JP2013511516A - ゲムシタビン誘導体の非経口製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)のある種の長鎖飽和及びモノ不飽和脂肪酸誘導体のための非経口製剤に関する。特に本発明は、がん治療におけるコンプライアンスを改善する治療上有効量の前記誘導体を収容するための非経口医薬組成物及びその製造法に関する。当該組成物は、2.5−30nmの範囲の平均粒径を有し、典型的にはリン脂質を含有する。好ましい活性成分はゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルである。
【選択図】図2

Description

本発明は、活性成分として2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)のある種の長鎖飽和及びモノ不飽和脂肪酸誘導体を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、がん治療におけるコンプライアンスを改善するために、治療上有効量の前記誘導体を非経口投与するのに適切な医薬組成物及びその製造法に関する。

イーライリリー&Co社からジェムザール(Gemzar)の商品名で販売されているゲムシタビンは、よく知られた細胞分裂抑制化合物であり、式:

を有している。
本発明の医薬組成物の活性成分は、式I:

[式中、R、R及びRは、水素並びにC18−及びC20−飽和及びモノ不飽和アシル基から独立して選ばれるが、ただしR、R及びRはすべてが水素ではあり得ない]のゲムシタビン誘導体を含む。

WO98/32762から、式(I)の化合物はがんの治療に有用であることが知られている。
ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビンの細胞取込みは、主に選択的ヌクレオシド輸送(NT)受容体を介して起こる。この受容体の変調/阻害は、臨床的状況では薬物に対する抵抗性(耐性)と見なされうる。この現象は、インビトロではNT阻害薬の添加を通じて観察することができる。我々は以前、我々の誘導体はNT阻害薬の存在に影響されないことを報告した。それは、好適な誘導体の細胞分裂抑制活性は、そのような阻害薬の存在下でも保存されるためである(WO98/32762)。

がん治療に関与するその他の薬物耐性機構も存在しうる。多剤耐性(MDR)は、そうでなければ有効な薬物が機能しなくなる主要理由の一つである。我々は、本発明の誘導体は、MDRポンプの基質ではないようであること、従ってこの問題は回避されることを見出した。

ゲムシタビンの血漿中半減期は、内因性酵素デオキシシチジンデアミナーゼによる対応ウラシル誘導体(dFdU)への迅速脱アミノ化のためにおよそ10分である(P.G.Johnstonら、Cancer Chromatography and Biological Response Modifiers,Annual 16,1996,Chap.1,編集Pinedo H.M.ら)。これに対し、本発明の誘導体は脱アミノ酵素の不良基質(poor substrate)である。従って、本発明の誘導体は、ゲムシタビンそのものよりも悪性腫瘍の全身又は局所治療用として、より適切である。

しかしながら、難溶性の式(I)の誘導体の治療上有効な量を非経口投与に適切な医薬組成物に製剤化するのには問題がある。前記誘導体を静脈内投与するためには、前記誘導体が可溶化されるか又はナノサイズの粒子を形成するような賦形剤の組成を選ばねばならない。式(I)のゲムシタビン誘導体は両親媒性で、水にも油にも難溶性であるので、それらを可溶化できる可能性のある賦形剤の選択が限定される。製剤が微粒子系であると、静脈内投与用の製剤における粒子のサイズに一定の要件が存在する。さらに、非経口製品は無菌でなければならず、滅菌ろ過が医薬用微粒子系のための唯一の実行可能な方法であることが多い。つまり、これらの製剤の粒径は、滅菌フィルターの孔径である220nm(0.22μm)よりも小さくなければならないことになる。実際的には及び工業規模のプロセスの場合には、粒子はフィルターの目詰まりを回避するためにさらに小さくなければならない。

別の問題は、前記誘導体はゲムシタビンのプロドラッグとして働くので、それらの臨床用量はゲムシタビンのそれと同じ桁数になることが予想されることである(最近確認された。本文書の実施例14参照)。ジェムザールは1000mg/mの用量(活性成分3.3mmol/m)で静脈内投与(i.v.)されるので、静脈内ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルの推奨用量は1250mg/m(活性成分2.4mmol/m)となる。すなわち、1.8mの表面積を有する平均的患者の場合、ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルの総用量は単独療法として2250mgになるということである。

このことは更なる課題をもたらす。a)大量の液体を患者に非経口投与するのを制限するために、製剤中の薬物濃度を増大させる必要性、及びb)抗酸化剤及び保存剤などの追加的な機能性賦形剤の使用の回避(これらを少量しか加えなくても、総投与量は容認できないレベルになる)。

最後に、式(I)の誘導体は、生理的pHで加水分解を受けやすく、その速度は誘導体及び緩衝液の種類に依存する。例として、ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルは、pH7.4でおよそ30分の半減期を有する。これは、製剤及び製造プロセスパラメーターの両方に対して更なる課題を突き付ける。医薬品はすぐに使えるのが(ready-to-useであるのが)通常は好適であるが、製品の保存期間中、劣化を回避するために、製剤を凍結乾燥させることも可能である。すぐに使えるready-to-useの場合、前記誘導体は、その全保存期間にわたって非経口製剤の水性環境における加水分解から保護されなければならない。

本発明は上記問題のすべてに対する解決策を提供する。

WO98/32762

P.G.Johnstonら、Cancer Chromatography and Biological Response Modifiers,Annual 16,1996,Chap.1,編集Pinedo H.M.ら

