BRPI0212922B1 - Composição farmacêutica na forma de um comprimido dispersável compreendendo uma dispersão sólida de 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina, seu processo de preparação e uso da dita composição - Google Patents

Composição farmacêutica na forma de um comprimido dispersável compreendendo uma dispersão sólida de 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina, seu processo de preparação e uso da dita composição Download PDF

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Abstract

"composições farmacêuticas". composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de macrolídeo, um desintegrante e dióxido de silício coloidal, onde a composição compreende 1 a 5% de dióxido de silício coloidal em peso.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UM COMPRIMIDO DISPERSÁVEL COMPREENDENDO UMA DISPERSÃO SÓLIDA DE 40-O-(2-HIDROXIETIL)-RAPAMICINA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO DA DITA COMPOSIÇÃO (51) Int.CI.: A61K 9/20; A61K 31/435; A61K 31/445 (30) Prioridade Unionista: 28/09/2001 GB 01 23400.4 (73) Titular(es): NOVARTIS AG (72) Inventor(es): BARBARA HAEBERLIN; ANDRÉA KRAMER; SILVIA HEUERDING
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UM COMPRIMIDO DISPERSÁVEL COMPREENDENDO UMA DISPERSÃO SÓLIDA DE 40-0-(2HIDROXIETIL)-RAPAMICINA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E
USO DA DITA COMPOSIÇÃO.
A presente invenção refere-se às novas composições farmacêuticas orais compreendendo um macrolídeo, por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma ou uma ascomicina em uma dispersão sólida.
O termo macrolídeo conforme usado aqui, refere-se a uma lactona 10 macrocíclica, por exemplo, um composto possuindo um anel de lactona de 12 membros, ou maior. São de interesse específico os macrolídeos de lactama, isto é, compostos macrocíclicos possuindo uma ligação de lactama (amida) no macrocíclico, além de uma ligação de lactona (éster), por exemplo os macrolídeos de lactama produzidos por microorganismos do gênero Streptomyces tais como, rapamicina, ascomicina e FK-506, e seus vários derivados e análogos. Tais macrolídeos de lactama mostraram possuir propriedades farmacêuticas interessantes, especificamente propriedades imunossupressoras e antiinflamatórias.
Rapamicina é um macrolídeo de lactama imunossupressor que é produzido por Streptomyces hygroscopicus. A estrutura da rapamicina é fomeci20 da em Kesseler, H., e outros, 1993; Helv. Chim. Acta; 76:117. Vide, por exemplo, McAlpine, J.B. e outros, J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L., e outros, J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; Patente US número 3.929.992. A rapamicina é um imunossupressor extremamente potente e também mostrou possuir atividade antitumor e antifungos. Sua utilidade como uma composição farmacêutica, contudo, é restrita por sua biodisponibilidade muito baixa e variável. Além disto, a rapamicina é altamente insolúvel em meio aquoso, por exemplo água, tomando difícil a formulação das composições galênicas. Vários derivados de rapamicina são conhecidos. Determinados derivados de rapamicina substituída 16-0 são revelados em WO 94/02136, o conteúdo do mesmo sendo incorporado aqui por referência. Os derivados de rapamicina substituída 40-0 são descritos, por exemplo, em US 5.258.389 e WO 94/09010 (derivados de rapamicina O-arila e Oalquila); WO 92/05179 (ésteres de ácido carboxílico), US 5.118.677 (ésteres de amida), US 5.118.678 (carbamatos), US 5.100.883 (ésteres fluorados),
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US 5.151.413 (acetais), US 5.120.842 (éteres de silila), WO 93/11130 (rapamicina de metileno e derivados), WO 94/02136 (derivados de metóxi), WO 94/02385 e WO 95/14023 (derivados de alquenila) todos os quais são incorporados aqui por referência. Os derivados de rapamicina substituída ou 32O-dihidro são descritos, por exemplo, em US 5.256.790, incorporado aqui por referência.
Os derivados de rapamicina adicionais são descritos no pedido PCT EP96/02441, por exemplo, 32-deoxorapamicina é descrita no Exemplo 1 e 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidrorrapamicina é descrita nos Exemplos 2 e 3. O conteúdo do pedido PCT EP96/02441 é incorporado aqui por referência.
Rapamicina e seus derivados estruturalmente relacionados são denominados coletivamente como rapamicina e derivados de rapamicina.
A classe de ascomicina, da qual FK-506 e ascomicina são os melhores elementos conhecidos, compreende outra classe de macrolídeos de lactama, muitos dos quais possuem atividade imunossupressora e antiinflamatória potente. FK-506 é um imunossupressor de macrolídeo de lactama que é produzido por Streptomvces tsukubaensis N° 9993. A estrutura do FK506 é fornecida no apêndice do Merk Index, 11a edição (1989) como item A5. A ascomicina é descrita, por exemplo, na patente US 3.244.592. Muitos derivados de ascomicina e FK-506 foram sintetizados, incluindo derivados halogenados, tais como, 33-epi-cloro-33-desóxi-ascomicina descrita em EP 427.680. Ascomicina, FK-506 e seus análogos estrutural mente semelhantes e derivados são denominados coletivamente ascomicina e derivados de ascomicina.
Na administração oral aos seres humanos, rapamicina sólida ou derivados de rampacina podem não ser absorvidos a qualquer extensão significativa na corrente sangüínea. O pedido PCT WO 97/03654, o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência, descreve composições farmacêuticas na forma de uma dispersão sólida compreendendo um macrolídeo, por exemplo, uma rapamicina, ascomicina ou um derivado da mesma, e um veículo meio. Estas composições fornecem biodisponibilidade aperfeiçoada da substância de droga, são convenientes de administrar e são estáveis.
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Contudo, para determinados grupos de pacientes, a administração oral de medicamentos na forma de comprimidos sólidos é tanto indesejável quanto não prática. Especificamente, pacientes crianças e idosos podem ser incapazes de engolir tais comprimidos convenientemente. Para estes pacientes, é tipicamente mais desejável prover um comprimido que possa primeiro ser disperso em um líquido ingerível, antes do consumo pelo paciente.
Para administração aos pacientes crianças e idosos, seria altamente desejável prover um comprimido que dispersa rapidamente em um líquido ingerível, tal como água. Um problema com as formulações de macrolídeo da técnica anterior é que, uma vez que eles não dispersam necessariamente de forma rápida nas soluções aquosas, pode ser inconveniente e demorado preparar uma formulação líquida suficientemente dispersa antes da administração ao paciente. Uma dificuldade específica na formulação de uma composição de dispersão sólida de macrolídeo na forma de um comprimido dispersável é a quantidade alta de veículo usada nas composições de dispersão sólida, atuando como um ligante nas formulações de comprimido.
