NO333892B1 - Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter kolloid silikondioksid - Google Patents
Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter kolloid silikondioksid Download PDFInfo
- Publication number
- NO333892B1 NO333892B1 NO20041270A NO20041270A NO333892B1 NO 333892 B1 NO333892 B1 NO 333892B1 NO 20041270 A NO20041270 A NO 20041270A NO 20041270 A NO20041270 A NO 20041270A NO 333892 B1 NO333892 B1 NO 333892B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- composition
- tablet
- macrolide
- silicon dioxide
- solid dispersion
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 title claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 99
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 84
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 51
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 35
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 27
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 21
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- -1 ethyl rapamycin Chemical compound 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 abstract 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 20
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical class [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Abstract
En farmasøytisk sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon, et desintegreringsmiddel (sprengmiddel) og kolloid silikondioksid, der sammensetningen omfatter 1 til 5 vekt-% kolloid silikondioksid
Description
Denne oppfinnelsen vedrører nye farmasøytiske sammensetninger som omfatter et makrolid, f.eks. rapamycin eller et derivat derav eller et ascomycin, i en fast dispersjon. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av de farmasøytiske sammensetningene, fremgangsmåte for fremstilling av en makrolidholdig dispergerbar tablett, og anvendelse av kolloidal silikondioksid som et kodesintegreringsmiddel.
Betegnelsen "makrolid" slik den her er benyttet, henviser til et makrosyklisk lakton, f.eks. en forbindelse med en 12-medlems eller større laktonring. Av særlig interesse er "laktammakrolidene", dvs. makrosykliske forbindelser med en laktam (amid) binding i makrosyklusen i tillegg til en lakton- (ester) binding, f.eks. laktammakrolidene fremstilt ved mikroorganismer av typen Streptomyces slik som rapamycin, ascomycin og FK-506, og deres tallrike derivater og analoger. Slike laktammakrolider er vist å ha interessante farmasøytiske egenskaper, i særdeleshet immunosuppressive og anti-inflammatoriske egenskaper.
Rapamycin er et immunosuppressivt laktammakrolid som fremstilles av Streptomyces hygroscopicus. Strukturen av rapamycin er gitt i Kesseler, H. et al; 1993; Heiv. Chim. Acta; 76: 117. Se f.eks. McAlpine, J.B. et al, J. Antibiotics (1991) 44: 688; Scheriber, S.L. et al, J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US patent nr. 3.929.992. Rapamycin er et ekstremt kraftig immunosuppressivt stoff og er også vist å ha antitumor og sopp-drepende aktivitet. Dets nytte som legemiddel, er imidlertid begrenset ved dets svært lave og variable biotilgjengelighet. Videre er rapamycin svært uløselig i vandige media, f.eks. vann, hvilket gjør det vanskelig å formulere galeniske sammensetninger. Tallrike derivater av rapamycin er kjent. Visse 16-O-substituerte rapamycinderivater er beskrevet i WO 94/02136 hvorved dets innhold her er innarbeidet ved referanse. 40-O-substituerte rapamycinderivater er beskrevet i f.eks. US 5,258,389 og WO 94/09010 (O-aryl og O-alkylrapamycinderivater); WO 92/05179 (karboksylsyreestere), US 5.118.677 (amidestere), US 5,118,678 (karbamater), US 5,100,883 (fluorinerte estere), US 5,151,513 (acetaler), US 5,120,842 (silyletere), WO 93/11130 (metylenrapamycin og derivater), WO 94/02136 (metoksyderivater), WO 94/02385 og WO 95/14023 (alkenyl-derivater) hvorved alle her er innarbeidet ved referanse. 32-O-dihydro eller substituerte rapamycinderivater er beskrevet f.eks. i US 5,256,790, som her er innarbeidet ved referanse.
Ytterligere rapamycinderivater er beskrevet i PCT søknad EP 96/02441, f.eks. er 32-deoksorapamycin beskrevet i eksempel 1, og 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapa- mycin er beskrevet i eksempel 2 og 3. Innholdet i PCT søknad EP 96/02441 er her innarbeidet ved referanse.
Rapamycin og dets strukturelt beslektede derivater betegnes samlet som "rapamycin og rapamycinderivater".
Ascomycinklassen, hvorav FK-506 og ascomycin er de best kjente medlemmene, omfatter en annen klasse av laktammakrolider, hvorved mange har kraftig immunosuppressive og antiinflammatorisk aktivitet. FK-506 er et laktammakrolid immunosuppressivt stoff som fremstilles av Streptomyces tsukubaensis nr 9993. Strukturen til FK-506 er gitt i vedlegget til Merck Index, 11. utgave (1989) som punkt A5. Ascomycin er beskrevet f.eks. i US patent 3,244,592. Mange derivater av ascomycin og FK-506 er syntetisert, inkludert halogenerte derivater slik som 33-epi-klor-33-desoksyascomycin som er beskrevet i EP 427.680. Ascomycin, FK-506 og deres strukturelt lignende analoger og derivater betegnes samlet "ascomycin og ascomycinderivater".
Ved oral administrering til mennesker kan fast rapamycin eller rapamycinderivater ikke absorberes i noe signifikant omfang til blodstrømmen. PCT søknad WO 97/03654, hvorved innholdet her er innarbeidet ved referanse, beskriver farmasøytiske sammensetninger på formen av en fast dispersjon som innbefatter et makrolid, f.eks. et rapamycin, ascomycin eller et derivat derav, og et bærende medium. Disse sammensetningene tilveiebringer forbedret biotilgjengelighet for legemiddelsubstanser, er bekvemme å administrere og er stabile.
For visse pasientgrupper er imidlertid oral administrering av medikamenter på fast
tablettform enten uønsket eller upraktisk. I særdeleshet kan barn og eldre pasienter være ute av stand til å svelge slike tabletter på en bekvem måte. For disse pasientene er det typisk mer ønskelig å tilveiebringe en tablett som først kan dispergeres i en fordøyelig væske, før bruk av pasienten.
For administrering til barn og eldre pasienter ville det være svært ønskelig å frembringe en tablett som dispergeres hurtig i en fordøyelig væske slik som vann. Et problem med makrolidformuleringer ifølge kjent teknikk er at, fordi de ikke nødvendigvis dispergeres hurtig i vandige løsninger, det kan være ubekvemt og tidkrevende å fremstille et tilstrekkelig dispergert flytende preparat før administrering til pasienten. En særlig vanskelighet ved formuleringen av en makrolid-fast dispersjonssammensetning på formen av en dispergerbar tablett er den høye mengden av bærer som benyttes i faste dispersjonssammensetninger, hvilket virker som et bindemiddel i tablettformuleringer.
Det er kjent at en mer hurtig oppløsende (desintegrerende) tablett kan fremstilles ved å benytte en lavere komprimeringskraft ved tablettfremstillingsprosessen. Imidlertid resulterer dette typisk i en tablett som har dårligere mekaniske egenskaper. I særdeleshet viser svakt komprimerte tabletter utilstrekkelig hardhet og er tilbøyelige til å smuldre, avskalles eller oppløses (desintegreres) før dette er ønskelig (dvs. under pakking, forflytting, lagring eller ved et hvilket som helst tidspunkt før tilsetning av tabletten til en fordøyelig væske for bruk).
Den foreliggende oppfinnelsen har til formål å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning som letter problemene ved sammensetningene ifølge teknikkens stand. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon, et desintegreringsmiddel (sprengmiddel) og kolloidal silikondioksid, der sammensetningen omfatter 1 til 5 vekt-% kolloidal silikondioksid.
Den foreliggende oppfinnelsen er basert på det overraskende funnet at en særlig hurtig dispergerende sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon kan frem-bringes ved å benytte kolloidal silikondioksid for å fremme desintegrering. Kolloidal silikondioksid er kjent fra teknikkens stand primært som et smøremiddel eller strømningsregulerende middel ved farmasøytiske sammensetninger. Der det er benyttet for slike formål omfatter silikondioksid typisk omtrent 0,5 vekt-% av sammensetningen. Ifølge den foreliggende oppfinnelsen har inklusjonen av 1 til 5 vekt-% av kolloidal silikondioksid blitt funnet å være særdeles effektivt for å fremme desintegrering av en makrolid-fast dispersjon i en vandig løsning, når det kombineres med et annet desintegreringsmiddel.
