JP2005022989A - 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物を提供する。
【解決手段】可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物であって、難溶性化合物０．００２−１０重量％、油性成分０．１−３０重量％、乳化剤０．０１−６重量％およびシクロデキストリン類０．０１−５０重量％を含み、脂肪乳剤形態であることを特徴とする組成物。
【選択図】なし
【解決手段】可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物であって、難溶性化合物０．００２−１０重量％、油性成分０．１−３０重量％、乳化剤０．０１−６重量％およびシクロデキストリン類０．０１−５０重量％を含み、脂肪乳剤形態であることを特徴とする組成物。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品、特に血管内投与される医薬品は、その投与が人体に悪影響を及ぼさない程度に、有効成分化合物（薬剤）が可溶化または分散されて該医薬品中に存在していることが必要である。しかるに、免疫抑制剤としてのタクロリムス水和剤、シクロスポリンなど、抗真菌剤としてのミコナゾールなど、サルファ剤としてのスルファジメトキシンなど、抗生剤としてのロキシスロマイシンなど、抗悪性腫瘍薬としてのエノシタビン、パクリタキセルなどは、水および他の各種の溶媒に対して難溶性であり、その製剤化に当たっては、何らかの可溶化剤または分散化剤の利用が必須である。
【０００３】
従来、かかる可溶化剤または分散化剤としては、代表的にはポリオキシエチレンヒマシ油（「クレモホール−ＥＬ」、ＢＡＳＦ社）が知られているが、該可溶化剤または分散化剤自体、例えばアナフィラキシーショックの出現などの副作用の一因となることが知られており、また、製剤化の面でも結晶析出などの問題を伴うことが知られている（特許文献１および非特許文献１参照）。
【０００４】
他の可溶化剤または分散化剤としては、ＨＰ−β−ＣｙＤ （２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ＳＢＥ７−β−ＣｙＤ （ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、ある種の脂肪乳剤などが知られているが、これらは特定の難溶性化合物に対して、比較的多量乃至高濃度での配合によってしか可溶化または分散化効果を奏し得ず、その可溶化または分散化効果自体尚不十分である欠点を有している。
【０００５】
以上のように、従来、各種難溶性化合物の可溶化または分散化に少量の利用で充分な効果を奏し得、それ故、副作用などによる疾患発症のおそれのない可溶化剤または分散化剤、およびそのような可溶化剤または分散化剤を利用した難溶性化合物の可溶化または分散化技術は、尚開発されていない現状にある。
【０００６】
【特許文献１】
特表平１０−５０２９２１号公報
【０００７】
【非特許文献１】
Ａｄａｍ， Ｊ． Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３）， ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”， Ｎｏ． １５， ｐ．１４１−１４７
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、難溶性化合物の有効な可溶化または分散化手段を提供すること、特に、その配合によって難溶性化合物を充分に可溶化または分散化でき、しかもその配合によっても、従来技術に見られるような副作用の出現などを伴わない、新しい可溶化剤または分散化剤乃至可溶化または分散化手段を確立、提供することにある。
【０００９】
【問題点を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、所定量の油性成分、乳化剤およびシクロデキストリンの組合せ配合によって、上記目的を達成することができるという事実を発見した。本発明は、この知見を基礎として更に研究を重ねた結果、完成されたものである。本発明の要旨は、下記項１−１１に記載されるとおりである。
【００１０】
項１． 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物であって、難溶性化合物０．００２−１０重量％、油性成分０．１−３０重量％、乳化剤０．０１−６重量％およびシクロデキストリン類０．０１−５０重量％を含み、脂肪乳剤形態であることを特徴とする組成物。
【００１１】
項２． 油性成分が乳化剤に対して重量比で０．５−５０倍含有され且つシクロデキストリン類が乳化剤に対してモル比で１−３０００倍含有される項１に記載の組成物。
【００１２】
項３． 難溶性化合物０．０１−２重量％、油性成分０．２−２０重量％、乳化剤０．０２−３重量％およびシクロデキストリン類０．０２−４０重量％を含む項１または２に記載の組成物。
【００１３】
項４． 難溶性化合物がタキシン類である項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１４】
項５． 難溶性化合物がパクリタキセルである項４に記載の組成物。
【００１５】
項６． シクロデキストリン類が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１６】
項７． 油性成分が天然および／または合成のトリグリセリドであり且つ乳化剤が天然および／または合成のリン脂質である項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１７】
項８． 油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである項７に記載の組成物。
【００１８】
項９． 難溶性化合物がパクリタキセルであり、油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリン類が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１９】
項１０． 難溶性化合物、油性成分および乳化剤を含む油状物を水中に乳化後、得られる乳化液にシクロデキストリン類を加えることを特徴とする項１−３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【００２０】
項１１．難溶性化合物、油性成分および乳化剤を含む油状物を混合し、シクロデキストリン類を水に溶解させた液中に該混合物を乳化することを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【００２１】
本発明は、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン類を所定量併用する時には、これらの各成分が相乗的に作用しあって難溶性化合物を充分に可溶化または分散化できるという事実の発見を基礎として完成されたものである。本発明組成物に認められる難溶性化合物の優れた可溶化または分散化効果（各成分の併用による相乗効果）の詳細は、後記実施例に示されるとおりである。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明組成物につき詳述する。
【００２３】
難溶性化合物
