JP2001505204A - Ｎ―（アリール／ヘテロアリールアセチル）アミノ酸エステル、それを含有する医薬組成物および該化合物を用いてβ―アミロイドペプチドの放出および／または合成を阻害する方法 - Google Patents

Ｎ―（アリール／ヘテロアリールアセチル）アミノ酸エステル、それを含有する医薬組成物および該化合物を用いてβ―アミロイドペプチドの放出および／または合成を阻害する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、よって、アルツハイマー病を治療するのに有用な化合物、並びにβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する化合物からなる医薬組成物および該医薬組成物を用いて予防的および治療学的にアルツハイマー病を処理する方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−(アリール／ヘテロアリールアセチル)アミノ酸エステル、それを含有する医 薬組成物および該化合物を用いてβ−アミロイドペプチドの放出および／または 合成を阻害する方法 背景技術技術分野 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、 アルツハイマー病の治療に有用な化合物に関する。本発明はまた該化合物を含有 する医薬組成物およびβ−アミロイドペプチドの放出を阻害する方法に関する。引例 以下の刊行物、特許および特許出願を上付き番号にて本出願中に引用する： 1 グレナー(Glenner)ら、“アルツハイマー病：新規な脳血管性アミロイドタ ンパク質の精製および特徴に関する初期報告(Alzheimer's Disease：Initial Re port of the Purification and Characterization of a Novel Cerebrovascular Amyloid Protein”、Biochem．Biophys．Res．Commun.、120：885−890(1984) 。 2 グレナー(Glenner)ら、"アルツハイマー病に対するポリペプチドマーカー および診断へのその使用(Polypeptide Marker for Alzheimer's Disease and it s Use for Diagnosis)"、米国特許第4,666,829号(1987年5月19日発行)。 3 セルコー(Selkoe)、“アルツハイマー病の分子病理学(The Molecular Path ology of Alzheimer's Disease)”、Neuron、6：487−498(1991)。 4 ゴーテ(Goate)ら、“家族性アルツハイマー病を持つアミロイド前駆体タン パク質遺伝子中のミスセンス突然変異の分離(Segregation of a Missense Mutat ion in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer's Dise ase)”、Nature、349：704−706(1990)。 5 カルティエ(Chartier)−ハーラン(Harlan)ら、“β−アミロイド前駆体タ ンパク質遺伝子のコドン７１７での突然変異によって起こる早発型アルツハイマ ー病(Early-Onset Alzheimer's Disease Caused by Mutations at Codon 717 of the β-Amyloid Precursor Proteing Gene)”、Nature、353：844−846(1989) 。 6 ミューレル(Murrell)ら、“遺伝性アルツハイマー病に伴うアミロイド前駆 体タンパク質中の突然変異(A Mutation in the Amyloid Precursor Protein Ass ociated with Hereditary Alzheimer's Disease)”、Science、254：97-99(1991 )。 7 ミュラン(Mullan)ら、“β−アミロイドのＮ−末端でのＡＰＰ遺伝子中の 予想可能なアルツハイマー病に対する病原性突然変異(A Pathogenic Mutation f or Probable Alzheimer's Disease in the APP Gene at the N-Terminus of a β−Amyloid)”、Nature Genet.,1：345−347(1992)。 8 シェンク(Schenk)ら、“可溶性β−アミロイドペプチドの検出のための方 法および組成物(Methods and Compositions for the Detection of Soluble β- Amyloid Peptide)”、国際特許公開第WO 94/10569号(1994年5月11日公開)。 9 セルコー(Selkoe)、“アミロイドタンパク質とアルツハイマー病(Amyloid Protein and Alzheimer's Disease)”、Scientific American、pp．2-8(1911年1 1月)。 10 ロッセ(Losse)ら、Tetrahedron、27：1423−1434(1971)。 11 シトロン(Citron)ら、“家族性アルツハイマー病のβ−アミロイド前駆体 タンパク質の突然変異はβ−タンパク質産生を増加させる(Mutation of the β- Amyloid Precursor Protein in Familial Alzheimer's Disease Increases β− Protein Production)”、Nature、360：672−674(1992)。 12 ハンセン(Hansen)ら、“細胞成長／細胞死を測定するための精密かつ迅速 な染色方法の再試験および更なる発展(Reexamination and Further Development of a Precise and Rapid Dye Method for Measuring Cell Growth/Cell Kill) ”、J．Immun．Meth.，119：203−210(1989)。 13 Ｐ.ソーベルト(Seubert)、Nature、359：325−327(1992)。 14 ジョンソン−ウッド(Johnson-Wood)ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ(1997),94:1550- 1555。 15 Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993)。 上記の刊行物、特許または特許出願はすべて、それら各出版物、特許あるいは 特許出願の全体が特定して個別に示されているかの如く、参照により本明細書に 組み込まれる。技術水準 アルツハイマー病(ＡＤ)は、記憶、認知、推理、判断、および感情の安定性の 進行性喪失を起こし、徐々に深い痴呆をもたらし、究極的には死に至ることを特 徴とする退行性の脳障害である。ＡＤは老人における進行性精神機能障害(痴呆) の非常に一般的な原因であり、米国における四番目に最も一般的な医学的死因で あると考えられている。ＡＤは世界中の人種および民族的グループにおいて見ら れ、現在および将来の主要な公衆衛生上の問題である。該疾病は、米国だけでも 約二百万から三百万人に影響を及ぼしていると現在のところ概算されている。Ａ Ｄは現在、不治である。ＡＤを効果的に予防またはその症状および経過を逆転で きる治療方法がないことは現在広く知られている。 ＡＤを有する患者の脳は、痴呆(もしくはアミロイド)プラーク、アミロイド脈 管障害(血管中のアミロイドの沈着)および神経原繊維のもつれと呼ばれる特徴的 な病変を示す。これらの病変の多数、特にアミロイドプラークおよび神経原繊維 のもつれは、ＡＤ患者の記憶および認識機能にとって重要なヒトの脳のいくつか の領域において一般にみられる。より制限された解剖学的分類においてこれらの 病変の少数は、臨床的にＡＤを有しない非常に年取った老人の脳中にも見られる 。アミロイドプラークおよびアミロイド脈管障害はまた、トリソミー２１(ダウ ン症)およびオランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝的脳内出血(Hereditary C erebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch Type:ＨＣＨＷＡ−Ｄ)を 有する個人の脳を特徴付けるものである。現在、ＡＤの決定的な診断は、通常、 該病気で死んだ患者の、あるいは稀に侵略的脳神経外科処置の間に取り出した脳 組織の小さな生検試料中に上記の病変を観察することが必要である。 ＡＤおよび上述の他の疾患の特徴である、アミロイドプラークおよび血管アミ ロイド沈着(アミロイド脈管障害)の主要な化学的構成物は、β−アミロイドペプ チド(βＡＰ)あるいは時にはＡβ、ＡβＰもしくはβ／Ａ４を作る約３９〜４３ アミノ酸のおよそ４.２キロダルトン(ｋＤ)のタンパク質である。グレナーら1 によって、β−アミロイドペプチドは最初に精製され、その部分的なアミノ酸配 列が示された。単離方法および最初の２８アミノ酸に対する配列データは米国特 許第4,666,829号2中に記載されている。 分子生物学およびタンパク質化学分析により、β−アミロイドペプチドはそれ よりも非常に大きい前駆体タンパク質(ＡＰＰ)の小さなフラグメントであり、通 常ヒトを含めた様々な動物の、多くの組織内の細胞で産生されることが示された 。ＡＰＰをコードする遺伝子の構造を知ることにより、β−アミロイドペプチド がプロテアーゼ酵素によってＡＰＰから切断されるペプチドフラグメントである ことが示された。β−アミロイドペプチドフラグメントがＡＰＰから切断され、 続いてアミロイドプラーグとして脳組織および脳や髄膜血管壁中に沈着する正確 な生化学な仕組みについては、現在のところよく知られていない。 β−アミロイドペプチドの進行性脳内沈着が、ＡＤの発病において病原学的役 割を果たし、また数年間もしくは数１０年単位での認識障害症状に先立つことが 、いくつかの証拠により示されている。例えば、セルコー3を参照。このなかで 、最も重要な証拠によれば、ＡＰＰの７７０−アミノ酸イソ体(isoform)の第７ １７番アミノ酸でのミスセンスＤＮＡ変異が、遺伝学的に決定された(家族性)型 のＡＤの数家族のなかで、罹患したメンバーには見られるが、罹患していないメ ンバーには見られないことが発見されており(ゴーテら4；カルティエーハーラン ら5；およびミューレルら6)、また、これらはスウェーデン型変異体(Swedish va riant)と称されている。スウェーデン人のある家族に見られる、リシン595−メ チオニン596をアスパラギン595−ロイシン596へ変換する二重変異(第６９５イソ 体に関して)が、１９９２年に報告されている(ミューレンら7)。遺伝子連鎖(リ ンケージ)分析により、これらの変異が、ＡＰＰ遺伝子内の他のある種の変異と 同様に、そのような家族の発病したメンバーにおけるＡＤの特異的分子原因であ ることが示唆された。加えて、ＡＰＰの７７０アミノ酸イソ体のアミノ酸６９３ における変異が、β−アミロイドペプチド沈着病、ＨＣＨＷＡ−Ｄの原因として 認識され、並びにアミノ酸６９２でのアラニンからグリシンへの変化は、何人か の患者ではＡＤと似たフェノタイプを起こし、他ではＨＣＨＷＡ−Ｄを引き起こ すように思われる。遺伝に基づくＡＤのケースにおいては、ＡＰＰのこれら あるいは他の変異の発見により、ＡＰＰの変化、続くそのβ−アミロイドペプチ ドフラグメントの沈着がＡＤを引き起こすことが証明される。 ＡＤおよび他のβ−アミロイドペプチド関連疾病の根底にある仕組みの理解が 進展しているにも関わらず、該疾病の治療方法や治療用組成物の開発の必要性は 依然として残っている。理想的には、治療方法は、インビボでのβ−アミロイド ペプチドの放出および／またはその合成を阻害することができる薬剤に基づくこ とが好都合であろう。 本発明の概要 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、 それゆえにＡＤを発病する傾向がある患者においてＡＤの予防および／または更 なる容態の悪化を抑制するためにＡＤを発病した患者の治療に有用である、一群 の化合物の発見に関するものである。上記の活性を有する一群の化合物は下記式 Ｉ： ［式中、Ｒ1は下記のグループから選ばれる基： (ａ)アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、フェニル−(Ｒ)m−ナフチ ル−(Ｒ)m−(Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、およびｍは０あるいは１の整数 )、シクロアルキル、シクロアルケニル、３−ピリジル、４−ピリジル、および ３から１０の原子から成り、そのうち１〜４個は酸素原子、硫黄原子および窒素 原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子である、３−ピリジル、４−ピリジル 以外のヘテロアリールで、該ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、アリール 、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、チオアルコキシ、およびチオアリールオ キシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。但し、該ヘテロアリー ルが少なくとも１個の窒素原子のヘテロ原子を有している場合は、少なくとも１ 個の酸素ヘテロ原子および／または硫黄ヘテロ原子を有している； (ｂ)式ＩＩで示される置換フェニル基： 式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、 ｍは０あるいは１の整数、 ＲaおよびＲa'は独立して水素原子、水酸基、フルオロおよびメチルから選ば れる基、 ＲbおよびＲb'は独立して水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、シア ノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環基、ニトロ、トリハロ メチル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、お よび−Ｃ(Ｏ)Ｒ4(Ｒ4はアルキル、アリール、アルコキシおよびアリールオキシ から選ばれる基)で選ばれる基、 Ｒc水素原子、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ニトロから選ばれる 基であり、あるいはＲbおよびＲcは縮合してフェニル基とともにメチレンジオキ シ環を形成し、 Ｒbおよび／またはＲb'および／またはＲcがフルオロ、クロロ、ブロモおよび ／またはニトロの場合は、Ｒaおよび／またはＲa'もまたクロロである；および (ｃ)アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシから選ばれる１から４個の置換基で、５、６、７および／または ８位が置換された１−または２−ナフチル−(Ｒ)m−(Ｒが炭素数１〜８個のアル キレンで、ｍが０または１の整数である)で示される基； Ｒ2は水素原子、アルキル、フェニル、アルキルアルコキシ、アルキルチオア ルコシから選ばれる基；および Ｒ3は、−(ＣＨ2)nＣＲ10Ｒ5Ｒ6(ｎは０、１または２の整数、Ｒ5およびＲ6は 独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環 基、−ＮＲ7Ｒ8(Ｒ7およびＲ8は独立して水素原子またはアルキル)、−ＣＯＯＲ9 (Ｒ9はアルキル)から選ばれる基であり、またはＲ5およびＲ6が結合して シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環 を形成しており、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールまたはヘテロアリールを形成 しない場合は、Ｒ10は、水素原子あるいはアルキルであるが、但し、ｎが０の場 合は、Ｒ10は水素原子であり、ｎが０より大きく、Ｒ5およびＲ6が結合してアリ ールあるいはヘテロアリールを形成する場合は、Ｒ10は該基内の結合手である) で示される基； Ｘは酸素原子または硫黄原子； Ｘ'は水素原子、水酸基またはフルオロ； Ｘ"は水素原子、水酸基またはフルオロ、あるいはＸ'およびＸ"は一緒になっ てオキソを形成する。 但し、Ｒ1がフェニル、Ｒ2が−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およ びＸ'およびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ Ｈ3)2ではなく、 Ｒ1がフェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｘが酸素原子、およびＸ'および Ｘ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がピリド−３−イル、Ｒ2がエチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がインドキサジン−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、４ −メチル−１,２,５−チオオキサジゾール−３−イルあるいは３,５−ジ(トリフ ルオロメチル)フェニル、Ｒ2がメチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が水 素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、および Ｒ1が−ＣＨ2−フェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およびＸ'およ びＸ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではない］ で示される化合物およびそれらの薬理学的に許容し得る塩で定義されるものであ る。 驚くべきことに、フェニル基の２および／または６位の置換基は上記のものに 限定され、上記で特に特定したもの以外の大きな置換基のときは、その化合物は β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する能力を失う。 したがって、該方法の一態様として、本発明は細胞中でのβ−アミロイドペプ チド放出および／またはその合成を阻害する方法に関し、該方法は、上記式Ｉの 化合物もしくは化合物の混合物を、β−アミロイドペプチドの細胞性放出および ／または合成を阻害するのに有効な量を、該細胞に投与することを特徴とする。 β−アミロイドペプチドのインビボでの生成はＡＤの発病を伴っているので8, 9 、式Ｉの化合物はまた、ＡＤを予防的におよび／または治療学的に処理するた めの医薬組成物に使用可能である。したがって、該方法の別の態様としては、本 発明は、ＡＤを発症する危険因子をもった患者のＡＤの発症を予防する方法に関 し、該方法は薬理学的に不活性な担体および上記式Ｉの化合物もしくはその化合 物の混合物の有効量からなる医薬組成物を、該患者に投与することを特徴とする 。 該方法のさらに別の態様としては、本発明は、ＡＤに罹患した患者の、病状の さらなる悪化を阻止するための治療方法に関し、該方法は薬理学的に不活性な担 体および上記式Ｉの化合物もしくはその化合物の混合物の有効量からなる医薬組 成物を、該患者に投与することを特徴とする。 上記式Ｉにおいて、Ｒ1で示される好ましい非置換アリールとしては、例えば 、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。 Ｒ1で示される好ましい置換アリールとしては、例えば、２、３または４位に １個の置換基を有し、各置換基は各々Ｒa／Ｒa'、Ｒb／Ｒb'、およびＲc基で示 されるモノ置換フェニル；２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位、３, ５位、あるいは３,６位に２個の置換基を有し、これらの置換基の各々は、おの おのＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'、およびＲc基で示されるジ置換フェニル；２,３,４ 位、２,３,５位、２,３,６位、３,４,５位、および３,４,６位に３個の置換基を 有し、これらの置換基の各々は、おのおのＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'、およびＲc基 で示されるトリ置換フェニルが挙げられる。好ましくは、置換フェニル基は３個 を超える置換基は有しない。 置換フェニル基の具体例としては、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニ ル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、３−メト キシフェニル、３−ニトロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニ ル、３−ブロモフェニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３ −トリフルオロメチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル 、 ２−フルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,４−メチレンジオキソフ ェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２,４−ジク ロロフェニル、および２,５−ジフルオロフェニルが挙げられる。 フェニル−Ｒ−で示される好ましいＲ1としては、例えば、ベンジル、３−フ ェニルエチル、４−フェニル−ｎ−プロピル等が挙げられる。 Ｒ1として示される好ましいアルキル、アルクシクロアルキル、シクロアルキ ルおよびシクロアルケニルとしては、例えば、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキサ−１−エニル 、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシ ル、−ＣＨ2−シクロペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2 −シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペンチ ル等が挙げられる。 Ｒ1の好ましいヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールとしては、例えば、 ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、 ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル、フ ラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、２− クロロチエン−５−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、２−(フェニ ルチオ)チエン−５−イル、６−メトキシチオフェン−２−イル、３−フェニル −１,２,４−チオオキサゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−４−イ ル等が挙げられる。 好ましいＲ2としては、炭素数１〜４のアルキル、フェニル、炭素数１〜４の アルキルアルコキシおよび炭素数１〜４のアルキルチオアルコキシから選ばれる 基である。特に好ましいＲ2置換基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3 、シクロヘキシルおよびフェニルが挙げられる。 Ｘが酸素原子である場合の、好ましいＲ3置換基としては、例えば、メチル、 エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロペンチ ル、アリル、イソ−ブタ−２−エニル、３−メチルフェニル、−ＣＨ2−シクロ プロピル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)、 −ＣＨ2−チエン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−ＣＨ2− チエン−３−イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、− ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチルシクロペンチル、−シクロヘキサ−２− エニル、−ＣＨ[ＣＨ(ＣＨ3)3]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2 Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2等が挙げられる。 Ｘが硫黄原子のである場合の、好ましいＲ3置換基としては、例えば、イソブ タ−２−ニルおよびイソブチルが挙げられる。 本発明はまた、薬理学的に不活性な担体および上記式Ｉの化合物からなる新規 な医薬組成物を提供するものである。 本発明の方法および組成物に用いられる特に好ましい化合物は、例えば、Ｒ2 基の立体化学(適切な場合)が好ましくはＬ−アミノ酸由来である、以下のもので ある。 Ｎ−(フェニルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−メチルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(１−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(４−フェニルブタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(５−フェニルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； ２−[(３,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−メトキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３,４−メチレンジオキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステ ル； ２−[(チエン−３−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ヒドロキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ナフチル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(ベンゾチアゾール−４−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−メチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル ； ２−[(２−チエニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−(フェニルアセタミド)酪酸イソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)バリン２−メチルブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)メチオニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)ロイシンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルエ ステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロプロピルメチルエステル ； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン(１−メチルシクロプロピル)メ チルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルシクロペンチルエス テル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルプロパ−２−エニル エステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロヘキサ−２−エニルエス テル； Ｎ−[(２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブ チルエステル； Ｎ−[(３−メチルチオフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−４−[(２−フリル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾフラン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾチオフェン−３−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−クロロ−５−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(２−フェニルチオチエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(６−メトキシベンゾチオフェン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチ ルエステル； Ｎ−[(３−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル)アセチル]アラニ ンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−フェニルオキサゾール−４−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(３−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)アラニン(１−メトキシカルボニル)イソブチルエステ ル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンエチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ) エチルエステル； ２−[(３,５−ジクロロフェニル)アセタミド]ヘキサン酸メチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロヘキシルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(シクロヘキサ−１−エニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルチ オエステル； Ｎ−[(２−フェニル)−２−フルオロアセチル]アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル ； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンイソブチルエス テル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)フェニルグリシンメチルメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)アラニンメチルエステル；および Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンイソブチルエステル。 