ES2262320T3 - Composiciones medicinales de liberacion inmediata para administracion oral. - Google Patents
Composiciones medicinales de liberacion inmediata para administracion oral.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica oral de liberación inmediata que libera un 75% o más de ingrediente activo en el transcurso de 20 minutos tras la ingestión de la composición oral que comprende como ingrediente activo la sal de calcio de un derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula: o su hidrato, caracterizado por comprender (a) celulosa microcristalina, (b) lactosa, (c) almidón de maíz y (d) al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en dióxido de silicio y almidón parcialmente pregelatinizado.
Description
Composiciones medicinales de liberación
inmediata para administración oral.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica oral de liberación inmediata útil como
agente para el tratamiento de la diabetes.
La sal de calcio de un derivado de ácido
bencilsuccínico (nombre químico: ácido
(2S)-2-bencil-3-(cis-hexahidro-2-iso-indolinilcarbonil)propiónico)
representada por la fórmula:
o su hidrato, que es un ingrediente
activo en la composición farmacéutica de la presente invención,
tiene una notable acción de reducción de azúcar en la sangre y se
conoce como compuesto útil como agente para el tratamiento de la
diabetes (patente japonesa abierta Nº
356459/1992).
Los agentes de sulfonilurea (agentes SU) como
glibenclamida, gliclazida y similares que se han venido utilizando
para el tratamiento de la diabetes tardan mucho tiempo en ejercer
sus efectos y tienen efectos persistentes durante varias horas, de
manera que se ha señalado el riesgo de un aumento de síntomas
hipoglucémicos inversamente. Por ejemplo, cuando se consume un
agente SU en una dosis para suprimir suficientemente hiperglucemia
postprandial, se evita el problema de que se produzca hipoglucemia
entre comidas. No obstante, dado que los efectos del compuesto de
la presente invención solamente persisten temporalmente, es de
esperar que sea un agente terapéutico para la hiperglucemia que
corrija solamente un estado de hiperglucemia postprandial sin causar
un estado hipoglucémico entre las comidas.
Se requiere una rápida absorción tras la
ingestión de un fármaco unido a una pronta excreción del componente
activo de la sangre para corregir únicamente un estado de
hiperglucemia postprandial sin causar un estado hipoglucémico entre
comidas. Así pues, es necesario el desarrollo de preparados de
liberación inmediata para el tratamiento de hiperglucemia
postprandial, en los que la disgregación de la composición
farmacéutica y la disolución del ingrediente activo sean
excelentes. Generalmente, es necesario para las preparaciones de
liberación inmediata tener normalmente la capacidad de liberar
aproximadamente un 75% o más del fármaco (disolución de fármaco) en
el transcurso de 20 minutos tras la ingestión del fármaco (Iyakuhin
no Kaihatsu [Development of Medicines] vol. 11, pp.
65-77, publicado por Hirokawa Shoten). Es un punto
de interés que el compuesto de la presente invención sea
problemático en cuanto a su disolución, ya que es escasamente
soluble en agua. Por consiguiente, para resolver el problema, ha
sido deseable enormemente el pronto desarrollo de preparados de
liberación inmediata excelentes.
En la patente EE.UU. Nº 7.816.163 (Ni) se
describe una composición farmacéutica para la diabetes que comprende
entre otras cosas dióxido de silicio y que presenta una mejor
biodisponibilidad.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica oral de liberación inmediata de la que se
libera un 75% o más del ingrediente activo en el transcurso de 20
minutos tras la ingestión de dicha composición, que comprende como
ingrediente activo la sal calcio de un derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula:
o su hidrato caracterizado por
comprender (a) celulosa microcristalina, (b) lactosa, (c) almidón de
maíz y (d) al menos un ingrediente seleccionado del grupo que
consiste en dióxido de silicio y almidón parcialmente
pregelatinizado.
La presente invención se refiere al uso de la
sal calcio de un derivado de ácido bencilsuccínico representada por
la fórmula (I) anterior o su hidrato, en combinación con (a)
celulosa microcristalina, (b) lactosa, (c) almidón de maíz y (d) al
menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en dióxido
de silicio y almidón parcialmente pregelatinizado, en la
fabricación de una composición farmacéutica oral de liberación
inmediata para el tratamiento de la diabetes.