本発明において難溶性化合物とは、医薬品分野で利用できることの知られている化合物であって、水および各種溶媒に対する溶解性がその有効投与量との関連において低い化合物をいう。具体的には、第十四改正日本薬局方、通則に記載の溶解性において「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」の用語が用いられる化合物をいう。換言すれば、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１００ｍＬ以上（濃度１％以下）、好ましくは１０００ｍＬ以上（濃度０．１％以下）、より好ましくは１０，０００ｍＬ以上（濃度０．０１％以下）である化合物がこれに包含される。
【００２４】
難溶性化合物の具体例としては、免疫抑制剤としてのタクロリムス水和剤、シクロスポリンなど、抗真菌剤としてのミコナゾールなど、サルファ剤としてのスルファジメトキシンなど、抗生剤としてのロキシスロマイシンなど、抗悪性腫瘍薬としてのエノシタビン、パクリタキセルなどを挙げることができる。これらの中でも、パクリタキセルおよびこれを含むタキシン類は、本発明によって可溶化または分散化される最も好ましい難溶性化合物の一種である。例えばパクリタキセルの水に対する溶解度は０．０１％以下であり、大豆油に対する溶解度は約０．０５％である。
【００２５】
油性成分および乳化剤
本発明組成物において、油性成分（脂肪）としては、通常植物油を使用することができる。その具体例としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油などを挙げることができる。また、該油性成分は、例えば２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロールなどの化学合成トリグリセリドであってもよく、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、例えば炭素数８−１０のトリグリセリド（これらを主成分とする市販品としては、商品名：「ココナード」（花王社製）、「ＯＤＯ」（日清製油社製）、「ミグリオール」（ＳＡＳＯＬ社）、「パナセート」（日本油脂社製）などを例示できる）であってもよい。更に、油性成分は動物油、鉱油などのであってもよい。これらはその１種を単独で利用することもでき、２種以上を併用することもできる。
【００２６】
乳化剤としては、代表的には、天然のリン脂質である卵黄レシチン、大豆レシチン、それらを水素添加した水添卵黄レシチン、水添大豆レシチンを挙げることができる。また、乳化剤は化学合成したリン脂質でもよい。該化学合成したリン脂質には、ホスファチジルコリン（ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンなど）、ホスファチジルグリセロール（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロールなど）、ホスファチジルエタノールアミン（ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンなど）などが含まれる。これら乳化剤は１種単独でまたは２種以上混合して利用される。好ましい乳化剤は卵黄レシチンおよび大豆レシチンである。
【００２７】
上記油性成分および乳化剤は予めこれらを混合し、水中に乳化した脂肪乳剤の形態であってもよい。該脂肪乳剤の調製方法（乳化分散方法）は当業界でよく知られている。例えば両者の混合物に注射用水を加えて粗乳化後、得られる粗乳化液を適当な高圧乳化機などを利用して乳化（精乳化）する方法によることができる。粗乳化は、より詳しくは、例えば特殊機化工業社製Ｔ．Ｋ．ホモミクサーなどのホモミキサーを用いて、通常５０００回転／分以上で５分間以上を要して実施できる。精乳化は、例えばマントンゴウリンホモジナイザー（ゴウリン社製）などの高圧ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用いて実施できる。高圧ホモジナイザーを用いる場合、一般には約２００ｋｇ／ｃｍ２以上の圧力条件下に、２−５０回程度、好ましくは５−２０回程度通過させることにより実施することができる。これらの混合乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作（通常５５−８０℃程度）を採用して実施してもよい。
【００２８】
油性成分および乳化剤の配合割合は、脂肪乳剤が得られる限り特に限定されるものではない。通常、油性成分および乳化剤は、これらを用いて調製した脂肪乳剤を利用して得られる本発明組成物中に、油性成分が０．１−３０重量％、好ましくは０．２−２０重量％程度、および乳化剤が０．０１−６重量％程度、好ましくは０．０２−３重量％程度配合される範囲から選ばれるのがよい。また、本発明組成物を構成する油性成分と乳化剤との割合は、乳化剤１に対して油性成分が０．５−５０重量倍となる割合から選択されるのが望ましい。
【００２９】
上記で調製される脂肪乳剤（乳化液）には、特に必要ではないが、所望により、この種脂肪乳剤中に添加配合できることの知られている各種の添加剤の適当量を更に添加配合することもできる。該添加剤としては、例えば酸化防止剤、抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤などを挙げることができる。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウムなどを例示することができる。抗菌剤としては、例えばカプリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。ｐＨ調節剤としては、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、塩酸などを使用できる。等張化剤としてはグリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトースなどの糖類；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類などを使用できる。これらの内、油溶性材料は、乳化液を構成する油性成分などに予め混合して利用することができる。水溶性材料は、注射用水に混合するか、または得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。
【００３０】
かくして得られる脂肪乳剤は、通常ｐＨ５．０−８．５程度、好ましくは５．５−８．０程度に調整することができる。
【００３１】
シクロデキストリン類
シクロデキストリン類には、シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの薬理的に許容される塩類が包含される。ここでシクロデキストリンとは、６−１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖をいう。該シクロデキストリンの誘導体とは、シクロデキストリンを構成するグルコースの２，３，６位の水酸基の一部または全てが他の官能基で置換された化合物をいう。シクロデキストリンおよびその誘導体の具体例としては、下記一般式（１）で表される化合物を挙げることができる。
【００３２】
【化１】
【００３３】
（式中、ｎは６−１２の整数、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基、カルボキシアルキル基または糖残基を示す。）