さらに、本発明は式IIIの新規化合物を提供する。 ［式中、Ｒ1は下記のグループから選ばれる基： (ａ)アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、フェニル−(Ｒ)m−、ナフ チル−(Ｒ)m−(Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、およびｍは０あるいは１の整 数)、シクロアルキル、シクロアルケニル、３−ピリジル、４−ピリジル、およ び３から１０の原子から成り、そのうち１〜４個は酸素原子、硫黄原子および窒 素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子である、３−ピリジル、４−ピリジ ル以外のヘテロアリールで、該ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、アリー ル、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、チオアルコキシ、およびチオアリール オキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。但し、該ヘテロアリ ールが少なくとも１個の窒素原子のヘテロ原子を有している場合は、少なくとも １個の酸素ヘテロ原子および／または硫黄ヘテロ原子を有している； (ｂ)式ＩＩで示される置換フェニル基： 式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、 ｍは０あるいは１の整数、 ＲaおよびＲa'は独立して水素原子、水酸基、フルオロおよびメチルから選ば れる基、 ＲbおよびＲb'は独立して水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、シア ノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環基、ニトロ、トリハロ メチル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、お よび−Ｃ(Ｏ)Ｒ4(Ｒ4はアルキル、アリール、アルコキシおよびアリールオキシ から選ばれる基)で選ばれる基、 Ｒcは水素原子、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ニトロから選ばれ る基であり、あるいはＲbおよびＲcは縮合してフェニル基とともにメチレンジオ キシ環を形成し、 Ｒbおよび／またはＲb'および／またはＲcがフルオロ、クロロ、ブロモおよび ／またはニトロの場合は、Ｒaおよび／またはＲa'もまたクロロである；および (ｃ)アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシから選ばれる１から４個の置換基で、５、６、７および／または ８位が置換された１−または２−ナフチル−(Ｒ)m−(Ｒが炭素数１〜８個のアル キレンで、ｍが０または１の整数である)で示される基； Ｒ2は水素原子、アルキル、フェニル、アルキルアルコキシ、アルキルチオア ルコシから選ばれる基；および Ｒ3は、−(ＣＨ2)nＣＲ10Ｒ5Ｒ6(ｎは０、１または２の整数、Ｒ5およびＲ6は 独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環 基、−ＮＲ7Ｒ8(Ｒ7およびＲ8は独立して水素原子またはアルキル)、−ＣＯＯＲ9 (Ｒ9はアルキル)から選ばれる基であり、またはＲ5およびＲ6が結合してシクロ アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成 しており、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールまたはヘテロアリールを形成しない 場合は、Ｒ10は、水素原子あるいはアルキルであるが、但し、ｎが０の場合は、 Ｒ10は水素原子であり、ｎが０より大きく、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールあ るいはヘテロアリールを形成する場合は、Ｒ10は該基内の結合手である)で示さ れる基； Ｘは酸素原子または硫黄原子； Ｘ'は水素原子、水酸基またはフルオロ； Ｘ"は水素原子、水酸基またはフルオロ、あるいはＸ'およびＸ"は一緒になっ てオキソを形成する。 但し、Ｒ1がフェニル、Ｒ2が−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およ びＸ'およびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ Ｈ3)2ではなく、 Ｒ1がフェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｘが酸素原子、およびＸ'および Ｘ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がピリド−３−イル、Ｒ2がエチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がインドキサジン−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、４ −メチル−１,２,５−チオオキサジゾール−３−イルあるいは３,５−ジ(トリ フルオロメチル)フェニル、Ｒ2がメチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、および Ｒ1が−ＣＨ2−フェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およびＸ'およ びＸ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 およびさらに、下記の既知化合物、Ｎ−(フェニルアセチル)メチオニンエチルエ ステルを除く。］ 上記式IIIの好ましい化合物は下記式IVに包含されるものを含む。 他の上記式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ1がフェニル、Ｒ2がフルオロおよ びＲ3がメチルであるものが挙げられる。 発明の詳細な説明 上述の通り、本発明はβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成 を阻害し、よってアルツハイマー病の治療に有用な化合物に関する。しかしなが ら、より詳細に本発明を説明する前に、まず最初に、以下に語句の定義を行う。定義 “β−アミロイドペプチド”とは、分子量約４.２ｋＤの３９〜４３アミノ酸 ペ プチドであって、該ペプチドがグレナーら1に記載のタンパク質の形態(正常なβ −アミロイドペプチドの突然変異および翻訳後修飾を含む)と実質的に相同であ るものを称する。いかなる形態においても、β−アミロイドペプチドはβ−アミ ロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)と称される大きな膜に広がっている糖タンパク の約３９〜４３アミノ酸フラグメントである。その４３アミノ酸配列は： もしくは、これに実質的に相同な配列である。 “アルキル”とは、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６ の一価のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等が挙げら れる。 “アルキレン”とは、好ましくは炭素数１〜８、より好ましくは炭素数１〜６ の二価のアルキレン基を意味し、例えは、メチレン(−ＣＨ2−)、エチレン(−Ｃ Ｈ2ＣＨ2−)、プロピレン異性体(例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ(Ｃ Ｈ3)ＣＨ2−)等が挙げられる。 “アルコキシ”とは、“アルキル−Ｏ−”基(アルキルは上記の通り)を意味し 、好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピキシ 、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｎ−ペン トキシ、ｎ−ヘキソキシ、１,２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。 “アルキルアルコキシ”とは、“−アルキレン−Ｏ−アルキル”(アルキレン およびアルコキシは上記の通り)を意味し、例えばメチレンメトキシ(−ＣＨ2Ｏ ＣＨ3)、エチレンメトキシ(−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3)、ｎ−プロピレン−イソプロ ポキシ(−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2)、メチルレン−tert−ブトキシ(−Ｃ Ｈ2ＯＣ(ＣＨ3)3)などが挙げられる。 “アルキルチオアルコキシ”とは、“−アルキレン−Ｓ−アルキル”(アルキ レンおよびアルコキシは上記の通り)を意味し、例えばメチレンチオメトキシ(− ＣＨ2ＳＣＨ3)、エチレンチオメトキシ(−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3)、ｎ−プロピレン −イソ−チオプロポキシ(−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ(ＣＨ3)2)、メチレン−tert −チオブトキシ(−ＣＨ2ＳＣ(ＣＨ3)3)などが挙げられる。 “アルケニル”とは、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜 ６およびアルケニル不飽和部位を少なくとも１個、好ましくは１〜２個有するア ルケニル基を意味し、好ましいアルケニル基としては、エテニル(−ＣＨ＝ＣＨ2 )、ｎ−プロペニル(−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)、イソプロペニル(−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2 )などが挙げられる。 “アルキニル”とは、好ましくは炭素数２〜１０個、より好ましくは炭素数２ 〜６個を有し、およびアルキニル不飽和を少なくとも１個、好ましくは１〜２個 有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基としては、例えば、エチニ ル(−Ｃ≡ＣＨ)、プロパルギル(−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ)などが挙げられる。 “アシル”とは、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−およびヘテロアリ ール−Ｃ(Ｏ)−(アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上記の通り)で示さ れる基を意味する。 “アシルアミノ”とは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ(ここで、各Ｒは独立して水素原子も しくはアルキル)で示される基を意味する。 “アルクシクロアルキル”とは、−アルキレン−シクロアルキル(アルキレン およびシクロアルキルは上記の通り)を意味する。 “アミノアシル”とは、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ(各Ｒは独立して水素原子もしくはア ルキル)を意味する。 “アシルオキシ”とは、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテ ロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−および複素環−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(アルキル、アリール、ヘテ ロアリールおよび複素環は上記の通り)を意味する。 “アリール”とは、単環(例えば、フェニル)もしくは多縮合環(例えば、ナフ チルもしくはアントリル)を有する、炭素数６〜１４個の不飽和芳香族炭素環を 意味し、好ましいアリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられ る。 特にアリール置換基としての定義で限定しない限り、該アリール基は水酸基、 アシル、アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミ ノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシアル キル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、トリハロメ チル、チオアルコキシ等から選ばれる置換基１〜３個で任意に置換されていても よく、好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニ トロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる “アリールオキシ”とは、アリール−Ｏ−(アリール基は上記に定義した任意 に置換されたアリール置換基を含む上記の通り)で示される基を意味する。 “カルボキシルアルキル”とは、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル(アルキルはここで定 義した通り)で示される一群を意味する。 “シクロアルキル”とは、任意に１〜３個のアルキル基で置換されていてもよ い、単環もしくは多縮合環を有する炭素数３〜１０個の環状アルキル基を意味し 、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、 １−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオク チルなどの単環構造、あるいはアダマンタニルなどの多環構造のものが挙げられ る。 “シクロアルケニル”とは、単環および１〜３個のアルキル基で任意に置換さ れていてもよい内部不飽和を少なくとも１個有する炭素数４〜８の環状のアルケ ニル基を意味し、適当なシクロアルケニル基の例としては、シクロブタ−２−エ ニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロオクタ−３−エニルなどが挙げられる 。 “ハロ”もしくは“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード を意味し、好ましくはフルオロかクロロである。 “ヘテロアリール”とは、炭素数２〜８個および１〜４個の酸素原子、窒素原 子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を環内に有する、一価の芳香環基を意 味する。 ヘテロアリール置換基として特に限定しない限り、該ヘテロアリール基はアル キル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリ ール、チオアルコキシ、チオアリールオキシから選ばれる１〜３個の置換基で任 意に置換されていてもよく、該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジルも しくはフリル)または、多縮合環(例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニ ル)を有することができる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジルおよび フリルが挙げられる。 “複素環”もしくは“複素環基”とは、単環あるいは多縮合環を有する、炭素 数１〜８個および、環内に１〜４個の窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子から 選ばれるヘテロ原子を有する、飽和もしくは不飽和の一価(つまり、結合部が一 ヶ所)の基を意味する。 複素環置換基としては、置換基として特に限定しないかぎりは、該複素環基は 、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヘテ ロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシなどから選ばれる１〜３個の 置換基で任意に置換されていてもよく、該複素環基は、単環(例えば、ピペリジ ニルもしくはテトラヒドロフリル)または多縮合環(例えば、インドリニル、ジヒ ドロベンゾフランもしくはキヌクリジニル)を有することができる。好ましい複 素環基としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げ られる。 複素環およびヘテロアリールの例としては、特にこれらに限定されるものでは ないが、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾチアゾール、 ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリ ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、イ ンドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタ ラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジ ン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロ リン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノ チアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジ ン、インドリンなどが挙げられる。 “チオール”とは、−ＳＨ基を意味する。 “チオアルコキシ”とは、−Ｓ−アルキル(アルキルは上記の通り)を意味する 。 “チオアリールオキシ”とは、アリール−Ｓ−(アリール基とは上記で定義し た任意に置換したアリール基を含む上記の通り)を意味する。 “チオヘテロアリールオキシ”とは、ヘテロアリール−Ｓ−(ヘテロアリール 基とは上記で定義した任意に置換したアリール基を含む上記の通り)を意味する 。 “薬理学的に許容し得る塩”とは、式Ｉの化合物の薬理学的に許容しうる塩で あり、該塩は当分野でよく知られた様々な有機および無機カウンターイオン由来 のものであり、ほんの一例を挙げれば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ グネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられ；また、 該分子が塩基性官能性を有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メタン スルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機もしくは無機酸と の塩が挙げられる。化合物の製造 上記式Ｉの化合物は、化合物の製造の難易度、出発原料の商業的入手性などの 点で選ばれる特定のルートにより、いくつかの種々の合成経路を経て容易に製造 できる。 最初の合成法は、下記反応式(１)で示されるように、酢酸誘導体とエステル化 アミノ酸の１級アミンとの通常のカップリング反応である。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｘ'およびＸ"は上記に同じである。 反応式(１)は、適当な酢酸誘導体１とアミノ酸エステルの一級アミン２をＮ− アセチル誘導体３が得られる条件下でのカップリング反応からなる。本反応は、 ペプチド合成により有利に行うことができ、用いる合成法は本発明のＮ−アセチ ルアミノ酸エステル３の合成にも用いることができる。たとえば、よく知られた カップリング剤である、カルボジイミドやＢＯＰ(ベンゾトリアゾール−１−イ ルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート) と既知の添加剤、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール等を併用あるいは用いずに、カップリング反応を促進することがで きる。反応は、通常非プロトン性不活性溶媒中(例えば、ジメチルホルムアミド 、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等)で 行われる。別法として、化合物１の酸ハライドを反応式(１)に用いることができ 、用いる場合には、一般的には反応中に生じる酸を除く適当な塩基の存在下で用 いる。適当な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン 、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。 反応式(１)は好ましくは約０℃〜約６０℃で、一般的には１時間から２４時間 、反応が完結するまで行う。反応終了後、Ｎ−アセチルアミノ酸エステル３を沈 澱法、クロマトグラフィー、濾過等の通常の方法で回収する。 反応式(１)中、各試薬(酢酸誘導体１およびアミノ酸エステル２)は、多くは市 販されており、本分野でよく知られている。 別法として、反応式(１)に記載の合成を、アミノ酸(ＸＲ3＝ＯＨ)について行 うことができ、次いで上記のＮ−アセチル形成に付し、そのカルボン酸をついで 、式Ｉの化合物であるＮ−アセチルアミノ酸エステル３が得られる通常の条件下 でアルコール(ＨＯＲ3)あるいはチオアルコール(ＨＳＲ3)でエステル化する。例 えばエステル基を含有するＲ3基のためのエステル化工程はロセら10の方法を用 いて行うことができる。 さらなる態様において、通常のトランスエステル化技法がＮ−アセチルアミノ 酸エステル３の様々なエステル基を合成するために用いることができる。トラン スエステル化を達成する多くの方法が本分野で知られており、各方法は単にＮ− アセチルアミノ酸エステル３のエステルの−ＯＲ3基を、対応するアルコール(つ まりＨＯＲ3)かチオアルコール(つまり、ＨＳＲ3)由来の異なる−ＯＲ3／−ＳＲ3 基で置換するものであり、あるケースでは、チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシ ドのような触媒を反応完了を促進するために用いる。ある方法では、アルコール ＨＯＲ3あるいはチオアルコールＨＳＲ3を、トルエンのような適当な希釈剤中水 素化ナトリウムでまず処理して対応するナトリウムアルコキシドやチオアルコキ シドを生成し、これをついでＮ−アセチルアミノ酸エステル３とのトランスエス テル化に用いる。この方法の効率は高沸点および／または高価なアルコールには 特に有効である。 他のトランスエステル化方法において、トランスエステル化されるＮ−アセチ ルアミノ酸エステル３を大過剰量のアルコールあるいはチオアルコール中に入れ 、トランスエステル化を起こす。触媒量の水素化ナトリウムをついで加え、反応 は通常の条件下で素早く進み、所望のトランスエステル化生成物が得られる。こ のプロトコールは大量のアルコールあるいはチオアルコールを要するので、この 工程は特にアルコールが高価でない場合に有効である。 トランスエステル化により、上記式Ｉの化合物に多様なＲ3置換基を容易に導 入することができる。全てのケースで、トランスエステル化に用いるアルコール およびチオアルコールは、かなりの数が市販されており、この分野でよく知られ ている。 本発明のエステルを合成する他の方法としては、例えば、エステルをまず加水 分解して遊離酸とし、ついで炭酸カリウム等の塩基の存在下ハロ−Ｒ3基でＯ− アルキル化する方法が挙げられる。 ここで述べる化合物はまたカルボイミドペプチドカップリング剤のポリマー支 持体を用いて合成することができる。例えば、ＥＤＣのポリマー支持体はTetrah edron Letters，34(48)，7685(1993)15に開示されている。さらに、新カルボジ イミドカップリング試薬、ＰＥＰＣおよびその対応するポリマー支持体が発見さ れ、本発明化合物の合成に非常に有用である。 ポリマー支持体カップリング試薬を合成するための使用に適したポリマーとし ては、市販のものか、あるいはポリマー分野の技術者によく知られた方法で合成 することができる。適したポリマーはカルボジイミドのアミン末端と反応する原 子団を形成する懸垂側鎖を持たなくてはならない。そのような反応性原子団とし ては、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメタンスルホニルが挙げられる。好ましく は、クロロメチル基である。さらに、ポリマーの基幹はカルボジミドに対して、 およびカップリング試薬に結合した最終ポリマーが用いられる反応条件下で不活 性でなければならない。 ある種のヒドロキシメチル化樹脂はポリマー支持カップリング試薬の合成に有 用なクロロメチル化樹脂に変換することができる。これらのヒドロキシ化樹脂の 例としては、アドバンスド ケムテック オブ ルースビル、ケンタッキー、ＵＳ Ａから入手できる４−ヒドロキシメチルフェニルアセタミドメチル樹脂(パムレ ジン、Pam Resin)および４−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂(ワングレ ジン、Wang Resin)が挙げられる(アドバンスドケムテック、１９９３−１９９４ カタログ、１１５頁参照)。これらの樹脂のヒドロキシメチル基は所望のクロロ メチル基に、技術者によく知られた多くの方法のいずれかによって変換できる。 好ましい樹脂としては、その入手の容易さからクロロメチル化スチレン／ジビ ニルベンゼン樹脂がある。名前が示すとおり、これらの樹脂はすでにクロロメチ ル化されており、使用前に化学的修飾の必要がない。これらの樹脂はメリーフィ ールド(Merrified)樹脂として商業的に知られており、アルドリッチ社(Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin，USA)から入手可能である(アルドリ ッチ、１９９４−１９９５カタログ、８９９頁参照)。ＰＥＰＣおよびそのポリ マー支持体の合成法は下記の反応式で概説する。 そのような方法は、１９９６年６月１４日出願のＵＳ仮出願第６０／０１９７ ９０号にさらに充分に説明されている。該仮出願び明細書はその全体が、参照と してここに組み込まれている。簡単には、ＰＥＰＣはまずエチルイソシアネート を１−(３−アミノプロピル)ピロリジンと反応させて合成される。得られた尿素 を４−トルエンスルホニルクロリドで処理してＰＥＰＣを得る。ポリマー支持体 をＰＥＰＣを適当な樹脂と標準的条件下で反応させて合成し、所望の試薬を得る 。 これらの試薬を用いるカルボン酸カップリング反応は約常温から約４５℃の温 度で、約３時間から１２０時間かけて行う。一般的には、生成物は反応液をＣＨ Ｃｌ3で洗浄し、残留の有機物を減圧下で濃縮して単離できる。上述のように、 試薬に結合したポリマーが用いられた反応液からの生成物の単離は非常に単純で あり、反応混合物を単に濾過し、濾液を減圧濃縮することにより達成できる。 エステル合成の他の方法は以下の実施例で示される。 これらの合成方法において、出発物質はキラル中心(例えば、アラニン)を含有 し得、ラセミ体の出発物質を使用する場合、生じる生成物はＲ−、Ｓ−エナンチ オマーの混合物である。別法として、出発物質のキラル異性体は使用可能であり 、また用いた反応プロトコールがこの出発物質をラセミ化しないならば、キラル な生成物が得られる。該反応プロトコールは合成の間、キラル中心の反転を伴っ てもよい。 したがって、もし特に指示がない限り、本発明の生成物はＲ、Ｓ−エナンチオ マーの混合物である。しかしながら、キラルな生成物を望む場合、該キラル生成 物はＬ−アミノ酸誘導体に対応することが好ましい。別法として、キラル生成物 はＲ、Ｓ混合物からのエナンチオマーを分離して、一方もしくは他方の立体異性 体を提供する、精製方法を介して得ることができる。医薬製剤 医薬品として使用する際、式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与され る。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内等 の、様々な経路で投与可能である。これらの化合物は、注射組成物および経口組 成物の両者として有効である。該組成物は医薬品分野でよく知られた方法で製造 され、少なくとも１個の活性化合物からなる。 本発明はまた、活性成分として上記式Ｉの化合物の１種以上および薬理学的に 許容し得る担体を含有する医薬組成物をまた包含するものである。本発明の組成 物を製造するにあたり、活性成分は通常賦形剤と混合し、賦形剤により希釈また はカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形態をとり得る該担体中に封入さ れる。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、半固体もしくは液剤物 質であり得、このものは活性成分のビヒクル、担体もしくは媒質として作用する 。したがって、組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェー剤、カシェ 剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾール剤(固体 もしくは液体媒質内)、例えば、活性化合物の１０重量％以下を含有する軟膏、 軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、減菌注射溶液剤、および減菌パッケージ 粉末 剤の形態を取りうる。 