KR101214435B1 - 나테글리니드의 제조 방법 - Google Patents

나테글리니드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와
[화학식 II]
Figure 112005046102169-pct00026
[식 중, R은 유리 염기 또는 염 형태(전형적으로 히드로클로라이드)의 C1 - 4알킬, 전형적으로 메틸을 나타낸다];
하기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산를 반응시켜
[화학식 III]
Figure 112005046102169-pct00027
[식 중, X는 히드록시 또는 할로, 전형적으로 클로로를 나타낸다];
하기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르, 바람직하게는 나테글리니드의 메틸 에스테르를 수득하고,
[화학식 IV]
Figure 112005046102169-pct00028
이어서, 가수분해하여 하기 화학식 (I)의 나테글리니드를 수득하는 것을 포함하는 나테글리니드의 단일 용기 제조 방법.
[화학식 I]

Description

나테글리니드의 제조 방법 {Process for the preparation of nateglinide}
본 발명은 나테글리니드(nateglinide)의 단일 용기(one-pot) 제조 방법, 이에 의해 제조된 나테글리니드, 이를 포함하는 조성물, 이의 치료적 용도 및 이를 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
일반적으로 나테글리니드로 알려진 N-(트랜스-4-이소프로필 시클로헥실카르보닐)-D-페닐알라닌은 2형 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 강하제로서 이용되는 당뇨치료제이다. 나테글리니드는 하기 구조식을 가진다.
Figure 112005046102169-pct00001
나테글리니드의 합성은 이전에 US 4,816,484에 기재되며, D-페닐 알라닌 알킬 에스테르와의 축합을 위한 중간체로서 활성화된 트랜스-4-이소프로필 시클로헥산카르복실산의 N-히드록시 숙신이미드 에스테르를 이용한다. 하기에 보여준 나테 글리니드의 알킬 에스테르(식 중, R 은 알킬기이다)는 상기 언급한 활성화된 트랜스-4-이소프로필 시클로헥산카르복실산의 에스테르 및 D-페닐 알라닌 알킬 에스테르 사이의 반응 후에 수득된다.
Figure 112005046102169-pct00002
US 4,816,484에는 상기 알킬기가 바람직하지 않은 부반응의 양을 제한하면서, 보호기로서 작용한다는 것이 교시된다. 나테글리니드의 제조를 위한 US 4,816,484에 개시된 전체 과정은 하기와 같이 표시될 수 있다:
Figure 112005046102169-pct00003
그러나, 지금 US 4,816,484에 기재된 방법에 따라, 나테글리니드 에스테르는 최종 나테글리니드 산물에 바람직하지 못한 양으로 존재한다는 것을 발견하였다. 또한, 수성 메탄올로부터 나테글리니드의 결정화는 추가의 바람직하지 못한 에스테르화를 초래한다.
[Chinese Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12, page no: 94]는 N',N'- 디시클로헥실카보디이미드의 존재하에 N-히드록시프탈이미드와의 반응시 활성화된 N-히드록시프탈이미드 에스테르를 수득하는 4-이소프로필벤조산의 환원을 통해 트랜스-4-이소프로필시클로헥산 카르복실산의 합성을 기재한다. 이를 D-페닐알라닌 에틸 에스테르와 아실화 반응시키고, 이은 가수분해로 나테글리니드를 수득한다.
[Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol. 32, No. 7, page no: 1437]는 활성화된 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 형성하기 위해 트랜스-4-이소프로필시클로헥산 카르복실산과 디시클로헥실카보디이미드 및 N-히드록시숙신이미드의 반응을 기재한다. 이를 이어서 D-페닐알라닌 메틸 에스테르와 반응시키고, 이은 가수분해로 나테글리니드를 수득한다.
PCT 출원 WO 2004/018408은 트랜스-4-이소프로필시클로헥산 혼합산 무수물을 형성하기 위해 트랜스-4-이소프로필시클로헥산 카르복실산과 화학식 ClCO2R(식 중, R은 알킬기이다)의 알킬 클로로포르메이트의 반응을 포함하는 나테글리니드의 합성 방법을 기재한다. 상기 혼합산 무수물을 이어서 D-페닐알라닌의 알칼리 염 수용액과 반응시켜 나테글리니드를 포함하는 반응 혼합물을 수득한다.
