KR20150127035A - 카바지탁셀 및 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린 조성물 - Google Patents

카바지탁셀 및 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a)카바지탁셀(cabazitaxel) 및 (b)설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 수성 매질에 대하여 예상치 못할 정도의 바람직한 안정성을 보이며, 따라서 에탄올(ethanol) 및 계면활성제(surfactant) 없이 약물의 치료 용량이 투여될 수 있게 한다.

Description

카바지탁셀 조성물{CABAZITAXEL COMPOSITION}
본 발명은 (a)카바지탁셀(cabazitaxel) 및 (b)설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 수성 매질에 대하여 예상치 못할 정도의 바람직한 안정성을 보이며, 따라서 에탄올(ethanol) 및 계면활성제(surfactant) 없이 약물의 치료 용량이 투여될 수 있게 한다.
카바지탁셀(cabazitaxel, (1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(아세틸옥시)-15-{[(2R,3S)-3-{[(터트-부톡시)카보닐]아미노}-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]옥시}-1-하이드록시-9,12-다이메톡시-10,14,17,17-테트라메틸-11-옥소-6-옥사테트라사이클로[11.3.1.03,10.04,7]헵타데크-13-엔-2-일 벤조에이트, (1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(Acetyloxy)-15-{[(2R,3S)-3-{[(tert-butoxy)carbonyl]amino}-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1-hydroxy-9,12-dimethoxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-ene-2-yl benzoate)은 두부 및 경부암, 비소세포성폐암(NSCLC), 소세포성폐암(SCLC), 신경교종, 방광암, 위 및 식도암, 유방암, 및 난소암을 포함하는 수 많은 암에 대한 치료제로 연구되고 있는 미세소관 억제제이다. 카바지탁셀(cabazitaxel)은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 많은 항암제들과 관련하여 다중약물내성(multidrug resistance, MDR)을 극복하기 위해 특별히 설계되었다.
물에 대한 낮은 용해도 때문에, 카바지탁셀(JEVTANA®)의 상업적인 제형은 가용화제로써 폴리소르베이트 80(polysorbate 80, 계면활성제)과 희석액으로써 에탄올(ethanol)을 채택한다. 상기 계면활성제과 에탄올(ethanol)의 존재로 인하여, 이 제형은 환자에게 항히스타민제(antihistamine), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 H2 길항제의 사전 투여를 필요로한다. 상기 제형은 환자에게로의 주입 전에 두 단계의 제조 과정을 필요로한다. 첫 번째는 카바지탁셀(cabazitaxel) 및 첨가제를 포함하는 바이얼(vial)과 에탄올(ethanol)을 포함하는 또 다른 바이얼(vial)을 혼합하는 단계; 두 번째는 상기 혼합된 용액을 식염수(saline) 혹은 5% 덱스트로스(dextrose)로 희석하는 단계이다. 그 라벨에 따르면, 상기 JEVTANA® 투여액은 상온에서는 8시간 내, 또는 냉장 보관되었을 경우에는 24시간 내에 사용되어야 한다. 시간제한은 둘 다 약 한 시간의 주입 시간을 포함한다.
따라서, 계면활성제(surfactant) 및/또는 에탄올(ethanol)의 존재를 필요로 하지 않고; 용해도가 향상된 특징을 가지고; 더욱 간단하고 편리한 방법으로 제조할 수 있는; 카바지탁셀(cabazitaxel)제형을 갖고자 하는 것이 요구된다.