上記においてアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４−アルキル基を例示することができる。モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルなどのモノヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルなどのジヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。スルホアルキル基としては、例えばスルホメチル、２−スルホエチル、スルホブチルなどのスルホ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。カルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチルなどのカルボキシ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。また、糖残基としては、例えばグルコシル基、マルトシル基、パノシル基などを例示することができる。
【００３４】
本発明に利用される好ましいシクロデキストリン類には、一般式（１）において、ｎ＝６であるα−シクロデキストリンもしくはその誘導体、ｎ＝７であるβ−シクロデキストリンもしくはその誘導体、ｎ＝８であるγ−シクロデキストリンもしくはその誘導体およびｎ＝９であるδ−シクロデキストリンもしくはその誘導体が包含される。これらの好ましいシクロデキストリン誘導体の具体例としては、シクロデキストリンのアルキル誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテル誘導体または糖結合誘導体などを挙げることができる。このシクロデキストリンのアルキル誘導体には、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体には、２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体には、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンの糖結合誘導体には、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−γ−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。
【００３５】
またシクロデキストリンおよびその誘導体の薬理的に許容される塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などを例示することができる。
【００３６】
本発明組成物中へのシクロデキストリン類の配合量は、０．０１−５０重量％程度、好ましくは０．０２−４０重量％程度の範囲から適宜選択することができる。この範囲内でのシクロデキストリン類の配合によって、本発明所期の効果を奏し得る。また、該シクロデキストリン類の配合量は、本発明組成物を構成する乳化剤成分に対して、等モル量程度〜３０００倍モル量程度の範囲となるように選ばれるのが好ましい。
【００３７】
本発明組成物
本発明組成物は、前記難溶性化合物、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン類の所定量を混合することにより調製される。各成分の混合割合は、難溶性化合物０．００２−１０重量％、好ましくは０．０１−２重量％、油性成分０．１−３０重量％、好ましくは０．２−２０重量％、乳化剤０．０１−６重量％、好ましくは０．０２−３重量％およびシクロデキストリン類０．０１−５０重量％、好ましくは０．０２−４０重量％の範囲から選択されるのがよい。
【００３８】
各成分の混合方法は、混合物が乳化液形態となる限り特に制限されず、一般的方法に従って実施することができる。例えば、難溶性化合物、油性成分および乳化剤を予め混合し、混合物を水中に乳化し、得られる脂肪乳剤にシクロデキストリンを添加する方法によって、本発明の所望の組成物を得ることができる。また、例えば、難溶性化合物、油性成分および乳化剤を予め混合し、シクロデキストリンを水に溶解させた液中に該混合物を乳化する方法によっても、本発明の所望の組成物を得ることができる。更に、予め油性成分と乳化剤とを含む脂肪乳剤を調製した後、この脂肪乳剤に難溶性化合物とシクロデキストリン類とを添加して乳化することによっても本発明の所望の組成物を得ることができる。
【００３９】
以上の各方法（乳化分散方法）において採用できる乳化液を得る手段は、当業界でよく知られている。例えば特殊機化工業社製Ｔ．Ｋ．ホモミクサーなどのホモミキサーを用いて、通常５０００回転／分以上で５分間以上を要する粗乳化手段および例えばマントンゴウリンホモジナイザー（ゴウリン社製）などの高圧ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用い他精乳化手段を採用することができる。高圧ホモジナイザーを用いる精乳化は、一般には約２００ｋｇ／ｃｍ２以上の圧力条件下に、２−５０回程度、好ましくは５−２０回程度通過させることにより実施できる。また、各乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作（通常５５−８０℃程度）を採用して実施してもよい。
【００４０】
かくして得られる本発明組成物は、常法に従って、濾過、滅菌して製品とすることができる。濾過は通常のメンブランフィルターを使用して実施することができる。滅菌は、例えば高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、シャワー滅菌などにより行ない得る。
【００４１】
本発明組成物は、その有効成分とする難溶性化合物が利用される用途、例えば、免疫抑制剤、抗真菌剤、抗悪性腫瘍薬などとして有用である。
【００４２】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。
【００４３】
【実施例１−９】
（１） 下記表１および表２に示す各成分からなる本発明脂肪乳剤組成物を、以下の通り調製した。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
尚、表中の各成分としては次のものを使用した。
【００４７】
大豆油（精製大豆油；日清製油株式会社製）
レシチン（精製卵黄レシチン；キューピー株式会社製）
ＳＢＥ７−β−ＣｙＤ（ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、「Ｃａｐｔｉｓｏｌ」， ＣｙＤｅｘ社製）
ＨＰ−β−ＣｙＤ（２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、「Ｃａｖｉｔｒｏｎ８２００３」， Ｃａｒｇｉｌｌ社製）
即ち、表１および表２に記載の各成分中、パクリタキセルおよび大豆油を混合し、次いで混合物にレシチンを添加した後、このものに最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加え、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温下に、２５０００回転／分で１０分間を要して粗乳化した。
【００４８】
次いで、得られた粗乳化液をｐＨ８．２−８．３に調製後、ＡＰＶゴウリンホモジナイザー（ＡＰＶゴウリン社）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度４０−８０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。
【００４９】
得られた乳化液に、表１および表２に記載のＳＢＥ７−β−ＣｙＤあるいはＨＰ−β−ＣｙＤを添加し、６０分攪拌後、１０ｍＬ容のガラスバイアルに１０ｍＬ充填し、密封して、本発明脂肪乳剤試料を得た。
【００５０】