医薬製剤を製造に際して、他の成分と調合する前に、適当な粒径を得るために 活性化合物を粉砕する必要がある。該活性化合物が実質的に不溶性ならば、通常 ２００メッシュ以下の粒径になるよう粉砕する必要がある。活性化合物が実質的 に水溶性ならば、通常医薬製剤中で実質的に均一に分布するように、例えば約４ ０メッシュになるよう粉砕して、粒径を調節する。 このましい賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、 ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、ア ルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポ リビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップおよびメチルセルロースが 挙げられる。医薬製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油 等の潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ 安息香酸塩等の保存剤；甘味剤；および風味剤を含有することができる。本発明 の組成物は、本分野で公知の方法を用いて患者に投与後、活性成分を急速に、持 続的にもしくは遅延的に放出するよう処方することができる。 組成物は、好ましくは活性成分を約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０ 〜約３０ｍｇ含有する単位投与形に製剤される。“単位投与形”とは、ヒト対象 や他の哺乳動物用の単位投与形としてふさわしい物理的に分離した単位を意味し 、各単位は適当な薬理学的賦形剤とともに、活性成分を所望の治療効果が得られ るようにあらかじめ計算され決定された量を含有している。好ましくは、上記式 Ｉの化合物は、薬理学的に不活性担体と調整して、医薬組成物の約２０重量％以 下、より好ましくは約１５重量％以下で用いられる。 活性化合物は広範囲の投与量にわたって有効であり、一般的に薬理学的に有効 な量を投与する。しかしながら、実際投与される化合物の量は、治療条件、投与 方法、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および反応性、患者の症 状の重篤度などを含めた関連する状況を考慮して、医師によって決定されるもの であることは言うまでもない。 錠剤などの固体組成物の調製にあたり、主要活性成分は薬理学的賦形剤と混合 して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体前製剤組成物を生する。こ れらの前製剤組成物が均一であると称する際、活性成分が組成物全体に亘って均 一に分散し、組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの均一に有効な単位投 与形に容易に細分可能であることを意味する。この固体前製剤組成物をついで、 例えば０.１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の単位投与形に 細分する。 本発明の錠剤もしくは丸剤は、被覆あるいは、もしくはそうでなければ混合し て、持続作用をもたらす投与形に製剤できる。例えば、錠剤もしくは丸剤は内層 投与成分と外層投与成分からなり、後者成分は前者成分を包含する形である。該 ２つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗し、内層成分を十二指腸まで無傷で追加さ せ、あるいはその放出を遅延させる、腸溶性の層で隔離することができる。様々 な物質がそのような腸溶層もしくは被覆剤として用いることができ、該物質とし ては多くの高分子酸、あるいはセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロー ス等の物質と高分子酸の混合物が挙げられる。 本発明の新規組成物を経口もしくは注射投与するために包含した液剤製剤とし ては、水性液剤、適当に風味付けしたシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、お よびコーン油、綿実油、ごま油、ココナッツ油、もしくはピーナッツ油等の食用 油や、他のエリキシル剤や同様な薬理学的賦形剤で風味付けした乳剤が挙げられ る。 吸入剤もしくは吹入剤としての医薬製剤としては、薬理学的に許容し得る、水 性あるいは有機性溶媒、或いはその混合液中の溶液あるいは懸濁剤、および粉末 が挙げられる。液体もしくは固体組成物は、上述した適当な薬理学的に許容し得 る賦形剤を含有していてもよい。好ましくは、組成物は局所的もしくは全身的効 果のために、経口もしくは経鼻吸入経路で投与される。好ましい薬理学的に許容 し得る溶媒中の組成物は不活性ガスを用いて噴霧してもよい。噴霧された液剤は 噴霧器から直接に吸入でき、あるいは噴霧器は、フェイスマスクテントに接続、 あるいは、間欠的加圧呼吸器に接続することもできる。液剤、懸濁剤もしくは粉 末組成物は製剤を適当な方式で輸送する装置から、経口もしくは経鼻投与するの が好ましい。 以下の製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するものである。製剤例１ 以下の成分を含有した硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル中に３４０ｍｇずつ充填する。 製剤例２ 錠剤組成物を以下の成分を用いて製造する。 該成分を混和し、各２４０ｍｇ重量の錠剤を圧縮打錠する。 製剤例３ 乾燥粉末吸入製剤を以下の成分を含有して製造する。 成分 重量（％） 活性成分 ５ 乳糖 ９５ 該活性成分を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置中に加える。 製剤例４ １錠あたり活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を以下の通り製造する。 活性成分、デンプンおよびセルロースを、２０番メッシュＵ.Ｓ.シーブで篩に かけ、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、 次いで１６番メッシュＵ.Ｓ.シーブで篩にかける。得られた顆粒を５０℃〜６０ ℃で乾燥し、１６番メッシュＵ.Ｓ.シーブで篩にかける。次いで、予め３０番メ ッシュＵ.Ｓ.シーブで篩にかけた、カルボキシメチルデンプンナトリウム塩、ス テアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して 、１２０ｍｇ重量の錠剤を得る。 製剤例５ １カプセルあたり薬剤４０ｍｇを含有するカプセル剤を以下の通りに製造する 。 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、２０番メッシ ュＵ.Ｓ.シーブで篩にかけ、ついで硬ゼラチンカプセル中に１５０ｍｇずつ充填 する。製剤例６ １錠当り活性成分２５ｍｇを含有する坐剤を以下の通り製造する。 成分 重量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ｍｇ 活性成分を６０番メッシュＵ.Ｓ.シーブで篩にかけ、最小限に必要なだけ加熱 して、予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を名 目２.０ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ、冷却する。 製剤例７ ５.０ｍｌ投与量あたり薬剤５０ｍｇを含有する坐剤を以下の通りに製造する 。 成分 重量 活性成分 ５０.０ｍｇ キサントガム ４.０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(１１％) ５０.０ｍｇ 微結晶セルロース(８９％) ショ糖 １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 風味料および着色剤 適量 精製水 ５.０ｍＬ 活性成分、ショ糖およびキサントガムを混和し、１０番メッシュＵ.Ｓ.シーブ の篩にかけ、次いで予め調製した微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセル ロースナトリウム塩の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、風味料および着 色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分量の水を加え、所 望の量に調整する。製剤例８ 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、２０番メッシ ュＵ.Ｓ.シーブで篩にかけ、硬ゼラチンカプセル中に４２５.０ｍｇずつ充填す る。 製剤例９ 皮下投与製剤を以下の通りに製造する。 成分 重量 活性成分 ５.０ｍｇ コーン油 １.０ｍＬ 製剤例１０ 局所用製剤を以下の通りに製造する。 成分 重量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィン １００ｇ 白色軟パラフィンを溶解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワック スを加え、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける 。混合物を固体になるまで冷却する。 本発明の方法で使用する他の好ましい製剤は、経皮デリバリーデバイス(“パ ッチ”)を使用するものである。そのような経皮パッチは、本発明の化合物を連 続的もしくは非連続的にコントロールされた量だけを浸透させる為に使用する。 薬物デリバリーのための経皮パッチの構成およびその使用は、当分野でよく知ら れている。例えば、本明細書中で引用した引例、１９９１年、６月１１日発行の 米国特許第5,023,252号を参照。そのようなパッチ製剤は医薬品を連続に、パル ス的に、または強制的に輸送するように構成される。 時に、医薬組成物を脳に直接的もしくは間接的に導入することが望ましく、あ るいは必要とされる。直接的な方法としては、通常薬物輸送カテーテルを血管− 脳バリヤーを迂回するために、宿主の脳室系に設置することからなる。体内の特 定の解剖領域に生体因子を輸送するために使用するそのような埋め込み移植可能 な輸送システムの一つが、本明細書中に引用した米国特許第5,011,472号中に記 載されている。 一般的に好ましい間接的な方法は、親水性の薬物を脂溶性の薬物に変換するこ とによって、薬物を潜在化させるように、組成物を製剤化することが挙げられる 。潜在化は一般に、薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよ び１級アミン基をブロックすることにより、薬物を一層脂溶性とし、血管−脳障 壁を通過する輸送に適するようにする。別法として、親水性薬物の輸送は、血管 −脳障壁を一過性に開くことができる高張性溶液の動脈内注射によって強めるこ とができる。 本発明において使用する他の好ましい製剤は、レミントンの文献(Remington's Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，１ ７版(１９８５))中に見つけることができる。用途 本発明の化合物および医薬組成物は、β−アミロイドペプチドの放出および／ またはその合成を阻害するのに有用であり、よって、ヒトを含めた哺乳類のアル ツハイマー病の治療に有用である。 上述のとおり、ここで述べる化合物は上記の様々な薬物のデリバリーシステム に適している。加えて、投与した化合物のインビボ血清半減期を増大するために 、化合物をカプセルに入れ、リポソーム内腔中に導入し、コロイドとしたり、ま た化合物の血清半減期を増大し得る他の通常の方法を使用することも可能である 。本明細書中に引用した、例えばスゾーカ(Szoka)らによる米国特許第4,325,871 号、第4,501,728号および第4,837,028号中に記載の通り、リポソームを製造する のに 様々な方法が可能である。 患者に投与される化合物の量は、投与物、予防もしくは治療などの投与目的、 患者の状態、投与の形態などにより変化する。治療的投与では、組成物は既にＡ Ｄを患っている患者に、該病気の症候およびその合併症のさらなる発症を少なく とも部分的に抑えるのに十分な量を投与する。この目的を達成するために十分な 量は、“治療的有効量”と定義される。この使用のための有効量は、患者のＡＤ の程度・重篤度、患者の年齢、体重および一般的なの状態などの因子に基づいて 臨床医の判断に任せられる。治療剤としての使用には、本明細書に記載の化合物 を約０.１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の投与範囲で投与するのが好ましい。 予防的投与においては、組成物をＡＤの発症の危険がある患者(例えば、遺伝 子スクリーニングもしくは家族性特徴によって決定)に、該病気の症状の発症を 阻害するのに十分な量を投与する。この使用のための有効量は、患者の年齢、体 重および一般的状態などの因子に基づいて臨床医の判断に任せられる。予防剤と しての使用には、本明細書に記載の化合物を約０.１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日 の投与範囲で投与するのが好ましい。 上述のとおり、患者に投与する化合物は上記の医薬組成物の形態をとる。これ らの組成物は通常の減菌方法によって減菌され、あるいは減菌濾過される。得ら れた水溶液を使用する場合、これらはそのまま使用のためにパッケージされ、も しくは凍結乾燥され、凍結乾燥製剤は投与前に減菌水性担体と調合される。化合 物製剤のｐＨは一般的には、３〜１１の間であり、さらに好ましくは５〜９、最 も好ましくは７〜８の間である。前述のある種の賦形剤、担体もしくは安定剤を 使用すると、薬理学的塩が形成されるであろうことは、当然のことである。 以下の合成例および生物学的例は、本発明を例示するためにものであり、とに かく本発明の範囲を限定するものではない。 実施例 上記の記述、および後記の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する 。略号が定義されていないならば、それが一般的に認められている意味を持つも のとする。 ｂｍ ＝ ブロード多重線 ＢＯＣ＝ tert−ブトキシカルボニル ＢＯＰ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ） ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ｂｄ ＝ ブロード二重線 ｂｓ ＝ ブロード一重線 ＣＤＩ＝ １,１"−カルボジイミダゾール ｄ ＝ 二重線 ｄｄ ＝ 二重線の二重線 ｄｑ ＝ 四重線の二重線 ｄｔ ＝ 三重線の二重線 ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ＝ ジメチルアミノピリジン ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＥＤＣ ＝ １−(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド・ 塩酸塩 ｅｑ.＝ 当量 ＥｔＯＡｃ＝ 酢酸エチル ｇ ＝ グラム ｈ ＝ 時間 Ｈｕｎｉｇ塩基＝ ジイソプロピルエチルアミン ｋｇ ＝ キログラム Ｌ ＝ リットル ｍ ＝ 多重線 Ｍ ＝ モル Ｍ％ ＝ モルパーセント ｍａｘ ＝ 最大 ｍｅｑ ＝ ミリ当量 ｍｇ ＝ ミリグラム ｍＬ ＝ ミリリットル ｍｍ ＝ ミリメートル ｍｍｏｌ ＝ ミリモル Ｎ ＝ 正常 ｎｇ ＝ ナノグラム ｎｍ ＝ ナノメートル ＯＤ ＝ 光学密度 Ｐ−ＥＰＣ＝ １−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイ ミド ｐｓｉ ＝ ポンド／平方インチ φ ＝ フェニル ｑ ＝ 四重線 ｑｕｉｎｔ ＝ 五重線 ｒｐｍ ＝ 回転／分 ｓ ＝ 一重線 ｔ ＝ 三重線 ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ｔｌｃ ＝ 薄層クロマトグラフィー μＬ＝ マイクロリットル ＵＶ ＝ 紫外線 加えて、“アルドリッチ”とは、以下の製法で使用する化合物もしくは試薬が アルドリッチ社(Aldrich Chemical Company，Inc.,1001，West Sait Paul Avenu e，Milwaukee，WI 53233 USA)から商業的に入手可能であることを示し；“フル カ”とは化合物もしくは試薬がフルカ社(Fluka Chemical Corp.，980 South 2nd Street，Ronkonkoma NY 11779 USA)から商業的に入手可能であることを示し； “ランカスター”とは化合物もしくは試薬がランカスター社(Lancaster Synthes is，Inc.，P.O．Box 100 Windham，NH 03087 USA)から商業的に入手可能である ことを示し；“シグマ”とは化合物もしくは試薬がシグマ社(Sigma，P.O．Box 1 4508，St．Louis MO 63178 USA)から商業的に入手可能であることを示し； “ケムサービス”とは化合物もしくは試薬がケムサービス社(Chemservice Inc. ，Westchester，PA，USA)から商業的に入手可能であることを示し；“バケム” とは化合物もしくは試薬がバケム社(Bachem Bioscience Inc.，3700 Horizon Dr ive，Renaissance at Gulph Mills，King of Prussia，PA 19406 USA)から商業 的に入手可能であることを示し；“メイブリッジ”とは化合物もしくは試薬がメ イブリッジ社(Maybridge Chemical Co.，Trevellett，Tintagel，Cornwall PL34 OHW United Kingdom)から商業的に入手可能であることを示し；“ＴＣＩ”とは 化合物もしくは試薬がＴＣＩ社(TCI America，9211 North HarborgateSt.，Port land，Oregon，97203，OR，USA)から商業的に入手可能であることを示し；“ア ルファ”とは化合物もしくは試薬がジョンソン社(Johnson Matthey Catalog Com pany，Inc．30 Bond Street，Ward Hill，MA 01835-0747)から商業的に入手可能 であることを示し；“ノババイオケム”とは化合物もしくは試薬がノババイオケ ム社(NovaBiochem USA，10933 North Torrey Pines Road，P.O．Box 12087，La Jolla CA 92039-2087)から商業的に入手可能であることを示す。 以下の実施例において、温度は特に指示がなければすべてセ氏温度であり、以 下の一般的な製法を標記化合物を製造するのに使用した。 一般的製法ＡＲ1Ｃ(Ｘ')(Ｘ")Ｃ(Ｏ)ＣｌとＨ2ＮＣＨ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＸＲ3のカップリング反応 (Ｄ,Ｌ)−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(後記実施例Ｂより)４.６ミリモ ルのピリジン５ｍｌ溶液に攪拌下酸クロリド４.６ミリモルを加えた。直ちに、 沈澱が発生した。混合物を３.５時間攪拌し、ジエチルエーテル１００ｍｌで希 釈し、１０％ＨＣｌで３回、食塩水で１回、２０％炭酸カリウムで１回、ついで 食塩水で１回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧留去して生 成物を得た。他のアミノ酸エステルもまたこの製法に用いることができる。 一般的製法ＢＲ1Ｃ(Ｘ')(Ｘ")Ｃ(Ｏ)ＯＨとＨ2ＮＣＨ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＸＲ3のカップリング反応 酸３.３ミリモルおよびＣＤＩのＴＨＦ２０ml溶液を２時間攪拌した。Ｌ−ア ラニンイソブチルエステル塩酸塩(後記実施例Ｂより)3.６ミリモルを加え、トリ エチルアミン１.５ｍｌ(１０.８ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌 後、ジエチルエーテル１００ｍｌで希釈し、１０％ＨＣｌで３回、食塩水で１回 、２０％炭酸カリウムで１回、ついで食塩水で１回洗浄した。溶液を硫酸マグネ シウムで乾燥、濾過、減圧留去して生成物を得た。他のアミノ酸エステルもまた この製法に用いることができる。 一般的製法Ｃ Ｒ1Ｃ(Ｘ')(Ｘ")Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＨとＨＯＲ3のエステル化反応 フェニルアセチルバリン１.６４７０ｇ(７.０ミリモル)のＴＨＦ２０ｍｌ溶液 に攪拌下ＣＤＩ１.０５ｇ(６.５ミリモル)を加え、混合物を１.５時間攪拌した 。２−メチルブタノール０.５３ｇ(６ミリモル)を混合物に加え、さらに、Ｎａ Ｈ０.１６ｇ(６.５ミリモル)を加えた。直ちに、気泡が発生した。反応混合物を 一晩攪拌後、反応混合物をジエチルエーテル１００ｍｌで希釈し、１０％ＨＣｌ で３回、食塩水で１回、２０％炭酸カリウムで１回、ついで食塩水で１回洗浄し た。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧留去して生成物を得た。他のＮ −アシルアミノ酸およびアルコールもこの製法に用いることができる。 一般的製法Ｄ 遊離酸へのエステル加水分解 遊離酸へのエステル加水分解は常法で行った。下記はそのような通常の脱エス テル化方法の二例である。 ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏの１対１混合物に、２〜５当量のＫ2ＣＯ3を加えた。混合物 をｔｌｃにより反応が完結したことが示されるまで０.５〜１.５時間５０℃まで 加熱した。反応液を室温まで冷却し、メタノールを減圧除去した。得られた水溶 液のｐＨを約２に調節し、酢酸エチルを加えて、生成物を抽出した。次いで、有 機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液の溶媒を減 圧除去して粗生成物を得た。 アミノ酸エステルをジオキサン／水(４：１)に溶解し、水に溶解したＬｉＯＨ (〜２当量)を加え、添加後の溶媒総量をジオキサン：水が約２：１になるように した。反応混合液を反応が完了するまで攪拌し、ジオキサンを減圧留去した。残 渣をＥｔＯＡｃで希釈し、各層を分離し、水層をｐＨ２の酸性にした。水層をＥ ｔＯＡｃで逆抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒 を減圧留去した。残渣を常法(例えば再結晶化)により精製した。 下記は後者例の例示である。３−ＮＯ2フェニルアセチルアラニン９.２７ｇ( ０.０３４８モル)のメチルエステルをジオキサン６０ｍｌと水１５ｍｌに溶解し 、水１５ｍｌに溶解したＬｉＯＨ３.０６ｇ(０.０７３１モル)を加えた。４時間 攪拌後、ジオキサンを減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。各層を分離し 、水層をｐＨ２の酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ(４ｘ１００ｍｌ)で逆抽出し、 集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣 をＥｔｏＡｃ／イソオクタンで再結晶して、３−ニトロフェニルアセチルアラニ ン７.５ｇ(８５％)を得た。 Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ5として、 理論値：Ｃ＝５２.３８、Ｈ＝４.８０、Ｎ＝１１.１１ 実測値：Ｃ＝５２.５４、Ｈ＝４.８５、Ｎ＝１１.０８ [α]23＝−２９.９@５８９ｎｍ 一般的製法Ｅ 酸およびアルコールの低温度ＢＯＰカップリング反応 カルボン酸１００Ｍ％およびＮ−メチルモルホリン１５０Ｍ％含有メチレンク ロリドの溶液を窒素下−２０℃まで冷却した。ＢＯＰ１０５Ｍ％を一気に加え、 反応混合液を１５分間−２０℃に保った。対応するアルコール１２０Ｍ％を加え 、反応混合液を放置して室温まで温め、１２時間攪拌した。ついで反応混合液を 水中に加え、酢酸エチルで３回抽出した。集めた酢酸エチル部を飽和クエン酸水 溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、および食塩水で１回逆洗浄 し、無水硫酸マグネシウムあるいは硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し て粗生成物を得た。 一般的製法Ｆ 酸およびアミンのＥＤＣカップリング反応 酸誘導体をメチレンクロリドに溶解した。アミン(１当量)、Ｎ−メチルモルホ リン(５当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(１.２当量)を順 次加えた。反応液を約０℃まで冷却し、ついで１−(３−ジメチルアミノプロピ ル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.２当量)を加えた。反応液を一晩攪 拌し、窒素下室温まで放置した。反応混合液を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、０.１ Ｍクエン酸および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、溶媒を除去して粗生成物 を得た。精製生成物は適当な溶媒中、フラッシュクロマトグラフィーにより得た 。 一般的製法Ｇ 酸およびアミンのＥＤＣカップリング反応 丸底フラスコにカルボン酸(１.０当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水 和物(１.１当量)およびアミン(１.０当量)のＴＨＦ溶液を窒素雰囲気下加えた。 適量(遊離アミンでは１.１当量、塩酸塩アミン塩では２.２当量)の塩基、例えば 、Ｈｕｎｉｇ塩基を十分に攪拌下の混合液に加え、さらにＥＤＣ(１.１当量)を 加えた。室温で４〜１７時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃ(あ るいは同様の溶媒)／水で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 １ＮＨＣｌ、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。いくつか のケースでは、単離した生成物は分析学的にはこの段階で純粋であり、他のケー スでは、クロマトグラフィーおよび／または再結晶化による精製工程が、生物学 的評価の前に必要であった。 一般的製法ＨＲ1Ｃ(Ｘ')(Ｘ")Ｃ(Ｏ)ＣｌとＨ2ＮＣＨ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＸＲ3のカップリング反応 過剰量のオキサリルクロリドのジクロロメタン溶液を酸誘導体にＤＭＦ１滴と 共に加えた。得られた混合物を約２時間あるいは発泡が止むまで攪拌した。溶媒 を減圧留去し、乾燥メチレンクロリドで再希釈した。得られた溶液に約１.１当 量の適当なアミノ酸エステルと１.１当量のトリエチルアミンのメチレンクロリ ド溶液を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、ついで溶媒を減圧留去した。残 渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮＨＣｌ、ついで１ＮＮａＯＨで洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去して所望の生成物を得た。 一般的製法Ｉ Ｐ−ＥＰＣカップリング反応 Ｐ−ＥＰＣカップリング反応は、アミノ酸エステルおよび置換酢酸化合物を用 いる。酢酸誘導体は本分野でよく知られており、一般的には市販されている。ア ミノ酸エステルは常法により、後記一般的製法Ｊで述べる既知の一般的市販品の Ｎ−ＢＯＣアミノ酸より調製する。 特に、適当なアミノエステル遊離塩基０.０３４６ミリモルおよび置換フェニ ル酢酸０.０６９ミリモルを２.０ｍｌのＣＨＣｌ3(エタノールフリー)に溶解し 、Ｐ−ＥＰＣ１５０ｍｇ(０.８７ミリ当量／ｇ)で処理し、反応液を２３℃で４ 日間混合した。反応液を綿栓で濾過、ＣＨＣｌ3２.０ｍｌで洗浄、濾液を窒素気 流下蒸発させた。各検体の純度は1Ｈ ＮＭＲで決定し、その結果５０％から９５ ％以上の範囲であった。８.０〜１５.０ｍｇの間の最終生成物が各反応で得られ 、さらに精製することなく試験に付した。 一般的製法Ｊ 対応するＮ−ＢＯＣアミノ酸からのアミノ酸エステルの合成 Ａ.酸のエステル化 Ｎ−ＢＯＣアミノ酸をジオキサンに溶解し、過剰量のアルコール(〜１.５当量 )と触媒のＤＭＡＰ１００ｍｇで０℃で処理した。反応が完了するまで攪拌を続 け、精製物を常法により回収した。 Ｂ.Ｎ−ＢＯＣ基の除去 Ｎ−ＢＯＣ保護アミノ酸をメチレンクロリド０.０５Ｍに溶解し、窒素雰囲気 下室温下１０当量のＴＦＡで処理した。反応液を出発物質が消費されるまで、通 常は約１〜５時間ｔｌｃでモニターした。出発物質が５時間後にも存在する場合 は、追加の１０当量のＴＦＡを反応液に加えた。反応液を注意深くＮａ2ＣＯ3で 中和し、分離し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗アミ ンをついで精製することなく用いた。 これらの工程の具体的な例示は以下の如くである。 １.ラセミ体(＋／−)−Ｎ−ＢＯＣ−α−アミノ酪酸(アルドリッチ)９.２９ｇ (０.０４５７モル)をジオキサン１００ｍｌに溶解し、イソブチルアルコール６. ２６ｍｌ(０.０６８６モル)、ＥＤＣ８.７２ｇ(０.０４５７)および触媒ＤＭＡ Ｐ１００ｍｇで０℃で処理した。１７時間攪拌後、有機物を減圧留去し、残渣を ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。蒸発により、油状物８.４２ｇ(７１％)を得た。 Ｃ13Ｈ25ＮＯ4として、 理論値：Ｃ＝６０.２、Ｈ＝９.７２、Ｎ＝５.４０ 実測値：Ｃ＝５９.９１、Ｈ＝９.８９、Ｎ＝５.６７ 上記Ｎ−ＢＯＣアミノ酸エステル８.００ｇ(０.０３２モル)を上記のように脱 保護し、遊離塩基３.１２ｇ(６１％)を無色油状物として得、これは放置により 固化した。 ２.Ｌ−Ｎ−ＢＯＣ−アラニン(アルドリッチ)８.９７ｇ(０.０４７モル)をＣ Ｈ2Ｃｌ2１００ｍｌとイソブチルアルコール２１.９ｍｌ(０.２３８モル)に溶解 し、ＤＭＡＰ１００ｍｇとＥＤＣ１０.０ｇ(０.５２モル)で０℃で処理した。混 合物を１７時間攪拌し、水で希釈し、１.０Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ついで食 塩水で洗浄し、有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過して、蒸発により、Ｌ−Ｎ −ＢＯＣアラニンイソブチルエステル１１.８ｇ(定量的)を得、これは少量の溶 媒に汚染している。検体を分析学的測定のために真空乾燥した。 Ｃ12Ｈ23ＮＯ4として、 理論値：Ｃ＝５８.７９、Ｈ＝９.３８、Ｎ＝５.７１ 実測値：Ｃ＝５８.７３、Ｈ＝９.５５、Ｎ＝５.９６ 上記Ｎ−ＢＯＣアミノ酸エステル１１.８ｇ(０.０４８１モル)を上記のように 脱保護する。飽和塩酸(ｇ)／ＥｔＯＡｃを用いて、遊離塩基を対応する塩酸塩に 変換して、無色固体状のＬ−Ｎ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩４.２ｇ(４ ８％)を得た。 Ｃ7Ｈ15ＮＯ2として、 理論値：Ｃ＝４６.２８、Ｈ＝８.８８、Ｎ＝７.７１ 実測値：Ｃ＝４６.０１、Ｈ＝８.８５、Ｎ＝７.６８ 一般的製法Ｋ アミノ酸からメチルエステルの形成 アミノ酸(アミノ酸あるいはアミノ酸塩酸塩)をメタノールに懸濁し、０℃まで 冷却する。塩化水素ガスをこの溶液中に５分間発泡・通気する。反応液を放置し て室温まで温め、ついで４時間攪拌する。溶媒をついで減圧除去し、所望のアミ ノ酸メチルエステル塩酸塩を得る。この生成物は通常さらに精製することなく用 いる。 実施例Ａ 遊離およびポリマー結合ＰＥＰＣの合成Ｎ-エチル−Ｎ'−３−(１−ピロリジニル)プロピルウレア ２７.７ｇ(０.３９モル)のエチルイソシアネートのクロロホルム２５０ｍｌ溶 液に５０ｇ(０.３９モル)の３−(１−ピロリジニル)プロピルアミンを冷却下滴 下した。添加終了直後、冷却槽をはずし、反応混合物を室温で４時間攪拌し、つ いで減圧濃縮して澄明な油状物として所望の７４.５ｇ(９６.４％)のウレアを得 た。１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド(Ｐ−ＥＰ Ｃ) Ｎ−エチル−Ｎ'−３−(１−ピロリジニル)プロピルウレア３１.０ｇ(０.１５ ６モル)のジクロロメタン５００ｍｌ溶液にトリエチルアミン６２.６ｇ(０.６２ モル)を加え、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に４−トルエンスルホニルク ロリド５９.１７ｇ(０.３１モル)のジクロロメタン４００ｍｌ溶液を、反応液温 度が０−５℃に保たれるような速度で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温 まで温め、次いで還流下４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合液を飽和炭 酸カリウム水溶液１５０ｍｌで３回洗浄した。水相を集め、ジクロロメタンで抽 出した。すべての有機相を集め、減圧濃縮した。得られたオレンジ色スラリーを ジエチルエーテル２５０ｍｌに懸濁し、溶液を固体からデカンターして除いた。 スラリー／デカンテーション工程をさらに３回繰り返した。エーテル溶液を集め 、減圧濃縮して粗オレンジ色油状物の所望生成物１８.９ｇ(６７％)を得た。油 状物の一部を真空蒸留して、蒸留温度７８−８２℃(０.４ｍｍＨｇ)の無色油状 物を得た。１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド(Ｐ−ＥＰ Ｃ)のポリマー支持体の製造 １−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド８.７５ ｇ(４８.３ミリモル)とメリーフィールド樹脂(２％架橋、２００−４００メッシ ュ、クロロメチル化スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー、１ミリ当量、Ｃｌ ／ｇ)２４.１７ｇ(２４.１７ミリモル)の懸濁液を１００℃で２日間加熱した。 反応液を冷却し、濾過、ついで得られた樹脂をＤＭＦ１リットル、ＴＨＦ１リッ トル、およびジエチルエーテル１リットルで順次洗浄した。残りの樹脂を１８時 間真空乾燥した。 実施例Ｂ アラニンイソブチルエステル塩酸塩の製造 (Ｄ,Ｌ−アラニン)(アルドリッチ)(あるいはＬ−アラニン(アルドリッチ))３ ５.６４ｇ(０.４モル)；チオニルクロリド(アルドリッチ)４４ｍｌ(０.６モル) およびイソブタノール２００ｍｌの混合物を１.５時間還流し、揮発物を減圧下 ９０℃で回転エバポレーターで完全に除き、(Ｄ,Ｌ)−アラニンイソブチルエス テル塩酸塩(あるいはＬ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩)を得た。これはさ らに変換させるのに用いることができる程度に十分に純粋であった。 実施例Ｃ ３,５−ジクロロフェニル酢酸の製造 ３,５−ジクロロベンジルアルコール(アルドリッチ)３.５ｇのジクロロメタン ７５ｍｌ溶液に０℃でメタンスルホニルクロリド１.８ｍｌと、ついでトリエチ ルアミン３.５ｍｌを滴下した。２時間後、反応液をジクロロメタンで１５０ｍ ｌまで希釈し、３Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、溶媒を除いて、所望の３,５−ジクロロベンジルメタンスルホン 酸エステルを黄色油状物として得、これはさらに精製することなく次に用いた。 粗スルホン酸エステルをＤＭＦ５０ｍｌに０℃で溶解し、ＫＣＮ３ｇを加えた 。２時間後、ＤＭＦ５０ｍｌを追加し、溶液を１６時間攪拌した。赤色溶液を水 １リットルで希釈し、３Ｎ塩酸でｐＨ３の酸性に調整した。水溶液をジクロロメ タンで抽出した。集めた有機層を３Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧除去し、粗３,５−ジクロロフェニルアセトニトリルを得、これはさ らに精製することなく次に用いた。 得られたニトリル化合物を濃硫酸４０ｍｌと水５０ｍｌの混合物に加え、４８ 時間還流下加熱し、室温まで冷却し、４８時間攪拌した。反応液を粉砕氷１リッ トル中で加えて希釈し、室温まで温め、ジクロロメタン２００ｍｌで２回、酢酸 エチル２００ｍｌで２回抽出した。有機層の２セットを集め、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄した。炭酸水素ナトリウム分画を集め、３Ｎ塩酸でｐＨ１の 酸性に調整した。白色固体は微細すぎて濾過できず、ジクロロメタン２００ｍｌ で２回抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去して 、白色固体の粗３,５−ジクロロフェニル酢酸を得た。個体はヘキサンでスラリ ーとし、濾過して白色固体１.７５ｇを得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ)：３.６１(ｓ,２Ｈ),７.１９(ｓ,１Ｈ),７.３０(s ,１Ｈ) 実施例Ｄ Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニンの合成 標記化合物をＬ−アラニン(ノババイオケム)と３−クロロフェニル酢酸(アル ドリッチ)を用い、ついで一般的製法ＦあるいはＧ、さらに一般的製法Ｄを用い た加水分解により調製した。 実施例１ Ｎ−(フェニルアセチル)−Ｄ,Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ａに従い、フェニルアセチルクロリド(アルドリッチ)およびＤ ,Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化 合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、ジエチルエーテルで抽 出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ21ＮＯ3(ＮＷ＝２６３.３４；質量分析(ＭＨ+＝２６４)) 実施例２ Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)−Ｄ,Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ａに従い、３−フェニルプロピオニルクロリド(アルドリッチ) およびＤ,Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い 、標記化合物を融点が５１℃〜５４℃の固体として得た。反応液をシリカゲルの ｔｌｃでモニターし、ジエチルエーテルで抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水 溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ23ＮＯ3(ＮＷ＝２７７.３７；質量分析(ＭＨ+＝２７８)) 実施例３ Ｎ−(３−メチルペンタノイル)−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、３−メチルペンタン酸(アルドリッチ)およびＬ−ア ラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合物を油 状物として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、ジエチルエーテル で抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ13Ｈ25ＮＯ3(ＮＷ＝２４３.３５；質量分析(ＭＨ+＝２４４)) 実施例４ Ｎ−[(４−クロロフェニル)アセチル]−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、４−クロロフェニル酢酸(アルドリッチ)およびＬ− アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合物を 融点が１１１℃〜１１３℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモ ニターし、ジエチルエーテルで抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄 して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ20ＮＯ3Ｃｌ(ＮＷ＝２９７.７８；質量分析(ＭＨ+＝２９８)) 実施例５ Ｎ−[(３，４−ジクロロフェニル)アセチル]−Ｌ−アラニンイソブチルエステル の合成 上記一般的製法Ｂに従い、３,４−ジクロロフェニル酢酸(アルドリッチ)およ びＬ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化 合物を融点が８１℃〜８３℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃで モニターし、ジエチルエーテルで抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗 浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ19ＮＯ3Ｃｌ2(ＮＷ＝３３２.２３；質量分析(ＭＨ+＝３３２)) 実施例６ Ｎ−[(４−メチルフェニル)アセチル]−Ｄ,Ｌ−アラニンイソブチルエステルの 合成 上記一般的製法Ｂに従い、４−メチルフェニル酢酸(アルドリッチ)およびＤ, Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合 物を融点が１０２℃〜１０４℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃ でモニターし(３３％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０.６)、ジエチルエーテル で抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ23ＮＯ3(ＮＷ＝２７７.３７；質量分析(ＭＨ+＝２７８)) 実施例７ Ｎ−[(３−ピリジル)アセチル]−Ｄ,Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｆに従い、３−ピリジル酢酸塩酸塩(アルドリッチ)およびＤ, Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合 物を融点が６２℃〜６４℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモ ニターし(１０％メタノール／ジクロロメタンでＲｆ＝０.４８)、シリカゲルク ロマトグラフィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ3(ＮＷ＝２６４；質量分析(ＭＨ+＝２６５)) 実施例８ Ｎ−[(１−ナフチル)アセチル]−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、１−ナフチル酢酸(アルドリッチ)およびＬ−アラニ ンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合物を融点が ６９℃〜７３℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、 ジエチルエーテルで抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄して精製し た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ19Ｈ23ＮＯ3(ＮＷ＝３１３.４０；質量分析(ＭＨ+＝３１４)) 実施例９ Ｎ−[(２−ナフチル)アセチル]−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、２−ナフチル酢酸(アルドリッチ)およびＬ−アラニ ンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合物を融点が １２８℃〜１２９℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニター し、ジエチルエーテルで抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄して精 製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ19Ｈ23ＮＯ3(ＮＷ＝３１３.４０；質量分析(ＭＨ+＝３１４)) 実施例１０ Ｎ−(４−フェニルブタノイル)−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、４−フェニル酪酸(アルドリッチ)およびＬ−アラニ ンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合物を油状物 として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、ジエチルエーテルで抽 出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ25ＮＯ3(ＮＷ＝２９１.３９；質量分析(ＭＨ+＝２９２)) 実施例１１ Ｎ−(５−フェニルペンタノイル)−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、５−フェニルペンタン酸(アルドリッチ)およびＬ− アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合物を 油状物として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、ジエチルエーテ ルで抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ18Ｈ27ＮＯ3(ＮＷ＝３０５.３９；質量分析(ＭＨ+＝３０６) 実施例１２ Ｎ−[(４−ピリジル)アセチル]−Ｄ,Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｆに従い、４−ピリジル酢酸塩酸塩(アルドリッチ)および(Ｄ, Ｌ)−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化 合物を融点が６４℃〜６６℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃで モニターし(１０％メタノール／ジクロロメタンでＲｆ＝０.４３)、シリカゲル クロマトグラフィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ3(ＮＷ＝２６４；質量分析(ＭＨ+＝２６５)) 実施例１３ Ｎ−(フェニルアセチル)−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、フェニルアセチルクロリド(アルドリッチ)およびＬ −アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用い、標記化合物 を融点が４５℃〜４７℃の固体として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニ ターし、ジエチルエーテルで抽出し、炭酸カリウム水溶液と塩酸水溶液で洗浄し て精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ21ＮＯ3(ＮＷ＝２６３.３４；質量分析(ＭＨ+＝２６４) 実施例１４ ２−[(３,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３,４−ジクロロフェニル酢酸(アルドリッチ)およ び２−アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊで合成)を用い、標記化 合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾 過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例１５ ２−[(３−メトキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−メトキシフェニル酢酸(アルドリッチ)および２ −アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化 合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾 過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ25ＮＯ4(ＮＷ＝３０７.３９；質量分析(ＭＨ+＝３０９)) 実施例１６ ２−[(４−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、４−ニトロフェニル酢酸(アルドリッチ)および２− アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合 物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5(ＮＷ＝３２２.３６；質量分析(ＭＨ+＝３２３)) 実施例１７ ２−[(３,４−メチレンジオキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル の合成 上記一般的製法Ｉに従い、３,４−(メチレンジオキシ)フェニル酢酸(アルドリ ッチ)および２−アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成) を用い、標記化合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的 製法で述べた濾過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例１８ ２−[(チエン−３−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−チオフェン酢酸(アルドリッチ)および２−アミ ノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合物を 得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過にて 精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例１９ ２−[(４−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、４−クロロフェニル酢酸(アルドリッチ)および２− アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合 物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例２０ ２−[(３−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−ニトロフェニル酢酸(アルドリッチ)および２− アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合 物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例２１ ２−[(２−ヒドロキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、２−ヒドロキシフェニル酢酸(アルドリッチ)および ２−アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記 化合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた 濾過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例２２ ２−[(２−ナフチル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、２−ナフチル酢酸(アルドリッチ)および２−アミノ 酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合物を得 た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過にて精 製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ20Ｈ25ＮＯ3(ＮＷ＝３２７.４２；質量分析(ＭＨ+＝３２８)) 実施例２３ ２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、２,４−ジクロロフェニル酢酸(アルドリッチ)およ び２−アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標 記化合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べ た濾過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例２４ ２−[(４−ブロモシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、４−ブロモフェニル酢酸(アルドリッチ)および２− アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合 物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ22ＮＯ3Ｂｒ(ＮＷ＝３５６.２６；質量分析(ＭＨ+＝３５８)) 実施例２５ ２−[(３−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−クロロフェニル酢酸(アルドリッチ)および２− アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合 物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ22ＮＯ3Ｃｌ(ＮＷ＝３１１.８１；質量分析(ＭＨ+＝３１３)) 実施例２６ ２−[(３−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−フルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)および２ −アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化 合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾 過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ22ＮＯ3Ｆ(ＮＷ＝２９５.３５；質量分析(ＭＨ+＝２９６)) 実施例２７ ２−[(ベンゾチアゾール−４−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、４−ベンゾチアゾール−４−イル酢酸(ケムサービ ス)および２−アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を 用い、標記化合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製 法で述べた濾過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例２８ ２−[(２−メチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、２−メチルフェニル酢酸(アルドリッチ)および２− アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合 物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ25ＮＯ3(ＮＷ＝２９１.３９；質量分析(Ｍ+＝２９１)) 実施例２９ ２−[(２−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、２−フルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)および２ −アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化 合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾 過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例３０ ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、４−フルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)および２ −アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化 合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾 過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ22ＮＯ3Ｆ(ＮＷ＝２９５.３５；質量分析(ＭＨ+＝２９６)) 実施例３１ ２−[(３−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−ブロモフェニル酢酸(アルドリッチ)および２− アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合 物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ22ＮＯ3Ｂｒ(ＮＷ＝３５６.２６；質量分析(Ｍ+＝３５７)) 実施例３２ ２−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの 合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸(アルドリッ チ)および２−アミノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を 用い、標記化合物を得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製 法で述べた濾過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ22ＮＯ3Ｆ3(ＮＷ＝３４５.３６；質量分析(ＭＨ+＝３４５)) 実施例３３ ２−[(２−チエニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、２−チオフェン酢酸(アルドリッチ)および２−アミ ノ酪酸イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合物を 得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過にて 精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ14Ｈ21ＮＯ3Ｓ(ＮＷ＝２８３.３９；質量分析(ＭＨ+＝２８４)) 実施例３４ ２−(フェニルアセタミド)酪酸イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｈに従い、フェニル酢酸(アルドリッチ)および２−アミノ酪酸 イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊにより合成)を用い、標記化合物を得た。 反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、溶出液としてトルエン：酢酸エチル (９：１)を用いたクロマトグラフィーにより精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ23ＮＯ3(ＮＷ＝２７７.３６；質量分析(ＭＨ+＝２７７)) 実施例３５ Ｎ−(フェニルアセチル)バリン２−メチルブチルエステルの合成 工程Ａ：Ｎ−(フェニルアセチル)バリンの合成 バリン(バーケム)５.１５ｇ(４４ミリモル)の２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ( １００ミリモル)溶液に攪拌下０℃でフェニルアセチルクロリド(アルドリッチ) ５.３ｍｌ(４０ミリモル)を加えた。無色油状物が沈澱した。反応混合物を放置 して室温まで温め、１８時間攪拌し、ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄、塩酸水 溶液でｐＨ２−３の酸性とした。