La figura 1 es un gráfico en el que se muestra
la disolución de diversas pastillas descritas en los ejemplos 1 y 2
y en el ejemplo de referencia 1 en los que el dihidrato de la sal de
calcio del derivado de ácido bencilsuccínico de la fórmula (I)
anterior es un ingrediente activo. Los ejes vertical y horizontal
representan porcentajes de disolución (%) del ingrediente activo y
periodos de tiempo (minutos) transcurridos tras el comienzo de las
pruebas, respectivamente.
Los autores de la presente invención han
realizado un exhaustivo estudio para hallar composiciones
farmacéuticas orales de liberación inmediata que comprenden como
ingrediente activo la sal calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) anterior o su
hidrato, que tienen excelentes disgregación y disolución y por
consiguiente son útiles como agentes para el tratamiento de la
diabetes. Como resultado, se ha observado ventajosamente que las
composiciones farmacéuticas preparadas por adición de al menos un
dióxido de silicio o almidón parcialmente pregelatinizado mejora la
disgregación y mejora notablemente la disolución, en virtud de lo
cual se ha completado la presente invención.
En las composiciones farmacéuticas orales de
liberación inmediata que comprenden como ingrediente activo sal de
calcio del derivado de ácido bencilsuccínico representada por la
fórmula (I) anterior o su hidrato, no se han obtenido preparados
que presenten una buena disolución, incluso cuando se han preparado
pastillas con arreglo al método en seco (método de compresión
directa), según el cual se obtiene generalmente una buena
disgregación, empleando los agentes disgregantes utilizados
normalmente, tales como almidón de carboximetilo sódico e
hidroxipropilcelulosa sustituida inferior. Los preparados obtenidos
retrasan la disolución y tienen porcentajes anormalmente bajos de
disolución. No obstante, cuando se han preparado pastillas por
adición de dióxido de silicio, normalmente utilizado como
lubricante, se ha observado sorprendentemente una disolución
excelente. Por ejemplo, se ha observado una rápida disolución
inmediatamente después del comienzo de la prueba de disolución
utilizando el primer fluido de la farmacopea japonesa y el índice de
disolución máximo también resultó extremadamente alto.
Por otra parte, incluso cuando se prepararon
pastillas con arreglo al método en húmedo (método de compresión de
granulado en húmedo), que generalmente es inferior en cuanto a la
disgregación, el preparado con adición de dióxido de silicio
presentó una eficacia de disolución sorprendentemente superior en
comparación con los preparados en los que se añadió almidón de
carboximetilo sódico o hidroxipropil celulosa sustituida inferior,
utilizada normalmente como agente de disgregación. Por ejemplo, se
observó una rápida disolución inmediatamente después del comienzo
de la prueba de disolución con el empleo del primer fluido de la
farmacopea japonesa y el índice de disolución máxima también fue
extremadamente alto. Por otra parte, cuando se prepararon las
pastillas con arreglo a los métodos en húmedo, las pastillas a las
que se añadió almidón de carboximetilo sódico o hidroxipropil
celulosa sustituida inferior, normalmente utilizados como agente
disgregante, no resultaron satisfactorios ya que los índices de
disolución siguieron siendo bajos incluso después de transcurridos
considerables períodos de tiempo, y se observaron diferencias
concretas en la disolución. En contraposición, cuando se prepararon
las pastillas con arreglo al método en húmedo empleando la adición
de almidón pregelatinizado parcialmente como disgregante, se
observó una buena disolución como en el caso de la adición de
dióxido de silicio. La preparación en la que se añadió carmelosa
como agente disgregante presentó una alta eficacia de disolución,
al igual que la composición farmacéutica de la presente invención,
pero tornó el color del preparado a amarillo pálido como
consecuencia de la combinación incompatible con la sal calcio del
derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula (I)
anterior como ingrediente activo. Por otra parte, resultó poco
satisfactorio, ya que su estabilidad no era buena debido a la
descomposición del ingrediente activo.