我々は驚くべきことに、リン脂質に基づくすぐに使える高薬物量(high drug load)の水性ナノ粒子製剤をもたらす、式(I)のゲムシタビン誘導体のための非経口投与に適切な医薬組成物及びその製造法を見出した。薬物対脂質のモル比は1:2の高さ、さらに好ましくは1:1の高さであり、前記脂質ナノ粒子は、窒素ブランケット下2〜8℃で貯蔵した場合、前記誘導体がゲムシタビンに加水分解するのを少なくとも38ヶ月間防止する。さらに、該方法は、卵黄由来の天然リン脂質を使用し、界面活性剤を何ら配合せず、そしてMalvern Zetasizer Nanoのような小粒径分析用に設計された機器を用いた測定で、体積ベースのD(vol,0.99)直径5〜20nm、又は強度をベースにしたZ平均ベースの直径30〜50nmを有するミセル様ナノ粒子をもたらす。このサイズの粒子は容易に滅菌ろ過できる。さらに、該製造法は、水性無菌製品の製造に適切な、工業的に拡張可能な方法である。

米国特許第6,406,713号及び米国特許第6,984,395号の製剤について記載された制限を考慮すると、本発明に記載された医薬組成物が前記独自の特徴をもたらすことになろうとは予期されないことであった。これは、主に、好適なゲムシタビン−5’−脂肪酸エステルの物理化学的特徴と、前記文献に記載されたものと比べて改良された製造法のおかげである。

図1は、小粒子及び大粒子を示すサンプルTEMを200nmのバーと共に示す。 図2は、一貫した小粒子を示すサンプルTEMを200nmのバーと共に示す。 図3は、より小粒子を示す図2の拡大版を50nmのバーと共に示す。

本発明の主な目的は、活性成分として式(I)のゲムシタビン誘導体を含む、非経口投与に適切な、天然リン脂質に基づく医薬組成物を提供することである。該組成物は、治療上有効量の前記誘導体を包含(収容(accommodate))しており、がんの治療においてゲムシタビンと同等に有効、又はゲムシタビンより有効である。

本発明のこの目的及びその他の目的は、添付の特許請求の範囲に記載されている医薬組成物及びその製造法によって達成される。
1.活性医薬成分(原薬)
本発明の態様に従って、式(I):

[式中、R、R及びRは、水素並びにC18−及びC20−飽和及びモノ不飽和アシル基から独立して選ばれるが、ただしR、R及びRはすべてが水素ではあり得ない]のゲムシタビン誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩を活性成分として含み、前記活性成分はリン脂質中に溶解又は分散されている医薬組成物を提供する。

活性成分は、
a)塩形成(salted)又は脱塩、水素化又は部分水素化、天然、半合成又は合成を含むあらゆる形態のホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン及びカルジオリピンからなる群から選ばれる可溶化剤のリン脂質;
b)荷電リン脂質からなる群から選ばれる共可溶化剤;
c)等張剤
を含む製剤中に調製され、活性成分対リン脂質のモル比は1:5〜1:1であり、製剤は2.5〜30nmの範囲の平均D(vol)粒径を有する。

好適な態様において、式(I)のゲムシタビン誘導体は、R及びRを水素として有し、RはC18−又はC20−飽和又はモノ不飽和アシル基である。
ゲムシタビンは、3個の誘導体化可能な官能基を有している。すなわち、5’−及び3’−ヒドロキシル基とN4−アミノ基である。各基はエステル又はアミド誘導体に選択的に変換できるが、二付加物(ジエステル又はエステル−アミド)及び三付加物も形成されうる。二及び三付加物の場合、アシル置換基は必ずしも同じである必要はない。

現在、モノアシル誘導体、すなわちR、R及びRの二つが水素というのが、本医薬組成物の活性成分として使用するのに好適である。アシル基による一置換は糖部分の3’−O及び5’−O位であるべきというのが特に好適で、5’−O置換が最も好適である。

モノ不飽和アシル基の二重結合は、シス又はトランス配置のいずれかでありうるが、治療効果は使用される配置によって異なりうる。
モノ不飽和アシル基の二重結合の位置も活性に影響するようである。現在、我々は、ω−9位に不飽和を有するエステル又はアミドを好んで使用している。命名法のω系において、モノ不飽和脂肪酸の二重結合の位置ωは、末端メチル基から数えるので、例えば、エイコセン酸(C20:1 ω−9)は鎖中に20個の炭素原子を有し、単一の二重結合は鎖のメチル末端から数えて炭素9と10の間に形成されている。我々は、オレイン酸(C18:1 ω−9、シス)、エライジン酸(C18:1 ω−9、トランス)、エイコセン酸(C20:1 ω−9、シス)及び(C20:1 ω−9、トランス)から誘導されるエステル、エステル−アミド及びアミドを好んで使用しており、アミド及び5’−エステルが現在最も好適な誘導体である。

場合によっては、ステアリン酸(C18:0)及びエイコサン酸(C20:0)から誘導されたゲムシタビンのエステル、エステル−アミド及びアミドが都合よく使用される。
ゲムシタビン(N4)−エライジン酸アミド、ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル及びゲムシタビン−3’−エライジン酸エステルは最も好適な誘導体で、本発明の好適な態様によれば、ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルが医薬組成物の活性成分である。

式(I)の誘導体は、先行技術で公知の方法に従って製造される(更なる詳細についてはWO98/32762参照)。
本発明の医薬組成物は、本明細書では、活性医薬成分(上記の通り)、可溶化剤、共可溶化剤及び等張剤を含有する水性製剤として記載されている。本発明の好適な態様によれば、医薬組成物は、ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、グリセロール及び水を含む。

2.可溶化剤
本発明の好適な態様によれば、前記医薬組成物のリン脂質は、中性的に荷電されたリン脂質単独、又は他のリン脂質(少なくとも一つは負に荷電されたリン脂質)との組合せを含む。