Videre viser sammensetningene ifølge oppfinnelsen høy stabilitet og fysisk integritet, f.eks. under lagring, håndtering, pakking og lignende, uten å begrense desintegrerings-ytelsen av sammensetningen. Inklusjonen av kolloidal silikondioksid i en egnet mengde er i tillegg fordelaktig fordi det resulterer i en sammensetning som, når den komprimeres til en tablett, innehar forbedrede mekaniske egenskaper. I særdeleshet innehar tabletter dannet fra sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen en overraskende kombinasjon av hurtig desintegrering i vandige løsninger med mekanisk stabilitet. For et gitt hardhetsnivå resulterer inklusjonen av silikondioksid i tabletter med en hurtigere desintegreringshastighet. Alternativt er silikondioksidholdige tabletter ifølge den foreliggende oppfinnelsen, for en gitt desintegreringshastighet, hardere enn
tabletter som ikke inneholder silikondioksid.
Sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter en eller flere desintegreringsmidler. Eksempler på desintegreringsmidler inkluderer kryssbundet polyvinylpyrrolidon, f.eks. kommersielt tilgjengelig som Crospovidone® eller Polyplasdone®
(Handbook of Excipients, s. 143-144) tilgjengelig fra ISP; natriumstivelseglykolat tilgjengelig fra Generichem; og krosskarmelosenatrium, f.eks. som kommersielt tilgjengelig som Ac-di-sol® fra FMC Corporation. Desintegreringsmidlet omfatter fortrinnsvis kryssbundet polyvinylpyrrolidon.
Crospovidone® inkluderes fortrinnsvis i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen i en mengde på opptil omtrent 50 vekt-%, f.eks. 10 til 30 %, mer foretrukket i en mengde på omtrent 20 %, alle vekter basert på den totale vekten av sammensetningen.
Sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter 1 til 5 vekt-% av kolloidalt silikondioksid i tillegg til et desintegreirngsmiddel som definert over. Kolloidalt silikondioksid kan oppnås kommersielt tilgjengelig som Aerosil®. Kolloidal silikondioksid, er inkludert i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen i en mengde på fra 1 til 5 % av den totale vekten av sammensetningen, fortrinnsvis i en mengde på 2 til 5 % av den totale vekten av sammensetningen. Mer foretrukket omfatter sammensetningen 2 til 4 % og enda mer foretrukket 2,5 til 3,5 % av kolloidal silikondioksid basert på den totale vekten av sammensetningen. Mest foretrukket omfatter sammensetningen omtrent 3 % av kolloidal silikondioksid basert på vekt.
Fortrinnsvis kan en blanding av kolloidal silikondioksid og kryssbundet polyvinylpyrrolidon benyttes f.eks. i et forhold på fra 1:1 (slik som fra 1:3) til 1:50 (slik som fra 1:10).
Makrolidet som benyttes i den faste dispersjonen ifølge denne oppfinnelsen kan være rapamycin eller et hvilket som helst derivat derav, f.eks. et O-substituert derivat hvori hydroksylgruppen på cykloheksylringen til rapamycin er erstattet av -ORi hvori Ri er hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, acylaminoalkyl eller aminoalkyl; f.eks. som beskrevet i WO 94/09010, f.eks. 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin, 40-O-(3-hydroksy- propyi)-rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]-rapamycin og 40-O-(2-acetamino-etyl)-rapamycin. Rapamycinderivatet kan være et 26- eller 28-substituert derivat. Rapamycinderivatet kan være en epimer av et derivat som er nevnt over, i særdeleshet en epimer av et derivat som er substituert i posisjon 40,28 eller 26, og kan eventuelt være ytterligere hydrogenert, f.eks. som beskrevet i WO 95/14023 og 99/15530, f.eks. ABT578, eller kan være en rapalog som beskrevet f.eks. i WO 98/02441 og WO 01/14387, f.eks. AP23573.
Foretrukne rapamycinderivater for anvendelse i denne oppfinnelsen inkluderer rapamycin, 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin, 32-deoksorapamycin og 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycin. En mer foretrukken forbindelse er 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin.
Nummereringen av rapamycinderivater som her benyttes henviser til strukturen som er beskrevet som formel A på side 4 i PCT WO 96/13273, som her er innarbeidet ved referanse.
Eksempler på forbindelser av ascomycinklassen er de som er nevnt over, f.eks. FK-506, ascomycin og andre naturlig forekommende forbindelser, eller syntetiske analoger derav.
En foretrukken forbindelse av ascomycinklassen er beskrevet i EP 427680, eksempel 66a, også kjent som 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin. Andre foretrukne forbindelser er beskrevet i EP 465 426, og i EP 569 337 (eksempel 71). Særlig foretrukket er 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin.
Makrolidet (f.eks. rapamycin eller et derivat derav slik som 40-O-(2-hydroksyetyl) rapamycin eller et ascomycin slik som 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin eller FK-506) er fortrinnsvis til stede i sammensetningen i en mengde på omtrent 0,01 til omtrent 30 %, mer foretrukket 0,1 til 20 vekt-% basert på den totale vekten av sammensetningen. I særdeleshet kan et rapamycinderivat, f.eks. 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin, foreligge i sammensetningen i en mengde på 0,1 vekt-%.
Makrolidet som benyttes i denne oppfinnelsen, kan være på krystallinsk eller amorf form før dannelse av den faste dispersjon. En fordel ved denne oppfinnelsen er derfor at makrolidet ikke behøver å være krystallinsk. Således kan makrolidet benyttes direkte i kombinasjon, f.eks. med et løsningsmiddel, og må ikke isoleres på forhånd. En annen fordel ved denne oppfinnelsen er at opplosningshastigheten for den faste dispersjonen er høyere enn oppløsningshastigheten funnet for et krystallinsk makrolid eller et amorft makrolid i en enkel blanding.
Det bærende mediet for preparatet av den faste dispersjonen omfatter fortrinnsvis en bærer, f.eks. en vannløselig polymer, f.eks. kan en eller en blanding av de følgende polymerene benyttes: hydroksypropylmetylcellulose (HPMC). Gode resultater kan oppnås ved å
benytte HPMC med en lav synlig viskositet, f.eks. under 100 eps målt ved 20°C for en 2 vekt-% vandig løsning, f.eks. under 50 eps, fortrinnsvis under 20 eps, f.eks. HPMC 3 eps. HPMC er velkjent og beskrevet f.eks. i the Handbook of Pharmaceutical Excipients, pub. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, s 229 til 232, hvorved innholdet her er innarbeidet ved referanse. HPMC, inkludert HPMC 3 eps, er tilgjengelig kommersielt under navnet Pharmacoat® 603 fra Shinetsu selskapet;
hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP), f.eks. som kommersielt tilgjengelig som HPMCP HP 50 eller HPMCP HP 55;
polyvinylpyrrolidon (PVP), f.eks. PVP K30 eller PVP K12. PVP er tilgjengelig kommersielt f.eks. som Povidone® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, s 392-399) fra BASF. En PVP med en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom omtrent 8000 og omtrent 50.000 dalton er foretrukket, f.eks. PVP K30;
poly(met)akrylater, f.eks. en kopolymer som er motstandsdyktig mot mage-saft og løselig i tarmvæsker, f.eks. en kopolymer dannet av monomerer valgt fra gruppen bestående av metakrylsyre, metakrylsyreestere, akrylsyre og akrylsyreestere, slik som de som er kjent og kommersielt tilgjengelig som Eudragit® fra Rohm Pharma GmbH. En spesielt foretrukken polymer er 1:1-eller 1:2-kopolymeren dannet av monomerer valgt fra gruppen bestående av metakrylsyre og metakrylsyre lavere alkylestere, slik som 1:1- eller 1:2-kopolymeren dannet av metakrylsyre og metylmetakrylat. l:l-kopolymerene
er tilgjengelige som Eudragit® L, 1:2 kopolymerene er tilgjengelige som Eudragit® S. En særlig foretrukken polymer er l:l-kopolymeren av metakrylsyre og akrylsyreetylester, kommersielt som Eudragit® L 100-55;
hydroksypropylcellulose (HPC) eller et derivat derav. Eksempler på HPC
derivater inkluderer de med lav dynamisk viskositet i vandige media, f.eks. vann, f.eks. under omtrent 400 eps, f.eks. under 150 eps målt i en 2 % vandig løsning ved 25°C. Foretrukne HPC derivater har en lav substitusjonsgrad, og en gjennomsnittlig molekylvekt på under omtrent 200.000 Dalton, f.eks.
