JP2001508408A - Ｎ―（アリール／ヘテロアリール）アミノ酸エステル、医薬組成物およびベータ―アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法 - Google Patents

Ｎ―（アリール／ヘテロアリール）アミノ酸エステル、医薬組成物およびベータ―アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、結果アルツハイマー病を治療するのに有用な化合物、並びに該化合物からなる医薬組成物に関するものであり、併せて該医薬組成物を用いて予防的および治療学的にアルツハイマー病を処理する方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−(アリール／ヘテロアリール)アミノ酸エステル、医薬組成物および ベータ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法 背景技術 発明の技術分野 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、 アルツハイマー病の治療に有用な化合物に関するものである。引例 以下の刊行物、特許および特許出願を上付き番号にて本出願中に引用する： 1 グレナー(Glenner)らによる、“アルツハイマー病：新規な脳血管のアミロ イドタンパク質の精製および特徴に関する初期の報告(Alzheimer's Disease：In itial Report for the Purification and Characterization of a Novel Cerebr ovascular Amyloid Protein”、Biochem．Biophys．Res．Commun.、120：885−8 90（1984）。 2 グレナー(Glenner)らによる、“アルツハイマー病に対するポリペプチドマ ーカーおよびその診断への使用（Polypeptide Marker for Alzheimer's Disease and its Use forDiagnosis）”、米国特許第4,666,829号（1987年5月19日発行 ）。 3 セルコー(Selkoe)による、“アルツハイマー病の分子病理学（The Molecul ar Pathology of Alzheimer's Disease）”、Neuron、6：487−498（1991）。 4 ゴーテ(Goate)らによる、“家族性アルツハイマー病を持つアミロイド前駆 体タンパク質遺伝子中のミスセシス突然変異の分離（Segregation of a Missens e Mutation in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer 's Disease）”、Nature、349：704−706（1990）。5 カルティエル（Chartier）−ハーラン（Harlan）らによる、“β−アミロ イド前駆体タンパク質遺伝子のコドン717での突然変異によって起こる早発型ア ルツハイマー病（Early−Onset Alzheimer's Disease Caused by Mutations at Codon 717 of the β-Amyloid Precursor Proteing Gene）”、Nature、353：84 4−846（1989）。 6 ミューレル（Murrell）らによる、“遺伝子性アルツハイマー病に関連する アミロイド前駆体タンパク質中の突然変異（A Mutation in the Amyloid Precur sor Protein Associated with Hereditary Alzheimer's Disease）”、Science 、254：97−99（1991）。 7 ミュラン（Mullan）らによる、“β−アミロイドのＮ−末端位でのＡＰＰ 遺伝子中の予想可能なアルツハイマー病に対する病原性突然変異（A Pathogenic Mutation for Probable Alzheimer's Disease in the APP Geneat the N-Termi nus of a β−Amyloid）”、Nature Genet.、1：345−347（1992）。 8 シェンク（Schenk）らによる、“溶解性β−アミロイドペプチドの検出用 方法および組成物（Methods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid Peptide）”、国際特許出願 WO 94/10569（1994年5月11日公開）。 9 セルコー（Selkoe）による、“アミロイドタンパク質とアルツハイマー病 （Amyloid Protein and Alzheimer's Disease）”、Scientific American、p．2 -8（1911年11月)。 10 ヤーテ（Yates）らによる、“Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ酸除草剤（N,N-Disubs tituted Amino Acid Herbicides）”、米国特許第3,598,859号（1971年8月10日 発行）。 11 ロッセ（Losse）らによる、Tetrahedron、27：1423−1434（1971）。 12 シトロン（Citron）らによる、“家族性アルツハイマー病のβ−アミロイ ド前駆体タンパク質の突然変異はβータンパク質産生を増加する（Mutation of the β-Amyloid Precursor Protein in Familial Alzheimer's Disease Increas es β-Protein Production）”、Nature 360：672−674（1992）。 13 ハンセン（Hansen）らによる、“細胞成長／細胞死を測定するための精密 かつ迅速な染色方法の再試験および更なる発展（Reexamination and Further De velopment of a Precise and Rapid Dye Method for Measuring Cell Growth/Cell Kill）”、J．Immun．Meth．119：203−210（1989）。 各刊行物、特許または特許出願が特定して、かつ個別にそっくりそのまま引例 として盛り込むよう指示されているならば、上記刊行物、特許および特許出願全 てを、同部分についてそっくりそのまま本明細書中に引例として盛り込む。技術水準 アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床的には、記憶、認知、推理、判断、および 感情の安定性の進行性喪失を起こし、徐々に深い痴呆をもたらし、究極的には死 に至ることを特徴とする退行性の脳障害である。ＡＤは年取ったヒトにおける進 行性精神衰弱（痴呆）の非常に一般的な原因であり、米国における四番目に大き な、一般的な医学的死因であると考えられている。ＡＤは世界中の人種および人 種的グループにおいて観察され、現在および将来の主要な公衆衛生上の問題であ る。該病気は、米国だけでも約二百万から三百万人に影響を及ぼしていると推測 されている。ＡＤは現在、不治である。ＡＤを効果的に予防またはその症状およ び経過を転換する治療がないことは広く知られている。 ＡＤを有する患者の脳は、老人（もしくはアミロイド）斑、アミロイド血管症 （血管中のアミロイド沈積）および神経原繊維のもつれと呼ばれる特徴的な病変 を示す。これらの病変の多数、特にアミロイド斑および神経原繊維のもつれは、 ＡＤ患者の記憶および認識の機能にとって重要なヒトの脳のいくつかの領域にお いて一般にみられる。より制限された解剖学的分布においてこれらの病変の少数 はまた、臨床のＡＤを有しない大多数の年老いたヒトの脳中に見られる。アミロ イド斑およびアミロイド血管症はまた、トリソミ−２１（ダウン症）およびダッ チ型のアミロイドーシスでの遺伝的脳出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage w ith Amyloidosis of the Dutch Type：ＨＣＨＷＡ−Ｄ）を有する個体の脳を特 徴付けるものである。現在、ＡＤの最終的な診断は、通常、該病気で死んだ患者 の脳組織における上記の病変、あるいは稀に浸潤性の脳神経外科処置の間に取り 出した脳組織の小さなバイオプシー試料を観察することを要する。 ＡＤおよび上記に述べた他の疾患の特徴である、アミロイド斑および血管のア ミロイド沈積（アミロイド血管症）の主要な化学的構成物は、β−アミロイドペ プチド（βＡＰ）あるいは時にはＡβ、ＡＢＰもしくはβ／Ａ４を作る約３９〜 ４３アミノ酸のおよそ４.２キロダルトン（ｋＤ）のタンパク質である。グレナ ーら1によって、β−アミロイドペプチドは最初に精製され、かつ一部のアミノ 酸配列が提示された。単離方法および最初の２８アミノ酸に対する配列データは 米国特許第4,666,829号2中に記載されている。 分子生物学およびタンパク化学分析により、β−アミロイドペプチドが非常に 大きな前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の小さなフラグメントであり、通常ヒトを含 めた様々な動物の、多くの組織中の細胞で産生されることが示された。ＡＰＰを コード化した遺伝子の構造の知識は、β−アミロイドペプチドがプロテアーゼ酵 素によってＡＰＰから切断されるペプチドフラグメントとして生じることを示す ものである。正確な生化学機構、すなわちβ−アミロイドペプチドフラグメント がＡＰＰから切断され続いてアミロイド斑として脳組織および脳や脳脊髄膜の血 管壁中に沈積する機構については、よく知られていない。 いくつかの証拠から、β−アミロイドペプチドの進行性脳沈積がＡＤの病理学 上重要な役割を果たしており、また数年間もしくは数１０年間認識の症候が先行 することが示唆されている。例えば、セルコー3を参照。最も重要な証拠によれ ば、ＡＰＰの７７０−アミノ酸イソ体(isoform)の７１７アミノ酸でのミスセン スＤＮＡ変異は冒されたメンバー中にはみられるが、遺伝学的に決定された（家 族性）型のＡＤを有するいくつかの家族の冒されていないメンバー中にはみられ ないことが発見されており（ゴーテらによる4、カルティエル ハーラン（Chart ier Harlan）らによる5、およびムーレル（Murrell）らによる6）、またスエー デン変種と称されている。スエーデン人の家族中でみられる、リシン595−メチ オニン596のアスパラギン595−ロイシン596へ変化する二重変異が、１９９２年 に報告されている（ミューレンら7）。遺伝的な結合分析により、これらの変異 がＡＰＰ遺伝子中の特定の他の変異と同様、該家族の冒されたメンバー中のＡＤ の特定の分子が原因であることが示唆された。加えて、ＡＰＰの７７０アミノ酸 イソ体のアミノ酸６９３での変異がβ‐アミロイドペプチド沈積病、ＨＣＨＷＡ −Ｄの原因として同定され、またアミノ酸６９２でのアラニンからグリシンへの 変化は、何人かの患者ではＡＤと他ではＨＣＨＷＡ−Ｄとみなされる 表現型を引き起こすように思われる。ＡＤを遺伝学に基づいて捉えた場合、ＡＰ Ｐの該および他の変異の発見により、ＡＰＰの変化および続くβ‐アミロイドペ プチドフラグメントの沈積がＡＤを引き起こし得ることが証明される。 ＡＤおよび他のβ‐アミロイドペプチド関連疾患の根底にある機構を理解しよ うとする進展が成されているにも関わらず、該病気の治療方法や治療用組成物の 開発が必要である。理想的には、治療方法としては、β‐アミロイドペプチドの 放出および／またはそのインビボでの合成を阻害することの可能な薬物によって 行なうことが好都合であろう。 本発明の概要 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する 一群の化合物の発見に関するものであり、それゆえにＡＤの傾向がある患者にお いてＡＤの予防および／または更なる容態の悪化を抑制するためにＡＤを有する 患者の治療において有用である。記載した性質を有する一群の化合物は式Ｉ： ［ここで、Ｒ1は、 （ａ）式IIの置換フェニル基： （式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル キルアルコキシ、アジド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオ アルコキシからなる群から選ばれ、およびＲbおよびＲcは融合してフェニル環を 有するヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック環（該ヘテロアリールもし くはヘテロサイクリック環は３〜８個の原子を含み、その１〜３個は酸素原子、 窒素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子である）を 形成し； ＲbおよびＲb'は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 アルコキシおよびチオアルコキシからなる群から選ばれ（但し、Ｒb、Ｒb'およ びＲc全てが水素ではなく、さらにＲcが水素のときはＲbおよびＲb'はいずれも 水素でない））； （ｂ）２−ナフチル；および （ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で、４、５、６、７お よび／または８位が置換された２−ナフチル； からなる群から選ばれ； Ｒ2は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれ；およ び Ｒ3は、 （ａ）−Ｙ(ＣＨ2)nＣＨＲ4Ｒ5（式中、ｎは０〜２の整数、Ｙは酸素および硫 黄からなる群から選ばれ、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルケニル 、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルお よびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていて もよい）、ヘテロアリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ト リハロメチルおよびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で 置換されていてもよい）からなる群から独立して選ばれ、またはＲ4とＲ5は合わ さってシクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロサイクリック基を 形成する）； （ｂ）−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)Ｒ6（式中、Ｒ6はアルキル、アリール、シクロアル キルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる）； （ｃ）−Ｏ(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＯＲ7（式中、ｐは１〜２の整数およびＲ7はアルキ ル）； （ｄ）−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9は合わさってピロリル基を形成する）； からなる群から選ばれる、 但し、１．Ｒ1が上記式IIの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロ ロであって、Ｒ2がメチルの場合、Ｒ3は−ＯＣＨ(ＣＨ3)−φでない； ２．Ｒ1が上記式IIの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロであ って、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は水素でない； ３．Ｒ1が上記式IIの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbおよびＲcがクロロ であって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2の場合、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3 でない；並びに ４．Ｒ1がＮ−メチルインドール−５−イルでＲ2がメチルの場合、Ｒ3は−Ｏ ＣＨ2ＣＨ3でない］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩で定義されるものである 。 驚くべきことに、２および／または６位の置換基、または３、４および／また は５位の置換基が、上記で特に限定したもの以外のときは、その化合物はβ−ア ミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する能力を失う。 したがって、該方法の一態様としては、本発明は、該細胞に上記式Ｉの化合物 もしくは化合物の混合物を、細胞内でのβ−アミロイドペプチドの放出および／ または合成を阻害するのに有効な量だけ投与することからなる、細胞中でのβ‐ アミロイドペプチド放出および／または合成を阻害する方法に関する。 β−アミロイドペプチドのインビボでの発生はＡＤの病原と関連8,9している ので、式Ｉの化合物はまた、ＡＤを予防的におよび／または治療学的に処理する ための医薬組成物に使用可能である。したがって、該方法の別の態様としては、 本発明は、ＡＤが発展する危険のある患者に医薬的に不活性な担体および上記式 Ｉの化合物もしくはその混合物の有効量からなる医薬組成物を投与することから なる、該患者のＡＤの開始を予防する方法に関する。 該方法のさらに別の態様としては、本発明は患者の状態の更なる低下を抑制す るためにＡＤ患者に医薬的に不活性な担体および上記式Ｉの化合物もしくはその 混合物の有効量からなる医薬組成物を投与することからなる、ＡＤ患者の治療方 法に関する。 上記式Ｉにおいて、Ｒ1の置換フェニルは４−置換、３,５−ジ置換もしくは３ ,４−ジ置換フェニル基であることが好ましい（ここで、３および／または５位 の置換基は上記Ｒb、Ｒb'で定義されるもの、４位の置換基は上記Ｒcで定義され るものである）。特に好ましい３,５−ジ置換フェニルとは例えば、３,５−ジク ロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジ（トリフルオロメチル） フェニル、３,５−ジメトキシフェニルなどが挙げられる。特に好ましい３,４− ジ置換フェニルとしては、例えば３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロ フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−クロロフェニル、３−クロロ−４ −シアノフェニル、３−クロロ−４−ヨードフェニル、３,４−メチレンジオキ シフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニルなどが挙げられる。特に好まし い４−置換フェニルとしては、例えば４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル 、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオ ロフェニル、４−ヨードフェニル、４−(フェニルカルボニル)フェニル、４−( １−エトキシ)エチルフェニル、４−(エトキシカルボニル)フェニルなどが挙げ られる。 他の好ましいＲ1置換基としては、例えば２−ナフチル、２−メチルキノリン −６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、５−インドリルなどが挙げられる。 好ましいＲ2は、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアル コキシおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれる 。特に好ましいＲ2置換基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ −ブチルなどが挙げられる。 好ましいＲ3置換基は、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−プロポ キシ、ｎ‐ブトキシ、イソ−ブトキシ、シクロペントキシ、アリルオキシ、４− メチルペントキシ、−Ｏ−ＣＨ2−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４ −イル)、−Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラ ニル)、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−tert−ブチル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、− Ｏ−ＣＨ2−φ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＨ(ＣＨ3)2、− ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)φ、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ3、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ3、 −ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)−シクロプ ロピル、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2）−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)−シ クロペンチル、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2などが挙げられる。 本発明はまた、医薬的に不活性な担体および上記式Ｉの化合物からなる新規な 医薬組成物を提供するものである。 本発明の方法および組成物における使用に特に好ましい化合物（Ｒ2基の立体 化学（適切な位）はＬ−アミノ酸由来である）は、例えば： Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)アラニンエチルエステル ； Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンベンジルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンアリルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン４−メチルペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ ラン−４−メチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロヘキシルメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンtert−ブトキシカルボニルメチルエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ロイシンイソ−ブチルエステル； ２−［Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ］ペンタン酸イソ−ブチルエス テル； Ｎ−(４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンテトラヒドロフラン−３−イル−メ チルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； ２−［Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ］酪酸イソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−クロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−エチルフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−［４−(１−エトキシ)エチルフェニル］アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチルプロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)グリシンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２−エチルブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−アジドフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−[(４−フェニルカルボニル)フェニル]アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンピロリルアミド； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシ ムエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエ ステル； ２−［Ｎ−(ナフタ−２−イル)アミノ］酪酸エチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−メチルキノリン−６−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−エチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(ベンゾチアゾール−６−イル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(インドール−５−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(４−エトキシカルボニルフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジ(トリフルオロメチル)フェニル)アラニンイソ−ブチルエステ ル； Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルイソバレルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルベンズアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロパンカルボキサミドオキシ ムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロピルアセトアミドオキシム エステル；および Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロペンタンカルボキサミドオキシ ムエステル が挙げられる。 