JP2686863B2 - 新規なベンジルコハク酸誘導体 - Google Patents
新規なベンジルコハク酸誘導体Info
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- JP2686863B2 JP2686863B2 JP3188416A JP18841691A JP2686863B2 JP 2686863 B2 JP2686863 B2 JP 2686863B2 JP 3188416 A JP3188416 A JP 3188416A JP 18841691 A JP18841691 A JP 18841691A JP 2686863 B2 JP2686863 B2 JP 2686863B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なベンジルコハク酸誘導体およびその塩に関するもので
ある。
なベンジルコハク酸誘導体およびその塩に関するもので
ある。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式
【０００３】
【化７】 （式中のＡは環内に１〜２個の不飽和結合を有すること
もある二環性縮環状アミノ基であり、Ｒは水素原子また
は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１０のア
ラルキル基であり、＊を付したＣはＲ配置またはＳ配置
の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子である）
で表される新規なベンジルコハク酸誘導体およびその塩
に関するものである。
もある二環性縮環状アミノ基であり、Ｒは水素原子また
は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１０のア
ラルキル基であり、＊を付したＣはＲ配置またはＳ配置
の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子である）
で表される新規なベンジルコハク酸誘導体およびその塩
に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】本発明のようなベンジルコハク酸誘導体
に関し、一般式
に関し、一般式
【０００５】
【化８】 （式中のＲ１は水素原子、エチル基またはベンジル基で
あり、（Ｒ，ＲＳ）を付したＣはＲ配置またはＲＳ配置
の炭素原子である）で表される化合物および一般式
あり、（Ｒ，ＲＳ）を付したＣはＲ配置またはＲＳ配置
の炭素原子である）で表される化合物および一般式
【０００６】
【化９】 （式中のＲ２は水素原子またはベンジル基であり、
（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子である）で表され
る化合物などが製造され、レニン阻害剤の製造中間体と
して用いられているが、それ自体の薬理作用等について
は全く報告されていない。〔ケミカル アブストラクツ
（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）１０８巻、２０５０９７ｇ
（１９８８年）、同１１０巻、１３５７３１ｚ，２４２
９８ｕ，２４３１１ｔ，３９３６９ｓ（１９８９年）、
同１１１巻、７７８４ｃ，１９５４１７ｇ，２１４９４
２ｔ（１９８９年）、同１１２巻、７９３４ｘ，７７９
６３ｅ，１７８８２２ｐ，２１７５４１ｔ，２１７５４
２ｕ（１９９０年）、同１１３巻、４１３２３ｃ，５９
８４１ｅ，７８９５６ｎ（１９９０年）同１１４巻、１
０２８５２ｕ（１９９１年）〕
（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子である）で表され
る化合物などが製造され、レニン阻害剤の製造中間体と
して用いられているが、それ自体の薬理作用等について
は全く報告されていない。〔ケミカル アブストラクツ
（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）１０８巻、２０５０９７ｇ
（１９８８年）、同１１０巻、１３５７３１ｚ，２４２
９８ｕ，２４３１１ｔ，３９３６９ｓ（１９８９年）、
同１１１巻、７７８４ｃ，１９５４１７ｇ，２１４９４
２ｔ（１９８９年）、同１１２巻、７９３４ｘ，７７９
６３ｅ，１７８８２２ｐ，２１７５４１ｔ，２１７５４
２ｕ（１９９０年）、同１１３巻、４１３２３ｃ，５９
８４１ｅ，７８９５６ｎ（１９９０年）同１１４巻、１
０２８５２ｕ（１９９１年）〕
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なベンジ
ルコハク酸誘導体を提供することである。
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なベンジ
ルコハク酸誘導体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルコハ
ク酸誘導体およびその塩が、インスリン分泌促進作用お
よび血糖低下作用を示すことを見出し、本発明を成すに
至った。
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルコハ
ク酸誘導体およびその塩が、インスリン分泌促進作用お
よび血糖低下作用を示すことを見出し、本発明を成すに
至った。
【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、環内に１〜２個の不飽和結合を有することもある環
状アミノ基とは、１〜２個の不飽和結合を有することも
ある５〜６員環の環状炭化水素基と５〜６員環の環状ア
ミノ基が縮合した二環性の縮環状アミノ基を意味し、例
えば、シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル、ト
ランス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル、４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−イソインドリニル、ト
ランス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソ
インドリニル、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒド
ロ−２−イソインドリニル、３ａ，４，５，７ａ−テト
ラヒドロ−２−イソインドリニル、３ａ，７ａ−ジヒド
ロ−２−イソインドリニル、トランス−ヘキサヒドロ−
１−インドリニル、シス−ヘキサヒドロ−１−インドリ
ニル、トランス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−
１−インドリニル、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラ
ヒドロ−１−インドリニル、３ａ，６，７，７ａ−テト
ラヒドロ−１−インドリニル、３ａ，７ａ−ジヒドロ−
１−インドリニル、シス−オクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−２−イル、トランス−オクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−２−イル、シス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−
１−イル、トランス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−
