CN1223347C - 注射用西洛他唑水性制剂 - Google Patents

注射用西洛他唑水性制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1223347C
CN1223347C CNB028091868A CN02809186A CN1223347C CN 1223347 C CN1223347 C CN 1223347C CN B028091868 A CNB028091868 A CN B028091868A CN 02809186 A CN02809186 A CN 02809186A CN 1223347 C CN1223347 C CN 1223347C
Authority
CN
China
Prior art keywords
cilostazol
cyclodextrin
pharmaceutical preparation
aqueous
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028091868A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1505513A (zh
Inventor
井上富士夫
河上启一
永康新也
冈本英志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1505513A publication Critical patent/CN1505513A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1223347C publication Critical patent/CN1223347C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

在含有西洛他唑或其可药用盐作为有效成分的注射用西洛他唑水性药物制剂中加入环糊精化合物可以增加西洛他唑或其可药用盐的水溶解度，得到溶液状态下的历时稳定性得到改善的含有西洛他唑或其可药用盐的注射用水性药物制剂。

Description

注射用西洛他唑水性制剂
技术领域
本发明涉及注射用水性药物制剂，含有西洛他唑(cilostazol)或其可药用盐作为有效成分。
发明背景
最近公布的厚生劳动省厚生科学研究班的治疗证明书的报告说，对于急性心肌梗塞或脑梗塞的急性期的患者来说，抗血小板药物是首选的疗法。但是，一个严重的问题是，市售的全部抗血小板药物均为口服使用，这使得例如对刚刚患上急性心肌梗塞或脑梗塞的患者，特别是正处在急性期的患者给用药物变得困难，另外也难以期待口服给用时具有速效性。
市售的全部抗血小板药物制剂均为口服使用的原因是这些制剂中所含的全部有效成分难以溶于水。西洛他唑作为一种通常使用的抗血小板药物也不例外，在水中极难溶解，常温下的溶解度低至约3μg/ml。
由于西洛他唑在水中仅稍微溶解，因此除JP-A1-H10-175864所述的以外，还几乎没有关于含有该药物作为有效成分的水性药物制剂的描述，该文献记载的是一种注射用水性药物制剂，其含有西洛他唑作为有效成分，并且含有聚乙二醇4000和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，但不含环糊精化合物。但是，这样的水性药物制剂是不现实的，因为这样的水性药物制剂的重现性未必好，并且即使可以得到这样的药物制剂，也可能导致在暂时放置时西洛他唑会析出。因此，需要一种更方便或有用的含有西洛他唑的注射用水性药物制剂。本发明人想要开发一种新的含有西洛他唑的水性药物制剂，它是现成的，即不必在使用时溶解，并且即使长时间储存后也保持稳定，不会析出西洛他唑沉淀。
发明的公开
本发明的目的是通过提高西洛他唑或其可药用盐的溶解度，提供一种含有西洛他唑、溶液状态下的历时稳定性得到提高的注射用水性药物制剂。
本发明人为实现其目的进行了深入细致的研究，结果发现，加入环糊精化合物会将西洛他唑或其可药用盐的水溶解度增加到出人意料的程度。他们还发现，环糊精化合物的加入不仅提高了西洛他唑或其可药用盐的水溶解度，而且增强了含有西洛他唑化合物为有效成分的注射用水性药物制剂在溶解状态下的历时稳定性，从而使得不仅可以提供通过在使用前溶解而使用的水性药物制剂，而且可以提供现成的药物制剂。因此，本发明提供的注射用水性药物制剂使得可以解决上述的事实带来的问题，即仅有口服制剂可用的问题，并且给例如急性心肌梗塞或脑梗塞患者提供易于给用且具有速效性的注射用水性药物制剂。
本发明人基于上面的发现进行了进一步的研究，完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)一种注射用西洛他唑水性药物制剂，含有西洛他唑或其可药用盐作为有效成分，并含有环糊精化合物；
(2)上面(1)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中西洛他唑或其可药用盐与环糊精化合物溶解于水或含水的溶剂中；
(3)上面(2)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中所述的制剂中所含的西洛他唑或其可药用盐的浓度为0.01-20mg/mL；
(4)上面(3)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中该制剂含有1-4000摩尔环糊精化合物/1摩尔西洛他唑；
(5)上面(1)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中环糊精化合物为环糊精的磺基烷基醚衍生物；