なおさらに、本発明は式ＩＩＩ： ［ここで、Ｒ1は （ａ）式ＩＩの置換フェニル基 （式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル キルアルコキシ、アジド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオ アルコキシからなる群から選ばれ、およびＲbとＲcは融合してフェニル環を有す るヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック環（該ヘテロアリールもしくはヘ テロサイクリック環は、３〜８個の原子を含み、その１〜３個は酸素、窒素およ び硫黄からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子である）を形成し； ＲbおよびＲb'は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 アルコキシおよびチオアルコキシからなる群から選ばれ（但し、Ｒb、Ｒb'およ びＲc全てが水素でなく、またＲcが水素のとき、ＲbおよびＲcはいずれも水素で ない））； （ｂ）２−ナフチル；および （ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で、４、５、６、７お よび／または８位が置換された２−ナフチル からなる群から選ばれ； Ｒ2は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれ；およ び Ｒ3は （ａ）−Ｙ(ＣＨ2)nＣＨＲ4Ｒ5（式中、ｎは０〜２の整数、Ｙは酸素および硫 黄からなる群から選ばれ、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルケニル 、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルお よびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていて もよい）、ヘテロアリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、 トリハロメチルおよびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基 で置換されていてもよい）からなる群から独立して選ばれ、またはＲ4とＲ5は合 わさってシクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロサイクリック基 を形成する）； （ｂ）−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)Ｒ6（式中、Ｒ6はアルキル、アリール、シクロアル キルおよびヘテロアリールから選ばれる）； （ｃ）−Ｏ(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＯＲ7（式中、ｐは整数１〜２およびＲ8はアルキル ）および （ｄ）−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9は合わさって、ピロリル基を形成）、 からなる群から選ばれる、 （但し、下記１〜４の化合物を除外するものであり、 １．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロで あって、Ｒ2がメチルの場合、Ｒ3は−ＯＣＨ(ＣＨ3)−φでない； ２．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロで あって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は水素でない； ３．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbおよびＲcがクロ ロであって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2の場合、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ Ｈ2ＣＨ3でない；並びに ４．Ｒ1がＮ−メチルインドール−５−イルでＲ2がメチルの場合、Ｒ3は−Ｏ ＣＨ2ＣＨ3でない； さらに以下の公知化合物を除外する： Ｎ−(４−クロロフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３,４−ジクロロフェ ニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンエチル エステル；Ｎ−(４−ｎ−ブチルフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３,４ −ジニトロフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(４−クロロフェニル)グリ シンヘプテニルエステル；Ｎ−(４−メチルフェニル)グリシンブチルエステル； Ｎ−(３−ニトロフェニル)グリシンデシルエステル；Ｎ−(３,４−ジフルオロフ ェニル)アラニンメチルエステル；Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アラニンエ チルエステル；Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アラニンイソ −プロピルエステル；Ｎ−(４−フルオロフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ −(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アラニンメチルエステル；Ｎ−(３−ク ロロ−４−フルオロフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３−クロロ−４− フルオロフェニル)アラニンイソ−プロピルエステル）］ で示される新規な化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩を提供する。 好ましい上記式Ｉの化合物としては、以下式ＩＶで示す化合物が挙げられる。 好ましい他の式Ｉの化合物としては、式Ｖで示される化合物が挙げられる。 発明の詳細な説明 上記の通り、本発明はβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成 を阻害し、アルツハイマー病を治療するのに有用な化合物に関するものである。 しかしながら、より詳細に本発明を記述する前に、まず最初に、以下に語句の定 義を行なう。定義 語句“β−アミロイドペプチド”とは、分子量約４.２ｋＤを有する３９〜４ ３アミノ酸ペプチドであって、該ペプチドがグレナーら1により記載のタンパク 質の形態（正常なβ−ペプチドの突然変異および翻訳後修飾を含む）と本質的に 相同であるものを意味する。いかなる形態においても、β−アミロイドペプチド は広く膜に広がっている糖タンパクの約３９〜４３アミノ酸フラグメントであり 、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を意味する。該４３アミノ酸配列 は： もしくは、それと実質的に相同な配列である。 “アルキル”とは、好ましくは炭素数１〜１０個、より好ましくは炭素数１〜 ６個の一価のアルキル基を意味する。本語句は、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソープロピル、ｎ−ブチル、イソーブチル、ｎ−ヘキシルなどの群を例示す るものである。 “アルキレン”とは、好ましくは炭素数１〜１０個、より好ましくは炭素数１ 〜６個の二価のアルキレン基を意味する。本語句は、メチレン（−ＣＨ2−）、 エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 −および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）などといった群を例示するものである。 “アルカアリール”とは、アルキレン部分に好ましくは炭素数１〜１０個、お よびアリール部分に好ましくは炭素数６〜１０個を有する、−アルキレン−アリ ール基を意味する。該アルカアリール基はベンジル、フェネチルなどを例示する ものである。 “アルコキシ”とは、“アルキル−Ｏ−”基（ここで、アルキルは本明細書中 で定義した通り）を意味する。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ 、エトキシ、ｎ−プロピキシ、イソープロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキ シ、sec−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシオキシ、１，２−ジメチルブ トキシなどが挙げられる。 “アルコキシカルボニル”とは、“アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−”基（ここで、ア ルキルは本明細書中で定義した通り）を意味する。該基としては、例えばメトキ シカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポ キシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec− ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシオキシカルボニル などが好ましい。 “アルキルアルコキシ”とは、“−アルキレン−Ｏ−アルキル”基（ここで、 アルキレンおよびアルコキシは本明細書中で定義した通り）を意味する。該基と しては例えばメチルメトキシ(−ＣＨ2ＯＣＨ3)、エチルメトキシ(−ＣＨ2ＣＨ2 ＯＣＨ3)、ｎ−プロピル−イソ−プロポキシ(−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ(ＣＨ3)2 )、メチル−tert−ブトキシ（−ＣＨ2ＯＣ(ＣＨ3)3）などが挙げられる。 “アルキルチオアルコキシ”とは、“−アルキレン−Ｓ−アルキル”基（ここ で、アルキレンおよびアルコキシは本明細書中で定義した通り）を意味する。該 基としては、例えばメチルチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチルチオメトキ シ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピル−イソ−チオプロポキシ(−ＣＨ2Ｃ Ｈ2ＣＨ2ＳＣＨ(ＣＨ3)2)、メチル−tert−チオブトキシ(−ＣＨ2ＳＣ(ＣＨ3)3) などが挙げられる。 “アルケニル”とは、好ましくは炭素数２〜１０個、より好ましくは炭素数２ 〜６個およびアルケニル不飽和部位を少なくとも１個、好ましくは１〜２個有す るアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソ−プロペニル（−Ｃ( ＣＨ3)＝ＣＨ2）、ブタ−２−エンイル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3）などが挙げ られる。 “アルキニル”とは、好ましくは炭素数２〜１０個、より好ましくは炭素数２ 〜６個を有し、およびアルキニル不飽和を少なくとも１個、好ましくは１〜２個 有するアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル（− Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。 “アシル”とは、基：アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−およびヘテロ アリール−Ｃ(Ｏ)−（ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは本明 細書中に定義した通り）を意味する。 “アシルアミノ”とは、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ基（ここで、各Ｒは独立して水素もし くはアルキル（ここで、アルキルとは本明細書中に定義する通り））を意味する 。 “アミノアシル”とは、−ＮＲＣ(Ｏ)Ｒ基（ここで、各Ｒは独立して水素もし くはアルキル（ここで、アルキルとは本明細書中に定義する通り））を意味する 。 “アシルオキシ”とは、基：アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、アリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、 ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−およびヘテロサイクリック−Ｃ(Ｏ)Ｏ−（ここで、 アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックは本明細書中に 定義する通り）を意味する。 “アリール”とは、単環（例えば、フェニル）もしくは多縮合環（例えば、ナ フチルもしくはアントリル）を有する、炭素数６〜１４個の不飽和芳香族炭素環 式を意味する。好ましいアリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙 げられる。 アリール置換基に対する定義によって特に拘束されないならば、該アリール基 はヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、ア ミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカ ルボニル、アシルアミノ、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、トリハロメ チルなどからなる群から選ばれる置換基１〜３個で任意に置換されていてもよい 。好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ト リハロメチルおよびチオアルコキシが挙げられる。 “アリールオキシ”とは、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は上記にも 定義した任意に置換したアリール置換基をはじめとした上記に定義した通り）を 意味する。 “シクロアルキル”とは、任意にアルキル基１〜３個で置換されていてもよい 単環もしくは多縮合環を有する炭素数３〜１０個の環状アルキル基を意味する。 該シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペン チル、２−メチルシクロオクチルなどの単環、あるいはアダマンタニルなどの多 環構造が挙げられる。 “シクロアルケニル”とは、単環およびアルキル基１〜３個で任意に置換され 得る内部不飽和を少なくとも１個所有する炭素数４〜８のサイクリックなアルケ ニル基を意味する。適当なシクロアルケニル基の例としては、例えばシクロブタ −２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロオクタ−３−エニルなどが挙 げられる。 “ハロ”もしくは“ハロゲン”とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード を意味し、好ましくはクロロかフルオロのどちらかである。 “ヘテロアリール”とは、炭素数２〜８個および環内に酸素、窒素および硫黄 から選ばれるヘテロ原子数１〜４個の一価の芳香環基を意味する。 特にヘテロアリール置換基の定義に拘束されないならば、該ヘテロアリール基 はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロア リール、チオアルコキシ、チオアリールオキシなどからなる群から選ばれる置換 基１〜３個で任意に置換されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環（例え ば、ピリジルもしくはフリル）または、多縮合環（例えば、インドリジニルもし くはベンゾチエニル）を有することも可能である。好ましいヘテロアリールとし ては、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。 “ヘテロ環（heterocycle）”もしくは“ヘテロサイクリック（heterocyclic ）”とは、単環もしくは多縮合環（炭素数１〜８個および、環内に窒素、硫黄も しくは酸素から選ばれるヘテロ原子数１〜４個を有する）を有する、一価の飽和 もしくは不飽和基を意味する。 ヘテロサイクリックな置換基の定義によって特に拘束されないならば、該ヘテ ロサイクリック基を、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ 、ニトロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシなどからなる 基から選ばれる置換基１〜３個で任意に置換することも可能である。該ヘテロサ イクリック基とは、単環（例えば、ピペリジニルもしくはテトラヒドロフリル） または多縮合環（例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフランもしくはキヌク リジニル）を有し得る。好ましいヘテロ環としては、ピペリジニル、ピロリジニ ルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。 ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、フラン、チオフェン、チアゾー ル、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン 、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、イン ダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチ ルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾー ル、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントリン、イソチアゾ ール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサゾリン、フェノチアゾリン、 イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インド リンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。 式Ｉの化合物において、ＲbおよびＲcは縮合してヘテロアリールもしくはフェ ニル基を持つヘテロサイクリック環を形成し得る。本様式での縮合により、 式： ここで、Ｒb'とは上記に定義の通りであり、およびＡは原子３〜８個を含有し 、その１〜３個は酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選ばれるヘテロ 原子である、縮合ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基である（フェニル 環の２個の原子はヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック基中に存在する総 原子内に含む）； の縮合した二環構造を生じる。該縮合環系の例としては、例えば、インドール− ５−イル、インドール−６−イル、チオナフテン−５−イル、チオナフテン−６ −イル、イソチオナフテン−５−イル、イソチオナフテン−６−イル、インドキ サジン−５−イル、インドキサジン−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル 、ベンゾキサゾール−６−イル、アントラニル−５−イル、アントラニル−６− イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−６−イル、イ ソキノリン−７−イル、シンノリン−６−イル、シンノリン−７−イル、キナゾ リン−６−イル、キナゾリン−７−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラ ン−６−イル、イソベンゾフラン−５−イル、イソベンゾフラン−６−イルなど が挙げられる。 “チオール”とは、−ＳＨ基を意味する。 “チオアルコキシ”とは、−Ｓ−アルキル基を意味する。 “チアリールオキシ”とは、アリール−Ｓ−基（ここで、アリール基とは上記 でも定義した任意に置換したアリール基をはじめとした上記に定義の通り）を意 味する。 “チオヘテロアリールオキシ”とは、ヘテロアリール−Ｓ基（ここで、ヘテロ アリール基とは上記でも定義した任意に置換したアリール基をはじめとした上記 に定義の通り）を意味する。 “医薬的に許容し得る塩”とは、式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる塩であり 、 該塩は当分野でよく知られた様々な有機および無機カウンターイオン由来のもの であり、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウ ム、テトラアルキルアンモニウムが例示でき；また、該分子が塩基性の官能性を 有する場合、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マ レイン酸塩、シュウ酸塩などの有機もしくは無機酸の塩である。 化合物の製造 上記式Ｉの化合物は、化合物の製造の難易度、出発原料の商業的入手性などの 点で相対的に選ばれる特定のルートを有するいくつかのダイバージェント合成ル ートで容易に製造できる。 最初の合成法は、下記反応式(Ｉ)で示されるように、一級アミンとハロ酢酸を 通常のカップリング反応に付してアミノ酸を形成し、続いて常法によるエステル 化する方法である。 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記に定義した通りであり、Ｘはクロロもしくはブ ロモなどのハロ基である） 別法として、ハロ以外の脱離基としてトリフレート、トシレート、メシレートな どを用いることが可能である。加えて、１の適当なエステルを本反応で使用して もよい。 反応式（１）の最初の工程は、アミノ酸３を与える条件下、１級アリール／ヘ テロアリールアミン２と適当なハロ酢酸誘導体１とのカップリンング反応からな る。本反応は、例えばヤーテら10により記載されており、およそ化学量論的当量 のハロ酢酸１と１級アリール／ヘテロアリールアミン２とを組合せて、水、ジメ チルスルオキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な不活性希釈剤下に行なう。該反応で は炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の過剰量を、反応に よって生成する酸を除去するために使用する。該反応は、典型的に１〜２４時間 内に起こる反応が完結するまで、約２５℃〜約１００℃で遂行するのが好ましい 。さらに、本反応は米国特許第3,598,859号中に記載されており、このものはそ っくりそのまま本明細書中に引例として盛り込む。反応が完結した際、Ｎ−アリ ール／Ｎ−ヘテロアリールアミノ酸３は沈殿、クロマトグラフィー、ろ過などを はじめとした従来の方法によって回収される。 Ｎ−アリール／Ｎ−ヘテロアリールアミノ酸３を次に、従来のエステル化の条 件によってアルコール４と共にエステル化し、式Ｉの化合物であるエステル化さ れたＮ−アリール／Ｎ−ヘテロアリールアミノ酸５を得る。例えば、エステル基 を含有したＲ3基におけるエステル化法はロッセらの方法を用いて達成可能であ る。望むならば、該エステル化反応を、アリール／ヘテロアリールアミン２との アミノ化の前に任意にハロ酢酸１について遂行することが可能である。 反応（１）において、各試薬（ハロ酢酸１、１級アリール／ヘテロアリールア ミン２およびアルコール３）は各大量に商業的に入手可能であると、該分野では よく知られている。 別の実施態様では、Ｒ1基は従来のＮ−アリール化によって、Ｒ1基をアラニン エステルとカップリング反応させることが可能である。例えば、化学量論的に当 量もしくは若干過剰のアミノ酸エステルをＤＭＳＯなどの適当な希釈剤中で溶解 し、ハロアリール化合物Ｘ−Ｒ1（ここで、Ｘはフルオロ、クロロもしくはブロ モなどのハロ基であり、Ｒ1は上記定義の通りである）とカップリング反応が可 能である。該反応は、反応によって発生する酸を除去するために、水酸化ナトリ ウムなどの過剰の塩基の存在下遂行される。該反応は典型的に、１５℃〜約２ ５０℃で進められ、約１〜２４時間中に完結する。反応完結時、Ｎ−アリールア ミノ酸エステルをクロマトグラフィー、ろ過などをはじめとした従来の方法によ って回収する。 さらに別の実施態様では、上記式Ｉのエステル化アミノ酸を、以下の反応式（ ２）： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記に定義した通りである） に示す方法で、２−オキソカルボン酸エステル（ピルビン酸エステルなど）の還 元的アミノ化反応によって製造可能である。 反応式（２）においては、およそ化学量論的に当量のピルビン酸エステル６お よびアリールアミン２を、メタノール、エタノールなどの不活性希釈剤中で組合 せ、該反応溶液をイミン形成を提供する条件下で処理する（示さない）。次いで 、形成したイミンを、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤、Ｈ2 ／パラジウム−炭素などによって従来の条件下で還元して、Ｎ−アリールアミノ 酸エステル５を形成する。特に好ましい実施態様では、還元剤はＨ2／パラジウ ム−炭素であり、このものは開始反応媒体中に入れられ、同一反応容器中でその ままイミン還元を行なうことができ、Ｎ−アリールアミノ酸エステル５を得る。 該反応は、典型的に１〜約２４時間内に反応が完結するまで、約２０℃〜約８ ０℃、１〜１０大気圧で遂行されるのが好ましい。反応の完結時、Ｎ−アリール アミノ酸エステル５をクロマトグラフィー、ろ過などを含めた従来の方法によっ て回収する。 上記式Ｉの化合物を製造する更に他の実施態様としては、以下の実施例中で示 すアミノ酸のアミン基によるフルオロベンゼンの芳香族求核置換反応が挙げられ る。 更に他の実施態様としては、従来のエステル交換反応を用いてＮ-アリールア ミノ酸エステル５の種々のエステル体を製造することができる。エステル交換反 応を有効にするために多くの技法が該分野で知られ、各技法は単にＮ−アリール アミノ酸エステル５のエステル上の−ＯＲ3を、相当するアルコール（例えば、 ＨＯＲ3）由来の異なる−ＯＲ3で置き換えるものであり、場合によっては、チタ ン(IV)イソ−プロポキシドと言った触媒を反応の完結を促進するために使用する 。一つの技法では、アルコールＨＯＲ3は最初にトルエンなどの適当な希釈剤中 、水素化ナトリウムで処理され相当するＮａ+-ＯＲ3を形成し、次いでＮ−アリ ールアミノ酸エステル５とのエステル交換反応を実現するために使用する。本技 法の効率さは、高沸点および／または高価なアルコールとの場合特に有用となる 。 別のエステル交換技法では、エステル交換されるべきＮ−アリールアミノ酸エ ステル５を、エステル交換反応を実現するアルコールの大過剰量中に加える。