mellom 50.000 og 150.000 Dalton. Eksempler på HPC som er kommersielt tilgjengelig inkluderer Klucel® LF, Klucel® EF og Klucel® JF fra Aqualon;
og Nisso® HPC-L tilgjengelig fra Nippon Soda Ltd;
en polyetylenglykol (PEG). Eksempler inkluderer PEGer med en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom 1000 og 9000 Dalton, f.eks. mellom omtrent 1800 og 7000, f.eks. PEG 2000, PEG 4000 eller PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, s 355-361);
et mettet polyglykolisert glyserid, tilgjengelig f.eks. som Gelucire®, f.eks.
Gelucire® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 eller 35/10 fra Gattefossé; eller
et cyklodekstrin, f.eks. et P-cyklodekstrin eller et a-cyklodekstrin.
Eksempler på egnede P-cyklodekstriner inkluderer metyl-P-cyklodekstrin, dimetyl-p-cyklodekstrin; hydroksypropyl-p-cyklodekstrin; glykosyl-p-cyklodekstrin; maltosyl-P-cyklodekstrin; sulfo-P-cyklodekstrin; sulfo-alkyletere av P-cyklodekstrin, f.eks. sulfo-Ci-4-alkyletere. Eksempler på a-cyklodekstriner inkluderer glykosyl-a-cyklodekstrin og maltosyl-a-cyklodekstrin.
Det bærende mediet av den faste dispersjonen foreligger i en mengde på f.eks. 0,1 til 99,99 vekt-%, f.eks. 0,1 til 99,9 %, f.eks. 1 til 95 %, f.eks. 5 til 95 %, f.eks. 10 til 90 % basert på den totale vekten av den faste dispersjonen.
Ved en utførelsesform ifølge denne oppfinnelsen omfatter den faste dispersjonssammensetningen 2 vekt-% rapamycin eller et derivat derav, f.eks. 40-O-(2-hydroksy) etyl rapamcyin, og 80 vekt-% HPMC 3 eps.
Det bærende mediet for preparatet av den faste dispersjonen kan videre omfatte en eller en kombinasjon av et vannløselig eller vannuløselig sukker eller annen akseptabel bærer eller fyllstoff slik som sakkarose, laktose, amylose, dekstrose, mannitol, inositol og lignende, fortrinnsvis laktose; eller mikrokrystallinsk cellulose, f.eks. kommersielt tilgjengelig som Avicel®, Pharmacel®, Emcocell® og Vivapur®, fra FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, s 84-87). Fortrinnsvis kan laktose benyttes.
Et fyllstoff, dersom det er til stede, kan generelt foreligge i en mengde opp til omtrent 50 vekt-%, f.eks. fra omtrent 0,01 til omtrent 50 %, f.eks. fra omtrent 0,5 til omtrent 40 %, fortrinnsvis fra omtrent 5 til omtrent 35 %, i særdeleshet omtrent 20 %, basert på totalvekten av den faste dispersjonen.
Det bærende mediet kan videre omfatte en eller flere overflateaktive midler, f.eks. et ikke-ionisk, ionisk eller amfotært overflateaktivt stoff. Eksempler på egnede overflateaktive stoffer inkluderer: polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymerer og blokkopolymerer,
kommersielt tilgjengelig som Plurinic® eller Poloxamer®, f.eks. som beskrevet i H. Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmacie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, fjerde reviderte og utvidede utgave (1996) hvorved innholdet her er innarbeidet ved referanse. En foretrukken polyoksyetylen-polyoksypropylblokkopolymer er Poloxamer® 188, kommersielt tigjengelig fra BASF;
etoksylerte kolesteriner, kommersielt tilgjengelig som Solulan®, f.eks.
Solulan® C24 fra Amerchol;
vitaminderivater, f.eks. vitamin E derivater slik som tokoferolpolyetylen-glykolsuksinat (TPGS) tilgjengelig fra Eastman;
natriumdodecylsulfat eller natriumlaurylsulfat;
en gallesyre eller salt derav, f.eks. kolsyre, glykolsyre eller et salt, f.eks.
natriumcholat; eller
lecithin, f.eks. soyafosfolipid, f.eks. kommersielt tilgjengelig som Lipoid®
S75 fra Lipoid; eller eggefosfolipid, f.eks. som kommersielt tilgjengelig som Phospholipon® 90 fra Nattermann.
Dersom det er til stede kan det overflateaktive stoff(ene) generelt foreligge i en mengde fra omtrent 0,01 vekt-% til omtrent 30 vekt-%, f.eks. 1 til 20 %, f.eks. 1 til 15 %, alle vekter er basert på vekten av den faste dispersjonen. Søkere har oppnådd gode resultater ved å benytte faste dispersjoner uten overflateaktive stoffer.
Ved en annen utførelsesform kan det bærende mediet for preparatet av den faste dispersjonen omfatte ytterligere additiver eller ingredienser, f.eks. en antioksidant og/eller en stabilisator f.eks. i en mengde på opptil omtrent 5 vekt-%, f.eks. omtrent 0,05 til 5 vekt-%, f.eks. 0,05 til 1 %, i særdeleshet omtrent 0,2 %, der alle vekter er basert på den totale vekten av den faste dispersjonssammensetningen. Eksempler på antioksidanter inkluderer butylert hydroksytoluen (BHT), butylhydroksyanisol (BHA), DL-a-tokoferol, propylgallat, ascorbylpalmitat og fumarsyre. Foretrukket kan butylert hydroksytoluen benyttes. Malonsyre kan være en passende stabilisator.
40-O-(2-hydroksy)etylrapamycinet kan spesielt blandes med en stabilisator, f.eks. butylert hydroksytoluen, f.eks. i et forhold på fra 5:1 til 20:1.
Det bærende mediet kan videre inkludere antimikrobielle midler, enzyminhibitorer og konserveringsmidler.
Ved et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av et makrolid som inneholder farmasøytisk sammensetning, som omfatter å fremstille en makrolid-fast dispersjon og å blande den makrolid-faste dispersjonen med et desintegreringsmiddel og kolloidal silikondioksid for å danne den farmasøytiske sammensetningen.
Ved fremgangsmåten over fremstilles først den makrolid-faste dispersjonen. Betegnelsen fast dispersjon slik den her benyttes betyr et preparat hvori makrolidet er på en amorf eller i det alt vesentlige amorf form og dispergeres i et bærende medium. For eksempel kan den faste dispersjonen være et kopresipitat eller koevaporat av makroliden med det bærende mediet. Den faste dispersjonen kan være en sammensetning som er tilpasset for ytterligere bearbeiding til en administrerbar formulering.