リン脂質は細胞膜の天然成分であるので、非常に生体適合性である。リン脂質は、水と接触すると自然に二重層を形成し、さらに希釈されるとリポソームと呼ばれるマイクロ及びナノサイズの粒子に変わる両親媒性分子である。親油性及び両親媒性分子は、一定のモル比まで、リポソームの構造を損傷することなくリン脂質の二重層中に可溶化できる。そのような製剤中の最大薬物濃度は、リン脂質の種類及び濃度と活性物質の物理化学的特徴に依存する。そのような製剤中の薬物対リン脂質の頻用されるモル比は1:20の範囲にある。

リポソームは、天然又は合成リン脂質、主にホスファチジルコリンから製造される。コロイド粒子の安定化のために、少量の負に荷電されたリン脂質、例えばホスファチジルグリセロールを配合することもできる。粒子の負電荷による静電反発力は、凝集及び大粒子形成に対する有効なバリアを提供する。

リン脂質は、胆汁塩、グリココール酸、タウロコール酸、ポロキサマー、ポリソルベート、クレモフォア、ソルビタンモノラウレートなどの界面活性剤と組み合わせると、(混合)ミセルも形成できる。そのような場合、両親媒性又は親油性薬物は、リポソームから期待されるより高いモル比でミセル中に可溶化できる。その理由は、水のコア不在及びリポソーム二重層の組織構造欠如のために、ミセルは、リポソームよりもそれらのナノ粒子の単位体積あたり、より高濃度のリン脂質、ひいてはより高濃度の両親媒性/親油性薬物を可能にするためである。それでも、界面活性剤は一般的に濃度依存性の有毒有害作用を示すと考えられているので、医薬製剤へのこれらの賦形剤の添加は最小限に制限されるべきである。

製剤の脂質ナノ構造は、可溶化剤、二重層形成又はミセル形成賦形剤として機能する下記リン脂質:ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン、カルジオリピンを含みうるが、これらに限定されない。リン脂質は、塩形成(salted)又は脱塩、水素化又は部分水素化、天然、半合成又は合成を含むあらゆる形態でよい。また、細網内皮系(RES)による迅速クリアランスを回避するために、ポリエチレングリコール(PEG)のような親水性ポリマーをリン脂質に付けることも可能である。

好適な態様では、可溶化剤として鶏卵由来の天然不飽和リン脂質を単独で又は組み合わせて使用する。
本発明のさらに別の態様において、天然卵リン脂質は、卵ホスファチジルコリンのような、6〜8のpH範囲で中性の双性イオンリン脂質を含む。好適な態様において、可溶化剤は、96.0%を超えるホスファチジルコリンと1.0%以下のリゾホスファチジルコリン、1.0%以下のスフィンゴミエリン、及び0.1%以下のホスファチジルエタノールアミンである精製鶏卵ホスファチジルコリンである。

3.共可溶化剤
本発明の製剤は共可溶化剤の使用を考えている。共可溶化剤は任意の適切な荷電リン脂質でありうる。好適な態様において、リン脂質は負に荷電されている。さらに好適な態様において、共可溶化剤のリン脂質は6〜8のpH範囲で負に荷電されている。例えば、98.0%を超えるホスファチジルグリセロールナトリウム塩、1.5%以下のホスファチジン酸、0.5%以下のリゾホスファチジルグリセロール、及び0.5%以下のホスファチジルコリンである鶏卵ホスファチジルグリセロールである。

4.等張剤
本発明の一態様において、等張剤が医薬組成物に含まれる。等張剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリオール、炭水化物、糖、デキストラン、アミノ酸又はタンパク質、有機又は無機塩、及びそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。好適な態様において、等張剤はグリセロールである。

5.任意の賦形剤
一態様において、ステロールが添加される。好適な態様において、このステロールはコレステロールである。

一態様において、抗酸化剤などのその他の成分、さらに好ましくはα−トコフェロール、又は脂肪酸が添加される。
別の態様では、凍結乾燥を容易にするために医薬製剤に凍結保護剤が添加される。凍結保護剤は、マルトース、セロビオース、ラクトース、キシロビオース、スクロース、トレハロース、マンニトール又はデキストランなどであるが、これらに限定されない。

さらに別の態様において、等張剤は凍結保護剤でもあり、医薬製剤に等張性のため及び凍結乾燥を容易にするために添加される。好適な態様において、この等張剤及び凍結保護剤は、ラクトース、トレハロース、スクロース、マンニトールなどの二糖類である。

6.製剤の製造
本発明の一態様において、賦形剤の組成、薬物対脂質比、及び製造法は、リポソーム構造に有利に働くように選択される。特に好適な態様において、前記パラメーターは、ミセルナノ粒子、又はミセルとリポソームの組合せに有利に働くように選択される。

医薬組成物の一部の賦形剤は、式(I)の化合物を可溶化する又は溶解度を増大するために選択される。一態様において、前記賦形剤は最終製品から除去されることがある。好適な態様において、この賦形剤はエタノールであり、最終製品から大部分除去される。

本発明による医薬組成物は、固体、半固体又は液体、好ましくは液体形であり、バイアル、輸液バッグなどのような個別単位中に提供されうる。最終組成物の医薬品形態は、リポソーム又はミセル様ナノ粒子のいずれか、又はその両方の組合せのナノサイズ懸濁液又は分散液である。

高い薬物対脂質比を有する非リポソーム脂質複合体の製造法は、米国特許第6,406,713号及び米国特許第6,984,395号に記載されている。これらのいわゆる高薬物:脂質複合体(HDLC)は一番目の特許に記載されており、合成飽和リン脂質の使用を基にしている(好適モル比7:3のホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールの組合せ)。これらの注意深く選択されたリン脂質複合体は、界面活性剤を何ら添加せずとも50モルパーセントまでの親油性薬物を包含(収容)することができる。それでも、この特許のHDLCのサイズはミクロン範囲であると報告されており、そのような製剤を静脈内投与用に適用することを除外している。粒子のより小さい画分を選別するための分離法が記載されているが、これは製品の製造法に時間のかかる追加ステップを導入することになる。