次 いで水素化ナトリウムの触媒量を加え、通常の条件下で急速に反応させて、目的 のエステル交換反応生成物を得る。本プロトコールは大過剰量のアルコールの使 用を要するため、本製法はアルコールが安価な場合、特に有用である。 エステル交換反応は、上記式Ｉの化合物上に多重的にＲ3置換基を与える促進 手段を提供する。全ての場合において、エステル交換反応を実現するのに使用す るアルコールとは、商業的に著しい量を入手可能であると該分野でよく知られる ものである。 本発明のエステルを製造するための方法としては、例えば、最初に該エステル を遊離酸に加水分解し、続いて炭酸カリウムなどの塩基の存在下ハロ−Ｒ3基で Ｏ−アルキル化する方法が挙げられる。 さらにエステル製造の他の方法としては、以下の実施例中で示すものがある。 Ｏ−アシルオキシムエステルの製造方法としては、カルボン酸とオキシムとの トリクロロフェニルエステルのエステル交換反応、およびカルボジイミドカップ リング剤を用いたカルボン酸とオキシムとのカップリング反応が挙げられる。同 様に、ピロールアミドの製造方法としては、相当する酸とピロールとの従来のア ミド化技法が挙げられる。 これらの合成法において、出発物質はキラル中心（例えば、アラニン）を含有 するものがあり、ラセミ体の出発物質を使用する場合、生じる生成物はＲ、Ｓの 混合物である。別法として、出発物質のキラル異性体を使用可能であり、また用 いた該反応プロトコールが本出発物質をラセミ化しないならば、キラル生成物が 得られる。該反応プロトコールは合成の間、キラル中心の反転を伴ってもよい。 したがって、もし特に指示がなければ、本発明の生成物はＲ、Ｓエナンチオマ ーの混合物である。しかしながら、キラル生成物を望む場合、該キラル生成物は Ｌ−アミノ酸誘導体に対応することが好ましい。別法として、キラル生成物は一 方もしくは他方の立体異性体を提供する、Ｒ、Ｓ混合物からのエナンチオマーを 分離する精製技法を介して得ることができる。医薬処方 医薬品として使用する際、式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態で投与され る。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を はじめとした様々なルートで投与可能である。これらの化合物は、注射および経 口用の両組成物に有用である。該組成物は医薬品分野でよく知られた様式で製造 され、少なくとも１個の活性化合物からなる。 本発明としてはまた、医薬的に許容し得る担体と関連して活性化成分として上 記式Ｉの化合物の１個以上を含有する医薬組成物が挙げられる。本発明の組成物 を作る際、活性化成分は通常賦形剤と混合し、賦形剤により希釈またはカプセル 、香粉、紙もしくは他の容器の形態をとり得る該担体中に封入する。該賦形剤が 希釈剤として役立つ場合、固体、半固体もしくは液剤物質であり得、このものは 活性化剤のビヒクル、担体もしくは媒質として作用する。したがって、組成物は 錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤 、乳化剤、溶剤、シロップ剤、エアロゾール（固体もしくは液体媒質）、軟膏（ 例えば、活性化化合物の１０重量％以下含有）、軟および硬ゼラチンカプセル剤 、坐剤、減菌注射溶剤、および減菌パッケージ粉末の形態を取りうる。 医薬品を製造する際、他の活性成分と調合する前に、適当な粒度を得るために 活性化化合物を粉砕する必要がある。該活性化合物が本質的に不溶解性ならば、 通常２００メッシュ以下の粒度になるよう粉砕する必要がある。該活性化合物が 本質的に水溶性ならば、粒度は通常医薬品中で本質的に均一に分布、例えば約４ ０メッシュになるよう粉砕することで調節する。 適当な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウ ム、アルギナート、トラガントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セル ロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、減菌水、シロップおよびメチルセ ルロースが挙げられる。加えて処方成分（formulations）としては、タルク、ス テアリン酸マグネシウムおよび鉱油等の潤滑剤；湿潤剤；乳濁および懸濁剤；メ チル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；および芳香剤を挙げ ることができる。本発明の組成物は、該分野で公知の方法を用いて患者に投与後 、活性化成分を急速に、持続的にもしくは遅延的に放出するよう処方可能である 。 該組成物は活性化成分：約５〜約１００ｍｇ、より通常的では約１０〜約３０ ｍｇ含有する各薬用量を、１回剤形で処方するのが好ましい。語句“１回剤形” とは、ヒト被験者および他の噛乳類に対する単位薬用量として適当な物理学的に 別個な単位であり、各単位が適当な医薬賦形剤と関連して目的の治療効果を生む よう計算した活性物質の予め決定した量を含有するものについて称する。上記式 Ｉの化合物は、医薬不活性担体と釣り合う医薬組成物の約２０重量％以下、より 好ましくは約１５重量％以下で使用するのが好ましい。 活性化化合物は広範囲の薬用量にわたって有効であり、一般的には医薬的に有 効な量を投与する。しかしながら、実際投与される該化合物の量は、治療条件、 選択した投与経路、実際の投与化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患 者の徴候の重度などを含めた適切な環境に照らして、医師によって決定されるも のである。 錠剤などの固体成分の製造としては、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合し、 本発明の化合物の均一な混合物を含有するプレ処方成分を形成させる。これらの プレ処方成分が均一であると称する際、該活性化成分が事実上成分中に分散して おり、結果該成分を錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な１回薬用量 形態に直ちに更に細分可能であることを意味する。次いで、本プレ処方固体を、 本発明の活性化成分（例えば０.１〜約５００ｍｇ）を含有する上記に記載のタ イプである１回薬用量形態に更に細分する。 本発明の錠剤もしくは丸剤は被膜もしくはそうでなければ混合され、延長作用 の利点を供する薬用形態を与える。例えば、錠剤もしくは丸剤は内用薬用と外用 薬用成分からなり、後者が前者の上にエンベロープした形態をとる。該２個の成 分は、胃の中で崩壊に抗すよう、また内用成分が十二指腸中にまで無傷で通過す るよう作用する腸溶層によって仕切られている。様々な物質を該腸溶層もしくは 被膜用に使用可能であり、該物質としてはセラック、セチルアルコールおよび酢 酸セルロース等の物質を持つ多くの高分子酸および高分子酸の混合物が挙げられ る。 本発明の新規成分を経口もしくは注入投与するために取り込んだ液剤形態とし ては、水性溶剤、適当に芳香化したシロップ剤、水性もしくは油性懸濁剤、およ びコーン油、綿実油、セサミン油、ココナッツ油、もしくはピーナッツ油等の食 用油を有する芳香化乳濁剤、併せてエリキシルおよび同様な医薬ビヒクルが挙げ られる。 吸入法もしくは通気法用の成分としては、医薬的に許容し得る溶剤および懸濁 剤、水溶液もしくは有機溶媒またはそれらの混合物および粉末が挙げられる。液 体もしくは固体組成物は、上述した適当に医薬的に許容し得る賦形剤を含んでも よい。該組成物は局所的もしくは全身的効果のある経口もしくは鼻呼吸経路で投 与されるものが好ましい。好ましい医薬的に許容し得る溶剤中の組成物は不活性 ガスを用いて噴霧してもよい。噴霧された溶剤を、噴霧器、顔面マスクテントに つないだ噴霧器もしくは問欠的陽圧呼吸器から直接吸入してもよい。溶剤、懸濁 剤もしくは粉末組成物は処方成分を輸送する装置から適当な様式で経口もしくは 鼻投与するのが好ましい。 以下の処方の実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するものである。 処方例１ 以下の成分を含有した硬ゼラチンカプセル剤を製造した： 量成分 （ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル中に量：３４０ｍｇを充填した。 処方例２ 錠剤処方は、以下の成分を用いて製造した： 量成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５.０ セルロース、微結晶 ２００.０ コロイド状二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 該成分を混和し、各重量：２４０ｍｇの錠剤を形成するように圧縮した。 処方例３ 乾燥粉末吸入器処方は、以下の成分を含めて製造した：成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 該活性化成分をラクトースと混合し、該混合物を乾燥粉末吸入装置中に加えた 。 処方例４ 各活性化成分３０ｍｇを含有した錠剤を、以下の通り製造した。 量成分 （ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０.０ｍｇ デンプン ４５.０ｍｇ 微結晶セルロース ３５.０ｍｇ ポリビニルピロリドン （１０％溶液／減菌水として） ４.０ｍｇ デンプンカルボキシメチルナトリウム塩 ４.５ｍｇ ステアリン酸ナトリウム ０.５ｍｇ タルク １.０ｍｇ 総計 １２０ｍｇ 活性化成分、デンプンおよびセルロースを、２０番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通 してろ過し、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドンの溶液を残りの粉末と混 合し、次いでこのものを１６番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通してろ過した。産出し た顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通してろ過し た。次いで、予め、３０番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通してろ過した、デンプンカ ルボキシメチルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、該顆粒 に加え、混合後、錠剤機で圧縮したところ、各重量：１２０ｍｇの錠剤を得た。 処方例５ 各薬剤４０ｍｇを含有したカプセル剤を、以下の通りに作った： 量成分 （ｍｇ／カプセル剤） 活性成分 ４０.０ｍｇ デンプン １０９.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １.０ｍｇ 総計 １５０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、２０番メッシ ュＵ.Ｓ.シーブを通してろ過、硬ゼラチンカプセル剤中に量：１５０ｍｇを充填 した。 処方例６ 各活性成分２５ｍｇを含有する坐剤を以下の通り作った：成分 重量％ 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ｍｇ 活性成分を６０番メッシュＵ.Ｓ.シーブを通してろ過、および最小限必要なだ け加熱して、予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁した。次いで、該混 合物をほんのわずかな容量２.０ｇの坐剤鋳型中に注ぎ、冷却した。 処方例７ 各、医薬品（５０ｍｇ）／服用量（５.０ｍｌ）を含有した坐剤を、以下の通 りに作った：成分 重量 活性成分 ５０.０ｍｇ キサントガム ４.０ｍｇ セルロースカルボキシメチルナトリウム（１１％） 微結晶セルロース（８９％） ５０.０ｍｇ ショ糖 １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍｇ 芳香剤および染料 適量 精製水 ５.０ｍＬ 活性成分、ショ糖およびキサントガムを混和し、１０番メッシュＵ.Ｓ.シーブ を通してろ過、次いで予め調製した微結晶セルロースおよびセルロースカルボキ シメチルナトリウム／水溶液と混合した。安息香酸ナトリウム塩、芳香剤および 染料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加えた。次いで、十分な水を加え、必要 な量とした。 処方実施８ 量成分 （ｍｇ／カプセル剤） 活性成分 １５.０ｍｇ デンプン ４０７.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３.０ｍｇ 総計 ４２５.０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、２０番メッシ ュＵ.Ｓ.シーブを通してろ過、硬ゼラチンカプセル剤中に量：４２５.０ｍｇだ け充填した。 処方例９ 皮下処方成分を、以下の通りに製造可能である：成分 重量 活性成分 ５.０ｍｇ コーン油 １.０ｍＬ 処方例１０ 局所用製剤を以下の通りに製造する：成分 重量 活性成分 １〜１０ｇ 乳濁ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィン １００ｇ 白色軟パラフィンを溶解するまで加熱した。液体パラフィンおよび乳濁ワック スを入れ、溶解するまで撹拌した。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続けた 。 混合物を固体になるまで冷却した。 本発明の方法で使用した他方の好ましい処方は、経皮デリバリィ手段（“パッ チ”）を使用するものである。該経皮パッチは、本発明の化合物を連続的または 非連続的にコントロールされた量だけ与えるように使用することができる。薬物 デリバリィのために経皮パッチを使用し、またそれを構築することは当分野でよ く知られている。本明細書中で引用した引例、例えば米国特許第5,023,252号(19 91年、6月11日発行)を参照。該パッチは医薬品を連続的に、拍動的に、または必 要時運搬するよう構成され得る。 時に、医薬組成物を脳に直接的もしくは間接的に導入することが望まれもしく は必要とされる。直接的な技法としては、通常薬物運搬カテーテルを血管−脳バ リヤーをバイパスするために、宿主の脳室系に設置することからなる。体内の特 定の解剖領域に生体因子を輸送するために使用する該移植可能な運搬系の一つが 、本明細書中に引用した米国特許第5,011,472号中に記載されている。 間接的な技法が一般的に好ましいが、このものは一般に親水性の薬物を脂質に 可溶な薬物に変換することによって薬物を潜在化させるための組成物の処方をも 含む。潜在化は一般に、薬物を一層脂質に可溶に及び血管−脳バリアーを通過し て輸送しやすくするために、薬物上のヒドロキシ、カルボニル、スルフェートお よび一級アミン基をブロックすることで達成される。別法として、親水性薬物の 運搬は、血管−脳バリアーを過渡的に開くことが可能な高張性溶液の動脈内注射 によって増大させることも可能である。 本発明において使用する他の適当な処方成分は、レミントンの文献（Remingto n's Pharmaceutical Sciences）、Mace Publishing Company、Philadelphia,． ＰＡ、１７版（1985）にみられる。 用途 本発明の化合物および医薬組成物は、β−アミロイドペプチド放出および／また はその合成を阻害するのに有用であり、従って、ヒトを含めた哺乳類のアルツハ イマー病の治療に有用である。 上述のとおり、本明細書中に記載の化合物は上記様々な薬物のデリバリィシス テムに適している。加えて、投与した化合物のインビボ血清半減期を増大するた めに該化合物をカプセルに入れ、リポソームの内腔中に導入し、コロイドとした り、また化合物の血清半減期を増大しうる他の通常の方法を使用することも可能 である。各本明細書中に引用した、例えばスゾーカ（Szoka）らによる米国特許 第4,325,871、4,501,728および4,837,028号中に記載の通り、様々な方法がリポ ソームを製造するのに役立つ。 患者に投与される化合物の量は、投与物、予防もしくは治療などの投与目的、 患者の状態、投与形態などにより変化する。治療学的な応用としては、組成物を 、既にＡＤを患っている患者に該病気の症候の開始およびその合併症を少なくと もいくらかでも遅らせるのに十分な量だけ投与することが挙げられる。本目的を 達成するために十分な量とは、“治療的有効量”と定義される。本使用のために 有効な量は、患者のＡＤの程度もしくは重度、患者の年齢、体重および通常の状 態などの要因に基づいて診察している医師の判断に任せられる。治療に使用する には、本明細書に記載の化合物を約０.１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投 与するのが好ましい。 予防的に適用するには、組成物をＡＤが進行する危険のある患者（例えば、遺 伝子スクリーニングもしくは家族性特徴によって決定）に、該病気の症候の開始 を阻害するのに十分な量を投与する。本目的を達成するのに十分な量とは、“予 防的に有効な量”と定義される。本使用に有効な量とは、患者の年齢、体重およ び通常の状態等の要因に基づいて診察している医師の判断にまかせられる。予防 的な使用には、本明細書に記載の化合物を約０.１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の 用量で投与するのが好ましい。 上述のとおり、患者に投与する化合物は上記の医薬組成物の形態をとる。これ らの組成物は従来の減菌技法によって減菌され、または減菌ろ過することも可能 である。水溶液を使用する場合、これらはそのまま使用のためにパッケージされ もしくは凍結乾燥される。該凍結乾燥製剤はそれらの減菌水性混合物および粉末 と調合される。製剤のｐＨは典型的には３〜１１の間であり、５〜９が好ましく 、７〜８が最も好ましい。前述のある種の賦形剤、担体もしくは安定剤を使用す ると医薬的塩が形成されるであろうことが理解できる。 以下の合成例および生物学的実施例は、本発明を例示するために供与するもの であり、とにかく本発明の範囲を限定するものとみなすものではない。特に記述 がなければ、全温度はセ氏温度である。実施例 ' 下記の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する。略号が定義されて いないならば、その一般的に許容されている意味を持つものとする。 ＢＯＣ＝tert−ブトキシカルボニル ｂｄ ＝ ブロード二重線 ｂｓ ＝ ブロード一重線 ｃｃ ＝ 立方センチメーター ｄ ＝ 二重線 ｄｄ ＝ 二重線の二重線 ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＥＤＣ ＝ １−(３−ジメチルアミノプロピル)−エチルカルボジイミド・塩 酸塩 ＥＤＴＡ ＝ エチレンジアミン四酢酸 ｅｑ．＝ 当量 エーテル ＝ ジエチルエーテル ｇ ＝ グラム ｈｅｐｔ． ＝ 六重線(heptuplet) ｍ ＝ 多重線 Ｍ ＝ モル ｍａｘ ＝ 最大 ｍｇ ＝ ミリグラム ｍｉｎ． ＝ 分 ｍＬ ＝ ミリリットル ｍＭ ＝ ミリモルの ｍｍｏｌ ＝ ミリモル Ｎ ＝ 規定 ｎｇ ＝ ナノグラム ｎｍ ＝ ナノメートル ＯＤ ＝ 光学密度 ｐｇ ＝ ピコグラム ｐＭ ＝ ピコモルの φ ＝ フェニル ｐｓｉ ＝ ポンド／平方インチ ｑ ＝ 四重線 ｑｕｉｎｔ ＝ 五重線(quintuplet) ｒｐｍ ＝ 回転／分 ｓ ＝ 一重線 ｓｅｐｔ ＝ 七重線(septuplet) ｔ＝ 三重線 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ｔｌｃ ＝ 薄層クロマトグラフィー μＬ ＝ マイクロリットル ＵＶ ＝ 紫外線 ｗ／ｖ ＝体積当りの重量 更に、語句“アルドリッチ”とは、以下の製法中で使用した化合物もしくは試 薬がアルドリッチ社（Aldrich Chemical Company，Inc.，1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，WI53233，USA）から商業的に入手可能であることを示し； 語句“フルカ”とは化合物もしくは試薬がフルカ社（Fluka Chemical Corp.，98 0 South 2nd Street，Ronkonkoma，NY 11779 USA）から商業的に入手可能である ことを示し；語句“ランカスター”とは化合物もしくは試薬がランカスター社（ Lancaster Synthesis，Inc.，P．O．Box 100，Windham，NH 03087 USA）から商 業的に入手可能であることを示し；語句“シグマ”とは化合物もしくは試薬がシ グマ社（Sigma，P．O．Box 14508，St．Louis，MO 63178 USA）から商業的に入 手可能であることを示す。 以下の実施例において、全温度はセ氏温度であり（特に指示がなければ）およ び以下の一般的な製法を指示された化合物を製造するのに使用する。 一般的製法Ａ 還元的アミノ化反応 水素充填フラスコ中、アリールアミン／エタノールの溶液に、２−オキソカル ボン酸エステル（例えば、ピルビン酸エステル）１当量、続いて１０％パラジウ ム一炭素（アリールアミンに基づいて２５重量％）を加えた。反応が完結したこ とがｔｌｃによって示されるまで（３０分〜１６時間）、反応をパールシェイカ ー（Parr shaker）上、Ｈ2（２０ｐｓｉ）で水素化した。次いで、反応混合物を セライトパッド545(アルドリッチ社から入手可能）のパッドを通してろ過し、回 転エバポレーターで遊離の溶媒を除去した。次いで、粗生成物残渣をさらにクロ マトグラフィーにて精製した。 一般的製法Ｂ 第一のエステル交換法 目的のアルコール（１〜５当量）溶液を、水素化ナトリウム（１当量）／トル エンに加えた。ガス抜きを終えた後、トルエンに溶解したエステル交換する化合 物を加えた。０.５時間後、反応液を４０℃まで加熱しホース真空下（〜２０ｍ ｍＨｇ）に置くか、または９０℃で加熱した状態で溶液中に窒素ガスを吹込んだ 。反応液についてｔｌｃを行ない、また反応が完結すると溶液を冷却、水もしく は１Ｍ ＨＣｌで反応を止め、該反応液の少量を酢酸エチルで希釈した。有機層 を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥した。該溶液について回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去し、次 いで粗生成物残渣をクロマトグラフィーで精製した。別法として、反応混合物に ついて溶媒の蒸発および粗混合物の直接クロマトグラフィーによりワークアップ した。 本製法は、特に高価および／または高沸点アルコールの場合に有用である。 一般的製法Ｃ 第二のエステル交換法 エステル交換する化合物を大過剰量の目的アルコール中に加えた。乾燥ＮａＨ の触媒量を加え、反応液について出発原料の存在がもはや検出されなくなるまで 、ｔｌｃを行なった。反応液を１Ｎ ＨＣｌ（数ミリリットル）で抑制し、数分 間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液について回転エバポレーターで遊離の溶媒 をストリップし、次いで粗生成物残渣を更にクロマトグラフィーによって精製し た。 一般的製法Ｄ ３番目のエステル交換技法 エステル交換する化合物を大過剰量の目的アルコール中に置いた。乾燥ＮａＨ の触媒量を加え、反応液について出発原料の存在がもはや検出されなくなるまで 、 ｔｌｃを行なった。１Ｎ ＨＣｌ（数ミリリットル）で反応を停止させ、数分間 攪拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。過剰のアルコールを除去するまで、 反応混合物の容量を回転エバポレーターで減らし、次いで残りの残渣を酢酸エチ ルに溶かし、さらに水を加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥した。該溶液について回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去し、次 いで粗生成物残渣をさらにクロマトグラフィーによって精製した。 本製法は、特に低沸点、安価、水と混和性のアルコールの場合に使用可能であ る。 一般的製法Ｅ Ｏ−アルキル化法 カルボン酸化合物（例えば、Ｎ−アリールアミノ酸エステルを与える一般製法 Ａで還元的アミノ化反応を、続いて製法Ｆで加水分解反応を行なうことで製造） ／ＤＭＦに、Ｋ2ＣＯ3(１.５当量)を、続いてアルキル化剤（例えば、ブロモ酢 酸tert−ブチルエステル、１当量）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次い で水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液 について回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去したところ、粗生成物を与えた 。 一般的製法Ｆ 遊離酸へのエステル加水分解反応 カルボン酸化合物（例えば、Ｎ−アリールアミノ酸エステルを与える一般的製 法Ａで還元的アミノ化反応を行なうことで製造）／ＣＨ3ＯＨ−Ｈ2Ｏ（１：１） 混合物に、Ｋ2ＣＯ3(２〜５当量)を加えた。ｔｌｃにより反応が完結したことが 示されるまで、混合物を０.５〜１.５時間５０℃で加熱した。反応液を室温まで 冷却し、メタノールを回転エバポレーターで除去した。残りの水溶液のｐＨを〜 ２に調節し、生成物を抽出するために酢酸エチルを加えた。次いで、有機層を飽 和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液について遊離 の溶媒を回転エバポレーターで除去して、粗生成物を得た。 一般的製法Ｇ アラニンのＮ−ヘテロアリール化反応 Ｌ−アラニン（１.１当量）およびＮａＯＨ（２当量）／ＤＭＳＯ溶液を室温 で１時間攪拌し、次いで２−クロロベンゾチアゾール（１当量）を加えた。混合 物を１００℃まで４時間加熱し、次いで室温まで冷却、氷に注いだ。生成した水 溶液のｐＨを〜２に調節し、沈殿した固体をろ過により除去した。次いで、該固 体を１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、生成した溶液をセライト５４５のパッドを通して ろ過した。ろ液のｐＨを〜２に調節し、白色沈殿物をろ過により除去し、水で洗 浄して粗生成物を得た。 一般的製法Ｈ ＥＤＣカップリング反応 目的の酸およびアルコール（１：１）の混合物／ＣＨ2Ｃｌ2に０℃で、トリエ チルアミン（１.５当量）、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（ ２当量）、次いでエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド ・ＨＣｌ（ＥＤＣ）（１.２５当量）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次 いで分液ロートにうつし、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１Ｎ ＨＣｌおよび飽 和ＮａＣｌ水溶液で洗浄、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液について遊離の 溶媒を回転エバポレーターで除去して、粗生成物を得た。 