(6)上面(5)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中环糊精磺基烷基醚是以碱金属盐的形式；
(7)上面(5)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中环糊精磺基烷基醚为磺基丁基醚-β-环糊精碱金属盐；
(8)上面(5)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中环糊精磺基烷基醚为七取代的磺基丁基醚-β-环糊精碱金属盐；
(9)上面(8)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中所述的制剂所含的西洛他唑或其可药用盐的浓度为0.01-20mg/mL；
(10)上面(9)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中所述的制剂含有1-4000摩尔环糊精化合物/1摩尔西洛他唑；
(11)上面(10)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中所述的制剂所含的西洛他唑或其可药用盐的浓度为0.05-5mg/mL，所含的七取代的磺基丁基醚-β-环糊精钠盐的浓度为100-400mg/mL；
(12)上面(11)所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中所述的制剂另外含有选自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一种溶解助剂；
(13)环糊精化合物在增加西洛他唑或其可药用盐的水溶解度方面的应用；
(14)一种急性心肌梗塞或脑梗塞的急性期的症状改善剂，其含有上面的(1)-(11)的任一项所述的含有西洛他唑或其可药用盐的水性药物制剂；
(15)上面(14)所述的急性心肌梗塞或脑梗塞的急性期的症状改善剂，其另外含有选自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一种溶解助剂；和
(16)一种急性心肌梗塞或脑梗塞的急性期的症状改善方法，其包括将上面的(1)-(11)的任一项所述的西洛他唑水性药物制剂经静脉向患者给用。
实施发明的最佳方式
本发明的注射用水性药物制剂含有西洛他唑或其可药用盐作为有效成分。
西洛他唑为6-[4-(1-环己基-1，2，3，4-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，化学结构如下所示。
式
西洛他唑的可药用盐可以通过让西洛他唑与药用容许的酸反应很容易地制备。作为这样的药用容许的酸，可以举出例如，无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等，以及有机酸如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸等。
注射用水性药物制剂的特征是，所述的制剂除含有上述的有效成分外，还含有环糊精化合物。这里，环糊精化合物是指环糊精或环糊精衍生物或其可药用盐。
可用于本发明的环糊精化合物包括含有6-12个葡萄糖单元的环状低聚糖。可用于本发明的环糊精衍生物包括用任何其它官能团取代葡萄糖单元的2、3和6位上的部分或全部羟基得到的化合物。作为所述的环糊精或其衍生物的具体例子，可以举出由下面的通式表示的化合物：
式
(其中，n表示6-12的整数；各重复单元中的R1、R2和R3独立地表示氢、烷基、单羟基烷基、二羟基烷基、磺基烷基、羧基烷基或糖残基)。
上式中，作为由R1-R3表示的烷基，可以举出C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基等。作为由R1-R3表示的单羟基烷基，可以举出单羟基-C1-4烷基，例如羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基等。作为由R1-R3表示的二羟基烷基，可以举出二羟基-C1-4烷基，例如二羟基甲基、2，2-二羟基乙基、二羟基丙基等。作为由R1-R3表示的磺基烷基，可以举出磺基-C1-4烷基，例如磺甲基、2-磺基乙基、磺基丁基等。作为由R1-R3表示的羧基烷基，可以举出羧基-C1-4烷基，例如羧甲基、2-羧基乙基等。作为由R1-R3表示的糖残基，可以举出例如，葡糖基、麦芽糖基、4-α-葡糖基麦芽糖基等。
优选可用于本发明的环糊精化合物为由上面的通式表示，其中n＝6的α-环糊精或其衍生物；由上面的通式表示，其中n＝7的β-环糊精或其衍生物；由上面的通式表示，其中n＝8的γ-环糊精及其衍生物；或由上面的通式表示，其中n＝9的6-环糊精及其衍生物。
作为上述的环糊精化合物的衍生物中更优选的例子，可以举出烷基衍生物、羟烷基衍生物、磺基烷基醚衍生物、附加有糖基的环糊精等。
作为上述的环糊精的烷基衍生物，可以举出，例如，二甲基-α-环糊精、二甲基-β-环糊精、二甲基-γ-环糊精等。
作为上述的环糊精的羟烷基衍生物，可以举出，例如，2-羟丙基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精等。
作为上述的环糊精的磺基烷基醚衍生物，可以举出，例如，磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精等。