Es decir, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica oral de liberación inmediata que comprende
como ingrediente activo la sal calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) anterior o su
hidrato, caracterizada por comprender (a) celulosa microcristalina,
(b) lactosa, (c) almidón de maíz y (d) al menos un ingrediente
seleccionado del grupo que consiste en dióxido de silicio y almidón
parcialmente pregelatinizado, y que presenta una notable
disgregación y disolución del ingrediente activo sin que se
produzca una combinación incompatible con la sal calcio del derivado
de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula (I) anterior y
que es excelente para su almacenamiento a largo plazo.
La sal calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) anterior o su
hidrato que constituye el ingrediente activo en la presente
invención se puede preparar a través de los métodos descritos en los
documentos de referencia o métodos similares y otros (por ejemplo,
patente japonesa abierta Nº 356459/1992).
Los ejemplos de dióxido de silicio utilizados
para la presente invención pueden incluir ácido silícico anhidro
ligero, dióxido de silicio hidratado y similares. La cantidad de
dióxido de silicio que se añade está comprendida preferiblemente
entre 0,5 y 5% en peso en función de la preparación completa.
Entre los almidones parcialmente
pregelatinizados utilizados en la presente invención se pueden
utilizar varios grados de almidón pregelatinizado. Por ejemplo,
entre dichos almidones pregelatinizados parcialmente se incluyen
almidones parcialmente pregelatinizados comerciales [PCS (marca
registrada)]. La cantidad de almidón parcialmente gelatinizado que
se añade está comprendida preferiblemente entre 5 y 20% en peso en
función de la preparación completa.
Las composiciones farmacéuticas orales de la
presente invención se pueden utilizar en diversas formulaciones,
incluyéndose entre las formulaciones típicas granulados, granulados
finos, polvos, pastillas y cápsulas.
Por ejemplo, se pueden preparar granulados,
granulados finos y polvos a través de métodos convencionales. Las
pastillas se pueden preparar utilizando granulados o granulados
finos a través de métodos convencionales o por granulación directa
a través de un método en seco (método de compresión directa) según
métodos convencionales. Las cápsulas se pueden preparar por
rellenado directo con granulados, granulados finos o polvos mixtos
de cápsulas a través de métodos convencionales.
Cuando se prepararan composiciones farmacéuticas
según la presente invención, se pueden utilizar además aditivos
adecuados para cada una de las preparaciones, tales como diluyentes,
aglutinantes, agentes tensioactivos, lubricantes, deslizantes,
materiales de recubrimiento, plastificantes, agentes colorantes,
agentes aromatizantes y similares, según lo requiera la ocasión.
Dichos aditivos son los utilizados normalmente farmacéuticamente
pudiéndose utilizar cualquiera de ellos siempre y cuando no afecten
negativamente a la disolución ni a la combinación con la sal calcio
del derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula
(I) anterior o su hidrato.
Entre los diluyentes se incluyen por ejemplo
celulosa o derivados de celulosa como celulosa microcristalina y
similares; almidón o derivados de almidón como almidón de maíz,
almidón de trigo, ciclodextrina y similares; azúcar o alcohol de
azúcar como lactosa, D-manitol y similares;
diluyentes inorgánicos como gel de hidróxido de aluminio
deshidratado, carbonato cálcico precipitado, aluminometasilicato de
magnesio, fosfato cálcico dibásico y similares.
Entre los aglutinantes se incluyen por ejemplo
hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil metil
celulosa, povidona, dextirna pululano, almidón de hidroxipropilo,
polialcohol vinílico, acacia, agar, gelatina, tragacanto, macrogol y
similares.
Entre los agentes tensioactivos se incluyen por
ejemplo ésteres de sacarosa de ácidos grasos, estearato de
polioxilo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno,
polioxipropilen glicol de polioxietileno, sesquioletato de
sorbitano, trioleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano,
monopalmitato de sorbitano, monolaureato de sorbitano, polisorbato,
monoestearato de glicerilo, lauril sulfato sódico, lauromacrogol y
similares.