Sabe-se que um comprimido de desintegração mais rápida pode ser produzido por uso de uma força de compactação inferior durante o processo de fabricação do comprimido. Contudo, isto resulta tipicamente em um comprimido que possui propriedades mecânicas inferiores. Especificamente, comprimidos fracamente prensados mostram rigidez insuficiente e são passíveis de esfarelar, lascar ou desintegrar antes disto ser desejado (isto é, durante o embalamento, trânsito, armazenamento ou em qualquer hora antes da adição do comprimido ao líquido ingerível para consumo).
A presente invenção reivindica a provisão de uma composição farmacêutica que alivie os problemas das composições da técnica anterior. Conseqüentemente, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão de sólido de macrolídeo, um desintegrante e dióxido de silício coloidal, onde a composição compreende 1 a 5% de dióxido de silício coloidal em peso.
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A presente invenção tem como base a verificação surpreendente de que uma composição específica de dispersão rápida compreendendo uma dispersão de sólido de macrolídeo pode ser provida por uso de dióxido de silício coloidal para promover a desintegração. O dióxido de silício coloidal é conhecido da técnica anterior primariamente como um lubrificante ou agente de regulação de fluxo nas composições farmacêuticas. Onde é usado para tais fins, o dióxido de silício compreende, tipicamente, cerca de 0,5% em peso da composição. De acordo com a presente invenção, foi verificado que a inclusão de 1 a 5% em peso do dióxido de silício coloidal é especificamente eficaz na promoção da desintegração de uma dispersão sólida de macrolídeo na solução aquosa, quando combinado com outro desintegrante.
Adicionalmente, as composições da presente invenção mostram estabilidade e integridade física altas, por exemplo, durante armazenamento, manuseio, empacotamento e semelhantes, sem limitar o desempenho de desintegração da composição. A inclusão do dióxido de silício coloidal na quantidade apropriada é adicionalmente vantajosa porque resulta em uma composição que, quando prensada em um comprimido, possui propriedades mecânicas melhoradas. Especificamente, os comprimidos formados das composições de acordo com a presente invenção possuem uma combinação surpreendente de desintegração rápida nas soluções aquosas com estabilidade mecânica. Para um dado nível de rigidez, a inclusão de dióxido de silício resulta em comprimidos possuindo uma razão de desintegração mais rápida. Alternativamente, para uma dada razão de desintegração, os comprimidos contendo dióxido de silício de acordo com a presente invenção são mais rígidos do que os comprimidos que não contém dióxido de silício.
As composições da presente invenção compreendem um ou mais desintegrantes. Exemplos de desintegrantes incluem polivinilpirrolidona reticulada, por exemplo, conforme comercialmente disponível como Crospovidone® ou Polypasdone® (Handbook of Excipients, páginas 143-144) disponíveis da ISP; glicolato de sódio-amido disponível da Generichem; e croscarmelose de sódio, por exemplo, conforme disponível comercialmente como Ac-di-sol® da FMC Corporation. Preferivelmente, o desintegrante ···· · ····· · • · · · ·· · · · compreende polivinilpirrolidona reticulada.
Crospovidone® é preferivelmente incluída na composição desta invenção em uma quantidade de até cerca de 50% em peso, por exemplo, a 30% em peso, mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 20%, todos pesos com base no peso total da composição.
As composições da presente invenção compreendem 1 a 5% em peso do dióxido de silício coloidal, além de um desintegrante conforme definido acima. Dióxido de silício coloidal pode ser obtido comercialmente disponível como Aerosil®. Dióxido de silício coloidal é incluído na composição desta invenção em uma quantidade de 1 a 5% do peso total da composição, preferivelmente em uma quantidade de 2 a 5% do peso total da composição.
Mais preferivelmente, a composição compreende 2 a 4% e ainda mais preferivelmente 2,5 a 3,5% do dióxido de silício coloidal com base no peso total da composição. Mais preferivelmente, a composição compreende cerca de 3% do dióxido de silício coloidal em peso.
Preferivelmente, uma mistura de dióxido de silício coloidal e polivinilpirrolidona reticulada, pode ser usada, por exemplo, em uma razão de 1:1 (tal como de 1:3) a 1:50 (tal como de 1:10).
O macrolídeo usado na dispersão sólida desta invenção pode ser rapamicina ou qualquer derivado da mesma, por exemplo, um derivado substituído de O, no qual o grupo hidroxila no anel ciclohexila de rapamicina é substituído por -OR-i onde Ri é hidroxialquila, hidroxialcoxialquila, acilaminoalquila ou aminoalquila; por exemplo, conforme descrito em WO 94/09010, por exemplo, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-O-(3-hidroxipropil)rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-rapamicina e 40-O-(2-acetaminoetil)rapamicina. O derivado de rapamicina pode ser um derivado substituído em 26 ou 28. O derivado de rapamicina pode ser um epímero de um derivado mencionado acima, especificamente um epímero de um derivado substituído na posição 40, 28 ou 26, e pode ser opcional e adicionalmente hidrogenado, por exemplo, conforme revelado em WO 95/14023 e 99/15530, por exemplo ABT578, ou pode ser um rapálogo conforme revelado, por exemplo, em WO 98/02441 e WO 01/14387, por exemplo, AP23573.
Figure BRPI0212922B1_D0004
Derivados de rapamicina preferidos para uso nesta invenção incluem rapamicina, 40-O-(2-hidróxi)etil rapamicina, 32-deoxorapamicina e 16-pent-2-inilóxi-32(S)-dihidrorrapamicina. Um composto mais preferido é 40-O-(2-hidróxi)etil rapamicina.
A numeração dos derivados de rapamicina conforme usada aqui, se refere à estrutura revelada como Fórmula A na página 4 do PCT WO 96/13273, incorporada aqui por referência.
Exemplos de compostos da classe de ascomicina são aqueles mencionados acima, por exemplo, FK-506, ascomicina e outros compostos que ocorrem naturalmente ou análogos sintéticos dos mesmos.