作为上述的附加有糖基的环糊精的例子，可以举出，例如，葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、葡糖基-γ-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精等。
本发明中，从提高西洛他唑的水溶解度考虑，其中优选使用环糊精的磺基烷基醚衍生物，更优选使用磺基丁基醚-β-环糊精。这些化合物以碱金属盐如钠盐等的形式方便使用。
有时，环糊精的副作用如肾毒性和溶血可能成为讨论的问题，但在上述的磺基丁基醚-β-环糊精中，四取代(分子中的约4个位置被磺基丁基醚化)和七取代(分子中的约7个位置被磺基丁基醚化)的化合物适合使用，因为它们几乎没有副作用。其中，更优选七取代的化合物。
上述的环糊精及其衍生物可以根据已知的方法很容易地制备。另外，市售的环糊精及其衍生物，例如作为α-环糊精的Celdex A-100(商品名，日本食品化工有限公司制)；作为β-环糊精的Celdex B-100(商品名，日本食品化工有限公司制)；作为γ-环糊精的Celdex C-100(商品名，日本食品化工有限公司制)；作为2-羟丙基-β-环糊精的CeldexHP-β-CD(商品名，日本食品化工有限公司制)；和作为磺基丁基醚-β-环糊精的Captisol(商品名，CyDex Inc.制)可以适当使用。
本发明的注射用水性药物制剂可以含有上述的环糊精及其衍生物的可药用盐作为环糊精化合物。作为可药用盐，可以举出，例如，与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸等)、有机酸(例如，碳酸、重碳酸(bicarbonic acid)、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)、无机碱(例如，碱金属如钠或钾等；碱土金属如钙或镁等)或有机碱化合物(例如，有机胺如三乙胺等；碱性氨基酸如精氨酸等)的盐。
本发明中，注射用水性药物制剂是指上述的本发明的有效成分溶解于水或含水的溶剂中的制剂。作为水，通常可以使用无菌水、或更优选使用无热原质的无菌水，作为含水的溶剂，可以适当使用那些已知并用于制备药物的溶剂，例如生理盐水、PBS(磷酸盐缓冲盐水)或含乳酸的林格氏溶液(Ringer’s solution)。另外，本发明的注射用水性药物制剂可以通过利用已知的干燥方法如冷冻干燥或减压干燥将上述的溶液状态的注射用水性制剂干燥，得到粉末或颗粒，然后在使用时将该粉末或颗粒溶解于水或含水溶剂中这样的方式来制备。
在本发明的注射用水性制剂中，西洛他唑或其可药用盐的含量尽管由于其随制剂的使用目的等变化故难以一概而论，但上述有效成分的浓度为约0.01-10mg/mL，或优选约0.05-0.5mg/mL，或更优选约0.1-3mg/mL，或最优选约0.5-2mg/mL。另外，本发明的注射用水性药物制剂是上述的在使用时溶解的形式时，上述的西洛他唑或其可药用盐的浓度是指将该有效成分溶解于水或含水溶剂中时的浓度。
在本发明的注射用水性药物制剂中，环糊精化合物的含量尽管由于其随制剂的使用目的而变化故难以一概而论，但对于每1摩尔西洛他唑而言，其浓度为约1-4000摩尔，优选约1-200摩尔，更优选约1-100摩尔，最优选约30-50摩尔。
另外，当七取代的磺基丁基醚-β-环糊精钠盐用作环糊精化合物时，更优选将其在水性药物制剂中的浓度调节至约100-400mg/mL。
除上述的有效成分和环糊精化合物外，本发明的注射用水性药物制剂还可以含有添加剂。作为添加剂，任何通常用于注射用水性药物制剂技术领域的都可以适当使用。
作为所述的添加剂，可以具体举出张力调节剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、抗氧剂、止痛剂、增溶剂等。作为张力调节剂，可以举出，例如，糖如葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇等、氯化钠、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。作为稳定剂，可以举出，例如，亚硫酸钠等。作为缓冲剂，可以举出，例如，硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂等。作为防腐剂，可以举出，例如，对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、氯甲酚、苯乙醇、苄索氯铵(benzethonium chloride)等。作为螯合剂，可以举出，例如，乙二胺四乙酸钠盐、柠檬酸钠等。作为抗氧剂，可以举出，例如，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸钠、硫代硫酸钠等。作为止痛剂，可以举出，例如，白蛋白、多元醇如甘油和丙二醇、利多卡因盐酸盐、苯甲醇等。作为增溶剂，可以举出，例如，葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、苯甲酸钠、乙二胺、水杨酰胺、烟酰胺、硬化蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物等。其中，优选加入选自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一种增溶剂，因为这使得可以提高本发明的注射用水性药物制剂的溶解稳定性(沉淀物析出的防止)。对于加入的增溶剂的量没有特别的限制，其合适量根据使用的西洛他唑及环糊精化合物的量适当选择。
