CN108289832A - 用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方 - Google Patents

用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于药物用途及尤其是用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方。本发明因此涉及包含左西孟旦的药物组合物，其中左西孟旦是以增溶的形式存在。配方具有治疗学上及商业上适用的左西孟旦浓度。本发明的溶液在生理pH(pH 7.4)下具有增强的能力，且特别适合用作输注液或注射液或者输注浓缩液。还可对根据本发明的组合物喷雾干燥或冻干以获得非常稳定的经干燥粉末，且粉末在水或水性溶剂中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(‑)‑[[4‑(1,4,5,6‑四氢‑4‑甲基‑6‑氧代‑3‑哒嗪‑基)苯基]腙基]丙二腈适用于治疗充血性心力衰竭。

Description

用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓 缩液的改善配方
技术领域
本发明涉及用于药物用途的包含左西孟旦的改善的配方，且具体来说涉及用于以输注液或注射液或者输注浓缩液形式进行静脉给药的包含左西孟旦的配方。本发明因此涉及其中左西孟旦是以增溶的形式存在的包含左西孟旦的药物组合物以及此类配方在医学领域中的使用。所述配方具有治疗学上及商业上适用的左西孟旦浓度。本发明的溶液在生理pH(pH 7.4)下还具有增强的能力，且特别适合用作输注液或注射液或者输注浓缩液。还可对根据本发明的组合物进行喷雾干燥或冻干以获得经干燥粉末，所述经干燥粉末非常稳定且所述粉末在水或另一合适的溶剂中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(-)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪-基)苯基]腙基]丙二腈适用于治疗充血性心力衰竭。因此，本发明还涉及用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的方法中的药物组合物。
背景技术
许多药理活性物质以及左西孟旦(Levosimendan)及/或其活性代谢物OR-1896及/或OR-1855(所述代谢物还阐述在WO 2005/107756中)是亲脂性的，即仅具有非常小的或极小的水溶性。左西孟旦的水溶性差会在配制中造成大量困难，尤其是当需要无菌及能够容易管理的均质水溶液时。因此，左西孟旦溶液的制造涉及到由左西孟旦对化学影响及物理影响的敏感性造成的许多问题。举例来说，溶液中的左西孟旦对化学降解敏感从而限制了溶液的贮存寿命，且可能生成不期望的降解产物。
作为[[4-(l,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪-基)苯基]腙基]丙二腈的(-)-对映体(enantiomer)的左西孟旦及其制备方法阐述在EP 565546 Bl及WO 97/35841中。左西孟旦在治疗心力衰竭中非常有效，且与肌钙蛋白相结合而具有显著的钙依赖性(calciumdependent)。左西孟旦在室温下为结晶粉末，且具有6.26的pKa。在室温下在生理pH为7.4时，左西孟旦在磷酸盐缓冲剂中的溶解度为0.4mg/ml。在pH值为2时，溶解度低至0.02mg/ml。左西孟旦在处于生理pH下的水溶液中不稳定，且遭受水解分解。因此，左西孟旦很难溶于水中，而是容易从水溶液中沉淀。静脉溶液的沉淀极其危险，这是因为颗粒材料可能堵塞血管。
当前商用配方(心得适(Simdax))(还参见EP 1 210 085 Bl)是基于使用无水乙醇及聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)作为溶剂。并且在pH为近似3时，还使用无水柠檬酸来实现每毫升为2.5mg左西孟旦的浓度。根据EP 1 210 085 Bl，其他溶解度增强剂还包括例如丙二醇、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮)及亚油酸或甘油单月桂酸酯等共溶剂。
在EP 1 210 085 Bl中，出于化学稳定性原因在pH为近似3时选择利用有机溶剂方式。然而，乙醇是强细胞毒素，且出于若干原因而在对人类进行治疗时应当避免。
CN 1470238 A公开其中左西孟旦在水中的溶解度已通过使用羟基丙基-β-环糊精而得到提高的基于水的左西孟旦的制备。
CN 1839842 A公开含有左西孟旦以及作为溶解度增强剂的索鲁托尔(solutol)HS15(聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯)的药物组合物。
CN 1626085 A公开一种其中可使用β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或3-羟丙基β-环糊精作为增溶剂的药物左西孟旦组合物的制备工艺。
CN 101411708 A公开含有左西孟旦及用作增溶试剂的羟丙基-β-环糊精的药物组合物。
CN 1611220 A公开包含左西孟旦作为增溶试剂的柠檬酸、磷脂质及2-羟丙基-β-环糊精的制备。
CN1689573 A公开左西孟旦-β-环糊精的制备。此外，可使用乙醇及柠檬酸来得到肠胃外溶液。
通过应用替代增溶方式，在替代pH值下、也在生理pH下获得左西孟旦的药物配方是可行的。
如上所述、即利用有机溶剂方式(无水乙醇及/或聚甲基吡咯烷酮)配制的左西孟旦可仅利用5％的葡萄糖溶液且通过利用预定义稀释程序来进行稀释。另外，在同一静脉输液(intravenous，i.v.)系统中与其他药品结合给药的选项非常有限。通过本发明，避免了以乙醇对左西孟旦进行静脉给药的缺点以及对应的当以输注液稀释浓缩液时沉淀的危险。此外，此溶液可在生理pH值下有利地使用，且此溶液可利用不同的标准输注液来稀释。
发明内容
无
附图说明
无
具体实施方式
因此，本发明的目的是克服左西孟旦的有限溶解度以及研制药物配方，尤其是包括作为活性成分的亲脂性左西孟旦的静脉给药，从而克服对许多已知方式以及尤其是使用有机溶剂的方式的限制。本发明的目的是还提供在延期存储条件下化学上及物理上稳定的且适合于肠胃外以及尤其是静脉给药的左西孟旦的改善的配方。所述配方在生理pH值下应能利用水性输注液来稀释。
目前尤其是通过根据本发明权利要求1所述的药物组合物以及还通过根据权利要求11所述的经干燥固体产物及根据权利要求17所述的方法，解决了上述目的。
在附属权利要求中，公开本发明的其他优选实施例。
因此，在一个方面中，本发明提供一种含有左西孟旦且稳定性提高的药物组合物，所述药物组合物包含：左西孟旦，作为活性成分；以及增溶剂，选自由包括磺基-丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精及甲基化β-环糊精、以及其混合物的环糊精、甘油的脂肪酸酯、α-生育酚的聚乙烯衍生物、胆汁酸组成的群组，其限制条件是不使用例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮等共溶剂。