Um composto preferido da classe da ascomicina é revelado em EP 427.680, Exemplo 66a, também conhecido como 33-epi-cloro-33-desóxiascomicina. Outros compostos preferidos são revelados em EP 465.426 e em EP 569.337 (Exemplo 71). Especificamente preferida é a 33-epi-cloro-33desóxi-ascomicina.
O macrolídeo (por exemplo, rapamicina ou um derivado da mesma, tal como 40-O-(2-hidróxietil)rapamicina ou uma ascomicina, tal como, 33-epi-cloro-33-desóxi-ascomicina ou FK-506) encontra-se presente preferivelmente na composição em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 30%, mais preferivelmente de 0,1 a 20% em peso, com base no peso total da composição. Especificamente, um derivado de rapamicina, por exemplo, 40-O-(2-hidróxi)etil rapamicina, pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,1% em peso.
O macrolídeo usado nesta invenção, pode estar na forma cristalina ou amorfa, antes da formação da dispersão sólida. Uma vantagem, portanto, desta invenção, é que o macrolídeo não precisa ser cristalino. Assim, o macrolídeo pode ser usado diretamente na combinação, por exemplo, com um solvente e não precisa ser isolado antecipadamente. Outra vantagem da invenção é que as taxas de dissolução da dispersão sólida são maiores do que as taxas de dissolução encontradas para um macrolídeo cristalino ou um macrolídeo amorfo em uma mistura simples.
O veículo meio para a preparação da dispersão sólida preferi7
Figure BRPI0212922B1_D0005
velmente compreende um veículo, por exemplo, um polímero solúvel em água, por exemplo, um ou uma mistura dos polímeros que se seguem pode ser usada:
- hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Podem ser obtidos bons resultados usando HPMC com uma viscosidade aparente baixa, por exemplo, abaixo de 100 cps conforme medido a 20°C para 2% em peso da solução aquosa, por exemplo, abaixo de 50 cps, preferivelmente abaixo de 20 cps, por exemplo, HPMC 3 cps. HPMC é bem conhecida e descrita, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, páginas 229 a 232, o teor do qual é incorporado aqui por referência. HPMC, incluindo HPMC 3 cps, encontra-se disponível comercialmente sob a marca registrada Pharmacoat® 603 da Shinetsu company:
- Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), por exemplo, conforme comercialmente disponível como HPMCP HP50 ou HPMCP HP55;
- polivinilpirrolidona (PVP), por exemplo, PVP K30 ou PVP K12. PVP é disponível comercialmente, por exemplo, como Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 392-399) da BASF Company. Uma PVP possuindo um peso molecular médio entre cerca de 8.000 e cerca de 50.000 Daltons é preferida, por exemplo, PVP K30;
- poli(meti)acrilatos, por exemplo, um copolímero que é resistente ao suco gástrico e solúvel em sucos intestinais, por exemplo, um copolímero formado de monômeros selecionados do grupo consistindo em ácido metacrílico, ésteres de ácido metacrílico, ácido acrílico e ésteres de ácido acrílico, tais como aqueles conhecidos e comercialmente disponíveis como Eudragit® da Rohm Pharma GmbH. Um polímero especialmente preferível é o copolímero 1:1 ou 1:2, formado dos monômeros selecionados do grupo consistindo em ácido metacrílico e ésteres de alquila inferior de ácido metacrílico, tais como o copolímero 1:1 ou 1:2, formado de ácido metacrílico e metacrilato de metila. Os copolímeros 1:1 encontram-se disponíveis como Eudragit® L, os copolímeros 1:2 encontram-se disponíveis como Eudragit® S. Um polímero especificamente preferido é o copolímero 1:1 de ácido me8
Figure BRPI0212922B1_D0006
tacrílico e éster etílico de ácido acrílico, comercialmente disponível como Eudragit® L 100-55;
- Hidroxipropilcelulose (HPC) ou um derivado da mesma. Exemplos de derivados de HPC incluem aqueles possuindo viscosidade dinâmica baixa no meio aquoso, por exemplo, água, por exemplo, abaixo de cerca de 400 cps, por exemplo, abaixo de 150 cps, conforme medido em uma solução aquosa a 2% a 25°C. Derivados de HPC preferidos possuem um grau inferior de substituição e um peso molecular médio abaixo de cerca de 200.000 Daltons, por exemplo, entre 50.000 e 150.000 Daltons. Exemplos de HPC disponíveis comercialmente incluem Klucel® LF, Klucel® EF e Klucel®JF da Aqualon company e Nisso® HPC-L disponível da Nippon Soda Ltd;
- Polietileno glicol (PEG). Exemplos incluem PEGs possuindo um peso molecular médio entre 1.000 e 9.000 Daltons, por exemplo, entre cerca de 1.800 e 7.000, por exemplo PEG 2000, PEG 4000 ou PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 355-361);
- Glicerídeo poliglicosilado saturado, disponível por exemplo, como Gelucire®, por exemplo, Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 ou 35/10 da Gattefossé Company; ou
- Ciclodextrina, por exemplo, β-ciclodextrina ou uma aciclodextrina. Exemplos de β-ciclodextrina apropriadas incluem metil-βciclodextrina; dimetil^-ciclodextrina; hidroxipropil^-ciclodextrina; glicosil-βciclodextrina; maltosil^-ciclodextrina; sulfo^-ciclodextrina; sulfo-alquiléteres de β-ciclodextrina, por exemplo, éteres sulfo-C-M alquila. Exemplos de aciclodextrinas incluem glicosil-a-ciclodextrina e maltosil-a-ciclodextrina.
O veículo meio da dispersão sólida está presente em uma quantidade de, por exemplo, 0,1 a 99,99% em peso, por exemplo, 0,1 a 99,9%, por exemplo 1 a 95%, por exemplo 5 a 95%, por exemplo 10 a 90% com base no peso total da dispersão sólida.
Em uma concretização desta invenção, a composição de dispersão sólida compreende 2% em peso de rapamicina ou um derivado da mesma, por exemplo, 40-O-(2-hidróxi)etil rapamicina e 80% em peso de
HPMC 3 cps.
Figure BRPI0212922B1_D0007
O veículo meio para preparação da dispersão sólida pode compreender, adicionalmente, uma ou uma combinação de açúcar solúvel ou insolúvel em água, ou outro veículo aceitável ou carga, tal como, sacarose, lactose, amilose, dextrose, manitol, inositol e semelhantes, preferivelmente lactose ou celulose microcristalina, por exemplo, disponível comercialmente como Avicel®, Pharmacel®, Emcocel® e Vivapur®, da FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 84-87). Preferivelmente, a lactose pode ser usada.