一般的製法Ｉ オキシムもしくはアミンのカップリング法 カルボン酸のトリクロロフェニルエスエル（１ｅｑ）をＤＭＦもしくはＴＨＦ 中攪拌した。オキシムもしくはアミン（１.２当量）を加え，混合物を周囲温度 で１〜４時間攪拌した。アミンの塩酸塩の形態を使用する場合、Ｎ,Ｎ-ジイソプ ロピルエチルアミン（１.２当量）などの適当な塩基をも加えた。生成する混合 物を減圧下で濃縮したところ粗生成物を得、このものを精製せずに使用するか、 もしくはシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製した 。 一般的製法Ｊ アルキル化法 アミン（１ｅｑ）、α−ブロモエステル（１.１ｅｑ）および適当な塩基（ト リエチルアミンなど、２ｅｑ）をクロロホルム中で攪拌した。生成した溶液を４ 〜１２時間加熱還流した。冷却後、混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し た。有機部分を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリ カゲルクロマトグラフィーによって精製した。 一般的製法Ｋ オキシムもしくはアルコールのカップリング法 カルボン酸（１ｅｑ）を適当な溶媒（ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＤＭＦなど ）中で攪拌した。アルコールもしくはオキシム（１〜５ｅｑ）を加えた。ＥＤＣ ・塩酸（１.２当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１ｅｑ）を 加えた。適当な塩基（４−メチルモルホリンもしくはトリエチルアミン）（０〜 １当量）を加えた。４−ジメチルアミノピリジンの触媒量（０.１当量）を加え た。混合物を周囲温度、窒素の乾燥雰囲気下、攪拌した。２０時間後、混合物を 減圧下で濃縮した。生成した濃縮物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機部分 を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機部分を乾燥 （硫酸ナトリウム）および減圧下で濃縮した。粗生成物を精製せずに使用するか 、もしくはシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製し た。 一般的製法Ｌ ＥＤＣカップリング反応 カルボン酸をジクロロメタンに溶解した。アミノ酸（１ｅｑ）、Ｎ−メチルモ ルホリン（５ｅｑ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１.２当 量）を連続して加えた。溶液が０℃に達するまで、冷却浴を丸底フラスコに適用 した。同時に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド ・塩酸（ＥＤＣ）を加えた。溶液を終夜攪拌させ、窒素下室温まで昇温させた。 硫酸ナトリウムで乾燥する前に、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、０.１Ｍ クエン酸および食塩水で洗浄することによって、反応混合物をワークアップした 。次いで、溶媒を除去して、粗生成物を得た。純粋な生成物を適当な溶媒中フラ ッシュクロマトグラフィー精製により得た。 一般的製法Ｍ トリフレート置換反応 ０℃のＲ−(＋)−乳酸イソ−ブチル／ＣＨ2Ｃｌ2溶液に、トリフルオロメタン スルホン酸無水物（１.１当量）を加えた。室温で２０分攪拌後、２,６−ルチジ ン（１.１当量）を加え、１０分間攪拌を続けた。次いで、本溶液をアリールア ミン（１当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１当量)／ＣＨ2Ｃｌ2 もしくはＣＨ3ＮＯ2を入れたフラスコに０℃で移した。反応液を終夜室温に保 ち、次いで回転エバポレーターで遊離の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶 解し、５％クエン酸、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムも しくは硫酸ナトリウムで乾燥、次いで溶液についてロータリーエバポレーターで 遊離の溶媒を除去して粗生成物を得、次いでこのものをクロマトグラフィーによ り精製した。 一般的製法Ｎ ＢＯＣ除去反応 ＢＯＣで保護した化合物にＣＨ2Ｃｌ2およびトリフルオロ酢酸（１：１）混合 物を加え、またｔｌｃにより反応が完結したことを示すまで、典型的に２時問撹 拌した。次いで、溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、希ＨＣｌで 抽出した。酸反応液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶液を回転エバポレターで処理して溶媒 を除去して生成物を得た。 一般的製法Ｏ ピルビン酸エステルの合成 ピルビン酸(８.８ｇ、０.１モル)(アルドリッチ)／ベンゼン（１００ｍｌ）の 混合物に、イソ−ブタノール（１４.８２ｇ、０.２モル）および触媒量のｐ−ト ルエンスルホン酸を加えた。次いで、混合物をディーン・スターク装置を用いて 還流した。４時間後、水（１.８ｇ、０.１モル）の単離を伴い、反応は完結した ようであった。ベンゼンとイソ−ブタノールを回転エバポレーターで除去した。 残渣（１４ｇ、０.１モル）は、ｎｍｒ[1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４.０（ ｄ、２Ｈ）、２.５（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１.０（ｄ、６Ｈ）]よ り主にピルビン酸イソ−ブチルエステルであったので、さらに精製することなく 用いた。イソ−ブタノールの代わりに他のアルコール（例えば、エタノール、イ ソプロパノール、ｎ−ブタノール、ベンジルアルコールなど）で置き換えること で、ピルピン酸の他のエステルを同様の様式で製造可能である。 一般的製法Ｐ フルオロベンゼンの芳香族求核置換反応 Ｄ,Ｌ−アラニンイソ−ブチルエステル・塩酸（１.８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）お よび無水炭酸カリウム（３ｇ）／ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を、１２０℃で ２〜５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ ０ｍｌ）で希釈した。該酢酸エチル抽出液を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥、および乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、このものをさらにカラム クロマトグラフィーによって精製した。 一般的製法Ｑ ４番目のエステル交換技法 エステル交換するエステルを大過剰量のアルコールに溶解し、チタン(IV)イソ プロポキシド（アルドリッチ）（０.３当量）を加えた。反応液について完結す るまでｔｌｃを行ない、次いで揮発物質を減圧下で除去した。次いで、生成した 粗物質についてクロマトグラフィー精製を行うことにより、目的の生成物を得た 。 一般的製法Ｒ Ｎ‐ＢＯＣアニリンの合成 アニリン／ＴＨＦの溶液に、ジーブチルジカルボネート（アルドリッチ）／Ｔ ＨＦ（１当量）、次いで１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(1．５当量）をＯ℃で滴 下した。室温で１６時間撹拌、もしくは必要ならば８０℃で３時間加熱後、反応 混合物をエーテルで希釈、ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムおよ び炭酸カリウムで乾燥、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー精製を行なってＮ ‐ＢＯＣアニリンを得た。 一般的製法Ｓ オキシムエステル形成 トリクロロフェニルエステル（ｌｅｑ）をＤＭＦもしくはＴＨＦ中で攪拌した 。オキシム（１.２ｅｑ）を加え、混合物を周囲温度で１〜４時間攪拌した。生 成した混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／ または結晶化により生成した。 実施例Ａ Ｄ，Ｌ−アラニンイソブチルエスエル・塩酸の合成 Ｄ,Ｌ−アラニン（アルドリッチ）（３５.６４ｇ、０.４モル）、塩化チオニル （アルドリッチ）（４４ｍＬ、０.６モル）およびイソ−ブタノール（２００ｍ ｌ）の混合物を、１.５時間還流した。揮発物を減圧下９０℃で除去して、油状 の表題化合物を得、このものをさらに精製することなく用いた。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例Ｂ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンの合成 米国特許第3,598,859号中に記載の製法（その開示を全部本明細書中引用する ）を用いて、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンを製造した。特に、３,４ −ジクロロフェニルアラニン（１当量）(アルドリッチ)／イソプロパノール（約 ５００ｍｌ／３,４-ジクロロアニリンｍｏｌ）の溶液に、水(約０.０６ｍｌ／イ ソプロパノールｍｌ）および２−クロロプロピオン酸（２当量）(アルドリッチ) を加えた。本混合物を４０℃まで加温し、４〜５日間加熱還流する前に、炭酸水 素ナトリウム（０.２５当量）を少量ずつ連続して加えた。冷却後、反応混合物 を水に注ぎ、未反応の３,４−ジクロロアニリンをろ過して除去した。ろ液を濃 塩酸でｐＨ３〜４に酸性とし、生成した沈殿物をろ過、洗浄し、乾燥して表題化 合物（ｍ.ｐ.＝１４８〜１４９℃）を得た。 別法として、上記の一般的製法に続き、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラ ニンエチルエステル（以下の実施例１由来）を用いて、表題化合物を製造した。 実施例Ｃ Ｎ‐(３,５−ジフルオロフェニル)アラニン 米国特許第3,598,859号中に記載の製法（その開示を全部本明細書中に引用す る）を用いて、Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)アラニンを３,５−ジフルオロ フェニルアニリン（アルドリッチ）および２−クロロプロピオン酸（アルドリッ チ）を用いて製造した。 実施例Ｄ ２−ブロモプロピオン酸イソ−ブチルエステルの合成 イソ−ブタノールおよびピリジン（１.０当量）／乾燥ジエチルエーテルの混 合物に、２‐ブロモプロピオニルブロミド（１.３当量）を０℃で滴下した。室 温で１６時間攪拌後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、 ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下で溶媒の除去を行なって、透明油状物の表題化合物を 得た。 実施例Ｅ Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフェニルエステルの合成 Ｎ−(２−ナフチル)アラニンメチルエステル（５.０ｇ、２０.６ｍｍｏｌ）（ 以下の実施例４４由来）をジオキサン（１００ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（３ ０ｍＬ、１Ｎ）を加え、生成した溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で 濃縮した。生成した固体を水に溶解し、該水性混合物をエーテルで洗浄した。 その水性部分を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に調節し、酢酸エチルで抽出した。 有機抽出液を硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮 して白色固体を得た(４.３５ｇ、９８％)。 生成した固体（４.３５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ） に溶解した。２,４,５−トリクロロフェノール（４.９ｇ、２５ｍｍｏｌ）（ア ルドリッチ）、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（２５ｍＬ、１Ｍジクロ ロメタン中）（アルドリッチ）を加えた。１８時間攪拌後混合物をろ過し、濃縮 して油状物を得、このものをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホ ルム；Ｒf＝０.６）により精製した。表題化合物は濃厚な油状物として得られ、 このものはゆっくりと結晶化した。 実施例１ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンエチルエステルの合成 Ｎ−３,４−ジクロロアニリン（アルドリッチ）およびピルビン酸エチル（ア ルドリッチ）を用い、上記の一般的製法Ａに従って、表題化合物を油状物として 製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン中）により追跡し、プレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル 、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことで精製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例２ Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)アラニンエチルエステル の合成 上記の一般的製法Ａに従い、４‐クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリ ン（アルドリッチ）およびピルビン酸エチル（アルドリッチ）を用いて、表題化 合物を製造した。 元素分析：理論値：Ｃ、４８.７４；Ｈ，４.４３；Ｎ，４.７４、 実測値：Ｃ、４８.４８；Ｈ，４.５４；Ｎ，４.９４。 Ｃ12Ｈ13Ｆ3ＣｌＮＯ2（ＭＷ＝２９５.６９）；マス分光学（ＭＨ+）２９５。 実施例３ Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンエチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,５−ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸エチル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を製造した。 元素分析：理論値：Ｃ、５０.４０；Ｈ，５.００；Ｎ，５.３４、 実測値：Ｃ、５０.５０；Ｈ，５.０６；Ｎ，５.２５。 Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２６２.１４）；マス分光学（ＭＨ+）検出されず 。 実施例４ Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アラニンエチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４−ジフルオロアニリン（アルドリッチ）お よびピルビン酸エチル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を製造した。反応 は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追 跡し、プレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５ ％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン）を行うことで精製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ11Ｈ13Ｆ2ＮＯ2（ＭＷ＝２２９．２３）；マス分光学（ＭＨ+）２３０。 実施例５ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンベンジルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４−ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸ベンジル（イソ−ブタノールの代わりにベンジルアルコールを用い た上記一般的製法Ｏにしたがって製造）を用いて、表題化合物を油状物として製 造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 中）により追跡し、プレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、 溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことで精製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ16Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３２４.３１）；マス分光学（ＭＨ+）３２５。 実施例６ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４−ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸イソ−ブチル（上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題化合 物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５５、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、プレパラティブプレートクロマト グラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことで 精製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２９０.１９）；マス分光学（ＭＨ+）２９０。 実施例７ Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−プロピルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸イソプロピル−イソーブタノールの代わりにイソプロパノールを用 いた上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題化合物を油状物として製造し た。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中） により追跡し、プレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出 液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことで精製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ12Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２７６.１６）；マス分光学（ＭＨ+）２７７。 実施例８ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンｎ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４−ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸ｎ−ブチル（イソ−ブタノールの代わりにｎ−ブタノールを用いた 上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題化合物を製造した。反応は、シリ カゲルｔｌｃ（Ｒｆ＝０.７、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、 プレパラティブプレートクロマトグラフイー（シリカゲル、溶出液：２５％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）を行うことで精製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２９０.１９）；マス分光学（ＭＨ+）２９１。 実施例９ Ｎ−(３,４‐クロロフェニル)アラニンメチルエステル（Ｒ、Ｓ異性体）の合 成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４-ジクロロアニリン（アルドリッチ）および ピルビン酸メチル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を油状物として製造し た。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５５、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中 ）により追跡し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行うことで精製した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ10Ｈ11Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２４８.１１）；マス分光学（ＭＨ+）２４７。 実施例１０ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンシクロペンチルエステルの合成 上記の一般的エステル交換製法Ｂに従い、Ｎ−（３,４−ジクロロフェニル） アラニンメチルエステル（上記実施例９由来）およびシクロペンタノール（アル ドリッチ）を用いて、表題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲル ｔｌｃ（Ｒf＝０.６６、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製 はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった、 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３０２.２０）；マス分光学（ＭＨ+）３０１。 実施例１１ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンｎ−プロピルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸ｎ−プロピル（イソ−ブタノールの代わりにｎ−ブタノールを用い た上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題化合物を油状物として製造した 。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）に より追跡した。精製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル 、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった、 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ12Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２７６.１６）；マス分光学（ＭＨ+）２７７。 実施例１２ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンアリルエステルの合成 上記の一般的エステル交換法Ｂに従い、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラ ニンメチルエステル（上記実施例９由来）およびアリルアルコール（アルドリッ チ）を用いて、表題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ （Ｒf＝０.６２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はプレ パラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）により行なった、 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ12Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２７４.１５）；マス分光学（ＭＨ+）２７３。 実施例１３ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニン４−メチルペンチルエステルの合成 上記の一般的エステル交換法Ｂに従い、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラ ニンメチルエステル（上記実施例９由来）および４−メチルペンタノール（アル ドリッチ）を用いて、表題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲル ｔｌｃ（Ｒf＝０.７０、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製 はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった、 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３１８.２５）；マス分光学（ＭＨ+）３１７。 実施例１４ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ ラン−４−メチルエステルの合成 上記の一般的エステル交換法Ｂに従い、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラ ニンメチルエステル（上記実施例９由来）および２,２−ジメチル−１,３−ジオ キソラン−４−メタノール（ソルケタール社（solketal））（アルドリッチ）を 用いて、表題化合物をジアステレオマー混合物として製造した。反応は、シリカ ゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.３２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。 精製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ4（ＭＷ＝３４８.２３）；マス分光学（ＭＨ+）３４７。 