米国特許第6,984,395号にはさらに、加工条件及び緩衝液中の塩の有無を変更することによって、リポソーム製剤か又はミセル構造を有するHDLCかを選ぶことができると記載されている。発明者らは、これらの構造は非リポソームであること(二重層が検出されなかった)、及び製造プロセスに応じてHDLCのサイズを10〜20nmほどに小さくできることを示した。前者の特許に記載されていた大粒子と比べて、この後者のミセル製剤の主な欠点は、薬物対脂質のモル比がずっと低くなる、すなわち1:7〜1:10の範囲になることである。発明者らは、薬物に比べて脂質の量の増加は、小粒子形成のために製品の滅菌ろ過性の改良に貢献すると説明している。にもかかわらず、この手法では500mLのろ過容量しか達成されなかった。医薬品の日常的な商業生産の場合、もっと大容量であることが求められる。

本明細書で使用されている“最終医薬組成物”という用語は、患者にそのまま投与できる調製済み医薬組成物のことを言う。つまり、医薬組成物が凍結乾燥固体の場合、最終医薬組成物は、予め決められた指示に従って前記製剤を再構成した(戻した)溶液を指すことを意味する。

本明細書で使用されている“治療上有効量”という用語は、1日あたり約0.001〜10グラムの式(I)のゲムシタビン誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、さらに好ましくは1日あたり約10mg〜6グラムの式(I)のゲムシタビン誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩のことを言い、この量が非経口投与用に製剤化された0.001〜80%の前記誘導体又はその塩を含有する製剤中に含まれている。

最終医薬組成物中のリン脂質相の量は、約0.1%〜50%、好ましくは1〜15%、さらに好ましくは5〜12%の範囲で変動しうる。最も好適ではあるが非制限的な態様において、リン脂質相の量は最終医薬組成物の9.5〜10%である。0.1%から50%までのすべての部分範囲も本発明の一部として含まれる。

最終医薬組成物中のリン脂質の総量に対する式(I)のゲムシタビン誘導体のモル比は1:130〜1:1、好ましくは1:70〜1:2の範囲で変動しうる。別の好適な範囲は、1:6.6(最終製剤中の脂質に対し10mg/mlのゲムシタビン誘導体に相当)〜1:1.9(最終製剤中の脂質に対し35mg/mlのゲムシタビン誘導体に相当)を含む。別の好適な範囲は、1:5.3(最終製剤中の脂質に対し12.5mg/mlのゲムシタビン誘導体に相当)〜1:2.2(最終製剤中の脂質に対し30mg/mlのゲムシタビン誘導体に相当)を含む。別の好適な範囲は1:5〜1:2である。最も好適な範囲は1:5〜1:1である。リン脂質の総量に対する式(I)のゲムシタビン誘導体の別の最も好適なモル比は1:4.4である(最終製剤中の脂質に対し15mg/mlのゲムシタビン誘導体に相当)。1:130〜1:1の間のすべての部分範囲も本発明の一部として含まれる。

組成物中の卵ホスファチジルコリン対卵ホスファチジルグリセロールのモル比は、1:1〜99:1、好ましくは2:1〜80:1の範囲で変動しうるが、最も好適な比率は25:1である。別の好適な範囲は15:1〜40:1、さらに好ましくは20:1〜30:1、なおさらに好ましくは23:1〜27:1を含む。1:1〜99:1の間のすべての部分範囲も本発明の一部として含まれる。

コレステロールもリン脂質に0.05:1〜1:1、さらに好ましくは0.2:1〜0.5:1のモル比で加えてもよい。
等張剤としてのグリセロールの量は、最終医薬組成物中の等浸透圧条件を提供するために調整され、添加されることもされないこともある。添加される場合、その量は製剤の他の成分に応じておよそ50mM〜350mMの間で変動しうる。好適な態様において、グリセロールの量は260〜300mMであり、特に好適な量は285mMである。50〜350mMの間のすべての部分範囲も本発明の一部として含まれる。

等張剤/凍結保護剤として使用される二糖類の量は、最終医薬組成物の1〜50%、さらに好ましくは5〜15%、最も好ましくは7〜10%の範囲で変動しうる。1〜50%の間のすべての部分範囲も本発明の一部として含まれる。

別の態様において、全リン脂質に対する等張剤/凍結保護剤のモル比は、10:1〜1:5、さらに好ましくは5:1〜1:1である。10:1〜1:5の間のすべての部分範囲も本発明の一部として含まれる。

本発明は、前述の医薬組成物の製造法も提供する。前記方法は、リン脂質と式(I)のゲムシタビン誘導体を適切な水混和性有機溶媒に溶解するステップを含む。水混和性溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、グリセロール、メタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、エタノール及びDMSOである。リン脂質と式(I)のゲムシタビン誘導体は、同じ又は異なる水混和性有機溶媒中に、両有機溶液が一緒に混合できる限り、溶解できる。注意深く選択された条件下で、前記有機溶液を次に水溶液中に注ぐと、脂質ナノ粒子が形成される。前記“中間バルク溶液”中のナノ粒子のサイズ及び構造は、製剤及び注入パラメーターによって決定される。一つの重要なパラメーターは、中間バルク溶液中の有機溶媒の種類と濃度である。一つの好適な態様において、有機溶媒は、中間バルク溶液の5〜40%、さらに好ましくは10〜30%の量で使用されるエタノールである。5〜40%の間のすべての中間値も本発明によってカバーされる。最後に、中間バルク溶液はホモジナイズ及び有機溶媒の除去に付される。