Entre los lubricantes se incluyen por ejemplo
ácido esteárico, esterato cálcico, estearato de magnesio, talco y
similares.
Entre los deslizantes se incluyen por ejemplo
gel de hidróxido de aluminio deshidratado, silicato de magnesio y
similares.
Entre los materiales de recubrimiento se
incluyen por ejemplo hidroxi-propilmetil celulosa
2910, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo,
dietilaminoacetato de polivinilacetal, macrogol 6000, óxido de
titanio y similares.
Los plastificantes pueden incluir, por ejemplo,
citrato de trietilo, triacetina, macrogol 6000 y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son enormemente estables, ya que no se observa ningún
cambio en su aspecto ni en su índice de disolución ni tampoco en la
descomposición de su ingrediente activo, incluso tras su reposo
durante una semana en condiciones severas de alta temperatura y
humedad.
Las características de la presente invención se
describen con mayor detalle con los siguientes ejemplos de
referencia, ejemplos y ejemplos de ensayo.
Ejemplo de referencia
1
| Componente activo | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 27,5 mg |
| Lactosa | 28,7 mg |
| Almidón de maíz | 10,0 mg |
| Hidroxipropil celulosa sustituida inferior | 3,0 mg |
| Estearato cálcico | 0,8 mg |
| [Total] | 75,0 mg |
Después de mezclar 412 g de celulosa
microcristalina, 430,5 g de lactosa, 150,0 g de almidón de maíz,
45,0 g de hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (nombre
comercial: L-HPC/LH-11, producido
por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y 12,0 g de
estearato cálcico con 75,0 g del dihidrato de la sal de calcio del
derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula (I)
(componente activo), se comprimió la mezcla con una presión de 700
kg utilizando un punzón de cara redonda (5R) de 6 mm de diámetro
para preparar pastillas con la composición indicada.
Ejemplo de referencia
2
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Carmelosa | 8,0 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina y 0,8 g de
carmelosa (nombre comercial: NS-300 (marca
registrada), producido por Gotoku Yakuhin Co., Ltd) con 2,2 g del
dihidrato de la sal calcio del derivado de ácido bencilsulccínico
representada por la fórmula (I) (componente activo), se añadieron 4
g de una solución acuosa de 6% en peso de hidroxipropil celulosa
(0,24 g como hidroxipropil celulosa). Se granuló la mezcla en un
mortero y se pasó el granulado a través de una pantalla después del
secado en una secadora de coraza para producir granos de 30 mallas
(500 \mum) o menos. Se mezcló estearato cálcico con el granulado
en un 0,95%, y se comprimió la mezcla con una presión de 500 km
utilizando un punzón de cara redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro
para preparar tabletas con la composición indicada.
Ejemplo de referencia
3
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Almidón de carboximetil sódica | 8,0 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina y 0,8 g de
carboximetil celulosa sódica (nombre comercial: Primogel [marca
registrada], producido por Matsutani Chemical Co., Ltd.) con 2,2 g
del dihidrato de la sal de calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) (componente
activo), se añadieron 4 g de una solución acuosa de un 6% en peso de
hidroxipropilcelulosa sódica (0,24 g como hidroxipropil celulosa).
Se granuló la mezcla en un mortero y se pasó el granulado a través
de una pantalla tras el secado una secadora de coraza para producir
granos de 30 mallas (500 \mum) o menos. Se mezcló estearato
cálcico con el granulado en un 0,95%, y se comprimió la mezcla con
una presión de 500 kg utilizando un punzón de cara redonda (9,5 R)
de 7 mm de diámetro para preparar pastillas con la composición
indicada.
Ejemplo de referencia
4
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Hidroxipropilcelulosa sustituida inferior | 8,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina y 0,8 g de
hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (nombre comercial:
L-HPC/LH-11, producido por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) con 2,2 g del
dihidrato de la sal de calcio del derivado de ácido bencilsuccínico
representada por la fórmula (I) (componente activo), se añadieron 4
g de una solución acuosa de 6% en peso de hidroxipropilcelulosa
(0,24 g como hidroxipropilcelulosa). Se granuló la mezcla resultante
en un mortero y se pasó el granulado a través de una malla tras el
secado en una secadora de coraza para producir granos de 30 mallas
(500 \mum) o menos. Se mezcló estearato cálcico con el granulado
en un 0,95%, y se comprimió la mezcla con una presión de 500 kg
utilizando un punzón de cara redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro
para preparar pastillas con la composición indicada.