生じた白色沈澱物を濾別し、水、ついでジエチ ルエーテルで完全に洗浄して、標記化合物７.１ｇ(３０ミリモル、６９％収率) を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ13Ｈ17ＮＯ3(ＮＷ＝２３５.２９；質量分析(ＭＨ+＝２３６)) 工程Ｂ：Ｎ−(フェニルアセチル)バリン２−メチルブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、上記工程Ａで調製したＮ−(フェニルアセチル)バリ ンおよび２−メチルブタン−１−オール(アルドリッチ)を用い、標記化合物をジ アステレオマー混合物として得た。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、 一般的製法で述べた濾過にて精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ18Ｈ27ＮＯ3(ＮＷ＝３０５.４２；質量分析(ＭＨ+＝３０６)) 実施例３６ Ｎ−(フェニルアセチル)−Ｌ−メチオニンイソブチルエステルの合成 Ｌ−メチオニン０.１２９ｇ(０.８６９ミリモル)(アルドリッチ)をジオキサン ５.０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５.０ｍｌで処理し、ついで フェニルアセチルクロリド０.１１４ｍｌ(０.８２２ミリモル)(アルドリッチ)で 処理した。室温で１７時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、各層を分離し 、水層を５Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とした。粗生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸 ナトリウムで乾燥、真空乾燥して、さらに精製することなく次に用いた。 Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−メチオニン０.１２８５ｇ(０.４４７ミリモル)を ジオキサン３.０ｍｌとイソブチルアルコール０.２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ０.０ ９４ｇ(０.４９２ミリモル)と触媒ＤＭＡＰ０.０１５ｇで処理した。２３℃で１ ７時間攪拌後、混合物を減圧留去して油状物を得、この残渣を酢酸エチルで希釈 し、０.１Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。ＣＨＣｌ3：Ｍ ｅＯＨ(９８：２)を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、 純粋な生成物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ25ＮＯ3Ｓ(ＮＷ＝３２３.１７；質量分析(Ｍ+＝３２３)) 実施例３７ Ｎ−(フェニルアセチル)−Ｌ−ロイシンイソブチルエステルの合成 Ｌ−ロイシン０.１１４ｇ(０.８６９ミリモル)(アルドリッチ)をジオキサン５ .０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５.０ｍｌで処理し、ついでフ ェニルアセチルクロリド０.１１４ｍｌ(０.８２２ミリモル)(アルドリッチ)で処 理した。室温で１７時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、各層を分離し、 水層を５Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とした。粗生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸ナ トリウムで乾燥、真空乾燥して、さらに精製することなく次に用いた。 Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−ロイシン０.００８１ｇ(０.０３８ミリモル)をＣ ＨＣｌ3２.０ｍｌ(エタノールフリー)とイソブチルアルコール０.０５５ｍｌに 溶解し、Ｐ−ＥＰＣ１００ｍｇ(０.８７ミリ当量)で処理した。混合物を４日間 回転させ、綿栓で濾過し、濾液を減圧留去して、試験に用いることができる程度 に十分純粋な油状物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ18Ｈ27ＮＯ3(ＮＷ＝３０５.４０；質量分析(Ｍ+＝３０５)) 実施例３８ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルエス テルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)および３−メチルブタ−２−エニル−１−オール(アルドリッ チ)を用いて、標記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニタ ーし、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いた液体クロマトグラフィ ーにより精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例３９ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロプロピルメチルエステルの 合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)およびシクロプロピルメタノール(アルドリッチ)を用いて、標 記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、酢酸エチル ：ヘキサン(３：７)を溶出液として用いた液体クロマトグラフィーにより精製し た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例４０ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−チエニルメチルエステルの 合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)および２−チオフェンメタノール(アルドリッチ)を用いて、標 記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、酢酸エチル ：ヘキサン(３：７)を溶出液として用いた液体クロマトグラフィーにより精製し た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例４１ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン(１−メチルシクロプロピル)メチ ルエステルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)および(１−メチルシクロプロピル)メタノール(アルドリッチ) を用いて、標記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし 、酢酸エチル：ヘキサン(３：７)を溶出液として用いた液体クロマトグラフィー により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例４２ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−チエニルメチルエステルの合 成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)および３−チオフェンメタノール(アルドリッチ)を用いて、標 記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、酢酸エチル ：ヘキサン(３：７)を溶出液として用いた液体クロマトグラフィーにより精製し た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例４３ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルシクロペンチルエステ ルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)および２−メチルシクロペンタノール(アルドリッチ)を用いて 、標記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、酢酸エ チル：ヘキサン(３：７)を溶出液として用いた液体クロマトグラフィーにより精 製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ22ＮＯ3Ｃｌ(ＮＷ＝３２３.８２；質量分析(ＭＨ+＝３２３)) 実施例４４ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルプロパ−２−エニルエ ステルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)および２−メチルプロパ−２−エン−１−オール(アルドリッチ )を用いて、標記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニター し、酢酸エチル：ヘキサン(３：７)を溶出液として用いた液体クロマトグラフィ ーにより精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ18ＮＯ3Ｃｌ(ＮＷ＝２９５.７６；質量分析(ＭＨ+＝２９５)) 実施例４５ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロヘキサ−２−エニルエステ ルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)およびシクロヘキサ−２−エン−１−オール(アルドリッチ)を 用いて、標記化合物が製造できる。反応液をシリカゲルのｔｌｃでモニターし、 酢酸エチル：ヘキサン(３：７)を溶出液として用いた液体クロマトグラフィーに より精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ20ＮＯ3Ｃｌ(ＮＷ＝３２１.８；質量分析(ＭＨ+＝３２１.２)) 実施例４６ Ｎ−[(２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブチ ルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、５−(２−フェニルベンズオキサゾール)−イル酢酸 (ＣＡＳ＃ ６２１４３−６９−５)およびアラニンイソブチルエステル(上記一般 的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化合物を合成した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4(ＮＷ＝３８０；質量分析(ＭＨ+＝３８１)) 実施例４７ Ｎ−[(３−メチルチオフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−メチルチオフェニル酢酸（ＣＡＳ＃ １８６９ ８−７３−２)およびアラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合 成)を用いて、標記化合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし 、一般的製法で述べた濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ23ＮＯ3Ｓ(ＮＷ＝３０９；質量分析(ＭＨ+＝３１０)) 実施例４８ Ｎ−４−[(２−フリル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、２−フリル酢酸(ＣＡＳ＃ ２７４５−２６−８)お よびアラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標 記化合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述 べた濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ13Ｈ19ＮＯ4(ＮＷ＝２５３；質量分析(ＭＨ+＝２５４)) 実施例４９ Ｎ−[(ベンゾフラン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、ベンゾフラン−２−イル酢酸(メイブリッジ)および アラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化 合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた 濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ21ＮＯ4(ＮＷ＝３０３；質量分析(ＭＨ+＝３０４)) 実施例５０ Ｎ−[(ベンゾチオフェン−３−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合 成 上記一般的製法Ｉに従い、チアナフセン−３−イル酢酸(ランカスター)および アラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化 合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた 濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ21ＮＯ3Ｓ(ＮＷ＝３１９；質量分析(ＭＨ+＝３２０)) 実施例５１ Ｎ−[(２−クロロ−５−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、５−クロロ−２−チエニル)酢酸(ＣＡＳ＃ １３６ ６９−１９−７)およびアラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って 合成)を用いて、標記化合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニター し、一般的製法で述べた濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ13Ｈ18ＮＯ3ＳＣｌ(ＮＷ＝３０３；質量分析(ＭＨ+＝３０３)) 実施例５２ Ｎ−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブチルエス テルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、(３−メチル−イソキサゾール−５−イル)酢酸(Ｃ ＡＳ＃ １９６６８−８５−０)およびアラニンイソブチルエステル(上記一般的 製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化合物を合成した。反応液をシリカゲルｔ ｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ4(ＮＷ＝２６８；質量分析(ＭＨ+＝２６９)) 実施例５３ Ｎ−[(２−フェニルチオチエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、(２−フェニルチオチエニル)酢酸およびアラニンイ ソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化合物を合成 した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過により 精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ19Ｈ23ＮＯ3Ｓ2(ＮＷ＝３７７；質量分析(ＭＨ+＝３７８)) 実施例５４ Ｎ−[(６−メトキシベンゾチオフェン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチル エステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、(６−メトキシチアナフセン−２−イル)酢酸および アラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化 合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた 濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ18Ｈ23ＮＯ4Ｓ(ＮＷ＝３４９；質量分析(ＭＨ+＝３５０)) 実施例５５ Ｎ−[(３−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル)アセチル]アラニン イソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、(３−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−５− イル)酢酸(ＣＡＳ＃ ９０７７１−０６−５)およびアラニンイソブチルエステル (上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化合物を合成した。反応液をシ リカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ(ＮＷ＝３４７；質量分析(ＭＨ+＝３４８)) 実施例５６ Ｎ−[２−フェニルオキサゾール−４−イル)アセチル]アラニンイソブチルエス テルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、(２−フェニルオキサゾール−４−イル)酢酸(ＣＡ Ｓ＃ ２２０８６−８９−１)およびアラニンイソブチルエステル(上記一般的製 法Ｊに従って合成)を用いて、標記化合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌ ｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過により精製した。 実施例５７ Ｎ−[(３−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−メチルフェニル酢酸(アルドリッチ)およびアラ ニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化合物 を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過 により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ23ＮＯ3(ＮＷ＝２７７；質量分析(ＭＨ+＝２７８)) 実施例５８ Ｎ−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合 成 上記一般的製法Ｉに従い、２,５−ジフルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)お よびアラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標 記化合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述 べた濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ19ＮＯ3Ｆ2(ＮＷ＝２９９；質量分析(ＭＨ+＝３００)) 実施例５９ Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合 成 上記一般的製法Ｉに従い、３,５−ジフルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)お よびアラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標 記化合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述 べた濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ19ＮＯ3Ｆ2(ＮＷ＝２９９；質量分析(ＭＨ+＝３００)) 実施例６０ Ｎ−[(３−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、３−チオフェン酢酸(アルドリッチ)およびアラニン イソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化合物を合 成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた濾過によ り精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 旋光度：[α]23 −５２(ｃ １ＭｅＯＨ)＠５８９ｎｍ Ｃ13Ｈ19ＮＯ3Ｓ(ＮＷ＝２６９；質量分析(ＭＨ+＝２６９)) 実施例６１ Ｎ−[(４−メチルフェニル)アセチル]−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｉに従い、４−メチルフェニル酢酸(アルドリッチ)およびＬ− アラニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って合成)を用いて、標記化 合物を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、一般的製法で述べた 濾過により精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ23ＮＯ3(ＮＷ＝２７７.３５；質量分析(ＭＨ+＝２７８)) 実施例６２ Ｎ−(フェニルアセチル)−Ｌ−アラニンＳ−１−(メトキシカルボニル)イソブチ ルエステルの合成 上記一般的製法Ｋに従い、アミノ酸の代わりに(Ｓ)−(＋)−２−ヒドロキシ− ２−メチル酪酸(アルドリッチ)を用いて、(Ｓ)−(＋)−２−ヒドロキシ−２−メ チル酪酸メチルを合成した。 (Ｓ)−(＋)−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸メチルをカルボベンジルオキシ −Ｌ−アラニン(アルドリッチ)と、一般的製法Ｅに準じてカップリングさせて、 カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンＳ−１−(メトキシカルボニル)イソブチル エステルを得た。 カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンＳ−１−(メトキシカルボニル)イソブチ ルエステル１.０ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、６Ｎ塩酸０.５ｍｌおよび１ ０％パラジウム炭素０.１gを加えた。反応混合物を水素ガス４０ｐｓｉ下，室温 でＰａｒｒ装置を用いて５時間水素添加し、セライトパッドで濾過した。濾液を 減圧濃縮し、Ｌ−アラニンＳ−１−(メトキシカルボニル)イソブチルエステル塩 酸塩を９８％の収率で得た。 Ｌ−アラニンＳ−１−(メトキシカルボニル)イソブチルエステル塩酸塩をフェ ニル酢酸と一般的製法Ｇに準じてカップリングし、標記化合物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例６３ Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｈに従い、３−ニトロフェニル酢酸(アルドリッチ)およびＬ− アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用いて、標記化合物 を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、ブチルクロリドで再結晶 して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 旋光度：[α]23−４９(ｃ５，ＭｅＯＨ) 実施例６４ Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンエチルエステルの合成 上記一般的製法Ｇに従い、３,５−ジフルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)お よびアラニンエチルエステル(アルドリッチ)を用いて、標記化合物を、融点が９ ３℃〜９５℃の固体として得た。反応液をシリカゲルｔｌｃ(酢酸エチルでＲｆ ＝０.８)でモニターし、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグ ラフィーで精製し、ついで１−クロロブタンから再結晶して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１.３０(ｄ,３Ｈ),３.５２(ｓ,２Ｈ) Ｃ13Ｈ15ＮＯ3Ｆ2(ＮＷ＝２７１.２６；質量分析(ＭＨ+＝２７１)) 実施例６５ Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンエチルエステルの合成 上記一般的製法Ｇに従い、３−ニトロフェニル酢酸(アルドリッチ)およびメチ オニンエチルエステル塩酸塩(アルドリッチ)を用いて、標記化合物を合成した。 反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、ブチルクロリドから再結晶して精製し た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 旋光度：[α]23−３０(ｃ５，ＭｅＯＨ) 実施例６６ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｇに従い、３−クロロフェニル酢酸(アルドリッチ)およびアラ ニンイソブチルエステル(上記一般的製法Ｊに従って製造)を用いて、標記化合物 を合成した。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターした。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 旋光度：[α]23−４５(ｃ５，ＭｅＯＨ) Ｃ15Ｈ20ＮＯ3Ｃｌ(ＮＷ＝２９７.７８；質量分析(ＭＨ+＝２９７)) 実施例６７ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エ チルエステルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−(３−クロロフェニルアセチル)アラニン(上記 実施例Ｄで合成)および２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エタノール(アルドリッチ) を用いて、標記化合物が合成できる。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、 溶出液としてＮＨ4ＯＨ：ＥｔＯＨ：ＣＨＣｌ3(０.１：２：０.７９)を用いた液 体クロマトグラフィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｃｌ(ＮＷ＝３１３.７９９；質量分析(Ｍ+＝３１３)) 実施例６８ ２−[(３,５−ジクロロフェニル)アセタミド]ヘキサン酸メチルエステルの合成 上記一般的製法Ｆに従い、３,５−ジクロロフェニル酢酸(上記実施例Ｃで合成 )およびＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩(バーケム)を用いて、標記化合 物を、融点が７７℃〜７８℃の固体として得た。反応液をシリカゲルｔｌｃ (４０％酢酸エチル／ヘキサンでＲｆ＝０.７０)でモニターし、溶出液として４ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例６９ Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]−Ｌ−アラニンイソブチルエステル の合成 上記一般的製法Ｆに従い、３,５−ジクロロフェニル酢酸(上記実施例Ｃで合成 )およびＬ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用いて 、標記化合物を、融点が１１５℃〜１１６℃の固体として得た。反応液をシリカ ゲルｔｌｃ(３％メタノール／ジクロロメタンＲｆ＝０.４０)でモニターし、溶 出液として３％メタノール／ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフ ィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ19ＮＯ3Ｃｌ2(ＮＷ＝３３１.９；質量分析(ＭＨ+＝３３２)) 実施例７０ Ｎ−(シクロヘキシルアセチル)−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、シクロヘキシル酢酸(アルドリッチ)およびＬ−アラ ニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用いて、標記化合物を、 融点が９２℃〜９３℃の固体として得た。反応液をシリカゲルｔｌｃ(酢酸エチ ル／ヘキサン(１：３)でＲｆ＝０.３９)でモニターし、ジエチルエーテルで抽出 し、ついで炭酸カリウム水溶液および塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ15Ｈ27ＮＯ3(ＮＷ＝２６９.３９；質量分析(ＭＨ+＝２７０)) 実施例７１ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−アラニンイソブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｂに従い、シクロペンチル酢酸(アルドリッチ)およびＬ−アラ ニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用いて、標記化合物を、 融点が６２℃〜６４℃の固体として得た。反応液をシリカゲルｔｌｃ(酢酸エチ ル：ヘキサン(１：３)でＲｆ＝０.３７)でモニターし、ジエチルエーテルで抽出 し、炭酸カリウム水溶液および塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 元素分析： 理論値：Ｃ,６５.８５；Ｈ,９.８７；Ｎ,５.４９ 実測値：Ｃ,６６.０１；Ｈ,１０.０８；Ｎ,５.４９ Ｃ14Ｈ25ＮＯ3(ＮＷ＝２５５.