好適な態様において、活性医薬成分、可溶化剤(好ましくは精製ホスファチジルコリン)及び共可溶化剤(好ましくはホスファチジルグリセロール)をエタノール中に溶解した後、水と等張剤(好ましくはグリセロール)を含有する水溶液中に注入し、中間バルク溶液を形成する。

一態様において、中間バルク溶液は、従来装置を用いて目的の粒径が達成されるまでホモジナイズされ、次いでバルク溶液はタンジェンシャルフローろ過(tangential flow filtration)によって最終体積に濃縮され、有機溶媒は更なるダイアフィルトレーション(diafiltration)によって除去される。別の態様では、前記バルク溶液をまず最終又は中間体積に濃縮した後、従来の技術及び装置を用いて所望粒径が達成されるまでホモジナイズする。その後、必要であればバルク溶液をさらに濃縮し、有機溶液をダイアフィルトレーションによって最終的に除去する。最終濃縮とダイアフィルトレーションを組み合わせて一つのステップにすることも可能である。

好適な手順では、中間バルク溶液を高圧ホモジナイズ(典型的には625〜1000bar)に数回、それ以上の粒径の変化が次の回に観察されなくなるまでかける。粒径は、レーザー光散乱によって都合よく測定でき、体積ベースの直径測定D(vol)が得られる。上記製造法に従って形成された粒子は以下のD(vol)を有する(表示範囲より小さいサイズを有する粒子のパーセンテージとして測定)。

(vol,0.99):5〜11nm
(vol,0.90):4〜7nm
(vol,0.50):2.5〜5nm
我々は、粒子の大部分は D(vol)2.5〜30nmのサイズ範囲内に入ると見積もっている。

あるいは、レーザー光散乱技術によって測定された粒径は、強度ベースの平均流体力学的体積(Z−平均)として表現することもできる。当業者であれば、粒径分析のために体積及び強度ベースの単位を用いて報告された異なる絶対値のことは分かるであろう。上記製造法に従って形成された粒子は以下の測定Z−平均範囲を有する。

Z−平均:20〜50nm
かなり小さい評価サンプルが対象であるにもかかわらず、粒径の物理的測定も実施できる。ガラス状の非晶質氷(vitreous ice)中に保持された粒子を透過型電子顕微鏡法によって評価した。粒子は、主に観測直径15〜20nmを有する小粒子であるが、少数の観測直径50nmまでの大粒子も含まれているようである。図1及び2に、実施例1に記載のようにして製造された薬品の透過型電子顕微鏡写真(TEM)のサンプルを提供する。図3は、図2の画像の拡大図を示す。

製薬用湿潤剤は、脂質賦形剤との混合前に活性物質に最初に添加されてよい。湿潤剤の例は、ポリマー、界面活性剤、炭水化物、多糖類、無機固体、油、アルコール又は酸(有機又は無機)である。

最終医薬組成物のナノ粒子は、リポソーム様、すなわちリン脂質二重層に取り囲まれた小胞、又はミセル様のいずれか、又はその両方の組合せである。粒径分布は、これがバルク溶液の滅菌ろ過性に影響を与えなければ、単峰性でも、二峰性でも、さらには多峰性でもよい。レーザー光散乱により測定し、体積ベースの直径単位で表した最終医薬組成物の粒径は、2.5nm〜220nmの範囲でありうる。一態様において、粒径分布は単峰性で、平均サイズは2.5nm〜30nm、又は30nm〜220nmの範囲である。別の態様において、粒径分布は二峰性で2つの分布を有し、一つは2.5nm〜30nm、第二は30〜220nmである。さらに別の態様において、粒径分布は多峰性で、分布は2.5〜220nmの平均を有する。一つの好適ではあるが非制限的な態様において、最終医薬組成物の粒径分布は二峰性で、主たる粒子画分は2.5〜25nmの平均サイズを有し、第二の微量の粒子画分は40〜120nmの平均粒径を有する。2.5〜220nmの間のすべての中間的粒径も本発明によってカバーされる。代替の測定技術又は表現単位は、上記の絶対範囲に小変化をもたらすかもしれないが、測定された粒径は一貫して直径200nm未満である。

7.投与
本発明の医薬組成物は様々ながんの治療に有用である。具体的には、転移性膵臓がん、非転移性膵臓がん、転移性乳がん、非転移性乳がん、非小細胞肺がん、子宮がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、胆管がん、頭頸部がん、リンパ腫、骨髄腫、及び軟組織肉腫などである。該医薬組成物は、単独療法としても、又は他の認可又は実験的がん療法と組み合わせても使用できる。

本発明は、がんの治療、特に上記がんの治療に使用するための上に定義された医薬組成物を提供する。
静脈内投与のための好適な投与スケジュールは、1250mg/mを4週間のうち3週間、週1回というものである。代替の投与スケジュールも、特定のがんの種類の場合、又はゲムシタビン−5’−エライデートを他の治療薬と組み合わせて使用する場合、適切であり得る。

以下で本発明を実施例によってさらに説明する。実施例は例示のみを意図したものであり、制限と見なされてはならない。

実施例1
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を5.8:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:4.4で、エタノールに1:7.2の重量比で加えた。混合物を50℃までの加熱下で全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液をグリセロール/水(2.6% w/w)溶液に撹拌しながら250ml/分で注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:7.6であった。バルク溶液をタンジェンシャルフローろ過によって濃縮し、濃縮バルクを15〜20℃でホモジナイザーに6回通して処理した。得られた生成物をタンジェンシャルフローろ過によって最終バッチ体積20Lにまでさらに濃縮し、最終ゲムシタビン−5’−エライデート濃度15mg/mLにした。次に残留エタノールを洗浄ステップを通じてダイアフィルトレーションにより除去し、最終生成物を滅菌ろ過して滅菌バイアルに無菌的に詰め、窒素でパージして封をした。バイアルは遮光されて2〜8℃で貯蔵された。バッチの安定性を38ヶ月までモニターした。この安定性試験期間中、ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルの内容に変化は観察されなかった。主な分解産物であるゲムシタビンの量は38ヶ月後に0.03%であった。該バッチは二峰性の粒径分布を示し、38ヶ月後、主画分(99.7%)の平均サイズは4.3nm、他の画分(0.3%)の平均サイズは69nmであった。製造時、この生成物のD(vol,0.99)は11nmと測定され、Z−平均は47nmと測定された。