実施例１５ Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロヘキシルメチルエステルの合 成 上記の一般的エステル交換製法Ｂに従い、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ア ラニンメチルエステル（上記実施例９由来）およびシクロヘキシルメタノール（ アルドリッチ）を用いて、表題化合物を製造した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３１８.２５）；マス分光学（ＭＨ+）３１７。 実施例１６ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンtert−ブチルオキシカルボニルメチ ルエステルの合成 上記の一般的製法Ｅに従い、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニン（上記 実施例Ｂ由来）およびブロモ酢酸tert−ブチルエステル（アルドリッチ）を用い て、表題化合物を固体として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０． ５７、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はエタノールから 再結晶により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ4（ＭＷ＝３４８.２３）；マス分光学（ＭＨ+）３４７。 実施例１７ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)ロイシンイソ−ブチル−エステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ び４−メチル−２−オキソペンタン酸イソブチルエステル（４−メチル−２−オ キソペンタン酸（フルカ）およびイソ−ブタノールを用いた上記一般的製法Ｏに 従い製造）を用いて、表題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲル ｔｌｃ（Ｒf＝０.６、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製 はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ16Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３３２.２７）；マス分光学（ＭＨ+）３３３。 実施例１８ ２−[Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]ペンタン酸イソ−ブチルエステ ルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ び２−オキソペンタン酸イソ−ブチルエステル（２−オキソペンタン酸（フルカ ）およびイソーブタノールを用いた上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表 題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５、２ ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はプレパラティブプレート クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ り行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３１８.３）；マス分光学（ＭＨ+）３１９。 実施例１９ Ｎ−(４‐シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ｐに従い、４‐フルオロベンゾニトリル（アルドリッチ）お よびＤ,Ｌ−アラニンイソ−ブチルエステル・塩酸（上記実施例Ａ由来）を用い て、表題化合物を油状物として製造した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５））により回収した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２４６.３１）；マス分光学（ＭＨ+）２４７。 実施例２０ Ｎ−(３‐クロロ−４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ｐに従い、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（アル ドリッチ）およびＤ,Ｌ−アラニンイソ−ブチルエステル・塩酸（上記実施例Ａ 由来）を用いて、表題化合物を製造した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５））により回収した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ17Ｎ2Ｏ2Ｃｌ（ＭＷ＝２８０.７６）；マス分光学（ＭＨ+）２８１。 実施例２１ Ｎ−(３,４−ジクロロ)アラニンイソ−ブチルエステル（Ｓ−異性体）の合成 上記の一般的製法Ｍに従い、３,４‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びＲ−(＋)−乳酸イソ−ブチルエステル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物 を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５５、２５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はカラムクロマトグラフィーを行 なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２９０.１９）；マス分光学（ＭＨ+）２９０。 実施例２２ Ｎ−(３,４‐ジクロロ)アラニンテトラヒドロフラン−３−イルメチルエステ ルの合成 上記の一般的エステル交換製法Ｂに従い、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ア ラニンメチルエステル（上記実施例９由来）およびテトラヒドロ−３−フランメ タノール（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を油状物として製造した。反応 は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.３３、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により 追跡した。精製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶 出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ3（ＭＷ＝３１８.２０）；マス分光学（ＭＨ+）３１８。 実施例２３ Ｎ−(３,５‐ジクロロフェニル)アラニンｎ−プロピルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,５‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸ｎ−プロピルエステル（イソ−ブタノールの代わりにｎ−プロパノ ールを用いた上記一般的製法Ｏに従い製造可能）を用いて、表題化合物を製造可 能となった。 実施例２４ ２−［Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アミノ]酪酸イソ−ブチルエステルの合 成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ び２−オキソ酪酸イソ−ブチルエステル（２−オキソ酪酸（アルドリッチ）およ びイソーブタノールを用いた上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題化合 物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.３、２５％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、また精製はプレパラティブプレートクロ マトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン）により行 なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３０４.２２）；マス分光学（ＭＨ+）３０５。 実施例２５ Ｎ−(４‐クロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、４‐クロロアニリン（アルドリッチ）およびピル ビン酸イソ−ブチルエステル（上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題化 合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.６、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、また精製はプレパラティブプレートク ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により 行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ18ＣｌＮＯ2（ＭＷ＝２５５.７５）；マス分光学（ＭＨ+）２５６。 実施例２６ Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,５−ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸イソ−ブチルエステル（上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、 表題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４、 ２５％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサン中）により追跡し、また精製はプレパラティブプレ ートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２９０.２）；マス分光学（ＭＨ+）２９１。 実施例２７ Ｎ−(４‐エチルフェニル)アラニンメチルエステルの合成 ４'−アミノアセトフェノン（アルドリッチ）（０.６８ｇ、５ｍｍｏｌ）、９ ０％ピルビン酸メチル（アルドリッチ）（０.６０ｍｍｌ）およびｐ‐トルエン スルホン酸（０.０５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）／エタノールの溶液を、１０％Ｐｄ ／Ｃの触媒量の存在下、水素（３０〜１５ｐｓｉ）で１６時間水素化反応を行な った。反応混合物をセライトろ過することによって触媒を除去し、溶媒を蒸発さ せて、粗生成物を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶 出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）精製を行ったところ、表題化合物を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ12Ｈ17ＮＯ2（ＭＷ＝２０７.２７）；マス分光学（ＭＨ+）２０８。 実施例２８ Ｎ−(４−(１−エトキシ)エチルフェニル)アラニンメチルエステルの合成 上記実施例２７の製法に従い、表題化合物をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）精製によって、別の反応生成物 として単離した。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ21ＮＯ3（ＭＷ＝２５１.３３）；マス分光学（ＭＨ+）２５１。 実施例２９ Ｎ−(３,４‐ジクロロ)アラニン２,２−ジメチルプロピルエステル（Ｒ,Ｓ異 性体）の合成 上記の一般的エステル交換製法Ｑに従い、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)ア ラニンメチルエステル（上記実施例９由来）およびネオペンチルアルコール（ア ルドリッチ）を用いて、表題化合物を製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf ＝０.７２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はフラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３０４.２２）；マス分光学（ＭＨ+）３０３。 実施例３０ Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)グリシンイソ−ブチルエステルの合成 ３,４−ジクロロアニリン（アルドリッチ）を、従来の製法を使用してジ−ter t−ブチルジカルボネート（アルドリッチ）で処理したところ、Ｎ−ＢＯＣアニ リンを産出した。Ｎ−ＢＯＣアニリンをＴＨＦ中、水素化ナトリウムで、次いで ２−ブロモ酢酸イソブチルエステル（上記実施例Ｄ由来）で処理したところ、Ｎ −ＢＯＣ−Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)グリシンイソ−ブチルエステルを産 出した。次いで、ＢＯＣ基を、上記一般的製法Ｎを用いて除去して、表題化合物 を得た。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.７８、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリ カゲル、溶出液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ12Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝２７６）；マス分光学（ＭＨ+）２７７。 実施例３１ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニン２−エチルブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、３,４‐ジクロロアニリン（アルドリッチ）およ びピルビン酸２−エチルブチルエステル（イソ−ブタノールの代わりに２−エチ ルブタノール（アルドリッチ）を用いた上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて 、表題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.６ 、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレー トクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ2（ＭＷ＝３１８.２５）；マス分光学（ＭＨ+）３１９。 実施例３２ Ｎ−(３‐クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記一般的製法Ｒに従い、３‐クロロ−４−ヨードフェニルアラニン（アルド リッチ）を用いて、Ｎ−ＢＯＣ−３−クロロ−４−ヨードアニリンを製造した。 水素化ナトリウム（５当量）／ＤＭＦの攪拌したスラリーに、Ｎ−ＢＯＣ−３− クロロ−４−ヨードアニリン（１.０当量）を加え、次いで２−ブロモプロピオ ン酸イソ−ブチルエステル（上記実施例Ｄ由来）をゆっくりと加えた。反応液を １００℃まで１０時間加熱し、冷却、ジクロロメタンで希釈、および１Ｎ ＨＣ ｌ、水および食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ ィー精製したところ、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラ ニンイソ−ブチルエステルを透明な油状物として得た。上記一般的製法Ｎを用い て、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチル エステルからＢＯＣを除去して、表題化合物を得た。ＢＯＣ除去反応は、シリカ ゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５８、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、精 製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。化合物をさらにＨＰＬＣキラルカラム （キラルセルＯＤ）でのクロマトグラフィーによる精製を行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ17ＣｌＮＯ2（ＭＷ＝３８１.５）；マス分光学（ＭＨ+）３８２。 実施例３３ Ｎ−(４‐アジドフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、４‐アジドアニリン（アルドリッチ）およびピル ビン酸イソ−ブチルエステル（上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題化 合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.３、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマ トグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行な った。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ18Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２６２.３１）；マス分光学（ＭＨ+）２６３。 実施例３４ Ｎ−［(４‐フェニルカルボニル)フェニル］アラニンイソ−ブチルエステルの 合成 上記の一般的製法Ａに従い、４'‐アミノベンゾフェノン（アルドリッチ）お よびピルビン酸イソ−ブチルエステル（上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて 、表題化合物を油状物として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４ 、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレー トクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ20Ｈ23ＮＯ3（ＭＷ＝３２５.４１）；マス分光学（ＭＨ+）３２６。 実施例３５ Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ｈに従い、Ｎ−(３,５‐ジフルオロフェニル)アラニン（上 記実施例Ｃ由来）およびイソ−ブタノールを用いて、表題化合物を油状物として 製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.９、３％メタノール／ジクロロ メタン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー （シリカゲル、溶出液：３％メタノール／ジクロロメタン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ17Ｆ2ＮＯ2（ＭＷ＝２９０.２）；マス分光学（ＭＨ+）２９１。 実施例３６ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエ ステルの合成 上記の一般的製法Ｋに従い、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニン（上記 実施例Ｂ由来）およびアセトアミドオキシム(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６， ３９５３（１９８１）に記載の製法にしたがって製造）を用いて、表題化合物を 半固体として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４、酢酸エチル中 ）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲ ル、溶出液：酢酸エチル）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝２９０.１５）；マス分光学（ＭＨ+）２９１。 実施例３７ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンピロリルアミドの合成 上記の一般的製法Ｌに従い、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニン（上記 実施例Ｂ由来）およびピロール（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を油状物 として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.２８、１０％酢酸エチル ／ヘキサン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマトグラフ ィー（シリカゲル、溶出液：１０％酢酸エチル／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝２８３）；マス分光学（ＭＨ+）２８４。 実施例３８ Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエ ステルの合成 上記の一般的製法Ｉに従い、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニン２,４, ６−トリクロロフェニルエステル（上記実施例Ｅに記載と同一の製法を必ず使用 して、Ｎ−(３,４‐ジクロロフェニル)アラニンメチルエステル（実施例９由来 ）から製造）およびブチルアミドオキシム(Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３ ９５３（１９８１）に記載の製法にしたがって製造）を用いて、表題化合物を半 固体として製造した。反応は、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.２５、５０％酢酸エ チル／ヘキサン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマトグラ フィー（シリカゲル、溶出液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝３１８.２０）；マス分光学（ＭＨ+）３１９。 実施例３９ ２−［Ｎ−(ナフチル−２−イル)アミノ］酪酸エチルエステルの合成 上記の一般的製法Ｊに従い、２−アミノナフタレン（アルドリッチ）および２ −ブロモ酪酸エチルエステル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を固体とし て製造した（ｍ.ｐ.８１〜８３℃）。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５、 ＣＨＣｌ3中）により追跡した。精製はクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出 液：クロロホルム）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ16Ｈ19ＮＯ2（ＭＷ＝２５７.３４）；マス分光学（ＭＨ+）２５８。 実施例４０ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、２−アミノナフタレン（アルドリッチ）およびピ ルビン酸イソ−ブチルエステル（上記一般的製法Ｏに従い製造）を用いて、表題 化合物を油状物として製造した。精製はプレパラティブプレートクロマトグラフ ィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例４１ Ｎ−(２−メチルキノリン−６−イル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 上記の一般的製法Ａに従い、６−アミノ−２−メチルキノリン（ランカスター ）およびピルビン酸イソーブチルエステル（上記一般的製法Ｏに従い製造）を用 いて、表題化合物を製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４４、 ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、溶出液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった 。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ17Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２８６.３８）；マス分光学（ＭＨ+）２８７。 実施例４２ Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合 成 上記の還元的アミノ化一般的製法Ａに従い、３,４−メチレンジオキシアニリ ン（アルドリッチ）およびピルビン酸メチルエステル（アルドリッチ）を用いて 、Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)アラニンメチルエステルを製造した 。次いで、該メチルエステルを上記一般的製法Ｑに従い、イソ−ブタノールを用 いてエステル交換反応を行なって、油状の表題化合物を得た。反応を、シリカゲ ルｔｌｃ（Ｒf＝０.６１、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精 製はプレパラティブプレートクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ19ＮＯ4（ＭＷ＝２６５.３１）；マス分光学（ＭＨ+）２６５。 実施例４３ Ｎ−(３,４−エチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合 成 上記の還元的アミノ化一般的製法Ａに従い、１,４−ベンゾジオキサ−６−ア ミン（アルドリッチ）およびピルビン酸メチルエステル（アルドリッチ）を用い て、Ｎ−(３,４−エチレンジオキシフェニル)アラニンメチルエステルを製造し た。該メチルエステルを一般的製法Ｑに従い、イソ−ブタノールを用いてエステ ル交換反応を行なって、表題化合物を得た。精製はプレパラティブプレートクロ マトグラフィーにより行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ21ＮＯ4（ＭＷ＝２７９.３４）；マス分光学（ＭＨ+）２８０。 