CN102327219B - 一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂 - Google Patents
一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂及其制法，其特征在于主要由以下成分制成，其重量组分为：埃索美拉唑镁20份，大豆卵磷脂50-100份，二硬脂酸磷脂酰甘油50-150份，胆固醇50-150份，其他药学常用辅料150-200份。本发明采用反相蒸发法制备埃索美拉唑脂质体固体，大大提高了埃索美拉唑镁的生物利用度和稳定性，减少了毒副作用，提高了制剂产品质量，提高了疗效，极大的方便了临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物脂质体固体制剂，具体涉及埃索美拉唑镁脂质体固体制剂及其制法，属于医药制剂领域。
背景技术
埃索美拉唑镁(Esomeprazole Mg)，化学名称为：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑镁三水合物，分子式：C34H36MgN6O6S2·3H2O，分子量：767.15，结构式为：
埃索美拉唑镁为质子泵抑制剂，是奥美拉唑单一的S型异构体，是第一个发展为光学异构体的质子泵抑制剂，于2001年批准在美国和欧洲国家上市，由于具有强烈而持久的酸抑制作用，同时对胃黏膜也有一定的保护作用，是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。
埃索美拉唑镁是壁细胞质子泵的特异性抑制剂，作为一种弱碱，埃索美拉唑镁聚积在壁细胞泌酸微观的高酸环境中，并在此经酸催化转化为活活性的次磺酰胺，当活性的次磺酰胺与特异性半胱氨酸残基发生反应时，H+/K+-ATP酶被抑制，阻断胃酸生成的最后通路，从而抑制胃酸分泌。
专利文献CN101513387A公开了一种可以治疗胃食管反流性疾病的埃索美拉唑镁注射液；专利文献CN101269037A公开了一种埃索美拉唑镁口服缓释滴丸，其特征在于由埃索美拉唑镁、基质和稳定剂组成。
上述文献中的埃索美拉唑制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点，但药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。
目前上市的埃索美拉唑类药物的产品有注射剂和片剂，这两种剂型的埃索美拉唑生物利用度低，为了提高埃索美拉唑的生物利用度，增强其靶向性，本人对埃索美拉唑镁脂质体固体制剂进行研究，增强埃索美拉唑镁的功效。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。
CN 101249073A公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，是由含有抗氧剂的由大豆卵磷脂和胆固醇所形成的脂质体包封伴托拉唑钠形成的冻干制剂。其采用氯仿作为脂质体的溶媒体系，冻干容易发生严重的塌陷，而且残留的氯仿不利于人体健康。
以上脂质体制剂最终为液体制剂，制剂的稳定性常常无法解决，表现以下多个方面：例如，脂质体属于热力学不稳定的分散系，脂质体混悬于水相时，常常会出现聚集、融合等现象，导致粒径变大，严重时可能出现分层，并且由于粒径的变化，还可能导致用于静脉给药的制剂无法使用。由于磷脂本身的特性，磷脂存在于水相时，很容易出现水解、氧化等现象，并且磷脂水解后会形成溶血磷脂，一方面增加制剂的毒性，另一方面也容易使脂质体解体，造成被包封药物的渗漏。药物的包封率发生变化，必定要影响制剂的疗效。
申请人通过大量的实验发现，采用特定赋形剂和埃索美拉唑镁制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的血药浓度和保留时间。
发明内容
针对目前的埃索美拉唑镁溶液稳定性差，前述列举的已有脂质体粉针的各种问题。本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁冻干脂质体制剂，具有良好的制剂稳定性、冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。
本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，以埃索美拉唑镁和大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰甘油、胆固醇制备埃索美拉唑镁脂质体粉末，再和药学上常用的其他辅料制成固体制剂。
本发明提高了埃索美拉唑镁的生物利用度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物的靶器官中的浓度，药物在体循环中分布的时间较长，疗效明显提高。
本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰甘油和胆固醇这三种材料的组合，出乎意料地发现上述三种赋形剂的组合制备的埃索美拉唑镁的脂质体，不仅解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，包括胶囊剂和片剂。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，规格为20mg/片或粒、40mg/片或粒。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，主要由以下成分制成，重量组分为：
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其较佳的重量组分为：