US 5,463,116은 나테글리니드의 안정한 결정을 개시한다. 나테글리니드를 먼저 일본 특허 출원 공개번호 제63-54321호(US 4,816,484의 대응 특허)의 실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조한다.
EP 1334963A는 나테글리니드를 포함하는 반응 혼합물로부터 나테글리니드 결정을 제조하는 방법을 개시한다. 나테글리니드는 알칼리의 존재하에 케톤 및 물의 혼합 용매 중에 트랜스-4-이소프로필시클로헥산 카르복실산 클로라이드와 D-페닐알라닌의 반응에 이은, 산으로의 중화에 의해 수득된다. 혼합물 온도 및 케톤 용매의 농도의 구체적인 조절은 나테글리니드 결정의 침전을 초래한다. 상기 반응에서 케톤 용매(들)은 반응을 진전시키는데 통상적으로 필수적이다. 그러나, 상기 반응에서 다량의 아세톤은 고비율의 부산물을 초래한다.
PCT 출원 WO 2004/005240은 유효량의 유기 아미드의 존재하에 트랜스-4-이소프로필시클로헥산 카르복실산 클로라이드와 D-페닐알라닌의 적당한 염의 반응에 의한 나테글리니드의 제조 방법을 기재한다.
EP 1334963A 및 WO 2004/005240 의 방법에서 출발 물질로서 이용되는 D-페닐알라닌은 알킬기에 의해 보호되지 않으므로, 비보호된 카르복실산기의 반응은 바람직하지 못한 부산물을 초래한다.
나테글리니드의 제조를 위한 개선된 방법에 대한 요구가 존재한다.
그러므로, 본 발명에 따라, 지금 나테글리니드의 단일 용기 제조 방법이 제공되는데, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와
Figure 112005046102169-pct00004
[식 중, R은 유리 염기 또는 염 형태(전형적으로 히드로클로라이드)의 C1 - 4알킬, 전형적으로 메틸을 나타낸다];
하기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드를 반응시켜
Figure 112005046102169-pct00005
[식 중, X는 히드록시 또는 할로, 전형적으로 클로로를 나타낸다];
하기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르, 바람직하게는 나테 글리니드의 메틸 에스테르를 수득하고,
Figure 112005046102169-pct00006
이어서, 가수분해하여 하기 화학식 (I)의 나테글리니드를 수득하는 것을 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112005046102169-pct00007
나테글리니드의 제조에 필요한 2개의 주요한 중간체는 D-페닐 알라닌 및 트랜스-4-시클로헥산 카르복실산이다. 상기 공지된 합성이 (a) 히드로클로라이드로서 에스테르를 수득하기 위해 D-페닐 알라닌의 에스테르화 단계, (b) 유리 염기를 방출하는 단계, (c) 트랜스-4-이소프로필시클로헥산 카르복실산의 활성 에스테르를 제조하는 단계, (d) (b)와 (c)의 커플링 단계 및 최종적으로 (e) 나테글리니드 에 스테르의 나테글리니드로의 가수분해 단계를 포함하는 다단계 방법을 포함한다는 것은 US 4,816,484에 제공된 상기 전체 반응식으로부터 인식될 것이다. 그러나, 본 발명은 상기 방법의 파트 (c)를 제거하였으며, 기타 4 단계를 단일 용기 방법으로 합하였다. 본 발명은 또한 실질적으로 이후에 더욱 상세히 기재되는 이의 단리 전에 유기 용매를 이용하여 나테글리니드 수용액을 세정함으로써 달성되는 불순물의 제거와 함께, 상기 반응으로부터 직접 순수한 나테글리니드를 수득하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 또한 초기에 D-페닐 알라닌과 C1 -4 알코올, 바람직하게는 메탄올 중의 티오닐 클로라이드 용액을 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서 화학식 (II)의 해당하는 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르를 수득하며, 이는 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산과 직접 반응하거나 또는 상기와의 반응 전에 유리 염기로 전환될 수 있는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 제 1 구현예에 따라, 제공된 방법은 또한 초기에 D-페닐 알라닌과 C1 -4 알코올, 바람직하게는 메탄올 중의 티오닐 클로라이드 용액을 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서 화학식 (II)의 해당하는 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르를 수득하며, 이는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 탈수제, 및 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 상기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산과 직접 반응하여, 전술 한 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르, 바람직하게는 나테글리니드의 메틸 에스테르를 수득하는 것을 포함한다. 상기 수득된 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르를 이어서 바람직하게는 단리 없이 알칼리 가수분해시키고, 이은 산성화로 나테글리니드를 수득한다. 적당하게, 이용된 알칼리가 수산화나트륨인 경우에, 상기는 이의 나트륨염의 형태의 나테글리니드를 제공하며, 이는 이어서 상기 언급한 바와 같이 산성화시킨다.