A. Ved en utførelsesform kan den faste dispersjonen oppnås ved å oppløse eller suspendere makrolidet og bærende medium, f.eks. som omfatter en vannløselig polymer, et fyllstoff og en antioksidant, i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding. Løsningsmidlet kan være et enkelt løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler, og rekkefølgen av oppløsning og suspensjon av makroliden med det bærende mediet i løsningsmidler kan varieres. Løsningsmidler som er egnet for bruk ved fremstilling av den faste dispersjonen kan være organiske løsningsmidler slik som en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol; en ester, f.eks. etylacetat; en eter, f.eks. dietyleter; et keton, f.eks. aceton; eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dikloretan. En løsningsmiddelblanding av etanol/aceton med et vektforhold av etanol:aceton på mellom omtrent 1:10 til omtrent 10:1, f.eks. 1:5 til 5:1 kan benyttes. Typisk er makrolidet og det bærende mediet til stede i et forhold basert på vekt med løsningsmidlet på 1:0,1 til 1:20. Løsningsmidlet kan fordampes og makrolidet kan kopresipiteres med det bærende mediet.
B. Ved en annen utførelse kan den faste dispersjonen fremstilles ved å smelte det bærende mediet til å danne en smelte, og å kombinere smeiten med makrolider, f.eks. ved å røre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som her beskrevet. Den oppnådde blandingen kan granuleres med et fyllstoff, f.eks. laktose eller mannitol. C. Ved en annen utførelsesform kan den faste dispersjonen fremstilles ved å opp-løse eller suspendere makrolidet og det bærende mediet i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som beskrevet over, og å granulere den oppnådde løsningen/ dispersjonen med et fyllstoff, f.eks. laktose. D. Den faste dispersjonen kan fremstilles ved spraytørketeknikker som beskrevet f.eks. i Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986. En løsning/ dispersjon av makrolidet og det bærende mediet i et løsningsmiddel eller løsnings-middelblanding som beskrevet over dispergeres gjennom en dyse til et kammer som holdes ved f.eks. 20 til 80°C, og et spraytrykk på f.eks. 3 bar. Løsningsmidlet fordampes gjennom dysen og fine dispergerte partikler samles opp.
E. Ved en ytterligere utførelsesform kan den faste dispersjonen fremstilles ved å spraygranulere løsningen/dispersjonen av makrolidet og det bærende mediet i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som beskrevet over på et fyllstoff, f.eks. laktose, eller mikrokrystallinsk cellulose, eller en blanding derav, i et fluidisert sjikt.
I henhold til den foreliggende oppfinnelsen bearbeides den makrolidholdige faste dispersjonen som er beskrevet ytterligere til en farmasøytisk sammensetning på formen av en dispergerbar tablett. Den dispergerbare tabletten har fortrinnsvis en desintegreringstid på 3 minutter eller mindre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte til fremstilling av en makrolidholdig dispergerbar tablett, som omfatter å fremstille en makrolid-fast dispersjon, å blande den makrolid-faste dispersjonen med et desintegreringsmiddel og kolloidal silikondioksid for å danne en farmasøytisk sammensetning og å komprimere den farmasøytiske sammensetningen for å danne den dispergerbare tabletten.
Ved et alternativt aspekt ifølge denne oppfinnelsen kan den faste dispersjonssammensetningen som beskrevet over videre bearbeides til et hurtig desintegrerende pulver eller granuler som kan fylles i f.eks. poser eller gelatinkapsler.
De oppnådde restene av hver av fremgangsmåtene A til B som er beskrevet over kan siktes og knuses til partikler, f.eks. med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn omtrent 0,9 mm, f.eks. mindre enn omtrent 0,8 mm, f.eks. mindre enn omtrent 350 mikron. Fortrinnsvis er partikkelstørrelsen minst omtrent 5 mikron, f.eks. omtrent 200 til 300 mikron.
Den (knuste) faste dispersjonen kan kombineres med kolloidalt silikondioksid, en eller flere desintegreringsmidler slik som Crospovidone®, og andre eksipienser slik som et fyllstoff, f.eks. laktose, og blandes, siktes og kombineres med et smøremiddel, f.eks. magnesiumstearat, blandes og f.eks. komprimeres til å oppnå en dispergerbar tablett, eller fylles i poser eller gelatinkapsler.
En eller flere smøremidler, slik som magnesiumstearat, kan videre inkluderes i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen. Magnesiumstearat kan inkluderes i en mengde på fra 0,5 til 2 vekt-%, fortrinnsvis omtrent 0,5 %, hvorved alle vektene er basert på den totale vekten av sammensetningen.
Ved en særlig foretrukken utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen ytterligere et smøremiddel og et fyllstoff.
Det kan være fordelaktig å inkludere en eller flere søtnings- eller smaksstoffer i sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen, f.eks. i en mengde på fra omtrent 2,5 eller 5 vekt-% basert på den totale vekten av sammensetningen.
Ved en annen utførelsesform ifølge denne oppfinnelsen kan et vannløselig eller vann-uløselig sukker eller andre akseptable fyllstoffer slik som sakkaroselaktose, eller mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. som tilgjengelig som Avicel®, fra FMC Corporation) inkluderes i sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen. Fortrinnsvis kan laktose, i særdeleshet vannfri laktose, benyttes, f.eks. i en mengde på opptil omtrent 90 vekt-%, f.eks. 20 til 80 %, fortrinnsvis fra omtrent 50 til omtrent 72 %, hvorved alle vekter er basert på den totale vekten av sammensetningen.
De hurtig desintegrerende sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres på enhver passende form, f.eks. på tablett-, kapsel-, granul- eller pulver-form, f.eks. i en pose. Fortrinnsvis er formuleringen på formen av en tablett. Mens sammensetningene ifølge oppfinnelsen heretter er beskrevet med særlig referanse til tabletter, kan andre typer doseringsformer fremstilles og er omfattet innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. Tabletter kan fremstilles fra sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen ved å benytte en hvilken som helst egnet apparatur eller prosedyre. Typisk benyttes en tablettpresse for å sammenpresse sammensetningene. Varierende mengder av sammensetningene kan komprimeres for å fremstille tabletter med forskjellige vekter. Ved en foretrukken utførelsesform komprimeres 50 til 500 mg av sammensetningen til hver tablett. Mer foretrukket fremstilles tabletter med en vekt på omtrent 100 mg eller omtrent 250 mg.
Kraften som benyttes for å komprimere de foreliggende sammensetningene kan varieres for å variere hardheten og desintegrasjonstiden for tablettene som skal oppnås. Bruk av en høyere kompresjonskraft resulterer i hardere tabletter med en lengre desintegreringstid. For en dispergerbar tablett er det viktig at desintegreringstiden er tilstrekkelig kort slik at tabletten bekvemt kan dispergeres i en vandig løsning før bruk. Derfor er det nødvendig å velge en passende komprimeringskraft for å oppnå den ønskede desintegreringstiden.
Imidlertid er det også viktig at tablettene har en tilstrekkelig grad av mekanisk styrke. De foreliggende sammensetningene er fordelaktige fordi det for en gitt komprimeringskraft, desintegrerer de oppnådde tablettene hurtigere i en vandig løsning enn tabletter i henhold til kjent teknikk. Likevel bibeholder tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen en tilstrekkelig grad av hardhet. For å oppnå en dispergerbar tablett med en tilstrekkelig kort desintegreringstid ved å benytte formuleringer ifølge kjent teknikk, ville en svært lav komprimeringskraft måtte benyttes. Dette ville gi en tablett med mangelfull hardhet og mekaniske egenskaper.
Det er også viktig å ta i betraktning vekten av tabletten når komprimeringskraften velges. Det nødvendige hardhetsnivået er lavere for en mindre tablett, og lavere kompresjonskraft benyttes typisk. En fagmann på område kunne velge en passende komprimeringskraft for å oppnå den ønskede desintegreringstiden for en tablett med en bestemt størrelse.
Ved et aspekt har de dispergerbare tablettene ifølge denne oppfinnelsen en høy porøsitet som viser hurtig desintegrering i en vandig løsning slik som vann. Den hurtige disper-gerbarheten kan observeres ved standardtester. Desintegreringstiden måles fortrinnsvis i henhold til standardtester for dispergerbare tabletter som er beskrevet i European Pharmacopoeia 4.1, side 2435, (2002) i kombinasjon med European Pharmacopoeia 4, side 191, 2.9.1 (2002). Denne testen undersøker desintegreringstiden for tabletter i vann ved 15 til 25°C.