在另一方面中，本发明提供一种经干燥粉末，所述经干燥粉末可从如上所界定的含有左西孟旦的药物组合物获得，其中所述经干燥粉末可通过对包含增溶的左西孟旦的溶液进行干燥，优选地通过冷冻干燥或喷雾干燥来获得，其中左西孟旦是通过使用选自由包括磺基-丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精及甲基化β-环糊精、以及其混合物的环糊精、甘油的脂肪酸酯、α-生育酚的聚乙烯衍生物、胆汁酸、或其混合物组成的群组的增溶剂来增溶，其限制条件是不使用例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮等共溶剂。视需要，可使用合适的药物载体(例如甘氨酸)来进行冷冻干燥。
惊人地发现了，根据本发明的配方/组合物可进行喷雾干燥或冷冻干燥，由此获得粉末或固体，其中优选地获得胶束(micelle)结构或包合化合物(inclusion compound)。从具有可接受的溶解度及存储稳定性性质的所述粉末或固体，可获得经重建药品溶液，所述经重建药品溶液会快速地再次形成溶液且在溶液中重新获得其原始性质。经重建溶液适合于肠胃外给药，且尤其适合于注射或输注，特别是以初始剂量形式或以输注液形式。优选地，人体内的左西孟旦的每日剂量依据例如患者的给药途径、年龄、体重及状况而处于约0.1mg到50mg、优选地约0.2mg到20mg的范围内。用于治疗充血性心力衰竭的处于稳态的左西孟旦的优选峰值血浆水平处于约1ng/ml到约300ng/ml、更优选地约10ng/ml到约150ng/ml、以及特别是约20ng/ml到60ng/ml的范围内。左西孟旦可以介于约0.005μg/kg/min到100μg/kg/min、典型地0.01μg/kg/min到10μg/kg/min、更典型地约0.02μg/kg/min到1μg/kg/min范围内的输注速率进行静脉给药。为了以连续输注来治疗心力衰竭，左西孟旦的合适的速率优选为0.05μg/kg/min到0.4μg/kg/min。因此，本发明的目的还提供一种具有良好溶解度、良好稳定性及长时间存储的用于注射或输注的冻干粉末。
本发明通过以下方式克服以下也被称为活性成分的左西孟旦的溶解度差的问题：通过添加以下也被称为增溶剂或增溶试剂的第三化合物或化合物混合物来提高左西孟旦在溶剂中的溶解度。本文中所使用的增溶旨在意指疏水物质(即，在当前情况下为左西孟旦)在增溶剂的影响下在水溶性聚集体(water-soluble aggregate)中的转化。根据本发明，无需例如乙醇或丙二醇或者聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮)等共溶剂(参见EP 1 210 085A)。
增溶剂尤其是可通过形成络合物(即，活性成分与增溶剂形成络合物)或者通过形成胶束(即，将活性成分并入到或混杂到胶束中)起作用。此种增溶也被称作胶束增溶。
本文所使用的用语活性成分旨在指代具有以下化学式的左西孟旦
以及其药物活性代谢物。药物活性代谢物例如为被称作OR-1896及/或OR-1855的化合物。OR-1896是腙与对应胺的反应产物，而OR-1855表示其酰化产物(J.A.西格尔等人(J.A.Segal et al.)，《药学与实验治疗学杂志(J.Pharm.Exp.Therap.)》325,331(2008))。OR-1855及OR-1896也可为左西孟旦的所有侧链水解降解产物。应注意，在存储期间因水解降解而产生的产物(例如，OR-1420[单水解降解产物])与代谢的产物不同。OR-1746是通过使乙醇溶液中的左西孟旦氧化而形成的产物，且指代(4-乙氧基-6-亚氨基-5-{[4-(4-甲基-6-氧代-l,4,5,6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]腙基}-5,6-二氢-l(H)-嘧啶-2亚基)-[4-(4-甲基-6-氧代-l,4,5,6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基偶氮]乙腈，且OR-1420指代(E)-2-氰基-2-[[4-(l,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]腙基]乙酰胺。
根据本发明，可应用以下方式来使活性成分增溶：
a)通过与肠胃外合适的环糊精或这些环糊精的混合物进行络合来增溶：根据本发明，为了肠胃外给药，使用以下环糊精：磺基-丁基-醚-β-环糊精(阴离子环糊精)、α-环糊精及甲基化β-环糊精(cyclodextrin，CD)。
b)通过胶束化来增溶。胶束增溶是物理-化学增溶技术。胶束是通常具有胶体尺寸的聚集体(agglomerate)。胶束是通过两亲性化合物(即，增溶剂)形成。胶束可在其核中包含亲脂性物质，或者亲脂性物质可混杂在胶束壁内的各种位置处。
用于胶束化(micellarization)的增溶剂可选自由甘醇的脂肪酸酯、α-生育酚的聚乙烯衍生物及胆汁酸组成的群组。这些增溶剂中的一者或多者的混合物也处于本发明的范围内。
为了通过胶束化使活性成分增溶，可优选地使用以下增溶剂：D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、胆汁盐(例如，甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠盐、牛磺酸脱氧胆酸钠盐、胆酸钠)、聚乙二醇甘油蓖麻油酸盐(macrogol glycerol ricino oleate)、聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物胶束、由大豆磷脂酰胆碱/乙醇酸钠构成的混合胶束。
c)也可通过形成聚合物胶束及/或共混胶束来使左西孟旦增溶。就此顾虑来说，特别地，可使用以下增溶剂：聚乙二醇-聚乙烯(PEG2000-PE或PEG5000-PE)或者聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)-聚己内酯(polycaprolactone，PCL)或聚乙二醇-二硬脂酰基-聚乙烯(polyethylene，PE)(distearoyl-PE，DSPE)、聚乙二醇-二油烯基-聚乙烯(dioleyl-PE，DOPE)(脂质核及亲水性聚合物壳)或者聚乙二醇-聚乳酸(polylactic acid，PLA)。
d)通过使用以下来使左西孟旦增溶也囊括在本发明中：糖系表面活性剂，例如蔗糖酯(例如，蔗糖-硬脂酸酯、蔗糖-棕榈酸酯、蔗糖-月桂酸酯等)、海藻糖-脂肪酸酯(例如，辛基-酯及月桂基单酯)；非离子表面活性剂，由脂肪醇多苷(例如，圃朗特凯尔)及正辛基-β-吡喃葡萄糖苷以及其他(例如，正十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷)构成。
e)此外，例如也可通过使用大豆油、棉籽油、红花油及通过蛋-磷脂酰胆碱或大豆-磷脂酰胆碱乳化的其他合适的可在肠胃外使用的油来制备使活性成分增溶的分别为肠胃外脂肪乳剂的O/W纳米乳剂(例如，中链甘油三酯的乳剂)。