Uma carga, caso presente, pode estar geralmente presente em uma quantidade de até cerca de 50% em peso, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 50%, por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 40%, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 35%, especificamente cerca de 20%, com base no peso total da dispersão sólida.
O veículo meio pode compreender, adicionalmente, um ou mais tensoativos, por exemplo, um tensoativo não iônico ou anfotérico. Exemplos de tensoativos apropriados incluem:
- copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e copolímeros de bloco, comercialmente disponíveis como Pluronic® ou Poloxamer®, por exemplo, conforme descrito em H.Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4a edição revista e expandida (1996), o conteúdo da mesma sendo incorporada aqui como referência. Um copolímero de bloco polioxietilenopolioxipropileno é Poloxamer® 188, comercialmente disponível da BASF company;
- colesterinas etoxiladas, comercialmente disponíveis como Solulan®, por exemplo, Solulan® C24 da Amerchol company:
- derivados de vitamina, por exemplo, derivados de vitamina E, tais como, succinato de tocoferol polietileno glicol (TPGS), disponível da Eastman company:
- dodecilsulfato de sódio ou laurilsulfato de sódio;
- um ácido biliar ou sal do mesmo, por exemplo, ácido cólico, ácido glicólico ou um sal, por exemplo, colato de sódio; ou
Figure BRPI0212922B1_D0008
- lecitina, por exemplo, fosfolipídeo de soja, por exemplo, comercialmente disponível como Lipoid® S75 da Lipoid; ou por fosfolipídeo de ovo, por exemplo, comercialmente disponível como Phospholipon®90 da Nattermann.
Caso presente(s), o(s) tensoativo(s) pode(m) geralmente estar presente(s) em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 30% em peso, por exemplo, 1 a 20% em peso, por exemplo, 1 a 15%, todos pesos com base no peso da dispersão sólida. Os depositantes obtiveram bons resultados usando dispersões sólidas isentas de tensoativo.
Em outra concretização, o veículo meio para preparação da dispersão sólida pode compreender aditivos adicionais ou ingredientes, por exemplo, um antioxidante e/ou estabilizador por exemplo, em uma quantidade de cerca de 5% em peso, por exemplo, cerca de 0,05 a 5% em peso, por exemplo, 0,05 a 1 %, especificamente cerca de 0,2%, todos pesos com base no peso total da composição de dispersão sólida. Exemplos de antioxidantes incluem hidroxitolueno butilado (BHT), hidróxi butil anisol (BHA), DL-atocoferol, gaiato de propila, palmitato de ascorbila e ácido fumárico. Preferivelmente, hidroxitolueno butilado pode ser usado. Ácido malônico pode ser um estabilizador apropriado.
A rapamicina 40-O-(2-hidróxi)etila pode ser especialmente misturada com um estabilizador, por exemplo, hidroxitolueno butilado, por exemplo, em uma razão de 5:1 a 20:1.
O veículo meio pode incluir, adicionalmente, agentes antimicrobianos, inibidores de enzima e agentes conservantes.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um processo para produção de composição farmacêutica contendo macrolídeo, compreendendo a preparação de uma dispersão sólida de macrolídeo e mistura da dispersão sólida de macrolídeo com um desintegrante e dióxido de silício coloidal para formar a composição farmacêutica.
No processo acima, a dispersão sólida de macrolídeo é preparada primeiro. O termo dispersão sólida conforme usado aqui significa uma preparação na qual o macrolídeo é uma forma amorfa ou substancialmente
Figure BRPI0212922B1_D0009
amorfa e é disperso em um veículo meio. Por exemplo, a dispersão sólida pode ser um co-precipitado ou co-evaporado do macrolídeo com o veículo meio. A dispersão sólida pode ser uma composição que é adaptada para processamento adicional em uma formulação administrável.
A - Em uma concretização, a dispersão sólida pode ser obtida por dissolução ou suspensão do macrolídeo e veículo meio, por exemplo, compreendendo um polímero solúvel em água, uma carga e um antioxidante, em um solvente ou mistura de solvente. O solvente pode ser um solvente simples ou mistura de solventes e a ordem de dissolução e suspensão do macrolídeo com o veículo meio no solvente pode variar. Os solventes apropriados para uso na preparação da dispersão sólida podem ser solventes orgânicos, tais como, álcool, por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol; um éster, por exemplo, etilacetato; um éter, por exemplo dietiléter; uma cetona, por exemplo, acetona; ou um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, dicloroetano. Preferivelmente, uma mistura de solvente de etanol/acetona possuindo uma razão em peso de etanol : acetona entre cerca de 1:10 a cerca de 10:1, por exemplo, 1:5 a 5:1; pode ser usada. Tipicamente, o macrolídeo e veículo meio estão presentes em uma razão em peso com o solvente de 1:0,1 a 1:20. O solvente pode ser evaporado e o macrolídeo coprecipitado com o meio veículo.
B - Em outra concretização, a dispersão sólida pode ser preparada por fusão do veículo meio para formar um fundido, e combinação do fundido com o macrolídeo, por exemplo, por agitação, opcionalmente em presença de um solvente ou mistura de solvente conforme descrito aqui. A mistura resultante pode ser granulada com uma carga, por exemplo, lactose ou manitol.
C - Em outra concretização, a dispersão sólida pode ser preparada por dissolução ou suspensão do macrolídeo e veículo meio em um solvente ou mistura de solvente conforme descrita acima, e granulação da solução resultante/dispersão com uma carga, por exemplo, lactose.
D - A dispersão sólida pode ser preparada por técnicas de secagem por pulverização, conforme descrito, por exemplo, em Theory and Prac• · tice of Industrial Pharmacy, Lachmann e outros, 1986. Uma solução/dispersão do macrolídeo e veículo meio em um solvente ou mistura de solvente como descrito acima, é dispersa através de um bocal em uma câmara mantida a, por exemplo, 20 a 80°C e uma pressão de pulverização de, por exemplo, 300 kPa (3 bar). O solvente é evaporado através do bocal e as partículas finamente dispersas são coletadas.
E - Em uma concretização adicional, a dispersão sólida pode ser preparada por granulação por pulverização da solução/dispersão do macrolídeo e veículo meio em um solvente ou mistura de solvente, conforme descrito acima em uma carga, por exemplo, lactose ou celulose microcristalina, ou uma mistura das mesmas em um leito fluido.
