JP2003528071A - アルツハイマー病治療用組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アルツハイマー病および他の類似疾病の治療に有用な式（ＸＩＩ）の置換ヒドロキシエチレン化合物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の記載） 本出願は、米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ）§１１９（ｅ）のもとで、２０００
年３月２３日出願の米国仮特許出願番号６０／１９１，５２８からの発明に対し
て優先権を主張するものである。 （発明の属する技術分野） 本発明は、ベータアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ媒介分解を
阻害するための化合物、組成物、および方法を提供する。さらに詳細には、本発
明は、ベータ−ベータアミロイドペプチドの生産を阻害するため、およびベータ
−ベータアミロイドペプチド沈着物を特徴とする疾病を治療または予防するため
の本発明の化合物、組成物、および方法の使用に関する。最も詳細には、本発明
は、アルツハイマー病の治療のための化合物、組成物、および方法を提供する。

【０００２】 （発明の背景） アルツハイマー病（ＡＤ）は、甚大な精神荒廃を徐々に導き、最終的には死に
至る、記憶、認識、理性、判断力、および感情の安定性の進行性喪失によって臨
床上現れる変性脳障害である。ＡＤを有する個人は、脳内（ベータアミロイドプ
ラーク）および脳血管内（ベータアミロイド脈管障害）の特徴的なベータアミロ
イド沈着物、ならびに神経原繊維濃縮体を示す。ＡＤ患者の病理解剖では、多数
のこれらの病変が、一般に、人間の脳の記憶および認識機能のために重要な領域
に見出され、より少ない数が、ＡＤの臨床的症状を示さない大部分の老人の脳内
で見出される。ベータアミロイドプラークおよびベータアミロイド脈管障害は、
ダウン症候群（トリソミー２１）およびオランダ型のベータアミロイド症を随伴
する遺伝性脳出血、および他のこうした障害を有する個人の脳の特徴にもなる。

【０００３】 ベータアミロイドプラークは、ＡＤの定義的特徴であり、現在、疾病の発現に
おける原因前駆物質または因子であると考えられている。ベータアミロイドプラ
ークは、主としてベータアミロイドベータペプチド（Ａβ、βＡ４と呼ばれる場
合もある）から成る。

【０００４】 今日までにＡＰＰの一部のアイソタイプが知られており、こうしたものには、
６９５、７５１、および７７０のアミノ酸の配列をそれぞれ有する、「正常」Ａ
ＰＰ−６９５、ＡＰＰ−７５１、およびＡＰＰ７７０が挙げられる。家族性、早
期発症ＡＤの原因となるベータアミロイド前駆体タンパク質遺伝子における突然
変異の特定によって、ベータアミロイド代謝とその疾病の病状が関係付けられる
。報告されているこうした突然変異には、Ｌｙｓ^５９５およびＭｅｔ^５９６をＡ
ｓｐ^５９５−Ｌｅｕ^５９６に変化させる二重スウェーデン突然変異（ＳＷ）、お
よびＶａｌ^７１７をＧｌｙ、Ｉｌｅ、またはＰｈｅに変える突然変異が挙げられ
る。

【０００５】 Ａβペプチドは、ベータアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質
分解によって誘導され、３９−４２のアミノ酸から成る。セクレターゼと呼ばれ
る一部のプロテアーゼは、ＡＰＰの処理に関係する。認識活動に応答する脳の領
域におけるＡβの沈着は、ＡＤの発現における主要な因子である。β−セクレタ
ーゼによるβＡ４ペプチドのＮ−末端におけるＡＰＰの分解および一つ以上のγ
−セクレターゼによるＣ−末端におけるＡＰＰの分解は、ベータアミロイド形成
経路、すなわち、Ａβが形成される経路を構成する。α−セクレターゼおよび同
じまたは異なるγ−セクレターゼによるＡＰＰの分解は、ベータアミロイドプラ
ークの形成をもたらさない分泌形態のＡＰＰ、α−ｓＡＰＰを生産する。この代
替α−ｓＡＰＰ経路は、Ａβペプチドの形成を妨げる。Ａβは、β−セクレター
ゼによるＡＰＰ処理の結果として蓄積され、従って、この酵素の活性を阻害する
ことは、ＡＤの治療に望ましいということが提案されている。β−セクレターゼ
部位におけるインビボでのＡＰＰの処理では、Ａβ生産における速度制限段階で
あり、故に、ＡＤを治療するための治療上のターゲットであると考えられる。例
えば、Ｓａｂｂａｇｈら，１９９７，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９）
を参照のこと。ＡＰＰのタンパク質分解処理断片の記載は、米国特許第５，４４
１，８７０号、第５，７２１，１３０号および第５，９４２，４００号中で見出
すことができる。

【０００６】 一部の系統の証拠は、特定のベータアミロイド形成ペプチド、β−アミロイド
ペプチド、（Ａβ）の進行性大脳沈着が、ＡＤの病因において種子的な役割を果
たし、数年または数十年単位で認識症状に先行することを示している。例えば、
Ｓｅｌｋｏｅ，１９９１，Ｎｅｕｒｏｎ ６：４８７を参照のこと。最近、Ａβ
が、培養で増殖させたニューロン細胞から放出され、正常な個人およびＡＤ患者
の両方の髄液（ＣＳＦ）中に存在することが示された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ
ら，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ ３５９：３２５−３２７を参照のこと。

【０００７】 アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ分解部位でのＡＰＰの処理に
対応する酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥおよび
Ａｓｐを含む多様な用語を用いて表されている。例えば、Ｓｉｎｄｈａ ｅｔ．
ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ ４０２：５３７−５５４（ｐ５０１）および
公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９（ｈＡｓｐ２ａおよびｈＡｓｐ２ｂ）を参
照のこと。

【０００８】 現時点で、アルツハイマー病の進行を停止させる、予防する、または逆行させ
るために有効な治療はない。従って、アルツハイマー病の進行を遅速させること
ができる、および／または第一にそれを予防することができる製剤が緊急に必要
とされている。

【０００９】 β−セクレターゼの有効な阻害物質である、ＡＰＰのβ−セクレターゼ媒介分
解を阻害する、Ａβ生産の有効な阻害物質である、および／またはベータアミロ
イドベータ沈着物またはプラークを減少させるために有効である化合物が、ＡＤ
などの、ベータアミロイドベータ沈着またはプラークを特徴とする疾病の治療お
よび予防には必要である。

【００１０】 （発明の要約） 本発明は、ベータアミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ媒介分解を
阻害するための化合物、組成物、および方法を提供する。さらに詳細には、本発
明の化合物、組成物、および方法は、ベータ−ベータアミロイドペプチドの生産
を阻害するため、およびベータ−ベータアミロイドペプチド沈着物を特徴とする
疾病を治療または予防するために有効である。

【００１１】 最も詳細には、本発明の化合物、組成物、および方法は、アルツハイマー病を
有する人を治療するために、アルツハイマー病の発症の予防または遅延を助長す
るために、軽度認識障害（ＭＣＩ）の患者を治療すると共に、ＭＣＩからＡＤに
進行するであろう患者におけるアルツハイマー病の発症を予防または遅延させる
ために、ダウン症候群を治療するために、オランダ型のベータアミロイド症を随
伴する遺伝性脳出血を有する人を治療するために、脳ベータアミロイド脈管障害
を治療し、その潜在的な結果、すなわち、単発性および再発性脳葉出血を予防す
るために、血管・変性混合起源の痴呆、パーキンソン病関連痴呆、進行性核上麻
痺関連痴呆、皮質基底変性症関連痴呆、ルイス小体散在型のアルツハイマー病を
含む他の変性痴呆を治療するために有効である。

【００１２】 本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書中または当該先行技術分野に
おいて説明されている一つ以上のアッセイを用いて証明することができる。

【００１３】 本発明の化合物（ＸＩＩ）：

【化１２】 （式中、Ｒ_１は、 （Ｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｓ−アルキル、 （ＩＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）、 （ＩＶ）−（ＣＨ_２）_０−６−アルキル−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１ −アリール} は、非置換であるか、または （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−Ｏ−ＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−６−アルキル−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、
Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる環原子によって−アルキル−に結合され、
およびＲ_{１−ヘテロアリール}は、非置換であるか、または （１）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （２）−ＣＦ_３、 （３）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （５）−Ｏ−ＣＦ_３、 （６）−ＮＨ_２、 （７）−ＯＨ、または （８）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、 （ＶＩ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （ＶＩＩ）−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル−（Ｒ_{１−複素環}）（ここで、Ｒ_{１−複素環} は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニル であり、この場合、Ｒ_{１−複素環}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新しい結合
が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される親Ｒ_{１− 複素環} 基のあらゆる原子によって結合され、およびＲ_{１−複素環}は、非置換であ
るか、または （１）＝Ｏ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）−ＣＦ_３、 （４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （６）−Ｏ−ＣＦ_３、 （７）−ＮＨ_２、 （８）−ＯＨ、または （９）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、または （ＶＩＩＩ）上で定義したとおりのＲ_{１−複素環}を伴う−Ｒ_{１−複素環} であり； 式中、Ｒ_２は、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）アルキル、または （ＩＩＩ）−Ｃ_１−Ｃ_５アルキル−Ｒ_２−１（ここで、Ｒ_２−１は、シクロア
ルキル、Ｒ_{１−アリール}またはＲ_{１−ヘテロアリール}であり、この場合、Ｒ_{１− アリール} およびＲ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである） であり； 式中、Ｒ_Ｎは、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、 （Ｂ）−ＳＯ_２−、 （Ｃ）−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同じであ
るかまたは異なり、−ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、 （Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６−Ｘ_Ｎ−１（ここで、Ｘ_Ｎ−１は、
−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ’Ｒ’’−であり、この場合、Ｒ’およびＲ’’は
、上で定義したとおりである）、または （Ｅ）単結合であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、非置換であるか、また
は （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ− ３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩで置換された
−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義した
とおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、
上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
、各基は、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換される）、 （１３）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリ ール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｎ
Ｒ_Ｎ−５は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２９）非置換の、またはハロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、 （３０）−Ｏ−（非置換の、またはハロで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル
）、または （３１）−Ｏ−φ、 で置換される）、 （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基への
新しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換され
る親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる原子によって結合され、およびＲ_{Ｎ−ヘ テロアリール} は、非置換であるか、または （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ −３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩで置換され
た−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義し
たとおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は
、上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義し
たとおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場
合、各基は、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換される）、 （１３）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−ア リール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮ
Ｒ_Ｎ−３は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定
義したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ _Ｎ−５ は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３ は、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおり
である）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、または （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル） で置換される）、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、
上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘ テロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｈ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｋ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ− アリール} および−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリ ール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｎ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ _{Ｎ−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｏ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、
Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｐ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｑ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｒ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、または （Ｓ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 である）、 （ＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ここで、アルキルは、非置換であ
るか、または （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（
ここで、アルキルは、非置換であるか、または （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（こ
こで、アルキルは、 （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 である）、 （Ｖ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２）_{０ −２} −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}）（この場合、Ｒ_{Ｎ−アリール}お
よびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであり、Ｒ_Ｎ−１０は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （Ｄ）１個の二重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルケニル、 （Ｅ）１個の三重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルキニル、 （Ｆ）Ｒ_{１−アリール}（ここで、Ｒ_{１−アリール}は、上で定義したとおりで
ある）、または （Ｇ）Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義
したとおりである）、から成る群から選択される） であり； 式中、Ｂは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−であり
； 式中、Ｒ_Ｃは、 （Ｉ）非置換の、または−ＯＨ、−Ｏ−φ、ハロ、または（非置換の、または
ハロで置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ）で置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（こ
こで、シクロアルキルは、非置換であるか、または （Ａ）非置換の、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩで置換されたＣ_１ −Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、 （Ｃ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、 （Ｄ）−ＯＨ、または （Ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ で置換される）、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_２−６−ＯＨ、 （ＩＶ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−ｘ およびＲ_Ｃ−ｙは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびφ−であり、Ｒ_{Ｃ−アリー ル} は、−Ｒ_{Ｎ−アリール}と同じである）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロア リール} は、−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}と同じである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イソオキサゾリル、 （Ｑ）ピラゾリル、 （Ｒ）インドリジニル、 （Ｓ）インダゾリル、 （Ｔ）ベンゾチアゾリル、 （Ｕ）ベンズイミダゾリル、 （Ｖ）ベンゾフラニル、 （Ｗ）フラニル、 （Ｘ）チエニル、 （Ｙ）ピロリル、 （Ｚ）オキサジアゾリル、 （ＡＡ）チアジアゾリル、 （ＢＢ）トリアゾリル、 （ＣＣ）テトラゾリル、 （ＤＤ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＥＥ）プリニル、 （ＦＦ）オキサゾロピリジニル、 （ＧＧ）イミダゾピリジニル、 （ＨＨ）イソチアゾリル、 （ＩＩ）ナフチリジニル、 （ＪＪ）シノリニル、 （ＫＫ）カルバゾリル、 （ＬＬ）β−カルボリニル、 （ＭＭ）イソクロマニル、 （ＮＮ）クロマニル、 （ＯＯ）フラザニル、 （ＰＰ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＱＱ）イソインドリニル、 （ＲＲ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＳＳ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＴＴ）イソベンゾチオフェニル、 （ＵＵ）ベンズオキサゾリル、または （ＶＶ）ピリドピリジニル である）、 （ＶＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３（ここで、
Ｒ_Ｃ−１およびＲ_Ｃ−２は、同じであるか、または異なり、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｈ）−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＨ、 （Ｉ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ’−アリー ル} （ここで、Ｒ_Ｃ−４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−５（
この場合、Ｒ_Ｃ−５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである）であり、Ｒ_{Ｃ’−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロア リール} （ここで、Ｒ_Ｃ−４およびＲ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおり
である）、または （Ｋ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−４は、上で定義したとおりであ
る） であり、および Ｒ_Ｃ−３は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−アリール}は、上で定義したと
おりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、または （Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、である）、 （ＶＩＩＩ）−ＣＨ（φ）_２、 （ＩＸ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは
−シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、
フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−ＯＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、 （Ｘ）−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、 （ＸＩ）−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＨＲ_Ｃ−５−（ＣＨ_２）_０−１−φ（ここで
、Ｒ_Ｃ−５は、 （Ａ）−ＯＨ、または （Ｂ）−ＣＨ_２−ＯＨである） （ＸＩＩ）−ＣＨ（−φ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ＸＩＩＩ）−ＣＨ（−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＨ（−ＯＨ）−φ−ＮＯ_２、 （ＸＩＶ）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、 （ＸＶ）−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）_２、 （ＸＶＩ）−（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、または （ＸＶＩＩ）−Ｈ である） および製薬上許容され得るそれらの塩は、ベータアミロイド阻害活性を有する。

【００１４】 式（ＸＩＩ）：

【化１３】 （式中、Ｒ_１は、 （Ｉ）非置換の、または１、２または３個のＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ_３、または−Ｎ_３で置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＩＩ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＶ）非置換の、または１個の−Ｆよって置換された−ＣＨ_２−（Ｃ_２−Ｃ _６ アルケニル）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリール}は
、非置換の、またはアリールにおいて、同じであってもよいしまたは異なってい
てもよい１または２個の以下の置換基： （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−Ｏ−ＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル
、ジヒドロナフチル、テトラリニルである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１は、０
、１、２、または３であり、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる環原子によって−（ＣＨ_２）_０−３−に結
合され、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （２）−ＣＦ_３、 （３）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （５）−Ｏ−ＣＦ_３、 （６）−ＮＨ_２、 （７）−ＯＨ、または （８）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、窒素によって
炭素鎖に結合されないことを条件とする）、または （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−複素環}）（ここで、ｎ１は、上で定義
したとおりであり、Ｒ_{１−複素環}は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニル であり、この場合、Ｒ_{１−複素環}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新しい結合
が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される親Ｒ_{１− 複素環} 基のあらゆる原子によって結合され、および複素環は、非置換であるか、
または１または２個の （１）＝Ｏ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）−ＣＦ_３、 （４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （６）−Ｏ−ＣＦ_３、 （７）−ＮＨ_２、 （８）−ＯＨ、または （９）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−複素環}は、窒素によって炭素鎖に
結合されないことを条件とする） であり； 式中、Ｒ_２は、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_２−１（ここで、Ｒ_２−１は、（Ｃ_３−Ｃ _６ ）シクロアルキル、Ｒ_{１−アリール}またはＲ_{１−ヘテロアリール}であり、この
場合、Ｒ_{１−アリール}およびＲ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであ
る） であり； 式中、Ｒ_Ｎは、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、 （Ｂ）−ＳＯ_２−、 （Ｃ）−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同じであ
るかまたは異なり、−ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、 （Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６−Ｘ_Ｎ−１（ここで、Ｘ_Ｎ−１は、
−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ’Ｒ’’−であり、この場合、Ｒ’およびＲ’’は
、上で定義したとおりである） （Ｅ）単結合であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、非置換の、または同じ
であってもよいし、または異なっていてもよい１、２、３または４個の以下の置
換基： （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ− ３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１から３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩ
で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義した
とおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、
上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換さ
れる）、 （１３）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリ ール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｎ
Ｒ_Ｎ−５は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２９）非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （３０）−Ｏ−（非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル）、または （３１）−Ｏ−φ、 で置換されたフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである）、 （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる原子によって結合され、およびヘテロアリ
ールは、非置換であるか、または１個または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ −３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１、２、または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、またはＩで置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義し
たとおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は
、上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義し
たとおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場
合、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換
される）、 （１３）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−ア リール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮ
Ｒ_Ｎ−３は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定
義したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ _Ｎ−５ は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３ は、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおり
である）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、または （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル） で置換される）、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、
上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘ テロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｈ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｋ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ− アリール} および−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリ ール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｎ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ _{Ｎ−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｏ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、
Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｐ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｑ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｒ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｓ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 である）、 （ＩＩ）Ａ−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、 Ａは、 （Ａ）−Ｔ−Ｅ−（Ｑ）ｍ’（ここで、 （１）−Ｔは、

【化１４】 （式中、 （ａ）ｙ＝１の時、ｘ＝１であり、ｙ＝０の時、ｘ＝２であり、 （ｂ）ｍは、０、１、２または３であり、 （ｃ）ｍが２および３である時、ｘおよびｙの値は、各炭素で別個に変
化し、 （ｄ）Ｒ’’’は、各炭素で別個に変化し、およびＨ、（Ｃ_１−Ｃ_２）
アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである） であり、 （２）−Ｅは、 （ａ）（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（但し、ｍ’が０でない場合に限る）、 （ｂ）メチルチオキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、 （ｃ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有するアリール環、 （ｄ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有する複素環、 （ｅ）５から１０個の炭素原子を有する単環または縮合環シクロアルキ
ル基、 （ｆ）ビフェニル、 （ｇ）ジフェニルエーテル、 （ｈ）ジフェニルケトン、 （ｉ）フェニル（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルオキシフェニル、または （ｊ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ であり、 （３）−Ｑは、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （ｆ）アミド（第一、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニル第二および第
三アミノ部分を含む）、 （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （ｈ）フェニルアミノ、 （ｉ）カルバミル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルアミドおよびエ
ステルを含む）、 （ｊ）カルボキシル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルエステルを含
む）、 （ｋ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （ｌ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （ｍ）複素環アシル、 （ｎ）ヘテロアリールアシル、または （ｏ）ヒドロキシル であり、 （４）ｍ’は、０、１、２または３である） （Ｂ）−Ｅ（Ｑ）ｍ’’（ここで、Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりで
あり、ｍ’’は、０、１、２、または３である）、 （Ｃ）−Ｔ−Ｅ（ここで、−Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりである）
、または （Ｄ）−Ｅ（ここで、−Ｅは、上で定義したとおりである） である）、 （ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ここで、アルキルは、非置換で
あるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（こ
こで、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （Ｖ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（ここ
で、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＶＩ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２） _０−２ −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}）（この場合、Ｒ_{Ｎ−アリール} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであり、Ｒ_Ｎ−１０は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （Ｄ）１個の二重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルケニル、 （Ｅ）１個の三重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルキニル、 （Ｆ）Ｒ_{１−アリール}（ここで、Ｒ_{１−アリール}は、上で定義したとおりで
ある）、または （Ｇ）Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義
したとおりである）、である） であり； 式中、Ｂは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−であり
； 式中、Ｒ_Ｃは、 （Ｉ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｋ_１−３（この場合、 （Ａ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−ＯＨで置換され、 （Ｂ）アルキル鎖は、非置換であるか、または非置換のもしくは１−５個の
−Ｆで置換された１個のＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換され、 （Ｃ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−Ｏ−φで置換され、 （Ｄ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１−５個の−Ｆで置換され、 （Ｅ）アルキル鎖は、非置換であるか、または３個以下の酸素および硫黄原
子の組み合わせで置換され、その結果、前記各々の原子が一つの炭素に置き換わ
り、 （Ｆ）各Ｋは、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （６）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （７）アミド、 （８）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （９）フェニルアミノ、 （１０）カルバミル、 （１１）カルボキシル、 （１２）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （１３）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （１４）複素環アシル、 （１５）ヘテロアリールアシル、 （１６）非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノ、 （１７）ヒドロキシル、または （１８）カルボキシルメチルエステル である）である）、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｊ−［（−（ＣＨ_２）_０−３−Ｋ］_１−３（こ
こで、Ｋは、上で定義したとおりであり、およびＪは、 （Ａ）５から７個の原子の単環式アリール基、 （Ｂ）８から１２個の原子の多環式アリール基、 （Ｃ）５から７個の原子の複素環基、 （Ｄ）８から１２個の原子の多環式複素環基、または （Ｅ）５から１０個の単環式または多環式シクロアルキル基 である）、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（ここで、シ
クロアルキルは、非置換であってもよいし、または１、２または３個の （Ａ）非置換の、または１、２、３、または４個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
またはＩで置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、 （Ｃ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、 （Ｄ）−ＯＨ、または （Ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ で置換されてもよい）、 （ＩＶ）−（ＣＨ_２）_２−６−ＯＨ、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−ｘお
よびＲ_Ｃ−ｙは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびφ−であり、Ｒ_{Ｃ−アリール} は、−Ｒ_{Ｎ−アリール}と同じである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロ アリール} は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イソオキサゾリル、 （Ｑ）ピラゾリル、 （Ｒ）インドリジニル、 （Ｓ）インダゾリル、 （Ｔ）ベンゾチアゾリル、 （Ｕ）ベンズイミダゾリル、 （Ｖ）ベンゾフラニル、 （Ｗ）フラニル、 （Ｘ）チエニル、 （Ｙ）ピロリル、 （Ｚ）オキサジアゾリル、 （ＡＡ）チアジアゾリル、 （ＢＢ）トリアゾリル、 （ＣＣ）テトラゾリル、 （ＤＤ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＥＥ）プリニル、 （ＦＦ）オキサゾロピリジニル、 （ＧＧ）イミダゾピリジニル、 （ＨＨ）イソチアゾリル、 （ＩＩ）ナフチリジニル、 （ＪＪ）シノリニル、 （ＫＫ）カルバゾリル、 （ＬＬ）β−カルボリニル、 （ＭＭ）イソクロマニル、 （ＮＮ）クロマニル、 （ＯＯ）フラザニル、 （ＰＰ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＱＱ）イソインドリニル、 （ＲＲ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＳＳ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＴＴ）イソベンゾチオフェニル、 （ＵＵ）ベンズオキサゾリル、または （ＶＶ）ピリドピリジニル である）、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、Ｒ _{１−複素環} と同じである）、 （ＶＩＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３（ここで
、Ｒ_Ｃ−１およびＲ_Ｃ−２は、同じであるか、または異なり、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｈ）−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＨ、 （Ｉ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ’−アリー ル} （ここで、Ｒ_Ｃ−４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−５（
この場合、Ｒ_Ｃ−５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである）であり、Ｒ_{Ｃ’−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロア リール} （ここで、Ｒ_Ｃ−４およびＲ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおり
である）、または （Ｋ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−４は、上で定義したとおりであ
る） であり、および Ｒ_Ｃ−３は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−アリール}は、上で定義したと
おりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、または （Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、である）、 （ＩＸ）−ＣＨ（φ）_２、 （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、フ
ェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１、２または３個の （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−ＯＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、 （ＸＩ）−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、 （ＸＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＨＲ_Ｃ−５−（ＣＨ_２）_０−１−φ（ここ
で、Ｒ_Ｃ−５は、 （Ａ）−ＯＨ、または （Ｂ）−ＣＨ_２−ＯＨである）、 （ＸＩＩＩ）−ＣＨ（−φ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ＸＩＶ）−ＣＨ（−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＨ（−ＯＨ）−φ−ＮＯ_２、 （ＸＶ）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、 （ＸＶＩ）−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）_２、 （ＸＶＩＩ）−（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、または （ＸＶＩＩＩ）−Ｈ である） のヒドロキシエチレン化合物、または製薬上許容され得るそれらの塩も開示する
。

【００１５】 加えて、式：

【化１５】 （式中、 Ｒ_１は、 （Ｖ）−ＣＨ_２−フェニル（ここで、フェニルは、３および５位において２個
の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１および
Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）であり、および 保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、
トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチ
ル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
ジルカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジ
ルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
ベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、
１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロ
プ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニ
ル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニ
ルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘ
キサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）
エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（ト
リフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル
、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１
−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベン
ズイソオキサゾイルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポ
キシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）
ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、−フェニル−Ｃ（
＝Ｎ）−Ｈ、または１−ピペリジルオキシカルボニルである） の化合物を開示する。

【００１６】 加えて、式：

【化１６】 （式中、Ｒ_１は、 （Ａ）−ＣＨ_２−φ（ここで、−φは、２個の−Ｆで置換される）、 （Ｂ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、ｎ１は、０、１、
２、または３であり、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニルである）、 （Ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｒ_{１−複素環}（ここで、ｎ１は、０、１、２、また
は３であり、Ｒ_{１−複素環}は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニルである） であり、および 保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、
トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチ
ル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
ジルカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジ
ルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
ベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、
１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロ
プ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニ
ル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニ
ルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘ
キサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）
エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（ト
リフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル
、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１
−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベン
ズイソオキサゾイルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポ
キシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）
ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、−フェニル−Ｃ（
＝Ｎ）−Ｈ、または１−ピペリジルオキシカルボニルである） のエポキシド化合物を開示する。

【００１７】 加えて、式：

【化１７】 （式中、 Ｒ_１は、 （Ｖ）−ＣＨ_２−フェニル（ここで、フェニルは、３および５位において２個
の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１および
Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）であり； Ｒ_２は、請求項１で定義したとおりであり；および 保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル
、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセ
チル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベ
ンジルカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベン
ジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベン
ジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロ
モベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シア
ノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル
、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプ
ロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボ
ニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタ
ニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロ
ヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、
２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル
）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（
トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベ
ンズイソオキサゾイルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロ
ポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル
）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、−フェニル−Ｃ
（＝Ｎ）−Ｈ、または１−ピペリジルオキシカルボニルである） の化合物を開示する。

【００１８】 加えて、式：

【化１８】 （式中、 Ｒ_１は、 （Ｖ）−ＣＨ_２−フェニル（ここで、フェニルは、３および５位において２個
の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１および
Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）であり；および Ｒ_２は、請求項１で定義したとおりである） のアミン化合物を開示する。

【００１９】 加えて、式：

【化１９】 （式中、Ｒ_１は、 （Ｉ）非置換の、または１、２または３個のＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ_３、または−Ｎ_３で置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＩＩ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＶ）非置換の、または１個の−Ｆよって置換された−ＣＨ_２−（Ｃ_２−Ｃ _６ アルケニル）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリール}は
、非置換の、またはアリールにおいて、同じであってもよいしまたは異なってい
てもよい１または２個の以下の置換基： （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−Ｏ−ＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル
、ジヒドロナフチル、テトラリニルである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ_１は、０
、１、２、または３であり、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への
新しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換され
る親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる環原子によって−（ＣＨ_２）_０−３−に
結合され、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （２）−ＣＦ_３、 （３）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （５）−Ｏ−ＣＦ_３、 （６）−ＮＨ_２、 （７）−ＯＨ、または （８）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、窒素によって
炭素鎖に結合されないことを条件とする）、または （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−複素環}）（ここで、ｎ１は、上で定義
したとおりであり、Ｒ_{１−複素環}は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニル であり、この場合、Ｒ_{１−複素環}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新しい結
合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される親Ｒ_{１ −複素環} 基のあらゆる原子によって結合され、および複素環は、非置換であるか
、または１または２個の （１）＝Ｏ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）−ＣＦ_３、 （４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （６）−Ｏ−ＣＦ_３、 （７）−ＮＨ_２、 （８）−ＯＨ、または （９）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−複素環}は、窒素によって炭素鎖に
結合されないことを条件とする） であり； 式中、Ｒ_２は、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_２−１（ここで、Ｒ_２−１は、（Ｃ_３−Ｃ _６ ）シクロアルキル、Ｒ_{１−アリール}またはＲ_{１−ヘテロアリール}であり、この
場合、Ｒ_{１−アリール}およびＲ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであ
る） であり； 式中、Ｒ_Ｎは、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、 （Ｂ）−ＳＯ_２−、 （Ｃ）−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同じであ
るかまたは異なり、−ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、 （Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６−Ｘ_Ｎ−１（ここで、Ｘ_Ｎ−１は、
−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ’Ｒ’’−であり、この場合、Ｒ’およびＲ’’は
、上で定義したとおりである） （Ｅ）単結合であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、非置換の、または同じ
であってもよいし、または異なっていてもよい１、２、３または４個の以下の置
換基： （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ− ３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１から３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩ
で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義した
とおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、
上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換さ
れる）、 （１３）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリ ール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｎ
Ｒ_Ｎ−５は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２９）非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （３０）−Ｏ−（非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル）、または （３１）−Ｏ−φ、 で置換されたフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである）、 （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる原子によって結合され、およびヘテロアリ
ールは、非置換であるか、または１個または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ −３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１、２、または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、またはＩで置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義し
たとおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は
、上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義し
たとおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場
合、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換
される）、 （１３）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−ア リール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮ
Ｒ_Ｎ−３は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定
義したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ _Ｎ−５ は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３ は、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおり
である）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、または （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル） で置換される）、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、
上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘ テロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｈ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｋ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ− アリール} および−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリ ール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｎ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ _{Ｎ−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｏ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、
Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｐ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｑ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｒ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、または （Ｓ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 である）、 （ＩＩ）Ａ−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、 Ａは、 （Ａ）−Ｔ−Ｅ−（Ｑ）ｍ’（ここで、 （１）−Ｔは、