f)通过脂质体(liposome)增溶也是本发明所囊括的选项。举例来说，可使用以下作为赋形剂来获得脂质体：二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(dimyristoylphosphatidylcholin，DMPC)或其他合适的磷脂酰胆碱、完全饱和或部分不饱和及相应的电荷载子或其他清洁剂添加剂(例如聚山梨醇酯(例如，80或20)或胆汁盐(例如，胆酸钠))以及聚乙二醇-磷脂(例如，DSPE-PEG 2000：N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-l,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺及其他)。
g)再进一步，通过脂质络合(例如，经由二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱/二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(dimyristoyl phosphatidyl glycerol，DMPG))来增溶可由本发明应用且囊括在本发明中。
h)再进一步，通过所谓的固体载体/亲水性载体来增溶是本发明的目的且囊括在本发明中。举例来说，可使用甘油酯(由聚乙二醇的单酯及聚乙二醇的二酯构成的聚乙二醇甘油酯)。尤其是可使用甘油酯48/16(PEG-32-硬脂酸酯[化学摘要服务(chemical abstracts service，CAS)：9004-99-3])，其中左西孟旦得到增溶。
特别优选的是通过与环糊精络合来增溶及/或通过胶束化来增溶。
环糊精或其任何混合物选自由磺基-丁基-醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、α-环糊精(如产品卡瓦麦克斯Cavamax W6药物-α环糊精(Cavamax W6Pharma-Alfadex))、及其混合物组成的群组。
胶束可通过使仅一种类型的增溶剂聚集来形成，但共混胶束的形成也处于本发明的范围内。此外，聚合物胶束表示本发明的又一实施例。
胶束形成增溶剂可选自前文具体说明的增溶剂或其任何混合物。特别优选的胶束形成增溶剂选自由以下也被称为TPGS的D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、甘氨胆酸钠、及其任何混合物组成的群组。
通过利用a)到h)概述的方式，在pH为7.4时在水性配方或水系配方中也可获得合适的左西孟旦浓度，所述配方适合于肠胃外给药，且可实现每毫升溶液1mg到15mg活性成分(即，左西孟旦)的浓度。更优选地，浓度为2mg/mL到12mg/mL，尤其更优选为2mg/mL到10mg/mL或2mg/mL到8mg/mL。特别优选地，浓度为2.5mg左西孟旦/mL或高于2.5mg左西孟旦/mL。根据本发明的又一实施例，活性成分的浓度为3mg/mL或高于3mg/mL，优选为4mg/mL或高于4mg/mL。另外，通过对配方进行干燥，可获得可接受的稳定性，从而使得能进行商业生产并设定相符的到期日。可通过在需要时添加相应量的合适的溶剂以再次获得以上所提及的浓度来对经干燥组合物进行重建。经重建溶液重新获得其原始性质且适合于肠胃外给药，尤其是用于注射或输注。
根据本发明的药物组合物可包含仅一种类型的增溶剂，所述增溶剂可选自前文具体说明的增溶剂或以上所提及的增溶剂的任何组合。包含这些量的增溶剂，以使得可实现活性成分在溶剂中增溶。
对于包含一种或多种环糊精作为增溶剂的组合物，与活性成分相比，所述至少一种环糊精优选地以处于1mmol到10mmol环糊精:1mmol左西孟旦范围内的毫摩尔比存在。优选地，过量的环糊精为2mmol到10mmol环糊精:1mmol左西孟旦，尤其更优选地7mmol到9mmol环糊精:1mmol左西孟旦。
对于包含一种或多种胶束形成增溶剂的组合物，与活性成分相比，所述至少一种胶束形成增溶剂优选地以处于1mmol到50mmol胶束形成增溶剂:1mmol左西孟旦范围内的毫摩尔比存在。优选地，过量的环糊精为2mmol到40mmol胶束形成增溶剂:1mmol左西孟旦，尤其更优选地4mmol到20mmol胶束形成增溶剂:1mmol左西孟旦。
根据本发明的另一实施例，增溶剂以及尤其是胶束形成增溶剂是以高于相应增溶剂的临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)的量存在。以液体组合物计，所述浓度优选为至少0.02重量百分比。尤其更优选地，下限为0.04重量百分比，优选为0.08重量百分比，更优选为2重量百分比。同样地以液体组合物计，上限为45重量百分比，优选为20重量百分比，更优选为18重量百分比或15重量百分比。
对于D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，临界胶束浓度(CMC)为0.02重量百分比。胶束通常被形成为最多约20重量百分比的浓度。此外，对于聚乙二醇甘油蓖麻油酸盐，临界胶束浓度(CMC)为近似0.02重量百分比。
本发明的药物组合物可包含技术人员众所周知的一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂优选地应具有良好的溶解度且在冻干期间及/或在存储期间在低温及高真空条件下保护或稳定活性成分。所述赋形剂也可有益地影响产物的结构及优雅性以及经干燥产物的重建能力。
根据本发明的特别优选的组合物以及尤其是分别包含胶束形成增溶剂或具有所并入活性成分的胶束的组合物可包含至少一种饼形成剂(cake-forming agent)作为赋形剂。利用此类饼形成剂将会在冷冻干燥之后形成多孔饼或者结晶或部分结晶的基质，从而具有改善的重建性能。此外，饼形成剂将会避免活性成分在冷冻干燥期间“飞出”。特别优选的是选自由氨基酸、碳水化合物(例如，单糖、二糖、糖醇、寡糖、多糖)、肽、聚合物化合物、盐、及其混合物组成的群组的饼形成剂。尤其更优选的是选自由甘露醇、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、甘氨酸、氯化钠、及其混合物组成的群组的饼形成剂。
具体来说，磺基-丁基-醚-β-环糊精(sulfo-butyl-ether-beta-cyclodextrin，SBECD)、甲基-β-环糊精及α-环糊精在其为环状糖时也可充当赋形剂，这是因为磺基-丁基-醚-β-环糊精及甲基-β-环糊精以及α-环糊精会升高Tc(塌陷温度(Collapsetemperature)，由冷冻干燥显微镜来确定)/Tg'(由差示扫描量热仪来确定)且因此使得能够在升高的温度下进行冷冻干燥。此外，上述环糊精的存在将会改善经冻干饼，且将避免活性药物成分在冷冻干燥期间“飞出”。根据本发明的优选实施例，磺基-丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精及甲基-β-环糊精与左西孟旦形成1:1的络合物。因此，在每一输注用溶液中将可利用水无穷尽地稀释相应环糊精/左西孟旦溶液。