得られた試料４ｍＬを１３，０００ｇで２時間遠心し、沈殿をエタノールで溶解し、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を算出した。得られた結果を表１および２に併記する。
【００５１】
【比較例１−６】
実施例１−４においてＳＢＥ７−β−ＣｙＤを添加しない以外は同様にして、表３に比較例１−４として示す各組成の比較脂肪乳剤試料を調製した。
【００５２】
また、実施例１および５において、大豆油およびレシチンを添加しない以外は同様にして、表３に比較例５および６として記載の比較製剤試料を調製した。
【００５３】
【表３】
【００５４】
得られた試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を、実施例１と同様にして求めた結果を表３に併記する。
【００５５】
【実施例１０】
表４に記載の各成分中、パクリタキセルおよび大豆油を混合し、次いで混合物にレシチンを添加した後、このものに最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンと最終濃度が２０％となる量のＨＰ−β−ＣｙＤを注射用水に溶解した液を加えて、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温して，２５０００回転／分で１０分間粗乳化した。次いで、得られた粗乳化液をｐＨ８．２−８．３に調整後、ＡＰＶゴウリンホモジナイザー（ＡＰＶゴウリン社）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度４０−８０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。
【００５６】
得られた乳化液を１０ｍＬ容のガラスバイアルに１０ｍＬ充填し、密封して、本発明脂肪乳剤試料を得た。
【００５７】
得られた試料を１３，０００ｇで２時間遠心し、沈殿をエタノールで溶解し、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を算出した。結果を表４に併記する。
【００５８】
【表４】
【００５９】
【比較例７】
表５に記載の各成分中、パクリタキセルとレシチンとを、最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンと最終濃度が２０％となる量のＨＰ−β−ＣｙＤを注射用水に溶解した液を加え、混合液をポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温下に、２５０００回転／分で１０分間粗乳化した。以後、実施例１０と同様の方法で、比較乳剤試料を調製し、その試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を実施例１０と同様にして求めた。結果を表５に併記する。
【００６０】
【表５】
【００６１】
【実施例１１および１２】
実施例９と同様にして表６に記載の各成分の１０倍濃度を含有する脂肪乳剤を調製し、これに生理食塩液を加えて１０倍に希釈して、本発明脂肪乳剤試料を調製した。それら試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を実施例９と同様にして求めた。得られた結果を表６に併記する。
【００６２】
【表６】
【００６３】
【実施例１３−１５】
表７に記載の各成分中、パクリタキセル（実施例１３），スルファジメトキシン（実施例１４）またはロキシスロマイシン（実施例１５）のそれぞれに大豆油を混合し、次いで混合物にレシチンを添加した後、このものに最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンと最終濃度が２０％となる量のＨＰ−β−ＣｙＤを注射用水に溶解した液を加えて、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温して、２５０００回転／分で１０分間粗乳化した。次いで、得られた粗乳化液をｐＨ８．２−８．３に調整後、ＡＰＶゴウリンホモジナイザー（ＡＰＶゴウリン社）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度４０−８０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。
【００６４】
得られた乳化液を１０ｍＬ容のガラスバイアルに１０ｍＬ充填し、密封して、本発明脂肪乳剤試料を得た。本試料につき，高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの薬物量を算出して製剤濃度とした。
【００６５】
得られた試料を１３，０００ｇで２時間遠心し、沈殿をエタノールで溶解し、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を算出して沈澱量とした。製剤濃度から沈澱量を差し引いた値を溶解度（ｍｇ／ｍＬ）として得られた結果を表７に併記する。
【００６６】
【比較例８−１３】
実施例１３（パクリタキセル）、実施例１４（スルファジメトキシン）および実施例１５（ロキシスロマイシン）においてＨＰ−β−ＣｙＤを添加しない以外は同様にして、表７に比較例８（パクリタキセル）、比較例１０（スルファジメトキシン）および比較例１２（ロキシスロマイシン）として記載の比較脂肪乳剤試料を調製した。
【００６７】
また、実施例１３（パクリタキセル）、実施例１４（スルファジメトキシン）および実施例１５（ロキシスロマイシン）において大豆油およびレシチンを添加しない以外は同様にして、表７に比較例９（パクリタキセル）、比較例１１（スルファジメトキシン）および比較例１３（ロキシスロマイシン）として記載の比較製剤試料を調製した。得られた試料につき、実施例１３−１５と同様にして求めた溶解度の結果を表７に併記する。
【００６８】
【表７】
【００６９】
以上の通り、本発明組成物は脂肪乳剤およびシクロデキストリン類を併用したことに基づいて、脂肪乳剤およびシクロデキストリン類をそれぞれ単独で用いた場合と比較して、これらが相乗的に作用しあって難溶性化合物を可溶化または分散化することができ、従来技術では困難であった難溶性化合物の製剤化が行い得ることが判る。また、本発明によれば、該難溶性化合物の相対的に高濃度の製剤化が可能となる。従って該製剤は、これを人体に投与する場合、投与量の減少が可能となり、投与の負担軽減にも有効である。更に、本発明組成物は、従来難溶性薬物の可溶化に用いられてきたポリオキシエチレンヒマシ油などを用いていないため、これに起因するアナフィラキシーショックの危険性もなく、人体に安全に投与可能である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品、特に血管内投与される医薬品は、その投与が人体に悪影響を及ぼさない程度に、有効成分化合物（薬剤）が可溶化または分散されて該医薬品中に存在していることが必要である。しかるに、免疫抑制剤としてのタクロリムス水和剤、シクロスポリンなど、抗真菌剤としてのミコナゾールなど、サルファ剤としてのスルファジメトキシンなど、抗生剤としてのロキシスロマイシンなど、抗悪性腫瘍薬としてのエノシタビン、パクリタキセルなどは、水および他の各種の溶媒に対して難溶性であり、その製剤化に当たっては、何らかの可溶化剤または分散化剤の利用が必須である。
【０００３】
従来、かかる可溶化剤または分散化剤としては、代表的にはポリオキシエチレンヒマシ油（「クレモホール−ＥＬ」、ＢＡＳＦ社）が知られているが、該可溶化剤または分散化剤自体、例えばアナフィラキシーショックの出現などの副作用の一因となることが知られており、また、製剤化の面でも結晶析出などの問題を伴うことが知られている（特許文献１および非特許文献１参照）。