치환된 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 갖는 도세탁셀(docetaxel)과 같이, 선행문헌들은 연관된 화합물의 제형을 제안해 왔지만, 상기 제형은 여전히 에탄올(ethanol)을 포함하고 있다. 따라서, 예를 들면, 미국 등록 특허 US 8,481,511에서 Young 등은 도세탁셀(docetaxel)과 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin) 또는 설포부틸-베타-사이클로덱스트린(sulfobutyl-beta-cyclodextrin)의 중량비가 1:10 내지 1: 150인 복합물의 포함을 개시하고 있다. 상기 복합물은 다음과 같이 제조한다: 도세탁셀(docetaxel)이 완전히 용해될 때까지 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 수용액으로 에탄올(ethanol)에 용해된 도세탁셀(docetaxel)을 교반하면서 첨가하고; 상기 용액을 0.2 내지 0.4 μm 의 미세다공성 막으로 여과한 후, 액상의 포함 복합물(inclusion complex)을 얻기 위해 감압하여 에탄올(ethanol)을 제거하거나; 또는 감압하여 에탄올(ethanol), 연속하여 물을 제거하여, 고상의 포함 복합물(inclusion complex)을 얻기 위해 건조 시킨다. Young 등은 그들의 최종 조성물 중의 감소된 에탄올(ethanol) 농도의 이점을 "낮은 잔여 에탄올(ethanol) 농도는 도세탁셀(docetaxel)의 안정성을 높이고 염증과 다른 부작용을 감소시키는 호의보증을 제공한다"고 강조하였다. 따라서, 개선된 카바지탁셀(cabazitaxel) 제형이 설포부틸 에테르 베타 사이클로덱스트린(sulfobutyl ether beta cyclodextrin)을 사용하여 잔여 에탄올(ethanol)이 전혀 포함되지 않은 제형으로 제조될 수 있다는 것은 예상되지 않는다.
본 발명은 (a)카바지탁셀(cabazitaxel) 및 (b)설포부틸 에테르 베타 사이클로덱스트린(sulfobutyl ether beta cyclodextrin, "SBECD")을 포함하는 조성물에 대한 것이다.
일반적으로, 카바지탁셀(cabazitaxel)과 SBECD의 중량비는 1:30 내지 1:1000 ; 바람직하게는 상기 중량비는 1:90 내지 1:200 이다. 본 발명의 조성물의 특히 바람직한 일 실시예는 카바지탁셀(cabazitaxel) 및 SBECD의 중량비가 약 1:133을 포함한다.
상기 조성물은 약학적인 특성을 증진하기 위하여 첨가되는 추가적인 성분을 더 포함할 수 있다. 특히, 상기 조성물의 산도(pH) 및 긴장성(tonicity)를 조절하기 위하여, 산, 염기 및/또는 염을 상기 조성물에 첨가할 수 있다. 특히 상기 조성물의 산도(pH) 및 긴장성(tonicity)을 조절하기 위해, 염산(HCl), 수산화소듐(NaOH), 구연산(citric acid) 및 염화소듐(NaCl)을 사용하는 것이 바람직하다.
임의의 실시예에서, 상기 조성물은 정맥 주사제 또는 주입제의 투여에 적합한 액상 멸균 수용액이며, 0.5 % 내지 70 %인 SBECD, 바람직하게는 1 % 내지 40 %인 SBECD, 및 더욱 바람직하게는 2 % 내지 20 %인 SBECD을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 멸균된 고상의 리오필리제이트(lyophilizate), 또는 2 % 내지 70 %인 SBECD, 바람직하게는 20 % 내지 60 %인 SBECD를 포함하는 수용액 형태이며, 둘 다 보관에 적합한 형태이다.
본 발명의 상기 조성물은 카바지탁셀(cabazitaxel)과 SBECD 수용액을 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 조성물은 대개 상온에서 혼합되긴 하지만, 더 높은 온도 또는 더 낮은 온도가 채택될 수 있다. 그런 다음, 상기 혼합물은 대개 여과되고 보관된다. 필요한 경우, 여과된 용액은 보관을 위해 냉동 건조될 수 있다.
상기 조성물은 수성 매질에 대하여 예상치 못할 정도의 바람직한 안정성을 보이며, 따라서 에탄올(ethanol) 및 계면활성제(surfactant) 없이 약물의 치료 용량이 투여될 수 있게 한다.