所述至少一种饼形成剂优选地以介于活性成分的重量的1倍到50倍，优选地2倍到30倍范围内的量存在。在胶束系统中可包含2％到15％(w/w)的量、优选地5％到10％(w/w)的量的甘氨酸及/或甘露醇。添加甘氨酸及/或甘露醇会产生重建性能改善且能够实现快速溶解的经干燥组合物。经干燥产物为多孔的及部分结晶的。也可使用海藻糖作为饼形成剂。
其中活性成分在其干燥之前得到增溶的溶剂以及用于在对药物组合物进行给药之前重建的溶剂可为适合于进行静脉给药的任何溶剂。所述溶剂可为水，更优选为注射用水(water for injection，WFI)。所述溶剂也可为等渗缓冲剂系统。药学上可接受的缓冲剂系统是所属领域中众所周知的。举例来说，药学上可接受的缓冲剂系统可选自由柠檬酸盐、乳酸盐、乙酸盐及磷酸盐缓冲剂组成的群组。根据本发明的一个实施例，用于增溶的溶剂的pH可在对溶液进行干燥之前进行调节。优选地，用于增溶的溶剂可在对溶液进行干燥之前被调节成pH介于4.0到8.0的范围内，更优选地pH为4.0到7.0，以及最优选地为约5.0到6.0。这将有助于保护活性成分在干燥期间(例如，在对溶液进行完全冷冻以实现冷冻干燥所需要的时间期间)不会发生水解分解。
根据本发明的一个实施例，水、尤其是用于重建的水的pH值或者缓冲剂系统、尤其是用于重建的缓冲剂系统的pH值可被调节为介于7.0到8.0范围内、优选地介于7.2到7.6范围内的pH值、以及尤其更优选为约7.4的pH值。因此，可相对于血浆pH值来调节溶剂的pH值。为了进行重建，随后使用的溶剂的pH可利用合适的缓冲剂优选地被调节为介于7.0到8.0范围内、更优选地介于7.2到7.6范围内的pH、以及尤其更优选地为约7.4的pH值。此外，可对用于重建的溶剂进行选择以提供等渗性。
根据一个实施例，本发明的药物组合物不再需要高的有机溶剂含量。即，药物组合物包含很少或不包含有机溶剂(例如醇)。具体来说，根据一个实施例，药物组合物不含伯醇(例如，乙醇)。此适用于干燥之前的溶液及/或用于给药的经重建溶液。
本发明的特别优选的实施例是包含左西孟旦、磺基丁基醚β-环糊精(SBECD)以及液体形式的注射用水(WFI)或另一合适的溶剂(例如输注液)的药物组合物。所述组合物可视需要包含一种或多种合适的赋形剂。根据另一实施例，药物组合物包含该些组分。所述环糊精在其为环状糖时适合改善药物组合物的冻干性能，并且将提供优雅的饼且避免活性成分在冷冻干燥期间“飞出”。
本发明的另一特别优选的实施例是包含左西孟旦、D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000succinate，TPGS)、甘氨酸以及液体形式的注射用水(WFI)或另一合适的溶剂(例如输注液)的药物组合物。所述组合物除甘氨酸以外可视需要包含一种或多种合适的赋形剂。根据另一实施例，药物组合物包含该些组分。
本发明的另一特别优选的实施例是包含左西孟旦、甘氨胆酸钠(sodiumglycocholate，SGC)、甘氨酸以及液体形式的注射用水(WFI)或另一合适的溶剂(例如输注液)的药物组合物。所述组合物除甘氨酸以外可视需要包含一种或多种合适的赋形剂。根据另一实施例，药物组合物包含该些组分。
对于本发明的全部的这些上述特别优选的实施例，活性成分的浓度为每毫升溶液1mg到15mg活性成分(即，左西孟旦)。更优选地，浓度为2mg/mL到12mg/mL，尤其更优选为2mg/mL到10mg/mL或2mg/mL到8mg/mL。特别优选地，所述浓度为至少2.5mg左西孟旦/mL或高于2.5mg左西孟旦/mL。根据本发明的又一实施例，活性成分的浓度为3mg/mL或高于3mg/mL，优选为4mg/mL或高于4mg/mL。可通过在需要时添加相应量的合适的溶剂以再次获得以上所提及的浓度来对经干燥组合物进行重建。经重建溶液重新获得其原始性质且适合于进行肠胃外给药，尤其是用于注射或输注。
与活性成分相比，磺基-丁基-醚-β-环糊精优选地以处于1mmol到15mmol环糊精:1mmol左西孟旦范围内的毫摩尔比存在。优选地，过量的环糊精为4mmol到12mmol环糊精:1mmol左西孟旦，尤其更优选地6mmol到10mmol环糊精:1mmol左西孟旦。
与活性成分相比，D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(TPGS)或甘氨胆酸钠(SGC)优选地以处于1mmol到50mmol胶束形成增溶剂:1mmol左西孟旦范围内的毫摩尔比存在。优选地，过量的胶束形成增溶剂为2mmol到40mmol胶束形成增溶剂:1mmol左西孟旦，尤其更优选地4mmol到20mmol胶束形成增溶剂:1mmol左西孟旦。根据另一实施例，各增溶剂是以高于临界胶束浓度(CMC)的量存在。以液体组合物计，所述浓度优选为至少0.02重量百分比。尤其更优选地，下限为0.04重量百分比或0.08重量百分比或者2重量百分比。同样地以液体组合物计，上限优选为45重量百分比，更优选为20重量百分比，尤其更优选为18重量百分比或15重量百分比。
如果甘氨酸存在于本发明的特别优选的实施例中，则在胶束系统中优选地包含2％到15％(w/w)的量、更优选地5％到10％(w/w)的量的甘氨酸。存在甘氨酸将在冻干期间提供优雅的饼，且将避免活性成分在冷冻干燥期间“飞出”。
已示出的这些组合是特别适用的，这是因为这些组合会提供良好的增溶及重建能力。
根据本发明的另一实施例，也可研制出由形成胶束的两种增溶剂聚积的混合胶束。这些混合胶束为例如大豆磷脂酰胆碱(soy phosphatidylcholin，SPC)/甘氨胆酸钠(SGC)或大豆磷脂酰胆碱/D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(TPGS)。
为了获得具有增溶的左西孟旦的液体组合物，可优选地利用以下程序。从如此获得的溶液，可获得以下将进一步详述的经干燥药物组合物。
由于其涉及到使用至少一种环糊精作为增溶剂的本发明实施例，因此制备各环糊精溶解于前文具体说明的合适的溶剂(优选为注射用水(WFI))或等渗缓冲剂系统(例如，可对血浆进行pH调节时的pH为7.4的注射用水)中的溶液，向其中添加少量的左西孟旦以获得前文具体说明的目标浓度。在形成透明溶液后，优选地借助于pH调节，对溶液进行清洁无菌过滤以获得随后用于填充合适的容器以便随后进行干燥的液体。
为了从工艺技术的视角获得胶束，存在若干种可行的制造方式。根据溶剂(例如为水)中存在增溶剂的一种方式，添加少量的活性成分。由此，通过与胶束或胶束形成增溶剂相互作用来使活性成分增溶。在一个或多个可选的无菌过滤步骤之后，最后对如此获得的溶液进行干燥，优选为冷冻干燥。根据另一种方式，可通过将所有组分溶解在合适的有机溶剂(乙醇)中并接着对所述混合物进行喷雾干燥来生成预混料(固体分散体)。如此获得的混料在重新分散在合适的溶剂中后将会形成胶束，所述溶剂可为水或pH经调整的水。在一个或多个可选的无菌过滤步骤之后，最后可对此溶液进行干燥，优选为冷冻干燥。