Dispersjonen kan observeres visuelt. Desintegrering anses å være oppnådd når ingen rest er igjen, eller dersom det finnes en rest, består denne av en myk masse uten merkbar fasthet, ikke fuktet kjerne, eller kun fragmenter av belegg (tabletter) eller kun fragmenter av skall (kapsler) er tilbake.
Tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen har fortrinnsvis en desintegreringstid på 3 minutter eller mindre, når de måles i henhold til testen over. Mer foretrukket er desintegreringstiden 2 minutter eller mindre, enda mer foretrukket er desintegreringstiden 90 sekunder eller mindre og mest foretrukket er desintegreringstiden 30 til 65 sekunder.
Hardheten, eller bestandigheten mot pulverisering, av tabletter i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan bestemmes ved standardtester. Tabletthardhet bestemmes fortrinnsvis i henhold til standardtesten som er spesifisert ved European Pharmacopoeia 4, side 201, 2.9.8 (2002). En innretning slik som en Kraemer® 3S testeinnretning kan benyttes. Denne testen bestemmer bestandigheten mot pulverisering av tabletter, målt ved kraften som er nødvendig for å få dem til å gå i oppløsning med pulverisering.
Hardheten av tablettene ifølge den foreliggende oppfinnelsen varierer i henhold til vekten og diameteren av tablettene og kompresjonskraften. For en 200 til 300 mg
tablett, f.eks. en 250 mg tablett, med en diameter på tilnærmet 9 mm, er hardheten fortrinnsvis 35 til 80 N. For å oppnå en slik hardhet påføres fortrinnsvis en kompresjonskraft på 8 til 11 kN. For en 50 til 150 mg tablett, f.eks. en 100 mg tablett, med en diameter på tilnærmet 7 mm er hardheten fortrinnsvis 25 til 60 N, og kan oppnås ved å påføre en kompresjonskraft på 7 til 9 kN. For andre tablettvekter og diametere varierer den foretrukne hardheten.
Således kan de fordelaktige egenskapene ifølge de foreliggende sammensetningene demonstreres ved hardheten og desintegreringstiden for tabletter fremstilt fra slike sammensetninger. Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelsen ved en foretrukken utførelsesform en farmasøytisk sammensetning som definert over, der 250 mg av sammensetningen, når den er komprimert ved å benytte en komprimeringskraft på 8 til 11 kN med en 9 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 35 til 80 N. Fortrinnsvis komprimeres sammensetningen ved å benytte en tablettpresse slik som en Fette® PT 2080 roterende tablettpresse. Hardheten måles ved standardprosedyren som er nevnt over, f.eks. ved å benytte en Kraemer® 3S tablettesteinnretning. Den farmasøytiske sammensetningen er mer foretrukket slik at 250 mg av sammensetningen, når den komprimeres ved å benytte en kompresjonskraft på 9,5 kN med en 9 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 40 til 66 N. Desintegreringstiden av en tablett dannet på en slik måte fra sammensetningen er fortrinnsvis 3 minutter eller mindre, mer foretrukket 90 sekunder eller mindre når den er bestemt ved å benytte testen som er spesifisert over.
En alternativ utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som definert over, der 100 mg av sammensetningen, når den komprimeres ved å benytte en kompresjonskraft på 7 til 9 kN med en 7 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 25 til 60 N. Mer foretrukket er den farmasøytiske sammensetningen slik at 100 mg av sammensetningen, når den komprimeres ved å benytte en kompresjonskraft på 8,3 kN med en 7 mm form og standard flate stempler, danner en tablett med en hardhet på 29 til 53 N. Desintegreringstiden for en tablett dannet på en slik måte fra sammensetningen er fortrinnsvis som gitt i foregående avsnitt.
Angivelsene over ifølge oppfinnelsen definerer den farmasøytiske sammensetningen når det gjelder egenskapene av en bestemt tablett som kan fremstilles fra en slik sammensetning. Imidlertid er det klart at oppfinnelsen på ingen måte er begrenset ved dette til tabletter med en slik vekt, diameter eller hardhet, eller kun til en fremstillingsmåte som innbefatter anvendelsen av en slik kompresjonskraft. Som diskutert over kan disse verdiene variere for forskjellige tablettyper. Definisjonen over er mer gitt i den hensikt å klargjøre de fordelaktige indre egenskapene til de foreliggende farmasøytiske sammensetningene, hvilket betyr at når de formuleres til tabletter så gir de en hurtig desintegreringstid i kombinasjon med en god hardhetsgrad. Tablettene som er oppnådd ved komprimerings rfemgangsmåten beskrevet over kan variere i fasong og f.eks. være rund, oval, avlang, sylindrisk, flat eller avrundet, eller på en hvilken som helst annen egnet fasong, og kan også variere i størrelse avhengig av konsentrasjonen av de terapeutiske midlene.
Ved en foretrukken utførelsesform ifølge oppfinnelsen er tabletter oppnådd ved kompri-meringsmetoden beskrevet over runde og flate. Kantene på tablettene kan være avskrådde eller avrundede.
Sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres til en pasient, slik som et barn, på form av en hurtig desintegrerende sammensetning, f.eks. en dispergerbar tablett, der sammensetningen kan administreres sammen med en væske, f.eks. et vandig medium slik som vann. Ved tilsetning av væsken til formuleringen, f.eks. en enhetsdoseringsform eller dosering slik som en tablett, f.eks. på en skje, desintegrerer sammensetningen hurtig til å danne en dispersjon, f.eks. i løpet av mindre enn 3 minutter, fortrinnsvis mindre enn 90 sekunder, mer foretrukket mellom 30 og 65 sekunder, for således å muliggjøre bekvem administrering. For administrering til barn kan et søtningsstoff eller andre tilsetningsstoffer tilsettes til det vandige mediet hvori tabletten dispergeres, for å maskere mulige ubehagelige smaker og å gjøre dispersjonen mer velsmakende.
Når det er nødvendig er sammensetningene ifølge oppfinnelsen på formen av en hurtig desintegrerende sammensetning fortrinnsvis satt sammen i en enhetsdoseringsform, f.eks. som en dispergerbar tablett, kapsel, granuler eller pulver, fortrinnsvis som en dispergerbar tablett. Når sammensetningen er på enhetsdoseringsform, vil hver enhetsdoseringsform som inneholder rapamycin eller et derivat derav passende inneholde mellom 0,05 mg og 10 mg av legemiddelsubstansen, mer foretrukket mellom 0,1 og 5 mg; f.eks. 0,1 eller 0,25 mg. Slike tabletter er egnet for administrering 1 til 5 ganger per dag avhengig av det bestemte terapiformålet, terapifasen og lignende.
Når sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen er på enhetsdoseirngsform, f.eks. en dispergerbar tablett, som inneholder et ascomycin, vil hver enhetsdoseringsform passende inneholde mellom 1 mg og 50 mg av legemiddelsubstansen, mer foretrukket mellom 10 og 25 mg; f.eks. 10, 15, 20 eller 25 mg. Slike tabletter er egnet for administrering 1 til 5 ganger per dag avhengig av det bestemte terapiformålet, terapifasen og lignende.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan vise gode stabilitetskarakteristika som indikert ved standard stabilitetsforsøk, f.eks. med en lagringsstabilitet på opptil 1,2 eller 3 år, og enda lengre.
Partiklene eller granulene som oppnås ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene A til E som beskrevet over, kan være belagte, f.eks. ved å benytte et eterisk belegg. Egnede belegg kan omfatte celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat; en polymetakrylsyrepolymer, f.eks. Eudragit® L, S; eller hydroksypropylmetylcellulose-suksinat.
Tablettene som oppnås ved komprimeringsfremgangsmåten som er beskrevet over kan videre være fargede, og tablettene kan være merket for å gi et individuelt utseende og for å gjøre dem øyeblikkelig gjenkjennbare. Anvendelsen av fargestoffer kan tjene til å forbedre utseendet så vel som å identifisere sammensetningene. Fargestoffer som er egnet for bruk innenfor farmasi inkluderer typisk karotenoider, jernoksider og klorofyll. Fortrinnsvis merkes tablettene ifølge oppfinnelsen ved å benytte en kode.