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中所述的其他药学上常用辅料选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、助流剂及其组合。
优选地，其他药学常用辅料选自稀释剂120-130份、崩解剂12.5-15份、粘合剂5-10份、助流剂2.5-5份及适量的润湿剂。
本发明进一步提供了一种制备埃索美拉唑镁脂质体固体制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰甘油和胆固醇溶于适量的有机溶剂中，置于梨形瓶中减压蒸发除去有机溶剂，使烧瓶壁上形成一层均匀的薄膜后加入乙醚溶解；
(2)向上述溶液中加入溶有埃索美拉唑镁的缓冲溶液，形成两相体系，水浴中超声至形成稳定的乳剂；
(3)将上述乳剂减压旋转蒸发，形成胶态后加入适量的缓冲溶液，继续旋转蒸发除去有机溶剂；
(4)用高剪切分散乳化机处理3分钟，在氮气环境下定速磁力搅拌2h，喷雾干燥制得埃索美拉唑镁脂质体粉末；
(5)将埃索美拉唑镁脂质体粉末和稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，过80目筛混合均匀，加入润湿剂溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(6)将干颗粒和助流剂混合均匀，过20目筛整粒；
(7)压片或填充胶囊，制得埃索美拉唑镁脂质体固体制剂。
本发明的制备方法中，其中步骤(1)中大豆卵磷脂、二硬脂酸磷脂酰甘油和胆固醇的浓度为10-50％g/ml；步骤(2)中埃索美拉唑镁的浓度为5-20％g/ml。
本发明的制备方法中，其中所述的有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、苯甲醇、叔丁醇中的一种或几种，优选为乙醇和叔丁醇体积比为4∶1的混合溶剂。
本发明的制备方法中，所述的瓶壁上的均匀薄膜用乙醚溶解。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中稀释剂选自淀粉、乳糖、山梨醇、微晶纤维素、糊精中的一种或几种，优选为淀粉和微晶纤维素。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶中的一种，优选为羟丙甲纤维素。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，其中润湿剂选自10-80％的乙醇水溶液，优选65％的乙醇水溶液。
本发明提供的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇4000中的一种或几种，优选为微粉硅胶。
本发明制得的埃索美拉唑镁脂质体固体制剂，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。
具体实施方式
下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 埃索美拉唑镁脂质体胶囊的制备
处方(1000粒)：
制备工艺：
(1)将50g大豆卵磷脂、150g二硬脂酸磷脂酰甘油和150g胆固醇溶于一定量的1750ml体积比为4∶1的乙醇和叔丁醇中，置于梨形瓶中减压蒸发除去有机溶剂，使瓶壁上形成一层均匀的薄膜后加入500ml乙醚溶解；
(2)向上述溶液中加入溶有20g埃索美拉唑镁的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液400ml，形成两相体系，水浴中超声至形成稳定的乳剂；
(3)将上述乳剂减压旋转蒸发，形成胶态后加入100ml pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液，继续旋转蒸发除去有机溶剂；
(4)用高剪切分散乳化机处理3分钟，在氮气环境下定速磁力搅拌2h，喷雾干燥制得埃索美拉唑镁脂质体粉末。
(5)将埃索美拉唑镁脂质体粉末和170g淀粉、15g交联羧甲基纤维素钠、10g羟丙甲纤维素混合，过80目筛混合均匀，加入65％的乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(6)将干颗粒和5g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；
(7)填充胶囊，制得埃索美拉唑镁脂质体胶囊。
对比例1 埃索美拉唑镁脂质体胶囊的制备
处方(1000粒)：
选取本发明组分优选重量范围外的重量组分组成，制备工艺同实施例1，制得埃索美拉唑镁脂质体胶囊。
实施例2 埃索美拉唑镁脂质体片的制备
处方(1000片)：
制备工艺：
(1)将200g大豆卵磷脂、100g二硬脂酸磷脂酰甘油和100g胆固醇溶于一定量的800ml体积比为4∶1的乙醇和叔丁醇中，置于梨形瓶中减压蒸发除去有机溶剂，使瓶壁上形成一层均匀的薄膜后加入500ml乙醚溶解；
(2)向上述溶液中加入溶有20g埃索美拉唑镁的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液100ml，形成两相体系，水浴中超声至形成稳定的乳剂；
(3)将上述乳剂减压旋转蒸发，形成胶态后加入100ml pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液，继续旋转蒸发除去有机溶剂；
(4)用高剪切分散乳化机处理3分钟，在氮气环境下定速磁力搅拌2h，喷雾干燥制得埃索美拉唑镁脂质体粉末。
(5)将埃索美拉唑镁脂质体粉末和200g淀粉、60g微晶纤维素、25g交联羧甲基纤维素钠、10g羟丙甲纤维素混合，过80目筛混合均匀，加入65％的乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒，干燥；
(6)将干颗粒和5g微粉硅胶混合均匀，过20目筛整粒；