본 발명의 전술한 바람직한 제 1 구현예에 따른 방법은 바람직하게는 하기 반응식으로 표시될 수 있다:
Figure 112005046102169-pct00008
본 발명의 바람직한 제 2 구현예에 따라, 제공된 방법은 또한 또한 초기에 D-페닐 알라닌과 C1 -4 알코올, 바람직하게는 메탄올 중의 티오닐 클로라이드 용액을 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서 화학식 (II)의 해당하는 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르를 수득하며, 이는 암모니아수를 이용하여 적당하게 인 시투(in situ)로 유리 염기로 전환된 후, N,N'-디시클로헥실카보디이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 탈수제의 존재하에 상기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소 프로필시클로헥산카르복실산과 반응하여, 전술한 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르, 바람직하게는 나테글리니드의 메틸 에스테르를 수득하는 것을 포함한다. 상기 수득된 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르를 이어서 바람직하게는 단리 없이 알칼리 가수분해시키고, 이은 산성화로 나테글리니드를 수득한다. 적당하게, 이용된 알칼리가 수산화나트륨인 경우에, 상기는 이의 나트륨염의 형태의 나테글리니드를 제공하며, 이는 이어서 상기 언급한 바와 같이 산성화시킨다.
본 발명의 전술한 바람직한 제 2 구현예에 따른 방법은 바람직하게는 하기 반응식으로 표시될 수 있다:
Figure 112005046102169-pct00009
본 발명의 바람직한 제 3 구현예에 따라, 제공된 방법은 또한 또한 초기에 D-페닐 알라닌과 C1 -4 알코올, 바람직하게는 메탄올 중의 티오닐 클로라이드 용액을 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서 화학식 (II)의 해당하는 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르를 수득하며, 이는 암모니아수를 이용하여 적당하게 인 시투(in situ)로 유리 염기로 전환된 후, 트리에틸아민 및 N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP)과 같은 염기의 존재하에 상기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드, 바람직하게는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 클로라이드와 반응하여, 전술한 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르, 바람직하게는 나테글리니드의 메틸 에스테르를 수득하는 것을 포함한다. 상기 수득된 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르를 이어서 바람직하게는 단리 없이 알칼리 가수분해시키고, 이은 산성화로 나테글리니드를 수득한다. 적당하게, 이용된 알칼리가 수산화나트륨인 경우에, 상기는 이의 나트륨염의 형태의 나테글리니드를 제공하며, 이는 이어서 상기 언급한 바와 같이 산성화시킨다.
본 발명의 전술한 바람직한 제 3 구현예에 따른 방법은 바람직하게는 하기 반응식으로 표시될 수 있다:
Figure 112005046102169-pct00010
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 또한 하나 이상의 용매 세정에 의한 나테글리니드의 정제를 포함한다. 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드의 전술한 반응 후에, 화학식 (IV)의 나테글리니드의 알킬 에스테르를 포함한 반응 용액은 바람직하게는 NaOH 용액(전형적으로 5%)으로 세정하여 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드 및 기타 산 불순물을 제거한다. 더욱이, 화학식 (I)의 나테글리니드를 수득하기 위한 전술한 가수분해 단계 후에, 화학식 (Ia)의 나테글리니드의 메틸 에스테르로부터 나테글리니드의 정제는 바람직하게는 나테글리니드를 포함하는 반응 매스(mass)를 수 불혼화성 유기 용매의 군으로부터 전형적으로 선택된 유기 용매로 세정함으로써 수행된다. 바람직하게는, 이전에 실질적으로 기재된 산성화시 수성상은 총 불순물이 약 0.1% 미만으로 존재하며, 총 수율이 약 75%인 백색 결정 고체로서 나테글리니드를 수득한다.