【０００４】
他の可溶化剤または分散化剤としては、ＨＰ−β−ＣｙＤ （２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、ＳＢＥ７−β−ＣｙＤ （ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）、ある種の脂肪乳剤などが知られているが、これらは特定の難溶性化合物に対して、比較的多量乃至高濃度での配合によってしか可溶化または分散化効果を奏し得ず、その可溶化または分散化効果自体尚不十分である欠点を有している。
【０００５】
以上のように、従来、各種難溶性化合物の可溶化または分散化に少量の利用で充分な効果を奏し得、それ故、副作用などによる疾患発症のおそれのない可溶化剤または分散化剤、およびそのような可溶化剤または分散化剤を利用した難溶性化合物の可溶化または分散化技術は、尚開発されていない現状にある。
【０００６】
【特許文献１】
特表平１０−５０２９２１号公報
【０００７】
【非特許文献１】
Ａｄａｍ， Ｊ． Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， （１９９３）， ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”， Ｎｏ． １５， ｐ．１４１−１４７
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、難溶性化合物の有効な可溶化または分散化手段を提供すること、特に、その配合によって難溶性化合物を充分に可溶化または分散化でき、しかもその配合によっても、従来技術に見られるような副作用の出現などを伴わない、新しい可溶化剤または分散化剤乃至可溶化または分散化手段を確立、提供することにある。
【０００９】
【問題点を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、所定量の油性成分、乳化剤およびシクロデキストリンの組合せ配合によって、上記目的を達成することができるという事実を発見した。本発明は、この知見を基礎として更に研究を重ねた結果、完成されたものである。本発明の要旨は、下記項１−１１に記載されるとおりである。
【００１０】
項１． 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物であって、難溶性化合物０．００２−１０重量％、油性成分０．１−３０重量％、乳化剤０．０１−６重量％およびシクロデキストリン類０．０１−５０重量％を含み、脂肪乳剤形態であることを特徴とする組成物。
【００１１】
項２． 油性成分が乳化剤に対して重量比で０．５−５０倍含有され且つシクロデキストリン類が乳化剤に対してモル比で１−３０００倍含有される項１に記載の組成物。
【００１２】
項３． 難溶性化合物０．０１−２重量％、油性成分０．２−２０重量％、乳化剤０．０２−３重量％およびシクロデキストリン類０．０２−４０重量％を含む項１または２に記載の組成物。
【００１３】
項４． 難溶性化合物がタキシン類である項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１４】
項５． 難溶性化合物がパクリタキセルである項４に記載の組成物。
【００１５】
項６． シクロデキストリン類が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１６】
項７． 油性成分が天然および／または合成のトリグリセリドであり且つ乳化剤が天然および／または合成のリン脂質である項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１７】
項８． 油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである項７に記載の組成物。
【００１８】
項９． 難溶性化合物がパクリタキセルであり、油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリン類が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである項１−３のいずれかに記載の組成物。
【００１９】
項１０． 難溶性化合物、油性成分および乳化剤を含む油状物を水中に乳化後、得られる乳化液にシクロデキストリン類を加えることを特徴とする項１−３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【００２０】
項１１．難溶性化合物、油性成分および乳化剤を含む油状物を混合し、シクロデキストリン類を水に溶解させた液中に該混合物を乳化することを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【００２１】
本発明は、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン類を所定量併用する時には、これらの各成分が相乗的に作用しあって難溶性化合物を充分に可溶化または分散化できるという事実の発見を基礎として完成されたものである。本発明組成物に認められる難溶性化合物の優れた可溶化または分散化効果（各成分の併用による相乗効果）の詳細は、後記実施例に示されるとおりである。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明組成物につき詳述する。
【００２３】
難溶性化合物
本発明において難溶性化合物とは、医薬品分野で利用できることの知られている化合物であって、水および各種溶媒に対する溶解性がその有効投与量との関連において低い化合物をいう。具体的には、第十四改正日本薬局方、通則に記載の溶解性において「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」の用語が用いられる化合物をいう。換言すれば、溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすに要する溶媒量が１００ｍＬ以上（濃度１％以下）、好ましくは１０００ｍＬ以上（濃度０．１％以下）、より好ましくは１０，０００ｍＬ以上（濃度０．０１％以下）である化合物がこれに包含される。
【００２４】
難溶性化合物の具体例としては、免疫抑制剤としてのタクロリムス水和剤、シクロスポリンなど、抗真菌剤としてのミコナゾールなど、サルファ剤としてのスルファジメトキシンなど、抗生剤としてのロキシスロマイシンなど、抗悪性腫瘍薬としてのエノシタビン、パクリタキセルなどを挙げることができる。これらの中でも、パクリタキセルおよびこれを含むタキシン類は、本発明によって可溶化または分散化される最も好ましい難溶性化合物の一種である。例えばパクリタキセルの水に対する溶解度は０．０１％以下であり、大豆油に対する溶解度は約０．０５％である。
【００２５】
油性成分および乳化剤
本発明組成物において、油性成分（脂肪）としては、通常植物油を使用することができる。その具体例としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油などを挙げることができる。また、該油性成分は、例えば２−リノレオイル−１，３−ジオクタノイルグリセロールなどの化学合成トリグリセリドであってもよく、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、例えば炭素数８−１０のトリグリセリド（これらを主成分とする市販品としては、商品名：「ココナード」（花王社製）、「ＯＤＯ」（日清製油社製）、「ミグリオール」（ＳＡＳＯＬ社）、「パナセート」（日本油脂社製）などを例示できる）であってもよい。更に、油性成分は動物油、鉱油などのであってもよい。これらはその１種を単独で利用することもでき、２種以上を併用することもできる。