実施例2
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を13.5:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:1.9で、エタノールに1:6の重量比で加えた。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液をグリセロール/水(2.6% w/w)溶液に撹拌しながら注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:8.7であった。バルク溶液を2回ホモジナイズした後、タンジェンシャルフローろ過によって濃縮した。次に、濃縮バルクをホモジナイザーに4回通して処理した。得られた生成物をタンジェンシャルフローろ過によって最終バッチ体積にまでさらに濃縮し、ゲムシタビン−5’−エライデート濃度35mg/mLにした。次に残留エタノールを洗浄ステップを通じてダイアフィルトレーションにより除去し、最終生成物を滅菌ろ過してバイアルに詰め、窒素でパージして封をした。このバッチの測定D(vol,0.99)は7.2nmであった。測定Z−平均強度ベースの粒径は46nmであった。

実施例3
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を13.5:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:1.9で、エタノールに1:0.7の重量比で加えた。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液をグリセロール/水(2.6% w/w)溶液に、ホモジナイザーのすぐ上流で注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:5.3であった。ホモジナイザーは、これらの運転条件下で、混合と粒径縮小の両方のために利用された。バルク溶液をタンジェンシャルフローろ過によって濃縮し、濃縮バルクをホモジナイザーに12回通して処理した。得られた生成物をタンジェンシャルフローろ過によって最終バッチ体積にまでさらに濃縮し、ゲムシタビン−5’−エライデート濃度35mg/mLにした。次に残留エタノールを洗浄ステップを通じてダイアフィルトレーションにより除去し、最終生成物を滅菌ろ過した。該バッチは二峰性の体積粒径分布を示し、主画分(99.9%)のサイズは3.9nm、他の画分(0.1%)の平均サイズは79nmであった。測定Z−平均強度ベースの粒径は61nmであった。

実施例4
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を13.5:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:1.9で、エタノールに1:2.5の重量比で加えた。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液をグリセロール/水(2.6% w/w)溶液に、ホモジナイザーのすぐ上流で注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:2.2であった。ホモジナイザーは、これらの運転条件下で、混合と粒径縮小の両方のために利用された。バルク溶液をホモジナイザーに3回通して処理した。得られた生成物をタンジェンシャルフローろ過によって最終バッチ体積にまで濃縮し、ゲムシタビン−5’−エライデート濃度35mg/mLにした。次に、バルク溶液をホモジナイザーにさらに6回通して処理した。次に残留エタノールを洗浄ステップを通じてダイアフィルトレーションにより除去し、最終生成物を滅菌ろ過した。該バッチは二峰性の体積粒径分布を示し、主画分(99.9%)のサイズは2.9nm、他の画分(0.1%)の平均サイズは42nmであった。測定Z−平均強度ベースの粒径は15nmであった。

実施例5
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を13.5:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:1.9で、エタノールに1:1.5の重量比で加えた。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液をグリセロール/水(2.6% w/w)溶液に、ホモジナイザーのすぐ上流で注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:3であった。ホモジナイザーは、これらの運転条件下で、混合と粒径縮小の両方のために利用された。バルク溶液をホモジナイザーに3回通して処理した。得られた生成物をタンジェンシャルフローろ過によって最終バッチ体積にまで濃縮し、ゲムシタビン−5’−エライデート濃度35mg/mLにした。次に、バルク溶液をホモジナイザーにさらに6回通して処理した。次に残留エタノールを洗浄ステップを通じてダイアフィルトレーションにより除去し、最終生成物を滅菌ろ過した。該バッチは二峰性の体積粒径分布を示し、主画分(99.9%)のサイズは3.9nm、他の画分(0.1%)の平均サイズは44nmであった。測定Z−平均強度ベースの粒径は14nmであった。

実施例6
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を15.4:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:1.7で、エタノールに1:5.2の重量比で加えた。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液をグリセロール/水(2.6% w/w)溶液に、ホモジナイザーのすぐ上流で注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:8.5であった。ホモジナイザーは、これらの運転条件下で、混合と粒径縮小の両方のために利用された。バルク溶液をホモジナイザーに2回通した後、タンジェンシャルフローろ過によって濃縮し、ゲムシタビン−5’−エライデート濃度40mg/mLにし、残留エタノールをダイアフィルトレーションにより除去した。次にバルク溶液をホモジナイザーにさらに4回通して処理し、滅菌ろ過してバイアルに詰め、窒素でパージして封をした。バッチの測定D(vol,0.99)は9.1nmであった。測定Z−平均強度ベースの粒径は33nmであった。

実施例7
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を23.2:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:1.1で、エタノールに1:5.2の重量比で加えた。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液をグリセロール/水(2.6% w/w)溶液に、ホモジナイザーのすぐ上流で注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:8.5であった。ホモジナイザーは、これらの運転条件下で、混合と粒径縮小の両方のために利用された。バルク溶液をホモジナイザーに6回通した後、タンジェンシャルフローろ過によって濃縮し、ゲムシタビン−5’−エライデート濃度60mg/mLにし、残留エタノールをダイアフィルトレーションにより除去した。次にバルク溶液を滅菌ろ過してバイアルに詰め、窒素でパージして封をした。測定されたZ−平均強度ベースの粒径は44nmであった。