(7)压片，制得埃索美拉唑镁脂质体片。
实施例3 制备对比例2-4处方(1000片)：
| 组分 | 实施例2 | 对比例2 | 对比例3 | 对比例4 |
| 埃索美拉唑镁 | 40g | 40g | 40g | 40g |
| 大豆卵磷脂 | 200g | 200g | 200g | 200g |
| 二硬脂酸磷脂酰甘油 | 100g | / | 100g | 100g |
| 胆固醇 | 100g | 100g | 100g | 100g |
| 淀粉 | 200g | 200g | 100g | 200g |
| 微晶纤维素 | 60g | 60g | 60g | / |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25g | 25g | / | 25g |
| 羟丙甲纤维素 | 10g | 10g | 10g | 5g |
| 微粉硅胶 | 5g | 5g | 5g | 5g |
对比例2-4均采用实施例2的相同工艺完成，制成片剂。
试验例1 包封率的测定
分别称取各个实施例和对比例制备过程中(步骤4)的埃索美拉唑镁脂质体粉末1g溶解于10ml水中制成脂质体混悬液，精密量取埃索美拉唑镁脂质体混悬液0.5mL，加于SephadexG-50凝胶柱顶部，以磷酸盐缓冲液洗脱，流速1ml/min，收集4～11mL洗脱液(含脂质体)，用氮气吹至体积约0.5ml，加无水乙醇破乳并定容至10ml，摇匀。精密吸取10ul溶液，进样，测定峰面积，计算脂质体重包封的埃索美拉唑镁的含量；另精密量取埃索美拉唑镁脂质体混悬液0.5ml，用无水乙醇定容至10mL，摇匀。精密吸取10ul溶液，测定脂质体混悬液中埃索美拉唑镁的总量。按下式计算包封率，结果见表1：
表1 埃索美拉唑镁脂质体包封率测定结果
| 包封率(％) | RSD(％) | |
| 实施例1 | 88.3 | 2.63 |
| 实施例2 | 86.9 | 2.67 |
| 对比例1 | 54.6 | 2.69 |
| 对比例2 | 51.8 | 3.08 |
由以上结果可知，按照本发明的处方及方法制备得到的埃索美拉唑镁脂质体包封率显著地高于分别与本发明的组分用量不同的对比例制得的固体脂质体包封率，实施例与对比例的包封率存在显著性差异，本发明的产品通过选择特定的赋形剂具有预料不到技术效果。
试验例2 粒径的大小及粒度分布
为了解埃索美拉唑镁脂质体准确的粒径参数及粒度分布，取适量脂质体，直接用激光粒度分析仪进行测定，用动态光散射处理软件处理，测量其直径并计算粒子直径的分布，结果如表2：
| 实施例 | 平均粒径 | 外观 |
| 实施例1 | 178±12.2nm | 球状，均匀 |
| 对比例1 | 430.1±16.7nm | 不均匀，杂乱 |
| 实施例2 | 180.8±10.5nm | 球状，均匀 |
| 对比例2 | 396.3±20.3nm | 不均匀，杂乱 |
由测定结果可知，实施例制得的脂质体粒径均匀，显球形，大小均一；对比例制得的脂质体粒径不均匀，形状不定，大小不一。
试验例3 脂质体内埃索美拉唑镁渗漏率的测定
分别称取实施例和对比例制备中(步骤4)的埃索美拉唑镁脂质体粉末1g溶解于10ml水中制成脂质体混悬液，精密量取实施例和对比例的脂质体混悬液0.5mL，按试验例1方法处理，收集含脂质体部分洗脱液，以除去分散介质中游离的埃索美拉唑镁。所得脂质体混悬液在室温放置，每隔一定时间精密吸取0.5ml样品，按试验例1方法测定包封率，然后按以下公式计算渗漏率。结果见表3。
表3 埃索美拉唑镁脂质体的渗漏率测定结果
| 时间 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例1 | 对比例2 |
| 0天 | 0.35 | 0.34 | 0.81 | 0.88 |
| 30天 | 0.40 | 0.39 | 1.37 | 1.69 |
| 60天 | 0.63 | 0.58 | 3.79 | 3.69 |
| 90天 | 0.69 | 0.65 | 5.07 | 4.89 |
| 180天 | 0.77 | 0.74 | 6.66 | 6.78 |
由以上试验结果可知，本发明实施例制备的样品在长期储存过长中渗漏率变化不大，而对比例的样品渗漏率逐渐增大，脂质体渗漏严重，这说明本发明制备的埃索美拉唑镁脂质体制剂具有较高的稳定性。
试验例4 生物利用度的测定
采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。20名健康受试者随机等分成A、B 2组，每组受试者每次试验分别服用实施例2、对比例2、对比例3、对比例4制备的埃索美拉唑镁脂质体片剂。受试者于试验前1d晚餐后，禁食不禁水12h，次日凌晨空腹口服上述西洛他唑脂质体片剂，以200mL温开水送服，并作记录。服药2h后进行统一标准早餐，可自由饮水。试验期间由医护人员进行监护，受试期间避免剧烈运动。受试者服药前及服药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10、12、16及24h各取上肢静脉血4ml，肝素抗凝，放置30min后离心分取血浆，-20℃保存，测定时室温解冻。采用高效液相法对血浆中的埃索美拉唑镁进行测定，数据如下：
有关药动学参数
由以上实验数据可以看出，本发明实施例2制备的埃索美拉唑镁脂质体片剂和对比例相比，生物利用度大大提高，充分说明了本发明由于赋形剂和活性成分的制成的埃索美拉唑镁脂质体，具有协同作用，制备的片剂大大地提高生物利用度，获得了预料不到技术效果。
Claims (2)
1.一种埃索美拉唑镁脂质体胶囊，其特征在于由以下成分制成1000粒：
2.一种埃索美拉唑镁脂质体片，其特征在于由以下成分制成1000片：
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