１−イル、シス−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−２−イル、トランス−２−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−２−イル、シス−３−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３−イル、１，２，３，４，
５，６，７，８．オクタヒドロ−２−イソキノリル、シ
ス−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒド
ロ−２−イソキノリル、トランス−１，２，３，４，４
ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−２−イソキノリル、
トランス−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オク
タヒドロ−２−イソキノリル、トランス−１，２，３，
４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−イソキノ
リル、シス−デカヒドロ−２−イソキノリル、トランス
−デカヒドロ−２−イソキノリル、１，２，３，４，
５，８−ヘキサヒドロ−２−イソキノリル、トランス−
デカヒドロ−１−キノリル、シス−デカヒドロ−１−キ
ノリル、シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−
オクタヒドロ−１−キノリル、１，２，３，４，５，
６，７，８−オクタヒドロ−１−キノリルなどをあげる
ことができる。
て、環内に１〜２個の不飽和結合を有することもある環
状アミノ基とは、１〜２個の不飽和結合を有することも
ある５〜６員環の環状炭化水素基と５〜６員環の環状ア
ミノ基が縮合した二環性の縮環状アミノ基を意味し、例
えば、シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル、ト
ランス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル、４，
５，６，７−テトラヒドロ−２−イソインドリニル、ト
ランス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソ
インドリニル、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒド
ロ−２−イソインドリニル、３ａ，４，５，７ａ−テト
ラヒドロ−２−イソインドリニル、３ａ，７ａ−ジヒド
ロ−２−イソインドリニル、トランス−ヘキサヒドロ−
１−インドリニル、シス−ヘキサヒドロ−１−インドリ
ニル、トランス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−
１−インドリニル、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラ
ヒドロ−１−インドリニル、３ａ，６，７，７ａ−テト
ラヒドロ−１−インドリニル、３ａ，７ａ−ジヒドロ−
１−インドリニル、シス−オクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−２−イル、トランス−オクタヒドロ−２−ピリンジ
ン−２−イル、シス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−
１−イル、トランス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−
１−イル、シス−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−２−イル、トランス−２−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−２−イル、シス−３−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３−イル、１，２，３，４，
５，６，７，８．オクタヒドロ−２−イソキノリル、シ
ス−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒド
ロ−２−イソキノリル、トランス−１，２，３，４，４
ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−２−イソキノリル、
トランス−１，２，３，４，４ａ，７，８，８ａ−オク
タヒドロ−２−イソキノリル、トランス−１，２，３，
４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−２−イソキノ
リル、シス−デカヒドロ−２−イソキノリル、トランス
−デカヒドロ−２−イソキノリル、１，２，３，４，
５，８−ヘキサヒドロ−２−イソキノリル、トランス−
デカヒドロ−１−キノリル、シス−デカヒドロ−１−キ
ノリル、シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−
オクタヒドロ−１−キノリル、１，２，３，４，５，
６，７，８−オクタヒドロ−１−キノリルなどをあげる
ことができる。
【００１０】これらのアミノ基の中で好ましいものとし
ては、シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル、シ
ス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソイン
ドリニル、トランス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニル、トランス−ヘキサヒドロ−１−インドリニル、ト
ランス−デカヒドロ−２−イソキノリルなどをあげるこ
とができる。
ては、シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル、シ
ス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソイン
ドリニル、トランス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニル、トランス−ヘキサヒドロ−１−インドリニル、ト
ランス−デカヒドロ−２−イソキノリルなどをあげるこ
とができる。
【００１１】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体は新規な化合物であり、以下のようにし
て製造することができる。
コハク酸誘導体は新規な化合物であり、以下のようにし
て製造することができる。
【００１２】すなわち、一般式
【化１０】 （式中のＲ３は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜
１０のアラルキル基またはその他のカルボキシル基の保
護基であり、＊を付したＣは前記と同じ意味をもつ）で
表されるフェニル酪酸誘導体またはその反応性官能的誘
導体と、一般式
１０のアラルキル基またはその他のカルボキシル基の保
護基であり、＊を付したＣは前記と同じ意味をもつ）で
表されるフェニル酪酸誘導体またはその反応性官能的誘
導体と、一般式
【００１３】 Ａ − Ｈ （ＩＩＩ） （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
とを反応させ、次いで必要に応じ低級アルキル基、アラ
ルキル基または保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