実施例４４ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンメチルエステルの合成 上記の還元的アミノ化一般的製法Ａに従い、２−アミノナフタレン（アルドリ ッチ）およびピルビン酸メチルエステル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物 を製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５０、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン中）により追跡した。精製はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル 、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ15ＮＯ2（ＭＷ＝２２９.２８）；マス分光学（ＭＨ+）２２９。 実施例４５ Ｎ−(ベンゾチアゾール−６−イル)アラニンエチルエステルの合成 ６−アミノベンゾチアゾール（ランカスター）／ジクロロメタンの溶液に、ピ リジン（１.２当量）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１.５当量）を加えた。 溶液を室温で３時間攪拌し、次いで５％クエン酸で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、 ロータリーエバポレーターで遊離の溶媒を除去して、６−トリフルオロアセトア ミドチアゾールを得た。本物質をＴＨＦに溶解し、次いでＫＨ／ＴＨＦの懸濁液 に０℃で加えた。触媒量の１８−クラウン−６を加え、続いて２−ブロモプロピ オン酸エチルエステル（アルドリッチ）を加えた。反応液を室温で１時間保ち、 次いで２４時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物についてロー タリーエバポレーターで遊離の溶媒を除去し、生成した残渣をエーテルに溶解し た。本溶液を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。該溶液 についてロータリーエバポレーターで遊離の溶媒を除去し、残渣をクロマトグラ フィー精製（溶出液：５％メタノール／ジクロロメタン、Ｒf＝０.５９）して、 表題化合物を得た。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ（ＭＷ＝２５０.３２）；マス分光学（ＭＨ+）２５１。 実施例４６ Ｎ−(インドール−５−イル)アラニンイソ−ブチルエステル（Ｓ異性体）の合 成 一般的製法Ｍに従い、５−アミノインドール（アルドリッチ）および(Ｒ)− (＋)−乳酸イソ−ブチルエステル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を油状 物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.４６、３３％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はプレパラティブプレートクロマトグラ フィー（シリカゲル、溶出液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２６０.３４）；マス分光学（ＭＨ+）２６１。 実施例４７ Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエステルの 合成 Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニン２,４,６−トリクロロフェニルエステル（上 記実施例Ｅ由来）およびアセトアミドオキシム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６ ，３９５３（１９８１）に記載の製法に従い製造）を用いた上記一般的製法Ｉに 従い、表題化合物を半固体として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝ ０.４、酢酸エチル中）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマト グラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝２７１.３２）；マス分光学（ＭＨ+）２７１。 実施例４８ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンエチルエステルの合成 上記還元的アミノ化一般的製法Ａに従い、２−アミノナフタレン（アルドリッ チ）およびピルビン酸エチルエステル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を 固体（融点５２〜５６℃）として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝ ０.５０、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ り行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ14Ｈ15ＮＯ2（ＭＷ＝２２９.２８）；マス分光学（ＭＨ+）２２９。 実施例４９ Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエ ステルの合成 Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,４,６−トリクロロフェニルエス テル（上記実施例Ｅに記載の製法と実質的に同一の方法を用いて、Ｎ−(３,４− ジクロロフェニル)アラニンメチルエステル（実施例９由来）から製造）および プロピオンアミドオキシム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８ １）に記載の製法に従い製造）を用いた上記一般的製法Ｉに従い、表題化合物を 半固体として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.２、５０％酢酸エ チル／ヘキサン中）により追跡し、精製はプレパラティブプレートクロマトグラ フィー（シリカゲル、溶出液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ12Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2（ＭＷ＝３０４.１７）；マス分光学（ＭＨ+）３０５。 実施例５０ Ｎ−(４−エトキシカルボニルフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル（Ｓ異 性体）の合成 一般的製法Ｍに従い、４−アミノ安息香酸エチル（アルドリッチ）および(Ｒ) −(＋)−乳酸イソ−ブチルエステル（アルドリッチ）を用いて、表題化合物を油 状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.２１、１０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はプレパラティブプレート薄層クロマ トグラフィー（シリカゲル、溶出液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行な った。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ16Ｈ23ＮＯ4（ＭＷ＝２９３.３７）；マス分光学（ＭＨ+）２９４。 実施例５１ Ｎ−［３,５−ジ(トリフルオロメチル)フェニル］アラニンイソ−ブチルエス テル（Ｓ異性体）の合成 一般的製法Ｍに従い、３,５−ジ(トリフルオロメチル)アニリン（アルドリッ チ）および(Ｒ)−(＋)−乳酸イソ−ブチルエステル（アルドリッチ）を用いて、 表題化合物を油状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.３８ 、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はプレパラティブプ レート薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ17Ｆ6ＮＯ2（ＭＷ＝３５７.３０）；マス分光学（ＭＨ+）３５８。 実施例５２ Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステルの合成 Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アラニン（粗物質、４５４ｍｇ）(３,５− ジメトキシアニリン（アルドリッチ）および２−クロロプロピオン酸（アルドリ ッチ）を用いて、米国特許第3,598,859号中に記載の製法に従って製造）を、乾 燥イソ−ブタノール中、クロロトリメチルシラン（０．１ｍｌ）で処理し、反応 混合物を終夜還流した。過剰のアルコールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル に溶解した。該酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥、溶媒を除去して、表題化合物を得た。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf ＝０.３、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）により追跡した。精製はプレパラテ ィブ薄層クロマトグラフィー（溶出液：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により行 なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： Ｃ15Ｈ23ＮＯ4（ＭＷ＝２８１.３５）。 実施例５３ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシムエステルの 合成 一般的製法Ｓに従い、Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフェ ニルエステル（上記実施例Ｅ由来）およびプロピオンアミドオキシム（Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８１）に記載の製法に従い製造）を用い 、表題化合物を製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.５、ＥｔＯＡｃ 中）により追跡した。精製はクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン１：１）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例５４ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエステルの合成 一般的製法Ｓに従い、Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフェ ニルエステル（上記実施例Ｅ由来）およびブチルアミドオキシム（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８１）に記載の製法に従い製造）を用い、表 題化合物を油状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.６、Ｅ ｔＯＡｃ中）により追跡した。精製はクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液 ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例５５ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルイソバレルアミドオキシムエステルの 合成 一般的製法Ｓに従い、Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフェ ニルエステル（上記実施例Ｅ由来）およびイソバレルアミドオキシム（Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８１）に記載の製法に従い製造）を用い 、表題化合物を油状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.３ 、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１中）により追跡した。精製はクロマトグラフィー （シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例５６ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルベンズアミドオキシムエステルの合成 一般的製法Ｓに従い、Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフェ ニルエステル（上記実施例Ｅ由来）およびベンズアミドオキシム（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８１）に記載の製法に従い製造）を用い、表 題化合物を油状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（Ｒf＝０.３、Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサン１：１中）により追跡した。精製はクロマトグラフィー（シ リカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により行なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例５７ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロパンカルボキサミドオキシ ムエステルの合成 一般的製法Ｓに従い、Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフ ェニルエステル（上記実施例Ｅ由来）およびシクロプロパンカルボキサミドオキ シム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８１）に記載の製法に従 い製造）を用い、表題化合物を油状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌ ｃ（Ｒf＝０.３、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１中）により追跡した。精製はクロ マトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により行 なった。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例５８ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロピルアセトアミドオキシム エステルの合成 一般的製法Ｓに従い、Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフェ ニルエステル（上記実施例Ｅ由来）およびシクロプロピルアセトアミドオキシム （Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８１）に記載の製法に従い製 造）を用い、表題化合物を油状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ（ Ｒf＝０．３、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１中）により追跡した。精製はクロマ トグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により行な った。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例５９ Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロペンタンカルボキサミドオキシ ムエステルの合成 一般的製法Ｓに従い、Ｎ−(２−ナフチル)アラニン２,４,５−トリクロロフェ ニルエステル（上記実施例Ｅ由来）およびシクロペンタカルボキサミドオキシ ム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５３（１９８１）に記載の製法に従い 製造）を用い、表題化合物を油状物として製造した。反応を、シリカゲルｔｌｃ （Ｒf＝０.３、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１中）により追跡した。精製はクロマ トグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）により行な った。 ＮＭＲデータは以下の通りである： 実施例６０ β−アミロイド産生の阻害物質を検出するための細胞スクリーン 上記式Ｉの莫大な化合物について、スエーデン変異を所有している細胞系内で β−アミロイド産生を阻害する能力についてアッセイした。本スクリーニングア ッセイは、国際特許出願公開番号９４／１０５６９8に記載されまたシトロン（C itron）ら12により記載の様式で、Ｌｙｓ651Ｍｅｔ652からＡｓｎ651Ｌｅｕ652 （ＡＰＰ７５１と番号を付ける）への二重変異を含有したアミロイド前駆体タン パク質７５１（ＡＰＰ７５１）に対する遺伝子で安定にトランスフェクトした細 胞（Ｋ２９３＝ヒト腎臓細胞系）を使用した。本変異体は通常、スエーデン変異 体と呼ばれており、“２９３ ７５１ ＳＷＥ”と表される細胞を、１０％胎児 牛の血清をプラスしたダルベッコ最小必須培地（シグマ、セントルイス、ＭＯ） 中、１.５〜２.５×１０4細胞／穴の割合でコーニング（Corning）９６−穴プレ ート内にプレートした。細胞数は、β−アミロイドエライザ法（ＥＬＩＳＡ）の 結果をアッセイの直線範囲内（およそ０.２〜２.５ｎｇ／ｍｌ）に達成させるた めには重要である。 １０％二酸化炭素で平衡に保ったインキュベーター中、３７℃で終夜インキュ ベートし続いて、培地を除き、２時間の前処理の間培地を含有した式Ｉの化合物 （薬物）(２００μＬ／穴)で置換し、細胞を上記の通りインキュベートした。薬 物のストックは、処理間で用いる最終薬物濃度、ジメチルスルオキシドの濃度が ０.５％を越えないように、実際通常０.１％となるように、１００％ジメチル スルオキシド中で製造した。 前処理の期間の終わりには、該培地を再度除き、上記の培地を含有した新しい 薬物で置換し、細胞をさらに２時間インキュベートした。処理後、該条件培地か ら細胞破片をペレットするために、プレートをベックマンＧＰＲ（１２００ｒｐ ｍ）中、５分問室温で遠心分離した。各穴から、条件培地もしくはその適当な希 釈液（１００μＬ）を、国際特許出願公開番号９４／１０５６９8中に記載のβ −アミロイドペプチドのアミノ酸１３〜２８に対する抗体２６６［Ｐ．ザウバー ト（Seubert）、Nature（１９９２）３５９：３２５−３２７］でプレコートし たエライザプレート中に移し、４℃で終夜保存した。産生したβ−アミロイドペ プチドの量を測定するために、β−アミロイドペプチドのアミノ酸１〜１６に対 する標識抗体６Ｃ６［Ｐ．ザウバート、Nature（１９９２）３５９：３２５−３ ２７］を使用した該エライザッセイを翌日行なった。 該化合物の細胞毒影響は、ハンセン（Hansen）ら13の方法の改良法によって測 定した。組織培養プレート中に残っている細胞に、３−(４,５−ジメチルチアゾ ール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）(２５ μL；シグマ、セントルイス、ＭＯ)のストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を加え、最 終濃度を１ｍｇ／ｍＬとした。細胞を１時間３７℃でインキュベートし、細胞活 性をＭＴＴ溶菌緩衝液（２０％ｗ／ｖ ドデシル硫酸ナトリウム／５０％ジメチ ルホルムアミド、ｐＨ４.７）の等量を加えることで停止させた。完全な抽出は 、室温で終夜シェイクすることで達成した。ＯＤ562nmとＯＤ650nm間の差異を細 胞バイタリティーの指示薬として、分子デバイスＵＶmaxミクロプレート記録計 で測定した。 β−アミロイドペプチドエライザ法の結果は標準曲線と一致し、ｎｇ／ｍＬβ −アミロイドペプチドとして表した。細胞毒性を規格化するために、これらの結 果をＭＴＴ結果で分け、薬物なしのコントロールから得られた結果のパーセンテ ージとして表した。全結果は平均であり、また少なくとも６回繰り返したアッセ イの標準偏差である。 試験化合物を、本アッセイを用いた細胞中のβ−ペプチド産生阻害活性につい てアッセイした。本アッセイの結果は、実施例１〜５９の各化合物はコントロー ルと比べて少なくとも３０％だけβ−アミロイドペプチド産生を阻害することを 示した。 実施例６１ β−アミロイド放出のインビボ抑制および／または合成 本実施例では、本発明の化合物についてのβ−アミロイド放出のインビボ抑制 試験および／または合成の方法を例示する。これらの実験用に、ＰＤＡＰＰマウ ス（年齢：３〜４ヶ月）を使用した［ゲイムス（Games）らによる、Nature ３７ ３：５２３−５２７(1995)］。試験を行なった化合物によるが、化合物は通常５ もしくは１０ｍｇ／ｍｌで処方する。該化合物の溶解性因子が低いために、それ らは様々なビヒクル、例えばコーン油（セーフウェイ、南サンフランシスコ、Ｃ Ａ）；１０％エタノール／コーン油；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ ストリン（リサーチ・バイオケミカルズ・インターナショナル、ナティク（Nati ck）ＭＡ）；およびカルボキシ−メチル−セルロース（シグマ社、セントルイス ＭＯ）などで処方される。 マウスに２６ゲージニードルで皮下投与し、３時間後該動物をＣＯ2麻酔で安 楽死させ、血液をＥＤＴＡ（０．５Ｍ）、ｐＨ８.０の溶液で被覆した１ｃｃ２ ５Ｇ ５/８”ツベルクリンシリンジ／ニードルを用いた心臓穿刺によって取り出 した。該血液を、ＥＤＴＡを含有したベクトン−ディキンソンバキュテーナーチ ューブ中に置いておき、５℃で１５分間スピンダウン（１５００ｘｇ）させた。 次いで、該マウスの脳を取り出し、皮質および海馬を解剖し、氷上に置いた。 １．脳のアッセイ 酵素結合イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡｓ）用の海馬および皮質組織を 作るために、各脳領域を１０容量の氷冷グアニジン緩衝液（５.０Ｍグアニジン −ＨＣｌ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８.０）中、コンテ（Kontes）モータ ー化乳棒（フィッシャー、ピッツバーグＰＡ）を用いて均質化した。該ホモジネ ートを回転プラットホーム（Platform）上、室温で３〜４時間静かに振動させ、 β−アミロイドの定量前−２０℃で保存した。 該脳ホモジネートを氷−冷カゼイン緩衝液［０.２５％カゼイン、ホスフェー ト緩衝塩水（ＰＢＳ）、０.０５％アジ化ナトリウム、２０μｇ／ｍｌアプロチ ニン、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０、１０μｇ／ｍｌロイペプチン］で１：１０ に希釈し、結果４℃で２０分間遠心分離（１６,０００ｘｇ）する前にグアニジ ンの最終濃度を０.５Ｍにまで低下させた。該β−アミロイド標準液（１〜４０ 、もしくは１〜４２アミノ酸）を、最終成分が０.１％ウシ血清アルブミン（Ｂ ＳＡ）の存在下、０.５Ｍグアニジンと等しくなるように作った。 β−アミロイド（ａａ １〜４０）およびβ−アミロイド（ａａ １〜４２） の両方を定量する、総β−アミロイドサンドイッチ型エライザ法は、β−アミロ イドに対する２個のモノクローナル抗体(ｍＡｂ)からなる。捕捉（capture）抗 体２６６［Ｐ．ザウバート、Nature（１９９２）３５９：３２５−３２７］は、 β−アミロイドのアミノ酸１３〜２８に対して特異的である。抗体３Ｄ６［ジョ ンソン（Johnson）−ウード（Wood）らによるＰＮＡＳ ＵＳＡ（１９９７）９ ４：１５５０〜１５５５］を（このものはβ−アミロイドのアミノ酸１〜５に対 して特異的であるが）ビオチニル化し、該アッセイのレポーター（reporter）抗 体として役立てた。該３Ｄ６ビオチニル化製法では、炭酸水素ナトリウム（１０ ０ｍＭ）およびｐＨ８.５緩衝液を用いる点を除いて、免疫グロブリンのＮＨＳ −ビオチン標識化に対する製品（ピアース（Pierce）、ロックフォードＩＬ）プ ロトコールを使用する。該３Ｄ６抗体は、分泌アミロイド前駆体タンパク質（Ａ ＰＰ）もしくは全鎖ＡＰＰを認識しないが、アミノ末端アスパラギン酸を持つβ −アミロイド種のみを検出する。該アッセイは感度の下限：〜５０μｇ／ｍｌ（ １１ＰＭ）を有し、また１ｎｇ／ｍｌまでの濃度で外因性マウスβ−アミロイド ペプチドに対する交配（cross）反応性を示さない。 β−アミロイド（ａａ １〜４２）のレベルを定量するサンドイッチ型エライ ザ法の配置では、ｍＡｂ ２１Ｆ２１［ジョンソン−ウードらによる、ＰＮＡＳ ＵＳＡ（１９９７）９４：１５５０−１５５５］（このものはβ−アミロイドの ３３〜４２アミノ酸を認識する）を捕捉抗体として使用する。ビオチニル化３Ｄ ６はまた本アッセイにおいて、感度の下限：〜１２５ｐｇ／ｍｌ（２８ＰＭ）を 有するレポーター抗体である。 ２６６および２１Ｆ１２捕捉ｍＡＢｓを、９６穴免疫アッセイプレート（コス ター(Costar)、ケンブリッジ、ＭＡ）中に室温で終夜、１０μｇ／ｍｌで被膜し た。次いで、該プレートをアスピレートし、０.２５％ヒト血清アルブミン／Ｐ ＢＳ緩衝液で少なくとも１時間室温で遮断し、次いで使用するまで４℃で乾燥し ないよう保存した。該プレートを使用前に、洗浄緩衝液（トリス−緩衝塩液、０ .０５％ツイーン(Tween)２０）で再度水和した。試料と標準物質を該プレートに 加え、４℃で終夜インキュベートした。該プレートをアッセイの各工程の間洗浄 緩衝液で≧３回洗浄した。カゼインインキュベート緩衝液（０.２５％カゼイン 、ＰＢＳ、０.０５％ツイーン２０、ｐＨ７.４）中で０.５μｇ／ｍｌまで希釈 したビオチニル化３Ｄ６を、該穴中１時間室温でインキュベートした。カゼイン インキュベート緩衝液中、１：４０００に希釈したアビジン−ＨＲＰ（ベクター 、バーリンゲーム（Burlingame）ＣＡ）を、該穴に室温で１時間かけて加えた。 比色基質、スロー（Ｓｌｏｗ）ＴＭＢ−エライザ法（ピース、ケンブリッジＭＡ ）を加え、１５分間反応させ、その後２Ｎ Ｈ2ＳＯ4加えて酵素反応を停止させ た。反応生成物について、４５０ｎｍと６５０ｎｍでの吸光度差を測定する分子 デバイスＶmax（分子デバイス、メンロ・パークＣＡ）を用いて測った。 ２．血液アッセイ ＥＤＴＡ血漿を標品希釈剤（リン酸ナトリウム・Ｈ2Ｏ（一価の塩基）（０.２ ｇｍ／ｌ）、リン酸ナトリウム・７Ｈ2Ｏ（二価の塩基）（２.１６ｇｍ／ｌ）、 チメロサール（０.５ｇｍ／ｌ）、塩化ナトリウム（８.５ｇｍ／ｌ）、トリトン Ｘ−４０５（０.５ｍｌ）、グロブリン−遊離ウシ血清アルブミン（６.