De acordo com a presente invenção, a dispersão sólida contendo macrolídeo conforme descrita acima é adicionalmente processada na composição farmacêutica na forma de um comprimido dispersável. O comprimido dispersável possui, preferivelmente, um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos.
Em um aspecto alternativo desta invenção, a composição de dispersão sólida, conforme descrito acima, pode ser adicionalmente processada em um pó de desintegração rápida ou grânulos que podem ser enchidos em sachês ou cápsulas de gelatina.
Os resíduos resultantes de cada um dos processos A a B descritos acima podem ser peneirados e moídos em partículas, por exemplo, possuindo um tamanho de partícula médio inferior a 0,9 mm, por exemplo, inferior a cerca de 0,8 mm, por exemplo, inferior a cerca de 350 micra. Preferivelmente, o tamanho de partícula é pelo menos de cerca de 5 micra, por exemplo, 200 a 300 micra.
A dispersão sólida (moída) pode ser combinada com o dióxido de silício coloidal, um ou mais desintegrantes, tais como, Crospovidona®, e outros excipientes, tais como, carga, por exemplo, lactose, e misturada, peneirada e combinada com um lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, misturada e, por exemplo, prensada para obter um comprimido dispersável, ou carregada em sachês ou cápsulas de gelatina.
Figure BRPI0212922B1_D0010
Um ou mais lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, pode ser adicionalmente incluído na composição desta invenção. O estearato de magnésio pode ser incluído em uma quantidade de 0,5 a 2% em peso, preferivelmente, cerca de 0,5% todos em peso, com base no peso total da composição.
Em uma concretização especificamente preferida, a composição farmacêutica compreende, adicionalmente, um lubrificante e uma carga.
Pode ser vantajoso incluir um ou mais agentes adoçantes ou aromatizantes nas composições desta invenção, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 2,5 a 5% em peso, com base no peso total da composição.
Em outra concretização desta invenção, um açúcar solúvel em água, ou insolúvel em água, ou outra carga aceitável, tal como, sacarose de lactose, ou celulose microcristalina (por exemplo, conforme disponível como Avicel®, da FMC Corporation) pode ser incluída nas composições desta invenção. Preferivelmente, lactose, especificamente lactose anidra, pode ser usada, por exemplo, em uma quantidade de até cerca de 90% em peso, por exemplo, 20 a 80% em peso, preferivelmente cerca de 50 a cerca de 72%, todos pesos com base no peso total da composição.
As composições de desintegração rápida desta invenção podem ser administradas em qualquer forma conveniente, por exemplo, em comprimido, cápsula, grânulo ou forma de pó, por exemplo, em um sachê. Preferivelmente, a formulação está na forma de um comprimido. Considerando-se que doravante as composições da invenção serão descritas com referência específica aos comprimidos, outros tipos de formas de dosagem podem ser produzidos e estão englobados dentro do escopo desta invenção.
Os comprimidos podem ser produzidos, a partir das composições da presente invenção usando qualquer aparelho ou procedimento apropriado. Tipicamente, uma prensa de comprimido é usada para prensar as composições. Quantidades variáveis das composições podem ser prensadas, a fim de produzir comprimidos de pesos diferentes. Nas concretizações preferidas, 50 a 500 mg da composição são prensados em cada com14
Figure BRPI0212922B1_D0011
« · ί* · · ···· ·· ·· ·· » ·· « « » · 4» · ··· * • · · · ·· · · primido. Mais preferivelmente, os comprimidos são produzidos possuindo um peso de cerca de 100 mg ou cerca de 250 mg.
A força usada para prensar as presentes composições pode variar, a fim de variar a rigidez e tempo de desintegração dos comprimidos resultantes. O emprego de uma força de compressão maior resulta em comprimido mais rígido e tempo de desintegração mais longo. Para um comprimido dispersável, é importante que o tempo de desintegração seja suficientemente curto, de modo que o comprimido possa ser convenientemente disperso na solução aquosa, antes do consumo. Portanto, é necessário selecionar uma força de compressão apropriada, a fim de obter-se o tempo de desintegração desejado.
Contudo, é também importante que os comprimidos tenham um grau suficiente de resistência mecânica. As presentes composições são vantajosas em razão de uma dada força de compressão, os comprimidos resultantes desintegram mais rapidamente em uma solução aquosa do que os comprimidos da técnica anterior. Mesmo assim, os comprimidos da presente invenção mantêm um grau suficiente de rigidez. A fim de obter um comprimido dispersável possuindo tempo de desintegração suficientemente curto, usando as formulações da técnica anterior, seria necessária uma força de compressão muito baixa. Isto produziría um comprimido possuindo propriedades mecânicas e de rigidez inadequadas.
É também importante levar-se em consideração o peso do comprimido, quando da seleção da força de compressão. O nível necessário de rigidez é inferior para um comprimido menor e uma força de compressão menor é tipicamente usada. Um versado na técnica selecionaria uma força de compressão apropriada, de modo a obter o tempo de desintegração desejado para um comprimido de tamanho específico.
Em um aspecto, os comprimidos dispersáveis desta invenção possuem uma porosidade alta, mostrando desintegração rápida em uma solução aquosa, tal como água. A capacidade de dispersão rápida pode ser observada em testes padrão. O tempo de desintegração é preferivelmente medido de acordo com o teste padrão para comprimidos dispersáveis, des15 crito na European Pharmacopoeia 4.1, página 2435, (2002), em combinação com European Pharmacopoeia 4, página 191, 2.9.1 (2002). Este teste examina o tempo de desintegração dos comprimidos em água, em 15 a 25°C.
A dispersão pode ser observada visualmente. Considera-se que a desintegração foi obtida quando nenhum resíduo permanece na peneira ou se houver resíduo, ele consiste em uma massa macia não possuindo firmeza palpável, núcleo não-umectado ou apenas fragmentos de revestimento (comprimidos) ou apenas fragmentos de revestimento (cápsulas) permanecem no crivo.
Os comprimidos da presente invenção possuem, preferivelmente, um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos, quando medidos de acordo com o teste acima. Mais preferivelmente, o tempo de desintegração é de 2 minutos ou menos, ainda mais preferivelmente, o tempo de desintegração é de 90 segundos ou menos e, mais preferivelmente, o tempo de desintegração é de 30 a 65 segundos.