本发明的水性药物制剂可以含有通常用于该技术领域中的pH调节剂，以调节pH值。PH调节剂大致地分为两类：酸和碱。具体地，作为酸，可以举出，例如，抗坏血酸、盐酸、葡萄糖酸、乙酸、乳酸、硼酸、磷酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸等；作为碱，可以举出，例如，氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。作为其它的pH调节剂，也可以举出氨基酸，如甘氨酸、组氨酸、ε-氨基己酸等。
本发明的注射用水性药物制剂可以根据通常的方法制备：例如，首先把将要包含在本发明的注射用水性药物制剂中的成分(以下称为“成分”)溶于水或含水溶剂中。
成分的混合顺序不重要。即，所有的成分可以同时混合，或某些成分可以先溶解在上述溶剂中，然后将剩余的成分溶于所得溶液中。或者，更优选将环糊精化合物先溶于上述溶剂中，然后在其中加入西洛他唑或其可药用盐。此时，如果需要，可以混合上述的添加剂，并且根据自身已知的方法确定混合顺序。
然后，优选将所得的溶液通过利用膜过滤器的过滤灭菌、利用高压灭菌器的加压热灭菌、分段灭菌法等进行灭菌处理。其中，优选进行过滤灭菌。这样得到的溶液的pH在约6-8范围内是合适的。
当本发明的注射用水性药物制剂以液体得到时，上述灭菌后得到的溶液可以填充入安瓿中，然后熔融密封。
根据本发明的方法，环糊精的加入增加了有效成分在水中的溶解度，与没有加入环糊精化合物时相比，这可以使制剂中以更高浓度含有有效成分。这导致的利点是：可以减少为给用有效量的有效成分必需的体积剂量。其结果是，例如，为给用有效量的有效成分，可以将本发明的注射用水性药物制剂作成10mL的一次使用的注射剂。
本发明的水性药物制剂被作成使用时溶解型制剂时，通过与上面同样的方式制备含有所有成分的溶液，如上所述进行灭菌，并根据常用的方法制成粉末或颗粒。作为从溶液制粉末或颗粒的方法，可以使用本身已知的方法：例如，优选使用冷冻干燥和减压干燥。其中，更优选使用冷冻干燥。
作为本发明的注射用水性药物制剂，可以更具体地举出，静脉注射剂、动脉内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂、脊髓内注射剂、腹膜内注射剂等。
对于本发明的注射用水性药物制剂的给用方法没有限制，可以通过根据病人年龄、性别、和其它条件、疾病的程度等对病人合适的方法给用。它们可以通过，例如，单独地静脉内、动脉内、肌肉、皮内、皮下、脊髓内或腹膜内给用。另外，本发明的注射用水性药物制剂可以与输液混合，以本发明的注射用水性药物制剂与输液的混合物的形式特别级静脉内给用。对可以使用的输液没有特别的限制，可以使用从商业上可以得到的那些。作为这样的输液的具体例子，可以举出葡萄糖注射液、木糖醇注射液、D-甘露醇注射液、果糖注射液、生理盐水、葡聚糖40注射液、葡聚糖70注射液、氨基酸注射液、林格氏溶液、乳酸-林格氏溶液等。
本发明的注射用水性药物制剂的给用量根据用法、患者的年龄、性别及其它条件、疾病的程度等适当选择。通常，优选选择西洛他唑或其可药用盐的量为约1μg～100mg/1kg体重这样的日剂量。
本发明的注射用水性药物制剂具有血小板凝集抑制作用、磷酸二酯酶(PDE)抑制作用、抗溃疡作用、降压作用及消炎作用，可以用作，例如，抗血栓药、脑血管扩张剂、消炎药、抗溃疡药、降压药、抗哮喘药或磷酸二酯酶抑制药。本发明的注射用水性药物制剂也可以用作慢性闭塞性肺病(COPD)的治疗剂。
实施例
实施例1-6
将下述的各环糊精化合物溶解于注射用水中。在其中加入过量的西洛他唑并在60℃将混合物振摇24小时。然后，将混合物滤过膜过滤器，除去不溶物，并通过HPLC(高效液相色谱)方法测定滤液中的西洛他唑量，以计算饱和浓度(溶解度)。所使用的环糊精化合物为α-环糊精(商品名：Celdex A-100，日本食品化工有限公司制)、β-环糊精(商品名：Celdex B-100，日本食品化工有限公司制)、γ-环糊精(商品名：Celdex C-100，日本食品化工有限公司制)、6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精(盐水港精糖有限公司制)、2-羟丙基-β-环糊精(商品名：Celdex HP-β-CD，日本食品化工有限公司制)、七取代的磺基丁基醚-β-环糊精钠盐(以下简记为SBE7-β-CD)(商品名：Captisol，CyDex Inc.制)。
另外，作为比较例，同样测定了没有加入环糊精化合物时的西洛他唑的溶解度。
结果如表1所示。
表1
    环糊精化合物 浓度(g/L) 西洛他唑的饱和溶解度(mg/L)
实施例1   α-环糊精     150     32
实施例2   β-环糊精     15     105
实施例3   γ-环糊精     200     83
实施例4   6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精     200     120
实施例5   2-羟丙基-β-环糊精     40     212
实施例6   SBE7-β-CD     300     1150
比较例     -     3.5
制剂例1
将SBE7-β-CD(商品名，CyDex Inc.制)溶解于注射用水中，在其中另外加入西洛他唑、亚硫酸氢钠和对羟基苯甲酸甲酯，将各成分的浓度调至下述值。得到的注射用液滤过0.22μm的膜过滤器，并把滤液填充、密封在各10mL的安瓿中，得到最终制品。
该最终制品即使在常温下放置1年，外观也完全没有变化。
SBE7-β-CD           300g/L