０ｇ／ｌ ；および水）中に希釈した。脳のアッセイを、該標品希釈剤中の試料および標準 物質について、上記に記載のカゼイン希釈剤の代わりに標品の希釈剤を用いる点 を除いては上記に記載の総β−アミロイドアッセイ（２６６捕捉／３Ｄ６レポー ター）を用いてアッセイを行なった。 前述の記載から、成分および方法における様々な改良および変化が該技術分野 の同業者により行なわれるであろう。添付した請求の範囲の範囲内にあるそうい ったあらゆる改良を含むものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/40 31/40 31/404 31/404 31/428 31/428 38/00 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｃ 229/60 Ｃ０７Ｃ 229/60 Ｃ０７Ｄ 207/325 Ｃ０７Ｄ 207/325 209/08 209/08 277/62 277/62 307/12 307/12 317/24 317/24 317/58 317/58 319/18 319/18 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オーディア，ジェイムズ・イー アメリカ合衆国46278インディアナ州 イ ンディアナポリス、レイクサイド・ウッ ズ・サークル6449番 (72)発明者 フォルマー，ビバリー・ケイ アメリカ合衆国19702デラウェア州ニュー アーク、カラント・ドライブ26番 (72)発明者 ジョン，バーゲス アメリカ合衆国94122カリフォルニア州サ ン・フランシスコ、エイティーンス・アベ ニュー1722番 (72)発明者 ラティマー，リー・エイチ アメリカ合衆国94618カリフォルニア州オ ークランド、シェリダン・ロード56番 (72)発明者 ニッセン，ジェフリー・エス アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、オイル・クリーク・ドラ イブ4348番 (72)発明者 リール，ジョン・ケイ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、オルソング・コート14701番 (72)発明者 ソーセット，ユージーン・ディ アメリカ合衆国94038カリフォルニア州モ ス・ビーチ、ブエナ・ビスタ・ストリート 571番 (72)発明者 ホワイシット，セリア・エイ アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、イージー・ストリート4089番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．細胞内でのβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害す る方法であって、 式Ｉ： ［ここで、Ｒ1は、 （ａ）式ＩＩの置換フェニル基： （式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル キルアルコキシ、アジド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオ アルコキシからなる群から選ばれ、およびＲbおよびＲcは融合してフェニル環を 有するヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック環（ここで、該ヘテロアリー ルもしくはヘテロサイクリック環は３〜８個の原子を含み、その１〜３個は酸素 原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子であ る）を形成し； ＲbおよびＲb'は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 アルコキシおよびチオアルコキシからなる群から選ばれ（但し、Ｒb、Ｒb'およ びＲc全てが水素ではなく、さらにＲcが水素のときは、ＲbおよびＲb'はいずれ も水素でない））； （ｂ）２−ナフチル；および （ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で、４、５、６、７お よび／または８位が置換された２−ナフチル； からなる群から選ばれ； Ｒ2は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれ；およ び Ｒ3は、 （ａ）−Ｙ(ＣＨ2)nＣＨＲ4Ｒ5（式中、ｎは０〜２の整数、Ｙは酸素および硫 黄からなる群から選ばれ、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルケニル 、アリール（ここで、該アリールはアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト ロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置 換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアル コキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から なる群から独立して選ばれ、およびＲ4とＲ5は合わさってシクロアルキル基、シ クロアルケニル基もしくはヘテロサイクリック基を形成する）； （ｂ）−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)Ｒ6（式中、Ｒ6はアルキル、アリール、シクロアル キルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる）； （ｃ）−Ｏ(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＯＲ7（式中、ｐは１〜２の整数およびＲ7はアルキ ル）； （ｄ）−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9は合わさつてピロリル基を形成する）； からなる群から選ばれる、 但し、１．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがク ロロであって、Ｒ2がメチルの場合、Ｒ3は−ＯＣＨ(ＣＨ3)−φでない； ２．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロで あって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は水素でない； ３．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基であって、Ｒb'が水素、ＲbおよびＲc がクロロであって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2の場合、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ Ｈ2ＣＨ3でない；並びに ４．Ｒ1がＮ−メチルインドール−５−イルでＲ2がメチルの場合、Ｒ3は−Ｏ ＣＨ2ＣＨ3でない］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩であって、該化合物もし くはその混合物を細胞中でのβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその 合成を阻害するのに有効量だけ該細胞に投与することからなる方法。 ２．ＡＤが進行する危険のある患者のＡＤの発症を予防する方法であって、医薬 的に不活性な担体および、式Ｉ： ［ここで、Ｒ1は、 （ａ）式ＩＩの置換フェニル基： （式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル キルアルコキシ、アジド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオ アルコキシからなる群から選ばれ、およびＲbおよびＲcは融合してフェニル環を 有するヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック環（ここで、該ヘテロアリー ルもしくはヘテロサイクリック環は３〜８個の原子を含み、その１〜３個は酸素 原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子であ る）を形成し； ＲbおよびＲb'は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 アルコキシおよびチオアルコキシからなる群から選ばれ（但し、Ｒb、Ｒb'およ びＲc全てが水素ではなく、さらにＲcが水素のときは、ＲbおよびＲb'はいずれ も水素でない））； （ｂ）２−ナフチル；および （ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で、４、５、６、７お よび／または８位が置換された２−ナフチル； からなる群から選ばれ； Ｒ2は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれ；およ び Ｒ3は、 （ａ）−Ｙ(ＣＨ2)nＣＨＲ4Ｒ5（式中、ｎは０〜２の整数、Ｙは酸素および硫 黄からなる群から選ばれ、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルケニル 、アリール（ここで、該アリールはアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト ロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置 換基で置換されていてもよい）、ヘテオアリール（ここで、該ヘテロアリールは アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアル コキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から なる群から独立して選ばれ、およびＲ4とＲ5は合わさってシクロアルキル基、シ クロアルケニル基もしくはヘテロサイクリック基を形成する）； （ｂ）−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)Ｒ6（式中、Ｒ6はアルキル、アリール、シクロアル キルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる）； （ｃ）−Ｏ(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＯＲ7（式中、ｐは１〜２の整数およびＲ7はアルキ ル）； （ｄ）−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9は合わさってピロリル基を形成する）； からなる群から選ばれる、 但し、１．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがク ロロであって、Ｒ2がメチルの場合、Ｒ3は−ＯＣＨ(ＣＨ3)−φでない； ２．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロで あって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は水素でない； ３．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbおよびＲcがクロ ロであって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2の場合、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｃ Ｈ3でない；並びに ４．Ｒ1がＮ−メチルインドール−５−イルでＲ2がメチルの場合、Ｒ3は−Ｏ ＣＨ2ＣＨ3でない］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である、該化合物もしく はその混合物の有効量からなる医薬組成物を、先の患者に投与することからなる 方法。 ３．ＡＤを持つ患者の状態が更に悪化するのを抑制するための治療方法であって 、医薬的に不活性な担体および、式Ｉ： ［ここで、Ｒ1は、 （ａ）式ＩＩの置換フェニル基： （式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル キルアルコキシ、アジド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオ アルコキシからなる群から選ばれ、およびＲbおよびＲcは融合してフェニル環を 有するヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック環（ここで、該ヘテロアリー ルもしくはヘテロサイクリック環は３〜８個の原子を含み、その１〜３個は酸素 原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子であ る）を形成し； ＲbおよびＲb'は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 アルコキシおよびチオアルコキシからなる群から選ばれ（但し、Ｒb、Ｒb'およ びＲc全てが水素ではなく、さらにＲcが水素のときは、ＲbおよびＲb'はいずれ も水素でない））； （ｂ）２−ナフチル；および （ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で、４、５、６、７お よび／または８位が置換された２−ナフチル； からなる群から選ばれ； Ｒ2は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれ；およ び Ｒ3は、 （ａ）−Ｙ(ＣＨ2)nＣＨＲ4Ｒ5（式中、ｎは０〜２の整数、Ｙは酸素および硫 黄からなる群から選ばれ、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルケニル 、アリール（ここで、該アリールはアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト ロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置 換基で置換されていてもよい）、ヘテオアリール（ここで、該ヘテロアリールは アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアル コキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から なる群から独立して選ばれ、およびＲ4とＲ5は合わさってシクロアルキル基、シ クロアルケニル基もしくはヘテロサイクリック基を形成する）； （ｂ）−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)Ｒ6（式中、Ｒ6はアルキル、アリール、シクロアル キルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる）； （ｃ）−Ｏ(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＯＲ7（式中、ｐは１〜２の整数およびＲ7はアルキ ル）； （ｄ）−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9は合わさってピロリル基を形成）； からなる群から選ばれる、 但し、１．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがク ロロであって、Ｒ2がメチルの場合、Ｒ3は−ＯＣＨ(ＣＨ3)−φでない； ２．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基であって、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがク ロロであって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は水素でない； ３．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbおよびＲcがクロ ロであって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2の場合、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｃ Ｈ3でない；並びに ４．Ｒ1がＮ−メチルインドール−５−イルでＲ2がメチルの場合、Ｒ3は−Ｏ ＣＨ2ＣＨ3でない］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容しうる塩である、該化合物もしく はその混合物の有効量からなる医薬組成物を、先の患者に投与することからなる 方法。 ４． Ｒ1が４−置換、３,５−ジ置換もしくは３,４−ジ置換フェニル置換基（ ここで、３および／または５位の置換基は上記Ｒb、ＲB'で定義した通り、およ び４位の置換基は上記Ｒcで定義した通り）からなる群から選ばれる、請求の範 囲１、２もしくは３に記載の方法。 ５． Ｒ1が３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジ (トリフルオロメチル)フェニルおよび３,５−ジメトキシフェニルからなる群か ら選ばれる３,５−ジ置換フェニルである、請求の範囲４に記載の方法。 ６． Ｒ1が３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−(トリ フルオロメチル)−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３ −クロロ−４−ヨードフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニルおよび３,４ −メチレンジオキシフェニルからなる群から選ばれる３,４−ジ置換フェニルで ある、請求の範囲４に記載の方法。 ７． Ｒ1が４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、 ４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヨード フェニル、４−(フェニルカルボニル)フェニル、４−(１−エトキシ)エチルフェ ニルおよび４−(エトキシカルボニル)フェニルからなる群から選ばれる、４−置 換フェニルである、請求の範囲４に記載の方法。 ８． Ｒ1が２−ナフチル、２−メチルキノリン−６−イル、ベンゾチアゾール −６−イルおよび５−インドリルからなる群から選ばれる、請求の範囲１、２も しくは３に記載の方法。 ９． Ｒ2が炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキシ および炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれる、請求 の範囲１、２もしくは３に記載の方法。 １０． Ｒ2がメチル、エチル、ｎ‐プロピルおよびイソ−ブチルからなる群か ら選ばれる、請求の範囲９に記載の方法。 １１． Ｒ3がメトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ‐ ブトキシ、イソ−ブトキシ、シクロペントキシ、アリルオキシ、４−メチルペン トキシ、−Ｏ−ＣＨ2−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)、 −Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)、− Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−tert−ブチル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−Ｏ−ＣＨ2 −φ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＯＮ＝Ｃ( ＮＨ2)φ、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ3、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＮ＝ Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)−シクロプロピル、−ＯＮ＝Ｃ( ＮＨ2)−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)−シクロペンチル、−ＯＮ ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2からなる群から選ばれる、請求の範囲１、２もし くは３に記載の方法。 １２． 式Ｉの化合物が、 Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)アラニンエチルエステル ； Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンベンジルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンアリルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン４−メチルペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ ラン−４−メチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロヘキシルメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンtert−ブトキシカルボニルメチルエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ロイシンイソ−ブチルエステル； ２−［Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ］ペンタン酸イソ−ブチルエス テル； Ｎ−(４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンテトラヒドロフラン−３−イル−メ チルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； ２−［Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ］酪酸イソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−クロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−エチルフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−［４−(１−エトキシ)エチルフェニル］アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチルプロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)グリシンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２−エチルブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−アジドフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−[(４−フェニルカルボニル)フェニル]アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンピロリルアミド； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシ ムエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエ ステル； ２−［Ｎ−(ナフタ−２−イル)アミノ］酪酸エチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−メチルキノリン−６−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−エチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(ベンゾチアゾール−６−イル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(インドール−５−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(４−エトキシカルボニルフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジ(トリフルオロメチル)フェニル)アラニンイソ−ブチルエステ ル； Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルイソバレルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルベンズアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロパンカルボキサミドオキシ ムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロピルアセトアミドオキシム エステル；および Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロペンタンカルボキサミドオキシ ムエステル からなる群から選ばれる、請求の範囲１、２もしくは３に記載の方法。 １３． 