【化２０】 （式中、 （ａ）ｙ＝１の時、ｘ＝１であり、ｙ＝０の時、ｘ＝２であり、 （ｂ）ｍは、０、１、２または３であり、 （ｃ）ｍが２および３である時、ｘおよびｙの値は、各炭素で別個に変
化し、 （ｄ）Ｒ’’’は、各炭素で別個に変化し、およびＨ、（Ｃ_１−Ｃ_２）
アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである） であり、 （２）−Ｅは、 （ａ）（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（但し、ｍ’が０でない場合に限る）、 （ｂ）メチルチオキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、 （ｃ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有するアリール環、 （ｄ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有する複素環、 （ｅ）５から１０個の炭素原子を有する単環または縮合環シクロアルキ
ル基、 （ｆ）ビフェニル、 （ｇ）ジフェニルエーテル、 （ｈ）ジフェニルケトン、 （ｉ）フェニル（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルオキシフェニル、または （ｊ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ であり、 （３）−Ｑは、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （ｆ）アミド（第一、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニル第二および第
三アミノ部分を含む）、 （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （ｈ）フェニルアミノ、 （ｉ）カルバミル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルアミドおよびエ
ステルを含む）、 （ｊ）カルボキシル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルエステルを含
む）、 （ｋ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （ｌ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （ｍ）複素環アシル、 （ｎ）ヘテロアリールアシル、または （ｏ）ヒドロキシル であり、 （４）ｍ’は、０、１、２または３である） （Ｂ）−Ｅ（Ｑ）ｍ’’（ここで、Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりで
あり、ｍ’’は、０、１、２、または３である）、 （Ｃ）−Ｔ−Ｅ（ここで、−Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりである）
、または （Ｄ）−Ｅ（ここで、−Ｅは、上で定義したとおりである） である）、 （ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ここで、アルキルは、非置換で
あるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（こ
こで、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （Ｖ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（ここ
で、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＶＩ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２） _０−２ −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}）（この場合、Ｒ_{Ｎ−アリール} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであり、Ｒ_Ｎ−１０は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （Ｄ）１個の二重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルケニル、 （Ｅ）１個の三重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルキニル、 （Ｆ）Ｒ_{１−アリール}（ここで、Ｒ_{１−アリール}は、上で定義したとおりで
ある）、または （Ｇ）Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義
したとおりである）、である） である） のラクトン化合物を開示する。

【００２０】 治療上有効な量の式（ＸＩＩ）：

【化２１】 （式中、Ｒ_１は、 （Ｉ）非置換の、または１、２または３個のＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ_３、または−Ｎ_３で置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＩＩ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＶ）非置換の、または１個の−Ｆよって置換された−ＣＨ_２−（Ｃ_２−Ｃ _６ アルケニル）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリール}は
、非置換の、またはアリールにおいて、同じであってもよいしまたは異なってい
てもよい１または２個の以下の置換基： （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−Ｏ−ＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル
、ジヒドロナフチル、テトラリニルである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ_１は、０
、１、２、または３であり、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる環原子によって−（ＣＨ_２）_０−３−に結
合され、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （２）−ＣＦ_３、 （３）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （５）−Ｏ−ＣＦ_３、 （６）−ＮＨ_２、 （７）−ＯＨ、または （８）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、窒素によって
炭素鎖に結合されないことを条件とする）、または （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−複素環}）（ここで、ｎ１は、上で定義
したとおりであり、Ｒ_{１−複素環}は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニル であり、この場合、Ｒ_{１−複素環}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新しい結合
が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される親Ｒ_{１− 複素環} 基のあらゆる原子によって結合され、および複素環は、非置換であるか、
または１または２個の （１）＝Ｏ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）−ＣＦ_３、 （４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （６）−Ｏ−ＣＦ_３、 （７）−ＮＨ_２、 （８）−ＯＨ、または （９）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−複素環}は、窒素によって炭素鎖に
結合されないことを条件とする） であり； 式中、Ｒ_２は、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_２−１（ここで、Ｒ_２−１は、（Ｃ_３−Ｃ _６ ）シクロアルキル、Ｒ_{１−アリール}またはＲ_{１−ヘテロアリール}であり、この
場合、Ｒ_{１−アリール}およびＲ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであ
る） であり； 式中、Ｒ_Ｎは、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、 （Ｂ）−ＳＯ_２−、 （Ｃ）−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同じであ
るかまたは異なり、−ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、 （Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６−Ｘ_Ｎ−１（ここで、Ｘ_Ｎ−１は、
−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ’Ｒ’’−であり、この場合、Ｒ’およびＲ’’は
、上で定義したとおりである） （Ｅ）単結合であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、非置換の、または同じ
であってもよいし、または異なっていてもよい１、２、３または４個の以下の置
換基： （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ− ３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１から３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩ
で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義した
とおりである）、 （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、
上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換さ
れる）、 （１３）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリ ール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｎ
Ｒ_Ｎ−５は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２９）非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （３０）−Ｏ−（非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル）、または （３１）−Ｏ−φ、 で置換されたフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである）、 （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シンノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる原子によって結合され、およびヘテロアリ
ールは、非置換であるか、または１個または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ −３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１、２、または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、またはＩで置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義し
たとおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は
、上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義し
たとおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオ
モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場
合、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換
される）、 （１３）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−ア リール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮ
Ｒ_Ｎ−３は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定
義したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ _Ｎ−５ は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３ は、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおり
である）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、または （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル） で置換される）、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、
上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘ テロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｈ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｋ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ− アリール} および−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリ ール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｎ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ _{Ｎ−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｏ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、
Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｐ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｑ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｒ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、または （Ｓ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 である）、 （ＩＩ）Ａ−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、 Ａは、 （Ａ）−Ｔ−Ｅ−（Ｑ）ｍ’（ここで、 （１）−Ｔは、

【化２２】 （式中、 （ａ）ｙ＝１の時、ｘ＝１であり、ｙ＝０の時、ｘ＝２であり、 （ｂ）ｍは、０、１、２または３であり、 （ｃ）ｍが２および３である時、ｘおよびｙの値は、各炭素で別個に変
化し、 （ｄ）Ｒ’’’は、各炭素で別個に変化し、およびＨ、（Ｃ_１−Ｃ_２）
アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである） であり、 （２）−Ｅは、 （ａ）（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（但し、ｍ’が０でない場合に限る）、 （ｂ）メチルチオキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、 （ｃ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有するアリール環、 （ｄ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有する複素環、 （ｅ）５から１０個の炭素原子を有する単環または縮合環シクロアルキ
ル基、 （ｆ）ビフェニル、 （ｇ）ジフェニルエーテル、 （ｈ）ジフェニルケトン、 （ｉ）フェニル（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルオキシフェニル、または （ｊ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ であり、 （３）−Ｑは、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （ｆ）アミド（第一、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニル第二および第
三アミノ部分を含む）、 （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （ｈ）フェニルアミノ、 （ｉ）カルバミル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルアミドおよびエ
ステルを含む）、 （ｊ）カルボキシル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルエステルを含
む）、 （ｋ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （ｌ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （ｍ）複素環アシル、 （ｎ）ヘテロアリールアシル、または （ｏ）ヒドロキシル であり、 （４）ｍ’は、０、１、２または３である） （Ｂ）−Ｅ（Ｑ）ｍ’’（ここで、Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりで
あり、ｍ’’は、０、１、２、または３である）、 （Ｃ）−Ｔ−Ｅ（ここで、−Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりである）
、または （Ｄ）−Ｅ（ここで、−Ｅは、上で定義したとおりである） である）、 （ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ここで、アルキルは、非置換で
あるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（こ
こで、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （Ｖ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（ここ
で、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＶＩ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２） _０−２ −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}）（この場合、Ｒ_{Ｎ−アリール} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであり、Ｒ_Ｎ−１０は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （Ｄ）１個の二重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルケニル、 （Ｅ）１個の三重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルキニル、 （Ｆ）Ｒ_{１−アリール}（ここで、Ｒ_{１−アリール}は、上で定義したとおりで
ある）、または （Ｇ）Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義
したとおりである）、である） であり； 式中、Ｂは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−であり
； 式中、Ｒ_Ｃは、 （Ｉ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｋ_１−３（この場合、 （Ａ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−ＯＨで置換され、 （Ｂ）アルキル鎖は、非置換であるか、または非置換のもしくは１−５個の
−Ｆで置換された１個のＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換され、 （Ｃ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−Ｏ−φで置換され、 （Ｄ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１−５個の−Ｆで置換され、 （Ｅ）アルキル鎖は、非置換であるか、または３個以下の酸素および硫黄原
子の組み合わせで置換され、その結果、前記各々の原子が一つの炭素に置き換わ
り、 （Ｆ）各Ｋは、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （６）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （７）アミド、 （８）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （９）フェニルアミノ、 （１０）カルバミル、 （１１）カルボキシル、 （１２）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （１３）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （１４）複素環アシル、 （１５）ヘテロアリールアシル、 （１６）非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノ、 （１７）ヒドロキシル、または （１８）カルボキシルメチルエステル である）である）、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｊ−［（−（ＣＨ_２）_０−３−Ｋ］_１−３（こ
こで、Ｋは、上で定義したとおりであり、およびＪは、 （Ａ）５から７個の原子の単環式アリール基、 （Ｂ）８から１２個の原子の多環式アリール基、 （Ｃ）５から７個の原子の複素環基、 （Ｄ）８から１２個の原子の多環式複素環基、または （Ｅ）５から１０個の単環式または多環式シクロアルキル基 である）、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（ここで、シ
クロアルキルは、非置換であってもよいし、または１、２または３個の （Ａ）非置換の、または１、２、３、または４個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
またはＩで置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、 （Ｃ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、 （Ｄ）−ＯＨ、または （Ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ で置換されてもよい）、 （ＩＶ）−（ＣＨ_２）_２−６−ＯＨ、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−ｘお
よびＲ_Ｃ−ｙは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびφ−であり、Ｒ_{Ｃ−アリール} は、−Ｒ_{Ｎ−アリール}と同じである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロ アリール} は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イソオキサゾリル、 （Ｑ）ピラゾリル、 （Ｒ）インドリジニル、 （Ｓ）インダゾリル、 （Ｔ）ベンゾチアゾリル、 （Ｕ）ベンズイミダゾリル、 （Ｖ）ベンゾフラニル、 （Ｗ）フラニル、 （Ｘ）チエニル、 （Ｙ）ピロリル、 （Ｚ）オキサジアゾリル、 （ＡＡ）チアジアゾリル、 （ＢＢ）トリアゾリル、 （ＣＣ）テトラゾリル、 （ＤＤ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＥＥ）プリニル、 （ＦＦ）オキサゾロピリジニル、 （ＧＧ）イミダゾピリジニル、 （ＨＨ）イソチアゾリル、 （ＩＩ）ナフチリジニル、 （ＪＪ）シノリニル、 （ＫＫ）カルバゾリル、 （ＬＬ）β−カルボリニル、 （ＭＭ）イソクロマニル、 （ＮＮ）クロマニル、 （ＯＯ）フラザニル、 （ＰＰ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＱＱ）イソインドリニル、 （ＲＲ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＳＳ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＴＴ）イソベンゾチオフェニル、 （ＵＵ）ベンズオキサゾリル、または （ＶＶ）ピリドピリジニル である）、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、Ｒ _{１−複素環} と同じである）、 （ＶＩＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３（ここで
、Ｒ_Ｃ−１およびＲ_Ｃ−２は、同じであるか、または異なり、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｈ）−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＨ、 （Ｉ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ’−アリー ル} （ここで、Ｒ_Ｃ−４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−５（
この場合、Ｒ_Ｃ−５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである）であり、Ｒ_{Ｃ’−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロア リール} （ここで、Ｒ_Ｃ−４およびＲ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおり
である）、または （Ｋ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−４は、上で定義したとおりであ
る） であり、および Ｒ_Ｃ−３は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−アリール}は、上で定義したと
おりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、または （Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、である）、 （ＩＸ）−ＣＨ（φ）_２、 （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、フ
ェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１、２または３個の （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−ＯＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、 （ＸＩ）−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、 （ＸＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＨＲ_Ｃ−５−（ＣＨ_２）_０−１−φ（ここ
で、Ｒ_Ｃ−５は、 （Ａ）−ＯＨ、または （Ｂ）−ＣＨ_２−ＯＨである）、 （ＸＩＩＩ）−ＣＨ（−φ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ＸＩＶ）−ＣＨ（−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＨ（−ＯＨ）−φ−ＮＯ_２、 （ＸＶ）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、 （ＸＶＩ）−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）_２、 （ＸＶＩＩ）−（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、または （ＸＶＩＩＩ）−Ｈ である） のヒドロキシエチレン化合物、または製薬上許容されうるその塩の投与を含む、
アルツハイマー病、軽度認識障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を
随伴する遺伝性脳出血、脳アミロイド脈管障害、変性痴呆、レヴィー小体散在型
のアルツハイマー病または中枢性もしくは末梢性アミロイド疾患から選択される
疾病または状態を有する患者を治療する、または患者がこうした疾病または状態
になることを予防する、およびこうした治療が必要な患者を治療する方法を開示
する。

【００２１】 アルツハイマー病、軽度認識障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症
を随伴する遺伝性脳出血、脳アミロイド脈管障害、変性痴呆、びまん性レーヴィ
体タイプのアルツハイマー病または中枢性もしくは末梢性アミロイド疾患から選
択される疾病または状態を有する患者の治療、または患者がこうした疾病または
状態になることの予防、およびこうした治療が必要な患者の治療に用いるための
医薬品を製造するための、式（ＸＩＩ）：

【化２３】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_Ｃ、およびＲ_Ｎは、直ぐ上で定義したとおりである） のヒドロキシエチレン化合物および製薬上許容されうるその塩の使用を開示する
。

【００２２】 （発明の詳細な説明） 本発明は、アルツハイマー病の治療および予防に有用である式（ＸＩＩ）のヒ
ドロキシエチレン化合物を提供する。式（ＸＩＩ）の抗アルツハイマーのヒドロ
キシエチレン化合物は、当業者に知られている出発原料から、よく当業者に知ら
れている方法によって製造することができる。そのプロセス化学は、当業者によ
く知られている。式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物を調製するために最
も一般的な方法を本明細書中で定義するチャートＡに記載する。その化学は、簡
単であり、要約すると、アミノ酸（Ｉ）出発材料をＮ−保護して、対応する保護
アミノ酸（ＩＩ）を生成する段階、カップリング剤が存在する状態で、適切なア
ミンで前記保護アミノ酸（ＩＩ）をアミノ脱ヒドロキシル化して、対応する保護
アミド（ＩＩＩ）を生成する段階、前記保護アミドを還元して、対応するアルデ
ヒド（ＩＶ）にする段階、（Ｖ）に記載するような末端オレフィンを形成する段
階、前記オレフィンを過酸エポキシ化して、対応するエポキシド（ＶＩ）を生成
する段階、アミド（ＶＩＩ）で前記エポキシド（ＶＩ）を開環して、対応する保
護アルコール（ＶＩＩＩ）を生成する段階、前記保護アルコールを環化して、保
護ラクトン（ＩＸ）を生成し、次に窒素保護を除去して、対応するアミン（Ｘ）
を生成し、その後、これを、例えば、式（Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ）_２ＯまたはＲ_Ｎ−１ −Ｘ_Ｎ−Ｘ_２またはＲ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−ＯＨのアミド形成剤と反応させて、ラクト
ン（ＸＩ）を生成する段階、Ｃ−末端アミン、Ｒ_Ｃ−ＮＨ_２で前記ラクトン（Ｘ
Ｉ）を開環して、式（ＸＩＩ）の抗アルツハイマーヒドロキシエチレン化合物を
生成する段階を含む。これらは、すべて、有機化学においてよく知られている反
応であることが、当業者にはお判りいただけよう。生物学的に活性な式（ＸＩＩ
）のヒドロキシエチレン化合物（ＸＩＩ）の化学構造をご存知の当該化学者は、
なんらかの追加情報がなくとも、知られている出発原料から知られている方法に
よってこれらを調製することができよう。従って、下の説明は必要ではないが、
本発明の化合物の製造を望む当業者に役立つと考える。

【００２３】 本発明の化合物の主鎖は、ヒドロキシエチレン部分である。これは、文献に開
示されている、当業者に知られている方法によって容易に調製することができる
。例えば、Ｈｅｎｎｉｎｇ，Ｒ．’’Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｏｕｔｅｓ ｔｏ
Ｄｉｆｆｅｒｎｔ Ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｃｕｄｔ
ｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｈ
ｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ（異
なる種類の自然生産物への合成経路。ヒドロキシエチレンアイソステリックジポ
リペプチドの合成）．’’Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｈｉｇ
ｈｌｉｇｈｔｓ ＩＩ；ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９５
；ｐｐ２５１−２５９は、ヒドロキシエチレンタイプの化合物を調製するための
方法を開示している。

【００２４】 本明細書中で定義するチャートＡは、式（ＸＩＩ）の適切に置換されたヒドロ
キシエチレン化合物を調製するために本発明で用いる一般的な方法を示す。式（
ＸＩＩ）の抗アルツハイマーヒドロキシエチレン化合物は、対応するアミノ酸（
Ｉ）を用いて出発することによって調製する。アミノ酸（Ｉ）は、当業者によく
知られており、すなわち、当業者によく知られている方法によって、知られてい
る化合物から用意に調製することができる。式（ＸＩＩ）のヒドロキシキシエチ
レン化合物は、少なくとも３個の鏡像異性中心を有し、これらが８個のエナンチ
オマーを与える。Ｓ，Ｓ，Ｒ立体化学が好ましい。これらのうち第一番目の鏡像
異性中心は、アミノ酸出発原料（Ｉ）から得る。エナンチオマーとして不順な混
合物を生成し、後に所望のエナンチオマー（Ｓ）を分離して取り出さなければな
らないよりは、所望のエナンチオマー（Ｓ）を市場で入手するか、または生成す
ることが好ましい。ヒドロキシエチレン生成物のものと同じ立体配置の、エナン
チオマーとして純粋な（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）を用いてこのプロセスを開始する
ことが好ましい。アミノ酸（Ｉ）について、Ｒ_１は、 （Ｉ）非置換の、または１、２または３個のＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ_３、または−Ｎ_３で置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＩＩ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＶ）非置換の、または１個の−Ｆよって置換された−ＣＨ_２−（Ｃ_２−Ｃ _６ アルケニル）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリール}は
、非置換の、またはアリールにおいて、同じであってもよいしまたは異なってい
てもよい１または２個の以下の置換基： （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−Ｏ−ＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル
、ジヒドロナフチル、テトラリニルである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１は、０
、１、２、または３であり、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる環原子によって−（ＣＨ_２）_０−３−に結
合され、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （２）−ＣＦ_３、 （３）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （５）−Ｏ−ＣＦ_３、 （６）−ＮＨ_２、 （７）−ＯＨ、または （８）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、窒素によって
炭素鎖に結合されないことを条件とする）、または （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−複素環}）（ここで、ｎ_１は、上で定義
したとおりであり、Ｒ_{１−複素環}は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニル であり、この場合、Ｒ_{１−複素環}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新しい結合
が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される親Ｒ_{１− 複素環} 基のあらゆる原子によって結合され、および複素環は、非置換であるか、
または１または２個の （１）＝Ｏ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）−ＣＦ_３、 （４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （６）−Ｏ−ＣＦ_３、 （７）−ＮＨ_２、 （８）−ＯＨ、または （９）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−複素環}は、窒素によって炭素鎖に
結合されないことを条件とする）である。典型的には、Ｒ_１は、（Ｖ）−（ＣＨ _２ ）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）または（ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘ テロアリール} ）である。Ｒ_１が（Ｖ）−（ＣＨ_２）−（Ｒ_{１−アリール}）または
（ＶＩ）−（ＣＨ_２）−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）であることが、好ましい。Ｒ _１ は、Ｒ_{１−アリール}がフェニルである−（ＣＨ_２）−（Ｒ_{１−アリール}）であ
ることが、さらに好ましい。Ｒ_１は、Ｒ_{１−アリール}が２個の−Ｆで置換された
フェニルである−（ＣＨ_２）−（Ｒ_{１−アリール}）であることが、さらにいっそ
う好ましい。−Ｆ置換がフェニル環の３、５であることが、最も好ましい。

【００２５】 Ｒ_１が、Ｒ_{１−ヘテロアリール}またはＲ_{１−複素環}である時、Ｒ_{１−ヘテロア リール} またはＲ_{１−複素環}基から−（ＣＨ_２）_ｎ１−基への結合は、利用可能な
結合価を有するいずれの環原子からであってもよいが、但し、こうした結合の結
果、荷電化学種または不安定な結合価が形成されないことを条件とする。これは
、Ｒ_{１−ヘテロアリール}またはＲ_{１−複素環}基への新しい結合が、水素原子およ
びその結合に置き換わるように水素によって置換される親Ｒ_{１−ヘテロアリール} またはＲ_{１−複素環}基のあらゆる環原子によって、Ｒ_{１−ヘテロアリール}または
Ｒ_{１−複素環}基が、−（ＣＨ_２）_ｎ１−に結合されることを意味する。

【００２６】 このプロセスの第一段階は、当業者によく知られている方法によって、（Ｓ）
−アミノ酸（Ｉ）の遊離アミノ基をアミノ酸保護基で保護して、（Ｓ）−保護ア
ミノ酸（ＩＩ）を生成することである。アミノ保護基は、当業者によく知られて
いる。例えば、’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）’’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，２ｎｄ ｅｄ．，１９９
１，Ｃｈａｐｔｅｒ ７； ’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）’’，Ｐｌｅ
ｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ
２を参照のこと。アミノ保護基の機能は、（Ｓ）−アミノ酸（Ｉ）において、
後続の反応中に遊離アミノ酸官能基（−ＮＨ_２）を保護することであり、こうし
た反応は、アミノ基が、後続の反応のために遊離している必要があるということ
に矛盾しないように反応し、官能化されるか、または遊離アミノ基が、反応に干
渉するため、いずれも進まない。アミノ保護基がもはや必要でなくなった時には
、当業者によく知られている方法によってそれを除去する。定義上、アミノ保護
基は、当業者によく知られている方法によって、当業者に知られているように、
容易に除去することができなければならない。適するアミノ保護基には、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイ
ミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル
、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルカルボニル、４
−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル
、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル
、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカル
ボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニル
エト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシ
カルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トル
イル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル
、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカル
ボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキ
サニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル
、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィ
ノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチル
シリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリ
ルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサゾイル
メトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シ
クロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベンジルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、−フェニル−Ｃ（＝Ｎ）−Ｈ、または
１−ピペリジルオキシカルボニルが挙げられる。保護基は、ｔ−ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）およびベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが、好ま
しく、保護基は、ｔ−ブトキシカルボニルであることが、さらに好ましい。当業
者は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル保護基を誘導す
る好ましい方法がわかるであろうし、加えて、指導用に、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ
ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ ’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）’
’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，１９９１の３
２７−３３５頁を見てもよい。

【００２７】 （Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）は、カルボン酸とアミンまたはヒドロキシルア
ミンからアミドを生成するための、当業者によく知られている手段によって、対
応する（Ｓ）−保護アミド化合物（ＩＩＩ）に変換する。（Ｓ）−保護アミド化
合物（ＩＩＩ）を生成するための手段および反応条件には、例えば、アミンまた
はヒドロキシルアミンが存在する状態での、例えばジクロロヘキシルカルボジイ
ミド、１，１−カルボニルジイミダゾール、ＰＯＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＳＯ_２Ｃ
ｌＦ、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、またはテトラフル
オロホウ酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル（スクシンイミド）ウロニウムな
どのカップリング剤の使用が含まれる。１，１−カルボニルジイミダゾールは、
カップリング剤として好ましく、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンは
、好ましいヒドロキシルアミンである。反応は、１時間−３日の間の時間、−７
８°から用いる溶媒の還流温度以下の高温までの範囲の温度で行われる。０°−
５０°の間で反応を行うことが、好ましい。

【００２８】 次に、アミドを対応するアルデヒドに還元するための、当業者によく知られて
いる手段によって、（Ｓ）−保護アミド化合物（ＩＩＩ）を還元して、対応する
アルデヒド（ＩＶ）を生じる。（Ｓ）−保護アミド化合物（ＩＩＩ）を対応する
アルデヒド（ＩＶ）に還元するための手段および反応条件には、例えば、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、および水素化アルミニウムリチウムが挙げれれる。水素化アルミニウム
リチウムは、好ましい還元剤である。還元は、１時間−３日の間の時間、−７８
°−室温の範囲の温度で行う。−２０°−室温の間で還元を行うことが、好まし
い。必要な還元剤と反応条件の好ましい組み合わせは、当業者に知られており、
例えば、Ｌａｒｏｃｋ．Ｒ．Ｃ．ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＶＣＨ Ｐｕｃｌｉｓｈｅｒｓ，１９
８９を参照のこと。

【００２９】 アルデヒド（ＩＶ）は、当業者に知られている手段によって対応するオレフィ
ン（Ｖ）に変換する。こうした反応の例は、所望のオレフィンを生成するように
アルデヒド（ＩＶ）とリンのイリドとを反応させることである。こうしたリンの
イリドには、臭化メチルトリフェニルホスホニウムが挙げられる。反応条件には
、−１００°から用いる溶媒の還流温度までの範囲の温度が挙げられ、好ましい
温度範囲は、−１００°−０°の間の温度である。

【００３０】 オレフィン（Ｖ）の過酸エポキシ化によって、エポキシド（ＶＩ）を生じる。
オレフィンをエポキシドに転化させるための他の方法は、当業者には既知である
。エポキシド（ＶＩ）を生成するための手段には、例えば、例えば過酢酸、過安
息香酸、トリフルオロ過酢酸、３，５−ジニトロペルオキシ安息香酸、およびｍ
−クロロ過安息香酸などの過酸の使用が含まれる。

【００３１】 次に、当業者に知られている手段によって、エポキシド（ＩＶ）を適切なアミ
ド（ＶＩＩ）と反応させ、それによって、エポキシドを開環して、対応する所望
の保護アルコール（ＶＩＩＩ）を生成する。エポキシド（ＶＩ）とアミド（ＶＩ
Ｉ）との反応によって、エナンチオマーの混合物が生じる。次に、選択的低温再
結晶またはクロマトグラフ分離などの当業者に知られている手段によって、最も
好ましくは、市販のキラルカラムを用いるＨＰＬＣによって、このエナンチオマ
ー混合物を分離する。チャートＡの残りのプロセスに用いるエナンチオマーは、
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−アルコール（ＶＩＩＩ）である。

【００３２】 保護アルコール（ＶＩＩＩ）は、当業者に知られている手段によって、対応す
る保護ラクトン（ＩＸ）に変換する。好ましい手段は、酸触媒、例えば、ｐ−ト
ルエンスルホン酸など（これらに限定されない）との反応によるものである。反
応は、−７８°から用いる溶媒の還流温度以下の範囲の温度で行われ、好ましい
温度範囲は０°−５０°である。

【００３３】 アミン部分または保護ラクトン（ＩＸ）は、アミン保護基を除去するための、
当業者に知られている手段によって、対応するアミン（Ｘ）に脱保護される。ア
ミン保護基の除去に適する手段は、保護基の性質に依存する。特定の保護基の性
質を知る当業者は、いずれの試薬がその除去に好ましいかを知っている。例えば
、保護ラクトン（ＩＸ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物に溶解する
ことによって、好ましい保護基、ＢＯＣを除去することが好ましい。完了したら
、溶媒を減圧下で除去して、対応するラクトン（対応する塩、すなわち、トリフ
ルオロ酢酸塩として）を得、さらに精製することなくこれを用いる。しかし、所
望とあれば、例えば、再結晶などの当業者によく知られている手段によって、ラ
クトンをさらに精製することができる。さらに、非塩形態を所望する場合には、
例えば、その塩を穏やかな塩基性条件で処理することによって遊離塩基アミンを
調製するなどの、当業者に知られている手段によって得ることもできる。さらな
るＢＯＣ脱保護条件および他の保護基のための脱保護条件は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ ’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，１９９１の３０９頁以降で見出すこと
ができる。化学的に適する塩には、トリフルオロ酢酸塩、および塩酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸のアニオンが挙げられ、トリフルオロ酢酸塩が好ましい。

【００３４】 次に、アミン（Ｘ）は、当業者に知られている窒素アシル化手段によって、無
水物、アシルハロゲン化物、または式（Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ）_２ＯまたはＲ_Ｎ−１−
Ｘ_Ｎ−Ｘ_２またはＲ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−ＯＨの酸などの適切に置換されたアミド形成
剤反応させて、対応するラクトン（ＸＩ）を生成する。アミン（Ｘ）とアミド形
成剤とを反応させて、対応するラクトン（ＸＩ）を生成するための窒素アシル化
条件は、当業者に知られており、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈ
ｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＶＣＨ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９の９８１、９７９および９７２頁で見出すことがで
きる。Ｒ_Ｎには、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、 （Ｂ）−ＳＯ_２−、 （Ｃ）−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同じであ
るかまたは異なり、−ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、 （Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６−Ｘ_Ｎ−１（ここで、Ｘ_Ｎ−１は、
−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ’Ｒ’’−であり、この場合、Ｒ’およびＲ’’は
、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）単結合であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、非置換の、または同じ
であってもよいし、または異なっていてもよい１、２、３または４個の以下の置
換基： （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ− ３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１から３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩ
で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義した
とおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、
上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換さ
れる）、 （１３）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリー ル} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｎ
Ｒ_Ｎ−５は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２９）非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置換された
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （３０）−Ｏ−（非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置
換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル）、または （３１）−Ｏ−φ、 で置換されたフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである）、 （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基への新
しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる原子によって結合され、およびヘテロアリ
ールは、非置換であるか、または１個または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ− ３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１から３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩ
で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義した
とおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、
上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換さ
れる）、 （１３）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリ ール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_{Ｎ −５} は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、または （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル） で置換される）、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、
上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘ テロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｈ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｋ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ− アリール} および−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリ ール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｎ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ _{Ｎ−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｏ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、
Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｐ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｑ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｒ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、または （Ｓ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 である）、 （ＩＩ）Ａ−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、 Ａは、 （Ａ）−Ｔ−Ｅ−（Ｑ）ｍ’（ここで、 （１）−Ｔは、