実施例8
実施例1に記載の製剤の示差走査熱量測定法(DSC)による熱分析を実施し、製品の貯蔵及び輸送温度を確認した。凝固点は、おそらく水の過冷却のために低く、−22℃であった。融点はおよそ−3℃であった。このことは、2〜8℃の貯蔵及び輸送温度はリン脂質の融解も凍結も起こさないであろうこと、従って粒子の構造に何ら悪影響を及ぼさないであろうことを示唆していた。

安定性試験は、実施例1に記載の手順を用いて製造された薬品バッチに対して、2〜8℃/周囲RH(相対湿度)の貯蔵条件下で38ヶ月間、及び25℃/60%RHの貯蔵条件下で9ヶ月間実施した。これらの試験結果は、評価期間中、規定の貯蔵条件下で製品の不変性を示している。

安定性試験は、実施例2及び6に記載の手順を用いて製造された薬品バッチに対して、2〜8℃/周囲RHの貯蔵条件下で6ヶ月間、及び25℃/60%RHの貯蔵条件下で6ヶ月間実施した。これらの試験結果は、評価期間中、規定の貯蔵条件下で、ゲムシタビン−5’−エライデートの内容及び粒径に関して製品の不変性を示している。記載の貯蔵条件下で沈殿は観察されなかった。

実施例9
ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステル、卵ホスファチジルコリン(EPC)及び卵ホスファチジルグリセロール(EPG)を5.9:25:1のモル比、すなわち活性剤対脂質比1:1.4.5で、エタノールに1:14の重量比で加えた。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。この溶液をアセテート/スクロース緩衝液pH5.0に制御孔径注入装置を用いて注入し、懸濁液を最終体積に濃縮して15mg/mlというゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルの最終濃度にした。最後に、緩衝液をグリセロール/水2.6%w/wに変えた。このバッチの粒径は92nm(Z−平均)であり、多分散指数は0.24であった。

脂質及び薬物の出発濃度を20%減らし、残りのパラメーターは一定に保つことによって別のバッチを製造した。このバッチの粒径は53nm(Z−平均)であり、多分散指数は0.27であった。

両バッチの粒子はリポソーム構造を有していたと考えられる。両バッチを2〜8℃で貯蔵し、5ヶ月後に分析した。92nmバッチの場合、粒径は不変のままであったが、小さい方の粒径のバッチは二峰性の分布を示した(粒子の凝集を示す)。さらに、両バッチとも5ヶ月後ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルの4〜5%の分解を示した。実施例1で説明した臨床用バッチと比べて、この製剤はずっと不安定である。

実施例10
リン脂質不使用の粒子形成はうまくいかなかった。ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルをエタノールに1:24の重量比で溶解した。混合物を全固形物が溶解するまで撹拌した。

その後、エタノール溶液を注射溶液用の水に激しく撹拌しながら注入した。エタノール溶液対グリセロール溶液の重量比は1:12であった。混合物は、目視検査によれば、集塊を含有しているようであった。ホモジナイズの試みは成功せず、ゲムシタビン−5’−エライデートはリン脂質の不在下では安定な粒子を形成できないことを示していた。

実施例11
リン脂質と非イオン性界面活性剤を用いた混合ミセル製剤は、高薬物量(high drug load)製剤の製造においては不成功に終わった。混合ミセルは、1:1の重量比の卵レシチン:トゥイーン20を用いて製造し、溶解固形物の最終濃度を50mg/mLとした。混合ミセルにゲムシタビン−5’−エライデートを負荷(load)しようとしたが、5mg/mL未満という最大濃度に終わった。界面活性剤成分をグリコール酸(glycholic acid)に置換したところ、最大ゲムシタビン−5’−エライデート濃度は2mg/mLとなった。

実施例12
卵レシチンとオレイン酸を用いたリポソーム製剤は、高薬物量製剤の製造においては不成功に終わった。リポソームは、ゲムシタビン−5’−エライデート、卵レシチン、及びオレイン酸をエタノール中に1:14.4:2のモル比で溶解することによって製造した。溶媒を蒸発させ、残留固形物を水中2.6%グリセロールにUltraturraxを用いて分散させ、その後高圧ホモジナイズをした。3mg/mLのゲムシタビン−5’−エライデートまでは安定な製剤が達成できた。さらに高濃度のゲムシタビン−5’−エライデートを有する製剤は非溶解固形物を含有していることがわかった。

実施例13
実施例1〜7及びセクション6の製剤の製造に記載された製剤で達成された思いがけず高濃度(15mg/mL〜60mg/mL)の活性化合物というのは、式(I)に示された化合物に特有であるのか、又は該方法はより一般的な性質のものであるのかを調べた。式(II)に示された構造的に類似した化合物エラシタラビン(elacytarabine)(ara−C−5’−エライジン酸エステル)を関連モデル物質として使用した。このモデル物質は、式(I)(R1=R3=H、R2=エライデート)に見られるのと同じ5’−エライジン酸エステル部分、及び同じシトシンヌクレオシド環系を含有している。式(I)及び式(II)に記載の化合物間のわずかな相違はリボース環の2位の置換で、式(I)ではジェミナル(geminal:1個の原子に同種原子が2個結合)フッ素を含有しているが、式(II)はHとOHを含有している。

一貫したリン脂質及び製造技術を用いて、式IIの化合物を20mg/mLより過剰に含めた製剤を製造したところ、加工中に沈殿が発生するという結果になった。式IIの化合物の標的濃度を15mg/mL未満にすると製剤を製造することは可能であったが、この同じ製剤は貯蔵中、沈殿と凝集に関して不安定であることがわかった。そこで、式Iの化合物は、記載された脂質ベースの製剤に対して高薬物量(high loading)及び安定性という思いがけない独自の属性を提供していると結論づけられる。