그러므로, 본 발명에 따라, 또한 나테글리니드의 단일 용기 제조 방법이 제공되는데, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와
[화학식 II]
Figure 112005046102169-pct00011
[식 중, R은 유리 염기 또는 염 형태(전형적으로 히드로클로라이드)의 C1 - 4알킬, 전형적으로 메틸을 나타낸다];
하기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드를 반응시켜
[화학식 III]
Figure 112005046102169-pct00012
[식 중, X는 히드록시 또는 할로, 전형적으로 클로로를 나타낸다];
하기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르, 바람직하게는 나테글리니드의 메틸 에스테르를 수득하고,
[화학식 IV]
Figure 112005046102169-pct00013
(여기에서, 상기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1 -4 알킬 에스테르를 포함하는 반응 용액을 NaOH 용액(전형적으로 5%)으로 세정하여 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 및 기타 산 불순물을 제거한다)
이어서, 알칼리 가수분해하여 하기 화학식 (I)의 나테글리니드를 수득하고,
[화학식 I]
Figure 112005046102169-pct00014
(여기에서, 화학식 (I)의 나테글리니드를 포함하는 생성된 반응 매스를 하나 이상의 수 불혼화성 유기 용매로 세정한다)
이어서, 산성화시켜 화학식 (I)의 결정성 나테글리니드를 수득하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법의 주요 이점은 (a) 임의의 중간체의 단리가 없으며, (b) 프로세싱 시간이 감소되며, (c) 중간체인 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산의 임의의 활성화를 요구하지 않으며, (d) 상기 방법으로부터 수득된 생성물이 부가적인 정제 및/또는 결정화를 요하지 않는다는 것이다.
본 발명은 또한 전술한 방법에 의해 제조된 나테글리니드를 제공한다.
본 발명에 의해 제공된 나테글리니드는 2형 당뇨병의 치료에서 혈당 강하제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 실질적으로 이전에 기재된 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 치료에서 나테글리니드의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 저혈당증의 치료 및/또는 예방에서 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 나테글리니드의 용도를 제공한다. 특히, 당뇨병의 치료에 이용하기 위한 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 나테글리니드가 제공된다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 나테글리니드 및 이에 대한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는 본 발명에 의해 제공된 조성물은 경구 투여용일 수 있다. 그러나, 본 발명의 약학 조성물은 임의의 적당한 방식 및 임의의 적당한 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 액체 제제, 과립, 로젠(lozenge) 형태로 경구로, 또는 주사용 또는 주입용, 용액 또는 현탁액 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 당업계에 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 정제는 활성 성분과 통상적인 보조제 및/또는 희석제를 혼합한 후, 통상적인 정제기에서 혼합물을 압착함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 하기를 포함할 수 있다: 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 고무 등. 본 발명에 의해 제공된 나테글리니드와 상용성이라면, 임의의 기타 보조제 또는 부가적인 착색제, 향료, 보존제 등이 또한 이용될 수 있다.
주사용 용액은 본 발명에 의해 제공된 나테글리니드 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 전형적으로 멸균수의 일부에 용해하고, 상기 용액을 원하는 부피로 조절하고, 상기 용액을 멸균하고, 적당한 앰퓰 또는 바이얼에 충전함으로써 제조될 수 있다. 당업계에 통상적으로 이용되는 임의의 적당한 첨가제, 예를 들면, 등장 제, 보존제, 항산화제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 환자에서 저혈당증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 치료학적 유효량의 나테글리니드를 이를 필요로 하는 저혈당증 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, 본 발명은 환자에서 당뇨병의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 치료학적 유효량의 나테글리니드를 당뇨병을 앓고 있거나 또는 당뇨병에 감수성인 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 저혈당증의 치료 및/또는 예방용 약물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 나테글리니드의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 방법에 의해 제공된 나테글리니드의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 치료학적 용도 또는 치료에 필요한 본 발명에 의해 제공된 나테글리니드의 특정 투여 형태는 치료되는 특정 질환 상태, 및 이의 증상 및 심각성에 의존할 것이다. 투여량, 투여 경로 및 투여 횟수는 내과의사를 방문함으로써 최적으로 결정된다.