西洛他唑             1g/L
亚硫酸氢钠           10g/L
对羟基苯甲酸甲酯     20g/L
制剂例2
通过与制剂例1同样的方法，制备了下述处方的注射用液。该制剂与制剂例1的一样，也可以在常温下稳定一年。
SBE7-β-CD           300g/L
西洛他唑             1g/L
葡聚糖               50g/L
亚硫酸氢钠           10g/L
对羟基苯甲酸甲酯     20g/L
工业实用性
在本发明的注射用水性药物制剂中，通过加入环糊精化合物将稍微可溶液的有效成分如西洛他唑或其可药用盐变得可溶于水。结果，本发明的注射用水性药物制剂在历时液态稳定性上是优良的，并且，特别是例如，即使长时间保存，也没有有效成分的结晶析出。因此，本发明不仅提供给我们使用前需要溶解的水性药物制剂，而且提供了现成的水性药物制剂。另外，本发明解决了仅存在口服用制剂这样的事实带来的问题，可以对例如患有急性心肌梗塞或脑梗塞的患者容易地给用、并具有速效性的制剂。因此，本发明的制剂特别对于处置急性期的患者是极其有用的。

Claims (9)

1.一种注射用西洛他唑水性药物制剂，其特征在于该制剂含有西洛他唑或其可药用盐作为有效成分，并含有环糊精磺基烷基醚衍生物，在制剂中西洛他唑或其可药用盐的浓度为0.01-20mg/mL，以及环糊精磺基烷基醚衍生物的量为1-4000摩尔/1摩尔西洛他唑或其可药用盐。
2.权利要求1所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中西洛他唑或其可药用盐与环糊精磺基烷基醚衍生物溶解于水或含水的溶剂中。
3.权利要求1所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中环糊精磺基烷基醚衍生物是以碱金属盐的形式。
4.权利要求1所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中环糊精磺基烷基醚衍生物为磺基丁基醚-β-环糊精碱金属盐。
5.权利要求1所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中环糊精磺基烷基醚衍生物为七取代的磺基丁基醚-β-环糊精碱金属盐。
6.权利要求5所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中所述的制剂所含的西洛他唑或其可药用盐的浓度为0.05-5mg/mL，所含的七取代的磺基丁基醚-β-环糊精钠盐的浓度为100-400mg/mL。
7.权利要求1-6任一项所述的注射用西洛他唑水性药物制剂，其中所述的制剂另外含有选自葡聚糖和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一种溶解助剂。
8.环糊精磺基烷基醚衍生物在增加西洛他唑或其可药用盐的水溶解度方面的应用。
9.权利要求1-6的任一项所述的含有西洛他唑或其可药用盐的水性药物制剂在制备用于改善急性心肌梗塞或脑梗塞的急性期的症状的药物中的应用。
CNB028091868A 2001-06-13 2002-06-07 注射用西洛他唑水性制剂 Expired - Fee Related CN1223347C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001179239 2001-06-13
JP179239/2001 2001-06-13
JP127065/2002 2002-04-26
JP2002127065A JP2003063965A (ja) 2001-06-13 2002-04-26 注射用シロスタゾール水性製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1505513A CN1505513A (zh) 2004-06-16
CN1223347C true CN1223347C (zh) 2005-10-19

Family

ID=26616861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028091868A Expired - Fee Related CN1223347C (zh) 2001-06-13 2002-06-07 注射用西洛他唑水性制剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20040209843A1 (zh)
EP (1) EP1396266A1 (zh)
JP (1) JP2003063965A (zh)
KR (1) KR100720886B1 (zh)
CN (1) CN1223347C (zh)
AR (1) AR034370A1 (zh)
AU (1) AU2002306329B2 (zh)
BR (1) BR0210293A (zh)
CA (1) CA2443466A1 (zh)
HK (1) HK1064056A1 (zh)
MX (1) MXPA03011480A (zh)
WO (1) WO2002102383A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108289832A (zh) * 2015-11-06 2018-07-17 卡利努法姆股份有限公司 用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2315721T5 (es) 2003-10-23 2012-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