３６；質量分析(ＭＨ+＝２５６)) 実施例７２ Ｎ−[(シクロヘキサ−１−エニル)アセチル)−Ｌ−アラニンイソブチルエステル の合成 上記一般的製法Ｂに従い、シクロヘキサ−１−エニル酢酸(アルファ)およびＬ −アラニンイソブチルエステル塩酸塩(上記実施例Ｂで合成)を用いて、標記化合 物を、融点が４９℃〜５１℃の固体として得た。反応液をシリカゲルｔｌｃ(酢 酸エチル：ヘキサン(１：３)でＲｆ＝０.４０)でモニターし、ジエチルエーテル で抽出し、炭酸カリウム水溶液および塩酸水溶液で洗浄して精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 元素分析： 理論値：Ｃ,６７.３８；Ｈ,９.４２；Ｎ,５.２４ 実測値：Ｃ,６７.３４；Ｈ,９.５４；Ｎ,５.１６ Ｃ15Ｈ25ＮＯ3(ＮＷ＝２６７.３７；質量分析(ＭＨ+＝２６８)) 実施例７３ Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルチオ エステルの合成 上記一般的製法Ｃに従い、Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンおよ び３−メチル−２−ブテンチオエステル(ＴＣＩ)を用いて、標記化合物が合成で きる。反応液をシリカゲルｔｌｃでモニターし、溶出液として酢酸エチル：ヘキ サン(３：７)を用いた液体クロマトグラフィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ16Ｈ20ＮＯ2ＣｌＳ(ＮＷ＝３２５.８６；質量分析(Ｍ+＝３２５)) 実施例７４ Ｎ−[(２−フェニル)−２−フルオロアセチル]アラニンエチルエステルの合成 上記一般的製法Ｆに従い、α−フルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)およびア ラニンエチルエステル(アルドリッチ)を用いて、標記化合物を得た。反応液をシ リカゲルｔｌｃ(酢酸エチル：ヘキサン(１：１)でＲｆ＝０.７５)でモニターし 、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン(１：２)を用いたシリカゲルクロマトグラ フィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ13Ｈ16ＮＯ3Ｆ(ＮＷ＝２５３.２７；質量分析(ＭＨ+＝２５３)) 実施例７５ Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンメチルエス テルの合成 上記一般的製法Ｆに従い、３,５−ジフルオロフェニル酢酸(アルドリッチ)お よびＬ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(バーケム)を用いて、標記化合 物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ15ＮＯ3Ｆ2(ＮＷ＝３１９.３１；質量分析(ＭＨ+＝３２０)) 実施例７６ Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンイソブチル エステルの合成 上記一般的製法Ｆに従って、３,５−ジフルオロフェニル酢酸(アルドリッチ) をＥＤＣカップリングして、Ｌ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩とした 。 得られた化合物を所望のアルコールの大過剰量内に入れた。乾燥水素化ナトリ ウムの触媒量を加え、原料化合物が検知できなくなるまでｔｌｃでモニターした 。 反応を１Ｎ塩酸２、３滴で止め、２、３分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた。反応混合液の容量を回転エバポレーターで過剰のアルコールが除 かれるまで減少させ、ついで残った残渣を酢酸エチルに溶解し、さらに水を追加 した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶液の溶媒を回転エバポレーターで除き、粗生成物残渣をさらにクロマトグ ラフィーで精製した。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ20Ｈ21ＮＯ3Ｆ2(ＮＷ＝３６１.３９；質量分析(ＭＨ+＝３６２)) 実施例７７ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンメチルエステルの合成 上記一般的製法Ｄに従い、シクロペンチル酢酸(アルドリッチ)およびＬ−フェ ニルグリシンメチルエステル塩酸塩(バーケム)を用いて、標記化合物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例７８ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−アラニンメチルエステルの合成 上記一般的製法Ｄに従い、シクロペンチル酢酸(アルドリッチ)およびＬ−アラ ニンメチルエステル塩酸塩(シグマ)を用いて、標記化合物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ11Ｈ19ＮＯ3(ＮＷ＝２１３.２８；質量分析(ＭＨ+＝２１４)) 実施例７９ Ｎ−(シクロプロピルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンメチルエステルの合成 上記一般的製法Ｄに従い、シクロプロピル酢酸(アルドリッチ)をＬ−フェニル グリシンメチルエステル塩酸塩(バーケム)と共に用いて、標記化合物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例８０ Ｎ−(シクロプロピルアセチル)−Ｌ−アラニンメチルエステルの合成 上記一般的製法Ｄに従い、シクロプロピル酢酸(アルドリッチ)をＬ−アラニン メチルエステル塩酸塩(シグマ)と共に用いて、標記化合物を得た。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 実施例８１ Ｎ−「(３−ニトロフェニル)アセチル]−Ｌ−メチオニンイソブチルエステルの 合成 上記一般的製法Ｈに従い、ニトロフェニル酢酸(アルドリッチ)およびＬ−メチ オニン(アルドリッチ)を用いて、標記化合物を褐色油状物として得た。反応液を シリカゲルｔｌｃでモニターした。 ＮＭＲ値は以下の通りである。 Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ(ＮＷ＝３６８.４；質量分析(ＭＨ+＝３６８)) 実施例８２ β−アミロイド産生阻害剤を検出のための細胞スクリーン 上記式Ｉの数多くの化合物について、スウェーデン型(Swedish)突然変異を所 有している細胞系におけるβ−アミロイド産生を阻害する能力について測定する 。本スクリーニング試験は、国際特許公開第９４／１０５６９8およびシトロン( Citron)ら12に記載された方法で、Ｌｙｓ651Ｍｅｔ652からＡｓｎ651Ｌｅｕ652( ＡＰＰ７５１番号付)への二重突然変異を含むアミロイド前駆体タンパク質７５ １(ＡＰＰ７５１)の遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞(Ｋ２９３＝ヒ ト腎臓細胞系)を使用する。この突然変異は一般にスウェーデン型突然変異と呼 ばれており、“２９３ ７５１ＳＷＥ”と表される細胞を、１０％牛胎児血清を 加えたダルベッコ最小必須培地中に、１.５〜２.５×１０4細胞／ウェルの割合 でコーニング(Corning)９６穴プレート内で培養する。細胞数は、β−アミロイ ドエライザ法(ＥＬＩＳＡ)の結果をアッセイの直線範囲内(およそ〜０.２から２ .５ｎｇ／ｍｌ)に得るために重要である。 １０％二酸化炭素で平衡化したインキュベーター中、３７℃で終夜インキュベ ート後、培地を除き、２時間の前処理の間培地を含有した式Ｉの化合物(薬物)( ２００μＬ／ウェル)に入れ替え、細胞を上記の通りインキュベートする。保管 薬物は、処理に用いる最終薬物濃度になるように、ジメチルスルオキシドの濃度 が０.５％を越えないように、実際には通常は０.１％となるように、１００％ジ メチルスルオキシド中で調製する。 前処理の最後には、培地を再度除き、上記の培地を含有した新しい薬物と入れ 替え、細胞をさらに２時間インキュベートする。処理後、各プレートはベックマ ンＧＰＲ内で１２００ｒｐｍ、５分間室温で遠心分離して、該条件培地から細胞 破砕物をペレット状にする。各ウェルから、条件培地もしくは適当なその希釈液 １００μＬを、国際特許公報第９４／１０５６９号8中に記載のように、β−ア ミロイドペプチドのアミノ酸１３〜２８に対する抗体２６６13で前被覆(precoat e)したエライザプレート中に移し、４℃で終夜保存する。β−アミロイドペプチ ドのアミノ酸１〜１６に対する標識抗体６Ｃ６13を使用したエライザアッセイを 翌日行い、産生したβ−アミロイドペプチドの量を測定する。 化合物の細胞毒作用は、ハンセン(Hansen)ら12の方法に準じて測定する。組織 培養プレート中に残っている細胞に、３,(４,５−ジメチルチアゾール−２−イ ル)２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(ＭＴＴ)の保存溶液(５ｍｇ／ｍ ｌ)２５μＬを加え、最終濃度を１ｍｇ／ｍＬとする。細胞を１時間３７℃でイ ンキュベートし、細胞活性はＭＴＴ溶菌緩衝液(２０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナト リウムの５０％ジメチルホルムアミド溶液、ｐＨ４.７)の等量を加えることで停 止させる。室温で終夜振震して完全に抽出する。ＯＤ562nmとＯＤ650nm間の差異 を細胞バイタリティーの指標として、モレキュラーデバイスＵＶmaxミクロプレ ート読取装置(Molecular Devices' UVmaxmicroplate reader)で測定する。 β−アミロイドペプチドエライザアッセイの結果は標準曲線と一致し、β−ア ミロイドペプチドｎｇ／ｍＬで示し。細胞毒性を正常化するために、これらの結 果をＭＴＴ結果で割り算して、薬物なしの対照から得られた結果のパーセンテー ジで示す。全結果は少なくとも６回繰り返した実験の平均、および標準偏差であ る。 試験化合物を、本アッセイを用いた細胞内のβ−アミロイドペプチド産生阻害 活性について試験する。本アッセイの結果により、用いた本発明の各化合物は対 照群と比べて少なくとも３０％β−アミロイドペプチド産生を阻害することを示 す。 実施例８３ β−アミロイド放出および／または合成のインビーボでの抑制 本実施例は、本発明の化合物がβ−アミロイド放出および／または合成のイン ビボでの抑制に関して如何に試験できるかを例示する。これらの実験用に、ＰＤ ＡＰＰマウス(年齢：３〜４ヶ月)を使用する［ゲイムス(Games)ら、Nature，３ ７３ ：５２３−５２７］。試験する化合物に依り、化合物は通常５あるいは１０ ｍｇ／ｍｌの製剤とする。化合物の溶解性因子が低いために、それらは様々な担 体、例えばコーン油(セーフウェイ社、サウス・サン・フランシスコ、ＣＡ)；１ ０％エタノール／コーン油(セーフウェイ)；２−ヒドロキシプロピル−β−シク ロデキストリン(リサーチ・バイオケミカルズ・インターナショナル、ナティク( Natick)ＭＡ)；およびカルボキシ−メチル−セルロース(シグマ社、セントルイ ス、ＭＯ)などと一緒に製剤化される。特に、実施例１４１の化合物には担体は カルボキシ−メチル−セルロース(シグマ)を用いる。 マウスに２６ゲージ針で皮下投与し、３時間後動物をＣＯ2麻酔で安楽死させ 、血液を０.５ＭのＥＤＴＡ溶液、ｐＨ８.０で被覆した１ｃｃ ２５Ｇ ５/８" ツベルクリンシリンジ／針を用いて、心臓穿刺によって採取する。該血液を、Ｅ ＤＴＡを含有したベクトン−ディキンソンバキュテーナーチューブ(Becton-Dick inson vacutainer bube)中に入れ、５℃で１５分間、１５００ｘｇで回転させる 。次いで、該マウスの脳を取り出し、皮質および海馬を切り裂いて、氷上に置く 。 １.脳の分析 酵素結合免疫吸着(イムノソルベント)試験(ＥＬＩＳＡｓ)用の海馬おび皮質組 織を調製するために、各脳部を１０倍量の氷冷グアニジン緩衝液(５.０Ｍグアニ ジン−ＨＣｌ、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８.０)中、コンテス(Kontes)モ ーター付乳棒(フィッシャー、ピッツバーグ、ＰＡ)を用いてホモジネートする。 該ホモジネートを回転プラットホーム(Platform)上、室温で３〜４時間静かに振 動させ、β−アミロイドの定量前に−２０℃で保存する。 ４℃で２０分間遠心分離(１６,０００ｘｇ)する前に、脳ホモジネートを氷冷 カゼイン緩衝液[０.２５％カゼイン、リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)、０.０５％ア ジ化ナトリウム、２０μｇ／ｍｌアプロチニン、５ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ８.０、 １０μｇ／ｍｌロイペプチン含有］で１：１０に希釈し、その結果グアニジンの 最終濃度を０.５Ｍにまで低下させた。該β−アミロイド標準(１〜４０、もしく は１〜４２アミノ酸)を、最終組成物が０.１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)の存 在下、０.５Ｍグアニジンとなるように調製する。 β−アミロイド(ａａ １〜４０)およびβ−アミロイド(ａａ １〜４２)の両方 を定量する、総β−アミロイドサンドイッチ型エライザ法は、β−アミロイドに 対する２個のモノクロナル抗体(ｍＡｂ)からなる。捕獲(capture)抗体２６６13 は、β−アミロイドのアミノ酸１３〜２８に対して特異的である。β−アミロイ ドのアミノ酸１〜５に対して特異的である抗体３Ｄ６14をビオチン化し、このア ッセイのレポーター(reporter)抗体として役立てる。該３Ｄ６ビオチン化工程は 、１００ｍＭ炭酸水素ナトリウムおよびｐＨ８.５緩衝液を用いる点を除いては 、免疫グロブリンのＮＨＳ−ビオチン標識化に関する製造業者(Pierce，Rockfie ld，IL)のプロトコールで行われる。３Ｄ６抗体は、分泌アミロイド前駆体タン パク質(ＡＰＰ)もしくは全鎖ＡＰＰを認識しないが、アミノ末端アスパラギン酸 を持つβ−アミロイド種のみを検知する。アッセイは感度の下限：〜５０ｐｇ／ ｍｌ(１１μＭ)を有し、また１ｎｇ／ｍｌまでの濃度では外因性マウスβ−アミ ロイドペプチドに対し交叉反応性を示さない。 β−アミロイド(ａａ １〜４２)のレベルを定量するサンドイッチ型エライザ の構成は、β−アミロイドの３３〜４２アミノ酸を認識するｍＡｂ ２１Ｆ１２14 を捕獲抗体として使用する。ビオチン化３Ｄ６はまた本アッセイにおいて、感 度の下限：〜１２５ｐｇ／ｍｌ(２８μＭ)を有するレポーター抗体である。 ２６６および２１Ｆ１２捕獲ｍＡＢｓを、９６穴免疫アッセイプレート(Coste r，Cambridge，MA)中に１０μｇ／ｍｌで、室温下一晩被膜する。次いで、該プ レートを吸引し、０.２５％ヒト血清アルブミン含有ＰＢＳ緩衝液で少なくとも １時間室温でブロックし、次いで使用するまで４℃で乾燥保存する。該プレート を使用前に、洗浄緩衝液(トリス−緩衝食塩水、０.０５％ツイーン２０含有)で 再度水和する。試料と標準物質を該プレートに加え、４℃で終夜インキュベート する。該プレートをアッセイの各工程の間洗浄緩衝液で３回あるいはそれ以上洗 浄する。カゼインインキュベーション緩衝液(０.２５％カゼイン、ＰＢＳ)０.０ ５％ツイーン２０、ｐＨ７.４)中で０.５μｇ／ｍｌに希釈したビオチン化３Ｄ ６を、該ウェル中１時間室温でインキュベートする。カゼインインキュベーショ ン緩衝液中、１：４０００に希釈したアビジン−ＨＲＰ(Vector， Burlingame，CA)を、各ウェルに室温で１時間かけて加える。比色基質、スロー ＴＭＢ−エライザ(Slow TMB-ELISA，Pierce，Cambridge，MA)を加え、１５分間 反応させ、その後２ＮＨ2ＳＯ4を加えて酵素反応を停止させる。反応生成物は、 ４５０ｎｍと６５０ｎｍでの吸光度差を測定するモレキュラーデバイスＶmax(Mo lecular Devices Vmax，Molecular Devices，Menlo Parkc，CA)を用いて定量す る。 ２.血液分析 ＥＤＴＡ血漿を標品希釈剤(リン酸ナトリウム・Ｈ2Ｏ(一価の塩基)０.２ｇｍ ／リットル、リン酸ナトリウム・７Ｈ2Ｏ(二価の塩基)２.１６ｇｍ／リットル) 、チメロサール０.５ｇｍ／リットル、塩化ナトリウム８.５ｇｍ／リットル、ト リトンＸ−４０５ ０.５ｍｌ、グロブリン除去ウシ血清アルブミン６.０ｇ／リ ットル；および水)で１：１に希釈する。標品希釈剤をカゼイン希釈剤の代わり に用いる以外は、上記脳分析で述べたように、標品希釈剤中の検体および標品を 総β−アミロイドアッセイ(２６６捕獲／３Ｄ６レポーター)を用いて測定する。 前述の記載から、組成物および方法において様々な修飾および変化が本分野の 技術者により行なわれるであろう。添付した請求の範囲の範囲内にあるそのよう なすべての修飾を本発明は包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/421 31/421 31/427 31/427 31/433 31/433 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｃ 233/51 Ｃ０７Ｃ 233/51 235/34 235/34 323/59 323/59 323/60 323/60 327/22 327/22 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 263/32 263/32 277/64 277/64 285/08 285/08 307/46 307/46 317/60 317/60 333/16 333/16 333/24 333/24 333/28 333/28 333/60 333/60 Ｃ０７Ｋ 14/47 ＺＮＡ Ｃ０７Ｋ 14/47 ＺＮＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウ，ジン アメリカ合衆国94402カリフォルニア州サ ン・マテオ、デ・サブラ・ロード10番、ア パートメント502 (72)発明者 ソーセット，ユージーン・ディ アメリカ合衆国94038カリフォルニア州モ ス・ビーチ、ブエナ・ビスタ・ストリート 571番 (72)発明者 ニッセン，ジェフリー・エス アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、オイル・クリーク・ドラ イブ4348番 (72)発明者 マブリー，トーマス・イー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、ハイ―ブ・ドライブ8104 番 (72)発明者 ラティマー，リー・エイチ アメリカ合衆国94618カリフォルニア州オ ークランド、シェリダン・ロード56番 (72)発明者 ジョン，バーゲス アメリカ合衆国94122カリフォルニア州サ ン・フランシスコ、エイティーンス・アベ ニュー1722番 (72)発明者 ファング，ローレンス・ワイ アメリカ合衆国94404カリフォルニア州フ ォスター・シティ、ビーチ・パーク・ブー ルバード1193番 (72)発明者 オーディア，ジェイムズ・イー アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、レイクサイド・ウッズ・ サークル6449番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．細胞内でのβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害 する方法であって、式Ｉで示される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩、 あるいはその混合物の、β−アミロイドペプチドの細胞性放出および／または合 成を阻害する為の効果量を該細胞に投与することを特徴とする方法。 ［式中、Ｒ1は下記のグループから選ばれる基： (ａ)アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、フェニル−(Ｒ)m−、ナフ チル−(Ｒ)m−(Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、およびｍは０あるいは１の整 数)、シクロアルキル、シクロアルケニル、３−ピリジル、４−ピリジル、およ び３から１０の原子から成り、そのうち１〜４個は酸素原子、硫黄原子および窒 素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子である、３−ピリジル、４−ピリジ ル以外のヘテロアリールで、該ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、アリー ル、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、チオアルコキシ、およびチオアリール オキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。但し、該ヘテロアリ ールが少なくとも１個の窒素原子のヘテロ原子を有している場合は、少なくとも １個の酸素ヘテロ原子および／または硫黄ヘテロ原子を有している； (ｂ)式ＩＩで示される置換フェニル基： 式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、 ｍは０あるいは１の整数、 ＲaおよびＲa'は独立して水素原子、水酸基、フルオロおよびメチルから選ば れる基、 ＲbおよびＲb'は独立して水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、シア ノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環基、ニトロ、トリハロ メチル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、お よび−Ｃ(Ｏ)Ｒ4(Ｒ4はアルキル、アリール、アルコキシおよびアリールオキシ から選ばれる基)で選ばれる基、 Ｒcは水素原子、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ニトロから選ばれ る基であり、あるいはＲbおよびＲcは縮合してフェニル基とともにメチレンジオ キシ環を形成し、 Ｒbおよび／またはＲb'および／またはＲcがフルオロ、クロロ、ブロモおよび ／またはニトロの場合は、Ｒaおよび／またはＲa'もまたクロロである；および (ｃ)アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシから選ばれる１から４個の置換基で、５、６、７および／または ８位が置換された１−または２−ナフチル−(Ｒ)m−(Ｒが炭素数１〜８個のアル キレンで、ｍが０または１の整数である)で示される基； Ｒ2は水素原子、アルキル、フェニル、アルキルアルコキシ、アルキルチオア ルコシから選ばれる基；および Ｒ3は、−(ＣＨ2)nＣＲ10Ｒ5Ｒ6(ｎは０、１または２の整数、Ｒ5およびＲ6は 独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環 基、−ＮＲ7Ｒ8(Ｒ7およびＲ8は独立して水素原子またはアルキル)、−ＣＯＯＲ9 (Ｒ9はアルキル)から選ばれる基であり、またはＲ5およびＲ6が結合してシクロ アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成 しており、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールまたはヘテロアリールを形成しない 場合は、Ｒ10は、水素原子あるいはアルキルであるが、但し、ｎが０の場合は、 Ｒ10は水素原子であり、ｎが０より大きく、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールあ るいはヘテロアリールを形成する場合は、Ｒ10は該基内の結合手である)で示さ れる基； Ｘは酸素原子または硫黄原子； Ｘ'は水素原子、水酸基またはフルオロ； Ｘ"は水素原子、水酸基またはフルオロ、あるいはＸ'およびＸ"は一緒になっ てオキソを形成する。 但し、Ｒ1がフェニル、Ｒ2が−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およ びＸ'およびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ Ｈ3)2ではなく、 Ｒ1がフェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｘが酸素原子、およびＸ'および Ｘ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がピリド−３−イル、Ｒ2がエチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がインドキサジン−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、４ −メチル−１,２,５−チオオキサジゾール−３−イルあるいは３,５−ジ(トリフ ルオロメチル)フェニル、Ｒ2がメチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が水 素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、および Ｒ1が−ＣＨ2−フェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およびＸ'およ びＸ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではない］ ２．ＡＤを発病する危険のある患者のＡＤの発症を予防する方法であって、薬 理学的に不活性な担体および下記式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容し得る 塩あるいはその混合物の有効量からなる医薬組成物を該患者に投与することを特 徴とする方法。 ［式中、Ｒ1は下記のグループから選ばれる基： (ａ)アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、フェニル−(Ｒ)m−、ナフ チル−(Ｒ)m−(Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、およびｍは０あるいは１の整 数)、シクロアルキル、シクロアルケニル、３−ピリジル、４−ピリジル、およ び３から１０の原子から成り、そのうち１〜４個は酸素原子、硫黄原子および 窒素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子である、３−ピリジル、４−ピリ ジル以外のヘテロアリールで、該ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、アリ ール、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、チオアルコキシ、およびチオアリー ルオキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。但し、該ヘテロア リールが少なくとも１個の窒素原子のヘテロ原子を有している場合は、少なくと も１個の酸素ヘテロ原子および／または硫黄ヘテロ原子を有している； (ｂ)式ＩＩで示される置換フェニル基： 式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、 ｍは０あるいは１の整数、 ＲaおよびＲa'は独立して水素原子、水酸基、フルオロおよびメチルから選ば れる基、 ＲbおよびＲb'は独立して水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、シア ノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環基、ニトロ、トリハロ メチル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、お よび−Ｃ(Ｏ)Ｒ4(Ｒ4はアルキル、アリール、アルコキシおよびアリールオキシ から選ばれる基)で選ばれる基、 Ｒcは水素原子、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ニトロから選ばれ る基であり、あるいはＲbおよびＲcは縮合してフェニル基とともにメチレンジオ キシ環を形成し、 Ｒbおよび／またはＲb'および／またはＲcがフルオロ、クロロ、ブロモおよび ／またはニトロの場合は、Ｒaおよび／またはＲa'もまたクロロである；および (ｃ)アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシから選ばれる１から４個の置換基で、５、６、７および／または ８位が置換された１−または２−ナフチル−(Ｒ)m−(Ｒが炭素数１〜８個のア ルキレンで、ｍが０または１の整数である)で示される基； Ｒ2は水素原子、アルキル、フェニル、アルキルアルコキシ、アルキルチオア ルコシから選ばれる基；および Ｒ3は、−(ＣＨ2)nＣＲ10Ｒ5Ｒ6(ｎは０、１または２の整数、Ｒ5およびＲ6は 独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環 基、−ＮＲ7Ｒ8(Ｒ7およびＲ8は独立して水素原子またはアルキル)、−ＣＯＯＲ9 (Ｒ9はアルキル)から選ばれる基であり、またはＲ5およびＲ6が結合してシクロ アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成 しており、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールまたはヘテロアリールを形成しない 場合は、Ｒ10は、水素原子あるいはアルキルであるが、但し、ｎが０の場合は、 Ｒ10は水素原子であり、ｎが０より大きく、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールあ るいはヘテロアリールを形成する場合は、Ｒ10は該基内の結合手である)で示さ れる基； Ｘは酸素原子または硫黄原子； Ｘ'は水素原子、水酸基またはフルオロ； Ｘ"は水素原子、水酸基またはフルオロ、あるいはＸ'およびＸ"は一緒になっ てオキソを形成する。 但し、Ｒ1がフェニル、Ｒ2が−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およ びＸ'およびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ Ｈ3)2ではなく、 Ｒ1がフェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｘが酸素原子、およびＸ'および Ｘ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がピリド−３−イル、Ｒ2がエチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がインドキサジン−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、４ −メチル−１,２,５−チオオキサジゾール−３−イルあるいは３，５−ジ(トリ フルオロメチル)フェニル、Ｒ2がメチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、および Ｒ1が−ＣＨ2−フェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およびＸ'お よびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではない］ ３．ＡＤを発症した患者の病状の悪化を抑制するための治療方法であって、薬 理学的に不活性な担体および下記式Ｉで示される化合物またはその薬理学的に許 容し得る塩あるいはその混合物の有効量からなる医薬組成物を該患者に投与する ことを特徴とする方法。 ［式中、Ｒ1は下記のグループから選ばれる基： (ａ)アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、フェニル−(Ｒ)m−ナフチ ル−(Ｒ)m−(Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、およびｍは０あるいは１の整数 )、シクロアルキル、シクロアルケニル、３−ピリジル、４−ピリジル、および ３から１０の原子から成り、そのうち１〜４個は酸素原子、硫黄原子および窒素 原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子である、３−ピリジル、４−ピリジル 以外のヘテロアリールで、該ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、アリール 、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、チオアルコキシ、およびチオアリールオ キシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。但し、該ヘテロアリー ルが少なくとも１個の窒素原子のヘテロ原子を有している場合は、少なくとも１ 個の酸素ヘテロ原子および／または硫黄ヘテロ原子を有している； (ｂ)式ＩＩで示される置換フェニル基： 式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、 ｍは０あるいは１の整数、 ＲaおよびＲa'は独立して水素原子、水酸基、フルオロおよびメチルから選ば れる基、 ＲbおよびＲb'は独立して水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、シア ノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環基、ニトロ、トリハロ メチル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、お よび−Ｃ(Ｏ)Ｒ4(Ｒ4はアルキル、アリール、アルコキシおよびアリールオキシ から選ばれる基)で選ばれる基、 Ｒcは水素原子、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ニトロから選ばれ る基であり、あるいはＲbおよびＲcは縮合してフェニル基とともにメチレンジオ キシ環を形成し、 Ｒbおよび／またはＲb'および／またはＲcがフルオロ、クロロ、ブロモおよび ／またはニトロの場合は、Ｒaおよび／またはＲa'もまたクロロである；および (ｃ)アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシから選ばれる１から４個の置換基で、５、６、７および／または ８位が置換された１−または２−ナフチル−(Ｒ)m−(Ｒが炭素数１〜８個のアル キレンで、ｍが０または１の整数である)で示される基； Ｒ2は水素原子、アルキル、フェニル、アルキルアルコキシ、アルキルチオア ルコシから選ばれる基；および Ｒ3は、−(ＣＨ2)nＣＲ10Ｒ5Ｒ6(ｎは０、１または２の整数、Ｒ5およびＲ6は 独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環 基、−ＮＲ7Ｒ8(Ｒ7およびＲ8は独立して水素原子またはアルキル)、−ＣＯＯＲ9 (Ｒ9はアルキル)から選ばれる基であり、またはＲ5およびＲ6が結合してシクロ アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成 しており、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールまたはヘテロアリールを形成しない 場合は、Ｒ10は、水素原子あるいはアルキルであるが、但し、ｎが０の場合は、 Ｒ10は水素原子であり、ｎが０より大きく、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールあ るいはヘテロアリールを形成する場合は、Ｒ10は該基内の結合手である)で示さ れる基； Ｘは酸素原子または硫黄原子； Ｘ'は水素原子、水酸基またはフルオロ； Ｘ"は水素原子、水酸基またはフルオロ、あるいはＸ'およびＸ"は一緒になっ てオキソを形成する。 但し、Ｒ1がフェニル、Ｒ2が−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およ びＸ'およびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ Ｈ3)2ではなく、 Ｒ1がフェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｘが酸素原子、およびＸ'および Ｘ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がピリド−３−イル、Ｒ2がエチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がインドキサジン−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、４ −メチル−１,２,５−チオオキサジゾール−３−イルあるいは３,５−ジ(トリフ ルオロメチル)フェニル、Ｒ2がメチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が水 素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、および Ｒ1が−ＣＨ2−フェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およびＸ'およ びＸ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではない］ ４．Ｒ1が非置換フェニル基である、請求の範囲１、２もしくは３に記載の方 法。 ５．Ｒ1が１−ナフチルおよび２−ナフチルから選ばれる非置換ナフチル基で ある、請求の範囲１、２もしくは３に記載の方法。 ６．Ｒ1が式ＩＩで示される置換フェニル基である、請求の範囲１、２もしく は３に記載の方法。 ７．置換フェニル基が (ａ)２、３または４位に１個の置換基を有し、該置換基の各々がそれぞれＲa 、ＲbおよびＲcで表されるモノ置換フェニル基； (ｂ)２,３、２,４、２,５、２,６、３,４、３,５あるいは３,６位に２個の 置換基を有し、置換基の各々がそれぞれＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'およびＲcで表さ れるジ置換フェニル基；および ｂ)２,３,４、２,３,５、２,３,６、３,４,５あるいは３,４,６位に３個の 置換基を有し、置換基の各々がそれぞれＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'およびＲcで表さ れるトリ置換フェニル基； で定義される置換フェニル基である、請求の範囲６に記載の方法。 ８．置換フェニル基が、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブ ロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニ ル、３−ニトロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブ ロモフェニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフル オロメチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、２−フル オロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、 ３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフェ ニル、および２,５−ジフルオロフェニルから選ばれる基である、請求の範囲７ に記載の方法。 ９．Ｒ1がフェニル−(Ｒ)m−であり、Ｒが炭素数１〜８のアルキレンで、ｍが １である、請求の範囲１、２もしくは３に記載の方法。 １０．Ｒ1がベンジル、３−フェニル−ｎ−プロピルおよび４−フェニル−ｎ −ブチルから選ばれる基である、請求の範囲９に記載の方法。 １１．Ｒ1がアルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、シクロアルキル およびシクロアルケニルから選ばれる基である、請求の範囲１、２もしくは３に 記載の方法。 １２．Ｒ1がアルキルである、請求の範囲１１に記載の方法。 １３．Ｒ1がシクロアルキルである、請求の範囲１１に記載の方法。 １４．Ｒ1がアルケニルである、請求の範囲１１に記載の方法。 １５．Ｒ1がシクロアアルケニルである、請求の範囲１１に記載の方法。 １６．アルキル、シクロアルキル、アルクシクロアルキル、アルケニルおよび シクロアルケニルから選ばれる基であるＲ1が、sec−ブチル、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキサ−１−エニル、 −ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシル 、−ＣＨ2−シクロペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2− シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシルおよび−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペン チルから選ばれる基である、請求の範囲１１に記載の方法。 １７．Ｒ1がヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基である 、請求の範囲１、２もしくは３に記載の方法。 １８．ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基であるＲ1が 、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル 、ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル、 フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、２ −クロロチエン−５−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、２−(フェ ニルチオ)チエン−５−イル、６−メトキシチオフェン−２−イル、３−フェニ ル−１,２,４−チオオキサジアゾール−５−イル、および２−フェニルオキサゾ ール−４−イルから選ばれる基である、請求の範囲１７に記載の方法。 １９．Ｒ2が炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルアルコキシ、 フェニルおよび炭素数１〜４のアルキルチオアルコキシから選ばれる基である、 請求の範囲１、２もしくは３に記載の方法。 ２０．Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3およびフェニルから選ばれる基である、請求の 範囲９に記載の方法。 ２１．Ｘ'およびＸ"が共に水素原子であり、Ｘが酸素原子である、請求の範囲 １、２もしくは３に記載の方法。 ２２．Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、シクロペンチル、アリル、イソ−ブタ−２−エニル、３−メチルフェ ニル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−(３−テ トラヒドロフラニル)、−ＣＨ2−チエン−２−イル、−ＣＨ2−(１−メチル)シ クロプロピル、−ＣＨ2−チエン−３−イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−tert−ブチル 、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチルシクロペン チル、−シクロヘキサ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、および−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ(Ｃ Ｈ3)2から選ばれる基である、請求の範囲２１に記載の方法。 ２３．Ｘ'およびＸ"が共に水素原子であり、Ｘが硫黄原子である、請求の範囲 １、２もしくは３に記載の方法。 ２４．Ｒ3がイソブタ−２−エニルおよびイソブチルから選ばれる基である、 請求の範囲２１に記載の方法。 ２５．式Ｉの化合物が下記の群から選ばれる化合物である、請求の範囲１、２ もしくは３に記載の方法。 Ｎ−(フェニルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−メチルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(１−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(４−フェニルブタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(５−フェニルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； ２−[(３,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−メトキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３,４−メチレンジオキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステ ル； ２−[(チエン−３−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ヒドロキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ナフチル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(ベンゾチアゾール−４−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−メチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル ； ２−[(２−チエニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−(フェニルアセタミド)酪酸イソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)バリン２−メチルブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)メチオニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)ロイシンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルエ ステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロプロピルメチルエステル ； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン(１−メチルシクロプロピル)メ チルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルシクロペンチルエス テル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルプロパ−２−エニル エステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロヘキサ−２−エニルエス テル； Ｎ−[(２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブ チルエステル； Ｎ−[(３−メチルチオフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−４−[(２−フリル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾフラン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾチオフェン−３−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−クロロ−５−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(２−フェニルチオチエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(６−メトキシベンゾチオフェン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチ ルエステル； Ｎ−[(３−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル)アセチル]アラニ ンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−フェニルオキサゾール−４−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(３−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)アラニン(１−メトキシカルボニル)イソブチルエステ ル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンエチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ) エチルエステル； ２−[(３,５−ジクロロフェニル)アセタミド]ヘキサン酸メチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロヘキシルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(シクロヘキサ−１−エニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルチ オエステル； Ｎ−[(２−フェニル)−２−フルオロアセチル]アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル ； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンイソブチルエス テル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)フェニルグリシンメチルメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)アラニンメチルエステル；および Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンイソブチルエステル。 ２６．薬理学的に不活性な担体および下記式Ｉの化合物、その薬理学的に許容 し得る塩の薬理学的有効量からなる医薬組成物。 ［式中、Ｒ1は下記のグループから選ばれる基： (ａ)アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、フェニル−(Ｒ)m−、ナフ チル−(Ｒ)m−(Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、およびｍは０あるいは１の整 数)、シクロアルキル、シクロアルケニル、３−ピリジル、４−ピリジル、およ び３から１０の原子から成り、そのうち１〜４個は酸素原子、硫黄原子および窒 素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子である、３−ピリジル、４−ピリジ ル以外のヘテロアリールで、該ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、アリー ル、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、チオアルコキシ、およびチオアリール オキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。但し、該ヘテロア リールが少なくとも１個の窒素原子のヘテロ原子を有している場合は、少なくと も１個の酸素ヘテロ原子および／または硫黄ヘテロ原子を有している； (ｂ)式ＩＩで示される置換フェニル基： 式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、 ｍは０あるいは１の整数、 ＲaおよびＲa'は独立して水素原子、水酸基、フルオロおよびメチルから選ば れる基、 ＲbおよびRb'は独立して水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、シアノ 、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環基、ニトロ、トリハロメ チル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、およ び−Ｃ(Ｏ)Ｒ4(Ｒ4はアルキル、アリール、アルコキシおよびアリールオキシか ら選ばれる基)で選ばれる基、 Ｒcは水素原子、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ニトロから選ばれ る基であり、あるいはＲbおよびＲcは縮合してフェニル基とともにメチレンジオ キシ環を形成し、 Ｒbおよび／またはＲb'および／またはＲcがフルオロ、クロロ、ブロモおよび ／またはニトロの場合は、Ｒaおよび／またはＲa'もまたクロロである；および (ｃ)アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシから選ばれる１から４個の置換基で、５、６、７および／または ８位が置換された１−または２−ナフチル−(Ｒ)m−(Ｒが炭素数１〜８個のアル キレンで、ｍが０または１の整数である)で示される基； Ｒ2は水素原子、アルキル、フェニル、アルキルアルコキシ、アルキルチオア ルコシから選ばれる基；および Ｒ3は、−(ＣＨ2)nＣＲ10Ｒ5Ｒ6(ｎは０、１または２の整数、Ｒ5およびＲ6 は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素 環基、−ＮＲ7Ｒ8(Ｒ7およびＲ8は独立して水素原子またはアルキル)、−ＣＯＯ Ｒ9(Ｒ9はアルキル)から選ばれる基であり、またはＲ5およびＲ6が結合してシク ロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形 成しており、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールまたはヘテロアリールを形成しな い場合は、Ｒ10は、水素原子あるいはアルキルであるが、但し、ｎが０の場合は 、Ｒ10は水素原子であり、ｎが０より大きく、Ｒ5およびＲ6が結合してアリール あるいはヘテロアリールを形成する場合は、Ｒ10は該基内の結合手である)で示 される基； Ｘは酸素原子または硫黄原子； Ｘ'は水素原子、水酸基またはフルオロ； Ｘ"は水素原子、水酸基またはフルオロ、あるいはＸ'およびＸ"は一緒になっ てオキソを形成する。 但し、Ｒ1がフェニル、Ｒ2が−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およ びＸ'およびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ Ｈ3)2ではなく、 Ｒ1がフェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｘが酸素原子、およびＸ'および Ｘ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がピリド−３−イル、Ｒ2がエチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がインドキサジン−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、４ −メチル−１,２,５−チオオキサジゾール−３−イルあるいは３,５−ジ(トリフ ルオロメチル)フェニル、Ｒ2がメチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が水 素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、および Ｒ1が−ＣＨ2−フェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およびＸ'およ びＸ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ2Ｈ(ＣＨ3)2ではない］ ２７．Ｒ1が非置換フェニル基である、請求の範囲２６に記載の医薬組成物。 ２８．Ｒ1が１−ナフチルおよび２−ナフチルから選ばれる非置換ナフチル基 である、請求の範囲２７に記載の医薬組成物。 ２９．Ｒ1が式ＩＩで示される置換フェニル基である、請求の範囲２６に記載 の医薬組成物。 ３０．置換フェニル基が (ａ)２、３または４位に１個の置換基を有し、該置換基の各々がそれぞれＲa 、ＲbおよびＲcで表されるモノ置換フェニル基； (ｂ)２,３、２,４、２,５、２,６、３,４、３,５あるいは３,６位に２個の 置換基を有し、置換基の各々がそれぞれＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'およびＲcで表さ れるジ置換フェニル基；および ｂ)２,３,４、２,３,５、２,３,６、３,４,５あるいは３,４,６位に３個の 置換基を有し、置換基の各々がそれぞれＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'およびＲcで表さ れるトリ置換フェニル基； で定義される置換フェニル基である、請求の範囲２９に記載の医薬組成物。 ３１．置換フェニル基が、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４− ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェ ニル、３−ニトロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３− ブロモフェニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフ ルオロメチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、２−フ ルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル 、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロフ ェニル、および２,５−ジフルオロフェニルから選ばれる基である、請求の範囲 ３０に記載の医薬組成物。 ３２．Ｒ1がフェニル−(Ｒ)m−であり、Ｒが炭素数１〜８のアルキレンで、ｍ が１である、請求の範囲２６に記載の医薬組成物。 ３３．Ｒ1がベンジル、３−フェニル−ｎ−プロピルおよび４−フェニル−ｎ −ブチルから選ばれる基である、請求の範囲３２に記載の医薬組成物。 ３４．Ｒ1がアルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、シクロアルキル およびシクロアルケニルから選ばれる基である、請求の範囲２６に記載の医薬組 成物。 ３５．Ｒ1がアルキルである、請求の範囲３４に記載の医薬組成物。 ３６．Ｒ1がシクロアルキルである、請求の範囲３４に記載の医薬組成物。 ３７．Ｒ1がアルケニルである、請求の範囲３４に記載の医薬組成物。 ３８．Ｒ1がシクロアアルケニルである、請求の範囲３４に記載の医薬組成物 。 ３９．アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、シクロアルキルおよび シクロアルケニルから選ばれる基であるＲ1が、sec−ブチル、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキサ−１−エニル、 −ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシル 、−ＣＨ2−シクロペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2− シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシルおよび−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペン チルから選ばれる基である、請求の範囲３４に記載の医薬組成物。 ４０．Ｒ1がヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基である 、請求の範囲２６に記載の医薬組成物。 ４１．ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基であるＲ1が 、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル 、ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル、 フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、２ −クロロチエン−５−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、２−(フェ ニルチオ)チエン−５−イル、６−メトキシチオフェン−２−イル、３−フェニ ル−１,２,４−チオオキサジアゾール−５−イル、および２−フェニルオキサゾ ール−４−イルから選ばれる基である、請求の範囲４０に記載の医薬組成物。 ４２．Ｒ2が炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルアルコキシ、 フェニルおよび炭素数１〜４のアルキルチオアルコキシから選ばれる基である、 請求の範囲２６に記載の医薬組成物。 ４３．Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3フェニルから選ばれる基である、請求の範囲４ ２に記載の医薬組成物。 ４４．Ｘ'およびＸ"が共に水素原子であり、Ｘが酸素原子である、請求の範囲 ２６に記載の医薬組成物。 ４５．Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、シクロペンチル、アリル、イソ−ブタ−２−エニル、３−メチルフェ ニル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−(３−テ トラヒドロフラニル)、−ＣＨ2−チエン−２−イル、−ＣＨ2−(１−メチル)シ クロプロピル、−ＣＨ2−チエン−３−イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−tert−ブチル 、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチルシクロペン チル、−シクロヘキサ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、および−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ(Ｃ Ｈ3)2から選ばれる基である、請求の範囲４４に記載の医薬組成物。 ４６．Ｘ'およびＸ"が共に水素原子であり、Ｘが硫黄原子である、請求の範囲 ２６に記載の医薬組成物。 ４７．Ｒ3がイソブタ−２−エニルおよびイソブチルから選ばれる基である、 請求の範囲４６に記載の医薬組成物。 ４８．式Ｉの化合物が下記の群から選ばれる化合物である、請求の範囲２６に 記載の医薬組成物。 Ｎ−(フェニルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−メチルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(１−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(４−フェニルブタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(５−フェニルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； ２−[(３,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−メトキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３,４−メチレンジオキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステ ル； ２−[(チエン−３−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ヒドロキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ナフチル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(ベンゾチアゾール−４−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−メチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル ； ２−[(２−チエニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−(フェニルアセタミド)酪酸イソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)バリン２−メチルブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)メチオニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)ロイシンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルエ ステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロプロピルメチルエステル ； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン(１−メチルシクロプロピル)メ チルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルシクロペンチルエス テル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルプロパ−２−エニル エステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロヘキサ−２−エニルエス テル； Ｎ−[(２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブ チルエステル； Ｎ−[(３−メチルチオフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−４−[(２−フリル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾフラン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾチオフェン−３−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−クロロ−５−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(２−フェニルチオチエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(６−メトキシベンゾチオフェン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチ ルエステル； Ｎ−[(３−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル)アセチル]アラニ ンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−フェニルオキサゾール−４−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(３−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)アラニン(１−メトキシカルボニル)イソブチルエステ ル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンエチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ) エチルエステル； ２−[(３,５−ジクロロフェニル)アセタミド]ヘキサン酸メチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロヘキシルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(シクロヘキサ−１−エニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルチ オエステル； Ｎ−[(２−フェニル)−２−フルオロアセチル]アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル ； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンイソブチルエス テル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)フェニルグリシンメチルメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)アラニンメチルエステル；および Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンイソブチルエステル。 ４９．式III：［式中、Ｒ1は下記のグループから選ばれる基： (ａ)アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、フェニル−(Ｒ)m−、ナフ チル−(Ｒ)m−(Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、およびｍは０あるいは１の整 数)、シクロアルキル、シクロアルケニル、３−ピリジル、４−ピリジル、およ び３から１０の原子から成り、そのうち１〜４個は酸素原子、硫黄原子および窒 素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子である、３−ピリジル、４−ピリジ ル以外のヘテロアリールで、該ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、アリー ル、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、チオアルコキシ、およびチオアリール オキシから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。但し、該ヘテロアリ ールが少なくとも１個の窒素原子のヘテロ原子を有している場合は、少なくとも １個の酸素ヘテロ原子および／または硫黄ヘテロ原子を有している； (ｂ)式ＩＩで示される置換フェニル基： 式中、Ｒは炭素数１〜８個のアルキレン、 ｍは０あるいは１の整数、 ＲaおよびＲa'は独立して水素原子、水酸基、フルオロおよびメチルから選ば れる基、 ＲbおよびＲb'は独立して水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、シア ノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環基、ニトロ、トリハロ メチル、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、お よび−Ｃ(Ｏ)Ｒ4(Ｒ4はアルキル、アリール、アルコキシおよびアリールオキシ から選ばれる基)で選ばれる基、 Ｒcは水素原子、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ニトロから選ばれ る基であり、あるいはＲbおよびＲcは縮合してフェニル基とともにメチレンジオ キシ環を形成し、 Ｒbおよび／またはＲb'および／またはＲcがフルオロ、クロロ、ブロモおよび ／またはニトロの場合は、Ｒaおよび／またはＲa'もまたクロロである；および (ｃ)アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシから選ばれる１から４個の置換基で、５、６、７および／または ８位が置換された１−または２−ナフチル−(Ｒ)m−(Ｒが炭素数１〜８個のアル キレンで、ｍが０または１の整数である)で示される基； Ｒ2は水素原子、アルキル、フェニル、アルキルアルコキシ、アルキルチオア ルコシから選ばれる基；および Ｒ3は、−(ＣＨ2)nＣＲ10Ｒ5Ｒ6(ｎは０、１または２の整数、Ｒ5およびＲ6は 独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環 基、−ＮＲ7Ｒ8(Ｒ7およびＲ8は独立して水素原子またはアルキル)、−ＣＯＯＲ9 (Ｒ9はアルキル)から選ばれる基であり、またはＲ5およびＲ6が結合してシクロ アルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成 しており、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールまたはヘテロアリールを形成しない 場合は、Ｒ10は、水素原子あるいはアルキルであるが、但し、ｎが０の場合は、 Ｒ10は水素原子であり、ｎが０より大きく、Ｒ5およびＲ6が結合してアリールあ るいはヘテロアリールを形成する場合は、Ｒ10は該基内の結合手である)で示さ れる基； Ｘは酸素原子または硫黄原子； Ｘ'は水素原子、水酸基またはフルオロ； Ｘ"は水素原子、水酸基またはフルオロ、あるいはＸ'およびＸ"は一緒になっ てオキソを形成する。 但し、Ｒ1がフェニル、Ｒ2が−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およ びＸ'およびＸ"が水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ(Ｃ Ｈ3)2ではなく、 Ｒ1がフェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｘが酸素原子、およびＸ'および Ｘ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がピリド−３−イル、Ｒ2がエチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が 水素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、 Ｒ1がインドキサジン−３−イル、２,４−ジメチルチアゾール−５−イル、４ −メチル−１,２,５−チオオキサジゾール−３−イルあるいは３,５−ジ(トリフ ルオロメチル)フェニル、Ｒ2がメチル、Ｘが酸素原子、およびＸ'およびＸ"が水 素原子の場合は、Ｒ3は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、および Ｒ1が−ＣＨ2−フェニル、Ｒ3が−ＣＨ2ＣＨ3、Ｘが酸素原子、およびＸ'およ びＸ"が水素原子の場合は、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2ではなく、およびさらに 、既知化合物、Ｎ−(フェニルアセチル)メチオニンエチルエステルを除く］ で示される化合物および薬理学的に許容し得る塩。 ５０．Ｒ1が非置換フェニル基である、請求の範囲４９に記載の化合物。 ５１．Ｒ1が１−ナフチルおよび２−ナフチルから選ばれる非置換ナフチル基 である、請求の範囲４９に記載の化合物。 ５２．Ｒ1が式(ＩＩ)で示される置換フェニル基である、請求の範囲４９に記 載の化合物。 ５３．置換フェニル基が (ａ)２、３または４位に１個の置換基を有し、該置換基の各々がそれぞれＲa 、ＲbおよびＲcで表されるモノ置換フェニル基； (ｂ)２,３、２,４、２,５、２,６、３,４、３,５あるいは３,６位に２個の 置換基を有し、置換基の各々がそれぞれＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'およびＲcで表さ れるジ置換フェニル基；および ｂ)２,３,４、２,３,５、２,３,６、３,４,５あるいは３,４,６位に３個の 置換基を有し、置換基の各々がそれぞれＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒb'およびＲcで表さ れるトリ置換フェニル基； で定義される置換フェニル基である、請求の範囲５２に記載の化合物。 ５４．置換フェニル基が、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４ −ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフ エニル、３−ニトロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３ −ブロモフェニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−トリ フルオロメチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、２− フルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニ ル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ フェニル、および２,５−ジフルオロフェニルから選ばれる基である、請求の範 囲５３に記載の化合物。 ５５．Ｒ1がフェニル−(Ｒ)m−であり、Ｒが炭素数１〜８のアルキレンで、ｍ が１である、請求の範囲４９に記載の化合物。 ５６．Ｒ1がベンジル、３−フェニル−ｎ−プロピルおよび４−フェニル−ｎ −ブチルから選ばれる基である、請求の範囲５５に記載の化合物。 ５７．Ｒ1がアルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、シクロアルキル およびシクロアルケニルから選ばれる基である、請求の範囲４９に記載の化合物 。 ５８．Ｒ1がアルキルである、請求の範囲５７に記載の化合物。 ５９．Ｒ1がシクロアルキルである、請求の範囲５７に記載の化合物。 ６０．Ｒ1がアルケニルである、請求の範囲５７に記載の化合物。 ６１．Ｒ1がシクロアアルケニルである、請求の範囲５７に記載の化合物。 ６２．アルキル、アルケニル、アルクシクロアルキル、シクロアルキルおよび シクロアルケニルから選ばれる基であるＲ1が、sec−ブチル、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキサ−１−エニル、 −ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシル 、−ＣＨ2−シクロペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2− シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシルおよび−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペン チルから選ばれる基である、請求の範囲５７に記載の化合物。 ６３．Ｒ1がヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基である 、請求の範囲４９に記載の化合物。 ６４．ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる基であるＲ1 が、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イ ル、ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル 、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、 ２−クロロチエン−５−イル、３−メチルイソキサゾール−５−イル、２−(フ ェニルチオ)チエン−５−イル、６−メトキシチオフェン−２−イル、３−フェ ニル−１,２,４−チオオキサジアゾール−５−イル、および２−フェニルオキサ ゾール−４−イルから選ばれる基である、請求の範囲６３に記載の化合物。 ６５．Ｒ2が炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルアルコキシ、 フェニルおよび炭素数１〜４のアルキルチオアルコキシから選ばれる基である、 請求の範囲４９に記載の化合物。 ６６．Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3およびフェニルから選ばれる基である、請求の 範囲６５に記載の化合物。 ６７．Ｘ'およびＸ"が共に水素原子であり、Ｘが酸素原子である、請求の範囲 ４９に記載の化合物。 ６８．Ｒ3がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ ソブチル、シクロペンチル、アリル、イソーブタ−２−エニル、３−メチルフェ ニル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−(３−テ トラヒドロフラニル)、−ＣＨ2−チエン−２−イル、−ＣＨ2−(１−メチル)シ クロプロピル、−ＣＨ2−チエン−３−イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−tert−ブチル 、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチルシクロペン チル、−シクロヘキサ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−Ｃ Ｈ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、および−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ(Ｃ Ｈ3)2から選ばれる基である、請求の範囲６７に記載の化合物。 ６９．Ｘ'およびＸ"が共に水素原子であり、Ｘが硫黄原子である、請求の範囲 ４９に記載の化合物。 ７０．Ｒ3がイソブタ−２−エニルおよびイソブチルから選ばれる基である、 請求の範囲６９に記載の化合物。 ７１．式Ｉの化合物が下記の群から選ばれる化合物である、請求の範囲４９ に記載の化合物。 Ｎ−(フェニルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(３−メチルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,４−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(１−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−ナフチル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(４−フェニルブタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(５−フェニルペンタノイル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−ピリジル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； ２−[(３,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−メトキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３,４−メチレンジオキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステ ル； ２−[(チエン−３−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ニトロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ヒドロキシフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−ナフチル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２,４−ジクロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−クロロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(ベンゾチアゾール−４−イル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−メチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(２−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(４−フルオロフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−ブロモフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−[(３−トリフルオロメチルフェニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル ； ２−[(２−チエニル)アセタミド]酪酸イソブチルエステル； ２−(フェニルアセタミド)酪酸イソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)バリン２−メチルブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)メチオニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)ロイシンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルエ ステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロプロピルメチルエステル ； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン(１−メチルシクロプロピル)メ チルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−チエニルメチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルシクロペンチルエス テル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−メチルプロパ−２−エニル エステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンシクロヘキサ−２−エニルエス テル； Ｎ−[(２−フェニルベンズオキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブ チルエステル； Ｎ−[(３−メチルチオフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−４−[(２−フリル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾフラン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(ベンゾチオフェン−３−イル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−クロロ−５−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−メチルイソキサゾール−５−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(２−フェニルチオチエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(６−メトキシベンゾチオフェン−２−イル)アセチル]アラニンイソブチ ルエステル； Ｎ−[(３−フェニル−１,２,４−チアジアゾール−５−イル)アセチル]アラニ ンイソブチルエステル； Ｎ−[(２−フェニルオキサゾール−４−イル)アセチル]アラニンイソブチルエ ステル； Ｎ−[(３−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(２,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−チエニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(４−メチルフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(フェニルアセチル)アラニン(１−メトキシカルボニル)イソブチルエステ ル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジフルオロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンエチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ) エチルエステル； ２−[(３,５−ジクロロフェニル)アセタミド]ヘキサン酸メチルエステル； Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロヘキシルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(シクロヘキサ−１−エニル)アセチル]アラニンイソブチルエステル； Ｎ−[(３−クロロフェニル)アセチル]アラニン３−メチルブタ−２−エニルチ オエステル； Ｎ−[(２−フェニル)−２−フルオロアセチル]アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル ； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)フェニルグリシンイソブチルエス テル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)フェニルグリシンメチルエステル； Ｎ−(シクロペンチルアセチル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)フェニルグリシンメチルメチルエステル； Ｎ−(シクロプロピルアセチル)アラニンメチルエステル；および Ｎ−[(３−ニトロフェニル)アセチル]メチオニンイソブチルエステル。
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