본 발명은 또한 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
잘 교반된 메탄올(4 리터)에, 미리 냉각된(0℃로) 티오닐 클로라이드(400ml) 을 10℃ 미만으로 적가하였다. D-페닐 알라닌(400 그램)을 첨가하고, 24시간 동안 교반하면서, 온도가 25℃로 올라갈 때까지 반응시켰다. 반응의 종료 후에, 메탄올을 증류하여 제거하고, 주위 온도로 냉각 후에 디클로로메탄(1 리터)로 교체하였다. 이어서, 내용물을 암모니아수(600ml)로 염기화하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 역 추출하였다(500ml). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 1-히드록시벤조트리아졸(140 그램)을 첨가하고, 교반하여 주위 온도에서 투명한 용액을 수득하였다.
생성된 용액을 이어서 0℃로 냉각하고, 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산(355 그램)을 한번에 첨가하였다. 디클로로메탄(1 리터) 중의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(500 그램) 용액을 5℃ 미만으로 60분에 걸쳐 적가하였다. 반응 매스를 3시간 동안 15℃에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 5% NaOH 용액(1 리터)으로 2회 세정에 이은 물 세정으로 중성 pH를 수득하였다. 유기층을 이어서 메탄올(2.6 리터)로 교체하면서 대기압에서 증류하고, 분리된 백색 고체를 25℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에, 10% NaOH 용액(950ml)을 30분에 걸쳐 30℃ 미만으로 첨가하였다. 이어서, 반응 매스를 투명한 용액이 수득될 때까지 20-25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 종료 후에, 물(4 리터)을 첨가하고, 메탄올의 벌크를 진공 증류하였다.
상기 수성층을 추가로 디클로로메탄(500ml × 2)으로 세정하고, 숯으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 25℃에서 pH 2-3에서 나테글리니드의 진한 백색 침전물이 분리되어 나올 때까지 6N 염산을 여과액에 첨가하였다. 이를 이어서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 중성 pH 까지 물로 세정하였다. 수득된 고체를 80℃에서 건조하여 백색 결정성 고체로서 나테글리니드(475 그램)를 수득하였다(HPLC 순도 99.6%, 0.1% 초과의 불순물 없음, 융점 128-131℃).
실시예 2
잘 교반된 메탄올(4 리터)에, 미리 냉각된(0℃로) 티오닐 클로라이드(400ml)을 10℃ 미만으로 적가하였다. D-페닐 알라닌(400 그램)을 첨가하고, 24시간 동안 교반하면서, 온도가 25℃로 올라갈 때까지 반응시켰다. 반응의 종료 후에, 메탄올을 증류하여 제거하고, 주위 온도로 냉각 후에 디클로로메탄(1 리터)로 교체하였다. 여기에, 트리에틸 아민(400ml)에 이어 1-히드록시벤조트리아졸(140 그램)을 첨가하고, 교반하여 주위 온도에서 투명한 용액을 수득하였다.
상기 용액을 이어서 0℃로 냉각하고, 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산(355 그램)을 한번에 첨가하였다. 디클로로메탄(1 리터) 중의 N,N'-디시클로헥실카보디이미드(500 그램) 용액을 5℃ 미만으로 60분에 걸쳐 적가하였다. 반응 매스를 3시간 동안 15℃에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 5% NaOH 용액(1 리터)으로 2회 세정에 이은 물 세정으로 중성 pH를 수득하였다. 유기층을 이어서 메탄올(2.6 리터)로 교체하면서 대기압에서 증류하고, 분리된 백색 고체를 25℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에, 10% NaOH 용액(950ml)을 30분에 걸쳐 30℃ 미만으로 첨가하였다. 이어서, 이를 투명한 용액이 20-25℃에서 수득될 때까지 15시간 동안 교반하였다. 반응의 종료 후에, 물(4 리터)을 첨가하고, 메탄올의 벌크를 진공 증류하였다.