【化２４】 （式中、 （ａ）ｙ＝１の時、ｘ＝１であり、ｙ＝０の時、ｘ＝２であり、 （ｂ）ｍは、０、１、２または３であり、 （ｃ）ｍが２および３である時、ｘおよびｙの値は、各炭素で別個に変
化し、 （ｄ）Ｒ’’’は、各炭素で別個に変化し、およびＨ、（Ｃ_１−Ｃ_２）
アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである） であり、 （２）−Ｅは、 （ａ）（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（但し、ｍ’が０でない場合に限る）、 （ｂ）メチルチオキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、 （ｃ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有するアリール環、 （ｄ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
１２個の炭素原子を有する複素環、 （ｅ）５から１０個の炭素原子を有する単環または縮合環シクロアルキ
ル基、 （ｆ）ビフェニル、 （ｇ）ジフェニルエーテル、 （ｈ）ジフェニルケトン、 （ｉ）フェニル（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルオキシフェニル、または （ｊ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ であり、 （３）−Ｑは、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （ｆ）アミド（第一、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニル第二および第
三アミノ部分を含む）、 （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （ｈ）フェニルアミノ、 （ｉ）カルバミル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルアミドおよびエ
ステルを含む）、 （ｊ）カルボキシル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルエステルを含
む）、 （ｋ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （ｌ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （ｍ）複素環アシル、 （ｎ）ヘテロアリールアシル、または （ｏ）ヒドロキシル であり、 （４）ｍ’は、０、１、２または３である） （Ｂ）−Ｅ（Ｑ）ｍ’’（ここで、Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりで
あり、ｍ’’は、０、１、２、または３である）、 （Ｃ）−Ｔ−Ｅ（ここで、−Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりである）
、または （Ｄ）−Ｅ（ここで、−Ｅは、上で定義したとおりである） である）、 （ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ここで、アルキルは、非置換で
あるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（こ
こで、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （Ｖ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（ここ
で、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＶＩ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２） _０−２ −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}）（この場合、Ｒ_{Ｎ−アリール} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであり、Ｒ_Ｎ−１０は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （Ｄ）１個の二重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルケニル、 （Ｅ）１個の三重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルキニル、 （Ｆ）Ｒ_{１−アリール}（ここで、Ｒ_{１−アリール}は、上で定義したとおりで
ある）、または （Ｇ）Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義
したとおりである）、である） が挙げられる。Ｒ_Ｎは、 Ｘ_Ｎが−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１がＲ_{Ｎ−アリール}である（この場合、Ｒ_{Ｎ− アリール} は、１個の−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３で置換されたフェニルであり、
ここでのフェニル上の置換は、１，３−である）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ、 Ｘ_Ｎが−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１がＲ_{Ｎ−アリール}である（この場合、Ｒ_{Ｎ− アリール} は、１個のＣ_１アルキルと１個の−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３で置換さ
れたフェニルであり、ここでのフェニル上の置換は、１，３，５−である）Ｒ_{Ｎ −１} −Ｘ_Ｎ、または Ｘ_Ｎが−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１がＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}である（この場合、
Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、１個の−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３で置換される）Ｒ _Ｎ−１ −Ｘ_Ｎ、 であることが好ましい。Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３が同じであり、Ｃ_３アルキル
であることが、さらに好ましい。

【００３５】 Ｘ_Ｎが−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１がＲ_{Ｎ−アリール}である（この場合、Ｒ_{Ｎ− アリール} は、１個の−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３で置換されたフェニルであり、
ここでのフェニル上の置換は、１，３−である）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ、 Ｘ_Ｎが−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１がＲ_{Ｎ−アリール}である（この場合、Ｒ_{Ｎ− アリール} は、１個のＣ_１アルキルと１個の−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３で置換さ
れたフェニルであり、ここでのフェニル上の置換は、１，３，５−である）Ｒ_{Ｎ −１} −Ｘ_Ｎ、 は、さらに好ましい。

【００３６】 Ｘ_Ｎは、（Ａ）−ＣＯ−および（Ｂ）−ＳＯ_２−であることが好ましく、Ｘ_Ｎ は、−ＣＯ−であることがさらに好ましい。

【００３７】 第二アミドを生成するため第一アミンの窒素アシル化は、最も古くから知られ
ている反応の一つである。アミド形成剤、（Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ）_２ＯまたはＲ_{Ｎ− １} −Ｘ_Ｎ−Ｘ_２またはＲ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−ＯＨは、当業者には知られており、市場
で入手することができ、または文献中の知られている方法によって、知られてい
る出発原料から容易に調製することができる。Ｘ_２には、−Ｃｌ、−Ｂｒが挙げ
られ、Ｘ_２は、−Ｃｌであることが好ましい。式Ｒ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３Ｎ−ＣＯ−φ
−ＣＯ−のイソフタル酸アシル化剤、またはイソフタル酸アシル化剤 Ｒ_Ｎ−２ Ｒ_Ｎ−３Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ_３）−φ−ＣＯ−（この場合、置換体は、５−メチル
−１，３−イソフタル酸である）を用いることが好ましい。さらに好ましい５−
メチル−１，３−イソフタル酸は、３−［（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）カルボ
ニル］−５−メチル安息香酸である。これらの化合物は、好ましくは、以下に示
すように調製する。エステル、好ましくはイソフタル酸のメチルエステルまたは
５−メチル−１，３−イソフタル酸メチルをＴＨＦ／ＤＭＦ混合物に溶解する。
その後、１，１’−カルボニルジイジダゾールを０−１００°で添加する。次に
、望ましいアミン（Ｈ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３）を添加する。０−１００°で攪拌
した後、反応混合物を、ｐＨ３から９の飽和水溶液と水不混和性有機溶媒との間
で分配する。水性相を分離し、その有機溶媒で２回抽出する。有機抽出物を混合
し、その後、水溶液洗浄して、乾燥させる。その乾燥剤を濾過し、減圧によって
溶媒を除去することによって、所望のＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３Ｎ−ＣＯ−（ＣＨ_３）−
φ−ＣＯ−ＣＨ_３、またはメチルイソフタル酸アシル化剤Ｒ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３Ｎ−
ＣＯ−（ＣＨ_３）−φ−ＣＯ−ＣＨ_３の粗エステルを得る。そのエステルの精製
は、適する溶媒で溶離する、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって達
成することができる。モノアルキルまたはジアルキルアミドのイソフタル酸エス
テルまたはメチルイソフタル酸エステルを、次に、最小量のＴＨＦ／メタノール
／水中のアルカリ水酸化物などの塩基の水溶液で処理し、モニターしながら２０
−７０°で攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、その後、水と水不混和性有機溶媒
の間で分配する。水性相を分離し、水不混和性有機溶媒でもう一度抽出する。そ
の後、水性相をｐＨ≦３に酸性化する。次に、得られた混合物を酢酸エチルで３
回抽出する。その後、これらの混合有機抽出物を乾燥させる。乾燥剤を濾過によ
って除去し、有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得る。この粗イソフタル
酸／メチルイソフタル酸モノまたはジアルキルアミドは、ラクトン（ＸＩ）を生
成するための次のアミン（Ｘ）との反応などで用いる。

【００３８】 Ｒ_Ｎ−２とＲ_Ｎ−３が、両方とも−Ｈである第一アミドを生成することを所望
する時は、以下の手順が好ましい。イソフタル酸のエステルまたは５−メチル−
１，３−イソフタル酸メチルをＴＨＦ／ＤＭＦ混合物に溶解する。次に、ＣＤＩ
を０−１００°で添加する。次に、モニターしながら、アンモニアガスを混合物
中でバブリングする。アンモニアを添加している時間、反応物は、０°に冷却す
る。反応は、アンモニアフラスコを０−１００°でモニターしながら攪拌させて
おく。反応物をｐＨ３から９の水溶液と水不混和性有機溶媒との間で分配する。
相を分離し、水性相を水不混和性有機溶媒で２回抽出する。有機抽出物を水溶液
で洗浄し、乾燥させる。減圧下で溶媒を除去することによって、所望のＨ_２Ｎ−
ＣＯ−φ−ＣＯ−Ｏ（アルキル）またはメチルイソフタル酸アシル化剤Ｈ_２Ｎ−
ＣＯ−（ＣＨ_３）−φ−ＣＯ−Ｏ（アルキル）の粗エステルを得る。粗エステル
の精製は、イソプロパノール／クロロホルムで溶離する、シリカを用いるクロマ
トグラフィーによって達成することができる。次に、第一アミドのイソフタル酸
エステルまたはメチルイソフタル酸エステルを、最小量のＴＨＦ／メタノール／
水中のアルカリ水酸化物などの塩基の水溶液で処理し、モニターしながら０−１
００°で攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、その後、水と水不混和性有機溶媒の
間で分配する。水性相を分離し、水不混和性有機溶媒でもう一度抽出する。その
後、水性相をｐＨ≦３に酸性化する。次に、得られた混合物を水不混和性有機溶
媒で３回抽出する。これらの混合有機抽出物を乾燥させ、有機溶媒を減圧下で除
去して、粗生成物を得る。このイソフタル酸／メチルイソフタル酸第一アミドは
、（ＸＩ）を生成するための、（Ｘ）との次の反応などに用いる。

【００３９】 アミンを環化して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリ
ジニルなどの基にすることを所望する時には、以下の手順に従う。イソフタル酸
のエステルまたは５−メチル−１，３−イソフタル酸メチルを適する有機溶媒に
溶解し、触媒量のＤＭＦを添加する。混合物を−２０°−室温より下に冷却し、
その後、塩化オキサリルを添加する。モニターしながら混合物を攪拌し、減圧下
で溶媒を除去する。酸塩化物を真空下で一晩放置する。粗酸塩化物を適する有機
溶媒に溶解し、環状アミンおよびＮ−メチルピペリジンを添加する前に、−２０
°−室温より下に冷却する。溶媒を除去する前に、反応混合物は、モニターしな
がら−２０°−室温より下で攪拌する。残留物を水および水不混和性有機溶媒で
希釈し、相を分離する。水性相を水不混和性有機溶媒でさらに２回抽出し、混合
有機抽出物を水溶液で洗浄して、乾燥させる。減圧下で溶媒を除去することによ
って、粗生成物を得る。次に、この粗環状アミドを、最小量のＴＨＦ／メタノー
ル／水中のアルカリ水酸化物などの塩基の水溶液で処理し、０−１００°で一晩
攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、その後、水と水不混和性有機溶媒の間で分配
する。水性相を水不混和性有機溶媒でもう一度抽出する。減圧下で水性相から水
を除去することによって、所望の環状アミド生成物を得る。

【００４０】 次に、ラクトン（ＸＩ）は、当業者に知られている手段によって、適切に置換
されたＣ−末端アミン、Ｒ_Ｃ−ＮＨ_２と反応させることができ、これによって、
ラクトンを開環して、所望のヒドロキシエチレン最終生成物（ＸＩＩ）を生成す
る。本発明の置換Ｃ−末端アミン、Ｒ_Ｃ−ＮＨ_２は、市場で入手することができ
、すなわち、当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製するこ
とができる。Ｒ_Ｃには、 （Ｉ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｋ_１−３（この場合、 （Ａ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−ＯＨで置換され、 （Ｂ）アルキル鎖は、非置換であるか、または非置換のもしくは１−５個の
−Ｆで置換された１個のＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換され、 （Ｃ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−Ｏ−φで置換され、 （Ｄ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１から５個の−Ｆで置換され
、 （Ｅ）アルキル鎖は、非置換であるか、または３個以下の酸素および硫黄原
子の組み合わせで置換され、その結果、前記各々の原子が一つの炭素に置き換わ
り、 （Ｆ）各Ｋは、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （６）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （７）アミド、 （８）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （９）フェニルアミノ、 （１０）カルバミル、 （１１）カルボキシル、 （１２）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （１３）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （１４）複素環アシル、 （１５）ヘテロアリールアシル、 （１６）非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノ、 （１７）ヒドロキシル、または （１８）カルボキシルメチルエステル である）である）、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｊ−［（−（ＣＨ_２）_０−３−Ｋ］_１−３（こ
こで、Ｋは、上で定義したとおりであり、およびＪは、 （Ａ）５から７個の原子の単環式アリール基、 （Ｂ）８から１２個の原子の多環式アリール基、 （Ｃ）５から７個の原子の複素環基、 （Ｄ）８から１２個の原子の多環式複素環基、または （Ｅ）５から１０個の単環式または多環式シクロアルキル基 である）、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（ここで、シ
クロアルキルは、非置換であってもよいし、または１、２または３個の （Ａ）非置換の、または１、２、３、または４個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
またはＩで置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、 （Ｃ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、 （Ｄ）−ＯＨ、または （Ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ で置換されてもよい）、 （ＩＶ）−（ＣＨ_２）_２−６−ＯＨ、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−ｘお
よびＲ_Ｃ−ｙは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびφ−であり、Ｒ_{Ｃ−アリール} は、−Ｒ_{Ｎ−アリール}と同じである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロ アリール} は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イソオキサゾリル、 （Ｑ）ピラゾリル、 （Ｒ）インドリジニル、 （Ｓ）インダゾリル、 （Ｔ）ベンゾチアゾリル、 （Ｕ）ベンズイミダゾリル、 （Ｖ）ベンゾフラニル、 （Ｗ）フラニル、 （Ｘ）チエニル、 （Ｙ）ピロリル、 （Ｚ）オキサジアゾリル、 （ＡＡ）チアジアゾリル、 （ＢＢ）トリアゾリル、 （ＣＣ）テトラゾリル、 （ＤＤ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＥＥ）プリニル、 （ＦＦ）オキサゾロピリジニル、 （ＧＧ）イミダゾピリジニル、 （ＨＨ）イソチアゾリル、 （ＩＩ）ナフチリジニル、 （ＪＪ）シノリニル、 （ＫＫ）カルバゾリル、 （ＬＬ）β−カルボリニル、 （ＭＭ）イソクロマニル、 （ＮＮ）クロマニル、 （ＯＯ）フラザニル、 （ＰＰ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＱＱ）イソインドリニル、 （ＲＲ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＳＳ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＴＴ）イソベンゾチオフェニル、 （ＵＵ）ベンズオキサゾリル、または （ＶＶ）ピリドピリジニル である）、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、Ｒ _{１−複素環} と同じである）、 （ＶＩＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３（ここで
、Ｒ_Ｃ−１およびＲ_Ｃ−２は、同じであるか、または異なり、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｈ）−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＨ、 （Ｉ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ’−アリー ル} （ここで、Ｒ_Ｃ−４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−５（
この場合、Ｒ_Ｃ−５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである）であり、Ｒ_{Ｃ’−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロア リール} （ここで、Ｒ_Ｃ−４およびＲ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおり
である）、または （Ｋ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−４は、上で定義したとおりであ
る） であり、および Ｒ_Ｃ−３は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−アリール}は、上で定義したと
おりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
る）、 （Ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−アリ ール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、または （Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
、上で定義したとおりである）、である）、 （ＩＸ）−ＣＨ（φ）_２、 （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、フ
ェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１、２または３個の （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−ＯＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、 （ＸＩ）−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、 （ＸＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＨＲ_Ｃ−５−（ＣＨ_２）_０−１−φ（ここ
で、Ｒ_Ｃ−５は、 （Ａ）−ＯＨ、または （Ｂ）−ＣＨ_２−ＯＨである）、 （ＸＩＩＩ）−ＣＨ（−φ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ＸＩＶ）−ＣＨ（−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＨ（−ＯＨ）−φ−ＮＯ_２、 （ＸＶ）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、 （ＸＶＩ）−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）_２、 （ＸＶＩＩ）−（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、または （ＸＶＩＩＩ）−Ｈ が挙げられる。

【００４１】 典型的には、Ｒ_Ｃは、 （Ｉ）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−ＯＨ、 （ＩＶ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４−Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}、 （ＶＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３、 （ＩＸ）−フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまた
は−シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり
、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−ＯＣＦ_３で置換される）、または （ＸＶＩ）−Ｈ である。

【００４２】 Ｒ_Ｃは、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、 （ＩＶ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４−Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}、 （ＶＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３、または （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
シクロヘキシル環であることが、好ましい。

【００４３】 Ｒ_Ｃは、 （ＩＶ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４−Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}、または （ＩＸ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは
−シクロヘキシル環であることが、さらに好ましい。

【００４４】 Ｒ_Ｃは、 （ＩＶ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４−Ｒ_{Ｃ−アリール}（式中、Ｒ_{Ｃ−ア リール} は、フェニルである）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）−Ｒ_{Ｃ−複素環}、または （Ｘ）フェニルと縮合した−シクロヘキシル環であることが、好ましい。さら
に、Ｒ_Ｃがフェニルであり、３位または３，５−位において置換されると好まし
い。

【００４５】 ラクトン（ＸＩ）を開環して、所望のヒドロキシエチレン最終生成物を生成す
るために適する反応条件には、Ｓ．Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，１５１７−１５２０の文献手順に
開示されているようなＡｌＭｅ_３媒介カップリング反応が含まれる。置換Ｃ−末
端アミンが１−アミノ−３，５−シス−ジメチルシクロヘキシルジカルボキシレ
ートである時には、好ましくは、以下のように調製する。高圧ビン内で、酢酸お
よびメタノール中のジメチル−５−イソフタレートに、アルミナ中のロジウムを
添加する。このビンを５５ｐｓｉで、水素で飽和し、１週間の間振盪する。その
後、混合物を厚いセライトケーク層を通して濾過して、メタノールで３回すすぎ
、溶媒を減圧下で（加熱しながら）除去して、濃縮物を得る。その濃縮物をエー
テルで研和し、再び濾過して、所望のＣ−末端アミンを得る。置換Ｃ−末端アミ
ンが１−アミノ−３，５−シス−ジメトキシシクロヘキサンである時、好ましく
は、上記の一般手順に従い、重要ではない変形を施すが、３，５−ジメトキシア
ニリンを用いて出発する。置換Ｃ−末端アミンが、メチル基上の置換基がアリー
ル基、例えば、ＮＨ_２−ＣＨ_２−Ｒ_{Ｃ−アリール}であるアミノメチル基であり、
ＮＨ_２−ＣＨ_２−Ｒ_{Ｃ−アリール}を市場で入手できない時、好ましくは、以下の
ように調製する。適する出発原料は、（適切に置換された）アラルキル化合物で
ある。第一段階は、当業者に知られている方法によるアルキル置換基の臭素化で
ある。例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
，１９８９，ｐ．３１３を参照のこと。次に、アルキルハロゲン化物をアジドと
反応させて、アリール−（アルキル）−アジドを生成する。最後に、水素／触媒
によってそのアジドを対応するアミンに還元して、式ＮＨ_２−ＣＨ_２−Ｒ_{Ｃ−ア リール} のＣ−末端アミンを得る。

【００４６】 本明細書中で定義するチャートＢは、アミド（ＶＩＩ）を生成するためのプロ
セスを示す。アミド（ＶＩＩＩ）の調製は、適切なアミノインダノール（ＸＩＶ
）と適切なハロケトン（ＸＩＩ）との反応で出発して、ヒドロキシインダン（Ｘ
Ｖ）を生じる。アミノインダノール（ＸＩＶ）およびハロケトン（ＸＩＩ）は、
当業者によく知られており、すなわち、当業者によく知られている方法によって
、知られている化合物から容易に調製することができる。ハロケトンのＸ置換基
は、典型的にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。好ましいＸは、Ｃｌである。
アミノハロケトン（ＸＩＩ）について、Ｒ_２は、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_２−１（式中、Ｒ_２−１は、（Ｃ_３−Ｃ_６ ）シクロアルキル、Ｒ_{１−アリール}またはＲ_{１−ヘテロアリール}であり、この場
合、Ｒ_{１−アリール}およびＲ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである
）である。

【００４７】 式（ＸＩＩ）の一定のヒドロキシエチレン化合物は、塩基付加酸を生成するこ
とができる酸性官能基を含有する。加えて、式（ＸＩＩ）の一定のヒドロキシエ
チレン化合物は、酸付加塩を生成することができる塩基性官能基を含有する。例
えば、式（ＸＩＩ）の一定のヒドロキシエチレン化合物は、アミン、および酸と
反応した時の塩のような形態である。対応する式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレ
ン化合物については、製薬上許容されうる塩が好ましく、これは、それらが、よ
り水溶性で、安定で、および／またはより結晶性である化合物を生成するためで
ある。製薬上許容されうる塩は、親化合物の活性を保持すると共に、それを投与
する患者および投与する状況に悪影響または望ましくない影響を与えない、あら
ゆる塩である。製薬上許容されうる塩には、無機酸および有機酸の両方が含まれ
る。好ましい製薬上許容されうる塩には、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、ヨー化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ_３−（ＣＨ_２ ）_ｎ１−ＣＯＯＨ（式中、ｎ１は、０−４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ１ −ＣＯＯＨ（式中、ｎは、上で定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＯＯＨ、およびφ−ＣＯＯＨの塩が挙げられる。加えて、好ましい製薬上許
容されうる塩には、以下の塩基：トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン
、ジエタノールアミン、エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ＴＲＩＳ）、アンモニア、およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物塩が挙げられる。他の許容されう
る塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３３．２１０−２１７（１９８６）
を参照のこと。

【００４８】 式（ＸＩＩ）の好ましいヒドロキシエチレン化合物には、例えば、 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（
シン，シン）−（３，５−ジメトキシシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒド
ロキシヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、 ６−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサノイルアミノ］−ヘキサン酸、 ５−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサノイルアミノ］−ペンタン酸、 ４−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサノイルアミノ］−酪酸、 ３−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサノイルアミノ］−プロピオン酸、 ８−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサノイルアミノ］−オクタン酸、 ８−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピ
ルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒド
ロキシ−ヘキサノイルアミノ］−オクタン酸メチルエステル、 Ｎ−［４−（Ｒ）−ブチルカルバモイル−１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ
−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イ
ソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−イソブチルカルバモイル−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル
−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−ベンジルカルバモイル−１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオ
ロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−
イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−１−（Ｓ）−（
３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，
Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−（ピペリジン−１−カルボニル）−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジ
プロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−（２−
ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］
−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（ブチル−メチル−カルバモイル）−１−（Ｓ）−（３，
５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−
ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ヘキシル］−
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 ４−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピ
ルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒド
ロキシヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエス
テル、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−（３−
ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル
］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４
−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカル
ボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
−２−（Ｒ）−メチル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカル
ボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
−２−（Ｒ）−プロピル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカ
ルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
−２−（Ｒ）−イソブチル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサン
カルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸、 ４−（アンチ）−（［２−（Ｒ）−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロ−フ
ェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−
４−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカ
ルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）
−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロ
ヘキサンカルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）
−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステル、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−（２−モルホリノ−４−イル−エチルカルバモイル）−ペン
チル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−イソブチルカルバモイル−ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ
−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−１−（Ｓ
）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］
−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイ
ル］−ペンチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１−（Ｓ）−
（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］−５
−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−メチル−５−モルホリン−４−イル−５−オキソ−ペンチル
］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−ベンジルカルバモイル−１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオ
ロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−
ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−（４−
フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］−５
−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−フェネチルカルバモイル−ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ
−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−［（フ
ラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル
）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、または Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（Ｒ）−（プロプ−２−イニルカルバモイル）−ペンチル］−５−メ
チル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド が挙げられる。

【００４９】 さらなる好ましい式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物には、例えば、以
下の式：

【化２５】

【化２６】 または

【化２７】 のものが挙げられる。

【００５０】 最も好ましい式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物には、例えば、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−（
３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−
２−（Ｒ）−プロピル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカル
ボン酸、 ６−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサノイルアミノ］−ヘキサン酸、 ８−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピ
ルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒド
ロキシ−ヘキサノイルアミノ］−オクタン酸メチルエステル、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４
−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカル
ボン酸、 ４−（アンチ）−（［２−（Ｒ）−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロ−フ
ェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−
４−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカ
ルボン酸、および ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
−２−（Ｒ）−メチル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカル
ボン酸、 が挙げられる。

【００５１】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物および製薬上許容されうるそれらの
塩は、アルツハイマー病を病む人を治療するために、アルツハイマー病の発症の
予防または遅延を助長するために、ＭＣＩ（軽度認識障害）の患者を治療すると
共に、ＭＣＩからＡＤに進行するであろう患者におけるアルツハイマー病の発症
を予防または遅延させるために、ダウン症候群を治療するために、オランダ型の
アミロイド症を随伴する遺伝性脳出血有する人を治療するために、脳ベータアミ
ロイド脈管障害を治療し、その潜在的な結果、すなわち、単発性および再発性脳
葉出血を予防するために、血管・変性混合起源の痴呆、パーキンソン病関連痴呆
、進行性核上麻痺関連痴呆、皮質基底変性症関連痴呆、レヴィー小体散在型のア
ルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有効である。前記疾病がア
ルツハイマー病であることが好ましい。

【００５２】 これらの疾病を治療する時、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、独
自に用いることもできるし、または患者にとって最良であるように組に合せて用
いることもできる。

【００５３】 これらの疾病に関して、用語「治療」は、既存の疾病を有する人に、式（ＸＩ
Ｉ）のヒドロキシエチレン化合物を用いることができることを意味する。式（Ｘ
ＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、疾病の進行を遅延または遅速して、個人
により有益な寿命を与えるであろう。

【００５４】 用語「予防」は、現在は前記疾病にかかっていないが、順当に前記疾病にかか
る、または前記疾病にかかる恐れが増している人に本発明の化合物を投与した場
合、彼らは、前記疾病にかからないであろうということを意味する。加えて、「
予防」には、最終的には前記疾病にかかるであろう、または前記疾病にかかる恐
れがある個人において、前記疾病の発現を遅延させることも含まれる。前記疾病
の発症の遅延することによって、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、
個人が、順当には病気にかかってしまう期間に、病気にかかることを予防してし
まうか、または個人が最終的に疾病にかかる時までに式（ＸＩＩ）のヒドロキシ
エチレン化合物を投与しなかった場合の病気の発現率またはその影響の一部を低
減する。予防には、家族の経歴のために、および／またはＡＰＰの既知遺伝子突
然変異などの前記疾病についての生物学的マーカーが一つ以上存在するために、
または体組織または体液中のＡＰＰ分解産物の分析によって、前記疾病にかかり
やすいと考えられる個人に、本発明の化合物を投与することも含まれる。

【００５５】 上記の疾病の治療または予防において、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化
合物は、治療上有効な量で投与される。治療上有効な量は、当業者に知られてい
るように、用いられる特定の化合物および投与の経路に依存して変化するであろ
う。

【００５６】 上記の状態のいずれかの診断を受けた患者の治療において、医師は、式（ＸＩ
Ｉ）のヒドロキシエチレンを直ちに投与し、無期限に継続することができる。

【００５７】 現在はアルツハイマー病にかかってはいないが、アルツハイマー病にかかる実
質的な恐れがある患者の治療では、患者が、老化にともなう記憶または認識問題
などの初期アルツハイマー前駆症状を最初に経験した時に、医師は治療を開始す
べきである。加えて、遺伝子マーカーＡＰＯＥ４またはアルツハイマー病の前兆
となる他の生物学的インジケータの検出によって、アルツハイマー病の診断を受
ける患者もいる。これらの状況では、たとえ患者がこの疾病の症状を有さなかっ
たとしても、症状が現れる前に、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の投
与を開始し、治療を無期限に続けて、この疾病の発症を予防または遅延させるこ
とができる。

【００５８】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、経口投与、非経口投与（ＩＶ、
ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＱおよびデポ−ＳＱ）、舌下投与、鼻腔内投与（吸入）、
クモ膜下投与、局所投与および直腸内投与することができる。本願における本発
明は、式（ＸＩＩ）の新規ヒドロキシエチレン化合物である。式（ＸＩＩ）の本
新規ヒドロキシエチレン化合物の送達には、当業者に知られている剤形が適する
。

【００５９】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、腸内または非経口投与すること
ができる。経口投与の時、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、当業者
によく知られているような経口投与用の通常の剤形で投与することができる。こ
れらの剤形には、錠剤およびカプセルなどの通常の固体単位剤形、ならびに溶液
、懸濁液およびエリキシルなどの液体剤形が挙げられる。固体剤形を用いる時、
式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、１日１回または２回しか投与する
必要がないように、徐放タイプのものであることが好ましい。

【００６０】 経口剤形は、１日１、２、３または４回、患者に投与される。式（ＸＩＩ）の
ヒドロキシエチレン化合物は、１日に３回以下、さらに好ましくは１または２回
、投与することが好ましい。それ故、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物
は、経口剤形で投与することが好ましい。如何なる経口剤形を用いるとしても、
胃の酸性環境から式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物を保護するように設
計されることが好ましい。腸溶錠は、当業者によく知られている。加えて、酸性
の胃から保護するために各々コーティングされた小球を充填したカプセルも当業
者によく知られている。経口投与する時、治療上有効な量は、約０．１ｍｇ／日
から約１，０００ｍｇ／日である。経口投与量は、約１ｍｇ／日から約１００ｍ
ｇ／日であることが好ましい。経口投与量は、約５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日
であることがさらに好ましい。患者は、一つの投与量で開始するが、その投与量
は、患者の状態の変化につれ、時の経過とともに変化させなければならないこと
は、理解される。

【００６１】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、ナノ結晶分散処方で有利に送達
することもできる。こうした製剤の調製は、米国特許第５，１４５，６８４号に
記載されている。また、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質のナノ結晶分散体
およびそれらの使用法は、米国特許第６，０４５，８２９号に記載されている。
ナノ結晶処方によって、典型的には、より薬物化合物のより大きなバイオアベイ
ラビリティーが生じる。

【００６２】 加えて、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、非経口投与することが
できる。非経口投与する時、ＩＶ、ＩＭ、デポ−ＩＭ、ＳＣまたはデポ−ＳＣで
投与することができる。非経口投与する時、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン
化合物は、約０．５から約１００ｍｇ／日、好ましくは１日に約５から約５０ｍ
ｇの治療上有効な量を送達することになる。デポ処方を、一ヶ月に１回または２
週間に１回、注射に用いる時、投与量は、約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日
であるか、または月ぎめ量でのひと月の投与量は、約１５ｍｇから約１，５００
ｍｇとなる。アルツハイマー病の患者の健忘症のため、非経口剤形は、デポ−Ｉ
Ｍ注射であることが好ましい。

【００６３】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、舌下に投与することができる。
舌下に投与する時、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、１日に１から
４回、ＩＭ投与用と同じ量で投与することになる。