Prosedyrer som kan benyttes er kjente innenfor fagområdet, f.eks. de som er beskrevet i L. Lachman m.fl., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. utgave, 1986, H. Suckerm m.fl., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. utgave (Springer Verlag, 1971) og Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. utgave (Mack Publ., Co, 1970) eller senere utgaver.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ved et annet aspekt anvendelse av kolloidal silikondioksid som et kodesintegreringsmiddel, der kolloidal silikondioksid er innbefattet i en farmasøytisk sammensetning som ytterligere omfatter en makrolid-fast dispersjon og et desintegreringsmiddel, og det kolloidale silikondioksidet benyttes for å øke desintegreringshastigheten av den farmasøytiske sammensetningen i en vandig løsning.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er nyttige for de samme indikasjonene som makrolidet, f.eks. rapamycin eller ascomycin. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som omfatter rapamycin eller et rapamycinderivat er særlig nyttige for: a) behandling eller forebyggelse av celle-, vev- eller organ- allo- eller xeno-transplantasjonsawisning, f.eks. for hjertet, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre, tarm, bukspyttkjertel, insulinproduserende celler, hud eller hornhinnetransplantasjoner. De farmasøytiske sammensetningene foreskrives også for forebyggelse av avstøtningsreaksjoner som noen ganger forekommer etter benmargstransplantasjon;
b) behandling eller forebyggelse av autoimmun sykdom og av inflammatoriske tilstander, i særdeleshet inflammatoriske tilstander med en etiologi som
inkluderer en autoimmun komponent slik som artritt (f.eks. reumatoid artritt, artritt kronisk progredient og artritt deformans) og reumatiske sykdommer. Spesifikke autoimmune sykdommer som forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes for inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (inkludert f.eks. hemolytisk anemi, "pure red cell anemi" og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polykondritt, sklerodoma, Wegener granulomatose, dermatomyositt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (inkludert f.eks. ulcerøs kolitt og Crohns sykdom) endokrin
oftalmologi, Graves sykdom, sarkoidose, multippel sklerose, primær billiær cirrhose, juvenil diabetes (diabetes mellitus type I), uveitt (tidlig og sen), keratoconjunctivitis sicca og vernal keratoconvunctivitis, interstitiell lungefibrose, psoriasis artritt, glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. inkludert idiopatisk nefrittsyndrom og minimal forandringsnefropati) og juvenil dermatomyositt; c) behandling eller forebyggelse av astma; d) behandling eller forebyggelse av kronisk transplantatavstøtning eller restenose; e) behandling av kreft, hyperproliferative hudforstyrrelser og lignende; f) behandling av infeksjoner, f.eks. soppinfeksjoner; g) behandling eller forebyggelse av inflammasjon, spesielt ved potensiering av
virkningen av steroider;
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen som innbefatter ascomycin eller et ascomycinderivat er særlig nyttige f.eks. ved behandling av inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer og hudutslag av immunologisk medierte sykdommer. Mer spesifikt er sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen nyttige som anti-inflammatoriske og som immunosuppressive og antiproliferative midler for anvendelse ved forebyggelse og behandling av inflammatoriske tilstander og av tilstander som krever immunosuppresjon, slik som
a) forebyggelse eller behandling av
avvisning av organ- eller vevstransplantasjon, f.eks. av hjerte, nyre, lever,
benmarg og hud,
awisningsreaksjoner, slik som etterfølges av benmargstransplantasjon, autoimmune sykdommer slik som reumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimoto's thyroidis, multippel sklerose, myasthenia gravis, diabetes type I og uveitt,
hudutslag på grunn av immunologisk medierte sykdommer;
b) behandlingen av inflammatoriske og hyperproliferative hudsykdommer slik som psoriasis, atopisk dermatitt, kontaktdermatitt og ytterligere
eksemdermatitter, seborrheisk dermatitt, Lichen planus, Pemphigus, bulløs pemfigoid, epidermolyse bullosa, urtikari, angioødemas, vaskulitider, erythemas, hudøsinofilier, Lupus erythematosus, og akne; og
c) Aleposi areata.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en
sammensetning som definert over, til fremstilling av et medikament for anvendelse som et immunosuppressivt stoff; f.eks. ved behandling eller forebyggelse av en av de ovenfor nevnte sykdommer eller forstyrrelser.
En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient som har behov for slik behandling ved (i) å kontakte sammensetningen med vann og (ii) å innta den oppnådde dispersjonen.
De dispergerbare tablettene ifølge denne oppfinnelsen kan dispergeres før de inntas i f.eks. 20 til 50 ml vann med røring.
Den nøyaktige mengden av sammensetningene som skal administreres avhenger av flere faktorer, f.eks. den ønskede varigheten av behandling og hastigheten for frigivelse av makrolidet.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen fremviser spesielt fordelaktige egenskaper når de administreres oralt; f.eks. når det gjelder konsistens og biotilgjenglighetsnivå som oppnås i standard biotilgjengelighetsforsøk. Disse forsøkene utføres på dyr, f.eks. rotter eller hunder, eller friske frivillige.
Farmakokinetiske parametre, f.eks. absorpsjon og blodnivåer, blir også overraskende mer forutsigbare og problemer med administrering med uregelmessig absorpsjon kan elimineres eller reduseres. I tillegg er sammensetningene effektive med tensid-materialer, f.eks. gallesalter, som finnes i mage/tarm kanalen.
Nytten av de farmasøytiske sammensetningene kan observeres ved standard kliniske tester i f.eks. kjente indikasjoner av aktive middeldoseringer som gir ekvivalente blod nivåer av aktivt middel; f.eks. ved å benytte doseringer i området fra 0,01 mg til 5 mg/ kg kroppsvekt per dag, f.eks. 0,5 til 5 mg/kg kroppsvekt per dag av rapamycin eller et derivat derav hos pattedyr, f.eks. barn (f.eks. under 12 år og f.eks. i det minste 3 år), eller eldre, og i standard dyremodeller; eller f.eks. ved å anvende doseringer i området fra 1 mg til 1000 mg, f.eks. 2,5 til 1000 mg, fortrinnsvis 10 til 250 mg, per dag av et ascomycin for en 75 voksen og i standard dyremodeller. Den økte biotilgjengeligheten av legemiddelsubstansen forsynt med sammensetningene kan observeres i standard dyretester og i kliniske forsøk.
I det følgende er en beskrivelse, kun ved hjelp av eksempler, av farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av en fast dispersjon
En 2 % fast dispersjon (SD) sammensetning blir fremstilt som inneholder de følgende ingrediensene:
Sammensetningen fremstilles ved (i) å blande 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycinet og butylert hydroksytoluen, (ii) å oppløse blandingen som er oppnådd i (i) i en etanol/ acetonblanding, (iii) å tilsette HPMC og laktose, (iv) å homogent dispergere blandingen som er oppnådd i trinn (iii), og (v) å fjerne løsningsmidlene ved fordampning. Den oppnådde resten tørkes, siktes og males.
Fremstilling av en farmasøytisk sammensetning
En farmasøytisk sammensetning (som inneholder den faste dispersjonen som er beskrevet over) som inneholder de følgende ingrediensene (i vektdeler):
Sammensetningen fremstilles ved (i) å blande den faste dispersjonen (SD), laktose, Crospovidone® og Aerosil®, (ii) å sikte (0,8 mm), og å blande, (iii) å tilsette siktet (0,8 mm) magnesiumstearat og å blande.