Ejemplo de referencia
5
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Hidroxipropilcelulosa sustituida inferior | 8,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina y 0,8 de
hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (nombre comercial:
L-HPC/LH-22, producido por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) con 2,2 g de dihidrato
de la sal de calcio del derivado de ácido bencilsuccínico
representada por la fórmula (I) (componente activo), se añadieron 4
g de una solución acuosa de 6% en peso de hidroxipropilcelulosa
(0,24 g como hidroxipropilcelulosa). Se granuló la mezcla en un
mortero y se pasó el granulado a través de una pantalla tras el
secado en una secadora de coraza para producir granos de 30 mallas
(500 \mum) o menos. Se mezcló estearato cálcico con el granulado
en un 0,95%, y se comprimió la mezcla con una presión de 500 kg
utilizando un punzón de cara redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro
para preparar pastillas con la composición que se ha indicado.
Ejemplo de referencia
6
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Almidón parcialmente pregelatinizado | 8,0 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina, 0,8 g de
almidón parcialmente pregelatinizado (nombre comercial: PCS [marca
registrada], producido por Asahi Kasei Co., Ltd.), se mezclaron
0,24 g de hidroxipropilcelulosa y 0,12 g de estearato cálcico con
2,2 g del dihidrato de la sal calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) (componente activo),
se comprimió la mezcla con una presión de 500 kg utilizando un
punzón de cara redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro para preparar
pastillas con la composición que se ha indicado.
Ejemplo de referencia
7
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Almidón de carboximetil sódico | 8,0 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina, 0,8 g de
carboximetil celulosa sódica (nombre comercial: Primogel [marca
registrada] producido por Matsutani Chemical Co., Ltd.), 0,24 g de
hidroxipropil celulosa y 1,2 g de estearato cálcico con 2,2 g del
dihidrato de la sal calcio del derivado de ácido bencilsuccínico
representada por la fórmula (I) (componente activo), se comprimió
la mezcla con una presión de 500 kg utilizando un punzón de cara
redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro para preparar pastillas con la
composición que se ha indicado.
Ejemplo de referencia
8
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| sustituida inferior | 8,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina, 0,8 g de
hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (nombre comercial:
L-HPC/LH-11, producido por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,24 g de
hidroxipropil celulosa y 0,12 g de estearato cálcico con 2,2 g del
dihidrato de la sal calcio del derivado de ácido bencilsuccínico
representada por la fórmula (I) (componente activo), se comprimió
la mezcla con una presión de 500 kg utilizando un punzón de cara
redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro para preparar pastillas con la
composición que se ha indicado.
Ejemplo de referencia
9
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Hidroxipropilcelulosa sustituida inferior | 8,0 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina, 0,8 g de
hidroxipropil celulosa sustituida inferior (nombre comercial:
L-HPC/LH-22, producido por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), 0,24 g de
hidroxipropilcelulosa y 0,12 g de estearato cálcico con 2,2 g del
dihidrato de la sal de calcio del derivado de ácido bencilsuccínico
representada por la fórmula (I) (componente activo), se comprimió
la mezcla con una presión de 500 kg utilizando un punzón de cara
redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro para preparar pastillas con la
composición que se ha indicado.
| Componente activo | \; 5,0 |
| Celulosa microcristalina | 27,5 mg |
| Lactosa | 27,9 mg |
| Almidón de maíz | 10,0 mg |
| hidroxipropilcelulosa sustituida inferior | 3,0 mg |
| Estearato cálcico | 0,8 mg |
| Ácido silícico anhidro ligero | 0,8 mg |
| [Total] | 75,0 mg |
Después de mezclar 275,0 g de celulosa
microcristalina, 279,0 g de lactosa, 100,0 g de almidón de maíz,
30,0 g de hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (nombre
comercial: L-HPC/LH-11, producido
por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 8,0 g de
estearato cálcico y 8,0 g de ácido silícico anhidro ligero (nombre
comercial: Adsolider [marcar registrada] 101, producido por Freund
Industrial Co., Ltd.) con 50,0 g del dihidrato de la sal de calcio
del derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula
(I) (componente activo), se comprimió la mezcla con una presión de
aproximadamente 700 kg con una máquina de troquelado utilizando un
punzón de cara redonda (5R) de 6 mm de diámetro para preparar
pastillas con la composición que se ha indicado.
| Componente activo | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 27,5 mg |
| Lactosa | 27,3 mg |
| Almidón de maíz | 10,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa sustituida inferior | 3,0 mg |
| Estearato cálcico | 0,8 mg |
| Ácido silícico anhidro ligero | 1,4 mg |
| [Total] | 75,0 mg |
Después de mezclar 275,0 g de celulosa
microcristalina, 273,0 g de lactosa, 100,0 g de almidón de maíz,
30,0 g de hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (nombre
comercial: L-HPC/LH-11, producido
por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 8,0 g de
estearato cálcico y 14,0 g de ácido silícico anhidro ligero (nombre
comercial: Adsolider [marca registrada] 101, producido por Freund
Industrial Co., Ltd.) con 50,0 g del dihidrato de la sal de calcio
del derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula
(I) (componente activo), se comprimió la mezcla con una presión de
aproximadamente 700 kg con una máquina de troquelado utilizando un
punzón de cara redonda (5R) de 6 mm de diámetro para preparar
pastillas con la composición que se ha indicado.
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,0 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Almidón parcialmente pregelatinizado | 8,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,6 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina y 0,8 g de
almidón parcialmente pregelatinizado (nombre comercial: PCS [marca
registrada], producido por Asahi Kasei Co., Ltd.) con 2,2 g del
dihidrato de la sal de calcio del derivado de ácido bencilsuccínico
representada por la fórmula (I) (componente activo), se añadieron 4
g de una solución acuosa de 6% en peso de hidroxipropil celulosa
(0,24 g como hidroxipropil celulosa). Se granuló la mezcla en un
mortero, y se pasó el granulado a través de una pantalla tras el
secado en una secadora de coraza para producir granos de 30 mallas
(500 \mum) o menos. Se mezcló estearato cálcico con el granulado
en un 0,95% y se comprimió la mezcla con una presión de 500 kg
utilizando un punzón redondo (9,5 R) de 7 mm de diámetro para
preparar pastillas con la composición que se ha indicado.
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 60,7 mg |
| Almidón de maíz | 26,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Ácido silícico anhidro ligero | 1,3 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 6,07 g de lactosa, 2,6 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina y 0,13 g de
ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider [marca
registrada] 101, producido por Freund Industrial Co., Ltd.) con 2,2
g del dihidrato de la sal de calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) (componente
activo), se añadieron 4 g de una solución acuosa de 6% en peso de
hidroxipropilcelulosa (0,24 g como hidroxipropilcelulosa). Se
granuló la mezcla en un mortero y se pasó el granulado a través de
una pantalla tras el secado en una secadora de coraza para producir
granos de 30 mallas (500 \mum) o menos. Se mezcló estearato
cálcico con el granulado a 0,95%, y se comprimió la mezcla con una
presión de 500 kg utilizando un punzón de cara redonda (9,5 R) de 7
mm para preparar tabletas con la composición que se ha indicado.