상기 수성층을 추가로 디클로로메탄(500ml × 2)으로 세정하고, 숯으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 25℃에서 pH 2-3에서 나테글리니드의 진한 백색 침전물이 분리되어 나올 때까지 6N 염산을 여과액에 첨가하였다. 이를 이어서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 중성 pH 까지 물로 세정하였다. 수득된 고체를 80℃에서 건조하여 백색 결정성 고체로서 나테글리니드(460 그램)를 수득하였다(HPLC 순도 99.7%, 0.1% 초과의 불순물 없음, 융점 128-131℃).
실시예 3
잘 교반된 메탄올(4 리터)에, 미리 냉각된(0℃로) 티오닐 클로라이드(400ml)을 10℃ 미만으로 적가하였다. D-페닐 알라닌(400 그램)을 첨가하고, 24시간 동안 교반하면서, 온도가 25℃로 올라갈 때까지 반응시켰다. 반응의 종료 후에, 메탄올을 증류하여 제거하고, 주위 온도로 냉각 후에 디클로로메탄(2 리터)로 교체하였다. 여기에, 트리에틸 아민(800ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(25 그램)에 이어 디클로로메탄(1 리터) 중의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 클로라이드(400 그램) 용액을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 이를 이어서 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기층을 이어서 포화 중탄산 용액(500ml × 2), 1N HCl (500ml × 2) 및 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 메탄올(2.6 리터)로 교체하면서 대기압에서 증류하고, 분리된 백색 고체를 25℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에, 10% NaOH 용액(950ml)을 30분에 걸쳐 30℃ 미만으로 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 20-25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 종료 후에, 물(4 리터)을 첨가하고, 메탄올의 벌크를 진공 증류하였다.
상기 수성층을 추가로 디클로로메탄(500ml × 2)으로 세정하고, 숯으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 25℃에서 pH 2-3에서 나테글리니드의 진한 백색 침전물이 분리되어 나올 때까지 6N 염산을 여과액에 첨가하였다. 이를 이어서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 중성 pH가 수득될 때까지 물로 세정하였다. 수득된 고체를 80℃에서 건조하여 백색 결정성 고체로서 나테글리니드(480 그램)를 수득하였다(HPLC 순도 99.6%, 0.1% 초과의 불순물 없음, 융점 128-131℃).

Claims (34)

  1. 나테글리니드의 단일 용기(one-pot) 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와
    [화학식 II]
    Figure 112012027886187-pct00030
    [식 중, R은 유리 염기 또는 염 형태의 C1-4 알킬을 나타낸다];
    하기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드를 하나의 단계로 반응시켜
    [화학식 III]
    Figure 112012027886187-pct00031
    [식 중, X는 히드록시 또는 할로를 나타낸다];
    하기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르를 수득하고,
    [화학식 IV]
    Figure 112012027886187-pct00032
    이어서, 가수분해하여 하기 화학식 (I)의 나테글리니드를 수득하는 것을 포함한다.