KR100667367B1 (ko) * 2005-05-10 2007-01-10 충남대학교산학협력단 용해도가 개선된 실로스타졸 복합체 조성물 및 그 제조방법
US20090042849A1 (en) * 2006-12-06 2009-02-12 Yochai Birnbaum Phosphorylation of 5-lipoxygenase at ser523 and uses thereof
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
PT2170279T (pt) 2007-07-31 2018-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Métodos para produção de suspensão de aripiprazole e formulação liofilizada
AR067746A1 (es) * 2007-08-02 2009-10-21 Otsuka Pharma Co Ltd Un medicamento para tratar glaucoma que comprende como elemento activo compuesto de ciclodextrina - clatrato de cilostazol
US8580801B2 (en) * 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
US20110092456A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Yochai Birnbaum Methods of increasing cAMP levels and uses thereof
US10478505B2 (en) 2011-09-23 2019-11-19 The Regents Of The University Of California Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids
BR112014018110B1 (pt) * 2012-01-23 2022-06-07 Sage Therapeutics, Inc Composições farmacêutica aquosas formuladas para administração parenteral e uso de alopregnanolona e sulfobutiléter-b-ciclodextrina
CA2892811A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 The Regents Of The University Of California Allopregnanolone and a sulfobutylether-b-cyclodextrin salt for the treatment of post-partum depression
CA2903300A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Epizyme, Inc. Injectable formulations for treating cancer
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
KR101648740B1 (ko) * 2014-09-04 2016-08-17 경상대학교산학협력단 실로스타졸을 유효성분으로 포함하는 독소루비신에 의한 심부전 또는 확장성 심근병증의 예방용 약학 조성물
CN109414444A (zh) 2016-03-08 2019-03-01 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、其组合物及用途
CA3157999A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Pradeep SHIVAKUMAR Injectable compositions of ursodeoxycholic acid

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535019A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS5649378A (en) * 1979-08-25 1981-05-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Tetrazolylalkoxycarbostyril derivative
IT1263831B (it) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
EP1084149A1 (en) * 1998-05-29 2001-03-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Acylated alkylated cyclodextrin derivatives and their use as carriers for medicaments