根据本发明的一个实施例，通过制备胶束形成增溶剂溶解在溶剂中的溶液、接着向其中添加少量的活性成分以获得前文具体说明的目标浓度来实现左西孟旦的胶束增溶。举例来说，制备超精制(具有不含过氧化物品质的)聚乙二醇甘油蓖麻油酸盐溶解在水或等渗缓冲剂系统(例如，优选地pH为7.4的注射用水)中的溶液，向其中添加少量的活性成分以获得目标浓度。在形成透明黄色溶液后，对溶液进行清洁无菌过滤以获得随后用于填充合适的容器以便随后进行干燥的液体。左西孟旦具有6.3的pKa(根据布朗斯特理论(Bronsted)为弱酸)。如果利用NaOH将pH调整为7.4，则会获得透明黄色溶液。然而，如果溶液的颜色变为橙色，则对溶液的分析显示出存在降解产物(见下文：实例5)。
根据本发明的另一实施例，制备胆汁盐(例如，甘氨胆酸钠)溶解在水或等渗缓冲剂系统(例如，优选地pH为7.4的注射用水)中的溶液，向其中添加少量的活性成分以获得前文具体说明的目标浓度。在形成透明黄-橙色溶液后，对溶液进行清洁无菌过滤以获得随后用于填充合适的容器以便随后进行干燥的液体。
根据本发明的再一实施例，能实现混合胶束制备。为此，基于前文具体说明的目标浓度将磷脂酰胆碱(例如，大豆或蛋-磷脂酰胆碱)及胆汁盐(例如，胆酸钠，)以所界定的摩尔比、优选为10:1到1:10、更优选为5:1到1:5的比率与活性成分一起溶解在甲醇或合适的其他有机溶剂或溶剂混合物中。在获得透明溶液后，接着通过例如真空(旋转蒸气仪，所谓的膜方法)使如此获得的溶液蒸发到干燥以获得干燥产物。接着利用合适的溶剂(例如，水或等渗缓冲剂系统(例如，优选地pH为7.4的注射用水))对干膜产物进行重新分散，且获得其中活性成分增溶在混合胶束内的透明黄-橙色溶液。然而，如果颜色为橙色，则对溶液的分析显示出存在降解产物。
根据本发明的又一实施例，通过搅拌并加热到近似40℃来制备D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐(维生素E-TPGS)溶解在水或等渗缓冲剂系统(例如，水或优选地pH为7.4的注射用水)中的溶液以获得透明水溶液，向其中添加少量的左西孟旦以获得目标浓度。在形成透明黄-橙色溶液后，对溶液进行清洁无菌过滤以获得随后用于填充合适的容器以及随后进行干燥的液体。
在本发明的又一实施例中，制备含有左西孟旦的聚合物胶束。所述聚合物胶束如前文所概述进行制备以进行胶束增溶。作为另外一种选择，可在混合胶束下利用如上所述的膜方法。
在本发明的又一实施例中，可通过直接搅拌来获得左西孟旦的增溶(就此而言是指在直接搅拌之下进行胶束增溶)。
在本发明的又一实施例中，可简单地通过使用市售肠胃外脂肪乳剂(例如，力保肪宁(Lipofundin)或英脱利匹特(Intralipid)或其他)来实现左西孟旦的增溶。通过施加剪切力将左西孟旦预分散在超精制聚山梨醇酯80中，接着将此预混合物添加到市售肠胃外脂肪乳剂中并接着经受高压均质化。
在本发明的再一实施例中，可通过应用用于基于目标浓度制备脂质体形成赋形剂与左西孟旦的有机溶液的所谓的膜方法来将左西孟旦增溶到脂质体中。接着对此溶液进行真空干燥，且在对如此获得的膜进行重新分散后，形成多层囊泡(multilamellar vesicle，MLV)，随后使所述多层囊泡通过用于脂质体均质化的标准方法(即，高压均质化)进行均质化、通过经径迹刻蚀的聚碳酸酯(track-etched polycarbonate)进行挤出等。另一种可能是对制备出且接着通过移除胆汁盐对如此获得的脂质体进行透析的混合胶束进行透析。
在本发明的再一实施例中，通过形成左西孟旦脂质络合物可实现左西孟旦的增溶：制备如下执行，即将左西孟旦溶解在乙醇中，进行无菌过滤并接着以清洁方式添加到二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱及二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油溶解在二氯甲烷中的经清洁无菌过滤的溶液中。通过蒸发从此溶液移除二氯甲烷(Dichloromethane，DCM)。利用无菌等渗缓冲剂(例如pH为7.4的注射水)对如此获得的无菌左西孟旦悬浊液进一步稀释，并接着进行高压均质化以获得合适的肠胃外可用的纳米悬浊液。
根据本发明的一个优选实施例，本发明组合物的液体配方会形成胶束，通过所述胶束会使亲脂性左西孟旦增溶。根据本发明的溶液中的胶束优选地具有250nm或小于250nm、尤其是5nm到250nm的直径。
也可使根据本发明含有增溶的左西孟旦的如此获得的液体配方经受干燥工艺以获得具有良好溶解度、良好稳定性及长存储期的适合于注射或输注的粉末或固体(参见下表1到表3)。
因此，本发明的又一实施例为包含如上所述的左西孟旦及至少一种增溶剂的经干燥粉末或固体，其中左西孟旦是以增溶的形式存在。可通过对包含增溶的活性成分的以上所提及溶液进行干燥来获得经干燥药物组合物。经干燥药物组合物为适合于在给药之前进行重建的存储形式。
一种制备此种经干燥粉末或固体的方法包括以下步骤：(i)提供所述至少一种增溶剂溶解在溶剂中的溶液，(ii)向所述溶液中添加左西孟旦，(iii)对如此获得的溶液进行灭菌处理，优选为无菌过滤，(iv)视需要对经灭菌的溶液进行分装，以及(v)对经灭菌的溶液进行干燥，优选为冷冻干燥或喷雾干燥。
这些步骤(i)到步骤(iv)可如前文所具体说明来执行。根据一个实施例，在干燥、优选为冷冻干燥或喷雾干燥之前，可将要被干燥的溶液的pH优选地调节为介于4.0到8.0范围内、更优选的介于4.0到7.0范围内、以及最优选为约5.0到6.0的pH。举例来说，所述调节可在步骤编号(ii)之后但在步骤(iii)之前执行。这将有助于保护活性成分在干燥时(例如，在对溶液进行完全冷冻以实现随后的冷冻干燥所需要的时间期间)不会发生水解分解。为了调节pH，由于乙酸的挥发性低而优选地使用乙酸。所述干燥可通过喷雾干燥或冷冻干燥来实现。为了进行重建，可接着将pH调整为介于7.0到8.0范围内的pH。
喷雾干燥工艺及冷冻干燥工艺是技术人员众所周知的，且在现有技术中(例如，在相关教科书中)会充分地阐述各种传统类型的喷雾干燥及冷冻干燥。
一般来说，冷冻干燥工艺包括三个阶段，即冷冻、一次干燥及二次干燥。在冷冻期间，将要干燥的溶液转化成固态。冷冻是在低于临界温度下执行，所述临界温度是非晶产物的塌陷温度(Tc)。冷冻也可包括至少一个退火步骤。在一次干燥期间，使冻结的溶剂在减压下升华，从而产生干燥且结构完整的产物。通过控制搁板温度(Ts)及腔室压力(Pc)来执行一次干燥。执行二次干燥以移除在一次干燥之后仍结合到产物的残余水分。残余水分含量可高达7％到8％。二次干燥是在更高的搁板温度下执行以降低残余水分含量，所述残余水分含量优选地低于3％。
已示出了在经干燥粉末中会维持胶束结构的胶束系统。然后可将粉末存储在容器中，且可利用优选地pH介于7.2到7.6范围内的水溶液或简单地利用注射用水进行重建。在此水溶液中，将可添加如缓冲剂及其他常用药物赋形剂等其他添加剂。具体来说，如果根据本发明的一个实施例在干燥之前使用酸将pH调节为介于4.0到6.0的范围内，则如前文所阐释，为了进行重建，随后使用的溶剂的pH可利用合适的缓冲剂优选地被调节为介于5.0到8.0范围内，更优选地介于7.2到7.6范围内的pH，以及尤其更优选地为约7.4的pH值。
可通过添加这一量的溶剂以使得实现注射用浓缩液来实现药物组合物的重建。在所述浓缩液中，包含每毫升浓缩液1mg到15mg活性成分(即，左西孟旦)的量的活性成分。更优选地，所述浓度为2mg/mL到12mg/mL，尤其更优选为2mg/mL到10mg/mL或2mg/mL到8mg/mL。特别优选地，所述浓度为至少2.5mg左西孟旦/mL或高于2.5mg左西孟旦/mL。根据本发明的又一实施例，活性成分的浓度为3mg/mL或高于3mg/mL，优选为4mg/mL或高于4mg/mL。在给药之前，可将浓缩液进一步稀释成标准输注液。