【００６４】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、鼻腔内に投与することができる
。この投与経路によって投与する時、適切な剤形は、当業者に知られているよう
な鼻用スプレーまたは粉剤である。鼻腔内投与用の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエ
チレン化合物の投与量は、ＩＭ投与用と同じである。

【００６５】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、クモ膜下に投与することができ
る。この投与経路によって投与する時、適切な剤形は、当業者に知られているよ
うな非経口剤形であることができる。クモ膜下投与用の式（ＸＩＩ）のヒドロキ
シエチレン化合物の投与量は、ＩＭ投与用と同じである。

【００６６】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、局所的に投与することができる
。この投与経路によって投与する時、適切な剤形は、クリーム、軟膏またはパッ
チである。投与に必要な式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の量のため、
パッチが好ましい。さらに、二つ以上のパッチを必要としてもよい。局所投与す
る時、投与量は、約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日である。しかし、パッ
チによって送達することができる量は、限られている。従って、二つ以上のパッ
チが必要となることがある。パッチの数およびサイズは、重要ではなく、重要な
ことは、治療上有効な量の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物が、当業者
に知られているように送達されることである。式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレ
ン化合物は、当業者に知られているような坐薬によって直腸内投与することがで
きる。坐薬によって投与する時、治療上有効な量は、約０．５ｍｇから約５００
ｍｇである。

【００６７】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、当業者に知られているような移
植によって投与することができる。移植によって式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチ
レン化合物を投与する時、治療上有効な量は、デポー投与用と同じである。

【００６８】 さらに、本願における本発明は、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の
新規使用法および式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物である。特定の式（
ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物および所望の剤形を仮定すれば、当業者は
、式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物に適する剤形を調製する方法がわか
るであろう。

【００６９】 式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物は、ＭＣＩ（軽度認識障害）の患者
を治療すると共に、ＭＣＩからＡＤに進行するであろう患者におけるアルツハイ
マー病の発症を予防または遅延させるために、ダウン症候群を治療するために、
オランダ型のアミロイド症を随伴する遺伝性脳出血を有する人を治療するために
、脳ベータアミロイド脈管障害を治療し、その潜在的な結果、すなわち、単発性
および再発性脳葉出血を予防するために、血管・変性混合起源の痴呆、パーキン
ソン病関連痴呆、進行性核上麻痺関連痴呆、皮質基底変性症関連痴呆、レヴィー
小体散在型のアルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、同じ医薬
品剤形を用いる同じ投与経路による同じ方法で、および同じ投与計画で用いられ
る。式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物を互いに用いることもできるし、
上に挙げた状態を治療または予防するために用いられる他の薬剤とともに用いる
こともできる。こうした薬剤には、γ−セクレターゼ阻害物質、抗アミロイドワ
クチン、および塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）タブレット）、塩酸タ
クリン（ＣＯＧＮＥＸ（商標）カプセル）または他のアセチルコリンエステラー
ゼ阻害物質などの医薬剤が挙げられ、将来の直接または間接向神経剤も含まれる
。

【００７０】 ＡＰＰ分解の阻害 本発明の化合物は、β−セクレターゼ分解部位、Ｍｅｔ５９５−Ａｓｐ５９６
（ＡＰＰ６９５アイソフォームに関する）において、ＡＰＰの分解を阻害する。
特定の理論によって拘束されることを望まないが、β−セクレターゼ活性の阻害
は、ベータアミロイドベータペプチド（Ａβ）の生産を阻害すると考えられる。
阻害活性は、β−セクレターゼ分解部位で分解を生じさせるために通常充分な条
件のもと、阻害化合物が存在する状態で、β−セクレターゼ酵素が存在する状態
でのＡＰＰ基質の分解を分析する、多様な阻害アッセイの一つにおいて証明され
る。未処理または不活性のコントロールと比較したβ−セクレターゼ分解部位で
のＡＰＰ分解の減少は、阻害活性と相関する。本発明の化合物阻害物質の有効性
を証明するために用いることができるアッセイシステムは、知られている。代表
的なアッセイシステムは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載され
ている。

【００７１】 β−セクレターゼの酵素活性およびＡβの生産は、天然、突然変異、および／
または合成ＡＰＰ基質、天然、突然変異、および／または合成酵素、および試験
化合物を用いて、インビトロまたはインビボで分析することができる。前記分析
には、天然、突然変異、および／または合成ＡＰＰおよび酵素を発現する１次細
胞または２次細胞が関係することもあるし、または前記基質および酵素を発現す
るトランスジェニック動物モデルが用いられることもある。酵素活性の検出は、
一つ以上の分解産物の分析、例えば、イムノアッセイ、フルロメトリックまたは
色素分析、ＨＰＬＣ、または他の検出手段によるものであることができる。阻害
化合物は、阻害化合物が不在の状態で、反応系におけるβ−セクレターゼ媒介分
解が観察され、測定されるコントロールと比較して、生産されるβ−セクレター
ゼ分解産物の量を減少させる能力を有するものと決める。

【００７２】 β−セクレターゼ 多様な形態のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性および酵素活性
の阻害のアッセイに利用することができ、有用である。これらには、天然、組換
え、および合成形の酵素が含まれる。ヒトＡＳＰ２ａおよびＡｓｐ２ｂ、ならび
に前記酵素の合成形は、例えば、公開ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７およ
びＷＯ００／１７３６９において特性づけされている。

【００７３】 本発明の化合物は、約０．１ｎＭから約２００μＭの濃度で、好ましくは約１
０ｎＭから約１００μＭ、さらに好ましくは約１００ｎＭから約５０μＭ、およ
び最も好ましくは約１μＭから約１０μＭの濃度で、β−セクレターゼ酵素活性
の５０％を阻害する。

【００７４】 ＡＰＰ基質 ＡＰＰのβ−セクレターゼ媒介分解の阻害を証明するアッセイは、Ｋａｎｇ
ｅｔ．ａｌ．，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ ３２５：７７３−６によって記載され
ている６９５アミノ酸「正」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ ｅｔ．ａｌ．
，１９８１，Ｎａｔｕｒｅ ３３１：５３０−５３２によって記載されている７
７０アミノ酸アイソタイプ、およびスウェーデン突然変異（ＫＭ６７０−１ＮＬ
）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン突然変異（Ｖ７１７６Ｆ）およびその他などの変
異体を含む、既知のあらゆる形態のＡＰＰを利用することができる。既知の異な
る突然変異を再調査するには、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、そし
てまたＨａｒｄｙ，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．１：２３３−２３４
を参照のこと。さらなる有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示さ
れている二塩基性アミノ酸修飾体、ＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片、およびβ−セク
レターゼ分解部位を含む合成ペプチド、例えば米国特許第５，９４２，４００号
に記載されているような野生型（ＷＴ）または突然変異形、例えばＳＷが挙げら
れる。

【００７５】 ＡＰＰ基質は、酵素アッセイ、例えば、単離および／または特性検出に有用な
特性を与えるペプチドに融合したβ−セクレターゼ分解部位を有するペプチドか
ら成る融合ペプチドであってもよい。

【００７６】 一つの有用なアッセイは、ＡＰＰ−ＳＷのＣ−末端１２５アミノ酸に融合した
マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）を有する融合ペプチドを利用する。ＭＢＰ
部分は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上に捕捉される。β−セクレタ
ーゼが存在する状態で、捕捉融合タンパク質をインキュベートすることによって
、β−セクレターゼ分解部位での基質の分解が生じる。分解活性の分析は、例え
ば、分解産物のイムノアッセイによるものであることができる。こうしたイムノ
アッセイの一つは、例えば、抗体ＳＷ１９２を用いて、分解した融合タンパク質
のカルボキシ末端における暴露された特有のエピトープを検出する。このアッセ
イは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。

【００７７】 細胞アッセイ ＡＰＰ基質および活性β−セクレターゼを発現する細胞を、化合物阻害物質が
存在する状態でインキュベートして、コントロールとの比較として、酵素活性の
阻害を証明することができる。β−セクレターゼの活性は、一つ以上のＡＰＰ分
解産物の分析によって測定することができる。例えば、β−セクレターゼ活性の
細胞阻害は、分解産物、Ａβの放出を減少させることが予想される。

【００７８】 ＡＰＰからのＡβを正常に処理するヒト細胞系は、本発明の化合物の阻害活性
を検定するために有用な手段を提供する。Ａβおよび／または他の分解産物の生
産および培地への放出は、例えば、ウエスタンブロット法または酵素結合免疫検
査法（ＥＩＡまたはＥＬＩＳＡ）などのイムノアッセイによって測定することが
できる。

【００７９】 ヒトの脳から、またはＡＰＰ、特にヒトＡＰＰを発現し、ＡＰＰを検出可能な
Ａβに処理することができるトランスフェニック動物から得た脳組織からの一次
ニューロン細胞も、β−セクレターゼ分解活性のアッセイに有用である。例えば
、ヒト胚組織から誘導される一時ヒトニューロン細胞は、内在性β−セクレター
ゼおよび内在性ＡＰＰを発現する。酵素活性は、阻害化合物が存在する状態で検
定し、Ａβなどの分解産物を測定する。別の有用な一次細胞系は、トランスジェ
ニックマウス、例えば、Ｖ７１７における突然変異またはスウェーデン突然変異
を有するトランスジェニックＡＰＰを発現するＰＤ−ＡＰＰマウスの脳組織から
誘導される細胞を用いる。

【００８０】 神経細胞および非神経細胞は、両方とも、Ａβを処理し、放出するが、内在性
β−セクレターゼ活性のレベルは低く、多くの場合、ＥＩＡによって検出するこ
とが難しい。従って、向上したβ−セクレターゼ活性、ＡＰＰのＡβへの向上し
た処理、および／またはＡβの向上した生産を有することが知られている細胞タ
イプの使用が好ましい。例えば、ＡＰＰのものからのスウェーデン突然変異体（
ＡＰＰ−ＳＷ）で；ＡＰＰ−ＫＫで；またはＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫでの細胞のトラ
ンスフェクションによって、向上したβ−セクレターゼ活性を有し、容易に測定
できる量のＡβを生産する細胞が生じる。

【００８１】 抗体 ＡＰＰ分解産物の特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ ｅｔ．ａｌ．，１９９
９，Ｎｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．２４９：２１−４、および米国特許第５，６１２，
４８６号に記載されているように、多様な抗体を用いるイムノアッセイによって
測定することができる。Ａβを検出するために有用な抗体には、例えば、Ａβペ
プチドのアミノ酸１−１６におけるエピトープを特異的に認識するモノクローナ
ル抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；ｈＡβ１−４０
および１−４２に対してそれぞれ特異的である抗体１６２および１６４（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，Ｓｔａｔｅｎ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）が挙げられる。別の有用な抗体
は、上で論議したＳＷ１９２であり、これは、β−セクレターゼによって媒介さ
れるＡＰＰ−ＳＷ分解後、Ｃ−末端分解断片上の被覆されていないエピトープを
認識する。

【００８２】 動物モデル 本発明の化合物の試験に有用な動物モデルには、コントロール動物と比較して
、高レベルのＡβを発現するもの、増大した量のＡβ沈着物、および／または増
大した数またはサイズのベータアミロイドプラークを実証するものが挙げられる
。こうした動物モデルには、トランスジェニック哺乳動物が挙げられる。適する
トランスジェニック動物には、その動物において測定されるＡβの量が、非形質
転換コントロールにおいて生産されるものより多くなるように、異性体で形質転
換するかまたはＡＰＰを修飾した齧歯動物が挙げられる。適するトランスジェニ
ック動物モデルの例には、例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、第５，６
１２，４８６号、および第５，８５０，００３号に記載されているＡＰＰ−ＳＷ
で形質転換されたマウスが挙げられる。他の適する動物は、例えば、米国特許第
５，８７７，０１５号およびＧａｎｅｓ ｅｔ．ａｌ．，１９９５，Ｎａｔｕｒ
ｅ ３７３：５２３に記載されているように、Ｖ７１７ ＡＰＰで形質転換され
る。

【００８３】 β−セクレターゼ分解部位でのＡＰＰの分解は、これらの動物において、動物
の脳組織あるいは脳脊髄液における分解断片の測定によって、ならびにベータア
ミロイドプラークの分析および動物の脳組織における壊死の評価によって、分析
することができる。

【００８４】 本発明の阻害化合物が存在する状態で、およびＡＰＰの酵素媒介分解および／
または基質からのＡβの放出を可能ならしめるために充分な条件のもとで、ＡＰ
Ｐ基質とβ−セクレターゼ酵素を接触させると、本発明の阻害化合物は、β−セ
クレターゼ分解部位でのＡＰＰのβ−セクレターゼ媒介分解を減少させること、
および／または放出されるＡβの量を減少させることに有効である。こうした接
触が、本発明の阻害化合物の、例えば上記のような動物モデルへの投与である場
合、本化合物は、その動物の脳組織中のＡβ沈着を減少させること、およびベー
タアミロイドプラークの数および／またはサイズを減少させることに有効である
。こうした投与が人間の患者に対するものである場合、本化合物は、Ａβ量の増
大を特徴とする疾病の進行を抑制または遅速させること、中でもＡＤの進行を遅
速させること、および／またはＡＤにかかる恐れがある患者においてＡＤの発症
または発現を予防することに有効である。

【００８５】 アッセイシステム β−セクレターゼ分解部位でのＡＰＰ分解を決定するためのアッセイは、当業
者によく知られている。例となるアッセイは、例えば、米国特許第５，７４４，
３４６号よび第５，９４２，４００号に記載されており、また下の実施例に記載
する。

【００８６】 無細胞アッセイ 本発明の化合物の阻害活性を証明するために用いることができるアッセイの例
は、例えば、ＷＯ００／１７３６９および米国特許第５．９４２，４００号に記
載されている。こうしたアッセイは、無細胞インキュベーション、またはβ−セ
クレターゼおよびβ−セクレターゼ分解部位を有するＡＰＰ基質を発現する細胞
を用いる細胞インキュベーションで行うことができる。

【００８７】 ＡＰＰ、例えば、完全ＡＰＰまたは変異体、ＡＰＰ断片のβ−セクレターゼ分
解部位を含むＡＰＰ基質、またはアミノ酸配列：ＫＭ−ＤＡもしくはＮＬ−ＤＡ
を含む組換えもしくは合成ＡＰＰ基質は、β−セクレターゼ酵素、例えば、ヒト
（ｈ）Ａｓｐ２ａ、ｈＡｓｐ２ｂ、その断片、またはβ−セクレターゼ活性を有
し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ分解部位を分解するために有効なｈＡｓｐ２ａま
たはｈＡｓｐ２ｂの合成または組換えポリペプチド変異体が存在する状態で、そ
の酵素の分解活性に適するインキュベーション条件のもとで、インキュベートす
ることができる。適する基質には、任意に、基質ペプチドと、ペプチドまたはそ
のβ−セクレターゼ分解産物の精製または検出を助長するために有用な修飾物質
とを含む融合タンパク質またはペプチドであることができる誘導体が含まれる。
有用な修飾には、抗体結合に対する既知抗原性エピトープの挿入；標識または検
出可能部分のリンキング；結合基質のリンキングが挙げられる。

【００８８】 無細胞インビトロアッセイに適するインキュベーション条件には、例えば、約
２００ｎＭ−１０μＭの基質、約１０−２００ｐＭの酵素、および約０．１ｎＭ
−１０μＭの阻害化合物、水性溶液中、約４−７のｐＨで、約３７℃で、約１０
分から３時間の間、が挙げられる。これらのインキュベーション条件は、例にす
ぎず、特定のアッセイ成分および／または所望の測定システムに必要なように変
化させることができる。特定のアッセイ成分についてのインキュベーション条件
の最適化は、用いられる特定のβ−酵素およびその最適ｐＨ、アッセイに用いら
れる可能性があるあらゆる追加の酵素および／またはマーカー、およびこれらに
類するものを考慮しなければならない。

【００８９】 細胞アッセイ Ａβを放出させるようなβ−セクレターゼ活性および／またはＡＰＰの処理を
分析するための非常に多数の細胞に基づくアッセイ。一つの実施形態では、β−
セクレターゼを天然に発現する細胞を用いる。あるいは、組換えβ−セクレター
ゼ、例えば、ｈＡｓｐ２ａ、ｈＡｓｐ２ｂ、または上で論議したような組換えま
たは合成変異体酵素を発現するように、細胞を修飾する。

【００９０】 ＡＰＰ基質は、培地に添加してもよいし、または細胞内で発現させてもよい。
ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体または突然変異体型を自然に発現する細胞、またはアイ
ソフォームのＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体ＡＰＰ，組換えもしくは合成Ａ
ＰＰ、ＡＰＰ断片、またはβ−セクレターゼＡＰＰ分解部位を含む合成ＡＰＰペ
プチドもしくは融合タンパク質を発現するように形質転換された細胞を用いるこ
とができるが、但し、発現されたＡＰＰが触媒と接触することができ、酵素分解
活性を分析することができることを条件とする。

【００９１】 細胞内での、および本発明の化合物阻害物質が存在するまたは不在の状態での
ＡＰＰ基質とβ−セクレターゼ酵素との接触を用いて、その阻害活性を証明する
ことができる。例えば、ＡＰＰ基質の分解、および断片および／またはマーカー
の検出によって測定されるようなβ−セクレターゼ活性または機能は、非細胞ア
ッセイのために上で論議したように、非常に多数の形態をとることができる。好
ましくは、有用な阻害化合物が存在する状態でのアッセイは、非阻害コントロー
ルと比較して、少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の酵素
活性の阻害を提供する。

【００９２】 こうしたアッセイでは、例えば、ＡＰＰおよびβ−セクレターゼを発現する細
胞は、培地中で、酵素によるＡＰＰの処理、および媒質へのＡβの放出、および
細胞溶解物中のＡＰＰの他の断片の蓄積を可能ならしめるような条件もとで、イ
ンキュベートとする。本発明の化合物の阻害活性は、本化合物が存在するおよび
不在の状態で、細胞をインキュベートすることによって証明することができる。
細胞を本化合物阻害物質に暴露すると、培地に放出されるＡβの量および／また
は細胞溶解物中のＡＰＰのＣＴＦ９９断片の量が、コントロールと比較して減少
する。ＡＰＰの分解産物は、上で論議したように、例えば特定の抗体との免疫反
応によって分析することができる。

【００９３】 β−セクレターゼ活性を分析するために好ましい細胞には、一次ヒトニューロ
ン細胞、一次トランスジェニック動物ニューロン細胞（この場合、トランスジー
ンはＡＰＰである）、およびＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えば、Ａ
ＰＰ−ＳＷなどの他の細胞が挙げられる。細胞アッセイでは、ＡＰＰ基質におけ
るその分解部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件もと、阻害物質が存
在するまたは不在の状態で、細胞をインキュベートする。細胞の上清を回収し、
例えばイムノアッセイを用いて分解断片を分析する。

【００９４】 インビボアッセイ：動物モデル 上記のような多様な動物モデルを用いて、Ａβを放出するβ−セクレターゼ活
性および／またはＡＰＰの処理を分析することができる。例えば、ＡＰＰ基質お
よびβ−セクレターゼを発現するトランスジェニック動物を用いて、本発明の化
合物の阻害活性を証明することができる。ＡＤの病態生理学に関連する特徴を示
す動物が好ましい。ＡＤのための一定のトランスジェニック動物モデルは、例え
ば、米国特許第５，８７７，３９９号、第５，６１２，４８６号、第５，３８７
，７４２号、第５，７２０，９３６号および第５，８１１，６３３号に記載され
ている。

【００９５】 本明細書中に記載のトランスジェニックマウスへの本発明の化合物阻害物質の
投与は、本化合物阻害物質の阻害活性を証明するための別の方法を提供する。製
薬上有効な担体中での、および適切な治療量でターゲット細胞に到達する投与経
路による化合物阻害物質の投与が好ましい。ＡＰＰのβ−セクレターゼ媒介分解
およびＡβ放出の阻害は、動物の体液または体組織中の分解産物を分析すること
によって測定することができる。Ａβ付着物またはプラークについての脳組織の
分析も行う。

【００９６】 正確な投与量および投与頻度が、投与される式（ＸＩＩ）の特定のヒドロキシ
エチレン化合物、治療を受ける特定の状態、治療を受ける状態の重さ、患者の年
齢、体重、全身の状態、および当該技術分野において熟練した投薬医によく知ら
れているように個人が摂取することができる他の薬物に依存するであろうことは
、当業者には明らかであろう。

【００９７】 （定義および規則） 下の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲の両方を含む本書類全体
を通して用いられる用語についてのものである。

【００９８】 Ｉ．可変項の式および定義についての規則 本明細書および特許請求の範囲において多様な化合物または分子フラグメント
を表す化学式は、特に定義する構造的特徴に加えて、可変置換基を含む場合があ
る。これらの可変置換基は、文字または文字に続く下付き数字、例えば、「Ｚ_１ 」または「Ｒ_ｉ」（この場合、「ｉ」は、整数である）によって定義される。こ
れらの可変置換基は、一価または二価のいずれかであり、すなわち、それらは、
１個または２個の化学結合によってその化学式に結合した基を表す。例えば、基
Ｚ_１は、式ＣＨ_３−Ｃ（＝Ｚ_１）Ｈについた場合、二価の可変項を表すこととな
る。基Ｒ_ｉおよびＲ_ｊは、式ＣＨ_３−ＣＨ_２−Ｃ（Ｒ_ｉ）（Ｒ_ｊ）Ｈ_２についた
場合、一価の可変置換基を表すこととなる。化学式を上のもののように線状様式
で描く時、括弧に入った可変置換基は、括弧で囲まれた可変置換基の直ぐ左の原
子に結合する。２個以上の連続可変置換基が括弧で囲まれる時、各連続可変置換
基は、括弧で囲まれていない左直前の原子に結合している。従って、上の式では
、Ｒ_ｉおよびＲ_ｊの両方が直前の炭素原子に結合している。また、ステロイドな
どの、確立した炭素原子番号付け体系を有するあらゆる分子には、これらの炭素
原子は、Ｃ_ｉ（この場合、「ｉ」は、炭素原子数に対応する整数である）と表さ
れる。例えば、Ｃ_６は、ステロイド化学分野の技術者によって伝統的に表される
ようなステロイド核における６位または炭素原子数を表す。同様に、用語「Ｒ_６ 」は、Ｃ_６位での可変置換基（一価または二価のいずれか）を表す。

【００９９】 線状様式で描かれた化学式またはその位置は、線状鎖中の原子を表す。記号「
−」は、一般に、鎖中の二原子間の結合を表す。従って、ＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２−
ＣＨ（Ｒ_ｉ）−ＣＨ_３は、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。同様
の様式において、記号「＝」は、二重結合を表し、例えば、ＣＨ_２＝Ｃ（Ｒ_ｉ）
−Ｏ−ＣＨ_３、記号「≡」は、三重結合を表す、例えば、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ（Ｒ_ｉ ）−ＣＨ_２−ＣＨ_３。カルボニル基は、二つの方法：−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ
）−のうちのいずれか一方で表されるが、簡単にするために、前のほうが好まし
い。

【０１００】 本明細書中のあらゆる化合物についての硬い環状（環）構造は、硬い環状化合
物の各炭素原子に結合した置換について環の面に対する配向を規定する。環構造
の一部である炭素原子に結合した２個の置換基、−Ｃ（Ｘ_１）（Ｘ_２）−を有す
る飽和化合物については、２個の置換基は、環に対してアキシアルまたはエクア
トリアル位置のいずれかにあることができ、アキシアル／エクアトリアルの間で
変わることができる。しかし、２個の置換基の環に対する位置および互いの位置
は、固定されたままである。いずれかの置換基は、時として、環の面の上または
下（アキシアル）ではなく、環の面に（エクアトリアル）あることがあるが、一
方の置換基は、常に、他方の上にある。こうした化合物を示す化学構造式では、
もう一方の置換基（Ｘ_２）の「下」にある置換基（Ｘ_１）は、アルファ（α）立
体配置にあると特定され、炭素原子への破線、断続線または点線結合によって、
すなわち、記号「−−−」または「．．．」によって特定される。他方（Ｘ_１）
の「上」に結合した対応する置換基（Ｘ_２）は、ベータ（β）立体配置にあると
定義され、炭素原子への実線結合によって示される。

【０１０１】 可変置換基が二価の時、可変置換基の定義において、前記価は、一緒になって
もよいし、別個であってもよいし、またはそれら両方でもよい。例えば、−Ｃ（
＝Ｒ_ｉ）−のような炭素原子に結合した可変Ｒ_ｉは、二価であることができ、オ
キソまたはケト（従って、カルボニル基（−ＣＯ−））と定義してもよいし、ま
たは２つの別個に結合した一価の可変置換基、α−Ｒ_ｉ−ｊおよびβ−Ｒ_ｉ−ｋ と定義してもよい。二価の可変Ｒ_ｉが、２個の一価可変置換基から成るように定
義される時、二価の可変置換基を定義するために用いられる規則は、「α−Ｒ_{ｉ −ｊ} ：β−Ｒ_ｉ−ｋ」形のものであるか、またはそのなんらかの変型である。こ
うした場合、α−Ｒ_ｉ−ｊおよびβ−Ｒ_ｉ−ｋの両方が、炭素原子に結合して、
−Ｃ（α−Ｒ_ｉ−ｊ）（β−Ｒ_ｉ−ｋ）−を生じる。例えば、二価可変Ｒ_６、−
Ｃ（＝Ｒ_６）−が、２つの一価可変置換基からなるように定義される時、２つの
一価可変置換基は、α−Ｒ_６−１：β−Ｒ_６−２、．．．．α−Ｒ_６−９：β−
Ｒ_６−９、などであり、従って、−Ｃ（α−Ｒ_６−１）（β−Ｒ_６−２）−、．
．．．−Ｃ（α−Ｒ_６−９）（β−Ｒ_６−９）−などを生じる。同様に、二価可
変Ｒ_１１−Ｃ（＝Ｒ_１１）−についての２つの一価可変置換基は、α−Ｒ_{１１− １} ：β−Ｒ_１１−２である。αとβを隔てる環置換基については、配向は存在せ
ず（例えば、環に炭素炭素二重結合が存在するため）、および環の一部ではない
炭素原子に結合した置換について、上の規則がなお用いられるが、αおよびβ記
号は、省略される。

【０１０２】 二価の可変置換基を２つの別個の一価可変置換基と定義することができるのと
同様に、２つの別個の一価可変置換基が一緒になって、二価可変置換基を形成す
ると定義することができる。例えば、式−Ｃ_１（Ｒ_ｉ）Ｈ−Ｃ_２（Ｒ_ｊ）Ｈ−（
Ｃ_１およびＣ_２は、任意に、第一および第二炭素原子をそれぞれ規定する）では
、Ｒ_ｉおよびＲ_ｊが一緒になって、（１）Ｃ_１とＣ_２の間の第二結合または（２
）オキサ（−Ｏ−）などの二価の基を形成すると定義することができ、その結果
、式は、エポキシドを表す。Ｒ_ｉおよびＲ_ｊが一緒になって、基−Ｘ−Ｙ−など
のより複雑な単位を形成する時には、その単位の配向は、上の式中のＣ_１がＸに
結合し、Ｃ_２がＹに結合するような配向である。従って、規定により、明示「．
．．Ｒ_ｉおよびＲ_ｊが一緒になって、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−を形成する
．．．」は、カルボニルがＣ_２に結合したラクトンを意味する。しかし、「．．
．Ｒ_ｉおよびＲ_ｊが一緒になって、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を形成する．
．．」と明示された時、規則では、カルボニルがＣ_１に結合したラクトンを意味
する。

【０１０３】 可変置換基の炭素原子含量は、二つの方法のうちの一方で示される。第一の方
法は、「Ｃ_１−Ｃ_４」（この場合、「１」および「４」は両方とも、整数であり
、これらは、可変項中の炭素原子の最小および最大数を表わす）などの可変項全
体の名前に対する接頭部を用いる。接頭部は、スペースによって可変項と分ける
。例えば「Ｃ_１−Ｃ_４ ａｌｋｙｌ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）」は、１から４個の
炭素原子のアルキル（相容れない表現指示が与えられない限り、その異性体を含
む）を表す。この単一接頭項が付与される時は必ず、接頭項は、定義される可変
項の全炭素原子含量を示す。従って、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニルは、基Ｃ
Ｈ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−０−ＣＯ−（式中、ｎは０、１または２である）を記述し
ている。第二の方法によって、定義の各部分のみの炭素原子含量は、明示「Ｃ_ｉ −Ｃ_ｊ」を括弧に囲み、規定される定義の部分の直前に（介在スペースなし）そ
れを置くことによって、個別に示される。この任意の規定によって、「Ｃ_１−Ｃ _３ 」は、アルコキシキ基の炭素原子含量のみを参照するので、（Ｃ_１−Ｃ_３）ア
ルコキシカルボニルは、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニルと同じ意味を有する。
同様に、Ｃ_２−Ｃ_６アルコキシアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１ −Ｃ_３）アルキルの両方が、２から６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル基
を定義するが、前の定義では、アルコキシまたはアルキル部分のいずれかのみが
４または５個の炭素原子を含むことができ、一方、後ろの定義では、これらの基
のいずれかを炭素原子３個に制限するため、これら二つの定義は異なる。

【０１０４】 本特許請求の範囲が、相当複雑な（環状）置換基を包含する時、特定の置換基
が（括弧）内の表記になる、その語句の終わりの意味／明示は、その特定の置換
基の化学構造式も示す一方のチャートにある同じ名前／明示に対応するであろう
。

【０１０５】 終点までの数値範囲の詳説には、その範囲内に包含されるすべての数および有
理数が含まれる（例えば、１から５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．
８０、４、および５が含まれる）ことはご理解いただけよう。

【０１０６】 そのすべての数および有理数を仮定して、用語「約」によって修飾されること
はご理解いただけよう。

【０１０７】 本明細書中で用いる「ａ」は、単数形および複数形の両方を含むことはご理解
いただけよう。

【０１０８】 本明細書中で用いる一般定義は、本発明の範囲内では以下の意味を有する。

【０１０９】 ＩＩ．定義 すべての温度は、℃である。

【０１１０】 ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。

【０１１１】 ｐｓｉは、ポンド／（インチ）^２を指す。

【０１１２】 ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。

【０１１３】 ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。

【０１１４】 ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。

【０１１５】 ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまた
は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指
す。

【０１１６】 ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。

【０１１７】 ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。

【０１１８】 ＢＯＣは、１，１−ジメチルエトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニ
ル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３を指す。

【０１１９】 ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−φを指す。

【０１２０】 ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ_３−ＣＯＯＨを指す。

【０１２１】 ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。

【０１２２】 サリンは、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。

【０１２３】 クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）は、（支
持体、溶離液）として表わされる化合物の精製／分離を指す。適切な画分をプー
ルし、濃縮して、所望の化合物（複数を含む）を得ることは、言うまでもない。