EE200100382A (et) * 1999-01-21 2002-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Ras-farnesüültransferaasi inhibiitori ja sulfobutüüleeter-7-ß-tsüklodekstriini või 2-hüdroksüpropüül-ß-tsüklodekstriini kompleks ja selle valmistamise meetod
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108289832A (zh) * 2015-11-06 2018-07-17 卡利努法姆股份有限公司 用于以输注或注射形式进行静脉给药的左西孟旦以及输注浓缩液的改善配方

Also Published As

Publication number Publication date
BR0210293A (pt) 2004-07-13
HK1064056A1 (en) 2005-01-21
AR034370A1 (es) 2004-02-18
MXPA03011480A (es) 2004-03-18
EP1396266A1 (en) 2004-03-10
CN1505513A (zh) 2004-06-16
KR20040005995A (ko) 2004-01-16
AU2002306329B2 (en) 2006-11-30
WO2002102383A1 (fr) 2002-12-27
JP2003063965A (ja) 2003-03-05
KR100720886B1 (ko) 2007-05-22
CA2443466A1 (en) 2002-12-27
US20040209843A1 (en) 2004-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1223347C (zh) 注射用西洛他唑水性制剂
JP5089004B2 (ja) ボリコナゾールを含有する薬剤製剤
US7678776B2 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
CN1292683A (zh) 含有有机化合物的组合物
RU2566262C2 (ru) Стабилизированная композиция вориконазола
JP2004513970A (ja) 凍結乾燥したパントプラゾール製剤及びパントプラゾール注射剤
WO2006132342A1 (ja) ロフルミラスト点眼液
JP2023540149A (ja) 抗ウイルス化合物の製剤
EP3648739B1 (en) Composition for injection
US20100267817A1 (en) Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same
RU2008146217A (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование
KR101829685B1 (ko) 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
TW200808690A (en) Aqueous pharmaceutical formulation of 4-[((4-carboxybutyl)-{2-[(4-phenethylbenzyl)oxy]-phenethyl}amino)methyl]benzoic acid
JP2022081630A (ja) ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物
JP3917820B2 (ja) オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法
KR20150127035A (ko) 카바지탁셀 및 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린 조성물
CZ300120B6 (cs) Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
JP2007016024A (ja) ロフルミラスト点眼液
EP1864664A1 (en) Pharmaceutical preparation
WO2003099288A1 (fr) Composition medicinale
JP4275394B2 (ja) 注射用シロスタゾール水性製剤
CN116583269A (zh) 药物组合物
KR100673558B1 (ko) 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 부틸프탈리드의 내포 착물, 이들의 제조 방법 및 용도
TW201505636A (zh) 硼酸化合物之新穎製劑
CN1689568A (zh) 含有环糊精衍生物和胃壁细胞质子泵抑制剂的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1064056

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee