KR20060029182A - 항-ｈｃｖ 작용을 갖는 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 높은 C형 간염 바이러스(HCV)의 복제 저해 활성을 갖기 때문에, 바이러스 감염증, 특히 HCV의 감염에 의한 간장 질환의 예방 및 치료에 유용한 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체 화합물, 나아가 이들 화합물을 포함하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, A는 -(CH2)n- 등이고; B는 -(C=0)- 등이며; D는 -(CH2)m-R' 등이고; E는 수소원자 등이며; G는 -(CH2)p-J 등이고; 결합 Q는 단일 결합 또는 2중 결합이며; R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소원자 등을 나타낸다.
C형 간염 바이러스, 바이러스 감염증, 간장 질환
Description
본 발명은, 높은 C형 간염 바이러스(HCV)의 복제 저해 활성을 갖기 때문에, 바이러스 감염증, 특히 HCV의 감염에 의한 간장 질환의 예방 및 치료에 유용한 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체 화합물, 나아가 이들 화합물을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
HCV의 감염자는 세계에서 1 내지 2억명, 일본 내에서는 200만명 이상으로 추측되고 있다. 이들 환자의 약 50%가 만성 간염으로 이행하고 그 중 약 20%가 감염 후 30년 이상 지나서 간경변, 간암으로 된다. 간암의 약 90%의 원인이 C형 간염이라고 알려져 있다. 일본 내에서는, 매년 2만명 이상의 환자가 HCV 감염에 따른 간암에 의해 사망하고 있다.
HCV는 1989년에 수혈 후의 비A 비B형 간염의 주요한 원인 바이러스로서 발견되었다. HCV는 외피를 갖는 RNA 바이러스로서, 그 게놈은 1가닥 (+)RNA로 이루어지고, 플라비바이러스(Flavivirus)과의 헤파시바이러스(Hepacivirus)속으로 분류된다.
HCV는, 아직 밝혀지지 않은 원인에 의해 숙주의 면역 기구를 회피하기 때문 에, 면역 기구가 발달한 어른이 감염된 경우라도 지속 감염이 성립하는 경우가 많고, 만성 간염, 간경변, 간암으로 진행하여, 수술에 의해 적출하더라도, 비암부에서 계속해서 일어나는 염증 때문에 간암이 재발하는 환자가 많은 것도 알려져 있다.
따라서, C형 간염의 유효한 치료법의 확립이 요망되고 있고, 그 중에서도, 소염제에 의해 염증을 억제하는 대증 요법과는 별도로, 환부인 간장에서 HCV를 줄이거나 또는 근절시키는 약제의 개발이 강하게 요망되고 있다.
현재, HCV 배제의 유일한 유효 치료법으로서 인터페론 치료가 알려져 있다. 그러나, 인터페론이 유효한 환자는, 전체 환자의 1/3 정도이다. 특히 HCV 유전자형 1b에 대한 인터페론의 주효율은 매우 낮다. 따라서, 인터페론을 대신하거나 또는 그와 병용할 수 있는 항-HCV 약의 개발이 강하게 요망되고 있다.
최근, 리바비린(Ribavirin: 1-β-D-리보플라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복시아미드)가 인터페론과의 병용에 의한 C형 간염 치료약으로서 시판되고 있지만, 유효율은 여전히 낮아, 새로운 C형 간염 치료약이 요망되고 있다. 또한, 인터페론 애고니스트, 인터류킨-12 애고니스트 등, 환자의 면역력을 증강시킴으로써 바이러스를 배제하는 수단도 시도되고 있지만, 아직 유효한 약제는 발견되지 않았다.
HCV 유전자가 클로닝된 이래, 바이러스 유전자의 기구와 기능, 각 바이러스의 단백질의 기능 등에 관한 분자생물학적 해석은 급속히 진전하였지만, 숙주 세포 내에서의 바이러스의 복제, 지속 감염, 병원성 등의 메커니즘은 충분히 해명되어 있지 않아, 현재로서는, 배양 세포를 사용한 신뢰할 수 있는 HCV 감염 실험 시스템 은 구축되어 있지 않다. 따라서, 종래, 항-HCV 약을 평가할 때에 다른 유사 바이러스를 사용한 대체 바이러스 분석법을 이용해야만 했었다.
그러나 최근, HCV의 비구조 영역 부분을 사용하여 시험관내에서 HCV 복제를 관측하는 것이 가능하게 됨으로써, 레플리콘 분석법에 의해 항-HCV 약을 용이하게 평가할 수 있게 되었다(비특허 문헌 1). 이 시스템에서의 HCV RNA 복제의 메커니즘은, 간 세포를 감염시키는 전장 HCV RNA 게놈의 복제와 동일하다고 생각되고 있다. 따라서, 이 시스템은, HCV의 복제를 저해하는 화합물을 확인하는데 유용한 세포에 근거한 분석 시스템이라고 할 수 있다.
본원 발명자들은, 국제 공개 공보 WO98/56755호(특허 문헌 1)에 개시되어 있고, 오레오바시디움(Aureobasidium)속 등의 미생물로부터 유래하는 일련의 화합물이, 상기 레플리콘 분석법에서 높은 HCV의 복제 저해 활성을 갖는 것을 발견하였다(일본 특허 출원 2003-34056). 이들 저해제는 HCV의 치료약으로 될 가능성이 높다고 생각된다. 그러나 이들 일련의 화합물은 미생물로부터 유래하기 때문에, 그 합성이 곤란한 점, 또는 그 천연의 화합물로부터는 한정된 주변의 유도체만 합성할 수 있는 점 등의 문제가 있었다.
특허 문헌 1
국제 공개 제98/56755호 팜플렛
비특허 문헌 1
V. Lohmann 등 저, 사이언스(Science), 1999년, 제285권, 제110-113페이지
본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 한 결과, 본 발명의 화합물이, 매우 강한 항-HCV 레플리콘 활성 및 HCV의 증폭 억제 효과를 갖고, 또한 시험관내에서의 세포 독성에 관해서는 경미한 것, 및 항-HCV 예방/치료제로서 매우 유용한 것을 발견하고, 이들 화합물을 용이하게 합성할 수 있는 제법을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 높은 HCV의 복제 저해 활성을 갖기 때문에, 바이러스 감염증, 특히 HCV의 감염에 의한 간장 질환의 예방 및 치료에 유용한 화합물, 그 제조 방법, 그 제조에 유용한 중간체 화합물, 나아가 이들 화합물을 포함하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 출발 화합물로서 하기 식:
[식 중, A는 -(CH2)n-를 나타내고, 여기서 n은 0 내지 10의 정수를 나타내며;
D는 -(CH2)m-R'를 나타내고, 여기서 m은 0 내지 10의 정수를 나타내며;
R'는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 헤테로시클릴기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, -OX기(여기서, X는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다), 또는 할로겐원자를 나타내고;
결합 Q는 단일 결합 또는 2중 결합을 나타내고;
X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물을, 하기 식:
[식 중, E는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고;
G는 -(CH2)p-J를 나타내고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수를 나타내며;
J는 수소, OH기, SH기, 메틸티오기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 구아니디노기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로시클릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고;
Z는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 α-아미노산에스테르와, 염기 및 커플링제(coupling agent)의 존재 하에서 반응시켜, 하기 식:
[식 중, A, D, E, G, 결합 Q, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다]으로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 필요에 따라 가수분해, 환원, 아미노화, 아미드화, 히드록시이미노화, 및(또는) 에스테르 변환시켜 목적하는 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, A, D, E, G 및 결합 Q는 각각 상기 정의한 바와 같고;
B는 -CH2-, -(C=O)-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, 또는 -C(=NOR)-를 나타내고, 여기서 R은 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있다)를 나타내며;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있다), -OL, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고, 여기서 L은 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타낸다.
또한 본 발명은, 하기 식:
[식 중, P 및 P'는 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물을, 하기 식:
[식 중, D 및 n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고;
M1 및 M2는 동일하거나 또는 상이하며, 산소원자 또는 황원자를 나타낸다]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식:
[식 중, D, n, M1, M2, P 및 P'는 각각 상기 정의한 바와 같다]으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, A, B, D, E, G, 결합 Q, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은, n이 6이고 D가 n-헵틸기이며 p가 1인 경우, J가 페닐기(페닐기는 p-위치에서 W가 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기를 나타내는 -OW기로 치환되어 있다) 또는 3-인돌릴기 이외의 기인 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염에 관 한 것이다.
또한 본 발명은, n이 6이고 D가 n-헵틸기이며 p가 1인 경우, J가 페닐기(페닐기는 p-위치에서 W가 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내는 -OW기로 치환되어 있다) 또는 3-인돌릴기 이외의 기인 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 하기 식으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
식 중, P 및 P'는 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시 보호기를 나타낸다.
또한 본 발명은, 하기 식으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
식 중, A, D, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 바이러스 감염증이 HCV에 의한 감염증인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, HCV에 의한 감염증이 C형 간염, 간경변, 간섬유화, 또는 간암인 상기 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 매우 강한 항-HCV 활성 및 HCV의 증폭 억제 효과를 갖고, 또한, 시험관내 세포 독성에 관해서는 경미하다는 점에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 항-HCV 예방/치료제로서 매우 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서에서, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기란, 특히 본 명세서 중에서 정의하고 있는 경우를 제외하고는, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄상의 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄상의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헵틸기 등을 들 수 있다. 또한 시클로알킬기란, 탄소수 3 내지 8의 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다. 시클로알케닐기란, 적어도 하나의 2중 결합을 포함하는 탄소수 3 내지 8의 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 시클로헥세닐기 등을 들 수 있다. 또한, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기는, 탄소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄상의 탄화수소기로서, 적어도 하나의 2중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 2-부테닐기, 2-에테닐-2-부테닐기 등을 들 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기란, 탄 소수 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄상의 탄화수소기로서, 적어도 하나의 3중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 3-부티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 2-헥시닐기, 4-헥시닐기, 2-데시닐기, 6,6-디메틸-헵타-2,4-디인-1-일기 등을 들 수 있다.
또한, 본 명세서에서 기재되는 헤테로시클릴기란, 질소원자, 황원자, 및 산소원자로부터 독립하여 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개(바람직하게는 1 또는 2개)를 환의 일원으로서 포함하는 4 내지 6원의 모노시클릭기 또는 7 내지 10원의 디시클릭기(바람직하게는 모노시클릭기)로서, 적어도 하나의 2중 결합을 가질 수 있는 기를 의미하고, 구체적으로는 피란, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 1,3-디옥산, 피페라진, 페페리딘, 티오모르폴린 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 아릴기는, 방향족성을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 탄화수소기를 의미한다. 구체적으로는, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 플루오렌 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 헤테로아릴기는, 방향족성을 갖고, 질소원자, 황원자, 및 산소원자로부터 독립하여 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개(바람직하게는 1 또는 2개)를 환의 일원으로서 포함하는 4 내지 6원의 모노시클릭기 또는 7 내지 10원의 디시클릭기(바람직하게는 모노시클릭기)를 의미한다. 구체적으로는, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 피리미딘, 인돌, 퀴놀린, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피라졸 등으로부터 유도 되는 기를 들 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 아르알킬기는, 상기 아릴기로 치환되어 있는 상기 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 벤질기, 펜에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 헤테로아릴알킬기는, 상기 헤테로아릴기로 치환되어 있는 상기 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 기재되는 아실기는, 카르보닐기를 통해 결합하고 있는, 상기 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기를 의미한다.
본 명세서에서 기재되는 「치환될 수 있는」은, 특히 본 명세서 중에서 정의되어 있는 경우를 제외하고는, 이와 같이 부기되어 있는 기가, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐옥시기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐옥시기, 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 할로겐원자, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 아르알킬기, 아르알킬옥시기, 아미노기(직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있다), 아실기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기, 카르바모일기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기, 카르복실기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬카르보닐기, 포르밀기, 아미노술포닐기 등의 기로 치환될 수 있음을 의미한다. 이들 치환기에 포함되는 아릴 및 헤테로아릴 부분은, 추가로 할 로겐원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐옥시기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐옥시기, 시클로알킬기, 시클로알킬옥시기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 아르알킬기, 아르알킬옥시기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기, 아실기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기, 카르바모일기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기, 카르복실기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬카르보닐기, 포르밀기, 아미노술포닐기 등에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 보호기는, 반응성을 갖는 관능기를, 목적으로 하지 않는 화학 반응으로부터 보호하기 위한 기로서, 반응 종료후는 용이하게 제거할 수 있는 기를 의미한다. 보호기는, 보호하는 관능기의 종류에 따라 다르고, 예를 들면 히드록시기를 보호하는 경우에는, t-부틸디페닐실릴기, 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기, 벤질기, 트리메틸실릴기, p-메톡시벤질기, t-부틸디메틸실릴기 등의 기를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 카르복실기를 보호하는 경우에는, 예를 들면 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, the 3rd edition(John Wiley & Sons, Inc., 1999년 발행)] 또는 유기 합성 실험법 핸드북(마루젠주식회사, 1990년 발행)에 기재되어 있는 각종 보호기를 사용할 수 있다. 이와 같은 카르복실기의 보호기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 페닐기, 벤질기, 각종 치환실릴기(트리메틸실릴, 트리에틸실릴 등)를 사용할 수 있다.
본 명세서에서 기재되는 전구약물이란, 의약품으로서 처방된 후에, 생리적 조건 하 또는 가용매 분해에 의해서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학상 허용되는 염으로 변환될 수 있는 화학적 변형이 가해진, 화학식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은, 환자에게 투여될 때에는 불활성이어도 되지만, 생체 내에서는 활성이 있는 화학식 I의 화합물로 변환되어 존재하는 것이다. 해당 전구약물로서는, 예를 들면, 본 화합물의 카르복실산 부분의 C1 -6 알킬에스테르화, C1-6 알케닐에스테르화, C1 -6 아릴에스테르화, C1 -6 알킬옥시C1 -6알킬에스테르화(하기 식), C1 -6 알콕시에스테르화(하기 식) 등을 실시한 화합물이 포함된다.
또한, 본 명세서에서 기재되는 치료라는 용어는, 본 발명의 의약 조성물을 피험자에게 투여함으로써, HCV를 소멸 또는 경감시키는 것, 추가의 HCV의 확대를 억제하는 것, HCV의 감염에 의한 증상을 경감하는 것을 의미한다. HCV의 감염에 의한 증상으로서는, C형 간염, 간경변, 간섬유화, 간암 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 관해서 이하에 상세하게 기재한다.
본 발명의 화합물은, 상기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염인데, 바람직하게는 상기 화학식 I의 화합물로서, n이 6이고 D가 n-헵틸기이고 p가 1인 경우에, J가 페닐기(페닐기는, p-위치에서 -OW기로 치환되어 있고, 여기서 W는, 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지 쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타낸다), 또는 3-인돌릴기 이외의 기인 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에서, A는 -(CH2)n-를 나타내고, 여기서 n은 0 내지 10의 정수인데, n은 바람직하게는 2 내지 8의 정수, 더 바람직하게는 4 내지 8의 정수이다.
또한 화학식 I의 화합물에서, B는 -(C=O)-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, 또는 -C(= NOR)-를 나타내는데, 바람직하게는 -(C=O)- 또는 -CH(OH)-이다.
또한 화학식 I의 화합물에서, D는 -(CH2)m-R'를 나타내고, 여기서 m은 0 내지 10의 정수를 나타내는데, 바람직하게는 m은 3 내지 8의 정수이다. 또한, R'는, 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환될 수 있는 헤테로시클릴기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, -OX기(여기서, X는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다), 또는 할로겐원자를 나타내는데, R'는, 바람직하게는, 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 시클로알킬기, 치환될 수 있는 아릴기(특히 바람직하게는 페닐기)이다.
특히 D로서 바람직하게는, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-펜테닐, 2-메틸-헥실이다.
또한 화학식 I의 화합물에서, E는, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알 킬기를 나타내는데, 바람직하게는 수소원자이다.
또한 화학식 I의 화합물에서, G는 -(CH2)p-J를 나타내고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수를 나타내는데, p는 바람직하게는 0 내지 2의 정수, 특히 바람직하게는 1이다. 또한 J는, 수소, OH기, SH기, 메틸티오기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 구아니디노기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로시클릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내는데, 바람직하게는 치환될 수 있는 아릴기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기(특히 p위치에서 치환된 페닐기가 바람직하다)이다. 또한 이 치환될 수 있는 아릴기는, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴기, 헤테로시클릴옥시기(이들 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 아르알킬옥시, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴기, 헤테로시클릴옥시기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 부분은 추가로, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐옥시, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬옥시카르보닐, 시클로알킬옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노, 아실, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐, 카르바모일, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오, 카르복실, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬카르보닐, 포르밀, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노술포닐 등으로부터 선택되는 기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다), 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐, 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기(직쇄 또는 분지쇄상의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기, 헤테로아르알킬아미노기, 또는 헤테로시클릴기로 치환될 수 있다), 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐옥시, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐옥시(디알킬아미노기로 치환될 수 있다), 시클로알킬옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 할로겐, 니트로, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노, 아미노알킬(아르알킬옥시카르보닐기로 치환될 수 있다), 구아니디노, 아릴아미노, 아지드, 아실, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐아미노, 카르바모일, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오, 카르복실, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬카르보닐아미노, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬카르보닐, 포르밀 등으로부터 선택되는 기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
G로서는, 치환될 수 있는 아르알킬기, 그 중에서도 치환될 수 있는 벤질기가 바람직하고, 특히 p위치에서 치환된 벤질기가 바람직하다.
또한 화학식 I의 화합물에서, R1, R2, 및 R3은, 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있다), -OL, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타낸다.
R1, R2, 및 R3으로서는, 특히 히드록시기가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물 중, 특히
의 화합물을 바람직하게 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 출발 화합물로서 하기 식:
[식 중, A 및 D는 상기 정의한 바와 같고, X 및 Y는 동일하거나 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물을, 하기 식:
[식 중, E 및 G는 상기 정의한 바와 같고, Z는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 α-아미노산에스테르와, 염기 및 커플링제의 존재 하에서 반응시켜, 하기 식:
[식 중, A, D, E, G, X, Y 및 Z는 각각 상기 정의한 바와 같다]으로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 필요에 따라 가수분해, 환원, 아미노화, 아미드화, 히드록시이미노화, 및(또는) 에스테르 변환시켜 목적하는 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, A, B, D, E, G, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법의 일례를, 이하의 반응식에 의해 설명한다.
일반 제법-1
상기 식 중, 각 기호는, 상기 화학식 I에 기재한 바와 같고, 또한, P, P', 및 P"는, 히드록시 보호기를 나타낸다. 출발 화합물인 화합물 1은, 문헌에 기재된 방법(J. Org ., Chem . 1989, 45, 5522, B. E. Marron, 등)에 따라서 합성할 수 있다.
공정 1-1
화합물 1을, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 각종 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화알루미늄리튬 등의 환원제로, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 빙온 하에서 반응시킨 후, 계속해서 냉각 하, 바람직하게는 -78℃에서 요오드로 처리함으로써 화합물 2를 얻을 수 있다.
공정 1-2
화합물 2를, 디에틸에테르, 톨루엔, 시클로헥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세트산에틸 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 촉매량의 피리디늄파라톨루엔술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 묽은 염산 등의 산의 존재 하에, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 빙온 하에서 디히드로피란과 반응시킴으로써 화합물 3을 얻을 수 있다.
공정 1-3
화합물 3을, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 각종 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, tert-부틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등의 강염기와 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 -78℃에서 반응시키고, 추가로 포름알데히드를 첨가하여 냉각 하, 바람직하게는 빙온 하에서 반응시킴으로써 화합물 4를 얻을 수 있다.
공정 1-4
화합물 4를, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 이미다졸, 트리메틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하에, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 빙온 하에서 tert-부틸디페닐클로로실란과 반응시킴으로써 화합물 5를 얻을 수 있다.
공정 1-5
화합물 5를, 에탄올, 메탄올, 프로판올 등의 각종 알코올류 용매 중, 촉매량의 피리디늄파라톨루엔술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 묽은 염산 등의 산의 존재 하에, 실온 또는 가열 하, 바람직하게는 환류 가열 하에서 반응시킴으로써 화합물 6을 얻을 수 있다.
공정 1-6
화합물 6을, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 티탄테트라이소프로폭시드, 티탄테트라부틸옥시드 등의 루이스산 및 L-(+)-타르타르산디에틸, L-(+)-타르타르산디프로필 또는 D-(-)-타르타르산디에틸, D-(-)-타르타르산디프로필의 존재 하에, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 냉각 하에서 tert-부틸히드로퍼옥시드, 쿠멘히드로퍼옥시드 등의 과산화물과 반응시킴으로써 화합물 7을 얻을 수 있다.
공정 1-7
이하에 기재하는 일반 제법-2로 합성되는, 원하는 쇄 A(-(CH2)n-) 및 기 D를 갖는 하기 식:
으로 표시되는 화합물의 3중 결합을 히드로메탈레이션(예를 들면 히드로지르코네이션이나 히드로보레이션)한 후, 트랜스메탈레이션(예를 들면 그리냐르 시약이나 디알킬아연 등을 사용)하여 얻어지는 비닐금속 유도체와 화합물 7을, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 각종 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 -78℃에서 반응시킴으로써 화합물 8을 얻을 수 있다.
공정 1-8
화합물 8을, 디에틸에테르, 톨루엔, 헥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 촉매량의 피리디늄파라톨루엔술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등의 산의 존재하에, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 실온 하에서, 2,2-디메톡시프로판 또는 아세톤 등과 반응시킴으로써 화합물 9를 얻을 수 있다.
공정 1-9
화합물 9를, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 아세트산, 묽은 염산 등의 존재 하에, 실온 또는 냉각 하에서 반응시킴으로써 화합물 10을 얻을 수 있다.
공정 1-10
화합물 10을, 과산화망간, 질산, 존스(Jones) 산화 등의 산화 반응에 의해 대응하는 디카르복실산을 얻을 수 있다. 또는 화합물 10을 과망간산칼륨, 스원(Swern) 산화, 콜린스(Collins) 산화, TEMPO 산화 등의 산화 반응에 의해 대응하는 디알데히드를 얻을 수 있다. 바람직하게는, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매 중, 염화옥살릴과 디메틸술폭사이드의 존재 하에, 냉각 하, 바람직하게는 -78℃에서 화합물 10을 반응시킨 후, 트리에틸아민 등의 염기로 처리함으로써 디알데히드를 얻을 수 있다. 얻어지는 생성물을, 계속해서 과망간산칼륨, 아염소산나트륨, 크롬산 등의 산화제에 의해 디카르복실산으로 할 수 있다. 바람직하게는 2-메틸-2-프로판올, 2-메틸-2-부텐 중, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 냉각 하에, 아염소산나트륨 및 인산2수소나트륨의 수용액과 반응시킴으로써 디카르복실산을 얻을 수 있다. 얻어지는 생성물을, 계속해서 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중 또는 무용매 중에서, N,N-디메틸포름아미드 tert-부틸아세탈 중, 또는 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 tert-부틸과 실온 또는 가열 하에서 반응시킴으로써 화합물 11을 얻을 수 있다.
공정 1-11
화합물 11을, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 물의 공존 하에 피리디늄파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 등의 산의 존재 하에서, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 실온 하에서 반응시킴으로써 화합물 12를 얻을 수 있다.
공정 1-12
화합물 12를, 과산화망간, 질산, 존스 산화 등의 산화 반응에 의해 대응하는 디카르복실산으로 할 수 있다. 바람직하게는 화합물 12를, 아세톤 중, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 냉각 하에서 존스 시약과 반응시킴으로써 화합물 13을 얻을 수 있다.
공정 1-13
화합물 13과 α-아미노산 tert-부틸에스테르염산염을, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재 하에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, 수용성 카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 커플링 시약과 작용시키고, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 실온 하에서 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물의 일 태양인 화합물 14-A를 얻을 수 있다.
공정 1-14
화합물 14-A를, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 헥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 물등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 아니솔의 존재 하 또는 무존재 하에, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 묽은 염산 등의 산의 존재 하에서, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 실온 하에서 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물의 일 태양인 화합물 14-B를 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중, 상기 화합물 14-A 및 14-B 이외의 화합물을 얻기 위해서는, 화합물 14-A 또는 14-B로부터 출발하여, 필요에 따라 가수분해, 환원, 아미노화 또는 아미드화, 히드록시이미노화, 및(또는) 에스테르 변환시킴으로써, 목적으로 하는 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 또한 결합 Q가 단일 결합인 화학식 I의 화합물은, 화합물 14-A 또는 14-B를, 메탄올, 에탄올, 아세트산에 틸, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐, 라니 니켈, 산화백금 등의 촉매의 존재 하에, 실온 또는 가열 조건 하에서 수소화함으로써도 얻을 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 식:
[식 중, P 및 P'는 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물을, 하기 식:
[식 중, D 및 n은 상기 정의한 바와 같고, M1 및 M2는 동일하거나 또는 상이하며, 산소원자 또는 황원자를 나타낸다]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 형성하는데 유용한 중간체 화합물인 하기 식:
[식 중, D, n, M1, M2, P 및 P'는 각각 상기 정의한 바와 같다]으로 표시되 는 화합물의 제조 방법에 관한 것이기도 하다. 이 방법은, 상기 일반 제법-1의 공정 1-7의 방법이다.
상기 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 중간체 화합물의 하나인 화합물:
의 제조 방법을 이하의 반응식에 의해 설명한다.
일반 제법-2
공정 2-1
말단에 3중 결합을 갖고, 원하는 쇄 A(-(CH2)n-)를 갖는 화합물 a와 N,O-디메틸히드록실아민염산염을, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 헥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재 하에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, 수용성 카르보디이미드염산염(WSC·HCl), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 커플링 시약과 실온 하에서 작용시킴으로써, 화합물 b를 얻을 수 있 다.
공정 2-2
상기 공정에서 얻어진 화합물 b를, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 헥산 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 냉각 하에서, 원하는 기 D를 갖는 그리냐르 시약 또는 알킬리튬 시약과 반응시킴으로써, 기 D가 도입된 화합물 c를 얻을 수 있다.
공정 2-3
상기 공정에서 얻어진 화합물 c와 에틸렌글리콜을, 벤젠, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 중에서, 피리디늄파라톨루엔술폰산, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 등의 산의 존재 하에, 가열 하 생성되는 물을 공비 제거하면서 반응시킴으로써, 화합물 d를 얻을 수 있다.
여기서 얻어진 화합물 d는, 전술한 화합물 (Ⅰ)의 제조 공정을 나타낸 일반 제법-1의 공정 1-7에서 사용할 수 있다. 또한 M1 및(또는) M2가 황원자인, 화합물 d에 상당하는 화합물도, 당업자에게 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 원료 화합물인 하기 식:
의 화합물은, 당업자에게 공지된 방법, 하기 일반 제법-3 내지 일반 제법-5의 반응식에 의해 제조할 수 있다.
일반 제법-3
상기 식 중, P'''는 카르복실기의 보호기를 나타내고, P''''는 아미노기의 보호기를 나타내며, M은 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 시클로알킬기를 나타낸다.
공정 3-1
화합물 AA를 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸카르보닐 등과 같은 아미노기의 보호기에 의하여 보호함으로써 화합물 BB를 얻을 수 있다. 이 때의 반응 조건은, 보호기 P''''의 종류에 의해 적절히 선택된다.
공정 3-2
화합물 BB를, 디에틸에테르, 톨루엔, 시클로헥산, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세트산에틸, 디메틸술폭사이드 등의 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기의 존재 하에, 실온 또는 가열 하, 바람직하게는 실온에서, 할로겐 또는 메탄술폰산에스테르, 톨루엔술폰산에스테르 등의 이탈기에 의해 치환된 M과 반응시킴으로써 화합물 CC를 얻을 수 있다. 또는 화합물 BB를 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서, 히드록시기로 치환된 M과 반응시킴으로써 화합물 CC를 얻을 수 있다.
공정 3-3
화합물 CC의 아미노기의 보호기 P''''를 탈보호함으로써 화합물 DD를 얻을 수 있다. 이 때의 반응 조건은, 보호기 P''''의 종류에 따라 적절히 선택된다.
일반 제법-4
상기 식 중, P'''는 카르복실기의 보호기를 나타내고, P''''는 아미노기의 보호기를 나타내며, T는 술폰산에스테르 등의 이탈기를 나타내고, U는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타낸다.
공정 4-1
화합물 BB를, 디에틸에테르, 톨루엔, 시클로헥산, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세트산에틸, 디메틸술폭사이드 등의 각종 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재 하에, 실온 또는 냉각 하, 바람직하게는 냉각 하에서, 메탄술폰산클로라이드, 톨루엔술폰산클로라이드, 무수트리플루오로메탄술폰산 등과 반응시킴으로써 화합물 EE를 얻을 수 있다.
공정 4-2
화합물 EE를, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 물 등의 각종 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 팔라듐디아세테이트, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 등의 팔라듐 촉매의 존재 하 에, 실온 또는 가열하, 바람직하게는 가열 하에서, 아릴 또는 헤테로아릴보론산 유도체, 또는 아릴 또는 헤테로아릴보론산에스테르 유도체 등과 반응시킴으로써 화합물 FF를 얻을 수 있다.
공정 4-3
화합물 FF의 아미노기의 보호기 P''''를 탈보호함으로써 화합물 GG를 얻을 수 있다. 이 때의 반응 조건은, 보호기 P'''의 종류에 따라 적절히 선택된다.
일반 제법-5
상기 식 중, P'''는 카르복실기의 보호기를 나타내고, P''''는 아미노기의 보호기를 나타내며, U는 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타낸다.
공정 5-1
화합물 BB를 디에틸에테르, 톨루엔, 시클로헥산, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸술폭사이드 등의 각종 용매 중 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에, 또는 N,N-디이소프로필아민, 트리에틸아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기 및 디아세톡시제2구리, 요오드화제1구리 등의 촉매의 존재 하에, 실온 또는 가열 하, 바람직하게는 가열 하에서, 아릴 또는 헤테로아릴보론산 유도체, 아릴 또는 헤테로 아릴보론산에스테르 유도체, 또는 할로겐화아릴 또는 할로겐화헤테로아릴 유도체 등과 반응시킴으로써 화합물 HH를 얻을 수 있다.
공정 5-2
화합물 HH의 아미노기의 보호기 P''''를 탈보호함으로써 화합물 Ⅱ를 얻을 수 있다. 이 때의 반응 조건은, 보호기 P''''의 종류에 따라 적절히 선택된다.
본 발명은, 또한 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 중간체 화합물인 하기 식:
[식 중, P 및 P'는, 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물, 및 하기 식:
[식 중, A, D, X, 및 Y는, 상기에 기재한 바와 같다]으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
이들 화합물은, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기재한 일반 제법-1에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 그대로 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염으로서 의 약에 사용할 수 있다. 상기 염으로서는 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 장뇌술폰산 등의 유기산과의 염; 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 등과의 염 등을 들 수 있다.
상기 의약 제제에 포함되는 유효 성분 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되는데, 예를 들면, 0.1 내지 99.5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 90중량%이다.
본 발명의 화합물을, 통상적인 방법에 따라서 주요약으로서, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 풍미 풍취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약 제제 기술 분야에서 통상 사용할 수 있는 기지의 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 유당, 백당, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽(simple syrup), 글루코스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로스, 셸락(shellac), 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제; 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴 억제제; 제 4급암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제 등을 예시할 수 있다.
또한 정제는, 필요에 따라, 통상의 제피를 실시한 정제, 예를 들면, 당의정, 젤라틴피포정, 장용피정, 필름코팅정 또는 2중정, 다층정으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 글루코스, 유당, 카카오버터, 전분, 경화식물유, 카올린, 활석 등의 부형제; 아라비아 고무 분말, 트라칸트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란 한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지의 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다. 주사제로서 조제되는 경우에는, 액제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들 액제, 유제 및 현탁제의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 이 분야에서 관용되고 있는 것을 전부 사용할 수 있고, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알콜, 폴리옥시화이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데 충분한 양의 식염, 글루코스, 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다. 또한 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유할 수도 있다.
상기 의약 조성물은, 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하고, 경구 투여, 조직내 투여(피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여 등), 국소 투여(경피 투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 상기 의약 조성물은, 이들의 투여 방법에 적합한 제형으로 투여되는 것은 당연하다.
본 발명의 화합물 등 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 의약으로서 투여하는 경우, 항바이러스제로서의 용량은, 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한 후에 조정하는 것이 바람직한데, 통상은, 인간에 대해서는, 성인에 대하여 본 발명의 유효 성분량으로서, 1일당, 0.1 내지 2000㎎의 범위이다. 상기 범위 미만의 용량으로 충분한 경우도 있지만, 반대로 상기 범위를 초과하는 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 다량으로 투여할 때는, 1일 수회로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
상기 경구 투여는, 고형, 분말 또는 액상의 용량 단위로 행할 수 있고, 예를 들면, 분말제, 산제, 정제, 당의제, 캡슐제, 드롭제, 설하제, 그 밖의 제형 등에 의해 행할 수 있다.
상기 조직내 투여는, 예를 들면, 용액이나 현탁제 등의 피하, 근육내 또는 정맥내 주사용의 액상 용량 단위 형태를 사용함으로써 행할 수 있다. 이들의 것은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 일정량을, 예를 들면, 수성이나 유성의 매체 등의 주사 목적에 적합한 비독성의 액상 담체에 현탁 또는 용해하고, 이어서 상기 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써 제조된다.
상기 국소 투여(경피 투여 등)는, 예를 들면, 액제, 크림제, 분말제, 페이스 트제, 겔제, 연고제 등의 외용 제제의 형태를 사용함으로써 행할 수 있다. 이들의 것은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 일정량을, 외용 제제의 목적에 적합한 향료, 착색료, 충전제, 계면활성제, 보습제, 피부연화제, 겔화제, 담체, 보존제, 안정제 등 중의 1종 이상과 조합함으로써 제조된다.
상기 경직장적 투여는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 일정량을, 예를 들면, 팔미트산미리스틸에스테르 등의 고급에스테르류, 폴리에틸렌글리콜, 코코아 버터, 이들의 혼합물 등으로 이루어지는 저융점 고체에 혼입한 좌제 등을 사용하여 행할 수 있다.
상기 투여는, 예를 들면, 용액이나 현탁제 등의 피하, 근육내 또는 정맥내 주사용의 액상 용량 단위 형태를 사용함으로써 행할 수 있다. 이들의 것은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 일정량을, 예를 들면, 수성이나 유성의 매체 등의 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체에 현탁 또는 용해하고, 이어서 상기 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써 제조된다.
이하에 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 화학식 I의 화합물의 약리 활성을 실시예에 의해 설명한다.
실시예
1
1-1(공정 1-1)
문헌에 기재된 방법(J. Org . Chem . 1989, 45, 5522, B. E. Marron, 등)에 따라서, 앞의 일반 제법-1에 기재된 화합물 1(70.1g)을 합성하고, 이 화합물 1의 무수디에틸에테르(700㎖) 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(414mmol, 121㎖, 70% 톨루엔 용액)을 천천히 첨가하였다. 시약을 완전히 첨가하고 5분후에 빙욕을 제거한 후, 실온에서 1시간 교반을 계속하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 무수아세트산에틸(19.8㎖, 203mmol)을 천천히 첨가하였다. 동 온도에서 10분 교반한 후, -78℃로 냉각하고, 요오드(76.1g, 300mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온까지 서서히 승온하여, 반응을 완결시켰다. 반응액에 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 반응액을 셀라이트(Celite)로 흡인 여과한 후에 유기층을 분리하고, 수층을 또 한번 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 농축하고, 조 정제된 표제 화합물(100g)을 명갈색의 유상물질로서 얻었다. 얻어진 조 정제물은 다음 반응에 그대로 사용하였다.
화합물 2의 물리화학적 성상
분자량 466
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)467(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-2(공정 1-2)
상기 반응에서 얻어진 화합물 2의 디클로로메탄용액(300㎖)을 0℃로 냉각하고, 디히드로피란(22.7㎖, 248mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 피리디늄파라톨루엔술폰산(260㎎, 1mmol)을 첨가하였다. 1시간후 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하였다. 분리한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조한 후에 감압 농축하였다. 얻어진 조 정제된 화합물 3(108g)은 다음 반응에 그대로 사용하였다.
화합물 3의 물리화학적 성상
분자량 550
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)551(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-3(공정 1-3)
조 정제의 화합물 3(4.73g)을 무수디에틸에테르(30㎖)에 녹이고, -78℃로 냉각하였다. tert-부틸리튬(17.2mmol, 10.7㎖, 1.6N 펜탄 용액)을 천천히 첨가하였다. 동 온도에서 1시간 교반한 후, 파라포름알데히드(18.9mmol, 570㎎)를 첨가하고, 동 온도에서 30분, 0℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 소량의 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 9:1 내지 4:1)로 정제하여, 화합물 4(1.635g)를 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 4의 물리화학적 성상
분자량 454
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)455(M+H+)
1H-NMR (중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-4(공정 1-4)
화합물 4(344㎎, 0.76mmol)와 이미다졸(77㎎, 1.14mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액(2㎖)을 0℃로 냉각하여 tert-부틸디페닐클로로실란(0.2㎖, 0.76mmol)을 첨가하여, 2시간 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 헥산으로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 계속해서 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에 농축하여, 조 정제된 화합물 5(554㎎)를 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 5의 물리화학적 성상
분자량 692
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)715(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값 δ:
1-5(공정 1-5)
화합물 5(1.16g, 1.67mmol)의 에탄올 용액(6㎖)에 피리디늄파라톨루엔술폰산(90㎎, 0.36mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3.5시간 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각한 후, 포화중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에 농축하여, 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1)로 정제하여, 화합물 6(825㎎, 81%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 6의 물리화학적 성상
분자량 608
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)631(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-6(공정 1-6)
회전자가 들어간 둥근 바닥 플라스크를 감압 하 가열 건조 후 질소 치환하고, 그 속에 무수디클로로메탄(60㎖)을 첨가하여, -20℃로 냉각하였다. 티탄테트라이소프로폭시드(2.33㎖, 7.88mmol) 및 L-(+)-타르타르산디에틸(1.62㎖, 9.46mmol)을 순차 첨가하고, 15분 교반한 후에 화합물 6(4.80g, 7.88mmol)의 디클로로메탄 용액(30㎖)을 첨가하여, 15분 교반하였다. -25℃로 냉각하고, tert-부틸히드로퍼옥시드(5.25㎖, 15.8mmol, 3N 디클로로메탄 용액)를 천천히 적하하였다. 적하 종료후 -20℃에서 2시간 교반하고 디메틸술피드(1.1㎖)를 첨가하여, 동 온도에서 추가로 1시간 교반하였다. 반응액에 10% 타르타르산 수용액을 첨가하여 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 소량의 디클로로메탄으로 추출하여, 합한 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 9:1)로 정제하였다. 화합물 7(4.78g, 97%)을 무색 유상물질로서 얻었다. 비대칭 수율(＞95% ee)은 상당하는 MTPA 에스테르의 NMR 분석에 의해 구하였다.
화합물 7의 물리화학적 성상
분자량 624
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)647(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-7(공정 1-7)
질소 분위기 하, 이후에 기재하는 제조예 1의 공정 2-3에서 제조하는 화합물114(10.45g, 37.2mmol)의 무수테트라히드로푸란 용액(100㎖)에, 비스시클로펜타디에닐지르코늄염산염(10.11g, 37.2mmol)을 실온에서 첨가하여, 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 -78℃로 냉각하고, 메틸마그네슘클로라이드(24.7㎖, 74mmol, 3N 테트라히드로푸란 용액)을 첨가하여, 5분 교반하였다. 이 용액에 1가의 요오드화구리(500㎎, 7.2mmol)를 첨가하고, 서서히 -30℃까지 승온하였다. 화합물 7(4.49g)의 무수테트라히드로푸란 용액(70㎖)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 적하 종료후 -25℃에서 하룻밤 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 천천히 첨가하고, 반응을 정지하여, 점차 실온까지 승온하였다. 혼합물을 10시간 실온에서 교반하여, 생긴 백색 고체를 셀라이트로 여과 분리하였다. 셀라이트를 아세트산에틸로 잘 세정하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 소량의 아세트산에틸로 추출하여, 합한 유기층을 포화염화암모늄 수용액으로 세정한 후에 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에 농축하고, 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1 내지 9:1)로 정제하여, 화합물 8(5.96g, 91%)을 담황색의 유상물질로서 얻었다.
화합물 8의 물리화학적 성상
분자량 907
FAB-MS(네거티브 모드, 매트릭스 m-NBA)906(M-H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-8(공정 1-8)
화합물 8(5.30g, 5.84mmol)을 디클로로메탄(200㎖)과 2,2-디메톡시프로판(150㎖)에 녹이고, 피리디늄파라톨루엔술폰산(15㎎, 0.058mmol)을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 포화중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 무수황산나트륨 상에서 건조후 감압 하에 농축하여, 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1)로 정제하였다. 화합물 9(4.69g, 86%)를 담황색의 유상물질로서 얻었다.
화합물 9의 물리화학적 성상
분자량 947
FAB-MS(네거티브모드, 매트릭스 m-NBA)946(M-H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-9(공정 1-9)
화합물 9(4.39g, 4.64mmol)의 테트라히드로푸란 용액(50㎖)을 0℃로 냉각하고, 불화테트라부틸암모늄(10.2㎖, 10.2mmol, 1M 테트라히드로푸란 용액)과 아세트산(0.53㎖, 9.27mmol)을 첨가하였다. 서서히 실온까지 승온하여, 2일간 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에 농축하고, 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 9:1 내지 3:2)로 정제하여, 화합물 10(1.73g, 81%)을 담황색의 유상물질로서 얻었다.
화합물 10의 물리화학적 성상
분자량 470
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)493(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동값 δ:
1-10(공정 1-10)
질소 분위기 하, 염화옥살릴(0.575㎖, 6.6mmol)의 무수디클로로메탄 용액(17㎖)을 -78℃로 냉각하고, 디메틸술폭시드(0.936㎖, 13.2mmo1)의 디클로로메탄 용액(1㎖)을 적하하여, 15분간 교반하였다. 화합물 10(388㎎, 0.824mmol)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 적하하였다. 혼합물을 1시간 동안 동 온도에서 교반한 후, 트리에틸아민(3㎖, 21.4mmol)을 첨가하여, 추가로 30분 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, 용액에 질소 기류를 내뿜어 저 비점의 화합물을 제거하고, 계속해서 감압 하에서 건조하였다. 잔류물에 디에틸에테르(15㎖)를 첨가하고, 불용물을 여과 분리하여 농축하였다. 이 조작을 2회 행한 후, 얻어진 잔류물을 즉시 다음 반응에 사용하였다.
상기 조 정제된 디알데히드를 2-메틸-2-프로판올(24㎖), 2-메틸-2-부텐(6㎖)에 녹이고, 5 내지 7℃로 정도로 냉각하였다. 이 용액에 아염소산나트륨(745㎎, 8.24mmol)과 인산2수소나트륨(745㎎, 6.21mmol)의 수용액(7.45㎖)을 천천히 적하하였다. 2시간 후 혼합물을 0℃로 냉각하고, 인산2수소나트륨 수용액을 첨가하여 PH를 약 5로 조절하였다. 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 후, 감압 하에서 농축하여 얻어지는 담황색의 유상 잔류물을, 더 이상 정제하지 않고 즉시 다음 반응에 사용하였다.
조 정제의 디카르복실산을 N,N-디메틸포름아미드 tert-부틸아세탈(4.5㎖)에 녹이고, 70℃에서 1시간 교반하였다. 감압 하에서 저 비점 화합물을 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 20:1)로 정제하여, 화합물 11(340㎎, 60%)을 담황색의 유상물질로서 얻었다.
화합물 11의 물리화학적 성상
분자량 610
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)(M+H+)611, (M+Na+)633
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-11(공정 1-11)
화합물 11(340㎎, 0.556mmol)을 테트라히드로푸란(1㎖)에 녹이고, 80% 아세트산 수용액(10㎖)을 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 혼합물을 포화중탄산나트륨 수용액 중에 천천히 첨가하여 아세트산을 중화한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 무수황산나트륨 상에서 건조, 계속해서 여과, 감압 농축하여, 화합물 12(290㎎, 99%)를 담황색의 유상물질로서 얻었다.
화합물 12의 물리화학적 성상
분자량 526
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)(M+H+)527, (M+Na+)549
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값 δ:
1-12(공정 1-12)
아세톤(45㎖)을 0℃로 냉각하고, 존스 시약(0.48㎖, 0.9mmol, 1.89N)을 첨가하였다. 이 혼합물에 화합물 12(216㎎, 0.41mmol)의 아세톤 용액(3㎖)을 천천히 적하하였다. 동 온도에서 1시간 교반한 후에, 아황산수소나트륨 수용액을 반응액의 황색이 사라지고 암녹색의 침전이 나타날 때까지 첨가하여 반응을 정지하였다. 이것에 포화식염수(20㎖)를 첨가하여 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올 50:1 내지 20:1)로 정제하여, 화합물 13(198㎎, 89%)을 담황색의 유상물질로서 얻었다.
화합물 13의 물리화학적 성상
분자량 541
ESI(LC/MS 포지티브 모드)(M+H+)542
1H-NMR (중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-13(공정 1-13)
화합물 13(6.0㎎, 0.011mmol), (S)-4-페닐옥시페닐알라닌 t-부틸에스테르염산염(5㎎, 0.013mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1㎖)을 -10℃로 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.005㎖, 0.024mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(6.3㎎, 0.0166mmol)를 순차 첨가하였다. 천천히 실온까지 승온하여, 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과와, 감압 농축 후에 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸 7:3)로 정제하여, 화합물 14(7.6㎎, 82%)를 무색 고체로서 얻었다.
화합물 14의 물리화학적 성상
분자량 835
ESI(LC/MS 포지티브 모드)858(M+Na+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
1-14(공정 1-14)
화합물 14(7.6㎎)의 디클로로메탄 용액(3㎖)을 0℃로 냉각하고, 아니솔(0.01㎖), 트리플루오로아세트산(1㎖)을 순차 첨가하였다. 천천히 실온까지 승온하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후 벤젠으로 2회 공비한 후, 잔류물을 메가본드(Megabond) 용출물 디올(500㎎, Barian사)(디클로로메탄-메탄올=20:1)로 정제하여, 화합물 15(5.4㎎, 90%)를 무색 고체로서 얻었다.
화합물 15의 물리화학적 성상
분자량 667
ESI(LC/MS 포지티브 모드)668(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
이하에 기재하는 실시예 2 내지 실시예 97의 화합물은, 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 대응하는 화합물로부터 합성할 수 있다. 대응하는 화합물은, 공지 화합물 및 공지 화합물로부터 당업자가 용이하게 제조할 수 있는 화합물로부터, 당업자가 용이하게 제조할 수 있다.
실시예
2
화합물 16의 물리화학적 성상
분자량 589
ESI(LC/MS 포지티브 모드)590(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
3
화합물 17의 물리화학적 성상
분자량 681
ESI(LC/MS 포지티브 모드)682(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
4
화합물 18의 물리화학적 성상
분자량 643
ESI(LC/MS 포지티브 모드)644(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
상기 화합물 18은, 일반 제법-1의 공정 1-13에서 화합물 18-4를 사용함으로써 합성하였으며, 화합물 18-4는 화합물 18-1로부터 출발하여 이하의 공정에 의해 합성하였다.
화합물 18-4의 합성
a)화합물 18-2의 합성
L-티로신 t-부틸에스테르(7.12g, 30mM)의 무수메탄올 현탁액(44mL)에, 이탄산디-t-부틸(6.55g, 30mM)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축후, 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. n-헥산/아세트산에틸(2:1→1:1) 용출부로부터 얻어진 유상물질을 n-헥산/아세트산에틸(10:1)로 처리함으로써, 화합물 18-2(9.62g, 95%)를 무색 분말로서 얻었다.
화합물 18-2의 물리화학적 성상
분자량 337
ESI(LC/MS 포지티브 모드)338(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
b)화합물 18-3의 합성
상기 화합물 18-2(338㎎, 1.0mM)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.0mL)에, 탄산칼륨(173㎎, 1.25mM), 1-브로모-2-부틴(147㎎, 1.1mM)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30mL)을 첨가하고, 물(20mL)로 3회, 포화식염수(20mL)로 순차 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수 건조하고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. n-헥산/아세트산에틸(5:1) 용출부로부터 화합물 18-3(370㎎, 95%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 18-3의 물리화학적 성상
분자량 389
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)390(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
c)화합물 18-4의 합성
얻어진 유상물(390㎎, 1.0mM)을 아세트산에틸(5.0mL)에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸(2.0mL, 8.0mM)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 석출한 분말을 키리야마(Kiriyama) 깔때기로 여과하여 얻고, 아세트산에틸(2.0mL)로 세정하고, 진공 펌프로 감압 건조하여 무색 분말의 화합물 18-4(278㎎, 85%)를 얻었다.
화합물 18-4의 물리화학적 성상
분자량 289
ESI(LC/MS 포지티브 모드)290(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
5
화합물 19의 물리화학적 성상
분자량 651
ESI(LC/MS 포지티브 모드)652(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
6
화합물 20의 물리화학적 성상
분자량 625
ESI(LC/MS 포지티브 모드)626(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
7
화합물 21의 물리화학적 성상
분자량 673
ESI(LC/MS 포지티브 모드)674(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
8
화합물 22의 물리화학적 성상
분자량 659
ESI(LC/MS 포지티브 모드)660(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
9
화합물 23의 물리화학적 성상
분자량 635
ESI(LC/MS 포지티브 모드)636(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
10
화합물 24의 물리화학적 성상
분자량 701
ESI(LC/MS 포지티브 모드)702(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
11
화합물 25의 물리화학적 성상
분자량 685
ESI(LC/MS 포지티브 모드)686(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
12
화합물 26의 물리화학적 성상
분자량 645
ESI(LC/MS 포지티브 모드)646(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
13
화합물 27의 물리화학적 성상
분자량 652
ESI(LC/MS 포지티브 모드)653(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
14
화합물 28의 물리화학적 성상
분자량 685
ESI(LC/MS 포지티브 모드)686(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
15
화합물 29의 물리화학적 성상
분자량 669
ESI(LC/MS 포지티브 모드)670(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
16
화합물 30의 물리화학적 성상
분자량 687
ESI(LC/MS 포지티브 모드)688(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
17
화합물 31의 물리화학적 성상
분자량 657
ESI(LC/MS 포지티브 모드)658(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
18
화합물 32의 물리화학적 성상(부분입체이성질체 혼합물)
분자량 643
ESI(LC/MS 포지티브 모드)644(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
19
화합물 33의 물리화학적 성상
분자량 600
ESI(LC/MS 포지티브 모드)601(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
20
화합물 34의 물리화학적 성상
분자량 609
ESI(LC/MS 포지티브 모드)610(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
21
화합물 35의 물리화학적 성상(부분입체이성질체 혼합물)
분자량 620
ESI(LC/MS 포지티브 모드)621(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
22
화합물 36의 물리화학적 성상
물리화학적 성상
분자량 581
ESI(LC/MS 포지티브 모드)582(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
23
화합물 37의 물리화학적 성상
분자량 631
ESI(LC/MS 포지티브 모드)632(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
24
화합물 38의 물리화학적 성상
분자량 685
ESI(LC/MS 포지티브 모드)686(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
25
화합물 39의 물리화학적 성상
분자량 701
ESI(LC/MS 포지티브 모드)702(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
26
화합물 40의 물리화학적 성상
분자량 647
ESI(LC/MS 포지티브 모드)648(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
27
화합물 41의 물리화학적 성상
분자량 633
ESI(LC/MS 포지티브 모드)634(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
28
화합물 42의 물리화학적 성상
분자량 631
ESI(LC/MS 포지티브 모드)632(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
29
화합물 43의 물리화학적 성상
분자량 605
ESI(LC/MS 포지티브 모드)606(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
화합물 44 내지 52는 화합물 15와 마찬가지의 방법으로 화합물 8로부터 합성할 수 있다.
실시예
30
화합물 44의 물리화학적 성상
분자량 661
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)662(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
31
화합물 45의 물리화학적 성상
분자량 661
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)662(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
32
화합물 46의 물리화학적 성상
분자량 605
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)606(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
33
화합물 47의 물리화학적 성상
분자량 667
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)668(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
34
화합물 48의 물리화학적 성상
분자량 659
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)660(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
35
화합물 49의 물리화학적 성상
분자량 675
ESI(LC/MS 포지티브 모드)676(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
36
화합물 50의 물리화학적 성상
분자량 661
ESI(LC/MS 포지티브 모드)662(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
37
화합물 51의 물리화학적 성상
분자량 647
FAB-MS(포지티브 모드, 매트릭스 m-NBA)648(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
38
화합물 52의 물리화학적 성상
분자량 673
ESI(LC/MS 포지티브 모드)674(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
39
화합물 53의 물리화학적 성상
분자량 681
ESI(LC/MS 포지티브 모드)682(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
상기 화합물 53은 일반 제법-1의 공정 1-13에 따라 하기 화합물 53-3을 사용 하여 형성하였으며, 화합물을 53-3은 이하의 공정에 의해 형성하였다.
화합물 53-3의 합성
a)화합물 53-1의 합성
시판되는 L-티로신-tert-부틸에스테르(25g, 105mmol)의 메탄올(150mL) 현택액에 탄산디tert-부틸(24.4mL, 106mmol)을 천천히 적하하였다. 적하와 함께 서서히 용해하고, 얻어진 용액을 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축 후, 얻어진 잔류물에 헥산(90mL)과 아세트산에틸(10mL)의 혼합 용액을 첨가하고, 초음파 처리함으로써, 분말 침전을 얻었다. 얻어진 분말을 키리야마 깔때기로 여과하여, 화합물 53-1을 31.0g(87.6%)의 백색 분말로서 얻었다.
화합물 53-1의 물리화학적 성상
ESI(LC/MS 포지티브 모드)338(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
b)화합물 53-2의 합성
상기 반응에서 얻어진 화합물 53-1(169㎎, 0.5mmol)에, 문헌(Tetrahedron Lett ., 1998, 39, 2937.)에 기재된 방법에 따라서, 디아세톡시구리(114㎎, 0.625mmol), 4-메틸페닐보론산(175㎎, 1.25mmol) 및 4A-분자체(500㎎)의 디클로로메탄 용매(5.0㎖) 중에서, 피리딘(0.2㎖, 2.5mmol)을 적하하여 첨가하였다. 13시간 후 반응 용액을 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트를 3회 아세트산에틸로 세정하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-아세트산에틸 5:1)로 정제하여, 화합물 53-2(210㎎, 98%)를 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 53-2의 물리화학적 성상
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
c)화합물 53-3의 합성
상기에서 얻어진 화합물 53-2(204㎎, 0.48mmol)를 무수아세트산에틸(2.5㎖)에 녹이고, 4-N-염화수소아세트산에틸 용액(0.96mL, 3.84mmol)을 실온 하에 천천히 적하하였다. 실온에서 17시간 교반한 후, 생성한 백색 침전을 키리야마 깔때기로 여과 분리하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 생성물을 감압 건조하고, 화합물 53-3(127㎎, 73%)을 백색 분말로서 얻었다.
화합물 53-3의 물리화학적 성상
ESI(LC/MS 포지티브 모드)328(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
40
화합물 54의 물리화학적 성상
분자량 697
ESI(LC/MS 포지티브 모드)698(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
41
화합물 55의 물리화학적 성상
분자량 735
ESI(LC/MS 포지티브 모드)736(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
42
화합물 56의 물리화학적 성상
분자량 681
ESI(LC/MS 포지티브 모드)682(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
43
화합물 57의 물리화학적 성상
분자량 735
ESI(LC/MS 포지티브 모드)736(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
44
화합물 58의 물리화학적 성상
분자량 681
ESI(LC/MS 포지티브 모드)682(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
45
화합물 59의 물리화학적 성상
분자량 665
ESI(LC/MS 포지티브 모드)666(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
46
화합물 60의 물리화학적 성상
분자량 719
ESI(LC/MS 포지티브 모드)720(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
47
화합물 61의 물리화학적 성상
분자량 665
ESI(LC/MS 포지티브 모드)666(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
48
화합물 62의 물리화학적 성상
분자량 681
ESI(LC/MS 포지티브 모드)682(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
상기 화합물 62는 일반 제법-1의 공정 1-13에서 화합물 62-6을 사용함으로써 합성하였으며, 화합물 62-6은 화합물 62-1로부터 출발하여 하기 공정에 의해 합성하였다.
화합물 62-6의 합성
a)화합물 62-2의 합성
L-티로신 t-부틸에스테르(50.0g, 211mM)의 무수디클로로메탄 현탁액(2.5L)에 트리에틸아민(32.3mL, 232mM)과 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(57.8g, 232mM)를 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액(1.5L), 포화중탄산나트륨 수용액(1.5L), 포화식염수(2.0L)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 화합물 62-2(82.5g)를 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 62-2의 물리화학적 성상
분자량 371
ESI(LC/MS 포지티브 모드)372(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
b)화합물 62-3의 합성
화합물 62-2(81.3g)의 무수디클로로메탄 용액(400mL)에 무수피리딘(88.5mL, 1.09M)을 첨가하고, 0℃ 내지 5℃로 냉각하였다. 다음에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(43.0mL, 262mM)을 적하하고, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(800mL), 디클로로메탄(1L)을 첨가하여 분액하고, 유기층을 0.5N 수산화나트륨 수용액(650mL), 물(800mL), 1N 염산(2×1L), 물(1L)로 순차 세정하였다. 무수황산나트륨으로 유기층을 건조하고, 농축하여 유백색 고체의 화합물 62-3(105.9g)을 얻었다.
화합물 62-3의 물리화학적 성상
분자량 503
ESI(LC/MS 포지티브 모드)504(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
c)화합물 62-4의 합성
화합물 62-3(5.0g), 3-메톡시페닐보론산(2.57g, 16.9mM), 탄산칼륨(2.33g, 16.9mM)을 무수톨루엔(100mL)에 현탁하고, 질소 분위기 하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(276㎎, 0.239mM)을 첨가하였다. 질소 기류 하 90℃에서 17시간 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트에 현탁하고, 잔류물을 아세트산에틸(150mL)로 세정하였다. 여과액을 0.5N 수산화나트륨 수용액(150mL), 물(150mL), 1N 염산(150mL), 물(150mL), 포화식염수(150mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 농축 후, 조 화합물 62-4(5.62g)를 담갈색 유상물질로서 얻었다.
화합물 62-4의 물리화학적 성상
분자량 461
ESI(LC/MS 포지티브 모드)462(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
d)화합물 62-5의 합성
화합물 62-4(5.52g)의 메탄올 용액(100mL)에 10% 팔라듐탄소 촉매(700㎎)를 첨가하고, 수소(풍선) 기류 하 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 잔류물을 메탄올(30mL)로 세정하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 유상물을 아세트산에틸(100mL)에 용해하고, 1N 염산(100mL), 물(100mL), 0.1N 염산(100mL)으로 순차 추출하였다. 수층과 0.1N 염산층을 합하고, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 pH 8.0으로 조정하였다. 아세트산에틸(100mL)로 추출하고, 유기층을 물(50mL)로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 화합물 62-5(2.43g)를 무색 유상물로서 얻었다.
화합물 62-5의 물리화학적 성상
분자량 327
ESI(LC/MS 포지티브 모드)328(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
e)화합물 62-6의 합성
화합물 62-5(2.43g)의 아세트산에틸 용액(100mL)을 0℃ 내지 5℃로 냉각하고, 4N 염산/아세트산에틸(2.80mL, 11.2mM)을 첨가하여 동 온도에서 1시간 교반하였다. 석출한 분말을 밀리포어 필터(FR-20)로 여과하여 얻고, 아세트산에틸(20mL)로 세정 후, 진공 펌프로 감압 건조하여 무색 분말의 화합물 62-6(2.6g)을 얻었다.
화합물 62-6의 물리화학적 성상
분자량 327
ESI(LC/MS 포지티브 모드)328(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
49
화합물 63의 물리화학적 성상
분자량 719
ESI(LC/MS 포지티브 모드)720(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
50
화합물 64의 물리화학적 성상
분자량 685
ESI(LC/MS 포지티브 모드)686(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
51
화합물 65의 물리화학적 성상
분자량 669
ESI(LC/MS 포지티브 모드)670(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
52
화합물 66의 물리화학적 성상
분자량 669
ESI(LC/MS 포지티브 모드)670(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
53
화합물 67의 물리화학적 성상
분자량 710
ESI(LC/MS 포지티브 모드)711(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
54
화합물 68의 물리화학적 성상
분자량 694
ESI(LC/MS 포지티브 모드)695(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
55
화합물 69의 물리화학적 성상
분자량 666
ESI(LC/MS 포지티브 모드)667(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
56
화합물 70의 물리화학적 성상
분자량 692
ESI(LC/MS 포지티브 모드)693(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
57
화합물 71의 물리화학적 성상
분자량 676
ESI(LC/MS 포지티브 모드)677(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
58
화합물 72의 물리화학적 성상
분자량 660
ESI(LC/MS 포지티브 모드)661(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
59
화합물 73의 물리화학적 성상
분자량 682
ESI(LC/MS 포지티브 모드)683(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
60
화합물 74의 물리화학적 성상
분자량 758
ESI(LC/MS 포지티브 모드)759(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
61
화합물 75의 물리화학적 성상
분자량 680
ESI(LC/MS 포지티브 모드)681(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
62
화합물 76의 물리화학적 성상
분자량 653
ESI(LC/MS 포지티브 모드)654(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
63
화합물 77의 물리화학적 성상
분자량 697
ESI(LC/MS 포지티브 모드)698(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
64
화합물 78의 물리화학적 성상
분자량 682
ESI(LC/MS 포지티브 모드)683(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
65
화합물 79의 물리화학적 성상
분자량 670
ESI(LC/MS 포지티브 모드)671(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
66
화합물 80의 물리화학적 성상
분자량 729
ESI(LC/MS 포지티브 모드)730(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
67
화합물 81의 물리화학적 성상
분자량 683
ESI(LC/MS 포지티브 모드)684(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
68
화합물 82의 물리화학적 성상
분자량 648
ESI(LC/MS 포지티브 모드)649(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
69
화합물 83의 물리화학적 성상
분자량 688
ESI(LC/MS 포지티브 모드)689(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
70
화합물 84의 물리화학적 성상
분자량 676
ESI(LC/MS 포지티브 모드)677(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
71
화합물 85의 물리화학적 성상
분자량 682
ESI(LC/MS 포지티브 모드)683(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
72
화합물 86의 물리화학적 성상
분자량 704
ESI(LC/MS 포지티브 모드)705(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
73
화합물 87의 물리화학적 성상
분자량 703
ESI(LC/MS 포지티브 모드)704(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
74
화합물 88의 물리화학적 성상
분자량 739
ESI(LC/MS 포지티브 모드)740(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
75
화합물 89의 물리화학적 성상
분자량 731
ESI(LC/MS 포지티브 모드)732(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
76
화합물 90의 물리화학적 성상
분자량 616
ESI(LC/MS 포지티브 모드)617(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
77
화합물 91의 물리화학적 성상
분자량 826
ESI(LC/MS 포지티브 모드)827(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
78
화합물 92의 물리화학적 성상
분자량 668
ESI(LC/MS 포지티브 모드)669(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
79
화합물 93의 물리화학적 성상
분자량 632
ESI(LC/MS 포지티브 모드)633(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
80
화합물 94의 물리화학적 성상
분자량 604
ESI(LC/MS 포지티브 모드)605(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
81
화합물 95의 물리화학적 성상
분자량 632
ESI(LC/MS 포지티브 모드)633(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
82
화합물 96의 물리화학적 성상
분자량 714
ESI(LC/MS 포지티브 모드)715(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
83
화합물 97의 물리화학적 성상
분자량 576
ESI(LC/MS 포지티브 모드)577(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
84
화합물 98의 물리화학적 성상
분자량 665
LC/MS(ESI 포지티브 모드)666(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
85
화합물 99의 물리화학적 성상
분자량 677
LC/MS(ESI 포지티브 모드)678(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
86
화합물 100의 물리화학적 성상
분자량 651
ESI(LC/MS 포지티브 모드)652(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
87
화합물 101의 물리화학적 성상
분자량 667
ESI(LC/MS 포지티브 모드)668(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
88
화합물 102의 물리화학적 성상
분자량 637
ESI(LC/MS 포지티브 모드)638(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
89
화합물 103의 물리화학적 성상
분자량 653
ESI(LC/MS 포지티브 모드)654(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
90
화합물 104의 물리화학적 성상
분자량 671
ESI(LC/MS 포지티브 모드)672(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
91
화합물 105의 물리화학적 성상
분자량 629
ESI(LC/MS 포지티브 모드)630(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
92
화합물 106의 물리화학적 성상
분자량 657
ESI(LC/MS 포지티브 모드)658(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
93
화합물 107의 물리화학적 성상
분자량 657
ESI(LC/MS 포지티브 모드)658(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
94
화합물 108의 물리화학적 성상
분자량 714
ESI(LC/MS 포지티브 모드)715(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
95
화합물 109의 물리화학적 성상
분자량 657
ESI(LC/MS 포지티브 모드)658(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
96
화합물 110의 물리화학적 성상
분자량 727
ESI(LC/MS 포지티브 모드)728(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
실시예
97
화합물 111의 물리화학적 성상
분자량 709
ESI(LC/MS 포지티브 모드)710(M+H+)
1H-NMR(메탄올 d-4 중)의 화학 이동 값δ:
제조예
1
제조예 1에서는, 화학식 I의 화합물의 제조에서의 공정 1-7에서 사용하는 화합물의 합성 방법을 설명한다.
공정 2-1
N, O-디메틸히드록실아민염산염(63.3g, 0.65M), 수용성 카르보디이미드염산염(WSC·HCl)(124g, 0.65M), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(99.3g, 0.65M), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(220㎖, 1.3M)의 디클로로메탄 용액(500㎖)에, 8-노닌산(50g, 0.32M)을 0℃에서 적하하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을, 포화염화암모늄 수용액(400㎖), 포화탄산수소나트륨 수용액(400㎖), 및 포화식염수(300㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(와코 겔 C-300, 500g, 와코쥰 야쿠)로 정제하였다. 헥산/아세트산에틸(20:1) 용출부로부터 화합물 112(60g, 90%)를 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 112의 물리화학적 성상
분자량 197
ESI(LC/MS 포지티브 모드)198(M+H+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
공정 2-2
상기 화합물 112(7g, 0.035M)의 테트라히드로푸란 용액(100㎖)에, n-헵틸마그네슘브로미드의 1M 디에틸에테르 용액(100mL, 0.1M)을 -10℃에서 적하하고, 동 온도에서 2시간 30분 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액(30㎖)을 첨가하고, 추가로 물(100㎖)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 물(300㎖)로 희석하고, 아세트산에틸(400㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화식염수(30㎖)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 탈수 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(와코 겔 C-300, 250g, 와코쥰야쿠)로 정제하였다. 헥산/아세트산에틸(100:1) 용출부로부터 화합물 113(7.8g, 93%)을 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 113의 물리화학적 성상
분자량 236
EI-MS 236(M+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
공정 2-3
상기 화합물 113(7.8g, 0.033M), 에틸렌글리콜(18mL, 0.33M), 톨루엔술폰산1수화물(125㎎, 0.66mM)을 벤젠(150㎖)에 첨가하고, 딘-스탁(Dean-Staak) 수분리기를 부착한 환류 냉각관을 장착하고, 20시간 가열 환류하였다. 냉각되도록 놓아둔 후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액(30㎖), 물(50㎖), 이어서 포화식염수(50㎖)로 세정하였다. 유기층을, 무수황산나트륨으로 탈수 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 메가본드 용출물 실리카 겔(10g, Barian사)로 정제하였다. 헥산/아세트산에틸(20:1) 용출부로부터 화합물 114(8.9g, 97%)를 무색 유상물질로서 얻었다.
화합물 114의 물리화학적 성상
분자량 280
EI-MS 280(M+)
1H-NMR(중클로로포름 중)의 화학 이동 값δ:
시험예
1
레플리콘 분석법
HCV-RNA의 카피 수를 정량하기 위해서 HCV-RNA 중에 리포터 유전자로서 반딧불 유래의 루시페라아제 유전자를 도입한 것을 구축하였다. 크리거(Krieger) 등(J. Virol . 75:4614)의 방법에 따라서, HCV 유전자의 IRES(Internal Ribosome Entry Site)의 바로 아래에 네오마이신 내성 유전자와 융합하는 형태로 루시페라아제 유전자를 도입하였다. 시험관내에서 해당 RNA을 합성 후, 일렉트로포레이션(electroporation)법으로 Huh7 세포에 도입하고, G418 내성 클론으로서 단리하였다. 반딧불·루시페라아제 HCV 레플리콘 세포(3-1)를 5% 소 태아 혈청(Hyclone cat. no. SH30071.03)을 포함하는 둘베코 MEM(Gibco cat. no. 10569-010)에 현탁하고, 96 웰(well) 평판에 5000세포/웰로 접종한 후, 5% CO2 37℃에서 하룻밤 배양하였다. 약 20시간 후, 희석한 시험 화합물을 웰당 10㎕ 첨가하고, 추가로 3일간 배양하였다. 분석 평판을 2계통 준비하고, 하나는 백색 평판, 다른 하나는 투명 평판으로 분석을 행하였다. 배양 종료 후, 백색 평판은 스테디-글로 루시페라아제 분석 시스템(Steady-Glo Luciferase Assay System, Promega cat. no. E2520)에 사용하였다. 즉, 웰당 100㎕의 시약을 넣고, 3 내지 4회 피펫으로 섞고, 5분간 방치 후에 1450 마이크로베타 트리럭스(MicroBeta TRILUX, WALLAC)로 발광을 측정하였다. 세포 미첨가의 값을 배경값으로서 모든 값에서 빼고, 시험 화합물 미첨가의 값을 저해 0%로 하여 약제의 IC50(50% 저해 농도)을 산출하였다.
시험예
2
세포 독성 시험
세포 독성의 측정에는 세포 계수 키트(Cell counting kit)-8(도진도 카탈로그 No.CK04)을 사용하였다. 즉, 10㎕의 세포 계수 키트-8을 투명 평판에 첨가하고, 37℃에서 30 내지 60분간 보온하였다. 96 웰 평판 판독기로 파장 450㎚, 대조 파장 630㎚에서 흡광도를 측정하였다. 세포 미첨가의 값을 배경값으로서 모든 값에서 빼고, 약제 미첨가의 값을 저해 0%로 하여 약제 CC50(50% 세포 저해 농도)을 산출하였다.
시험예 1 및 2의 결과를 이하에 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 매우 강한 항-HCV 활성 및 HCV의 증폭 억제 효과를 갖고, 또한 시험관내 세포 독성에 관해서는 경미하다는 점에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 항-HCV 예방/치료제로서 매우 유용하다.
Claims (11)
- 출발 화합물로서 하기 식:
[식 중, A는 -(CH2)n-를 나타내고, 여기서 n은 0 내지 10의 정수를 나타내며;D는 -(CH2)m-R'를 나타내고, 여기서 m은 0 내지 10의 정수를 나타내며;R'는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 헤테로시클릴기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, -OX기(여기서, X는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다), 또는 할로겐원자를 나타내고;결합 Q는 단일 결합 또는 2중 결합을 나타내고;X 및 Y는 동일하거나 또는 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물을, 하기 식:
[식 중, E는 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고;G는 -(CH2)p-J를 나타내고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수를 나타내며;J는 수소, OH기, SH기, 메틸티오기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 구아니디노기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 시클로알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로시클릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고;Z는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 α-아미노산에스테르와, 염기 및 커플링제(coupling agent)의 존재 하에서 반응시켜, 하기 식:
[식 중, A, D, E, G, 결합 Q, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다]으로 표시되는 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 필요에 따라 가수분해, 환원, 아미노화, 아미드화, 히드록시이미노화, 및(또는) 에스테르 변환시켜 목적하는 하기 화학식 I 의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염의 제조 방법.<화학식 I>
식 중, A, D, E, G 및 결합 Q는 각각 상기 정의한 바와 같고;B는 -CH2-, -(C=O)-, -CH(OH)-, -CH(NH2)-, 또는 -C(=NOR)-를 나타내고, 여기서 R은 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기(탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있다)를 나타내며;R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시기, 아미노기(탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로 일치환 또는 이치환될 수 있다), -OL, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고, 여기서 L은 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타낸다. - 하기 식:
[식 중, P 및 P'는 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시 보호기를 나타낸다]으로 표시되는 화합물을, 하기 식:
[식 중, D 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고;M1 및 M2는 동일하거나 또는 상이하며, 산소원자 또는 황원자를 나타낸다]으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식:
[식 중, D, n, M1, M2, P 및 P'는 각각 상기 정의한 바와 같다]으로 표시되는 화합물의 제조 방법. - 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 .<화학식 I>
식 중, A, B, D, E, G, 결합 Q, R1, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제3항에 있어서, n이 6이고 D가 n-헵틸기이며 p가 1인 경우, J가 페닐기(페닐기는 p-위치에서 W가 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기를 나타내는 -OW기로 치환되어 있다) 또는 3-인돌릴기 이외의 기인 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, n이 6이고 D가 n-헵틸기이며 p가 1인 경우, J가 페닐기(페닐기는 p-위치에서 W가 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기, 또는 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내는 -OW기로 치환되어 있다) 또는 3-인돌릴기 이외의 기인 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염.
- 하기 식으로 표시되는 화합물.
식 중, P 및 P'는 동일하거나 또는 상이하며, 히드록시 보호기를 나타낸다. - 하기 식으로 표시되는 화합물.
식 중, A, D, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
- 제8항에 있어서, 바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
- 제9항에 있어서, 바이러스 감염증이 C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염증인 의약 조성물.
- 제10항에 있어서, HCV에 의한 감염증이 C형 간염, 간경변, 간섬유화, 또는 간암인 의약 조성물.
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