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 54,7 mg |
| Almidón de maíz | 24,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 13,2 mg |
| Almidón parcialmente pregelatinizado | 8,0 mg |
| Ácido silícico anhidro ligero | 1,3 mg |
| Hidroxipropil celulosa | 2,4 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 126,8 mg |
Después de mezclar 5,47 g de lactosa, 2,4 g de
almidón de maíz, 1,32 g de celulosa microcristalina, 0,8 g de
almidón parcialmente pregelatinizado (nombre comercial: PCS [marca
registrada], producido por Asahi Kasei Co., Ltd.) y 0,13 g de ácido
silícico anhidro ligero (nombre comercial: Adsolider [marca
registrada] 101, producido por Freund Industrial Co., Ltd.) con 2,2
g del dihidrato de la sal de calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) (componente activo),
se añadieron 4 g de una solución acuosa de 6% en peso de
hidroxipropilcelulosa (0,24 g como hidroxipropilcelulosa). Se
granuló la mezcla en un mortero y se pasó el granulado a través de
una pantalla tras el secado en una secadora de coraza para producir
granos de 30 mallas (500 \mum) o menos. Se mezcló estearato
cálcico con el granulado en un 0,95%, y se comprimió la mezcla con
una presión de 500 kg utilizando un punzón de cara redonda (9,5 R)
de 7 mm para preparar tabletas con la composición que se ha
indicado.
| Componente activo | 22,0 mg |
| Lactosa | 56,9 mg |
| Almidón de maíz | 24,4 mg |
| Celulosa microcristalina | 14,0 mg |
| parcialmente pregelatinizado | 9,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,5 mg |
| Estearato cálcico | 1,2 mg |
| [Total] | 130,0 mg |
Después de mezclar 569 g de lactosa, 244 g de
almidón de maíz, 140 g de celulosa microcristalina y 90 g de
almidón parcialmente gelatinizado (nombre comercial: PCT [marca
registrada], Asahi Kasei Co., Ltd.) con 2,2 g de dihidrato de la
sal calcio del derivado de ácido bencilsuccínico representada por la
fórmula (I) (componente activo), se añadieron 416,7 g de una
solución acuosa de 6% en peso de hidroxipropilcelulosa (25 g como
hidroxipropilcelulosa). Se granuló la mezcla en una mezcladora de
alta cizalla Se secó el granulado utilizando una secadora de lecho
fluidizado y se pasó a través de una pantalla para producir granos
de 30 mallas (50 \mum) o menos. Se mezcló estearato cálcico con
el granulado en un 0,92% y se troqueló la mezcla con una máquina de
troquelado con una presión de 500 kg utilizando un punzón de cara
redonda (9,5 R) de 7 mm de diámetro para preparar tabletas con la
composición que se ha indicado.
Ejemplo de ensayo
1
Para las pastillas descritas en los ejemplos 1 y
2 y en el ejemplo de referencia 1, se llevó a cabo la prueba de
disolución (método cuantitativo: HPLC, longitud de onda de
detección: 220 nm) utilizando 900 mL del primer fluido de la
farmacopea japonesa a 50 rpm con arreglo al método de palas, aparato
2 de los métodos de ensayo de disolución de la 13ª edición revisada
de la farmacopea japonesa. Según los resultados de estas pruebas de
disolución, tal como se muestra en la figura 1, se puede deducir que
las pastillas de los ejemplos 1 y 2 presentaron una mejor disolución
que las del ejemplo de referencia 1.
Ejemplo de ensayo
2
Para las pastillas descritas en los ejemplos 3 a
6 y los ejemplos de referencia 2 a 9, se llevó a cabo la prueba de
disolución (un método cuantitativo: determinación de absorbancia de
UV, longitud de onda de detección: 205 nm) utilizando 900 mL del
primer fluido de la farmacopea japonesa a 50 rpm con arreglo al
método de palas, aparato 2 de los métodos de la prueba de
disolución de la 13ª edición revisada de la farmacopea japonesa.
Según los resultados de estas pruebas de disolución, tal como se
muestra en la figura 2, se puede deducir que las pastillas de los
ejemplos 3 a 6 presentaron una disolución mucho mejor que las de los
ejemplos de referencia 3 a 9.
Ejemplo de ensayo
3
Se mezcló un gramo de cada uno de los distintos
aditivos que se indican a continuación con 1 g del dihidrato de la
sal de calcio del derivado de ácido bencilsuccínico representada por
la fórmula (I) y se guardó la mezcla durante dos semanas en
condiciones de una temperatura de 60ºC y una humedad relativa de
80%.
A continuación se observó el aspecto.