A rigidez ou resistência à moagem dos comprimidos, de acordo com a presente invenção, pode ser determinada por testes padrão. A rigidez do comprimido é preferivelmente determinada de acordo com o teste padrão especificado na European Pharmacopoeia 4, página 201, 2.9.8 (2002). Um dispositivo tal como dispositivo de teste de comprimido Kraemer® 3S pode ser usado. Este teste determina a resistência à moagem dos comprimidos, medida pela força necessária para desintegrar os mesmos por moagem.
A rigidez dos comprimidos da presente invenção varia de acordo com o peso e diâmetro dos comprimidos e da força de compressão. Para um comprimido de 200 a 300 mg, por exemplo, um comprimido de 250 mg, possuindo um diâmetro de cerca de 9 mm, a rigidez é preferivelmente de 3,57 a 8,16 kg força (35 a 80 N). A fim de obter tal rigidez, a força de compressão de 815,77 a 1.121,69 kg força (8 a 11 kN) é preferivelmente aplicada. Para um comprimido de 50 a 150 mg, por exemplo um comprimido de 100 mg, possuindo um diâmetro de cerca de 7 mm, a rigidez é preferivelmente de
2,55 kg força a 6,12 kg força (25 a 60 N) e pode ser obtida por aplicação de uma força de compressão de 713,8 kg força a 917,74 kg força (7 a 9 kN).
Figure BRPI0212922B1_D0012
Para outros pesos e diâmetros de comprimido, a rigidez varia.
Assim, as propriedades vantajosas das presentes composições podem ser demonstradas pela rigidez e tempo de desintegração dos comprimidos produzidos a partir de tais composições. Conseqüentemente, em uma concretização preferida, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica conforme definida acima, onde 250 mg da composição, quando prensados usando uma força de compressão de 815,77 a 1.121,69 kg força (8 a 11 kN), com um diâmetro de 9 mm, e punções planos padrão, forma um comprimido possuindo uma rigidez de 3,57 a 8,16 kg força (35 a 80 N). Preferivelmente, a composição é prensada usando uma prensa para comprimidos, tal como a prensa para comprimidos Fette® PT 2080 Rotary. A rigidez é medida pelo procedimento padrão mencionado acima, por exemplo, usando um dispositivo de teste de comprimido Kraemer® 3S. A composição farmacêutica é, mais preferivelmente, tal que, 250 mg da composição, quando prensados usando uma força de compressão de 968,73 kg força (9,5 kN), com um diâmetro de 9 mm, e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de 4,08 kg força a 6,73 kg força (40 a 66 N). O tempo de desintegração de um comprimido formado de tal modo, a partir da composição, é preferivelmente de 3 minutos ou menos, mais preferivelmente de 90 segundos ou menos, quando determinado por uso do teste especificado acima.
Em uma concretização alternativa, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica conforme definida acima, onde 100 mg da composição, quando comprimidos usando uma força de compressão de 713,8 kg força a 917,74 kg força (7 a 9 kN), com um diâmetro de 7 mm, e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de
2,55 kg força a 6,12 kg força (25 a 60 N). Mais preferivelmente, a composição farmacêutica é tal que, 100 mg da composição, quando prensados usando uma força de compressão de 846,36 kg força (8,3 kN) com um diâmetro de 7 mm, e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de 2,96 kg força a 5,40 kg força (29 a 53 N). O tempo de desintegração de um comprimido formado de tal modo, a partir da composição, é preferivelmente conforme fornecido no parágrafo precedente.
As declarações acima, da invenção, definem a composição farmacêutica em termos de propriedades de um comprimido específico, que pode ser fabricado a partir de tal composição. Contudo, fica claro que a invenção não está de modo algum limitada aos comprimidos que possuem tal peso, diâmetro ou rigidez, ou apenas a um processo de produção envolvendo o uso de tal força de compressão. Conforme discutido acima, estes valores podem variar para tipos diferentes de comprimidos. A definição acima é fornecida a fim de esclarecer as propriedades intrínsecas vantajosas das presentes composições farmacêuticas, o que significa que, quando elas são formuladas em comprimidos, fornecem um tempo de desintegração rápido, em combinação com um grau bom de rigidez.
Os comprimidos obtidos pelo processo de compressão descrito acima podem variar em forma e serem, por exemplo, redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, planos ou curvos, ou qualquer outra forma apropriada, e podem também variar de tamanho, dependendo da concentração dos agentes terapêuticos.
Em uma concretização preferida da invenção, os comprimidos obtidos pelo processo de compressão descrito acima são redondos e planos. As bordas dos comprimidos podem ser chanfradas ou arredondadas.
As composições desta invenção podem ser administradas a um paciente, tal como uma criança, na forma de uma composição de desintegração rápida, por exemplo, um comprimido dispersável, a composição podendo ser administrada em conjunto com um líquido, por exemplo, um meio aquoso, tal como água. Mediante adição do líquido à formulação, por exemplo, uma forma de dosagem unitária ou dosagem, tal como um comprimido, por exemplo, em uma colher, a composição desintegra-se rapidamente para formar uma dispersão, por exemplo, em menos de 3 minutos, preferivelmente menos que 90 segundos, mais preferivelmente entre 30 e 65 segundos, assim permitindo administração conveniente. Para administração a uma criança, um adoçante ou outro aditivo pode ser adicionado ao meio aquoso, onde o comprimido é disperso, a fim de mascarar qualquer gosto desagra18
Figure BRPI0212922B1_D0013
dável e tornar a dispersão mais agradável.
Quando necessário, as composições da invenção na forma de uma composição de desintegração rápida são preferivelmente compostas na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um comprimido dispersável, cápsula, grânulos ou pó, preferivelmente como um comprimido dispersável. Quando a composição está na forma de dosagem unitária, cada forma de dosagem unitária compreendendo rapamicina, ou um derivado da mesma conterá, apropriadamente, entre 0,05 mg e 10 mg da substância de droga, mais preferivelmente entre 0,1 e 5 mg; por exemplo, 0,1 ou 0,25 mg. Tais comprimidos são apropriados para administração 1 a 5 vezes diariamente, dependendo da finalidade específica da terapia, a fase da terapia e semelhantes.
Onde a composição desta invenção está na forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido dispersável compreendendo uma ascomicina, cada forma de dosagem unitária conterá, preferivelmente, entre 1 mg e 50 mg da substância de droga, mais preferivelmente entre 10 e 25 mg; por exemplo, 10, 15, 20 ou 25 mg. Tais comprimidos são apropriados para administração 1 a 5 vezes ao dia, dependendo da finalidade específica da terapia, a fase da terapia e semelhantes.