実施例1
実施例1に記載のゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルの静脈内製剤をヒト臨床試験における最初の第I相試験に使用した。この試験の目的は、ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルの安全性、毒性、MTD(最大耐量)及びRD(推奨用量)を決定し、その薬物動態(PK)特性を記述し、そしてその予備的抗腫瘍活性を評価することであった。

ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルを4週間ごとに第1、8及び15日(d)に30分間の静注によって投与した。用量範囲は30〜1600mg/m/dであった。43人の患者を登録し、RDは1250mg/m/dで確立された。薬物は良好な耐容性を示し、最も頻度の高い毒性は、吐き気、疲労、嘔吐及び食欲不振で、大部分は軽度であった。疾患の安定化(≧3ヶ月)が7人の患者(膵臓、結腸及び卵巣がん)で報告され、3.5〜>8ヶ月続いた。一人の卵巣がん患者は、腫瘍量が28.3%減少した。

ゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルは、投与後24時間まで血漿中に検出された。ゲムシタビン(dFdC)暴露のAUCは、ゲムシタビンを同等の用量レベルで静脈内投与した場合に報告されたよりも著しく高かった。最初の24時間中の主要代謝産物dFdUの尿中排泄は用量の48〜71%であった。

Claims (19)

  1. 式I:
    [式中、R及びRは水素であり、RはC18−又はC20−飽和及びモノ不飽和アシル基である]のゲムシタビン誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩を活性成分として含む医薬組成物であって、
    前記活性成分は、
    a)塩形成又は脱塩、水素化又は部分水素化、天然、半合成又は合成を含むあらゆる形態のホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン及びカルジオリピンからなる群から選ばれる可溶化剤のリン脂質;
    b)荷電リン脂質からなる群から選ばれる共可溶化剤;及び
    c)等張剤
    を含む製剤中に調製され、
    前記活性成分対リン脂質のモル比は1:5〜1:1であり、製剤は2.5〜30nmの範囲の平均D(vol)粒径を有する医薬組成物。
  2. 活性成分がゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 可溶化剤のリン脂質が、6〜8のpH範囲で中性の双性イオンリン脂質を含む鶏卵由来の天然リン脂質を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. 可溶化剤のリン脂質が鶏卵由来の精製ホスファチジルコリンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 共可溶化剤が鶏卵ホスファチジルグリセロールである、請求項1に記載の医薬組成物。
  6. 等張剤がグリセロールである、請求項1に記載の医薬組成物。
  7. 活性成分がゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルであり、可溶化剤がホスファチジルコリンであり、共可溶化剤がホスファチジルグリセロールであり、そして等張剤がグリセロールである、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. 活性成分対リン脂質のモル比が1:5〜1:2である、請求項1に記載の医薬組成物。
  9. 医薬品として使用するための、式I:
    [式中、R及びRは水素であり、RはC18−又はC20−飽和及びモノ不飽和アシル基である]のゲムシタビン誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩を活性成分として含む医薬組成物であって、
    前記活性成分は、
    a)塩形成又は脱塩、水素化又は部分水素化、天然、半合成又は合成を含むあらゆる形態のホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン及びカルジオリピンからなる群から選ばれる可溶化剤のリン脂質;
    b)荷電リン脂質からなる群から選ばれる共可溶化剤;
    c)等張剤
    を含む製剤中に調製され、
    前記活性成分対リン脂質のモル比は1:5〜1:1であり、製剤は2.5〜30nmの範囲の平均D(vol)粒径を有する医薬組成物。
  10. 活性成分がゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルである、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 活性成分対リン脂質のモル比が1:5〜1:2である、請求項9に記載の医薬組成物。
  12. がんの治療に使用するための、式I:
    [式中、R及びRは水素であり、RはC18−又はC20−飽和及びモノ不飽和アシル基である]のゲムシタビン誘導体、又はその製薬学的に許容しうる塩を活性成分として含む医薬組成物であって、
    前記活性成分は、
    a)塩形成又は脱塩、水素化又は部分水素化、天然、半合成又は合成を含むあらゆる形態のホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、リゾリン脂質、スフィンゴミエリン及びカルジオリピンからなる群から選ばれる可溶化剤のリン脂質;
    b)荷電リン脂質からなる群から選ばれる共可溶化剤;及び
    c)等張剤
    を含む製剤中に調製され、
    前記活性成分対リン脂質のモル比は1:5〜1:1であり、製剤は2.5〜30nmの範囲の平均D(vol)粒径を有する医薬組成物。
  13. 活性成分がゲムシタビン−5’−エライジン酸エステルである、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 活性成分対リン脂質のモル比が1:5〜1:2である、請求項12に記載の医薬組成物。
  15. がんが、転移性膵臓がん、非転移性膵臓がん、転移性乳がん、非転移性乳がん、非小細胞肺がん、子宮がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、胆管がん、頭頸部がん、リンパ腫、骨髄腫、及び軟組織肉腫からなる群から選ばれる、請求項12に記載の医薬組成物。
  16. 他の認可又は実験的がん療法との組合せをさらに含む、請求項12又は15に記載の医薬組成物。
  17. 請求項1に記載の医薬組成物の製造法であって、
    a)リン脂質と式(I)のゲムシタビン誘導体を適切な水混和性有機溶媒に溶解し;
    b)ステップa)で得られた有機溶液を水溶液中に注ぎ、直ちに脂質ナノ粒子を形成させ;
    c)ステップb)で得られた中間バルク溶液をホモジナイズ及び有機溶媒の除去に付する
    ステップを含む方法。
  18. 水混和性有機溶媒が、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、グリセロール、メタノール、1−プロパノール、2−プロパノール又はDMSOからなる群から選ばれる、請求項17に記載の方法。
  19. ステップa)の水混和性溶媒がエタノールである、請求項17に記載の方法。
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