Fremstilling av en dispergerbar tablett
En dispergerbar tablett oppnås ved tablettering av blandingen som er oppnådd i trinn (iii). 250 mg av den farmasøytiske sammensetningen komprimeres med en Fette® PT 2080 roterende tablettpresse ved å benytte en kompresjonskraft på 10,5 kN med en 9 mm form og standard flate stempler. Hardheten til den oppnådde tabletten blir deretter vurdert ved å måle kraften som er nødvendig for å pulverisere tabletten ved å benytte en Kraemer 3S tablettesteinnretning. Hardheten til tabletten som er fremstilt under disse betingelsene var mellom 35 og 79 N. Desintegreringstiden for slike tabletter var 0,4 til 1,4 minutter (24 til 84 sekunder).
Eksempel 2
En farmasøytisk sammensetning ble fremstilt som beskrevet over. En dispergerbar
tablett ble fremstilt ved å komprimere 100 mg av den farmasøytiske formuleringen med en Fette® PT 2080 roterende tablettpresse ved å benytte en kompresjonskraft på 7,5 kN med en 7 mm form og standard flate stempler. Hardheten av tablettene fremstilt under disse betingelsene var fira 25 til 79 N. Desintegreringstiden til slike tabletter var 1,1 til 1,7 minutter (66 til 102 sekunder).
Eksemplene over illustrerer sammensetninger og tabletter som er nyttige f.eks. ved forebyggelse av transplantasjonsawisning eller for behandling av autoimmune sykdommer, ved administrering av fra 1 til 5 enhetsdoseringer/dag ved en dose på mellom 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt per dag.
Eksemplene er beskrevet med særlig referanse til 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin. Imidlertid er metoden beskrevet i eksempel 1 og 2 gjentatt ved ytterligere eksempler bortsett fra at 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycin er erstattet av et alternativt makrolid. Det alternative makrolidet kan være et hvilket som helst rapamycinderivat eller ascomycinderivat som er nevnt over, f.eks. FK-506 eller 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin. Tabletter som omfatter slike alternative makrolider har en hardhet og desintegreringstid som er lignende med det som er gitt over for 40-O-(2-hydroksyetyl)-rapamycinholdige
tabletter, og er derfor også nyttige som immunosuppressive midler.
Claims (9)
1.
Farmasøytisk sammensetning som omfatter en makrolid-fast dispersjon, et desintegreringsmiddel (sprengmiddel) og kolloidal silikondioksid, der sammensetningen omfatter 1 til 5 vekt-% kolloidal silikondioksid.
2.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, der 250 mg av sammensetningen danner en tablett med en hardhet på 35 til 80 N og en desintegreringstid på 3 minutter eller mindre når den komprimeres ved å benytte en kraft på 8 til 11 kN med en 9 mm form og standard flate stempler.
3.
Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der sammensetningen er på formen av en dispergerbar tablett.
4.
Sammensetning ifølge krav 3, der tabletten har en desintegreringstid på 90 sekunder eller mindre.
5.
Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der makrolidet er rapamycin, ascomycin eller et derivat derav.
6.
Sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der rapamycinderivatet er 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin.
7.
Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, til fremstilling av et medikament for anvendelse som et immunosuppressivt middel.
8.
Anvendelse av kolloidal silikondioksid som et kodesintegreirngsmiddel, der kolloidal silikondioksid er innbefattet i en farmasøytisk sammensetning som ytterligere omfatter en makrolid-fast dispersjon og et desintegreringsmiddel, og det kolloidale silikondioksidet benyttes for å øke desintegreringshastigheten av den farmasøytiske sammensetningen i en vandig løsning.
9.
Fremgangsmåte til fremstilling av en makrolidholdig dispergerbar tablett, som omfatter å fremstille en makrolid-fast dispersjon, å blande den makrolid-faste dispersjonen med et desintegreringsmiddel og kolloidal silikondioksid for å danne en farmasøytisk sammensetning og å komprimere den farmasøytiske sammensetningen for å danne den dispergerbare tabletten.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0123400.4A GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Organic compounds |
PCT/EP2002/010890 WO2003028705A1 (en) | 2001-09-28 | 2002-09-27 | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041270D0 NO20041270D0 (no) | 2004-03-26 |
NO20041270L NO20041270L (no) | 2004-06-14 |
NO333892B1 true NO333892B1 (no) | 2013-10-14 |
Family
ID=9922916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041270A NO333892B1 (no) | 2001-09-28 | 2004-03-26 | Farmasøytiske sammensetninger som innbefatter kolloid silikondioksid |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20040254210A1 (no) |
EP (2) | EP1432408B8 (no) |
JP (2) | JP2005507897A (no) |
KR (1) | KR100626785B1 (no) |
CN (3) | CN1561201A (no) |
AR (2) | AR036643A1 (no) |
AT (1) | ATE485813T1 (no) |
BR (2) | BR0212922A (no) |
CA (1) | CA2458455C (no) |
CO (1) | CO5390072A1 (no) |
CY (2) | CY1111119T1 (no) |
DE (1) | DE60238131D1 (no) |
DK (2) | DK1432408T3 (no) |
EC (1) | ECSP024323A (no) |
ES (2) | ES2354687T3 (no) |
GB (1) | GB0123400D0 (no) |
HK (2) | HK1067036A1 (no) |
HU (1) | HU229991B1 (no) |
IL (2) | IL160498A0 (no) |
MX (1) | MXPA04002814A (no) |
MY (1) | MY150060A (no) |
NO (1) | NO333892B1 (no) |
NZ (2) | NZ542273A (no) |
PE (1) | PE20030602A1 (no) |
PL (1) | PL209704B1 (no) |
PT (2) | PT2193788E (no) |
RU (1) | RU2322970C2 (no) |
SI (1) | SI1432408T1 (no) |
TW (1) | TWI242449B (no) |
WO (1) | WO2003028705A1 (no) |
ZA (1) | ZA200401300B (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
EA008379B1 (ru) | 2002-02-01 | 2007-04-27 | Ариад Джин Терапьютикс, Инк. | Фосфорсодержащие соединения и их применения |
JP2006506353A (ja) * | 2002-09-17 | 2006-02-23 | ワイス | 経口処方 |
CA2501556A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for hormone-dependent cancer |
DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
PT1901773E (pt) * | 2005-06-09 | 2012-06-06 | Hansa Medical Ab | Utilização da proteinase ides (de s. pyogenes) para o tratamento de doenças e rejeição de enxertos |
JP2010509400A (ja) * | 2006-11-14 | 2010-03-25 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 経口処方組成物 |
AP2986A (en) | 2007-02-23 | 2014-09-30 | Gilead Sciences Inc | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
WO2009135179A2 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Gilead Sciences, Inc. | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
CN101444494B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-03-30 | 江苏大学 | 难溶性药物高效长效缓释制剂及其制法 |
CN101444503B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-02-02 | 江苏大学 | 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法 |
CN101439025B (zh) * | 2008-12-31 | 2011-05-11 | 江苏大学 | 一种水飞蓟素高效长效制剂及其制法 |
SI2389070T1 (sl) * | 2009-01-21 | 2013-11-29 | Mylan Inc. | Razkrojne formulacije lantanovega karbonata |
US8728516B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
TWI540132B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-07-01 | 亞培公司 | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
BR112012014499A2 (pt) | 2009-12-22 | 2016-08-16 | Abbott Lab | cápsula de abt-263 |
US20170087134A1 (en) * | 2010-07-12 | 2017-03-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Formulations of rifaximin and uses thereof |
US20120045433A1 (en) * | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Kapil Dhingra | Combination therapy |
US8709419B2 (en) | 2010-08-17 | 2014-04-29 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Combination therapy |
KR20180059560A (ko) | 2010-10-29 | 2018-06-04 | 애브비 인코포레이티드 | 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체 |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
RU2628560C2 (ru) | 2010-11-23 | 2017-08-18 | Эббви Инк. | Соли и кристаллические формы индуцирующего апоптоз агента |
MY191300A (en) | 2010-11-23 | 2022-06-14 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors |
US9295669B2 (en) | 2010-12-14 | 2016-03-29 | Hoffman La-Roche Inc. | Combination therapy for proliferative disorders |
DE102011052396A1 (de) * | 2011-08-04 | 2013-02-07 | Gelita Ag | Verfahren zur Herstellung einer stabilen Dispersion von Nanopartikeln, hergestellte Dispersion und deren Verwendung |
KR101151890B1 (ko) * | 2011-08-11 | 2012-05-31 | 동아제약주식회사 | 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법 |
EA025595B1 (ru) | 2011-10-06 | 2017-01-30 | Новартис Аг | Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин |
CN102793673A (zh) * | 2012-09-07 | 2012-11-28 | 中国药科大学 | 一种小檗碱磷脂复合物固体分散体及其制备方法 |
CA2899206C (en) | 2013-01-24 | 2019-07-09 | Transderm, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TW201503912A (zh) | 2013-03-19 | 2015-02-01 | Novartis Ag | 包含癌莫事(everolimus)之醫藥組合物 |