As composições da invenção podem mostrar boas características de estabilidade, conforme indicado pelas experiências de estabilidade padrão, por exemplo, possuindo uma vida útil em prateleira de até um, dois ou três anos e mesmo mais longa.
As partículas ou grânulos obtidos por qualquer um dos processos A a E, conforme descrito acima, podem ser revestidos, por exemplo, usando um revestimento entérico. Revestimentos apropriados podem compreender ftalato acetato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato; um polímero de ácido polimetacrílico, por exemplo, Eudragit® L, S; ou hidroxipropilmetil celulose succinato.
Os comprimidos obtidos pelo processo de compressão descrito acima podem ser adicionalmente coloridos e os comprimidos marcados, de modo a fornecer uma aparência individual e a torná-los prontamente reco19 nhecíveis. O uso de corantes pode servir para melhorar a aparência, bem como para identificar as composições. Os corantes apropriados para uso na farmácia incluem, tipicamente, carotinóides, óxidos de ferro e clorofila. Preferivelmente, os comprimidos da invenção são marcados usando um código.
Os procedimentos que podem ser usados são conhecidos na técnica, por exemplo, aqueles descritos em L. Lachman e outros. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3° Ed, 1986, H. Sucker e outros, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4° Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remingtoris Pharmaceutical Sciences, 13° Ed., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.
As composições farmacêuticas da invenção são úteis para as mesmas indicações que o macrolídeo, por exemplo, rapamicina ou ascomicina. As composições farmacêuticas da invenção compreendendo rapamicina ou um derivado de rapamicina são especificamente úteis para:
a) tratamento ou prevenção de rejeição de alo ou xenotransplante de célula, tecido ou órgão, por exemplo, para transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão combinados, fígado, rins, bexiga, pâncreas, células de produção de insulina, pele e córneas. As composições farmacêuticas são também indicadas para prevenção de doença de enxertoversus-hospedeiro, tal como ocorre algumas vezes em seguida ao transplante de medula óssea;
b) tratamento ou prevenção de doença auto-imune e de condições inflamatórias, especificamente condições inflamatórias com uma etiologia incluindo um componente auto-imune, tal como, artrite (por exemplo, artrite reumatóide, artrite crônica progressiva e artrite deformadora) e doenças reumáticas. Doenças auto-imunes específicas, para as quais os compostos da invenção podem ser empregados, incluem distúrbios hematológicos autoimunes (incluindo, por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos vermelhos puros e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistêmico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, psoríase, síndrome de Steven-Johnson, vômito idiopático, doença inflamatória de bexiga auto20
Figure BRPI0212922B1_D0014
imune (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmologia endócrina, doença de Graves, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I), uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite sicca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose intersticial do pul5 mão, artrite psoriática, glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrítica idiopática ou nefropatia de alteração mínima) e dermatomiosite juvenil;
c) tratamento ou prevenção da asma;
d) tratamento ou prevenção de rejeição crônica a enxerto ou restenose;
e) tratamento do câncer, distúrbio hiperproliferativo da pele, e semelhantes;
f) tratamento de infecções, por exemplo, infecções por fungos;
g) tratamento ou prevenção de inflamações, especialmente na 15 potencialização da ação de esteróides.
As composições farmacêuticas da invenção, compreendendo ascomicina ou um derivado de ascomicina, são especificamente úteis, por exemplo, no tratamento de doenças hiperproliferativas e inflamatórias da pele e de manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente.
Mais especificamente, as composições desta invenção são úteis como antiinflamatórios e como imunosupressores e agentes antiproliferativos para uso na prevenção e tratamento de condições inflamatórias e de condições que necessitam de imunosupressão, tais como,:
a) prevenção ou tratamento de:
- rejeição do órgão ou tecido transplantado, por exemplo, coração, rins, fígado, medula óssea e pele,
- doença de enxerto-versus-hospedeiro, tal como após enxertos de medula óssea,
- doenças auto-imunes, tais como, artrite reumatóide, lúpus eri30 tematoso sistêmico, tiróide de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes do tipo I e uveíte,
- manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologica21 • · · · · · ·· · ·· · · · · · ·· · · · · · · ··· · · mente;
b) o tratamento de doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele, tais como, psoríase, dermatite atópica, dermatite por contato e dermatites eczematosas adicionais, dermatite seborréica, Liche planus, Pênfigo,
Penfigóide buloso, epidermólise bulosa, urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinofilias cutâneas, lúpus eritematoso e acne; e
c) alopecia areata.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de uma composição conforme definida acima, para fabricação de um medica10 mento para uso como um imunossupressor, por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma das doenças ou distúrbios mencionados acima.
Assim, em um aspecto, a presente invenção provê um processo de tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio tratável com um macrolídeo, compreendendo administração de uma quantidade terapeutica15 mente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção, a um indivíduo que necessite de tal tratamento.
Em outro aspecto, a presente invenção provê um processo de administração de uma composição farmacêutica da invenção a um indivíduo que necessite de tal terapia, que compreende (i) contato da composição com água e (ii) ingestão da dispersão resultante.
Os comprimidos dispersáveis desta invenção podem ser dispersos antes da ingestão, por exemplo, em 20 a 50 ml de água, com agitação.
A quantidade exata das composições a ser administrada depende de vários fatores, por exemplo, a duração desejada do tratamento e a razão de liberação do macrolídeo.
As composições da invenção exibem propriedades especialmente vantajosas quando administradas oralmente; por exemplo, em termos de consistência e nível de biodisponibilidade, obtidas nas experiências de biodisponibilidade padrão. Estas experiências são realizadas em animais, ratos ou cães, ou voluntários saudáveis.
Parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, níveis de absorção e sangüíneos, também tornam-se surpreendentemente mais previsíveis e pro22
Figure BRPI0212922B1_D0015
blemas na administração com absorção errática podem ser eliminados ou reduzidos. Adicionalmente, as composições são eficazes com materiais de tensídeo, por exemplo, sais biliares, estando presentes no trato gastrointestinal.