실시예 1. 수성 SBECD(aqueous SBECD)에 대한 카바지탁셀(cabazitaxel)의 용해도
과량의 카바지탁셀(cabazitaxel)을 수성 SBECD와 23 ℃ 에서 16 시간 동안 혼합하였다. 결과물인 현탁액은 0.22 μm 필터로 여과하였고, 깨끗한 여과액을 HPLC로 분석하였다. 수용액 중 카바지탁셀(cabazitaxel)의 농도를 아래의 표에 나타낸다.
23 ℃에서 수성 SBECD 중 카바지탁셀(cabazitaxel)의 평형 농도
SBECD의 농도
[%] 		카바지탁셀(cabazitaxel)의 농도
[mg/mL]
40 4.17
20 2.28
10 0.99
2 0.46
1 0.27
실시예 2. 수성 SBECD에 대한 카바지탁셀 ( cabazitaxel ) 용액의 안정도
20 %의 수성 SBECD 중 카바지탁셀(cabazitaxel) 2.02 mg/mL을 함유하는 용액을 물에 SBECD를 용해시킨 후 연속하여 결과물인 용액 중에 카바지탁셀(cabazitaxel)을 용해시킨 다음, 0.22 μm 필터로 여과하여 제조하였다. 이어서, 용액의 일부를 1 %, 4.8 % 및 10 % SBECD를 각각 포함하는 세 가지 용액 형태를 물로 희석하였다. 상기 용액을 23 ℃ 온도에서 인큐베이팅 하였고, 시간별로 HPLC를 사용하여 분석하였다. 그 결과는 아래의 표에 나타나 있다. 모든 용액은 안정하였다.
다양한 희석을 이용한 SBECD 수용액들 중 카바지탁셀(cabazitaxel)의 농도
시간
[hours]
SBECD의 농도
1 % 4.8 % 10 %
카바지탁셀(cabazitaxel)의 농도 [mg/mL]
0 0.098 0.268 0.510
11 0.099 0.268 0.515
24.5 0.099 0.269 0.518
36 0.098 0.268 0.512
45 0.098 0.268 0.517
100 0.097 0.263 0.512
120 0.097 0.266 0.518
실시예 3. 20 % 수성 SBECD 중 카바지탁셀 ( cabazitaxel ) 용액의 제조
2180 mg의 SBECD를 8707 mg의 증류수에 녹였다. 16.4 mg의 카바지탁셀(cabazitaxel)을 상기 용액에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합하였다. 상기 용액을 0.22 μm 필터를 이용하여 여과하였다.
실시예 4. 카바지탁셀 ( cabazitaxel ) 및 SBECD의 리오필리즈화 조성물의 제조
상기 실시예 3의 용액을 드라이아이스를 이용하여 급속 냉동하였다. 상기 냉동된 물질을 동결 건조하였다.
실시예 5. 등장성 염화소듐(NaCl) 용액 중 카바지탁셀 ( cabazitaxel ) 조성물의 재형성
0.9 %의 수성 염화소듐(NaCl) 9.80 mL를 상기 실시예 3의 리오필리즈화 조성물 200 mg에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.9 % NaCl을 포함하는 2 % SBECD 중 0.15 mg/mL의 카바지탁셀(cabazitaxel) 용액을 포함하는 용액을 제조하기 위해 완만하게 혼합시켰다.
실시예 6. 약동학( Phrmacokinetics )
Sprague-Dawley 암컷 생쥐를 8마리 당 한 군으로 하여 실시예 3의 용액 또는 상업적인 카바지탁셀(cabazitaxel) 조성물에 상응하는 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물을 포함하는 용액을, 한 시간마다 정맥내로 주입하였다. 두 가지의 조성물은 모두 복용량을 8 mg/kg으로 하여 투여하였다. 주입을 시작한 후 0.5, 1, 1.08, 1.25, 1.5, 2, 3 및 4 시간째에 혈액 표본을 채취하였고; 샘플링 동안 각 동물로부터 3개의 표본을 채취하였다. 각 표본에서 카바지탁셀(cabazitaxel)의 혈장 수준은 HPLC를 이용하여 분석하였다. 상기의 분석 결과는 아래의 표에 나타나 있다.