作为另外一种选择，可通过添加合适的溶剂(例如标准输注液)对经干燥粉末或固体进行稀释以直接获得用于给药的输注液。在这种情况下，合适的溶剂应优选地具有介于7.2到7.6、更优选为约7.4的pH值。溶剂的等渗性是所需要的且可例如由溶剂提供。
有利地，本发明的经干燥药物产物可利用pH值接近或为生理pH的溶剂来重建。所述溶剂可被选择成具有高的药物接受性。即，尤其是可避免使用有机溶剂(例如乙醇)。可提高患者依从性且可减小副作用。
在又一方面中，本发明因此涉及用作药剂的上述药物组合物。尤其更优选地，所述药物组合物用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿性心力衰竭(acutely decompensatedheart failure，ADHF)的方法中。
优选地所述药物组合物是以经干燥粉末的形式、尤其更优选地以冻干的形式存在，且在给药之前通过添加前文具体说明的合适的溶剂来重建。即，本发明还涉及用作药剂、优选地用于治疗充血性心力衰竭(congestive heart failure，AHF)或急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的方法中的上述经干燥粉末。
重建优选地理想地在预期给药时间或接近预期给药时间执行以避免微生物造成的任何污染。技术人员熟悉对用于重建的药物组合物及经重建溶液的处理。
为了给药，可将药物组合物重建为适合于静脉给药的溶液，所述溶液具体来说为注射用浓缩液或输注液或者注射液。输注浓缩液包含每毫升溶液1mg到15mg、优选地每毫升溶液2.5mg的量的左西孟旦。浓缩液可用作优选地通过输注或用于连续输注(具有某一输注速率的灌注)的初始剂量。所述浓缩液是通过体重的kg数以及肝功能来分剂量。
用于重建的溶剂可为水、优选为pH介于7.2到7.6范围内的水或者可为等渗缓冲剂系统、优选为pH介于7.2到7.6范围内的等渗缓冲剂系统。用于重建的溶剂可使得能够实现等渗性及生理学上可接受的pH。
现在将通过以下实例来进一步阐述本发明。
实例1
作为增溶剂的维生素E-TPGS
通过使用赛琳(Celine)3D，对维生素E TPGS系药品配方进行探究。特别感兴趣的是胶束特性及冷冻/解冻均质化循环的影响。确定出胶束的以下性质：
·形态学性质及形状性质(体积、面积、主要半径)
·胶束的形状性质的统计分布
·胶束聚集的说明
·胶束在样本中的分布
所测量样本
在pH为7.4的等渗磷酸盐缓冲剂中供应维生素E TPGS(20％(m/m))配方的两个样本：
·配方，l mL，所述配方中的左西孟旦为10mg/mL
·对照组，lmL，不具有活性药物成分
结果的简要综述
配方样本及对照样本表现出几乎相同的性能。所测量的胶束大小及一般胶束分布在配方样本与对照样本二者中是相同的。胶束大小分布相对宽且介于6.5nm到8.0nm的范围内，其中配方样本表现出为9.3nm的额外的峰。提供了关于胶束大小的统计资料且所述资料与预期值匹配良好。
由于单体聚集体的不规则性而无法进行3D重建。
实例2
a)磺基-丁基-醚-β-环糊精(SBECD)
配方：
左西孟旦：250mg
磺基-丁基-醚-β-环糊精(SBECD)：17,5g
NaOH适量(q.s.)或例如乙酸以用于pH调节
注射用水(WFI)：添加(ad)100ml
程序：
将磺基-丁基-醚-β-环糊精(SBECD)溶解在注射用水(WFI)中，在形成溶液后向磺基-丁基-醚-β-环糊精/水的经搅拌溶液中添加少量的左西孟旦。接着将pH调节为合适的pH(参见[0076]中的上述内容)。通过0.22μm过滤器对如此获得的溶液进行无菌过滤。每小瓶添加5mL经过滤的溶液并接着进行冻干。
为了进行冷冻干燥，将搁板的温度(Ts)降到-5℃，且将经填充的小瓶放置到冷冻干燥装置(智能罗斯塔(SMART Lyostar)II)的冷冻干燥腔室中；进行冷冻。在-40℃下冷冻之后，将Ts升高到-15℃以在-15℃下执行退火步骤，从而利用奥斯特瓦尔德成熟(ostwaldripening)来获得较大的冰晶。在退火之后，又将搁架温度降到-40℃以确保完全冰冻凝固。
为了进行一次干燥(此意味着将冰晶直接转变成水蒸气气体)，施加近似0.09mbar的真空或其他合适的真空范围(例如，60mTorr)，然后将搁架温度(Ts)升高到5℃，并且保持在5℃下直到一次干燥结束，这可通过若干种方式(即，通过将皮拉尼计压力装置(piranigauge pressure device)与电容压力计(capacitance manometer gauge)合并或通过测量处于临界位置(通过无线温度测量(例如，无线温度测控系统或热电偶)得到的“冷点(cold spot)”)中的小瓶中的Tp(产物温度))来检测。为了进行二次干燥，又将温度(Ts)升高到40℃，且又对样本干燥例如8小时以获得等于或低于3％(w/w)的水的目标残余水分。
性质：
所得产物的性质如下：饼的外观良好，易于溶解在水中，且重建时间<2min，如此获得的溶液是透明微黄色溶液。接着可将溶液的pH调节为合适的pH(参见[0076]中的上述内容)。
b)α-环糊精(α-CD)
配方：
左西孟旦：250mg
α-环糊精(α-CD)：9,73g
NaOH适量(q.s.)或乙酸以用于pH调节
注射用水(WFI)：添加100ml
程序：
将α-环糊精(α-CD)溶解在注射用水(WFI)中，在形成溶液后向磺基-丁基-醚-β-环糊精/水的经搅拌溶液中添加少量的左西孟旦。将pH调节为合适的pH(参见[0076]中的上述内容)。通过0.22μm过滤器对如此获得的溶液进行无菌过滤。每小瓶添加5mL经过滤的溶液并接着进行冻干。
为了进行冷冻干燥，将搁板的温度(Ts)降到-5℃，且将经填充的小瓶放置到冷冻干燥装置(智能罗斯塔II)的冷冻干燥腔室中；进行冷冻。在-40℃下冷冻之后，将Ts升高到-15℃以在-15℃下执行退火步骤，从而利用奥斯特瓦尔德成熟来获得较大的冰晶。在退火之后，又将搁架温度降到-40℃以确保完全冰冻凝固。
为了进行一次干燥(此意味着将冰晶直接转变成水蒸气气体)，施加近似0.09mbar的真空或其他合适的真空范围(例如，60mTorr)，然后将搁架温度(Ts)升高到5℃，并且保持在5℃下直到一次干燥结束，这可通过若干种方式(即，通过将皮拉尼计压力装置与电容压力计合并或通过测量处于临界位置(通过无线温度测量(例如，或热电偶)得到的“冷点”)中的小瓶中的Tp(产物温度))来检测。为了进行二次干燥，又将温度(Ts)升高到40℃，且又对样本干燥例如8小时以获得等于或低于3％(w/w)的水的目标残余水分。
性质：
所得产物的性质如下：饼的外观良好，易于溶解在水中，且重建时间<2min，如此获得的溶液是透明微黄色溶液。接着可将溶液的pH调节为合适的pH(参见[0076]中的上述内容)。
c)甲基-β-环糊精(MβCD)
配方：
左西孟旦：250mg
甲基-β-环糊精(MβCD)：5,4g
NaOH适量或乙酸以用于pH调节
注射用水(WFI)：添加100ml
程序：