医薬的に不活性な担体および、式Ｉ： ［ここで、Ｒ1は、 （ａ）式ＩＩの置換フェニル基： （式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル キルアルコキシ、アジド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオ アルコキシからなる群から選ばれ、およびＲbおよびＲcは融合してフェニル環を 有するヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック環（ここで、該ヘテロアリー ルもしくはヘテロサイクリック環は３〜８個の原子を含み、その１〜３個は酸素 原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子であ る）を形成し； ＲbおよびＲb'は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 アルコキシおよびチオアルコキシからなる群から選ばれ（但し、Ｒb、Ｒb'およ びＲc全てが水素ではなく、さらにＲcが水素のときは、ＲbおよびＲcはいずれも 水素でない））； （ｂ）２−ナフチル；および （ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で、４、５、６、７お よび／または８位が置換された２−ナフチル； からなる群から選ばれ； Ｒ2は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれ；およ び Ｒ3は、 （ａ）−Ｙ(ＣＨ2)nＣＨＲ4Ｒ5（式中、ｎは０〜２の整数、Ｙは酸素および硫 黄からなる群から選ばれ、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルケニル 、アリール（ここで、該アリールはアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニト ロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置 換基で置換されていてもよい）、ヘテオアリール（ここで、該ヘテロアリールは アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアル コキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から なる群から独立して選ばれ、およびＲ4とＲ5は合わさってシクロアルキル基、シ クロアルケニル基もしくはヘテロサイクリック基を形成する）； （ｂ）−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)Ｒ6（式中、Ｒ5はアルキル、アリール、シクロアル キルおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる）； （ｃ）−Ｏ(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＯＲ7（式中、ｐは１〜２の整数およびＲ7はアルキ ル）； （ｄ）−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9は合わさってピロリル基を形成する）； からなる群から選ばれる、 但し、１．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがク ロロであって、Ｒ2がメチルの場合、Ｒ3は−ＯＣＨ(ＣＨ3)−φでない； ２．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロで あって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は水素でない； ３．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbおよびＲcがクロ ロであって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2の場合、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｃ Ｈ3でない；並びに ４．Ｒ1がＮ−メチルインドール−５−イルでＲ2がメチルの場合、Ｒ3は−Ｏ ＣＨ2ＣＨ3でない］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の医薬的有効量からなる医薬 組成物。 １４． Ｒ1が４−置換、３,５−ジ置換もしくは３,４−ジ置換フェニル置換基 （ここで、３および／または５位の置換基は上記Ｒb、ＲB'で定義した通り、お よび４位の置換基は上記Ｒcで定義した通り）からなる群から選ばれる、請求の 範囲１３に記載の医薬組成物。 １５． Ｒ1が３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５− ジ(トリフルオロメチル)フェニルおよび３,５−ジメトキシフェニルからなる群 から選ばれる３,５−ジ置換フェニルである、請求の範囲１４に記載の医薬組成 物。 １６． Ｒ1が３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−(ト リフルオロメチル)−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、 ３−クロロ−４−ヨードフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニルおよび３, ４−メチレンジオキシフェニルからなる群から選ばれる３,４−ジ置換フェニル である、請求の範囲１４に記載の医薬組成物。 １７． Ｒ1が４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル 、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヨー ドフェニル、４−(フェニルカルボニル)フェニル、４−(１−エトキシ)エチルフ ェニルおよび４−(エトキシカルボニル)フェニルからなる群から選ばれる４−置 換フェニルである、請求の範囲１４に記載の医薬組成物。 １８． Ｒ1が２−ナフチル、２−メチルキノリン−６−イル、ベンゾチアゾー ル−６−イルおよび５−インドリルからなる群から選ばれる、請求の範囲１３に 記載の医薬組成物。 １９． Ｒ2が炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれる、請 求の範囲１３に記載の医薬組成物。 ２０． Ｒ2がメチル、エチル、ｎ‐プロピルおよびイソ−ブチルからなる群か ら選ばれる、請求の範囲１９に記載の医薬組成物。 ２１． Ｒ3がメトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ‐ ブトキシ、イソ−ブトキシ、シクロペントキシ、アリルオキシ、４−メチルペン トキシ、−Ｏ−ＣＨ2−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)、 −Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)、− Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−tert−ブチル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−Ｏ−ＣＨ2 −φ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＯＮ＝Ｃ( ＮＨ2)φ、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ3、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＮ＝ Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)−シクロプロピル、−ＯＮ＝Ｃ( ＮＨ2)−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)−シクロペンチル、−ＯＮ ＝Ｃ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2からなる群から選ばれる、請求の範囲１３に記載 の医薬組成物。 ２４． 式Ｉの化合物が、 Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)アラニンエチルエステル ； Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンベンジルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンアリルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン４−メチルペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ ラン−４−メチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロヘキシルメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンtert−ブトキシカルボニルメチルエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ロイシンイソ−ブチルエステル； ２−[Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]ペンタン酸イソ−ブチルエステ ル； Ｎ−(４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンテトラヒドロフラン−３−イル−メ チルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； ２−［Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ］酪酸イソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−クロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−エチルフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−［４−(１−エトキシ)エチルフェニル］アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチルプロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)グリシンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２−エチルブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−アジドフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−[(４−フェニルカルボニル)フェニル]アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンピロリルアミド； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシ ムエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエ ステル； ２−［Ｎ−(ナフタ−２−イル)アミノ］酪酸エチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−メチルキノリン−６−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−エチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(ベンゾチアゾール−６−イル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(インドール−５−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(４−エトキシカルボニルフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジ(トリフルオロメチル)フェニル)アラニンイソ−ブチルエステ ル； Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルイソバレルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルベンズアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロパンカルボキサミドオキシ ムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロピルアセトアミドオキシム エステル；および Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロペンタンカルボキサミドオキシ ムエステル からなる群から選ばれる、請求の範囲１３に記載の医薬組成物。 ２５． 式ＩＩＩ： ［ここで、Ｒ1は （ａ）式ＩＩの置換フェニル基 （式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アル キルアルコキシ、アジド、シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオ アルコキシからなる群から選ばれ、およびＲbとＲcは融合してフェニル環を有す るヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック環（該ヘテロアリールもしくはヘ テロサイクリック環は、３〜８個の原子を含み、その１〜３個は酸素、窒素およ び硫黄からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子である）を形成し； ＲbおよびＲb'は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、 アルコキシおよびチオアルコキシからなる群から選ばれ（但し、Ｒb、Ｒb'およ びＲc全てが水素ではなく、さらにＲcが水素のときは、ＲbおよびＲb'はいずれ も水素でない））； （ｂ）２−ナフチル；および （ｃ）アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよび チオアルコキシからなる群から選ばれる１〜５個の置換基で、４、５、６、７お よび／または８位が置換された２−ナフチル からなる群から選ばれ； Ｒ2は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれ；およ び Ｒ3は （ａ）−Ｙ(ＣＨ2)nＣＨＲ4Ｒ5（式中、ｎは０〜２の整数、Ｙは酸素および硫 黄からなる群から選ばれ、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アルキル、アルケニル 、アリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルお よびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されて いてもよい）、ヘテロアリール（アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ 、トリハロメチルおよびチオアルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換 基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選ばれ、またはＲ4とＲ5は 合わさってシクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロサイクリック 基を形成する）； （ｂ）−ＯＮ＝Ｃ(ＮＨ2)Ｒ6（式中、Ｒ6はアルキル、アリール、シクロアル キルおよびヘテロアリールから選ばれる）； （ｃ）−Ｏ(ＣＨ2)pＣ(Ｏ)ＯＲ7（式中、ｐは整数１〜２およびＲ8はアルキル ）および （ｄ）−ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ8とＲ9は合わさって、ピロリル基を形成）、 からなる群から選ばれる、 但し、下記１〜４の化合物を除外するものであり、 １．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロで あって、Ｒ2がメチルの場合、Ｒ3は−ＯＣＨ(ＣＨ3)−φでない； ２．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbとＲcがクロロで あって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ3の場合、Ｒ2は水素でない； ３．Ｒ1が上記式ＩＩの置換フェニル基で、Ｒb'が水素、ＲbおよびＲcがクロ ロであって、Ｒ3が−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2の場合、Ｒ2は−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｃ Ｈ3でない；並びに ４．Ｒ1がＮ−メチルインドール−５−イルでＲ2がメチルの場合、Ｒ3は−Ｏ ＣＨ2ＣＨ3でない； さらに以下の公知化合物を除外する Ｎ−(４−クロロフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３，４−ジクロロフ ェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンエチ ルエステル；Ｎ−(４−ｎ−ブチルフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３, ４−ジニトロフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(４−クロロフェニル)グ リシンヘプテニルエステル；Ｎ−(４−メチルフェニル)グリシンブチルエステル ；Ｎ−(３−ニトロフェニル)グリシンデシルエステル；Ｎ−(３,４−ジフルオロ フェニル)アラニンメチルエステル；Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニ ル)アラニンエチルエステル；Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アラニンイソ− プロピルエステル；Ｎ−(４−フルオロフェニル)アラニンエチルエステル；Ｎ− (３−クロロ−４−フルオロフェニル)アラニンメチルエステル；Ｎ−(３−クロ ロ−４−フルオロフェニル)アラニンエチルエステル；およびＮ−(３−クロロ− ４−フルオロフェニル)アラニンイソ−プロピルエステル）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２６． Ｒ1が４−置換、３,５−ジ置換もしくは３,４−ジ置換フェニル置換基 （ここで、３および／または５位の置換基は上記Ｒb、ＲB'で定義した通り、お よび４位の置換基は上記Ｒcで定義した通り）からなる群から選ばれる、請求の 範囲２５に記載の化合物。 ２７． Ｒ1が３，５−ジクロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５ ージ(トリフルオロメチル)フェニルおよび３,５−ジメトキシフェニルからなる 群から選ばれる３,５−ジ置換フェニルである、請求の範囲２６に記載の化合物 。 ２８． Ｒ1が３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−(ト リフルオロメチル)−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、 ３−クロロ−４−ヨードフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニルおよび３, ４−メチレンジオキシフェニルからなる群から選ばれる３,４−ジ置換フェニル である、請求の範囲２５に記載の化合物。 ２９． Ｒ1が４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル 、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヨー ドフェニル、４−(フェニルカルボニル)フェニル、４−(１−エトキシ)エチルフ ェニルおよび４−(エトキシカルボニル)フェニルからなる群から選ばれる４−置 換フェニルである、請求の範囲２５に記載の化合物。 ３０． Ｒ1が２−ナフチル、２−メチルキノリン−６−イル、ベンゾチアゾー ル−６−イルおよび５−インドリルからなる群から選ばれる、請求の範囲２５に 記載の化合物。 ３１． Ｒ2が炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルキルアルコキ シおよび炭素数１〜４個のアルキルチオアルコキシからなる群から選ばれる、請 求の範囲２５に記載の化合物。 ３２． Ｒ2がメチル、エチル、ｎ‐プロピルおよびイソ−ブチルからなる群か ら選ばれる、請求の範囲３１に記載の化合物。 ３３． Ｒ3がメトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ‐ ブトキシ、イソ−ブトキシ、シクロペントキシ、アリルオキシ、４−メチルペン トキシ、−Ｏ−ＣＨ2−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)、 −Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)、− Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−tert−ブチル、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＯＣＨ2Ｃ Ｈ(ＣＨ2ＣＨ3)2からなる群から選ばれる、請求の範囲２５に記載の化合物。 ３４． 式Ｉの化合物が、 Ｎ−(３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル)アラニンエチルエステル ； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンベンジルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンイソ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンｎ−プロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンアリルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン４−メチルペンチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ ラン−４−メチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンシクロヘキシルメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンtert−ブトキシカルボニルメチルエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ロイシンイソ−ブチルエステル； ２−[Ｎ−(３,４−ジクロロフェニ)アミノ]ペンタン酸イソ−ブチルエステル ； Ｎ−(４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−シアノフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンテトラヒドロフラン−３−イル−メ チルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； ２−［Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アミノ］酪酸イソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−クロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−エチルフェニル)アラニンメチルエステル； Ｎ−［４−(１−エトキシ)エチルフェニル］アラニンメチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２,２−ジメチルプロピルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)グリシンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニン２−エチルブチルエステル； Ｎ−(３−クロロ−４−ヨードフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(４−アジドフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−[(４−フェニルカルボニル)フェニル]アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエ ステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンピロリルアミド； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシ ムエステル； Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエ ステル； ２−［Ｎ−（ナフタ−２−イル）アミノ］酪酸エチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−メチルキノリン−６−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−エチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,４−メチレンジオキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンメチルエステル； Ｎ−(ベンゾチアゾール−６−イル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(インドール−５−イル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(ナフタ−２−イル)アラニンＯ−アシルアセトアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンエチルエステル； Ｎ−(４−エトキシカルボニルフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(３,５−ジ(トリフルオロメチル)フェニル)アラニンイソ−ブチルエステ ル； Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アラニンイソ−ブチルエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルプロピオンアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルブチルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルイソバレルアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルベンズアミドオキシムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロパンカルボキサミドオキシ ムエステル； Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロプロピルアセトアミドオキシム エステル；および Ｎ−(２−ナフチル)アラニンＯ−アシルシクロペンタンカルボキサミドオキシ ムエステル からなる群から選ばれる、請求の範囲２５に記載の化合物。
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