결과물은 실시예 3의 용액 및 상응하는 카바지탁셀(cabazitaxel)의 상업적인 조성물에 대해 상응하는 용액이 카바지탁셀(cabazitaxel)에 대한 동등한 노출을 제공한다는 것을 입증한다.
혈장에서의 카바지탁셀(carbazitaxel)의 농도 [μg/mL]
시간
[hours]		 실시예 3의 용액 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물
평균 주사전자현미경
(SEM)		 평균 주사전자현미경
(SEM)
0
0.5 0.86 0.38 1.14 0.47
1 2.18 0.05 1.80 0.17
1.08 0.86 0.17 1.05 0.02
1.25 0.79 0.19 0.69 0.10
1.5 0.76 0.04 0.48 0.11
2 0.42 0.09 0.52 0.21
3 0.29 0.15 0.38 0.21
4 0.27 0.27 0.21 0.02
실시예 7. 3LL 모델에 대한 효능
C57BL/6 쥐들에게 쥐의 3LL 세포(200,000)를 정맥 내로 접종하였고, 실시예 3의 용액, 또는 카바지탁셀(cabazitaxel)의 상업적인 조성물에 상응하는 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물을 포함하는 용액을 접종 후 1일차, 4일차, 7일차에 10 mg/kg으로 정맥 주사로 접종하였다. 대조군에게는 식염수를 주사하였다. 치료에 대한 내성을 평가하기 위하여 쥐들의 체중을 기록하였다. 사망률은 기록하지 않았다. 상기 쥐들은 18일차에 희생되었고 폐에서 전이(metastases)가 발견되었다. 상기 결과는 아래의 표에 나타나 있다.
대조군(control) 실시예 3의 용액 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물
체중 [g]
일자(day) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM)
1 17.1 0.2 16.8 0.2 16.7 0.3
3 17.7 0.3 17.7 0.3 17.6 0.2
4 17.9 0.3 17.9 0.3 18.0 0.2
7 18.3 0.3 17.4 0.4 17.3 0.5
9 18.2 0.3 17.2 0.4 16.8 0.6
11 18.5 0.3 17.1 0.6 16.9 0.5
14 18.5 0.4 18.0 0.5 18.2 0.5
전이 수
(metastasis count)		 78.4 10.0 10.6 1.4 21.0 4.6
실시예 8. MDA -MB 231 모델에 대한 효능
30 %의 마트리겔(Matrigel)을 포함하고 있는 세포 배양 배지 중 MDA-MB 231 세포(부위 당 500,000 세포)를 실험용 BALB/c 쥐들의 2 측면(중간 옆구리)에 피하 접종하였다. 16일이 지난 후, 종양이 0.5 내지 0.8 cm가 되었을 때, 쥐들을 무작위로 3개의 군으로 분리하고, 실시예 3의 용액 또는 카바지탁셀(cabazitaxel)의 상업적인 조성물에 상응하는 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물을 포함하는 용액을 7.5 mg/kg으로, 또는 식염수(대조군)로, 1일차, 4일차, 7일차에 정맥 주사로 접종하였다. 연구가 진행되는 동안 상기 종양의 크기와 체중을 기록하였고, 연구가 종료할 때 종양을 제거하고 무게를 측정하였다. 상기 결과는 아래의 표에 나타나 있다.