とを反応させ、次いで必要に応じ低級アルキル基、アラ
ルキル基または保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
【００１４】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体でＡが不飽和結合を有しない二環性縮環
状アミノ基である化合物は、一般式
コハク酸誘導体でＡが不飽和結合を有しない二環性縮環
状アミノ基である化合物は、一般式
【００１５】
【化１１】 （式中のＡおよびＲは前記と同じ意味をもつ）で表され
るベンジリデンコハク酸誘導体を接触水添等により二重
結合を還元することによっても製造することができる。
るベンジリデンコハク酸誘導体を接触水添等により二重
結合を還元することによっても製造することができる。
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体でＲが低級アルキル基またはアラルキル
基である化合物はＲが水素原子である化合物を常法によ
りエステル化することによっても製造することができ
る。
コハク酸誘導体でＲが低級アルキル基またはアラルキル
基である化合物はＲが水素原子である化合物を常法によ
りエステル化することによっても製造することができ
る。
【００１７】本製造方法で出発物質として用いられる一
般式（ＩＩ）のフェニル酪酸誘導体は公知の化合物であ
り、文献記載の方法により容易に製造することができ
る。〔ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３１巻、２２７７ページ
（１９８８年）〕
般式（ＩＩ）のフェニル酪酸誘導体は公知の化合物であ
り、文献記載の方法により容易に製造することができ
る。〔ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３１巻、２２７７ページ
（１９８８年）〕
【００１８】また、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン
類も公知化合物であり、市販品として購入するかあるい
は、文献記載の方法により容易に製造することができ
る。〔ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
（Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２０巻、１６８７ページ
（１９５５年）〕
類も公知化合物であり、市販品として購入するかあるい
は、文献記載の方法により容易に製造することができ
る。〔ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
（Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２０巻、１６８７ページ
（１９５５年）〕
【００１９】本発明の二番目の製造方法で出発物質とし
て用いられる一般式（ＩＶ）で表されるベンジリデンコ
ハク酸誘導体は新規化合物であり、式
て用いられる一般式（ＩＶ）で表されるベンジリデンコ
ハク酸誘導体は新規化合物であり、式
【００２０】
【化１２】 で表されるベンジリデンコハク酸無水物と、一般式（Ｉ
ＩＩ）で表されるアミン類とを反応させ、必要に応じエ
ステル化することにより製造することができる。
ＩＩ）で表されるアミン類とを反応させ、必要に応じエ
ステル化することにより製造することができる。
【００２１】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。
【００２２】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はコハ
ク酸部分に不斉炭素を有しており、Ｒ配置およびＳ配置
の化合物が存在し、本発明においてはそのいずれでもよ
いが、インスリン分泌促進作用および血糖低下作用のい
ずれにおいてもコハク酸部分の不斉炭素がＳ配置の化合
物が好適な薬理作用を発揮する。
ク酸部分に不斉炭素を有しており、Ｒ配置およびＳ配置
の化合物が存在し、本発明においてはそのいずれでもよ
いが、インスリン分泌促進作用および血糖低下作用のい
ずれにおいてもコハク酸部分の不斉炭素がＳ配置の化合
物が好適な薬理作用を発揮する。
【００２３】また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物
において、Ｒは水素原子である方が好ましく、Ａのアミ
ノ基はシス配置の方が好ましい。
において、Ｒは水素原子である方が好ましく、Ａのアミ
ノ基はシス配置の方が好ましい。
【００２４】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ま
しい化合物として、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジ
ル−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸、（２
Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジル−３−（トラ
ンス−デカヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プロ
ピオン酸、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジル−３−
（トランス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）プロピオン酸、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベ
ンジル−３−（トランス−ヘキサヒドロ−１−インドリ
ニルカルボニル）プロピオン酸をあげることができ、最
も好ましい化合物としては（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸をあげることができる。
しい化合物として、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジ
ル−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸、（２
Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジル−３−（トラ
ンス−デカヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プロ
ピオン酸、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベンジル−３−
（トランス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）プロピオン酸、（２Ｓまたは２ＲＳ）−２−ベ
ンジル−３−（トランス−ヘキサヒドロ−１−インドリ
ニルカルボニル）プロピオン酸をあげることができ、最
も好ましい化合物としては（２Ｓ）−２−ベンジル−３
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸をあげることができる。
【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物でＲが
水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容さ
れる塩とすることができる。このようなものとして、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの
ような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フェ
ニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ酸
との塩などをあげることができる。これらの薬理学的に
許容される塩もカルボン酸と同様にインスリン分泌促進
作用と血糖低下作用を示し、糖尿病治療剤として有用で
ある。
水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容さ
れる塩とすることができる。このようなものとして、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの
ような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フェ
ニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ酸
との塩などをあげることができる。これらの薬理学的に
許容される塩もカルボン酸と同様にインスリン分泌促進
作用と血糖低下作用を示し、糖尿病治療剤として有用で
ある。
【００２６】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤にお
いて行われる製剤学的手法により調製することができ
る。
コハク酸誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤にお
いて行われる製剤学的手法により調製することができ
る。
【００２７】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００ｍｇの
範囲内で投与される。
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００ｍｇの
範囲内で投与される。
【００２８】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすベて未補正である。
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすベて未補正である。
【００２９】参考例 １ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−デカヒド
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸
【００３０】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物０．
９４ｇの塩化メチレン２０ｍｌ懸濁液に、トランス−デ
カヒドロイソキノリン１．４９ｍｌを０℃で滴下し、室
温で２時間撹拌した。反応液を１規定塩酸および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去したのち、酢酸エチルより結晶化さ
せ、（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−デカ
ヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸
１．２１ｇを得た。
９４ｇの塩化メチレン２０ｍｌ懸濁液に、トランス−デ
カヒドロイソキノリン１．４９ｍｌを０℃で滴下し、室
温で２時間撹拌した。反応液を１規定塩酸および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去したのち、酢酸エチルより結晶化さ
せ、（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−デカ
ヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸
１．２１ｇを得た。
【００３１】
【００３２】参考例 ２ トランス−デカヒドロイソキノリンの代わりに、トラン
ス−ヘキサヒドロイソインドリンを用い、参考例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。
ス−ヘキサヒドロイソインドリンを用い、参考例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。
【００３３】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トラン
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸
【００３４】
【００３５】参考例 ３ トランス−デカヒドロイソキノリンの代わりに、トラン
ス−ヘキサヒドロインドリンを用い、参考例１と同様な
方法で下記の化合物を製造した。
ス−ヘキサヒドロインドリンを用い、参考例１と同様な
方法で下記の化合物を製造した。
【００３６】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トラン
ス−ヘキサヒドロ−１−インドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸
ス−ヘキサヒドロ−１−インドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸
【００３７】
【００３８】参考例 ４ トランス−デカヒドロイソキノリンの代わりに、シス−
ヘキサヒドロイソインドリンを用い、参考例１と同様な
方法で下記の化合物を製造した。
ヘキサヒドロイソインドリンを用い、参考例１と同様な
方法で下記の化合物を製造した。
【００３９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸
【００４０】
【００４１】実施例 １ ２−ベンジル−３−（トランス−デカヒドロ−２−イソ
キノリルカルボニル）プロピオン酸
キノリルカルボニル）プロピオン酸
【００４２】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トラン
ス−デカヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピ
オン酸２００ｍｇのエタノール２ｍｌ懸濁液に１０％パ
ラジウム炭素２０ｍｇを加え、水素気流下、室温、一気
圧で１６時間撹拌した。触媒を除去したのち、溶媒を減
圧下に留去し、無色粘性油状の２−ベンジル−３−（ト
ランス−デカヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プ
ロピオン酸１８８ｍｇを得た。
ス−デカヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピ
オン酸２００ｍｇのエタノール２ｍｌ懸濁液に１０％パ
ラジウム炭素２０ｍｇを加え、水素気流下、室温、一気
圧で１６時間撹拌した。触媒を除去したのち、溶媒を減
圧下に留去し、無色粘性油状の２−ベンジル−３−（ト
ランス−デカヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）プ
ロピオン酸１８８ｍｇを得た。
【００４３】
【００４４】実施例 ２ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−デカヒド
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸の代わ
りに（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−ヘキ
サヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製
造した。
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸の代わ
りに（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−ヘキ
サヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製
造した。
【００４５】２−ベンジル−３−（トランス−ヘキサヒ
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
【００４６】
【００４７】実施例 ３ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−デカヒド
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸の代わ
りに（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−ヘキ
サヒドロ−１−インドリニルカルボニル）プロピオン酸
を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸の代わ
りに（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−ヘキ
サヒドロ−１−インドリニルカルボニル）プロピオン酸
を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。
【００４８】２−ベンジル−３−（トランス−ヘキサヒ
ドロ−１−インドリニルカルボニル）プロピオン酸
ドロ−１−インドリニルカルボニル）プロピオン酸
【００４９】
【００５０】実施例 ４ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（トランス−デカヒド
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸の代わ
りに（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。
ロ−２−イソキノリルカルボニル）プロピオン酸の代わ
りに（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。
【００５１】２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
【００５２】
【００５３】実施例 ５ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジ
ル
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジ
ル
【００５４】（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル
−４−フェニル酪酸６７１ｍｇを無水テトラヒドロフラ
ン１５ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却し、撹拌下Ｎ−メ
チルモルホリン０．５ｍｌおよびクロロ炭酸イソブチル
０．３８ｍｌを加え、２０分後にシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン３１３ｍｇの無水テトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液を加えた。−１０〜−２０℃で１時間撹拌したの
ち、沈澱をろ去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を塩化メチレン−へキサンより再結晶し、（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル７７２ｍｇ
を得た。
−４−フェニル酪酸６７１ｍｇを無水テトラヒドロフラ
ン１５ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却し、撹拌下Ｎ−メ
チルモルホリン０．５ｍｌおよびクロロ炭酸イソブチル
０．３８ｍｌを加え、２０分後にシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン３１３ｍｇの無水テトラヒドロフラン５ｍ
ｌ溶液を加えた。−１０〜−２０℃で１時間撹拌したの
ち、沈澱をろ去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を塩化メチレン−へキサンより再結晶し、（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル７７２ｍｇ
を得た。
【００５５】
【００５６】実施例 ６ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
【００５７】（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸ベンジル４００ｍｇを酢酸エチル３ｍｌに溶か
し、１０％パラジウム炭素６０ｍｇを加え、水素気流
下、室温、一気圧で１６時間撹拌した。触媒を除去した
のち溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の（２Ｓ）−
２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸２２７ｍｇを得
た。
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸ベンジル４００ｍｇを酢酸エチル３ｍｌに溶か
し、１０％パラジウム炭素６０ｍｇを加え、水素気流
下、室温、一気圧で１６時間撹拌した。触媒を除去した
のち溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の（２Ｓ）−
２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸２２７ｍｇを得
た。
【００５８】
【００５９】実施例 ７ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニ
ル酪酸の代わりに（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−フェニル酪酸を用い、実施例５と同様な方法
で下記の化合物を製造した。
ル酪酸の代わりに（３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−フェニル酪酸を用い、実施例５と同様な方法
で下記の化合物を製造した。
【００６０】（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸ベンジル
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸ベンジル
【００６１】
【００６２】実施例 ８ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジ
ルの代わりに（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸ベンジルを用い、実施例６と同様な方法で下記の
化合物を製造した。
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジ
ルの代わりに（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸ベンジルを用い、実施例６と同様な方法で下記の
化合物を製造した。
【００６３】（２Ｒ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸
【００６４】
【００６５】実施例 ９ （３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニ
ル酪酸とシス−ヘキサヒドロイソインドリンの代わりに
３−プロポキシカルボニル−４−フェニル酪酸とシス−
３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを用
い、実施例５と同様な方法で下記の化合物を製造した。
ル酪酸とシス−ヘキサヒドロイソインドリンの代わりに
３−プロポキシカルボニル−４−フェニル酪酸とシス−
３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを用
い、実施例５と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【００６６】２−ベンジル−３−（シス−３ａ，４，
７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸プロピル
７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸プロピル
【００６７】
【００６８】実施例 １０ ２−ベンジル−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テト
ラヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸
ラヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸
【００６９】２−ベンジル−３−（シス−３ａ，４，
７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸プロピル１９８ｍｇをエタノール２
ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液６６８μ
ｌを加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留
去し、少量の水に溶かしたのち、中性部を酢酸エチルで
抽出除去した。水層を塩酸で酸性にしたのち、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、エー
テルより結晶化させ、２−ベンジル−３−（シス−３
ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸１２０ｍｇを得た。
７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸プロピル１９８ｍｇをエタノール２
ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液６６８μ
ｌを加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留
去し、少量の水に溶かしたのち、中性部を酢酸エチルで
抽出除去した。水層を塩酸で酸性にしたのち、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、エー
テルより結晶化させ、２−ベンジル−３−（シス−３
ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸１２０ｍｇを得た。
【００７０】
【００７１】実施例 １１ ２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸メチル
【００７２】２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸１０
０ｍｇに３％塩化水素メタノール溶液２ｍｌを加え、室
温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄した。活性炭で処理したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、無色粘性油状の２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸メチル９１ｍｇを得た。
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸１０
０ｍｇに３％塩化水素メタノール溶液２ｍｌを加え、室
温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄した。活性炭で処理したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、無色粘性油状の２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸メチル９１ｍｇを得た。
【００７３】
【００７４】実施例 １２ ２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸プロピル
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸プロピル
【００７５】２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸１０
０ｍｇにプロパノール２ｍｌを加え、撹拌下、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体１２μｌを加え、室温で２
４時間撹拌したのち、溶媒を減圧下に留去した。残留物
を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の
２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸プロピル１０６ｍ
ｇを得た。
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸１０
０ｍｇにプロパノール２ｍｌを加え、撹拌下、三フッ化
ホウ素ジエチルエーテル錯体１２μｌを加え、室温で２
４時間撹拌したのち、溶媒を減圧下に留去した。残留物
を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、無色粘性油状の
２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）プロピオン酸プロピル１０６ｍ
ｇを得た。
【００７６】
【００７７】実施例 １３ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ナトリ
ウム・一水和物
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ナトリ
ウム・一水和物
【００７８】（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸１．３８ｇのエタノール５ｍｌ溶液に２規定水酸
化ナトリウム水溶液２．１９ｍｌを加えた。溶媒を減圧
下に留去後、酢酸エチルより結晶化させ、（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）プロピオン酸ナトリウム・一水和
物１．４４ｇを得た。
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸１．３８ｇのエタノール５ｍｌ溶液に２規定水酸