【００２６】
乳化剤としては、代表的には、天然のリン脂質である卵黄レシチン、大豆レシチン、それらを水素添加した水添卵黄レシチン、水添大豆レシチンを挙げることができる。また、乳化剤は化学合成したリン脂質でもよい。該化学合成したリン脂質には、ホスファチジルコリン（ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンなど）、ホスファチジルグリセロール（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロールなど）、ホスファチジルエタノールアミン（ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンなど）などが含まれる。これら乳化剤は１種単独でまたは２種以上混合して利用される。好ましい乳化剤は卵黄レシチンおよび大豆レシチンである。
【００２７】
上記油性成分および乳化剤は予めこれらを混合し、水中に乳化した脂肪乳剤の形態であってもよい。該脂肪乳剤の調製方法（乳化分散方法）は当業界でよく知られている。例えば両者の混合物に注射用水を加えて粗乳化後、得られる粗乳化液を適当な高圧乳化機などを利用して乳化（精乳化）する方法によることができる。粗乳化は、より詳しくは、例えば特殊機化工業社製Ｔ．Ｋ．ホモミクサーなどのホモミキサーを用いて、通常５０００回転／分以上で５分間以上を要して実施できる。精乳化は、例えばマントンゴウリンホモジナイザー（ゴウリン社製）などの高圧ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用いて実施できる。高圧ホモジナイザーを用いる場合、一般には約２００ｋｇ／ｃｍ２以上の圧力条件下に、２−５０回程度、好ましくは５−２０回程度通過させることにより実施することができる。これらの混合乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作（通常５５−８０℃程度）を採用して実施してもよい。
【００２８】
油性成分および乳化剤の配合割合は、脂肪乳剤が得られる限り特に限定されるものではない。通常、油性成分および乳化剤は、これらを用いて調製した脂肪乳剤を利用して得られる本発明組成物中に、油性成分が０．１−３０重量％、好ましくは０．２−２０重量％程度、および乳化剤が０．０１−６重量％程度、好ましくは０．０２−３重量％程度配合される範囲から選ばれるのがよい。また、本発明組成物を構成する油性成分と乳化剤との割合は、乳化剤１に対して油性成分が０．５−５０重量倍となる割合から選択されるのが望ましい。
【００２９】
上記で調製される脂肪乳剤（乳化液）には、特に必要ではないが、所望により、この種脂肪乳剤中に添加配合できることの知られている各種の添加剤の適当量を更に添加配合することもできる。該添加剤としては、例えば酸化防止剤、抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤などを挙げることができる。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウムなどを例示することができる。抗菌剤としては、例えばカプリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。ｐＨ調節剤としては、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、塩酸などを使用できる。等張化剤としてはグリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトースなどの糖類；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類などを使用できる。これらの内、油溶性材料は、乳化液を構成する油性成分などに予め混合して利用することができる。水溶性材料は、注射用水に混合するか、または得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。
【００３０】
かくして得られる脂肪乳剤は、通常ｐＨ５．０−８．５程度、好ましくは５．５−８．０程度に調整することができる。
【００３１】
シクロデキストリン類
シクロデキストリン類には、シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの薬理的に許容される塩類が包含される。ここでシクロデキストリンとは、６−１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖をいう。該シクロデキストリンの誘導体とは、シクロデキストリンを構成するグルコースの２，３，６位の水酸基の一部または全てが他の官能基で置換された化合物をいう。シクロデキストリンおよびその誘導体の具体例としては、下記一般式（１）で表される化合物を挙げることができる。
【００３２】
【化１】
（式中、ｎは６−１２の整数、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基、カルボキシアルキル基または糖残基を示す。）
上記においてアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４−アルキル基を例示することができる。モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルなどのモノヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシメチル、２，２−ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルなどのジヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。スルホアルキル基としては、例えばスルホメチル、２−スルホエチル、スルホブチルなどのスルホ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。カルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチルなどのカルボキシ−Ｃ１−４−アルキル基を例示することができる。また、糖残基としては、例えばグルコシル基、マルトシル基、パノシル基などを例示することができる。
【００３４】
本発明に利用される好ましいシクロデキストリン類には、一般式（１）において、ｎ＝６であるα−シクロデキストリンもしくはその誘導体、ｎ＝７であるβ−シクロデキストリンもしくはその誘導体、ｎ＝８であるγ−シクロデキストリンもしくはその誘導体およびｎ＝９であるδ−シクロデキストリンもしくはその誘導体が包含される。これらの好ましいシクロデキストリン誘導体の具体例としては、シクロデキストリンのアルキル誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテル誘導体または糖結合誘導体などを挙げることができる。このシクロデキストリンのアルキル誘導体には、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体には、２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体には、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンの糖結合誘導体には、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、グルコシル−γ−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリンなどが含まれる。