    [화학식 I]
    Figure 112012027886187-pct00033
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (II) 및 (IV)의 R은 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르는 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산과의 반응을 위한 염 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르는 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산과의 반응을 위한 히드로클로라이드 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 초기에 D-페닐 알라닌과 C1 -4 알코올 중의 티오닐 클로라이드 용액을 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서 화학식 (II)의 해당하는 알킬 에스테르를 수득하며, 이는 탈수제 및 염기의 존재하에 상기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산과 직접 반응하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 탈수제는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 또는 1-히드록시벤조트리아졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르는 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드와의 반응을 위한 유리 염기로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르는 염 형태로 존재하고, 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드와의 반응을 위한 유리 염기로 인 시투(in situ)로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르는 히드로클로라이드 염으로서 존재하고, 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드와의 반응을 위한 유리 염기로 인 시투(in situ)로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 초기에 D-페닐 알라닌과 C1 -4 알코올 중의 티오닐 클로라이드 용액을 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서 화학식 (II)의 해당하는 알킬 에스테르를 수득하며, 이는 인 시투(in situ)로 유리 염기로 전환된 후, 탈수제의 존 재하에 상기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드와 반응하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 탈수제는 N,N'-디시클로헥실카보디이미드 또는 1-히드록시벤조트리아졸을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 인 시투 전환은 바람직하게는 암모니아수를 포함하는 적당한 염기를 이용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, 초기에 D-페닐 알라닌과 C1-4 알코올 중의 티오닐 클로라이드 용액을 반응시켜 히드로클로라이드 염으로서 화학식 (II)의 해당하는 알킬 에스테르를 수득하며, 이는 인 시투(in situ)로 유리 염기로 전환된 후, 염기의 존재하에 상기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드와 반응하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸 아민 및 N,N-디메틸아미노 피리딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르를 단리 없이 알칼리 가수분해시키고, 이은 산성화로 나테글리니드를 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 알칼리는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 수산화나트륨을 이용한 가수분해는 이의 나트륨 염 형태의 나테글리니드를 제공하며, 이를 이어서 산성화시켜 나테글리니드를 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 용매 세정에 의한 나테글리니드의 정제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드의 반응 후에, 화학식 (IV)의 나테글리니드의 알킬 에스테르를 포함한 반응 용액을 NaOH 용액으로 세정하여 트랜스-4-이소프로필시클 로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드 및 기타 산 불순물을 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 화학식 (I)의 나테글리니드를 수득하기 위한 가수분해 후에, 상기 반응 매스(mass)를 하나 이상의 수 불혼화성 유기 용매로 세정하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 하기 반응식으로 표시되는 나테글리니드의 단일 용기 제조 방법으로서, 상기 방법은 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산을 하나의 단계로 반응시켜 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르를 수득하는 것인 방법:
    Figure 112012027886187-pct00034
  23. 하기 반응식으로 표시되는 나테글리니드의 단일 용기 제조 방법으로서, 상기 방법은 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산을 하나의 단계로 반응시켜 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르를 수득하는 것인 방법:
    Figure 112012027886187-pct00035
  24. 하기 반응식으로 표시되는 나테글리니드의 단일 용기 제조 방법으로서, 상기 방법은 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산을 하나의 단계로 반응시켜 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르를 수득하는 것인 방법:
    Figure 112012027886187-pct00036
  25. 나테글리니드의 단일 용기 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 화학식 (II)의 D-페닐알라닌의 알킬 에스테르와
    [화학식 II]
    Figure 112012027886187-pct00037
    [식 중, R은 유리 염기 또는 염 형태의 C1-4 알킬을 나타낸다];
    하기 화학식 (III)의 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드를 하나의 단계로 반응시켜
    [화학식 III]
    Figure 112012027886187-pct00038
    [식 중, X는 히드록시 또는 할로를 나타낸다];
    하기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르를 수득하고,
    [화학식 IV]
    Figure 112012027886187-pct00039
    (여기에서, 상기 화학식 (IV)의 나테글리니드의 C1-4 알킬 에스테르를 포함하는 반응 용액을 NaOH 용액으로 세정하여 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 또는 트랜스-4-이소프로필시클로헥산카르복실산 할라이드 및 기타 산 불순물을 제거한다);
    이어서 알칼리 가수분해하여 하기 화학식 (I)의 나테글리니드를 수득하고,
    [화학식 I]
    Figure 112012027886187-pct00040
    (여기에서, 화학식 (I)의 나테글리니드를 포함하는 생성된 반응 매스를 하나 이상의 수 불혼화성 유기 용매로 세정한다);
    이어서 산성화시켜 화학식 (I)의 결정성 나테글리니드를 수득하는 것을 포함한다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
DE3902615A1 (de) * 1988-08-27 1990-03-08 Bayer Ag Aminomethyl-peptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5201932A (en) * 1989-09-22 1993-04-13 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides
US5463116A (en) * 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
DE60129728T2 (de) * 2000-10-18 2008-04-24 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur herstellung von nateglinid-kristallen
MXNL04000084A (es) * 2002-04-29 2006-02-28 Biocon Ltd Forma novedosa de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina.
EP1487782A1 (en) * 2002-07-03 2004-12-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof
WO2004018408A1 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Glenmark Pharmaceuticals Limited Synthesis and purification of nateglinide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 32, pp. 1436-1441*

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