化ナトリウム水溶液２．１９ｍｌを加えた。溶媒を減圧
下に留去後、酢酸エチルより結晶化させ、（２Ｓ）−２
−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）プロピオン酸ナトリウム・一水和
物１．４４ｇを得た。
【００７９】
【００８０】実施例 １４ ２規定水酸化ナトリウム水溶液の代わりに１規定水酸化
カリウム水溶液を用い、実施例１３と同様な方法で下記
の化合物を製造した。
カリウム水溶液を用い、実施例１３と同様な方法で下記
の化合物を製造した。
【００８１】（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸カリウム・一水和物
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸カリウム・一水和物
【００８２】
【００８３】実施例 １５ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシ
ウム・二水和物
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸カルシ
ウム・二水和物
【００８４】（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸１３３ｍｇの水４ｍｌ懸濁液に２５％アンモニア
水０．２ｍｌを加え溶解し、塩化カルシウム１１１ｍｇ
の水２ｍｌ溶液を加え、析出した結晶をろ取した。乾燥
後イソプロパノールより再結晶し（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸カルシウム・二水和物１１７
ｍｇを得た。
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸１３３ｍｇの水４ｍｌ懸濁液に２５％アンモニア
水０．２ｍｌを加え溶解し、塩化カルシウム１１１ｍｇ
の水２ｍｌ溶液を加え、析出した結晶をろ取した。乾燥
後イソプロパノールより再結晶し（２Ｓ）−２−ベンジ
ル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル
カルボニル）プロピオン酸カルシウム・二水和物１１７
ｍｇを得た。
【００８５】
【００８６】実施例 １６ （２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸Ｌ−ア
ルギニン塩
２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸Ｌ−ア
ルギニン塩
【００８７】（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸８６．４ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に、Ｌ−ア
ルギニン４７．７ｍｇの水３ｍｌ溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、エタノール−エ
ーテルより結晶化させ、（２Ｓ）−２−ベンジル−３−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸Ｌ−アルギニン塩１３０ｍｇを得た。
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸８６．４ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に、Ｌ−ア
ルギニン４７．７ｍｇの水３ｍｌ溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、エタノール−エ
ーテルより結晶化させ、（２Ｓ）−２−ベンジル−３−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸Ｌ−アルギニン塩１３０ｍｇを得た。
【００８８】
【００８９】実施例 １７ Ｌ−アルギニンの代わりにＤ−フェニルアラニノールを
用い、実施例１６と同様な方法で、下記の化合物を製造
した。
用い、実施例１６と同様な方法で、下記の化合物を製造
した。
【００９０】（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸Ｄ−フェニルアラニノール塩
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸Ｄ−フェニルアラニノール塩
【００９１】
フロントページの続き (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3158番 地 審査官 冨永 保
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＡは環内に１〜２個の不飽和結合を有すること
もある二環性縮環状アミノ基であり、Ｒは水素原子また
は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１０のア
ラルキル基であり、＊を付したＣはＲ配置またはＳ配置
の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子である）
で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその塩。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＡおよび＊を付したＣは前記と同じ意味をも
つ）で表される請求項１記載のベンジルコハク酸誘導体
およびその塩。 - 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中の（Ｓ）を付したＣはＳ配置の炭素原子であり、
Ａは前記と同じ意味をもつ）で表される請求項２記載の
ベンジルコハク酸誘導体およびその塩。 - 【請求項４】 式 【化４】 （式中の＊を付したＣは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる２−ベンジル−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−
テトラヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸およびその塩。 - 【請求項５】 式 【化５】 （式中の＊を付したＣは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸およびその
塩。 - 【請求項６】 式 【化６】 （式中の（Ｓ）を付したＣは前記と同じ意味をもつ）で
表される（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸およびその塩。
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|---|---|---|---|
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| CA002062877A CA2062877C (en) | 1991-03-30 | 1992-03-12 | Succinic acid compounds |
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|---|---|---|---|
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