【００３５】
またシクロデキストリンおよびその誘導体の薬理的に許容される塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などを例示することができる。
【００３６】
本発明組成物中へのシクロデキストリン類の配合量は、０．０１−５０重量％程度、好ましくは０．０２−４０重量％程度の範囲から適宜選択することができる。この範囲内でのシクロデキストリン類の配合によって、本発明所期の効果を奏し得る。また、該シクロデキストリン類の配合量は、本発明組成物を構成する乳化剤成分に対して、等モル量程度〜３０００倍モル量程度の範囲となるように選ばれるのが好ましい。
【００３７】
本発明組成物
本発明組成物は、前記難溶性化合物、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン類の所定量を混合することにより調製される。各成分の混合割合は、難溶性化合物０．００２−１０重量％、好ましくは０．０１−２重量％、油性成分０．１−３０重量％、好ましくは０．２−２０重量％、乳化剤０．０１−６重量％、好ましくは０．０２−３重量％およびシクロデキストリン類０．０１−５０重量％、好ましくは０．０２−４０重量％の範囲から選択されるのがよい。
【００３８】
各成分の混合方法は、混合物が乳化液形態となる限り特に制限されず、一般的方法に従って実施することができる。例えば、難溶性化合物、油性成分および乳化剤を予め混合し、混合物を水中に乳化し、得られる脂肪乳剤にシクロデキストリンを添加する方法によって、本発明の所望の組成物を得ることができる。また、例えば、難溶性化合物、油性成分および乳化剤を予め混合し、シクロデキストリンを水に溶解させた液中に該混合物を乳化する方法によっても、本発明の所望の組成物を得ることができる。更に、予め油性成分と乳化剤とを含む脂肪乳剤を調製した後、この脂肪乳剤に難溶性化合物とシクロデキストリン類とを添加して乳化することによっても本発明の所望の組成物を得ることができる。
【００３９】
以上の各方法（乳化分散方法）において採用できる乳化液を得る手段は、当業界でよく知られている。例えば特殊機化工業社製Ｔ．Ｋ．ホモミクサーなどのホモミキサーを用いて、通常５０００回転／分以上で５分間以上を要する粗乳化手段および例えばマントンゴウリンホモジナイザー（ゴウリン社製）などの高圧ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用い他精乳化手段を採用することができる。高圧ホモジナイザーを用いる精乳化は、一般には約２００ｋｇ／ｃｍ２以上の圧力条件下に、２−５０回程度、好ましくは５−２０回程度通過させることにより実施できる。また、各乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作（通常５５−８０℃程度）を採用して実施してもよい。
【００４０】
かくして得られる本発明組成物は、常法に従って、濾過、滅菌して製品とすることができる。濾過は通常のメンブランフィルターを使用して実施することができる。滅菌は、例えば高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、シャワー滅菌などにより行ない得る。
【００４１】
本発明組成物は、その有効成分とする難溶性化合物が利用される用途、例えば、免疫抑制剤、抗真菌剤、抗悪性腫瘍薬などとして有用である。
【００４２】
【実施例】
以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。
【００４３】
【実施例１−９】
（１） 下記表１および表２に示す各成分からなる本発明脂肪乳剤組成物を、以下の通り調製した。
【００４４】
【表１】
【表２】
尚、表中の各成分としては次のものを使用した。
【００４７】
大豆油（精製大豆油；日清製油株式会社製）
レシチン（精製卵黄レシチン；キューピー株式会社製）
ＳＢＥ７−β−ＣｙＤ（ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム塩、「Ｃａｐｔｉｓｏｌ」， ＣｙＤｅｘ社製）
ＨＰ−β−ＣｙＤ（２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、「Ｃａｖｉｔｒｏｎ８２００３」， Ｃａｒｇｉｌｌ社製）
即ち、表１および表２に記載の各成分中、パクリタキセルおよび大豆油を混合し、次いで混合物にレシチンを添加した後、このものに最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液を加え、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温下に、２５０００回転／分で１０分間を要して粗乳化した。
【００４８】
次いで、得られた粗乳化液をｐＨ８．２−８．３に調製後、ＡＰＶゴウリンホモジナイザー（ＡＰＶゴウリン社）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度４０−８０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。
【００４９】
得られた乳化液に、表１および表２に記載のＳＢＥ７−β−ＣｙＤあるいはＨＰ−β−ＣｙＤを添加し、６０分攪拌後、１０ｍＬ容のガラスバイアルに１０ｍＬ充填し、密封して、本発明脂肪乳剤試料を得た。
【００５０】
得られた試料４ｍＬを１３，０００ｇで２時間遠心し、沈殿をエタノールで溶解し、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を算出した。得られた結果を表１および２に併記する。
【００５１】
【比較例１−６】
実施例１−４においてＳＢＥ７−β−ＣｙＤを添加しない以外は同様にして、表３に比較例１−４として示す各組成の比較脂肪乳剤試料を調製した。
【００５２】
また、実施例１および５において、大豆油およびレシチンを添加しない以外は同様にして、表３に比較例５および６として記載の比較製剤試料を調製した。
【００５３】
【表３】
得られた試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を、実施例１と同様にして求めた結果を表３に併記する。
【００５５】
【実施例１０】
表４に記載の各成分中、パクリタキセルおよび大豆油を混合し、次いで混合物にレシチンを添加した後、このものに最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンと最終濃度が２０％となる量のＨＰ−β−ＣｙＤを注射用水に溶解した液を加えて、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温して，２５０００回転／分で１０分間粗乳化した。次いで、得られた粗乳化液をｐＨ８．２−８．３に調整後、ＡＰＶゴウリンホモジナイザー（ＡＰＶゴウリン社）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度４０−８０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。
【００５６】
得られた乳化液を１０ｍＬ容のガラスバイアルに１０ｍＬ充填し、密封して、本発明脂肪乳剤試料を得た。
【００５７】
得られた試料を１３，０００ｇで２時間遠心し、沈殿をエタノールで溶解し、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を算出した。結果を表４に併記する。