【０１２４】 ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴分光分析法を指し、化学シフトは、ＴＭＳから下
のフィールドで、ｐｐｍ（δ）で報告される。

【０１２５】 ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光分析法を指し、化学シフトは、ＴＭＳ
から下のフィールドで、ｐｐｍ（ｄ）で報告される。

【０１２６】 −φは、フェニル（Ｃ_６Ｈ_５）を指す。

【０１２７】 ＭＳは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表される質量分析法を指
す。ＭＨ^＋は、親および水素原子の陽イオンを指す。ＥＩは、電子衝突を指し、
ＣＩは、化学的イオン化を指す。ＦＡＢは、高速原子衝突を指す。

【０１２８】 ＨＲＭＳは、高分解能質量分析を指す。

【０１２９】 エーテルは、ジエチルエーテルを指す。

【０１３０】 「ＡＰＰ」、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば、米国特許第５，７６６
，８４６号に開示されているような、ＡＰＰ変異体、突然変異体、およびアイソ
フォームを含むあらゆるＡＰＰポリペプチドとして定義される。

【０１３１】 「Ａβ」、ベータアミロイドペプチドは、３９、４０、４１、４２および４３
アミノ酸のペプチドを含み、β−セクレターゼ分解部位からアミノ酸３９、４０
、４１、４２または４３にわたるＡＰＰのβ−セクレターゼ媒介分解から生じる
あらゆるペプチドとして定義される。

【０１３２】 「β−セクレターゼ」は、Ａβのアミノ末端においてＡＰＰの分解を媒介する
アスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えば、ＷＯ００
／１７３６９に記載されている。

【０１３３】 本発明の化合物は、例えば、本明細書中に記載の一つ以上のアッセイによって
測定される、β−セクレターゼ酵素に対する、Ａβの生産に対する、ベータアミ
ロイド沈着物もしくはプラークの生成に対する、またはＡＤなどの神経変性病の
発現または進行に対する阻害活性を有する、本明細書中に記載のあらゆる化合物
である。

【０１３４】 製薬上許容されうるとは、組成物、処方、安定性、患者の容認およびバイオア
ベイラビリティーに関して、薬理学的／毒物学的な観点から患者に、および物理
学的／化学的観点から医薬品製造化学者に許容されうる特性および／または物質
を指す。

【０１３５】 溶媒ペアを用いる時、用いる溶媒の比率は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。

【０１３６】 溶媒への固体の溶解度を用いる時、固体の溶媒に対する比率は、重量／体積（
ｗｔ／ｖ）である。

【０１３７】 ＢＯＰは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムを指す。

【０１３８】 ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを指す。

【０１３９】 ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エス
テルを指す。

【０１４０】 トリソミー ２１（Ｔｒｉｓｍｙ ２１）は、ダウン症候群を指す。

【０１４１】 Ａｃ＝アセチル（メチルカルボニル） ａｑ．＝水性 ｂｄ＝幅広二重線 ｂｓ＝幅広一重線 ｃ＝濃度（ｇ／ｍＬ） ｃｃ＝立方センチメートル ｄ＝二重線 ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ_２Ｃｌ_２ ｄｅ＝ジアステレオマー過剰 ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 ｅｑ．＝当量 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｇ＝グラム ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ｈ＝時間 ＩＣ_５０＝酵素活性を半分まで低下させる化合物の阻害濃度 ｉｓｏ＝末端基２−メチルプロピル、すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２を有する
アルキル鎖 ＩＭ＝筋肉内に ＩＶ＝静脈内に ＳＣ＝皮下に Ｌ＝リットル ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｍ＝多重線 ｍａｘ＝最大 ｍｇ＝ミリグラム ｍＬ＝ミリリットル ｍｍ＝ミリメートル ｍＭ＝ミリモル濃度 ｍｍｏｌ＝ミリモル ｍｐ＝融点 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｅｑ＝ミリ当量 ＭｓＯＨ＝メタンスルホン酸 ｎ＝ノルマル、すなわち、枝分かれしていない、例えば、ｎ−Ｐｒは、−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−ＣＨ_３ Ｎ＝規定 ｎｇ＝ナノグラム ｎｍ＝ナノメートル ＯＤ＝光学濃度 ＰＥＰＣ＝１−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）−３−エチルカルボジ
イミド ｐｇ＝ピコグラム ｐＭ＝ピコモル濃度 Ｒ_ｆ＝溶媒面の移動と比較した薄層クロマトグラム上での物質の移動の比率 δ＝標準物質、例えば、テトラメチルシランを基準とする核磁気共鳴分光分析
法での測定単位 ｑ＝四重線 ｑｕｉｎｔ．＝五重線 ｒｐｍ＝１分あたりの回転 ｓ＝一重線 ｔ＝三重線 ｔまたはｔｅｒｔ＝アルキル鎖における第三級の、例えば、ｔ−ブチルは、−
Ｃ（ＣＨ_３）_３ μＬ＝マイクロリットル μＭ＝マイクロモル濃度（マイクロモル／リットルでの濃度表現） ｓ＝一重線 ＵＶ＝紫外線 別様に指示しない限り、すべての官能基（例えば、アルキル、アリール、シク
ロアルキル、環状ヘテロアリール、複素環など）は、置換される、または非置換
であることができる。置換官能基は、別様に指示しない限り、一つ以上の置換基
で置換することができる。置換官能基に適する置換基は、一般に、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリ
ール、アリールアルコキシ、およびこれらに類するものが挙げられる。専門用語
「Ｙによって置換されるＸ基」は、別様に指示しない限り、二つ以上のＹによっ
て置換される「Ｘ」基を含む。

【０１４２】 「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、オクチル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ペンチルおよびこれらに類するものなどの線状ま
たは枝分かれした飽和脂肪族炭化水素基を指す。

【０１４３】 「シクロアルキル」は、例えば、３−８員の炭化水素環（例えば、シクロヘキ
シルまたはシクロペンチル）、二環式で４−１０員の炭化水素環構造、および三
環式で８−１４員の炭化水素環構造などの環状脂肪族炭化水素基を指す。単環式
シクロアルキル基には、例えば、シクロヘキサンおよびシクロペンタンが挙げら
れる。多環式シクロアルキル基には、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル
、および１，２，３，４−テトラヒドロハフチルが挙げられる。

【０１４４】 「複素環」は、少なくとも一つの環の構成員として、少なくとも２個の炭素原
子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む環状非芳
香族基を指す。こうした基の例には、３−８員環；二環式４−１０員環構造およ
び三環式８−１４員環構造が挙げられ、この場合、これらの例のいずれかの少な
くとも一つの環（および、場合によっては、各々の環）は、環の構成員として、
Ｏ，Ｎ，およびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環基
には、例えば、モルホリニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロフラニルが挙
げられる。多環式複素環基には、例えば、デカヒドロキノリン、シクロヘキセン
オキシド、および３−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタンが挙げ
られる。

【０１４５】 「アルキレン」は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、オ
クチレン、イソプロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ペンチレン、およびこれらに類
するものなどの二価の線状または枝分かれした飽和脂肪族炭化水素を指す。

【０１４６】 「アルケニル」は、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１
−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルおよびこれらに類するものなどの、少
なくとも１個の二重結合を含む線状または枝分かれした脂肪族炭化水素基を指す
。

【０１４７】 「アルキニル」は、例えば、エチニル（アセチル）、１−プロピニル、２−プ
ロピニル、１−ブチニル、およびこれらに類するものなどの、少なくとも１個の
三重結合を含む線状または枝分かれした脂肪族炭化水素基を指す。

【０１４８】 「アリール」は、フェニルなどの単環、ビフェニルなどの多環、およびナフチ
ルおよびアントリルなどの多縮合環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。単環
式アリール基には、例えば、フェニルが挙げられる。多環式アリール基には、例
えば、ナフチルおよびアントリルが挙げられる。

【０１４９】 「アミン」には、直鎖または枝分かれした鎖中にあってもよく、または第二お
よび第三アミンの場合には環内にあってもよい（例えば、モルホリンおよびピペ
ラジン）、第一アミン、第二アミンおよび第三アミンが含まれる。

【０１５０】 「ヘテロアリール」は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１から４個のヘテロ
原子を有する環状芳香族環；およびＳ、Ｏ、およびＮから選択される１から５個
のヘテロ原子を有する芳香族で７−１０員の有機安定性二環式環を指す。こうし
た基の例には、３−８員環；二環式４−１０員環構造；および三環式８−１４員
環構造が挙げられ、この場合、これらの例のいずれかの少なくとも一つの環（お
よび、場合によっては、各々の環）は、環の構成員として、Ｏ，Ｎ，およびＳか
ら選択される１から３個のヘテロ原子を含む。

【０１５１】 「アシルオキシ」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロア
ルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
（式中、Ｒ＝アルキル、およびアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールは、本明細書中で定義するとおりである）を指す。

【０１５２】 「アシルアミノ」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、置換Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、シクロア
ルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、および複素環−Ｃ（Ｏ）Ｎ−
（式中、Ｒ＝アルキル、およびアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘ
テロアリールは、本明細書中で定義するとおりである）を指す。

【０１５３】 「アミド（ａｍｉｄｅ）」および「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、酸素原子に二
重結合し、さらに、窒素原子に単結合した炭素原子を含む官能基［−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ］を指す。「第一」アミドは、非置換アミド基［−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２］を記述
している。「第二」および「第三」アミドは、窒素が水素以外の基１または２個
でそれぞれ置換されているアミドである。用語「ラクタム」は、環化アミド、す
なわち、カルボニル炭素と窒素原子が環の隣接構成員である第二または第三アミ
ドを指す。

【０１５４】 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。

【０１５５】 「ラクトン」は、カルボン酸の環化エステルを指す。

【０１５６】 「チオ」は、定義する基における硫黄による酸素の置換を指す。チオ化合物の
例には、アルキルチオキシ化合物（例えば、アルキル−Ｓ−）が挙げられる。

【０１５７】 「チオキシアルキル」は、二価の基−Ｓ−アルキル（式中、アルキルは、上で
定義したとおりである）を指す。チオキシアルキル部分の例には、ＣＨ_３−Ｓ−
ＣＨ_２ＣＨ_２−などのアルキル−Ｓ−アルキル部分が挙げられる。

【０１５８】 「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを指し、アルキルは、上で定義したとお
りである。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、およびこれらに類するものが挙げられる。

【０１５９】 「アリールアルキル」および「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキ
ル基を指す。

【０１６０】 「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。

【０１６１】 用語「カルボキシル」、「カルボン酸」、「カルボキシレート」、および「カ
ルバモイル」は、すべて、酸素原子に二重結合し［Ｃ＝Ｏ、アシルまたはカルボ
ニル基ともよばれ、線状表記法では−Ｃ（Ｏ）−と表わされる］、さらに別の酸
素原子に単結合した［−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］炭素原子を有する官能基を指し、カル
バモイルの場合には、さらに窒素原子もカルボニル炭素に結合して、−Ｎ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−を生じる。カルボキシル、カルボキシレートおよびカルバメートには
、対応する製薬上許容されうるＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_６−Ｃ_１０アリール
エステルならびに第二および第三アミドが含まれる。

【０１６２】 官能基についてのこれらの用語の組み合わせを用いることもできる。典型的に
は、明示における最後の語は、残りの化学構造に結合する基を含む。例えば、「
ハロアルキル」は、ハロゲンによって置換されたアルキル基を指し、「シクロア
ルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキル基を指し、お
よび「アルキルシクロアルキル」は、アルキルによって置換されたシクロアルキ
ル基を指す。

【０１６３】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【０１６４】

【化３１】 （実施例） さらに詳述しなくとも、当業者は、前の説明を用いて、本発明を十分に実施す
ることができると考える。以下の詳細な実施例は、本発明の多様な化合物をどの
ように調製するか、および本発明の多様なプロセスをどのように実施するかを説
明するものであり、単なる例として解釈していただきたく、いかなる点において
も前の開示を制限するものではない。当業者は、それらの手順から、反応物及び
反応条件と技術に関する適切な変形が即座に解ることだろう。

【０１６５】 ヒドロキシエチレン同配体を用いる本発明の新規化合物の調製を以下の実施例
で説明するが、それらによる制限を一切意図しない。

【０１６６】 合成法 以下の反応図式は、実施例１−１３に提供するヒドロキシエチレンジペプチド
同配体の構築方法を説明するものである。これらの反応において出発原料を変化
させて、他の側鎖基を有するヒドロキシエチレンコアを調製することができる。
所望の変型側鎖を実現するための利用可能な出発材料の置換は、当業者には明ら
かであろう。

【０１６７】

【化３２】 あるいは、ヒドロキシエチレンは、下に記載する方法によって調製することが
できる。Ｂｏｃ−３，５−ジフルオロフェニルアラニントレオエポキシド出発原
料の合成は、Ｂｏｃ−フェニルアラニンｔｈｒｅｏエポキシド（図式ＩＩ）の合
成のための、Ｌｕｃｙ，ＪＲ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，
５２，１４８７−１４９２の手順を改造した。Ｂｏｃ−３，５−ジフルオロフェ
ニルアラニントレオエポキシドの調製に用いる出発原料は、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃ
ｈ，Ｉｎｃ．（１２９０ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｗａｙ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ６
４６，Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ ９７３２１ ＵＳＡ）から入手できるＢｏｃ保護ｌ
−３，５−ジフルオロフェニルアラニンであった。

【０１６８】

【化３３】 キラルアミン合成、最初のアルキル化段階および後続のラクトンへのマニプレ
ーションは、以下ような文献手順を基に達成した：Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，ＰＳ，
ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２０３−１２２２；Ａ
ｓｋｉｎ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２７７
１−２７７３。Ｂｏｃ保護基の切断およびその後の酸のカップリングは、下で与
えるアミンの脱保護およびＥＤＣカップリングについての手順を用いて遂行した
。最終生成物へのラクトンの開環は、Ｓ．Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，１５１７−１５２０の文献
手順によるＡｌＭｅ_３媒介カップリング段階を用いて達成した。

【０１６９】 遊離アミンを発生させるための保護アミンからのＢｏｃ−保護基の除去： 例えば、図式ＩまたはＩＩ、いずれかのＢｏｃ−保護α−アミノラクトンをト
リフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１／１）溶液に溶解した。ＴＬＣによって反
応をモニターして、出発原料の消費を確認し、この時点で、減圧下で溶媒を除去
して、遊離アミンを生じた。これをさらに精製することなく用いた。

【０１７０】 脱保護アミンと選択Ｎ−末端キャッピング基のカップリング 例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピル）アミド安息香酸（１．０当量）を３０ｍ
Ｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、その後、ＨＯＢＴ（２当量）、上の段階から
の官能化α−アミノラクトン（１．０当量）およびＴＥＡ（５当量）を添加して
、すべてを２０分間攪拌した。ＥＤＣ（１．２当量）を添加し、混合物を窒素雰
囲気下で一晩攪拌した。その後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽
出した。有機相をクエン酸水溶液（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｘ）、ブライ
ンで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させて、溶媒を真空下で除去した
。その後、この段階の生成物をラクトン環アミノ分解させて、所望のアミド結合
を生じることができる。

【０１７１】

【表１】

【０１７２】 （実施例１） この化合物は、図式Ｉによって調製したアミノおよびヒドロキシ保護ヒドロキ
シエチレンを用いて調製した。この化合物は、図式ＩＩのもとに記載した標準Ｈ
ＯＢｔ、ＥＤＣカップリング手順を用いて、標準的な樹脂支持ペプチド合成法に
より調製した。Ｂｏｃ−Ｐｈｅは、樹脂支持体にエステル化した。ジクロロメタ
ン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ／ＤＣＭ）で処理することによってＢｏｃ−保
護基をＰｈｅから除去し、次に、上記のとおりＢｏｃ−Ｇｌｕ（モノエステル）
とカップリングさせた。アミノ脱保護およびＨＯＢｔ／ＥＤＣカップリングのサ
イクルを、Ｂｏｃ−Ａｌａで、次に図式Ｉの保護ヒドロキシエチレン部分、次に
Ｂｏｃ−Ｍｅｔ、最後にＡｃ−Ｖａｌで繰り返した。グルタミルエステルをＬｉ
ＯＨ加水分解によって除去した。ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｔ−ブチルアンモニ
ウム［（ｔ−Ｂｕ）_４ＮＦ］での処理によってシリル基をヒドロキシル官能基か
ら除去した。

【０１７３】

【表２】

【０１７４】 （実施例２） 標準ＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリングを用いて、ｐ−アミノメチル安息香酸メチ
ルエステル（市販）を図式Ｉのヒドロキシエチレン部分とカップリングさせた。
Ｂｏｃ保護基をＮ−末端から除去して、その後、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｍｅｔとカッ
プリングさせた。メチルエステルを上記のとおり加水分解し、ＴＨＦ中のフッ化
テトラ−ｔ−ブチルアンモニウム［（ｔ−Ｂｕ）_４ＮＦ］での処理によってシリ
ル基をヒドロキシル官能基から除去した。

【０１７５】

【表３】

【０１７６】 （実施例３） 図式Ｉのヒドロキシエチレン部分を、図式ＶＩ Ａで調製するような３，５−
ジカルボキシシクロヘキシルアミンのジメチルエステルとカップリングさせた。
次に、この中間体は、ＴＦＡ／ＤＣＭを用いてＮ−末端おける脱保護をして、α
−ヒドロキシ−ナルフチル酢酸とカップリングさせた。メチルエステルをＬｉＯ
Ｈで加水分解して、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｔ−ブチルアンモニウム［（ｔ−
Ｂｕ）_４ＮＦ］での処理によってシリル基をヒドロキシル官能基から除去した。

【０１７７】

【表４】

【０１７８】 （実施例４） 図式Ｉにおいて生成したような保護ヒドロキシエチレンを３，５−ジカルボキ
シシクロヘキシルアミンのジメチルエステル（図式ＶＩ Ａ）とカップリングさ
せた。ジエステルをＬｉＯＨで加水分解し、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｔ−ブチ
ルアンモニウム［（ｔ−Ｂｕ）_４ＮＦ］での処理によってシリル基を除去した。

【０１７９】

【表５】

【０１８０】 （実施例５）（α−ヒドロキシ−ナフチルアセチルにおいてジアステレオマーの
もの） 図式Ｉのヒドロキシエチレン部分を３−（１−アミノプロピル）−４−安息香
酸メチル（市販）とカップリングさせた。次に、この中間体は、ＴＦＡ／ＤＣＭ
（１：１）を用いてＮ−末端おける脱保護をして、その後、α−ヒドロキシ−ナ
ルフチル酢酸とカップリングさせた。メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解し、
その後、ＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｔ−ブチルアンモニウム［（ｔ−Ｂｕ）_４Ｎ
Ｆ］での処理によってシリル基をヒドロキシル官能基から除去した。

【０１８１】

【表６】

【０１８２】 （実施例６） このペンタペプチド同配体は、良好な活性を実証した（実施例１参照）オリゴ
ペプチド配列におけるＮ−末端基ペプチドミメティックとして、α−ヒドロキシ
−ナフチル酢酸の有効性を試験するために調製した。ヒドロキシエチレン部分は
、図式Ｉの方法によって調製した。樹脂支持合成を用いて、Ｂｏｃ−Ｐｈｇを樹
脂支持体に結合させることによってその分子を調製し、その後、Ｂｏｃ保護基を
除去し、ＨＯＢｔ／ＥＤＣを、順に、グルタミン酸メチルエステル、バリン、図
式Ｉのヒドロキシエチレン同配体と、そして最後にα−ヒドロキシ−ナフチル酢
酸とカップリングさせることによって構築した。その後、生成物を固体支持体か
ら切断し、保護基を上の実施例に記載したとおり除去した。

【０１８３】

【表７】

【０１８４】 上の表１に記載したような実施例１−６の調製を図式Ｉに概略する。

【０１８５】 （実施例７） Ｃ−末端カップリングを上記のとおり完了した後、ＡｌＭｅ_３および適する有
機溶媒が存在する状態で、３，５−ジメチルシクロヘキシルアミンを用いて、還
流温度でラクトンをアミノ分解させて、対象化合物を生じた。

【０１８６】

【表８】

【０１８７】 （実施例８） Ｃ−末端カップリングを上記のとおり完了した後、ＡｌＭｅ_３および適する有
機溶媒が存在する状態で、６−アミノヘキサン酸を用いて、還流温度でラクトン
をアミノ分解させて、対象化合物を生じた。

【０１８８】

【表９】

【０１８９】 （実施例９） Ｃ−末端カップリングを上記のとおり完了した後、ＡｌＭｅ_３および適する有
機溶媒が存在する状態で、８−アミノオクタン酸を用いて、還流温度でラクトン
をアミノ分解させ、その後、これをＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌガスで処理して、
所望のメチルエステルを生じた。

【０１９０】

【表１０】

【０１９１】 （実施例１０） Ｃ−末端カップリングを上記のとおり完了した後、ＡｌＭｅ_３および適する有
機溶媒が存在する状態で、４−カルボキシシクロヘキシルメチルアミンを用いて
、還流温度でラクトンをアミノ分解させて、対象化合物を生じた。

【０１９２】

【表１１】

【０１９３】 （実施例１１） 対象化合物は、キラルオキサゾリジン中間体を調製する第一段階において、塩
化３−フェニルプロピニル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を塩化ｎ−ブ
タノイルの代わりに用いたことを除き、実施例１０の場合のように調製した。

【０１９４】

【表１２】

【０１９５】 （実施例１２） 対象化合物は、キラルオキサゾリジン中間体を調製する第一段階において、塩
化ｎ−ペンタノイルを塩化ｎ−ブタノイルの代わりに用いたことを除き、実施例
１０の場合のように調製した。

【０１９６】

【表１３】

【０１９７】 （実施例１３） 対象化合物は、キラルオキサゾリジン中間体を調製する第一段階において、塩
化ｎ−プロピオニルを塩化ｎ−ブタノイルの代わりに用いたことを除き、実施例
１０の場合のように調製した。

【０１９８】

【表１４】

【０１９９】 実施例１４から２２において言及する化合物の式は、チャートＡに列挙したも
のに対応する。さらに、以下の実施例は、Ｒ_１＝−（ＣＨ_２）３，５−ジフルオ
ロベンジル、Ｒ_２＝Ｅｔ、Ｒ_Ｎ＝Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルイソフタルアミド
、Ｒ_Ｃ＝アンチ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸、および保護基が
Ｂｏｃである、チャートＡに列挙した化合物に関係する。Ｒ_２置換基の特定は、
チャートＢに概略するような中間体（ＶＩＩ）の合成で用いられる出発原料（す
なわち、式（ＸＩＩＩ）の化合物）によって決定される。チャートＢに従って調
製した中間体（ＶＩＩ）は、次に、エポキシド（ＶＩ）と反応させることによっ
て、チャートＡに概略するような式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物調製
用の合成図式に組み込まれる。

【０２００】 （実施例１４） （Ｌ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカル
バモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ） （Ｌ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−プロピオン酸（Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，ＩＩ，２．６６ｇ、
８．８３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）と乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物
に、室温で溶解した。１，１−カルボニルジイミダゾール（１．７１ｇ、１０．
６ｍｍｏｌ）をこの溶液に少しずつ添加した。ガスの発生が終わった後、ＤＭＦ
（４ｍＬ）中の塩酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシアミン（０．９５５ｇ、
９．７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１９
ｍｍｏｌ）の溶液を室温で注射器によって添加した。これを室温で１７時間攪拌
し、その後、１０％のクエン酸を用いて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機抽出物を洗浄（飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌ）して、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離）によって精製して、生成物と
して油を得た：Ｍ＋Ｎａ＋ ３６７．１。

【０２０１】 （実施例１５） （Ｌ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソエチル］−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＶ） （Ｌ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカル
バモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ、２．５６ｇ
）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、水素化
アルミニウムリチウム粉末（２８５ｍｇ）を５分間かけて少しずつ添加した。得
られた懸濁液を０℃で１時間攪拌した。ガスの発生が終わるまで飽和クエン酸を
ゆっくりと添加し、続いて、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）を一滴ずつ添加
することによって、反応を０℃で停止させた。その後、これを放置して、室温に
温めた。相を分離し、水性相をＥｔ_２Ｏで抽出した。混合有機抽出物を洗浄（飽
和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、減圧
下で濃縮して、固体を得た。これをさらに精製することなく用いた。

【０２０２】 （実施例１６） （Ｌ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）アリル］−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル（Ｖ） 水素化カリウム（鉱物油中の３５％懸濁液、１．７６ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０
ｍＬ）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物に懸濁させ、０℃に冷却した。１，１，１
，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４．０ｍＬ）を注射器によって添加し
、混合物を４５分間、０℃で攪拌した。臭化メチルトリフェニルホスホニウム（
５．５７ｇ）を添加して、得られた黄色スラリーを０℃で１時間攪拌し、その後
、混合物を−７８℃に冷却した。−７８℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｌ）−
［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソエチル］−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル（ＩＶ、２．２ｇ）の溶液をカニューレによって添加した。得
られた懸濁液を−７８℃で１５分間攪拌し、その後、１６時間放置して、室温に
温めた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および重炭酸ナトリウム半飽和溶液（１００ｍＬ）
を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物
を洗浄（水、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、減圧下で
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘ
キサン）によって精製して、生成物として固体を得た：Ｍ＋Ｎａ＋ ３０６．１
。

【０２０３】 （実施例１７） （１Ｓ，２Ｒ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシラニル
エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＶＩ） （Ｌ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）アリル］−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル（Ｖ、３．３ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）に溶解し、ｍ−
クロロ過安息香酸（純度５０−５５％、１６．０ｇ）を攪拌しながら室温で添加
した。２３時間後、反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、洗浄（１０％Ｎａ_２ＳＯ_３ 、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、
減圧下で濃縮して、固体を得た：Ｍ＋Ｎａ＋３２２．１。

【０２０４】 （実施例１８） （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（（３
ａＳ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［
１，２−ｄ］オキサゾール−３−カルボニル）−２−ヒドロキシヘキシル］−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ） （１Ｓ，２Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシラニル
エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＶＩ、１１３ｇ）と１−（（３ａ
Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１
，２−ｄ］オキサゾール−３−イル）−ブタン−１−オン（ＶＩＩ、９４ｍｇ）
とを乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合し、−７８℃に冷却した。この溶液に、Ｂｕ
Ｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３２ｍＬ）を５分かけて添加し、その後、溶液
を１．５時間放置して、０℃に温めた。反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ
）と１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｘ４ｍＬ）の間で分配した。混合有機相
を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、
油を得た：ＭＨ＋ ５５９．１。

【０２０５】 （実施例１９） ［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１（Ｓ）−（４−（Ｒ）−エチル−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−イル）−エチル］−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル（ＩＸ） （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（（３
ａＳ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［
１，２−ｄ］オキサゾール−３−カルボニル）−２−ヒドロキシヘキシル］−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ、６０ｍｇ）を、５：１ トルエン／
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２３ｍ
ｇ）を添加した。これを室温で１８時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、半
飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）と１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｘ３ｍＬ）の
間で分配した。混合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して、減圧下で濃縮
した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、固体として所望の生成
物を生じた：ＭＨ＋ ３７０．２。

【０２０６】 （実施例２０） ５Ｓ−［１Ｓ−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３Ｒ
−エチルジヒドロフラン−２−オン（Ｘ） ［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１（Ｓ）−（４−（Ｒ）−エチル−
５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−イル）−エチル］−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル（ＩＸ、３１３ｍｇ）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に
溶解し、その後、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を添加した。これを室温で１時間攪
拌し、その後、減圧下で濃縮した。これをさらに精製することなく次の反応で用
いた。

【０２０７】 （実施例２１） Ｎ−｛２−（３，５−ジフルオロフェニル）−（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−［１−
（４−エチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）］エチル｝−Ｎ’，
Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミド（ＸＩ） ５Ｓ−［１Ｓ−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−３Ｒ
−エチルジヒドロフラン−２−オン（Ｘ、理論上、２２８ｍｇ）を０℃で、乾燥
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７ｍＬ）と混合した。Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルイソフタルアミド酸（２４２ｍｇ）を添加し、溶解した。１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２２４ｍｇ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（３２０ｍｇ）を続けて添加した。混合
物を０℃で５分間攪拌し、その後、４時間放置して、室温に温めた。次に、これ
を１０％クエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機抽出物を洗浄
（飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン溶離）によって精製して、固体を得た：ＭＨ＋ ５０１．３。

【０２０８】 （実施例２２） ４−（アンチ）−｛［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（
３−ジプロピルカルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（
Ｓ）−ヒドロキシヘキサノイルアミノ］−メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（
ＸＩＩ） アンチ−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（５７ｍｇ）を１，２−
ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した。トリメチルアルミニウ
ム（トルエン中２．０Ｍ、０．２１ｍＬ）を添加し、続いて、１，２−ジクロロ
エタン（１ｍＬ）中のＮ−｛２−（３，５−ジフルオロフェニル）−（１Ｓ，２
Ｓ，４Ｒ）−［１−（４−エチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）
］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミド（ＸＩ、３０ｍｇ）を添
加した。次に、これを温めて、１．５時間還流し、その後、反応混合物を０℃に
冷却して、反応を３Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で停止させた。そのスラリーを０℃で
３０分間攪拌し、その後、３回、５ｍＬの１０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出
した。混合有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、減圧下で濃縮した
。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ 溶離）によって精製して、固体を得た：ＭＨ＋ ６５８．４。

【０２０９】 実施例２３−２４において言及する化合物の式は、チャートＢに列挙したもの
に対応する。さらに、以下の実施例は、Ｒ_２＝Ｅｔである、チャートＢに列挙し
た化合物に関係する。

【０２１０】 （実施例２３） Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシインダン−１−イル）−ブチラミド（
ＸＶ） （１Ｓ，２Ｒ）−シス−１−アミノ−２−インダノール（ＸＩＶ、１．５ｇ）
をトリエチルアミン（１．５ｍＬ）とともに乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、
０℃に冷却した。塩化ブチリル（ＸＩＩＩ、１．０５ｍＬ）を注射器によって添
加して、得られた溶液を０℃で２０分間攪拌し、その後、反応混合物を半飽和Ｎ
Ｈ_４Ｃｌ（４５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２Ｘ４５ｍＬ）の間で分配した。混合有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た、これ
をさらに精製することなく次の反応で用いた。