대조군(control) 실시예 3의 용액 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물
종양의 부피 [cm3]
일자(day) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM)
0 0.105 0.012 0.107 0.013 0.111 0.015
4 0.167 0.014 0.140 0.016 0.128 0.021
6 0.246 0.024 0.152 0.021 0.143 0.022
8 0.322 0.030 0.157 0.024 0.148 0.021
12 0.550 0.00 0.156 0.024 0.149 0.021
14 0.652 0.064 0.136 0.023 0.150 0.022
18 0.950 0.111 0.129 0.024 0.141 0.022
21 1.319 0.170 0.117 0.022 0.132 0.020
종양의 무게 [mg]
21 891.3 106.5 39.6 7.7 34.0 8.9
대조군(control) 실시예 3의 수용액 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물
체중 [g]
일자(day) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM)
1 17.8 0.2 18.2 0.4 17.6 0.4
4 18.0 0.1 17.9 0.4 17.1 0.5
6 18.2 0.2 17.7 0.4 16.9 0.5
7 18.0 0.2 17.6 0.4 16.7 0.4
8 18.3 0.2 17.5 0.3 16.7 0.4
12 18.7 0.2 17.4 0.5 16.1 0.3
14 18.5 0.1 17.3 0.5 16.7 0.3
18 18.9 0.1 18.4 0.6 17.5 0.4
21 19.2 0.3 18.8 0.5 18.4 0.4
실시예 9. DU-145 모델에 대한 효능
50 %의 마트리겔(Matrigel)을 포함하는 세포 배양 배지 중 인간 전립선 암종 DU-145 세포(부위 당 2,000,000 세포)를 SCID 쥐들의 2 측면(중간 옆구리)에 피하 접종하였다. 21일이 지난 후 (종양의 크기가 0.5 내지 0.8 cm이 되었을 때) 쥐들을 무작위로 3개의 군으로 분리하여, 실시예 3의 용액 또는 카바지탁셀(cabazitaxel)의 상업적인 조성물에 상응하는 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물을 포함하는 용액을 7.5 mg/kg으로, 또는 식염수(대조군)로, 1일차, 4일차, 7일차에 정맥 주사로 접종하였다. 상기 종양의 크기와 체중을 기록하였다. 상기 결과는 아래의 표에 나타나 있다.
대조군(control) 실시예 3의 용액 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물
종양의 부피 [cm3]
일자(day) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM)
0 0.156 0.025 0.157 0.024 0.156 0.021
4 0.242 0.036 0.199 0.032 0.191 0.027
7 0.493 0.095 0.206 0.041 0.200 0.029
11 0.760 0.139 0.155 0.040 0.171 0.028
14 1.732 0.241 0.138 0.039 0.144 0.032
18 1.434 0.247 0.109 0.021 0.122 0.028
21 0.107 0.019 0.109 0.023
26 0.107 0.014 0.104 0.022
29 0.108 0.013 0.103 0.022
33 0.127 0.016 0.128 0.026
대조군(control) 실시예 3의 용액 카바지탁셀(cabazitaxel), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 에탄올(ethanol) 및 물
체중 [g]
일자(day) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM) 평균 주사전자현미경(SEM)
1 26.6 0.7 26.8 0.8 30.5 0.9
4 27.1 0.8 27.0 0.6 30.8 0.8
7 27.2 0.7 26.0 0.6 29.4 1.0
11 27.7 1.0 23.2 0.7 26.3 1.0
14 27.9 0.9 23.1 0.6 25.9 0.9
18 24.8 0.5 28.3 0.9
21 25.4 0.6 29.7 0.9
26 26.7 0.7 30.2 1.0
29 26.5 0.6 30.2 0.9
33 27.5 0.7 31.3 1.0

Claims (11)

  1. (a)카바지탁셀(cabazitaxel) 및 (b)설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)을 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 카바지탁셀(cabazitaxel):설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)의 중량비가 1:30 내지 1:1000 인 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 카바지탁셀(cabazitaxel):설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)의 중량비가 1:90 내지 1:200 인 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)를 0.5 중량% 내지 70 중량% 으로 포함하는 정맥 주사제 또는 주입제로 적합한 수용액 형태인 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 조성물은 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)을 1 중량% 내지 40 중량% 로 포함하는 수용액 형태인 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 조성물은 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)을 2 중량% 내지 20 중량% 로 포함하는 수용액 형태인 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 고상의 리오필리제이트(solid lyophilizate)인 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)을 2 중량% 내지 70 중량% 로 포함하는, 보관에 적합한 수용액 형태인 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 설포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutylether beta-cyclodextrin)을 20 중량% 내지 60 중량% 로 포함하는, 보관에 적합한 수용액 형태인 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 에탄올(ethanol)을 전혀 함유하지 않는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 계면활성제(surfactant)를 전혀 함유하지 않는 조성물.

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