将甲基-β-环糊精(MβCD)溶解在注射用水(WFI)中，在形成溶液后向磺基-丁基-醚-β-环糊精/水的经搅拌溶液中添加少量的左西孟旦。将pH调节为合适的pH。通过0.22μm过滤器对如此获得的溶液进行无菌过滤。每小瓶添加5mL经过滤的溶液并接着进行冻干。
为了进行冷冻干燥，将搁板的温度(Ts)降到-5℃，且将经填充的小瓶放置到冷冻干燥装置(智能罗斯塔II)的冷冻干燥腔室中；进行冷冻。在-40℃下冷冻之后，将Ts升高到-15℃以在-15℃下执行退火步骤，从而利用奥斯特瓦尔德成熟来获得较大的冰晶。在退火之后，又将搁架温度降到-40℃以确保完全冰冻凝固。
为了进行一次干燥(此意味着将冰晶直接转化成水蒸气气体)，施加近似0.09mbar的真空或其他合适的真空范围(例如，60mTorr)，然后将搁架温度(Ts)升高到5℃，并且保持在5℃下直到一次干燥结束，这可通过若干种方式(即，通过将皮拉尼计压力装置与电容压力计合并或通过测量处于临界位置(通过无线温度测量(例如，或热电偶)得到的“冷点”)中的小瓶中的Tp(产物温度))来检测。为了进行二次干燥，又将温度(Ts)升高到40℃，且又对样本干燥例如8小时以获得等于或低于3％(w/w)的水的目标残余水分。
性质：
所得产物的性质如下：饼的外观良好，易于溶解在水中，且重建时间<2min，如此获得的溶液是透明微黄色溶液。接着可将溶液的pH调节为合适的pH(参见[0076]中的上述内容)。
d)羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)(现有技术)
配方：
左西孟旦：250mg
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)：17,5g
NaOH适量或乙酸以用于pH调节
注射用水(WFI)：添加100ml
程序：
将羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)溶解在注射用水(WFI)中，在形成溶液后向羟丙基-β-环糊精/水的经搅拌溶液中添加少量的左西孟旦。将pH调节为合适的pH。通过0.22μm过滤器对如此获得的溶液进行无菌过滤。每小瓶添加5mL经过滤的溶液并接着进行冻干。
为了进行冷冻干燥，将搁板的温度(Ts)降到-5℃，且将经填充的小瓶放置到冷冻干燥装置(智能罗斯塔II)的冷冻干燥腔室中；进行冷冻。在-40℃下冷冻之后，将Ts升高到-15℃以在-15℃下执行退火步骤，从而利用奥斯特瓦尔德成熟来获得较大的冰晶。在退火之后，又将搁架温度降到-40℃以确保完全冰冻凝固。
为了进行一次干燥(此意味着将冰晶直接转化成水蒸气气体)，施加近似0.09mbar的真空或其他合适的真空范围(例如，60mTorr)，然后将搁架温度(Ts)升高到5℃，并且保持在5℃下直到一次干燥结束，这可通过若干种方式(即，通过将皮拉尼计压力装置与电容压力计合并或通过测量处于临界位置(通过无线温度测量(例如，或热电偶)得到的“冷点”)中的小瓶中的Tp(产物温度))来检测。为了进行二次干燥，又将温度(Ts)升高到40℃，且又对样本干燥例如8小时以获得等于或低于3％(w/w)的水的目标残余水分。
性质：
饼的外观良好，易于溶解在水中。在存储(2周)之后，黄颜色变深成橙色。可检测到左西孟旦的降解产物。出现pH值更低(pH 6.0)的降解产物。
实例3
配方：
左西孟旦：250mg
注射用水中的10％(w/w)的D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐：10g
甘氨酸：5g
注射用水(WFI)：添加100ml
程序：
首先将甘氨酸以及接着是D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐溶解在注射用水(WFI)中，在形成溶液后向甘氨酸/D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐/水的经搅拌溶液中添加少量的左西孟旦。通过0.22μm过滤器对如此获得的溶液进行无菌过滤。每小瓶添加5mL经过滤的溶液并接着进行冻干。
为了进行冷冻干燥，将搁板的温度(Ts)降到-50℃，且将经填充的小瓶放置到冷冻干燥装置(智能罗斯塔III)的冷冻干燥腔室中；进行冷冻。在-50℃下冷冻之后，将Ts升高到-20℃以在-20℃下执行退火步骤，从而利用奥斯特瓦尔德成熟来获得较大的冰晶，且对冻干赋形剂(lyo excipient)(甘氨酸)进行结晶化。在退火之后，又将搁架温度降到-50℃以确保完全冰冻凝固。
为了进行一次干燥(此意味着将冰晶直接转化成水蒸气气体)，施加近似0.09mbar的真空或其他合适的真空范围(例如，60mTorr)，然后将搁架温度(Ts)升高到-10℃，并且保持达一些小时，然后将Ts斜升到-5℃并接着斜升到10℃直到一次干燥结束，这可通过若干种方式(即，通过将皮拉尼计压力装置与电容压力计合并或通过测量处于临界位置(通过无线温度测量(例如，或热电偶)得到的“冷点”)中的小瓶中的Tp(产物温度))来检测。为了进行二次干燥，又将温度(Ts)升高到40℃，且又对样本干燥例如15小时以获得等于或低于1％(w/w)的水的目标残余水分。
性质：
所得产物的性质如下：饼的外观良好，易于溶解在水中。
实例4
配方：
左西孟旦：250mg
注射用水中的5％(w/w)的甘氨胆酸钠(SGC)：5g
甘氨酸：5g
注射用水(WFI)：添加100ml
程序：
首先将甘氨酸及接着是甘氨胆酸钠溶解在注射用水(WFI)中，在形成溶液后向磺基-丁基-醚-β-环糊精/水的经搅拌溶液中添加少量的左西孟旦。通过0.22μm过滤器对如此获得的溶液进行无菌过滤。每小瓶添加5mL经过滤的溶液并接着进行冻干。不进行pH调节。
为了进行冷冻干燥，将搁板的温度(Ts)降到-50℃，且将经填充的小瓶放置到冷冻干燥装置(智能罗斯塔III)的冷冻干燥腔室中；进行冷冻。在-50℃下冷冻之后，将Ts升高到-20℃以在-20℃下执行退火步骤，从而利用奥斯特瓦尔德成熟来获得较大的冰晶，且对冻干赋形剂(甘氨酸)进行结晶化。在退火之后，又将搁架温度降到-50℃以确保完全冰冻凝固。
为了进行一次干燥(此意味着将冰晶直接转化成水蒸气气体)，施加近似0.09mbar的真空或其他合适的真空范围(例如，60mTorr)，然后将搁架温度(Ts)升高到-10℃，并且保持一些小时，然后将Ts斜升到-5℃并接着斜升到10℃直到一次干燥结束，这可通过若干种方式(即，通过将皮拉尼计压力装置与电容压力计合并或通过测量处于临界位置(通过无线温度测量(例如或热电偶)得到的“冷点”)中的小瓶中的Tp(产物温度))来检测。为了进行二次干燥，又将温度(Ts)升高到40℃，且又对样本干燥例如15小时以获得等于或不大于2％(w/w)的水的目标残余水分。
性质：
所得产物的性质如下：饼的外观良好，易于溶解在水中。
实例5
在最多三个月的不同温度下对左西孟旦/磺基-丁基-醚-β-环糊精络合物(可溶性包合体，1:1的络合物)与根据现有技术的羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CD)/左西孟旦络合物(1:1的络合物)相比较的稳定性研究的效果进行了测试(进一步参见下表1及表2)。