【０２１１】 （実施例２４） １−（（３ａＳ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ
−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−３−イル）−ブタン−１−オン（ＶＩ
Ｉ） Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシインダン−１−イル）−ブチラミド（
ＸＶ、２．２ｇ）および２−メトキシプロペン（５ｍＬ）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２ （７０ｍＬ）と混合し、メタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）を添加した。室温で
２０分後、反応混合物を半飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｘ３
０ｍＬ）の間で分配した。混合有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濾過し、減
圧下で濃縮して、生成物として油を得た：ＮＨ＋ ２６０．１。

【０２１２】 下に列挙する実施例２５−３０は、Ｎ−末端キャッピング基の合成に関係する
。

【０２１３】 （実施例２５） ヒドロキシル化およびベンジル化Ｎ−末端キャッピング基 芳香族酢酸出発原料からのヒドロキシル化およびベンジル化Ｎ−末端キャッピ
ング基の製造を下の図式ＩＩＩに示す。Ｍｏｅｒｓｃｈ，ＧＷおよびＺｗｉｅｓ
ｌｅｒ，ＭＬ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７１，６４７−６４８、図式ＩＩＩ
中の参照１）は、アリールアルキルヒドロキシカルボン酸Ｎ−末端キャッピング
基の調製に有用な合成を説明している。ここでの手順は、リチウムジエチルアミ
ンおよび酸素を用いる１−ナフチル酢酸のα−ヒドロキシル化を提供する。Ｈｏ
ｎ，Ｙｕｎｇ−Ｓｏｎ，Ｃｈａｎｇ，Ｒｏｎｇ−Ｃｈｉ，Ｃｈａｕ，Ｔａｙ−Ｙ
ｕａｎ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９０，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１０，１
７４５−１７５０、図式ＩＩＩ中の参照２）は、カルボキシ官能基のエステル化
および臭化ベンジルでのエーテル化によるα−ヒドロキシ芳香族からの対応する
ベンジルエーテルの合成を説明している。α−ヒドロキシ酸またはベンジルエー
テル誘導体のいずれかがＮ−末端キャップとして適する。

【０２１４】

【化３４】

【０２１５】 （実施例２６） カルボキシベンズアミドの調製：

【化３５】 イソフタル酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅ
ｅ，ＷＩ、（１当量、１１．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．２当量、１３．３ｍｍｏｌ）の添加前に、５０
：５０ ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＣＤＩを添加すると同時に、
にガス（ＣＯ_２）の発生が観察された。ガスの発生が落ち着いた（約１分以下）
後、アミン（１．２当量、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１２時間
攪拌した後、反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と酢酸エチルの間で分配し、水性
相をさらに２回、酢酸エチルで抽出した。その後、有機抽出物をＮａＨＣＯ_３お
よびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４またはＮａＳＯ_４を用いて
乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空下で溶媒を除去して、粗白色固体または透明
油を得た。必要な場合には、これらの化合物の精製を、ヘキサン中３０−４０％
の酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって達成した。

【０２１６】 次に、メチルイソフタレートモノアルキルまたはジアルキルアミドを、最小量
の１：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３当量、３３
．３ｍｍｏｌ）で処理して、周囲温度で一晩攪拌させた。１２時間後、溶媒を真
空下で除去し、その後、Ｈ_２Ｏと酢酸エチルの間で分配した。エマルジョンが二
相の分離を妨げる場合には、少量のブラインを添加して、分離を助長した。水性
相を酢酸エチルでもう一度抽出した（一切の未反応出発原料を除去するために）
。次に、水性相を濃ＨＣｌでｐＨ３以下まで酸性化した。このようにして得た濁
った白色の酸性溶液を、次に、酢酸エチルで３回抽出した。これらの混合有機抽
出物を無水ＭｇＳＯ_４またはＮａＳＯ_４を用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過し、
真空下で溶媒を除去することによって、固体を得た。このイソフタル酸モノまた
はジアルキルアミドをそのまま次の反応で用いた。

【０２１７】 （実施例２７） カルボキシベンズアミドの調製

【化３６】 イソフタル酸メチル（１当量、１１．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度での１，１’
−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．２当量、１３．３ｍｍｏｌ）の添
加前に、５０：５０ ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＣＤＩを添加す
ると同時に、ガス（ＣＯ_２）の発生が観察された。ガスの発生が落ち着いた（約
１分以下）後、アミン（１．２当量、１３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ジ
イソプロピルエチルアミン（１．２当量、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温
で１２時間攪拌した後、反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と酢酸エチルの間で分配
し、水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。その後、有機抽出物をＮａＨＣ
Ｏ_３およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４またはＮａＳＯ_４を
用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空下で溶媒を除去して、固体または油を
得た。必要な場合には、これらの化合物の精製を、ヘキサン中３０−４０％の酢
酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって達成した。

【０２１８】 次に、メチルイソフタレートモノアルキルまたはジアルキルアミドを、最小量
の１：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３当量、３３
．３ｍｍｏｌ）で処理して、周囲温度で一晩攪拌させた。１２時間後、溶媒を真
空下で除去し、その後、Ｈ_２Ｏと酢酸エチルの間で分配した。エマルジョンが二
相の分離を妨げる場合には、少量のブラインを添加して、分離を助長した。水性
相を酢酸エチルでもう一度抽出した（一切の未反応出発原料を除去するために）
。次に、水性相を濃ＨＣｌでｐＨ３以下まで酸性化した。このようにして得た濁
った白色の酸性溶液を、次に、酢酸エチルで３回抽出した。これらの混合有機抽
出物を無水ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過し
、真空下で溶媒を除去することによって、固体を得た。このイソフタル酸モノま
たはジアルキルアミドをそのまま次の反応で用いた。

【０２１９】 （実施例２８） 第一アミドの調製

【化３７】 イソフタル酸メチル（１当量、１１．１ｍｍｏｌ）を、周囲温度での１，１’
−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．２当量、１３．３ｍｍｏｌ）の添
加前に、５０：５０ ＴＨＦ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＣＤＩを添加す
ると同時に、ガス（ＣＯ_２）の発生が観察された。５分後、アンモニアガスを、
注射針を通して１時間、その溶液中でバブリングした。発熱のために反応が加熱
されるので、それが継続する間、反応物を０℃に冷却した。その後、反応物をア
ンモニアバルーンのもとで一晩、周囲温度で攪拌した。１２時間後、反応物をＮ
Ｈ_４Ｃｌ飽和水溶液と酢酸エチルの間で分配し、水性相を酢酸エチルでさらに２
回抽出した。その後、有機抽出物をＮａＨＣＯ_３およびＮａＣｌの飽和水溶液で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４またはＮａＳＯ_４を用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過し
、真空下で溶媒を除去して、固体または油を得た。クロロホルム中５％のイソプ
ロパノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、所
望の第一アミドを得た。

【０２２０】 次に、メチルイソフタレート第一アミド（７．２６ｍｍｏｌ）を、最小量の１
：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３当量、２１．８
ｍｍｏｌ）で処理して、周囲温度で一晩攪拌させた。１２時間後、溶媒を真空下
で除去し、その後、Ｈ_２Ｏと酢酸エチルの間で分配した。水性相を酢酸エチルで
もう一度抽出した（一切の未反応出発原料を除去するために）。次に、水性相を
濃ＨＣｌでｐＨ３以下まで酸性化した。このようにして得た濁った白色の酸性溶
液を、次に、酢酸エチルで３回抽出した。これらの混合有機抽出物を無水ＭｇＳ
Ｏ_４またはＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過し、真空下で溶媒を
除去することによって、固体を得た。このイソフタル酸モノまたはジアルキルア
ミドをそのまま次の反応で用いた。

【０２２１】 （実施例２９） 複素環アミドの調製

【化３８】 イソフタル酸メチル（１．２当量、２．７８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２お
よび三滴のＤＭＦ（触媒量）に溶解した。この溶液は、塩化オキサリル（２当量
、４．６３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する前に、０℃に冷却した。混合物を０℃
で１時間攪拌した。混合物は、全く溶解しなかった。１時間後、溶媒を真空下で
除去した。この酸塩化物を真空下で一晩放置した。

【０２２２】 粗酸塩化物（１当量、２．７８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＮＥ
ｔ_３（５当量、１１．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペリジン（６当量、１３
．９ｍｍｏｌ）の添加前に、０℃に冷却した。反応物は、溶媒を真空下で除去す
る前に０℃で２時間攪拌した。残留物をＨ_２Ｏおよび酢酸エチルで希釈し、相を
分離した。水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、混合有機抽出物をＮａＨＣ
Ｏ_３飽和水溶液で洗浄して無水ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させた。乾燥剤を濾過し
、真空下で溶媒を除去することによって、粗生成物を得た。

【０２２３】 次に、粗アミド（１当量、２．１９ｍｍｏｌ）を最小量の１：２：１ ＴＨＦ
：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１当量、２．１９ｍｍｏｌ）で処理
し、一晩、周囲温度で攪拌させた。１２時間後、溶媒を真空下で除去し、その後
、Ｈ_２Ｏと酢酸エチルの間で分配した。水性相を酢酸エチルでもう一度抽出し（
一切の未反応出発原料を除去するために）、Ｈ_２Ｏを真空下で水性相から除去す
ることによって、固体を得た。

【０２２４】 （実施例３０） 芳香族α−ヒドロキシ酸の調製 （α−ヒドロキシ−α−（２−ビフェニル）酢酸を用いた調製によって説明する
）

【化３９】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）と塩化オキサリル（２ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）
の溶液を、窒素下で保持した１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。塩化オキサリ
ル溶液を−５０から−６０℃で攪拌した。Ｍｅ_２ＳＯ（２．５ｍＬ、３５．８２
ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解した。Ｍｅ_２ＳＯを、−５０から−
６０℃で、攪拌下塩化オキサリル溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を２分間
攪拌し、２−フェニルベンジルアルコール（１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中、１６．
２８ｍｍｏｌ）を５分以内で添加し、攪拌をさらに６０分間継続した。ＴＥＡ（
１１．３０ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０分間攪拌し
、その後、放置して室温に温めた。その後、水（６０ｍＬ）を添加し、水性相を
追加のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で再び抽出した。有機相を混合し、ＮａＣｌ飽
和溶液（１２０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥させた。濾過溶
液を乾燥するまでロータリーエバポレータ内で濃縮した。その油をシリカゲル（
９８：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフすることによって、１
を得た。

【０２２５】 マグネティックスターラーと添加漏斗を装備したフラスコ内の１０ｍＬのＣＨ
ＣＨ_３中の５．４６ｍｍｏｌの芳香族アルデヒド（１）とβ−シクロデキストリ
ン（ＣＤｓ）（０．１１ｍｍｏｌ）と塩化トリエチルベンジルアンモニウム（Ｔ
ＥＢＡ）（０．２７３ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間、５０℃で攪拌した。次に
、１０ｍＬの水に溶解した１０ｇの水酸化ナトリウムを攪拌しながら、一滴ずつ
そのフラスコに添加した。この添加の完了後、温度を５０℃に維持しながら、反
応を８時間継続させた。その後、十分な蒸留水を添加して、反応中に生成された
沈殿物を溶解し、得られた溶液を十分にエーテルで洗浄して、希塩酸でｐＨ３に
調整し、３回、３０ｍＬのエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、その後、乾燥するまで蒸発させて、残留沈殿物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
：ＡｃＯＨ（９５：５：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
に付して、２を得た。

【０２２６】 下に列挙する実施例３１−３２は、Ｎ−末端キャッピング基の合成に関する。

【０２２７】 （実施例３１） シクロヘキシルジカルボン酸１−アミノ−３，５−シス，シス−ジメチル ２５ｍＬの酢酸および５０ｍＬのメタノール中の１０ｇ（４７．８５ｍｍｏｌ
）のジメチル−５−イソフタレートに、高圧ビン内で、アルミナ中の５％ロジウ
ム５ｇを添加し、これを５５ｐｓｉで水素を用いて飽和し、一週間の間、振盪し
た。

【０２２８】

【化４０】 次に、混合物を厚いセライトケーキ層に通して濾過して、メタノールで３回す
すぎ、溶媒を濃縮して、粗固体をジエチルエーテルで研和し、再び濾過すること
によって、シクロヘキシルジカルボン酸１−アミノ−３，５−シス，シス−ジメ
チル（逆相ＨＰＬＣは、９４．４％の純度を示した）を生じた。

【０２２９】 （実施例３２） １−アミノ−３，５−シス，シス−ジメトキシシクロヘキサン １０ｇ（６５．３６ｍｍｏｌ）の３，５−ジメトキシアニリンを、上の手順に
記載したとおり反応させて、１−アミノ−３，５−シス，シス−ジメトキシシク
ロヘキサンを生じた。

【０２３０】

【化４１】 実施例１４−２２に概略したような一般手順に従い、重大ではない変形を施す
ことによって、以下の式（ＸＩＩ）の代用アミンを得た。式（ＸＩＩ）のこれら
の代用アミンを実施例として表２、３、および４に列挙する。

【０２３１】

【表１５】

【０２３２】

【表１６】

【０２３３】

【表１７】

【０２３４】

【表１８】

【０２３５】 （実施例６９） （１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−オキシラ
ニル］エチルカルバミン酸ベンジル（ＶＩ） 実施例１７の一般手順に従い、重要でない変形を施し、しかし、アルコール（
ＩＶ）（１Ｓ，２Ｒ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２
−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ベンジルで出発することによって、表題化合
物を得た。

【０２３６】 （実施例７０） 酵素阻害アッセイ 本発明の化合物は、ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを用いることにより阻害活性に
ついて分析した。このアッセイは、未処理のコントロールと比較して化合物を検
定することによって、モデルＡＰＰ基質、ＭＰＢ−Ｃ１２５ＳＷのβ−セクレタ
ーゼ分解の相対的阻害を決定する。アッセイパラメーターの詳細な説明は、例え
ば、米国特許第５，９４２，４００号において見出すことができる。簡単にいえ
ば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）およびＡＰＰ−ＳＷ、スウェ
ーデン突然変異体のカルボキシ末端１２５アミノ酸から成る融合ペプチドである
。Ｓｉｎｄｈａ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ ４０２：５３７−５
５４に記載されているとおり、ヒト脳β−セクレターゼを部分精製濃縮ヒト脳組
織から調製し、０．２０％のトリトン中で維持した。あるいは、トランスジェニ
ック酵素を発現する２９３細胞から組換え完全長酵素（アミノ酸１−５０１）を
調製した。

【０２３７】 プレコーティングしてブロックした９６ウエルの高結合性プレート上に置き、
続いて、希釈酵素反応上清とインキュベートし、抗ＳＷ１９２特異性ビオチン化
受容体抗体とインキュベートし、そしてストレプタビジン／アルカリ性ホスファ
ターゼとインキュベートした抗ＭＢＰ捕捉抗体を用いるＥＬＩＳＡから阻害デー
タを得た。無傷ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質の分解によって、カルボキ
シ末端で暴露される新規ＳＷ−１９２抗体陽性エピトープを有する切断されたア
ミノ末端断片が発生する。検出は、ホスファターゼによる分解に基づく蛍光基質
シグナルによって行った。ＥＬＩＳＡのみが、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１突然変
異部位におけるＬｅｕ５９６に続く分解を検出した。

【０２３８】 化合物を６点濃度曲線に対して１：１ 希釈系列で希釈して（一つの濃度につ
き二つのウエル）、これを試験する化合物あたり９６プレートの一列に取った。

【０２３９】 手順： 各々の試験化合物をバイアルに計り入れ、ＤＭＳＯを添加して、１０ｍＭ溶液
を作った。６点希釈曲線の高い点の２００μＭの最終化合物濃度を達成するため
に、１００μＬの１０ｍＭ溶液を９６ウエルＶ底プレートのウエルＣ１に添加し
た。５０μＬのＤＭＳＯを、プレートを横切るＣ列のウエルに添加し、１：１の
連続希釈を行った。１９０μＬの５２ｍＭ ＮａＯＡｃ／７．９％ＤＭＳＯ、ｐ
Ｈ４．５を前もって添加した対応するＶ底プレートのＣ列の二つのウエル各々に
、１０μＬの各希釈物を添加した。ＮａＯＡｃ希釈化合物プレートをスピンダウ
ンさせて、沈降物をペレット状にし、３０μＬの氷冷酵素−基質混合物（２．５
μＬのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３μＬの酵素および２４．５の氷冷０
．０９％ＴＸ１００／（３０μＬ））を添加した対応する平底プレートに２０μ
Ｌ／ウエルを移した。従って、最終酵素反応物中の化合物濃度は、出発濃度より
５０倍低い。曲線最高点の２００μＭの化合物の最終反応混合物は、５％ＤＭＳ
Ｏ、２０ｍＭ ＮａＡｃ、０．０６％ＴＸ１００中、ｐＨ４．５であった。酵素
反応は、プレートを３７℃に温めることによって開始させた。３７℃で９０分後
、２００μＬ／ウエルの冷却被検物希釈液を添加して、反応を停止させ、２０μ
Ｌ／ウエルを、８０μＬ／ウエルの被検物希釈液を収容した対応する捕捉用抗Ｍ
ＢＰ抗体被覆ＥＬＩＳＡプレートに移した。この反応物を一晩、４℃でインキュ
ベートし、抗１９２ＳＷ抗体、続いて、ストレプタビジン−ＡＰ抱合体および蛍
光基質とともに２時間インキュベートした後、翌日ＥＬＩＳＡを展開した。シグ
ナルは、蛍光プレートリーダーを用いて読取った。

【０２４０】 結果： 相対化合物阻害効力は、化合物を添加していないコントロールウエルにおける
酵素反応シグナルと比較した、検出シグナルの５０％減少を示す化合物の濃度（
ＩＣ_５０）を計算することによって決定した。

【０２４１】 本明細書のデータ表中に開示する本発明の化合物の阻害活性をグループ分けす
るために、阻害活性を、以下の指示に従ってそれらのＩＣ_５０濃度によりランク
付けした： グループＩ： １０μＭ未満のＩＣ_５０を有する化合物 グループＩＩ： １０μＭ−１００μＭ（１００μＭを含む）のＩＣ_５０を有
する化合物 グループＩＩＩ： １００μＭ−２００μＭ（２００μＭを含む）のＩＣ_５０ を有する化合物 グループＩＶ： ２００μＭより大きいＩＣ_５０を有する化合物 （実施例７１） ＡＰＰ−ＫＫを用いる無細胞阻害アッセイ Ｎ−末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させるこ
とによって蛍光性にした合成ＡＰＰ基質、ビオチン−ＫＶＥＡＮＹ−ＥＶＥＧＥ
ＲＣ（オレゴングリーン）ＫＫを用いた。このＮ−末端ビオチンを用いて、ペプ
チドを基質アッセイプレートに固定する。インキュベーションを以下の条件のも
とで行った：１０μＭにＡＰＰ基質；５０ｎＭの酵素（ｈＡｓｐ２ａ）、ｐＨ４
．５、３７℃、２時間。β−セクレターゼ酵素の活性は、オレゴングリーン蛍光
体の損失として検出され、分解部位の反対側では、ビオチンアンカーが、基質の
分解によって放出される。

【０２４２】 化合物阻害物質が存在するまたは不在の状態でのインキュベーションによって
、そのＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素分解の特異的な阻害が証明される。

【０２４３】 （実施例７２） β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ Ｐ２６−Ｐ４’ｓｗ基質は、配列： （ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ
ＤＡＥＦ（配列番号１） のペプチドである。

【０２４４】 Ｐ２６−Ｐ１標準物質は、配列： （ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ
（配列番号２） を有する。

【０２４５】 ペプチドは、ｂｏｃ−アミノ酸での固相合成を用いて、Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎ
ｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によって調製された。ビオチンは、Ａｎａｓｐ
ｅｃ，Ｉｎｃ．によって、ペプチドの合成後、ＥＺ結合ヨードアセチル−ＬＣ−
ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて、末端システインスルフヒドリルにカップリ
ングされた。ペプチドは、水酸化ナトリウムでｐＨを中性周辺（ｐＨ６．５−７
．５）に調整した５ｍＭ Ｔｒｉｓ中０．８−１．０ｍＭのストックとして保管
する。

【０２４６】 酵素アッセイについては、基質濃度を０−２００μＭで変化させることができ
る。特に、阻害活性について試験する化合物については、基質濃度は、１．０μ
Ｍとなりうる。試験を受ける化合物は、５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＤＭＳＯに
添加する。こうした実験では、コントロールにも５％ＤＭＳＯを添加する。酵素
の濃度を変化させて、ＥＬＩＳＡアッセイの直線範囲の生成物濃度を得る（希釈
後、１２５−２０００ｐＭ）。

【０２４７】 これらの成分を、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリ
トン Ｘ−１００中、３７℃で１−３時間インキュベートする。サンプルを、被
検物希釈液中（例えば、１４５．４ｍＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン
酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトン Ｘ−４
０５、６ｍｇ／Ｌのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で５倍に希釈して、反応
を停止させ、その後、必要に応じてＥＬＩＳＡのためにさらに希釈する。

【０２４８】 ＥＬＩＳＡのために、Ｃｏｓｔａｒ Ｈｉｇｈ Ｂｉｎｄｉｎｇ ９６ウエル
アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）を、ク
ローン１６Ａ７、または類似の親和性のクローンからのＳＷ１９２モノクローナ
ル抗体で被覆する。Ｐ２６−Ｐ１標準物質を被検物希釈液中で０−２ｎＭの最終
濃度に希釈する。希釈サンプルおよび標準物質（１００μＬ）をＳＷ１９２プレ
ート上で、４℃で、２４時間インキュベートする。プレートをＴＴＢＳバッファ
（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのＴｒｉｓ、０．０５％のＴｗｅｅｎ
２０、ｐＨ７．５）中で４回洗浄し、その後、被検物希釈液中で１：３０００
に希釈した０．１ｍＬ／ウエルのストレプタビジン−アルカリ性ホスフェート（
Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｏｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａ
ｐｏｌｉｓ，ＩＮ）とともにインキュベートする。１時間、室温でインキュベー
トした後、プレートをＴＴＢＳ中で４回洗浄し、蛍光基質溶液Ａ（３１．２ｇｍ
／Ｌの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／Ｌ、ＨＣｌでｐ
Ｈ９．５に調整されたもの）とともにインキュベートする。蛍光値は、３０分後
に読み取る。

【０２４９】 β−セクレターゼ活性の有効な阻害物質である化合物は、コントロールと比較
して減少した分解を実証する。

【０２５０】 （実施例３６） 合成オリゴペプチド−基質を用いるアッセイ 合成オリゴペプチドを調製し、β−セクレターゼの既知分解部位、および任意
に、蛍光または色素生産性部分などの検出可能な標識を組込む。こうしたペプチ
ド、ならびにそれらの生産および検出法の例は、特許査定を受けた米国特許第５
，９４２，４００号に記載されている。この特許は、本明細書中に参照として取
り入れる。分解産物は、当業者に知られている方法に従って、高機能液体クロマ
トグラフィー、または検出されるペプチドに適する蛍光もしくは色素検出法を用
いて検出することができる。

【０２５１】 例として、一つのこうしたペプチドは、配列ＳＥＶＮＬＤＡＥＦ（配列番号３
）を有し、分解部位は、残基５と６の間である。別の好ましい基質は、配列ＡＤ
ＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ（配列番号４）を
有し、分解部位は、残基２６と２７の間である。

【０２５２】 基質のβ−セクレターゼ媒介分解を生じるのに十分な条件のもと、β−セクレ
ターゼが存在する状態で、これらの合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合
物阻害物質が存在する状態での分解結果とコントロールの結果の比較は、その化
合物の阻害活性の目安を提供する。

【０２５３】 （実施例７３） β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ β−セクレターゼの阻害の分析についての具体例としてのアッセイは、一般に
スウェーデン突然変異と呼ばれ、過剰生産Ａβ（Ｃｉｔｒｏｎ ｅｔ．ａｌ．，
１９９２，Ｎａｔｕｒｅ ３６０：６７２−６７４）を示すＬｙｓ６５１Ｍｅｔ
５２からＡｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１についての番号付け）への自
然発生二重突然変異を含むＡＰＰ７５１で安定にトランスフェクトされたヒト胎
児肝細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ 受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を用いる
。細胞は、９６ウエルプレート内、１０％のウシ胎仔血清を含有するＤｕｌｂｅ
ｃｃｏの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｓｉｇｍａ Ｄ−６５４６）中にプレー
ティングした。細胞が樹立された後（プレーティングの１日後）、細胞は、阻害
化合物（ＤＭＳＯで希釈されたもの）が存在する／不在の状態で、所望の濃度、
一般に、０．２５から５．０μｇ／ｍＬの濃度でインキュベートし、ＤＭＳＯの
最終濃度は、０．１から０．５％の範囲のとなる。３７℃で２時間インキュベー
トした後、培地を細胞から吸引し、新しい化合物と取り替えてさらに２時間イン
キュベートする。処理時間の終わりに、各細胞プレートを１１００ｒｐｍで５分
間、室温で遠心分離する。イムノアッセイによるペプチド断片Ａβの培地への放
出の分析によって、調整培地をβ−セクレターゼ活性について分析する。分解産
物、例えばＡβを検出するために特異的抗体を用いて、化合物阻害物質が存在す
るおよび不在の状態で酵素活性を測定して、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ媒介
分解の特異的阻害を証明する。

【０２５４】 （実施例７４） 一次ニューロン細胞およびヒト胎児脳組織におけるβ−セクレターゼ活性の阻
害 マウスの一次ニューロン細胞およびヒトの胎児脳組織におけるβ−セクレター
ゼ活性の阻害は、以下のように検定する。

【０２５５】 培地の調製 ＫＣｌを含まないマウスニューロン培地に次のものを補充する：１時間、５６
℃で加熱インキュベートした２５ｍＬのウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｓｉｇｍａ Ｆ
−２４２２またはＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，１２１０３−７８Ｐ）；お
よび２５ｍＬのチャンのサプリメント（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｃ１０４）。ＫＣｌを含まない５００ｍＬのマウスニューロン培地中の最終濃度
は、ＦＢＳ ５％、チャンのサプリメント５％である。

【０２５６】 ＫＣｌを含まないヒトニューロン培地に次のものを補充する：５０ｘ １０ｍ
ＬのＢ２７保存溶液（Ｇｉｂｃｏ １７５０４−０３６）。ＫＣｌを含まないヒ
トニューロン培地５００ｍＬ中の最終濃度は、１ｘ Ｂ２７である。

【０２５７】 細胞培養プレートの調製 ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液（５０％ ｗ／ｖ、Ｓｉｇｍａから入手、
Ｐ−３１４２）を組織培養グレードの水で１：１０に希釈して、５％（ｗ／ｖ）
希釈溶液を生じる。次に、０．４５μｍのフィルターを用いて、ＰＥＩ希釈溶液
をフィルター除菌する。フィルター除菌したＰＥＩを、ホウ酸ナトリウムバッフ
ァ（１５０ｍＭ、ｐＨ８．５、無菌）で１：１００にさらに希釈して、０．０５
％（ｗ／ｖ）作業溶液を生じる。

【０２５８】 培養のために、細胞培養プレート（２４ウエル平底、Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５８
２０、または６ウエル平底、Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５８１０）を次のように調製し
た。ＰＥＩ作業溶液は、約８０μｇ／ｃｍ^２で被覆するように、２４ウエルプレ
ートに３００μＬ／ウエルの量で、または６ウエルプレートに１．５ｍＬ／ウエ
ルの量で添加する。被覆プレートを一晩、室温でインキュベートする。次に、プ
レートを吸引し、５００μＬ／ウエル（２４ウエルプレート用）または２．５ｍ
Ｌ／ウエル（６ウエルプレート用）のＰＢＳ（１Ｘリン酸緩衝サリン、ｐＨ７．
５、無菌）で２回洗浄する。その後、プレートを吸引し、ＫＣｌを含まないニュ
ーロン培地および１０％ＰＢＳ（２４ウエルには５００μＬ／ウエル；６ウエル
には２．５ｍＬ／ウエル）とともに、３７℃で少なくとも１時間インキュベート
する。インキュベーション後、プレートは、すぐに用いることもできるし、ある
いは無菌条件のもと、３７℃で１週間までは保管することができる（播種の前に
培地は廃棄すべきである）。

【０２５９】 ＰＤＡＰＰマウス皮質培養物の調製 野生型スイスウエブスター雌マウスを、同型接合ＰＤＡＰＰ雄マウスと交尾さ
せる。交尾から１６から１７日後、妊娠した雌を二酸化炭素窒息によって安楽死
させる。無菌条件のもとで、胎児を取り出し、断頭する。胎児の脳を取り出し、
解剖顕微鏡を用いて大脳皮質を残りの脳組織から切開して外す。氷冷ハンクス緩
衝塩類溶液（ＨＢＳＳ、Ｓｉｇｍａ Ｈ９２６９）を収容した３５ｍｍの組織培
養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５０００）に皮質組織を移す。

【０２６０】 ５０ｍＬのポリプロピレン円錐形試験管（Ｆａｌｃｏｎ ２０７０）に移すこ
とによって１０匹のマウスの脳からの皮質組織をプールし、２５ｍＬの冷ＨＢＳ
Ｓで２回洗浄する。５ｍＬの冷ＣＭＦ ＨＢＳＳ（カルシウムおよびマグネシウ
ムを含まないＨＢＳＳ、Ｓｉｇｍａ Ｈ−９３９４）および０．５ｍＬのＤＮａ
ｓｅ保存溶液（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４５２７、ＣＭＦ ＨＢＳＳ中、１ｍｇ／ｍＬ
）に組織を再浮遊させて、約１００μｇ／ｍＬの最終濃度のＤＮａｓｅを生じる
。上清が均質になるまで（約２０−３０回）、組織を５ｍＬのピペットで摩砕す
る。その細胞上清を臨床遠心分離器で３分間、約６００ｘｇで遠心分離する。細
胞ペレットを２．５ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ（１Ｘトリプシン−ＥＤＴＡ、
Ｓｉｇｍａ Ｔ−３９２４）に再浮遊させ、３７℃で５分間インキュベートする
。

【０２６１】 ニューロン培地および１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ Ｆ−２４２２またはＪＲＨ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １２１０３−７８Ｐ）を１０ｍＬの量で、１ｍＬの
ＤＮａｓｅ保存溶液に添加する。溶液を穏やかに混合し、室温で３分間インキュ
ベートする。滅菌ナイロンスクリーン（孔径１００μｍ、Ｆａｌｃｏｎ ２３６
０）を通過させることによって、細胞浮遊液を濾過する。濾液を臨床遠心分離器
で３分間、約６００ｘｇで遠心分離する。