Almidón parcialmente pregelatinizado (nombre
comercial: PCS [marca registrada] producido por Asahi Kasei Co.,
Ltd.).
Carmelosa (nombre comercial:
NS-300 [marca registrada], producido por Gotoku
Yakuhin Co., Ltd.).
Calcio de carmelosa (nombre comercial:
ECG-505 [marca registrada] producido por Gotoku
Yakuhin Co. Ltd.).
Croscarmelosa: (nombre comercial)
Ac-Di-Sol, producido por Asahi Kasei
Co., Ltd.).
Ácido silícico anhidro ligero (nombre comercial:
Adsolider [marca registrada] 101, Freund Industrial Co., Ltd.).
En la tabla 1 a continuación, se muestran los
resultados. El dihidrato de la sal de calcio del derivado de ácido
bencilsuccínico representada por la fórmula (I) fue estable en
combinación con almidón parcialmente pregelatinizado o ácido
silícico anhidro ligero, pero causó una combinación incompatible con
carmelosa, carmelosa cálcica o croscarmelosa sódica.
\vskip1.000000\baselineskip
| Aditivos | Aspecto |
| Almidón parcialmente pregelatinizado | Sin cambios |
| Carmelosa | Coloreado con amarillo pálido |
| Carmelosa cálcica | Coloreado con amarillo apagado |
| Croscarmelosa sódica | Coloreado con amarillo apagado |
| Ácido silícico anhidro ligero | Sin cambos |
Ejemplo de ensayo
4
Se guardaron las pastillas descritas en los
ejemplos 3 y 4 y el ejemplo de referencia 2 durante 1 semana en
condiciones de una temperatura de 60ºC y una humedad relativa de 80%
y a continuación, se examinó el aspecto de las pastillas y los
períodos de tiempo para su descomposición y disolución empleando el
primer fluido de la farmacopea japonesa. Como resultado, las
pastillas descritas en el ejemplo de referencia 2 que contenían
carmelosa cambiaron de color hacia un amarillo apagado, lo que
indica un aumento de la descomposición. No obstante, las pastillas
descritas en los ejemplos 3 y 4 en los que se utiliza
respectivamente almidón parcialmente pregelatinizado y ácido
silícico anhidro ligero no presentaron ningún cambio y los períodos
de tiempo de disolución no cambiaron, de modo que en consecuencia
las pastillas resultaron enormemente estables.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica oral de
liberación inmediata que libera un 75% o más de ingrediente activo
en el transcurso de 20 minutos tras la ingestión de la composición
oral que comprende como ingrediente activo la sal de calcio de un
derivado de ácido bencilsuccínico representada por la fórmula:
o su hidrato, caracterizado
por comprender (a) celulosa microcristalina, (b) lactosa, (c)
almidón de maíz y (d) al menos un ingrediente seleccionado del grupo
que consiste en dióxido de silicio y almidón parcialmente
pregelatinizado.
2. La composición farmacéutica oral de
liberación inmediata según la reivindicación 1, en la que la
cantidad de dióxido de silicio presente es 0,5 a 5% en peso.
3. La composición farmacéutica oral de
liberación inmediata según la reivindicación 1, en la que la
cantidad de almidón pregelatinizado parcialmente presente es de 5 a
20% en peso.
4. Uso de la sal de calcio de un derivado de
ácido bencilsuccínico representada por la fórmula tal como se ha
definido en la reivindicación 1, o su hidrato, en combinación con
(a) celulosa microcristalina, (b) lactosa, (c) almidón de maíz y
(d) al menos un ingrediente seleccionado del grupo que consiste en
dióxido de silicio y almidón parcialmente pregelatinizado, en la
fabricación de una composición farmacéutica oral de liberación
inmediata que libera un 75% o más de ingrediente activo en el
transcurso de 20 minutos tras la ingestión de la composición oral
para el tratamiento de la diabetes.
5. El uso de la reivindicación 4 siendo la
cantidad de dióxido de silicio presente de 0,5 a 5% en peso.
6. El uso según la reivindicación 4, siendo la
cantidad de almidón parcialmente pregelatinizado de 5 a 20% en
peso.
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