以下示出左西孟旦/羟丙基-β-环糊精络合物的稳定剂溶液在不同pH值及不同时间下的图片。
此外，以下示出左西孟旦/磺基-丁基-醚-β-环糊精-络合物的稳定剂溶液在不同pH值及不同时间下的图片。
结果显示出在生理pH下具有磺基-丁基-醚-β-环糊精的经冻干的配方相比于羟丙基-β-环糊精的冻干配方稳定得多(参见下表1、表2及表3)。
通过借助于高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)对降解产物OR-1420进行镜像来测试左西孟旦配方的化学稳定性。左西孟旦配方在2℃到8℃以及40℃/75％的相对湿度(relative humidity，r.h.)下存储最多3个月的周期。以下，给出所应用的分析法：
测定方法
设备、分析参数及软件
样本制备、稀释、样本小瓶
白色玻璃测量烧瓶、白色玻璃按盖小瓶、艾本德/普兰德容量微吸管(Eppendorf/Brand volumetric micro pipette)(气垫)、带刻度玻璃吸管、超高效液相色谱(UltraPerformance Liquid Chromatography，UPLC)小瓶。
化学物质
甲酸UPLC-级
乙腈UPLC-级
H20UPLC-级
甲醇UPLC-级
超纯水(Ampuwa)
左西孟旦
阿葵提(Acquity)UPLC CSH C18 1,7μm 2,1×50mm
纯化方法
设备、分析参数及软件
样本制备、稀释、样本小瓶
白色玻璃测量烧瓶、白色玻璃按盖小瓶、艾本德/普兰德容量微吸管(气垫)、带刻度玻璃吸管、超高液相色谱小瓶。
化学物质
甲酸UPLC-级
乙腈UPLC-级
H20UPLC-级
甲醇UPLC-级
超纯水
左西孟旦
二苯甲酰酒石酸(dibenzoyltartaric acid，DBTA)
阿葵提UPLC CSH C18 1,7μm 2,1×50mm
表1(存储在2℃到8℃下的溶液)
PH 6.0及PH 7.0：200mg/mL的相应环糊精
PH 74、pH 78及pH 80：175mg/mL的相应环糊精
注解：
1)如可从图得到，在每一pH下，与HpβCD相比，SBECD提供更好的稳定作用。
2)最优pH介于7.0到8.0之间
3)在pH为6及pH为9.3时，水解裂解增加
表2(存储在25℃下的冻干产物)
冻干产物的冻干稳定性测定及纯度-在化合、冷冻干燥及重建到5mL之后进行测量
得知
1)SBECD稳定得多-参见杂质测试
2)HPβCD较不稳定-如可从测定含量减少及杂质(降解产物)聚积得到
表3
SBECD-左西孟旦形式
(+40℃±2℃/75％RH±5％)所有值均四舍五入到小数点后的一个数字
表4
SBECD-左西孟旦形式
5℃±3℃所有值均四舍五入到小数点后一个数字

Claims (17)

1.一种药物组合物，包含：左西孟旦，作为活性成分；以及增溶剂，选自由包括磺基-丁基-醚-β-环糊精、α-环糊精及甲基-β-环糊精以及其混合物的环糊精、甘油的脂肪酸酯、α-生育酚的聚乙烯衍生物、胆汁酸组成的群组，其限制条件是不使用例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮等共溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述左西孟旦是以增溶的形式存在。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述左西孟旦是通过胶束化或通过络合作用来增溶。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述增溶剂是D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐或胆汁盐，所述胆汁盐优选地选自由甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠盐、牛磺脱氧胆酸钠盐及胆酸钠、或其混合物组成的群组。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中胶束是聚合物胶束，优选为聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物胶束或由大豆磷脂酰胆碱/甘氨胆酸钠构成的混合胶束或者共混胶束。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的药物组合物，其为溶液形式，优选为水溶液形式。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述增溶剂的量是所述药物组合物的2重量百分比到45重量百分比。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的药物组合物，其中溶液的pH介于7.0到8.0范围内，优选地介于7.2到7.8范围内，以及尤其更优选为约7.4。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的药物组合物，其为适合于静脉应用的溶液。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，包含每毫升溶液1mg到15mg的量，优选地每毫升溶液2.5mg的量的所述左西孟旦。
11.一种经干燥粉末，从根据权利要求1到11中任一项所述的药物组合物获得，其中所述经干燥粉末通过对包含增溶的左西孟旦的溶液及视需要用于冷冻干燥的合适的药物载体进行干燥，优选地通过冷冻干燥或喷雾干燥获得。
12.根据权利要求11所述的经干燥粉末，用作药剂。
13.根据权利要求11所述的经干燥粉末，用于治疗充血性心力衰竭或急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的方法中。
14.根据权利要求13所述的供使用的经干燥粉末，其中为了给药，所述经干燥粉末被重建成适合于静脉给药的溶液。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的供使用的经干燥粉末，其中用于重建的溶剂是水、优选为pH介于7.2到7.8范围内的水、或者等渗缓冲剂系统、优选为pH介于7.2到7.4范围内的等渗缓冲剂系统。
16.根据权利要求14或权利要求15所述的供使用的经干燥粉末，其为包含每毫升溶液1mg到15mg的量，优选为每毫升溶液包含2.5mg到15mg的量的所述左西孟旦的静脉输注的浓缩液，其中所述浓缩液视需要能够被调节成pH介于7.2到8.0的范围内。
17.一种制备经干燥粉末的方法，用于制备根据权利要求11所述的经干燥粉末，包括以下步骤：
(i)提供至少一种增溶剂溶解在溶剂中的溶液，所述溶液视需要被调节成pH介于4.0到8.0的范围内，更优选地pH介于4.0到7.0的范围内，以及最优选地pH为约5.0到6.0，
(ii)向所述溶液中添加左西孟旦，
(iii)对所获得的所述溶液进行灭菌处理，优选为无菌过滤，
(iv)视需要对经灭菌的所述溶液进行分装，以及对经灭菌的所述溶液进行干燥，优选为冷冻干燥或喷雾干燥。
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