【０２６２】 細胞ペレットを回収し、上記のとおり調製した５ｍＬの完全マウス培地に再浮
遊させる。５０μＬの細胞浮遊液と４５０μＬのトリパンブルー溶液（０．４％
、Ｓｉｇｍａ Ｔ−８１５４）を混合することによって、血球計数器で細胞を勘
定する。マウス培地で細胞を１．２ｘ１０^６細胞／ｍＬに希釈する。細胞は、そ
の後、上記のとおり調製した、ＰＥＩで被覆された２４ウエルプレートに、０．
５ｍＬ／ウエルでプレーティングする。培地の完全交換により、培養物を週に二
度供給する。

【０２６３】 ヒト胎児皮質培養物の調製 ヒト胎児脳組織は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｒｏｕｒ
ｃｅｓ（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）から入手する。胎児脳組織は、回収と同時に用
い、作業は、二級フード内で行う。組織は、大脳皮質を特定し、滅菌ピンセット
で脳脊髄膜のすべての痕跡を取り出すことによる処理を行う。

【０２６４】 皮質組織は、５０ｍＬ円錐形試験管に移すことによってプールする。プールし
た皮質組織は、次に、２５ｍＬの冷ＨＢＳＳで２回洗浄する。その後、組織を１
０ｍＬの冷ＣＭＦ ＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ Ｈ−９３９４）および１ｍＬのＤＮ
ａｓｅ保存溶液（Ｓｉｇｍａ Ｄ−４５２７）に再浮遊させて、最終濃度約１０
０μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅを生じる。組織は、浮遊が均質になるまで（約２０−
３０回）１０ｍＬピペットで懸濁する。細胞浮遊液を臨床遠心分離器で３分間、
約６００ｘｇで遠心分離する。細胞ペレットを１０ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡ
（１ＸトリプシンＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ Ｔ−３９２４）に再浮遊させ、３７℃
で５分間インキュベートする。ニューロン培地および１０％のＦＢＳを１０ｍＬ
の量で、１ｍＬのＤＮａｓｅ保存溶液に添加する。溶液を穏やかに混合し、室温
で３分間インキュベートする。

【０２６５】 次に、滅菌ナイロンスクリーン（上記のとおり）を通過させることによって細
胞浮遊液を濾過する。その後、濾液を上のように遠心分離する。細胞ペレットを
５ｍＬのヒト培地（上記のとおり調製したもの）に再浮遊させる。５０μＬの細
胞浮遊液と４５０μＬのトリパンブルー溶液を混合することによって、血球計数
器で細胞を勘定する。細胞を完全培地（上記のとおり調製したもの）で１．２ｘ
１０^６細胞／ｍＬに希釈する。細胞浮遊液は、その後、上記のとおり調製した、
ＰＥＩで被覆され６ウエルプレートに、２ｍＬ／ウエルでプレーティングする。

【０２６６】 細胞は、最初の週の間はそのままにしておく。その後、培地の完全交換によっ
て、培養物を週に二度供給する。

【０２６７】 ニューロン培養Ａβアッセイ 成熟培養物を３００μＬ／ウエル（マウス）または７５０μＬ／ウエル（ヒト
）の新しい培地とともに、２４時間インキュベートして、基線Ａβ値をつくる。
調整培地を回収し、アッセイまで−２０℃で保管する。

【０２６８】 培養物は、次に、所望の濃度範囲の化合物を含む３００μＬ／ウエル（マウス
）または７５０μＬ／ウエル（ヒト）の新しい培地で２４時間処理する。調整培
地を回収し、アッセイまで−２０℃で保管する。

【０２６９】 全Ａβ測定およびＡβ_１−４２測定について、１００μＬ／ウエルをＥＬＩＳ
Ａによって分析する。全ＡβおよびＡβ_１−４２の両方についての生産の阻害は
、化合物処理および基線期間についてのＡβ値間の差によって決定する。投与量
効果曲線は、阻害パーセント対化合物濃度としてプロットする。

【０２７０】 この処理時間の終わりに、細胞生存率をＭＴＴ細胞毒性アッセイにより試験す
る。ＥＬＩＡによるＡβ測定のための細胞プレートから調整培地を除去した後、
２０μＬのＭＴＴストック（分取し、−２０℃で保管された、１ｘＰＢＳ中、５
ｇ／ｍＬでのＳｉｇｍａ Ｍ−５６５５）をすべてのウエルに添加する。細胞プ
レートを３７℃で１時間、Ｃ_２Ｏインキュベータ内でインキュベートする。ＭＴ
Ｔ溶解バッファを１２５μＬの量で各ウエルに添加し、プレートを、低速設定の
タイタープレート振盪器上に一晩置いた。プレートは、マイクロプレートリーダ
ー内で５６２−６５０ｎｍで読み取る。細胞生存率は、コントロール細胞の光学
濃度（ＯＤ）のパーセントによって計算する。

【０２７１】 （実施例７５） ＡＤの動物モデルにおけるβ−セクレターゼの阻害 多様な動物モデルを用いて、β−セクレターゼ活性の阻害についてスクリーニ
ングすることができる。本発明に有用な動物モデルの例には、マウス、モルモッ
ト、およびこれらに類するものが挙げられらるが、それらに限定されない。用い
る動物は、野生型、トランスジェニック、またはノックアウトモデルであること
ができる。非ヒトトランスジェニック哺乳動物モデルの例は、米国特許第５９１
２，４１０号、および第５，８１１，６３３号に記載されている。加えて、哺乳
動物モデルは、本明細書中に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷおよびこれに類するもの
などの、ＡＰＰにおける突然変異を発現することができる。

【０２７２】 ＰＢＳ中で適切に処方された化合物阻害物質の一定量を動物に投与する。コン
トロール動物は、治療しないか、または不活性化合物で治療する。何日もの期間
にわたって毎日投与を繰り返す。０日に開始し、脳組織または脳液を選択動物か
ら入手して、Ａβに対する特異的抗体を用いて、Ａβを含むＡＰＰ分解ペプチド
の存在について分析する。試験期間の終わりに、動物を犠牲にして、脳組織また
は脳液をＡβおよび／またはベータアミロイドプラークの存在について分析する
。組織は、壊死についても分析する。

【０２７３】 化合物阻害物質を投与した動物は、治療していないコントロールと比較して、
脳組織および脳液中のＡβの減少および脳組織中のベータアミロイドプラークの
減少を実証することが予想される。

【０２７４】 （実施例７６） 人間の患者におけるＡβ生産の阻害 アルツハイマー病（ＡＤ）を病む患者は、脳内に増加した量のＡβ量を示す。
ＰＢＳ中で希釈した一定量の化合物阻害物質をＡＤ患者に投与する。試験継続期
間中、投与を毎日繰り返す。０日に開始して、コグナティブおよび記憶試験を週
一回行う。

【０２７５】 化合物阻害物質を投与した患者は、認識および記憶の得点が、治療していない
患者と比較して、遅速および／または安定することが予想されることを実証する
ことが予想される。

【０２７６】 （実施例７７） ＡＤになる恐れがある患者におけるＡβ生産の予防 ＡＤを発現する素因があるまたは恐れがある患者は、家族の遺伝パターン、例
えば、スウェーデン突然変異の存在の認識によって、および／または診断パラメ
ータをモニターすることによって特定される。ＡＤを発現する素因があるまたは
恐れがある患者として特定された患者に、ＰＢＳ中で希釈した一定量の化合物阻
害物質を投与する。試験継続期間中、毎日投与を繰り返す。０日に開始して、認
識および記憶試験を月一回行う。

【０２７７】 化合物阻害物質を投与した患者は、認識および記憶の得点が、治療していない
患者と比較して、安定したままであることが期待されることを実証することが期
待される。

【０２７８】 多様な特定の実施例および実施形態に関して本発明を説明してきたが、本発明
はそれらによって限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲の説明によっ
てのみ解釈されるべきものであることは、ご理解いただけよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 31/341 31/341 31/4453 31/4453 31/5375 31/5375 38/00 Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｄ 295/10 Ｚ Ｃ０７Ｄ 295/10 295/12 Ｚ 295/12 307/14 307/14 307/52 307/52 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マモ、 シュマイア アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95611 オークランド ナンバー14 オー クランド アヴェニュー 564 (72)発明者 トゥン、 ジェイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94002 ベルモント セメリア アヴェニ ュー 2224 (72)発明者 ゲルナス、 アンドレア アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94109 サンフランシスコ ナンバー501 エディ ストリート 1080 (72)発明者 ジョン、 ヴァルギーズ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94122 サンフランシスコ エイティーン ス アヴェニュー 1722 (72)発明者 ファン、 ラリー アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94404 フォスター シティ ビーチ パ ーク ブールヴァード 1193 Ｆターム(参考） 4C037 HA27 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 BA23 CA59 DC50 MA52 NA14 ZA022 ZA152 ZA162 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC21 BC73 MA01 MA04 MA10 MA52 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 GA04 GA09 GA14 GA28 GA30 KA01 MA01 MA04 MA72 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB21 BJ50 BM30 BM71 BN10 BS10 BS20 BT12 BV22 BV24 BV53 BV54 BV73