【００５８】
【表４】
【比較例７】
表５に記載の各成分中、パクリタキセルとレシチンとを、最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンと最終濃度が２０％となる量のＨＰ−β−ＣｙＤを注射用水に溶解した液を加え、混合液をポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温下に、２５０００回転／分で１０分間粗乳化した。以後、実施例１０と同様の方法で、比較乳剤試料を調製し、その試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を実施例１０と同様にして求めた。結果を表５に併記する。
【００６０】
【表５】
【実施例１１および１２】
実施例９と同様にして表６に記載の各成分の１０倍濃度を含有する脂肪乳剤を調製し、これに生理食塩液を加えて１０倍に希釈して、本発明脂肪乳剤試料を調製した。それら試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を実施例９と同様にして求めた。得られた結果を表６に併記する。
【００６２】
【表６】
【実施例１３−１５】
表７に記載の各成分中、パクリタキセル（実施例１３），スルファジメトキシン（実施例１４）またはロキシスロマイシン（実施例１５）のそれぞれに大豆油を混合し、次いで混合物にレシチンを添加した後、このものに最終濃度が２．２１％となる量のグリセリンと最終濃度が２０％となる量のＨＰ−β−ＣｙＤを注射用水に溶解した液を加えて、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用いて窒素気流下、加温して、２５０００回転／分で１０分間粗乳化した。次いで、得られた粗乳化液をｐＨ８．２−８．３に調整後、ＡＰＶゴウリンホモジナイザー（ＡＰＶゴウリン社）を用いて、平均粒子径が０．３μｍ以下となるまで、窒素気流下、乳化温度４０−８０℃、乳化圧５５０ｋｇ／ｃｍ２で精乳化した。
【００６４】
得られた乳化液を１０ｍＬ容のガラスバイアルに１０ｍＬ充填し、密封して、本発明脂肪乳剤試料を得た。本試料につき，高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの薬物量を算出して製剤濃度とした。
【００６５】
得られた試料を１３，０００ｇで２時間遠心し、沈殿をエタノールで溶解し、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料１ｍＬあたりの沈殿した薬物量を算出して沈澱量とした。製剤濃度から沈澱量を差し引いた値を溶解度（ｍｇ／ｍＬ）として得られた結果を表７に併記する。
【００６６】
【比較例８−１３】
実施例１３（パクリタキセル）、実施例１４（スルファジメトキシン）および実施例１５（ロキシスロマイシン）においてＨＰ−β−ＣｙＤを添加しない以外は同様にして、表７に比較例８（パクリタキセル）、比較例１０（スルファジメトキシン）および比較例１２（ロキシスロマイシン）として記載の比較脂肪乳剤試料を調製した。
【００６７】
また、実施例１３（パクリタキセル）、実施例１４（スルファジメトキシン）および実施例１５（ロキシスロマイシン）において大豆油およびレシチンを添加しない以外は同様にして、表７に比較例９（パクリタキセル）、比較例１１（スルファジメトキシン）および比較例１３（ロキシスロマイシン）として記載の比較製剤試料を調製した。得られた試料につき、実施例１３−１５と同様にして求めた溶解度の結果を表７に併記する。
【００６８】
【表７】
以上の通り、本発明組成物は脂肪乳剤およびシクロデキストリン類を併用したことに基づいて、脂肪乳剤およびシクロデキストリン類をそれぞれ単独で用いた場合と比較して、これらが相乗的に作用しあって難溶性化合物を可溶化または分散化することができ、従来技術では困難であった難溶性化合物の製剤化が行い得ることが判る。また、本発明によれば、該難溶性化合物の相対的に高濃度の製剤化が可能となる。従って該製剤は、これを人体に投与する場合、投与量の減少が可能となり、投与の負担軽減にも有効である。更に、本発明組成物は、従来難溶性薬物の可溶化に用いられてきたポリオキシエチレンヒマシ油などを用いていないため、これに起因するアナフィラキシーショックの危険性もなく、人体に安全に投与可能である。
Claims (11)
- 可溶化または分散化された難溶性化合物を含む組成物であって、難溶性化合物０．００２−１０重量％、油性成分０．１−３０重量％、乳化剤０．０１−６重量％およびシクロデキストリン類０．０１−５０重量％を含み、脂肪乳剤形態であることを特徴とする組成物。
- 油性成分が乳化剤に対して重量比で０．５−５０倍含有され且つシクロデキストリン類が乳化剤に対してモル比で１−３０００倍含有される請求項１に記載の組成物。
- 難溶性化合物０．０１−２重量％、油性成分０．２−２０重量％、乳化剤０．０２−３重量％およびシクロデキストリン類０．０２−４０重量％を含む請求項１または２に記載の組成物。
- 難溶性化合物がタキシン類である請求項１−３のいずれかに記載の組成物。
- 難溶性化合物がパクリタキセルである請求項４に記載の組成物。
- シクロデキストリン類が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである請求項１−３のいずれかに記載の組成物。
- 油性成分が天然および／または合成のトリグリセリドであり且つ乳化剤が天然および／または合成のリン脂質である請求項１−３のいずれかに記載の組成物。
- 油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである請求項７に記載の組成物。
- 難溶性化合物がパクリタキセルであり、油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり且つシクロデキストリン類が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである請求項１−３のいずれかに記載の組成物。
- 難溶性化合物、油性成分および乳化剤を含む油状物を水中に乳化後、得られる乳化液にシクロデキストリン類を加えることを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
- 難溶性化合物、油性成分および乳化剤を含む油状物を混合し、シクロデキストリン類を水に溶解させた液中に該混合物を乳化することを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の組成物の製造方法。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005067905A1 (ja) * | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | プロポフォール含有脂肪乳剤 |
| JPWO2005067905A1 (ja) * | 2004-01-14 | 2007-12-27 | 株式会社大塚製薬工場 | プロポフォール含有脂肪乳剤 |
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| JP2016508138A (ja) * | 2012-12-24 | 2016-03-17 | スプラテック ファーマ インコーポレイテッド | カバジタキセル組成物 |
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