A utilidade das composições farmacêuticas pode ser observada nos testes clínicos padrão, por exemplo, em indicações conhecidas de dosagens de agente ativo, fornecendo níveis sanguíneos equivalentes de agente ativo; por exemplo, usando dosagens na faixa de 0,01 mg a 5 mg/kg de peso corpóreo por dia, por exemplo, 0,5 a 5 mg/kg de peso corpóreo por dia de rapamicina ou um derivado da mesma, em mamíferos, por exemplo, crianças (por exemplo, abaixo de 12 anos e, por exemplo, de pelo menos 3 anos) ou mais velhas, e nos modelos de animal padrão; ou, por exemplo, usando dosagens na faixa de 1 mg a 1.000 mg, por exemplo, 2,5 a 1.000 mg, preferivelmente 10 a 250 mg, por dia, de uma ascomicina, para um adulto de 75 e nos modelos animais padrão. A biodisponibilidade aumentada da substância de droga provida pelas composições pode ser observada nos testes de animal padrão e nas experiências clínicas.
O que se segue é uma descrição, apenas exemplar, da composição farmacêutica da invenção.
Exemplo 1
Preparação de uma dispersão sólida
Uma composição de dispersão sólida a 2% (SD) é preparada, contendo os seguintes ingredientes:
Peso (fl) Peso (%)
40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina 0,04 2,0
Hidroxitolueno butilado 0,004 0,2
HPMC 3 cps 1,6 80,0
Lactose, monohidrato (200 mesh) 0,356 17,8
Total 2,0 100
A composição é preparada por (i) mistura de 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina e hidroxitolueno butilado (ii) dissolução da mistura obtida em (i) em uma mistura de etanol/acetona, (iii) adição de HPMC e a lactose, (iv) dispersão homogênea da mistura obtida na etapa (iii) e (v) remoção dos solventes por evaporação. O resíduo resultante é seco, peneirado e moído. Preparação de uma composição farmacêutica
Uma composição farmacêutica (contendo a dispersão sólida 5 descrita acima) é preparada contendo os ingredientes que se seguem (em partes em peso):
40-O-(2-hidróxietil)-rapamicina SD 2% 5
Crospovidone® 20
Aerosil® 3
Estearato de magnésio 0,5
Lactose, anidra 71,5
Total 100
A composição é preparada por (i) combinação da dispersão sólida (SD), lactose, Crospovidone® e Aerosil®, (ii) peneiramento (0,8 mm) e mistura, (iii) adição de estearato de magnésio peneirado (0,8 mm) e mistura. Preparação de um comprimido dispersável
Um comprimido dispersável é obtido por prensagem em comprimido da mistura obtida na etapa (iii). 250 mg da composição farmacêutica são prensados com uma prensa de comprimido Fette® PT 2080 Rotary, usando uma força de compressão de 1.070,7 kg força (10,5 kN) com um diâmetro de 9 mm e punções planos padrão. A rigidez do comprimido resultante é então avaliada por medição da força necessária para moer o comprimido usando um dispositivo de teste de comprimido Kraemer 3S. A rigidez dos comprimidos fabricados de acordo com estas condições estava entre
3,87 kg força a 8,06 kg força (35 e 79 N). O tempo de desintegração de tais comprimidos foi de 0,4 a 1,4 minutos (24 a 84 segundos).
Exemplo 2
Uma composição farmacêutica foi preparada conforme descrito acima. Um comprimido dispersável foi preparado por prensagem de 100 mg da formulação farmacêutica com uma prensa de comprimido Fette® PT 2080
Rotary usando uma força de compressão de 764,79 kg força (7,5 kN) com um diâmetro de 7 mm e punções planos padrão. A rigidez dos comprimidos fabricados sob estas condições foi de 2,55 kg força a 8,06 kg força (25 a 79 N).O tempo de desintegração de tais comprimidos foi de 1,1 a 1,7 minuto (66 a 102 segundos).
Os exemplos acima ilustram as composições e comprimidos 5 úteis por exemplo na prevenção de rejeição de transplante ou para o tratamento de doença auto-imune, na administração de 1 a 5 dosagens unitárias/dia em uma dose entre 0,01 a 5 mg/kg de peso corpóreo por dia.
Os exemplos são descritos com referência específica à 40-0-(2hidroxietil)-rapamicina. Contudo, nos exemplos adicionais, o processo des10 crito nos exemplos 1 e 2 é repetido exceto que a 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina é substituída por um macrolídeo alternativo. O macrolídeo alternativo pode ser qualquer derivado de rapamicina ou derivado de ascomicina mencionado acima, por exemplo, FK-506 ou 33-epi-cloro-33-desóxiascomicina. Os comprimidos compreendendo tais macrolídeos alternativos possuem uma rigidez e tempo de desintegração que é semelhante aquele fornecido acima para comprimidos contendo 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina e são também úteis como imunossupressores.
Figure BRPI0212922B1_D0016

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido dispersável compreendendo uma dispersão sólida de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, um desintegrante compreendendo polivinilpirrolidona reticulada e dióxido de silício coloidal, em que a composição compreende 1 a 5% de dióxido de silício coloidal em peso, sendo que a dispersão sólida de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina compreende:
    (a) um veículo meio que compreende um ou uma mistura de polímero solúvel em água selecionado do grupo consistindo em: hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), polivinilpirrolidona (PVP), poli(met)acrilatos, hidroxipropilcelulose (HPC) ou um derivado da mesma, um polietileno glicol (PEG), um glicerídeo poliglicosilado saturado e uma ciclodextrina;
    (b) uma carga selecionada do grupo consistindo em sacarose, lactose, amilose, dextrose, manitol e inositol;
    (c) um antioxidante selecionado do grupo consistindo em hidroxitolueno butilado (BHT), hidróxi butil anisol (BHA), DL-a-tocoferol, galato de propila, palmitato de ascorbila e ácido fumárico.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que 250 mg da composição, quando prensados usando uma força de 815,77 kg força a 1.121,69 kg força (8 a 11 kN) com um diâmetro de 9 mm e punções planos padrão, formam um comprimido possuindo uma rigidez de 3,57 kg força a 8,16 kg força (35 a 80 N) e um tempo de desintegração de 3 minutos ou menos.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o comprimido possui um tempo de desintegração de 90 segundos ou menos.
  4. 4. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para uso como um imunossupressor.
  5. 5. Processo para produção de um comprimido dispersável con2 tendo 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a preparação de uma dispersão sólida de 40-O-(2-hidroxietil)rapamicina, mistura da dispersão sólida de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina com um desintegrante compreendendo polivinilpirrolidona reticulada e dióxido de silício coloidal, sendo que a composição compreende 1 a 5% de dióxido de silício coloidal em peso para formar uma composição farmacêutica, e prensagem da composição farmacêutica para formar o comprimido dispersável.
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