EP3068435A1 (en) | 2013-11-13 | 2016-09-21 | Novartis AG | Mtor inhibitors for enhancing the immune response |
CN103610646B (zh) * | 2013-12-05 | 2015-07-15 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂 |
JP6793902B2 (ja) | 2013-12-20 | 2020-12-02 | ノバルティス アーゲー | 調節可能キメラ抗原受容体 |
WO2016014530A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
WO2016135740A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Natco Pharma Limited | Process for preparing stable oral compositions of everolimus |
CA2986359A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib |
WO2017018433A1 (ja) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法 |
WO2017204215A1 (ja) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
PL3518924T3 (pl) | 2016-09-30 | 2023-01-09 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Postacie stałej dyspersji ryfaksyminy |
EP3544608A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-10-02 | Novartis AG | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
CN110520097B (zh) | 2017-01-06 | 2023-10-27 | 帕尔维拉治疗股份有限公司 | Mtor抑制剂的无水组合物及其使用方法 |
EP3648744A1 (en) | 2017-07-05 | 2020-05-13 | Novartis AG | Novel pharmaceutical composition |
CN108125918B (zh) * | 2018-01-12 | 2020-06-23 | 杭州中美华东制药有限公司 | 依维莫司药物组合物 |
US10596165B2 (en) | 2018-02-12 | 2020-03-24 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
US11000513B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-05-11 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
WO2022219652A1 (en) * | 2021-04-17 | 2022-10-20 | Bdr Pharmaceuticals International Private Limited | Novel sublingual pharmaceutical formulations for everolimus |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6004973A (en) * | 1995-07-14 | 1999-12-21 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising rafamycin coprecipitates |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8608080D0 (en) | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
US5211958A (en) * | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
US4920102A (en) | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
IT1246383B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
HU222242B1 (hu) | 1991-07-03 | 2003-05-28 | Pharmacia & Upjohn Co. | Kolesztipol-hidroklorid tabletta és eljárás annak előállítására |
US5605889A (en) | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
WO1997031639A1 (fr) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | COMPRIMES CONTENANT UN ANTIBIOTIQUE AU β-LACTAME ET PROCEDE POUR LEUR PRODUCTION |
JP4064476B2 (ja) | 1996-03-29 | 2008-03-19 | エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド | 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉 |
WO1997040828A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Comprimes de s1452 a liberation rapide |
GB2318511A (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-29 | Eurand Int | Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water |
NZ335737A (en) * | 1996-11-12 | 2000-09-29 | Pharmacia & Upjohn Ab | Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices (PCMs) |
US5989591A (en) | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
CN1133424C (zh) | 1997-06-13 | 2004-01-07 | 惠氏公司 | 口服给药的雷怕霉素制剂 |
HU230889B1 (hu) | 1998-03-26 | 2018-12-28 | Astellas Pharma Inc. | Késleltetett felszabadulású gyógyszerkészítmények |
FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1161941A4 (en) * | 1999-03-15 | 2002-08-28 | Kaken Pharma Co Ltd | FAST DELITING TABLETS AND MANUFACTURING METHOD |
FR2793690B1 (fr) | 1999-03-30 | 2003-01-03 | Cll Pharma | Formulations pharmaceutiques en macrolides seuls ou associes a d'autres principes actifs et leur utilisation en therapeutique |
ES2262320T3 (es) * | 1999-05-21 | 2006-11-16 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Composiciones medicinales de liberacion inmediata para administracion oral. |
GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
WO2003030868A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flashmelt oral dosage formulation |
GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006089674A2 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tablets with improved drug substance dispersibility |
TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
-
2001
- 2001-09-28 GB GBGB0123400.4A patent/GB0123400D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-09-26 PE PE2002000948A patent/PE20030602A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 AR ARP020103642A patent/AR036643A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 EC EC2002004323A patent/ECSP024323A/es unknown
- 2002-09-27 BR BR0212922-1A patent/BR0212922A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 IL IL16049802A patent/IL160498A0/xx unknown
- 2002-09-27 WO PCT/EP2002/010890 patent/WO2003028705A1/en active Search and Examination
- 2002-09-27 PT PT91778894T patent/PT2193788E/pt unknown
- 2002-09-27 EP EP02774661A patent/EP1432408B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 CN CNA028190459A patent/CN1561201A/zh active Pending
- 2002-09-27 RU RU2004113205/15A patent/RU2322970C2/ru active
- 2002-09-27 SI SI200230928T patent/SI1432408T1/sl unknown
- 2002-09-27 CA CA2458455A patent/CA2458455C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 BR BRPI0212922-1A patent/BRPI0212922B1/pt unknown
- 2002-09-27 JP JP2003532038A patent/JP2005507897A/ja not_active Withdrawn
- 2002-09-27 NZ NZ542273A patent/NZ542273A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 CN CN2010101174089A patent/CN101912392A/zh active Pending
- 2002-09-27 DK DK02774661.9T patent/DK1432408T3/da active
- 2002-09-27 CO CO02087099A patent/CO5390072A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-27 MX MXPA04002814A patent/MXPA04002814A/es active IP Right Grant
- 2002-09-27 EP EP09177889.4A patent/EP2193788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 DK DK09177889.4T patent/DK2193788T3/en active
- 2002-09-27 DE DE60238131T patent/DE60238131D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/490,089 patent/US20040254210A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-27 ES ES02774661T patent/ES2354687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 HU HU0402394A patent/HU229991B1/hu unknown
- 2002-09-27 PT PT02774661T patent/PT1432408E/pt unknown
- 2002-09-27 ES ES09177889.4T patent/ES2560106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 CN CN2006101159063A patent/CN1951390B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 MY MYPI20023631A patent/MY150060A/en unknown
- 2002-09-27 AT AT02774661T patent/ATE485813T1/de active
- 2002-09-27 PL PL367896A patent/PL209704B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 TW TW091122345A patent/TWI242449B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 NZ NZ531599A patent/NZ531599A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-27 KR KR1020047004628A patent/KR100626785B1/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-02-18 ZA ZA200401300A patent/ZA200401300B/en unknown
- 2004-02-19 IL IL160498A patent/IL160498A/en active IP Right Grant
- 2004-03-26 NO NO20041270A patent/NO333892B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 HK HK04109968.5A patent/HK1067036A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-15 HK HK10107727.3A patent/HK1141239A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-04 JP JP2008309431A patent/JP5160386B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-05-10 US US12/776,711 patent/US20100221331A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-30 CY CY20101101091T patent/CY1111119T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-13 US US13/158,921 patent/US20110306630A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-05 US US13/489,396 patent/US8617598B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-08-14 AR ARP140103055A patent/AR097341A2/es unknown
-
2016
- 2016-01-21 CY CY20161100068T patent/CY1117164T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6004973A (en) * | 1995-07-14 | 1999-12-21 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising rafamycin coprecipitates |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1432408B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide | |
RU2159107C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
JP2008532953A (ja) | シロリムスおよび/またはその類縁物質を含む医薬組成物 | |
PT1663216E (pt) | Dispersões sólidas que compreendem tacrolímus | |
CA2624825A1 (en) | Tacrolimus combination products | |
CA2612829A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and a cyp3a4 inhibitor | |
AU2006218279B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide | |
AU2002340947A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH |
|
MK1K | Patent expired |