Claims (120)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ_１は、 （Ｉ）非置換の、または１、２または３個のＣ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｆ、−Ｃ
   ｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ_３、または−Ｎ_３で置
   換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＩＩ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＶ）非置換の、または１個の−Ｆよって置換された−ＣＨ_２−（Ｃ_２−Ｃ _６ アルケニル）、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリール}は
   、非置換の、またはアリールにおいて、同じであってもよいしまたは異なってい
   てもよい１または２個の以下の置換基： （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−Ｏ−ＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル
   、ジヒドロナフチル、テトラリニルである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ_１は、０
   、１、２、または３であり、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新
   しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
   親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる環原子によって−（ＣＨ_２）_０−３−に結
   合され、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （２）−ＣＦ_３、 （３）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （５）−Ｏ−ＣＦ_３、 （６）−ＮＨ_２、 （７）−ＯＨ、または （８）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、窒素によって
   炭素鎖に結合されないことを条件とする）、または （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−複素環}）（ここで、ｎ_１は、上で定義
   したとおりであり、Ｒ_{１−複素環}は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニル であり、この場合、Ｒ_{１−複素環}基は、Ｒ_{１−ヘテロアリール}基への新しい結合
   が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される親Ｒ_{１− 複素環} 基のあらゆる原子によって結合され、および複素環は、非置換であるか、
   または１または２個の （１）＝Ｏ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）−ＣＦ_３、 （４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （６）−Ｏ−ＣＦ_３、 （７）−ＮＨ_２、 （８）−ＯＨ、または （９）−Ｃ≡Ｎ で置換されるが、但し、ｎ_１＝０の時、Ｒ_{１−複素環}は、窒素によって炭素鎖に
   結合されないことを条件とする） であり； 式中、Ｒ_２は、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_２−１（ここで、Ｒ_２−１は、（Ｃ_３−Ｃ _６ ）シクロアルキル、Ｒ_{１−アリール}またはＲ_{１−ヘテロアリール}であり、この
   場合、Ｒ_{１−アリール}およびＲ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであ
   る） であり； 式中、Ｒ_Ｎは、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、 （Ｂ）−ＳＯ_２−、 （Ｃ）−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同じであ
   るかまたは異なり、−ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである）、 （Ｄ）−ＣＯ−（ＣＲ’Ｒ’’）_１−６−Ｘ_Ｎ−１（ここで、Ｘ_Ｎ−１は、
   −Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ’Ｒ’’−であり、この場合、Ｒ’およびＲ’’は
   、上で定義したとおりである） （Ｅ）単結合であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、非置換の、または同じ
   であってもよいし、または異なっていてもよい１、２、３または４個の以下の置
   換基： （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ− ３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１から３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩ
   で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
   鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義した
   とおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、
   上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
   とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
   ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
   、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換さ
   れる）、 （１３）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−アリ ール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
   したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｎ
   Ｒ_Ｎ−５は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
   、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
   ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
   、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２９）非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置換された
   Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （３０）−Ｏ−（非置換の、または１、２、３、４または５個の−Ｆで置
   換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル）、または （３１）−Ｏ−φ、 で置換されたフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである）、 （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニル であり、この場合、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基は、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基への新
   しい結合が水素原子およびその結合に置き換わるように水素によって置換される
   親Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}基のあらゆる原子によって結合され、およびヘテロアリ
   ールは、非置換であるか、または１個または２個の （１）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （２）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ、 （３）−ＯＨ、 （４）−ＮＯ_２、 （５）−ＣＯ−ＯＨ、 （６）−Ｃ≡Ｎ、 （７）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_{Ｎ −３} は、同じであるかまたは異なり、 （ａ）−Ｈ、 （ｂ）非置換の、または１個の （ｉ）−ＯＨ、または （ｉｉ）−ＮＨ_２で置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｃ）非置換の、または１、２、または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
   、またはＩで置換された−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （ｄ）−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （ｅ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）−（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）、 （ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ｇ）１または２個の二重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、 （ｈ）１または２個の三重を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、 （ｉ）１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
   ル鎖、 （ｊ）−Ｒ_{１−アリール}（ここで、−Ｒ_{１−アリール}は、上で定義し
   たとおりである）、または （ｋ）−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{１−ヘテロアリール}は
   、上で定義したとおりである）である）、 （８）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （９）−ＣＯ−（Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル）、 （１０）−ＣＯ−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{１−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （１１）−ＣＯ−Ｒ_{１−複素環}（ここで、Ｒ_{１−複素環}は、上で定義した
   とおりである）、 （１２）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、モルホリニル、チオモ
   ルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、この場合
   、各基は、非置換であるか、または１または２個のＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換さ
   れる）、 （１３）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、Ｒ_Ｎ−５は、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ｂ）−（ＣＨ_２）_０−２−（Ｒ_{１−アリール}）（ここで、Ｒ_{１−ア リール} は、上で定義したとおりである）である）、 （１４）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ _Ｎ−３ は、上で定義したとおりである）、 （１５）−ＳＯ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル）、 （１７）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_Ｎ−５は、上で定義
   したとおりである）、 （１８）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （１９）−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２０）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−５（ここで、ＮＲ_{Ｎ −５} は、上で定義したとおりである）、 （２１）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、ＮＲ_Ｎ−２およびＮＲ_Ｎ−３は
   、同じであってもよいし、または異なってもよく、および上で定義したとおりで
   ある）、 （２２）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）
   、 （２３）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２４）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２５）−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、 （２６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （２７）−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、または （２８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル） で置換される）、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、
   上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘ テロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｈ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ −ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｋ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリー ル} は、上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ− アリール} および−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−アリール}（ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリ ール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｎ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＣＯ−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ _{Ｎ−ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｏ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−ＳＯ_２−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、
   Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 （Ｐ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｑ）−Ｒ_{Ｎ−アリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで、Ｒ_{Ｎ −アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｒ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
   、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、または （Ｓ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）−φ（ここで
   、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）、 である）、 （ＩＩ）Ａ−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、 Ａは、 （Ａ）−Ｔ−Ｅ−（Ｑ）ｍ’（ここで、 （１）−Ｔは、 【化２】 （式中、 （ａ）ｙ＝１の時、ｘ＝１であり、ｙ＝０の時、ｘ＝２であり、 （ｂ）ｍは、０、１、２または３であり、 （ｃ）ｍが２および３である時、ｘおよびｙの値は、各炭素で別個に変
   化し、 （ｄ）Ｒ’’’は、各炭素で別個に変化し、およびＨ、（Ｃ_１−Ｃ_２）
   アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである） であり、 （２）−Ｅは、 （ａ）（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（但し、ｍ’が０でない場合に限る）、 （ｂ）メチルチオキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、 （ｃ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
   １２個の炭素原子を有するアリール環、 （ｄ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
   １２個の炭素原子を有する複素環、 （ｅ）５から１０個の炭素原子を有する単環または縮合環シクロアルキ
   ル基、 （ｆ）ビフェニル、 （ｇ）ジフェニルエーテル、 （ｈ）ジフェニルケトン、 （ｉ）フェニル（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルオキシフェニル、または （ｊ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ であり、 （３）−Ｑは、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （ｆ）アミド（第一、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニル第二および第
   三アミノ部分を含む）、 （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （ｈ）フェニルアミノ、 （ｉ）カルバミル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルアミドおよびエ
   ステルを含む）、 （ｊ）カルボキシル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルエステルを含
   む）、 （ｋ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （ｌ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （ｍ）複素環アシル、 （ｎ）ヘテロアリールアシル、または （ｏ）ヒドロキシル であり、 （４）ｍ’は、０、１、２または３である） （Ｂ）−Ｅ（Ｑ）ｍ’’（ここで、Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりで
   あり、ｍ’’は、０、１、２、または３である）、 （Ｃ）−Ｔ−Ｅ（ここで、−Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりである）
   、または （Ｄ）−Ｅ（ここで、−Ｅは、上で定義したとおりである） である）、 （ＩＩＩ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（ここで、アルキルは、非置換で
   あるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
   キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
   同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
   ）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
   、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
   おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
   あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
   か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＩＶ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（こ
   こで、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
   キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
   同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
   ）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
   、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
   おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
   あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
   か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （Ｖ）−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）（ここ
   で、アルキルは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）−ＯＨ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、 （Ｃ）−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ、 （Ｄ）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
   キルまたはφである）、 （Ｅ）−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、
   同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−ＣＯ−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである
   ）、 （Ｇ）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、 （Ｈ）−ＳＯ_２−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は
   、同じであるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｉ）−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｊ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、上で定義したと
   おりである）、 （Ｋ）−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３（ここで、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じで
   あるか、または異なり、および上で定義したとおりである）、 （Ｌ）−Ｒ_Ｎ−４（ここで、Ｒ_Ｎ−４は、上で定義したとおりである）、 （Ｍ）−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、 （Ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−８Ｒ_Ｎ−８（ここで、Ｒ_Ｎ−８は、同じである
   か、または異なり、および上で定義したとおりである）、または （Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）−ＣＯＯＨ、 で置換される）、 （ＶＩ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２） _０−２ −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}）（この場合、Ｒ_{Ｎ−アリール} およびＲ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりであり、Ｒ_Ｎ−１０は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、 （Ｄ）１個の二重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルケニル、 （Ｅ）１個の三重結合を有するＣ_２−Ｃ_６アルキニル、 （Ｆ）Ｒ_{１−アリール}（ここで、Ｒ_{１−アリール}は、上で定義したとおりで
   ある）、または （Ｇ）Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、上で定義
   したとおりである）、である） であり； 式中、Ｂは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−であり
   ； 式中、Ｒ_Ｃは、 （Ｉ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｋ_１−３（この場合、 （Ａ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−ＯＨで置換され、 （Ｂ）アルキル鎖は、非置換であるか、または非置換のもしくは１−５個
   の−Ｆで置換された１個のＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換され、 （Ｃ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１個の−Ｏ−φで置換され、 （Ｄ）アルキル鎖は、非置換であるか、または１−５個の−Ｆで置換され、 （Ｅ）アルキル鎖は、非置換であるか、または３個以下の酸素および硫黄原
   子の組み合わせで置換され、その結果、前記各々の原子が一つの炭素に置き換わ
   り、 （Ｆ）各Ｋは、 （１）Ｈ、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （６）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （７）アミド、 （８）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （９）フェニルアミノ、 （１０）カルバミル、 （１１）カルボキシル、 （１２）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （１３）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （１４）複素環アシル、 （１５）ヘテロアリールアシル、 （１６）非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノ、 （１７）ヒドロキシル、または （１８）カルボキシルメチルエステル である）である）、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｊ−［（−（ＣＨ_２）_０−３−Ｋ］_１−３（こ
   こで、Ｋは、上で定義したとおりであり、およびＪは、 （Ａ）５から７個の原子の単環式アリール基、 （Ｂ）８から１２個の原子の多環式アリール基、 （Ｃ）５から７個の原子の複素環基、 （Ｄ）８から１２個の原子の多環式複素環基、または （Ｅ）５から１０個の単環式または多環式シクロアルキル基 である）、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（ここで、シ
   クロアルキルは、非置換であってもよいし、または１、２または３個の （Ａ）非置換の、または１、２、３、または４個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
   またはＩで置換されたＣ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、 （Ｃ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、 （Ｄ）−ＯＨ、または （Ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ で置換されてもよい）、 （ＩＶ）−（ＣＨ_２）_２−６−ＯＨ、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−ｘお
   よびＲ_Ｃ−ｙは、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルおよびφ−であり、Ｒ_{Ｃ−アリール} は、−Ｒ_{Ｎ−アリール}と同じである）、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロ アリール} は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イソオキサゾリル、 （Ｑ）ピラゾリル、 （Ｒ）インドリジニル、 （Ｓ）インダゾリル、 （Ｔ）ベンゾチアゾリル、 （Ｕ）ベンズイミダゾリル、 （Ｖ）ベンゾフラニル、 （Ｗ）フラニル、 （Ｘ）チエニル、 （Ｙ）ピロリル、 （Ｚ）オキサジアゾリル、 （ＡＡ）チアジアゾリル、 （ＢＢ）トリアゾリル、 （ＣＣ）テトラゾリル、 （ＤＤ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＥＥ）プリニル、 （ＦＦ）オキサゾロピリジニル、 （ＧＧ）イミダゾピリジニル、 （ＨＨ）イソチアゾリル、 （ＩＩ）ナフチリジニル、 （ＪＪ）シノリニル、 （ＫＫ）カルバゾリル、 （ＬＬ）β−カルボリニル、 （ＭＭ）イソクロマニル、 （ＮＮ）クロマニル、 （ＯＯ）フラザニル、 （ＰＰ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＱＱ）イソインドリニル、 （ＲＲ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＳＳ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＴＴ）イソベンゾチオフェニル、 （ＵＵ）ベンズオキサゾリル、または （ＶＶ）ピリドピリジニル である）、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、Ｒ _{１−複素環} と同じである）、 （ＶＩＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３（ここで
   、Ｒ_Ｃ−１およびＲ_Ｃ−２は、同じであるか、または異なり、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｄ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｅ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
   、上で定義したとおりである）、 （Ｆ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
   義したとおりである）、 （Ｇ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
   る）、 （Ｈ）−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＨ、 （Ｉ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ’−アリー ル} （ここで、Ｒ_Ｃ−４は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−５（
   この場合、Ｒ_Ｃ−５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである）であり、Ｒ_{Ｃ’−アリール} は、上で定義したとおりである）、 （Ｊ）−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_Ｃ−４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロア リール} （ここで、Ｒ_Ｃ−４およびＲ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定義したとおり
   である）、または （Ｋ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_Ｃ−４は、上で定義したとおりであ
   る） であり、および Ｒ_Ｃ−３は、 （Ａ）−Ｈ、 （Ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｃ）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−アリール}は、上で定義したと
   おりである）、 （Ｄ）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}は、上で定
   義したとおりである）、 （Ｅ）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は、上で定義したとおりであ
   る）、 （Ｆ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ’−アリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ’−ア リール} は、Ｒ_{１−アリール}について上で定義したとおりである）、 （Ｇ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}（ここで、Ｒ_{Ｃ− ヘテロアリール} は、上で定義したとおりである）、または （Ｈ）−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−Ｒ_{Ｃ−複素環}（ここで、Ｒ_{Ｃ−複素環}は
   、上で定義したとおりである）、である）、 （ＩＸ）−ＣＨ（φ）_２、 （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
   シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、フ
   ェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１、２または３個の （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （Ｅ）−ＯＣＦ_３、 （Ｆ）−ＮＨ_２、 （Ｇ）−ＯＨ、または （Ｈ）−Ｃ≡Ｎ で置換される）、 （ＸＩ）−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ、 （ＸＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−１−ＣＨＲ_Ｃ−５−（ＣＨ_２）_０−１−φ（ここ
   で、Ｒ_Ｃ−５は、 （Ａ）−ＯＨ、または （Ｂ）−ＣＨ_２−ＯＨである）、 （ＸＩＩＩ）−ＣＨ（−φ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、 （ＸＩＶ）−ＣＨ（−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＨ（−ＯＨ）−φ−ＮＯ_２、 （ＸＶ）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、 （ＸＶＩ）−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）_２、 （ＸＶＩＩ）−（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、または （ＸＶＩＩＩ）−Ｈ である） のヒドロキシエチレン化合物、または製薬上許容されうるその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}） であり、 Ｒ_Ｎが、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、または （Ｂ）−ＳＯ_２−であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}、または （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}である） （ＶＩ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２） _０−２ −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}） であり、 Ｒ_Ｃが、 （Ｉ）−Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、 （ＩＶ）−（ＣＨ_２）_０−３−ＯＨ、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}、 （ＶＩＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３、または （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
   シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、フ
   ェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、または （Ｅ）−ＯＣＦ_３で置換される） である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１が、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）−（Ｒ_{１−アリール}）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}） であり、 Ｒ_２が、−Ｈであり、 Ｒ_Ｎが、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（ここで、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}、または （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}である） であり、 Ｒ_Ｃが、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}、 （ＶＩＩＩ）−Ｃ（Ｒ_Ｃ−１）（Ｒ_Ｃ−２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ_Ｃ−３、または （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
   シクロヘキシル環 である、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_Ｃが、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、または （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
   シクロヘキシル環 である、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_１が、 −ＣＨ_２−（Ｒ_{１−アリール}）（式中、Ｒ_{１−アリール}は、フェニルである） である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_１が、 −ＣＨ_２−（Ｒ_{１−アリール}）（式中、Ｒ_{１−アリール}は、２個の−Ｆで置換さ
   れる） である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 フェニルが、３位または５位において２個の−Ｆで置換され
   て、３，５−ジフルオロフェニルを生じる、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_２が、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_２−１（式中、Ｒ_２−１は、−Ｒ_{１−アリ ール} である） である、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_２が、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）ベンジル である、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_Ｎが、 Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１は、−Ｒ_{Ｎ−ア リール} であり、ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、１個の−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２ＮＲ_{Ｎ −３} で置換されたフェニルであり、この場合のフェニル上での置換は、１，３−
    である） である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３が、同じであり、Ｃ_３アルキルで
    ある、請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ_Ｎが、 Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１は、−Ｒ_{Ｎ−ア リール} であり、ここで、−Ｒ_{Ｎ−アリール}は、１個のＣ_１アルキルと、１個の−
    ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２ＮＲ_Ｎ−３で置換されたフェニルであり、この場合のフェニル
    上での置換は、１，３，５−である） である、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３が、同じであり、Ｃ_３アルキルで
    ある、請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ_Ｎが、 Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１は、−Ｒ_{Ｎ−ヘ テロアリール} であり、ここで、−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}は、１個の−ＣＯ−ＮＲ _Ｎ−２ ＮＲ_Ｎ−３で置換される） である、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３が、同じであり、Ｃ_３アルキルで
    ある、請求項１４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_Ｎが、 Ａ−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、Ａは、 （Ｃ）Ｃ_１０Ｈ_７−ＣＨ（ＯＨ）−、または （Ｄ）ｔ−ブトキシである） である、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ_Ｃが、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}、 （Ｘ）フェニルまたはヘテロアリール環と縮合した−シクロペンチルまたは−
    シクロヘキシル環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりであり、フ
    ェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または１または２個の （Ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （Ｂ）−ＣＦ_３、 （Ｃ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、 （Ｄ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、または （Ｅ）−ＯＣＦ_３で置換される）、または （ＸＶＩＩＩ）−Ｈ である、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_Ｃが、 （Ｖ）−（ＣＲ_Ｃ−ｘＲ_Ｃ−ｙ）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}（式中、−Ｒ_{Ｃ−アリ ール} は、フェニルである） である、請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 フェニルが、３位または３，５−位において置換される、
    請求項１８に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ_Ｃが、 （ＶＩ）−ＣＨ_２−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール} である、請求項１７に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ_Ｃが、 （ＶＩＩ）−ＣＨ_２−Ｒ_{Ｃ−複素環} である、請求項１７に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ_Ｃが、 （Ｘ）フェニル環と縮合した−シクロヘキシル環 である、請求項１７に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ_Ｃが、 （Ｉ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｋ_１−３（式中、各Ｋは、 （１）Ｈ、 （１１）カルボキシル、 （１６）非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノ、また
    は （１８）カルボキシルメチルエステルである）、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｊ−［−Ｋ］_１−３（式中、Ｊは、 （Ａ）５から７個の原子の単環式アリール基、または （Ｂ）５から１０個の原子の多環式シクロアルキル基であり、および 各Ｋは、 （１）Ｈ、 （３）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、または （１１）カルボキシルである）、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（式中、シク
    ロアルキルは、非置換であってもよいし、または１、２または３個の （Ｂ）−ＣＯ−ＯＨ、 （Ｃ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、または （Ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されてもよい）、 （ＩＶ）−（ＣＨ_２）_２−６−ＯＨ、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−４Ｒ_{Ｃ−アリール}、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−ヘテロアリール}、 （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−Ｒ_{Ｃ−複素環}、または （ＸＶＩＩＩ）−（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル である、請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ_Ｃが、 （Ｉ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｋ（式中、Ｋは、Ｈ、カルボキシル、カ
    ルボキシルメチルエステル、非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換された
    アミノである）、 （ＩＩ）カルボキシル基で置換されたベンジルまたはフェニルプロピル基、 （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（式中、シク
    ロアルキルは、シクロヘキシル、１または２個のカルボキシル基で置換されたシ
    クロヘキシル、または１または２個のアルコキシ基で置換されたシクロヘキシル
    である）、 （Ｖ）Ｆで置換された、または非置換の−（ＣＨ_２）_０−４−フェニル、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−ヘテロアリール、 であるか、または （ＶＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−４−モルホリニルおよび−（ＣＨ_２）_０−４−テ
    トラヒドロフリルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ_Ｃが、 （Ｉ）Ｃ_５Ｈ_１０−ＫまたはＣ_７Ｈ_１４−Ｋ（式中、Ｋは、カルボキシルまた
    はカルボキシルメチルエステルである）、 （ＩＩ）５位においてカルボキシル基で置換されたベンジルまたはフェニルプ
    ロピル基、または （ＩＩＩ）３または５位置において、または４位においてカルボキシル基で置
    換されたシクロヘキシル環 である、請求項２４に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ_１が、 （Ｉ）Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_１−２−Ｓ−ＣＨ_３、 （ＩＶ）Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−アリール}）（式中、Ｒ_{１−アリール}は、
    上で定義したとおりである）および、 （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（式中、Ｒ_{１−ヘテ ロアリール} は、上で定義したとおりである） であり、この場合、上記一切が、非置換であるか、または２個以下のＣ_１−Ｃ_３ アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、またはＣＦ_３で置換され； Ｒ_２が、 （Ｉ）−Ｈ、 （ＩＩ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または （ＩＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｒ_２−１（式中、Ｒ_２−１は、（Ｃ_３−Ｃ_６ ）シクロアルキル、Ｒ_{１−アリール}またはＲ_{１−ヘテロアリール}であり、この場
    合、Ｒ_{１−アリール}は、５または６員のアリール基であり、Ｒ_{１−ヘテロアリー ル} は、上で定義したとおりである） であり； Ｒ_Ｎが、 （ＩＩ）Ａ−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、 Ａは、 （Ａ）−Ｔ−Ｅ−（Ｑ）ｍ’（この場合、 （１）−Ｔは、 【化３】 （式中、 （ａ）ｙ＝１の時、ｘ＝１であり、ｙ＝０の時、ｘ＝２であり、 （ｂ）ｍは、０、１、２または３であり、 （ｃ）ｍが２および３である時、ｘおよびｙの値は、各炭素で別個に変
    化し、 （ｄ）Ｒ’’’は、各炭素で別個に変化し、およびＨ、（Ｃ_１−Ｃ_２）
    アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである） であり、 （２）−Ｅは、 （ａ）（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル（但し、ｍ’が０でない場合に限る）、 （ｂ）メチルチオキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、 （ｃ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
    １２個の炭素原子を有するアリール環、 （ｄ）単環の時は５から７個の原子を有し、または縮合環の時は８から
    １２個の炭素原子を有する複素環、 （ｅ）５から１０個の炭素原子を有する単環または縮合環シクロアルキ
    ル基、 （ｆ）ビフェニル、 （ｇ）ジフェニルエーテル、 （ｈ）ジフェニルケトン、 （ｉ）フェニル（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルオキシフェニル、または （ｊ）Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ であり、 （３）−Ｑは、 （ａ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （ｆ）アミド（第一、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニル第二および第
    三アミノ部分を含む）、 （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （ｈ）フェニルアミノ、 （ｉ）カルバミル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルアミドおよびエ
    ステルを含む）、 （ｊ）カルボキシル（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびフェニルエステルを含
    む）、 （ｋ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （ｌ）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （ｍ）複素環アシル、 （ｎ）ヘテロアリールアシル、または （ｏ）ヒドロキシル であり、 （４）ｍ’は、０、１、２または３である） （Ｂ）−Ｅ（Ｑ）ｍ’’（式中、Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりであ
    り、ｍ’’は、０、１、２、または３である）、 （Ｃ）−Ｔ−Ｅ（式中、−Ｅおよび−Ｑは、上で定義したとおりである）、
    または （Ｄ）−Ｅ（式中、−Ｅは、上で定義したとおりである） である）、であり； Ｒ_Ｃが、 （Ｉ）−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｋ_１−３（この場合、 （Ｅ）アルキル鎖は、任意に、各原子が一つの炭素原子と置き換わる３個以
    下の酸素と硫黄原子の組み合わせを含み、 （Ｆ）各Ｋは、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （６）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （７）アミド、 （８）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （９）フェニルアミノ、 （１０）カルバミル、 （１１）カルボキシル、 （１２）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （１３）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （１４）複素環アシル、 （１５）ヘテロアリールアシル、 （１６）非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノ、 （１７）ヒドロキシル、または （１８）カルボキシルメチルエステル である）、 （ＩＩ）−（ＣＨ_２）_０−３−Ｊ−［（−（ＣＨ_２）_０−３−Ｋ）_１−３（式
    中、Ｋは、 （２）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、 （３）Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、 （４）Ｃ_１−Ｃ_３アルキルチオキシ、 （５）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルアミノ、 （６）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアシルオキシ、 （７）アミド、 （８）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、 （９）フェニルアミノ、 （１０）カルバミル、 （１１）カルボキシル、 （１２）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ_５）アルコキシ、 （１３）カルボキシ（Ｃ_２−Ｃ５）アルキルチオキシ、 （１４）複素環アシル、 （１５）ヘテロアリールアシル、 （１６）非置換の、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されたアミノ、 （１７）ヒドロキシル、または （１８）カルボキシルメチルエステル であり、Ｊは、 （Ａ）５から７個の原子の単環式アリール基、 （Ｂ）８から１２個の原子の多環式アリール基、 （Ｃ）５から７個の原子の複素環基、 （Ｄ）８から１２個の原子の多環式複素環基、または （Ｅ）５から１０個の単環式または多環式シクロアルキル基 である）、であり； Ｂが、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 製薬上許容されうる塩が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
    酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_ｎ −ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０−４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ
    （式中、ｎは、上で定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ
    およびφ−ＣＯＯＨ酸もしくはトリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、
    ジエタノールアミン、エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
    タン（ＴＲＩＳ）、アンモニアの塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属
    の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、または水酸化物塩である、請求項１に記載の化
    合物。
28. 【請求項２８】 Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ
    ベンジル）−４−（シン，シン）−（３，５−ジメトキシシクロヘキシルカルバ
    モイル）−２−ヒドロキシヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、 ６−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
    カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
    シヘキサノイルアミノ］−ヘキサン酸、 ５−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
    カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
    シヘキサノイルアミノ］−ペンタン酸、 ４−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
    カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
    シヘキサノイルアミノ］−酪酸、 ３−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
    カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
    シヘキサノイルアミノ］−プロピオン酸、 ８−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピル
    カルバモイルベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ
    シヘキサノイルアミノ］−オクタン酸、 ８−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピ
    ルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−ヘキサノイルアミノ］−オクタン酸メチルエステル、 Ｎ−［４−（Ｒ）−ブチルカルバモイル−１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ
    −ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イ
    ソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−イソブチルカルバモイル−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル
    −イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−ベンジルカルバモイル−１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオ
    ロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−
    イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−１−（Ｓ）−（
    ３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，
    Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−（ピペリジン−１−カルボニル）−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−ジ
    プロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−（２−
    ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］
    −Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（ブチル−メチル−カルバモイル）−１−（Ｓ）−（３，
    ５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル］−Ｎ，Ｎ−
    ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ヘキシル］−
    Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 ４−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピ
    ルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４−（Ｓ）−ヒド
    ロキシヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエス
    テル、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−（３−
    ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキシル
    ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
    （３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）−エチル−４
    −（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカル
    ボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
    （３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２−（Ｒ）−メチル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカル
    ボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
    （３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２−（Ｒ）−プロピル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカ
    ルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
    （３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
    −２−（Ｒ）−イソブチル−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサン
    カルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
    （３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−４−（Ｓ）−ヒドロキシ
    −ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸、 ４−（アンチ）−（［２−（Ｒ）−ベンジル−６−（３，５−ジフルオロ−フ
    ェニル）−５−（Ｓ）−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−
    ４−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロヘキサンカ
    ルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
    （３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）
    −エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロ
    ヘキサンカルボン酸、 ４−（アンチ）−（［６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−（Ｓ）−
    （３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−（Ｒ）
    −エチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−ヘキサノイルアミノ］−メチル）−シクロ
    ヘキサンカルボン酸メチルエステル、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−（２−モルホリノ−４−イル−エチルカルバモイル）−ペン
    チル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−イソブチルカルバモイル−ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ
    −ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−１−（Ｓ
    ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］
    −５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイ
    ル］−ペンチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１−（Ｓ）−
    （３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］−５
    −メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−メチル−５−モルホリン−４−イル−５−オキソ−ペンチル
    ］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［４−（Ｒ）−ベンジルカルバモイル−１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオ
    ロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−
    ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−（４−
    フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル］−５
    −メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−フェネチルカルバモイル−ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ
    −ジプロピル−イソフタルアミド、 Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−（Ｒ）−［（フ
    ラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ペンチル
    ）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド、または Ｎ−［１−（Ｓ）−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−４−（Ｒ）−（プロプ−２−イニルカルバモイル）−ペンチル］−５−メ
    チル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド である、請求項１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 【化４】 【化５】 【化６】 である、請求項１に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 式： 【化７】 （式中、 Ｒ_１は、 （Ｖ）−ＣＨ_２−フェニル（ここで、フェニルは、３および５位において２個
    の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１および
    Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）であり、および 保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、
    トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチ
    ル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
    ジルカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジ
    ルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
    ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
    ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ
    ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
    ベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、
    １，１−ジフェニルエト１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ
    −１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル
    、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニル
    オキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキ
    サニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−
    メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エ
    トキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリ
    フェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、
    ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−
    （トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズ
    イソオキサゾイルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニ
    ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキ
    シカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベ
    ンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、−フェニル−Ｃ（＝
    Ｎ）−Ｈ、または１−ピペリジルオキシカルボニルである） の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ_１が、−ＣＨ_２−フェニル（式中、フェニルは、３およ
    び５位において２個の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる
    ）である、請求項３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 保護基が、ｔ−ブトキシカルボニルである、請求項３０に
    記載の化合物。
33. 【請求項３３】 保護基が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項３０
    に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 （Ｌ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（
    メトキシメチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、 （Ｌ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソエチル］−カル
    バミン酸ｔ−ブチルエステル、 （Ｌ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）アリル］−カルバミン酸ｔ−
    ブチルエステル、 （Ｌ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカル
    バモイル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、または （Ｌ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソエチル］−カル
    バミン酸ベンジルブチルエステル、 （Ｌ）−［１−（３，５−ジフルオベンジル）アリル］−カルバミン酸ベンジ
    ルエステルである、請求項３０に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 式： 【化８】 （式中、Ｒ_１は、 （Ａ）−ＣＨ_２−φ（ここで、−φは、２個の−Ｆで置換される）、 （Ｂ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｒ_{１−ヘテロアリール}（ここで、ｎ_１は、０、１、
    ２、または３であり、Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、 （Ａ）ピリジニル、 （Ｂ）ピリミジニル、 （Ｃ）キノリニル、 （Ｄ）インデニル、 （Ｅ）インダニル、 （Ｆ）ベンゾチオフェニル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）インドリニル、 （Ｉ）ピリダジニル、 （Ｊ）ピラジニル、 （Ｋ）イソインドリル、 （Ｌ）イソキノリル、 （Ｍ）キナゾリニル、 （Ｎ）キノキサリニル、 （Ｏ）フタラジニル、 （Ｐ）イミダゾリル、 （Ｑ）イソオキサゾリル、 （Ｒ）ピラゾリル、 （Ｓ）オキサゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）インドリジニル、 （Ｖ）インダゾリル、 （Ｗ）ベンゾチアゾリル、 （Ｘ）ベンズイミダゾリル、 （Ｙ）ベンゾフラニル、 （Ｚ）フラニル、 （ＡＡ）チエニル、 （ＢＢ）ピロリル、 （ＣＣ）オキサジアゾリル、 （ＤＤ）チアジアゾリル、 （ＥＥ）トリアゾリル、 （ＦＦ）テトラゾリル、 （ＧＧ）１，４−ベンゾジオキサン、 （ＨＨ）プリニル、 （ＩＩ）オキサゾロピリジニル、 （ＪＪ）イミダゾピリジニル、 （ＫＫ）イソチアゾリル、 （ＬＬ）ナフチリジニル、 （ＭＭ）シノリニル、 （ＮＮ）カルバゾリル、 （ＯＯ）β−カルボリニル、 （ＰＰ）イソクロマニル、 （ＱＱ）クロマニル、 （ＲＲ）フラザニル、 （ＳＳ）テトラヒドロイソキノリン、 （ＴＴ）イソインドリニル、 （ＵＵ）イソベンゾテトラヒドロフラニル、 （ＶＶ）イソベンゾテトラヒドロチエニル、 （ＷＷ）イソベンゾチオフェニル、 （ＸＸ）ベンズオキサゾリル、または （ＹＹ）ピリドピリジニルである）、 （Ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｒ_{１−複素環}（ここで、ｎ_１は、０、１、２、また
    は３であり、Ｒ_{１−複素環}は、 （Ａ）モルホリニル、 （Ｂ）チオモルホリニル、 （Ｃ）チオモルホリニルＳ−オキシド、 （Ｄ）チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、 （Ｅ）ピペラジニル、 （Ｆ）ホモピペラジニル、 （Ｇ）ピロリジニル、 （Ｈ）ピロリニル、 （Ｉ）テトラヒドロピラニル、 （Ｊ）ピペリジニル、 （Ｋ）テトラヒドロフラニル、または （Ｌ）テトラヒドロチオフェニルである） であり、および 保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、
    トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチ
    ル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
    ジルカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジ
    ルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
    ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
    ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ
    ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
    ベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、
    １，１−ジフェニルエト１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ
    −１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル
    、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニル
    オキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキ
    サニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−
    メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エ
    トキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリ
    フェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、
    ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−
    （トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズ
    イソオキサゾイルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニ
    ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキ
    シカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベ
    ンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、−フェニル−Ｃ（＝
    Ｎ）−Ｈ、または１−ピペリジルオキシカルボニルである） のエポキシド化合物。
36. 【請求項３６】 Ｒ_１が、 （Ｂ）−（ＣＨ_２）_ｎ１（−Ｒ_{１−ヘテロアリール}） である、請求項３５に記載の式（ＶＩ）のエポキシド化合物。
37. 【請求項３７】 ｎ１が１である、請求項３６に記載の式（ＶＩ）のエポキ
    シド化合物。
38. 【請求項３８】 Ｒ_１が、 （Ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−複素環}） である、請求項３５に記載の式（ＶＩ）のエポキシド化合物。
39. 【請求項３９】 ｎ_１が１である、請求項３８に記載の式（ＶＩ）のエポキ
    シド化合物。
40. 【請求項４０】 フェニルが、３および５位において置換されて、３，５−
    ジフルオロフェニルを生じる、請求項３５に記載の式（ＶＩ）のエポキシド化合
    物。
41. 【請求項４１】 保護基が、ｔ−ブトキシカルボニルである、請求項３５に
    記載の式（ＶＩ）のエポキシド化合物。
42. 【請求項４２】 保護基が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項３５
    に記載の式（ＶＩ）のエポキシド化合物。
43. 【請求項４３】 （１Ｓ，２Ｒ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）
    −１−オキシラニルエチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、または（１Ｓ
    ，２Ｒ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキシラニルエチル］
    −カルバミン酸ベンジルエステルである、請求項３５に記載の式（ＶＩ）のエポ
    キシド化合物。
44. 【請求項４４】 式： 【化９】 （式中、 Ｒ_１は、 （Ｖ）−ＣＨ_２−フェニル（ここで、フェニルは、３および５位において２個
    の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１および
    Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）であり； Ｒ_２は、請求項１で定義したとおりであり；および 保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、
    トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチ
    ル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
    ジルカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジ
    ルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
    ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロ
    ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモ
    ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノ
    ベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、
    １，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロ
    プ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニ
    ル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニ
    ルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘ
    キサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２
    −メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）
    エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（ト
    リフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル
    、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１
    −（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベン
    ズイソオキサゾイルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボ
    ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポ
    キシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）
    ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、−フェニル−Ｃ（
    ＝Ｎ）−Ｈ、または１−ピペリジルオキシカルボニルである） の化合物。
45. 【請求項４５】 Ｒ_１が、−ＣＨ_２−フェニル（式中、フェニルは、３およ
    び５位において２個の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる
    ）である、請求項４４に記載の化合物。
46. 【請求項４６】 保護基が、ｔ−ブトキシカルボニルである、請求項４４に
    記載の化合物。
47. 【請求項４７】 保護基が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項４４
    に記載の化合物。
48. 【請求項４８】 Ｒ_２が、−Ｈである、請求項４４に記載の化合物。
49. 【請求項４９】 Ｒ_２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項４４に記載の
    化合物。
50. 【請求項５０】 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロベン
    ジル）−４−（（３ａＳ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−８，８ａ−ジヒドロ−
    ３ａＨ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−３−カルボニル）−２−ヒドロ
    キシヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、 ［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１（Ｓ）−（４−（Ｒ）−エチル−
    ５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−イル）−エチル］−カルバミン
    酸ｔ−ブチルエステル、 （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−（（３
    ａＳ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［
    １，２−ｄ］オキサゾール−３−カルボニル）−２−ヒドロキシヘキシル］−カ
    ルバミン酸ベンジルエステル、または ［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１（Ｓ）−（４−（Ｒ）−エチル−
    ５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−イル）−エチル］−カルバミン
    酸ベンジルエステル である、請求項４４に記載の化合物。
51. 【請求項５１】 式： 【化１０】 （式中、 Ｒ_１は、 （Ｖ）−ＣＨ_２−フェニル（ここで、フェニルは、３および５位において２個
    の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}）（ここで、ｎ１および
    Ｒ_{１−ヘテロアリール}は、上で定義したとおりである）であり；および Ｒ_２は、請求項１で定義したとおりである） の化合物。
52. 【請求項５２】Ｒ_１が、−ＣＨ_２−フェニル（式中、フェニルは、３および
    ５位において２個の−Ｆで置換されて、３，５−ジフルオロフェニルを生じる）
    である、請求項５１に記載の化合物。
53. 【請求項５３】 保護基が、ｔ−ブトキシカルボニルである、請求項５１に
    記載の化合物。
54. 【請求項５４】 保護基が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項５１
    に記載の化合物。
55. 【請求項５５】 Ｒ_２が、−Ｈである、請求項５１に記載の化合物。
56. 【請求項５６】 Ｒ_２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項５１に記載の
    化合物。
57. 【請求項５７】 ５Ｓ−［１Ｓ−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニ
    ル）エチル］−３Ｒ−エチルジヒドロフラン−２−オンである、請求項５１に記
    載の化合物。
58. 【請求項５８】 式： 【化１１】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_１およびＲ_Ｎは、請求項１で定義したとおりである） の化合物。
59. 【請求項５９】 Ｒ_１が、 （Ｉ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 （Ｖ）−（ＣＨ_２）_０−１−（Ｒ_{１−アリール}）、または （ＶＩ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−（Ｒ_{１−ヘテロアリール}） である、請求項５８に記載の化合物。
60. 【請求項６０】 Ｒ_１が、 −（ＣＨ_２）−（Ｒ_{１−アリール}）（式中、Ｒ_{１−アリール}は、フェニルであ
    る） である、請求項５９に記載の化合物。
61. 【請求項６１】 フェニルが、１、２または３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒお
    よび−Ｉで置換される、請求項６０に記載の化合物。
62. 【請求項６２】 フェニルが、２個の−Ｆで置換される、請求項６１に記載
    の化合物。
63. 【請求項６３】 フェニルが、３および５位において２個の−Ｆで置換され
    て、３，５−ジフルオロフェニルを生じる、請求項６２に記載の化合物。
64. 【請求項６４】 Ｒ_２が、−Ｈである、請求項５８に記載の化合物。
65. 【請求項６５】 Ｒ_２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項５８に記載の
    化合物。
66. 【請求項６６】 Ｒ_２が、−（ＣＨ_２）−Ｒ_{１−アリール}（Ｒ_{１−アリール} は、フェニルである）である、請求項５８に記載の化合物。
67. 【請求項６７】 保護基が、ｔ−ブトキシカルボニルである、請求項５８に
    記載の化合物。
68. 【請求項６８】 保護基が、ベンジルオキシカルボニルである、請求項５８
    に記載の化合物。
69. 【請求項６９】 Ｒ_Ｎが、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−、または （Ｂ）−ＳＯ_２−であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}、または （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}である） （Ｖ）−ＣＯ−ＣＨ（−（ＣＨ_２）_０−２−Ｏ−Ｒ_Ｎ−１０）−（ＣＨ_２）_{０ −２} −Ｒ_{Ｎ−アリール}／Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}）である） である、請求項５８に記載の化合物。
70. 【請求項７０】 Ｒ_Ｎが、 （Ｉ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、 （Ａ）−ＣＯ−であり、 Ｒ_Ｎ−１は、 （Ａ）Ｒ_{Ｎ−アリール}、および （Ｂ）−Ｒ_{Ｎ−ヘテロアリール}である） である、請求項６９に記載の化合物。
71. 【請求項７１】 Ｒ_Ｎが、 （ａ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１は、Ｒ_{Ｎ −アリール} （式中、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、１個の−ＣＯ−ＮＲ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３で置
    換されたフェニルであり、この場合、フェニル上での置換は、１，３−であり、
    Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じであり、Ｃ_３アルキルである）である）、 （ｂ）Ｒ_Ｎ−１−Ｘ_Ｎ−（式中、Ｘ_Ｎは、−ＣＯ−であり、Ｒ_Ｎ−１は、Ｒ_{Ｎ −アリール} （式中、Ｒ_{Ｎ−アリール}は、１個のＣ_１アルキルと１個の−ＣＯ−Ｎ
    Ｒ_Ｎ−２Ｒ_Ｎ−３で置換されたフェニルであり、この場合、フェニル上での置換
    は、１，３，５−であり、Ｒ_Ｎ−２およびＲ_Ｎ−３は、同じであり、Ｃ_３アルキ
    ルである）である） である、請求項７０に記載の化合物。
72. 【請求項７２】 Ｎ−｛２−（３，５−ジフルオロフェニル）−（１Ｓ，２
    Ｓ，４Ｒ）−［１−（４−エチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）
    ］エチル｝−Ｎ，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミドである、請求項５８に記載
    の化合物。
73. 【請求項７３】 アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型のアミロイ
    ド症を随伴する遺伝性脳出血、パーキンソン病およびパーキンソン症候群、また
    は中枢性もしくは抹消性アミロイド疾患から選択される疾病または状態を有する
    患者の治療に、または患者がこうした疾病または状態になることの予防に、およ
    びこうした治療が必要な患者の治療に用いるための医薬品の製造における請求項
    １から２９のいずれか一項に記載のヒドロキシエチレン化合物または製薬上許容
    されうるその塩の使用。
74. 【請求項７４】 前記疾病が、アルツハイマー病である、請求項７３に記載
    の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
75. 【請求項７５】 前記疾病が、ダウン症候群である、請求項７３に記載の式
    （ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
76. 【請求項７６】 前記疾病が、オランダ型のアミロイド症を随伴する遺伝性
    脳出血である、請求項７３に記載の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の
    使用。
77. 【請求項７７】 前記疾病が、中枢性アミロイド脈管障害である、請求項７
    ３に記載の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
78. 【請求項７８】 前記疾病が、変性痴呆である、請求項７３に記載の式（Ｘ
    ＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
79. 【請求項７９】 前記疾病が、パーキンソン病関連痴呆である、請求項７３
    に記載の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
80. 【請求項８０】 既存の疾病または状態を有する患者を治療することに用い
    るための医薬品の製造における請求項７３に記載の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエ
    チレン化合物の使用。
81. 【請求項８１】 疾病または状態が発現することを予防するための患者の治
    療に用いるための医薬品の製造における請求項７３に記載の式（ＸＩＩ）のヒド
    ロキシエチレン化合物の使用。
82. 【請求項８２】 経口投与についての治療上有効な量が、約０．１ｍｇ／日
    −約１，０００ｍｇ／日であり；非経口、舌下、鼻腔内、クモ膜下投与について
    の治療上有効な量が、約０．５−約１００ｍｇ／日であり；デポ投与および移植
    についての治療上有効な量が、約０．５ｍｇ／日−約５０ｍｇ；／日であり；局
    所投与についての治療上有効な量が、約０．５ｍｇ／日−約２００ｍｇ；／日で
    あり；直腸内投与についての治療上有効な量が、約０．５ｍｇ−約５００ｍｇ日
    である、患者の治療に用いるための医薬品の製造における請求項７３に記載の式
    （ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
83. 【請求項８３】 治療上有効な量が、経口投与については約１ｍｇ／日−約
    １００ｍｇ／日であり、非経口投与については治療上有効な量が、一日に約５か
    ら約５０ｍｇである、患者の治療に用いるための医薬品の製造における請求項７
    ３に記載の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
84. 【請求項８４】 経口投与についての治療上有効な量が、約５ｍｇ／日−約
    ５０ｍｇ／日である、患者の治療に用いるための医薬品の製造における請求項７
    ３に記載の式（ＸＩＩ）のヒドロキシエチレン化合物の使用。
85. 【請求項８５】 請求項１から２９のいずれか一項に記載のヒドロキシエチ
    レン化合物または製薬上許容されうるその塩、および一つ以上の製薬上許容され
    うる不活性担体を含む医薬品組成物。
86. 【請求項８６】 β−セクレターゼを、有効に阻害する量の請求項１から２
    ９のいずれか一項に記載のヒドロキシエチレン化合物または製薬上許容されうる
    その塩に暴露することを含む、β−セクレターゼ活性を阻害する方法。
87. 【請求項８７】 前記化合物が、約０．１ｎＭから約２００μＭの濃度で前
    記酵素の活性の５０％を阻害する、請求項８６に記載の方法。
88. 【請求項８８】 前記化合物が、約１０ｎＭから約１００μＭの濃度で前記
    酵素の活性の５０％を阻害する、請求項８７に記載の方法。
89. 【請求項８９】 前記化合物が、約１００ｎＭから約５０μＭの濃度で前記
    酵素の活性の５０％を阻害する、請求項８８に記載の方法。
90. 【請求項９０】 前記化合物が、約１μＭから約１０μＭの濃度で前記酵素
    の活性の５０％を阻害する、請求項８９に記載の方法。
91. 【請求項９１】 前記β−セレクターゼをインビトロで前記化合物に暴露す
    る、請求項８６に記載の方法。
92. 【請求項９２】 前記β−セレクターゼを細胞内で前記化合物に暴露する、
    請求項８６に記載の方法。
93. 【請求項９３】 前記細胞が動物におけるものである、請求項９２に記載の
    方法。
94. 【請求項９４】 前記動物がヒトである、請求項９３に記載の方法。
95. 【請求項９５】 反応混合物を有効な阻害量の請求項１から２９のいずれか
    一項に記載のヒドロキシエチレン化合物または製薬上許容されうるその塩に暴露
    することを含む、反応混合物中での、Ｍｅｔ５９６とＡＰＰ−６９５アミノ酸ア
    イソタイプに対して番号付けされたＡｓｐ５９７との間の部位；またはそのアイ
    ソタイプまたは突然変異体の対応する部位におけるアミロイド前駆体タンパク質
    （ＡＰＰ）分解を阻害するための方法。
96. 【請求項９６】 前記分解部位が、Ｍｅｔ６５２とＡＰＰ−７５１アイソタ
    イプに対して番号付けされたＡｓｐ６５３との間；Ｍｅｔ６７１とＡＰＰ−７７
    ０アイソタイプに対して番号付けされたＡｓｐ６７２との間；Ｌｅｕ５９６とＡ
    ＰＰ−６９５スウェーデン突然変異のＡｓｐ５９７との間；Ｌｅｕ６５２とＡＰ
    Ｐ−７５１スウェーデン突然変異のＡｓｐ６５３との間；またはＬｅｕ６７１と
    ＡＰＰ−７７０スウェーデン突然変異のＡｓｐ６７２との間である、請求項９５
    に記載の方法。
97. 【請求項９７】 前記反応混合物をインビトロで暴露する、請求項９５に記
    載の方法。
98. 【請求項９８】 前記反応混合物を細胞内で暴露する、請求項９５に記載の
    方法。
99. 【請求項９９】 前記細胞が動物におけるものである、請求項９８に記載の
    方法。
100. 【請求項１００】 前記動物がヒトである、請求項９９に記載の方法。
101. 【請求項１０１】 有効な阻害量の請求項１から２９のいずれか一項に記載
     のヒドロキシエチレン化合物または製薬上許容されうるその塩を細胞に投与する
     ことを含む、細胞内におけるアミロイドベータペプチド（Ａβ）の生産を阻害す
     るための方法。
102. 【請求項１０２】 前記投与が、及び動物に対するものである、請求項１０
     １に記載の方法。
103. 【請求項１０３】 前記投与が、ヒトに対するものである、請求項１０２に
     記載の方法。
104. 【請求項１０４】 有効な阻害量の請求項１から２９のいずれか一項に記載
     のヒドロキシエチレン化合物または製薬上許容されうるその塩を動物に投与する
     ことを含む、動物におけるβ−アミロイドプラークの生成を阻害するための方法
     。
105. 【請求項１０５】 前記動物がヒトである、請求項１０４に記載の方法。
106. 【請求項１０６】 脳内のβ−アミロイド沈着物によって特徴づけられる疾
     病の治療または予防に使用するための医薬品の製造における請求項１から２９の
     いずれか一項に記載のヒドロキシエチレン化合物または製薬上許容されうるその
     塩の使用。
107. 【請求項１０７】 前記化合物が、約０．１ｎＭから約２００μＭの濃度で
     前記酵素の活性の５０％を阻害する、請求項１０６に記載の使用。
108. 【請求項１０８】 前記化合物が、約１０ｎＭから約１００μＭの濃度で前
     記酵素の活性の５０％を阻害する、請求項１０７に記載の使用。
109. 【請求項１０９】 前記化合物が、約１００ｎＭから約５０μＭの濃度で前
     記酵素の活性の５０％を阻害する、請求項１０８に記載の使用。
110. 【請求項１１０】 前記化合物が、約１μＭから約１０μＭの濃度で前記酵
     素の活性の５０％を阻害する、請求項１０９に記載の使用。
111. 【請求項１１１】 前記ゼアピューティックの量が、約０．１から約１００
     ０ｍｇ／日の範囲である、請求項１０６に記載の使用。
112. 【請求項１１２】 前記ゼアピューティックの量が、約１５から約１５００
     ｍｇ／日の範囲である、請求項１０６に記載の使用。
113. 【請求項１１３】 前記ゼアピューティックの量が、約１から約１００ｍｇ
     ／日の範囲である、請求項１１２に記載の使用。
114. 【請求項１１４】 前記ゼアピューティックの量が、約５から約５０ｍｇ／
     日の範囲である、請求項１１３に記載の使用。
115. 【請求項１１５】 前記疾病が、アルツハイマー病である、請求項１０６に
     記載の使用。
116. 【請求項１１６】 前記疾病が、軽度認識障害、ダウン症候群、またはオラ
     ンダ型のアミロイド症を随伴する遺伝性脳出血である、請求項１０６に記載の使
     用。
117. 【請求項１１７】 請求項１から２９のいずれか一項に記載のヒドロキシエ
     チレン化合物または製薬上許容されうるその塩と複合体を形成したβ−セクレタ
     ーゼを含む組成物。
118. 【請求項１１８】 前記複合体の生成に適する条件のもと、反応混合物中で
     、β−セクレターゼを、請求項１から２９のいずれか一項に記載のヒドロキシエ
     チレン化合物または製薬上許容されうるその塩に暴露することを含む、β−セク
     レターゼ複合体を生成するための方法。
119. 【請求項１１９】 前記暴露がインビトロのものである、請求項１１８に記
     載の方法。
120. 【請求項１２０】 前記反応混合物が細胞である、請求項１１８に記載の方
     法。