DE69300043T2 - Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. - Google Patents

Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die eine Aktivität gegen spezielle Retroviren zeigen, auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, auf pharmazeutische Präparate daraus und auf ein Verfahren der Verwendung der Verbindungen zur Bekämpfung von Infektionen, die durch die Retroviren verursacht werden. HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1983 wurde ein Retrovirus, bekannt als "Human immunodeficiency virus, Typ 1" (HIV-1), als verursachendes Prinzip für das Syndrom der erworbenen Immunschwäche (acquired immune deficiency syndrom, AIDS) erkannt, siehe R.C. Gallo und L. Montagnier, Scientific American 259 (4), 40 (1988). Dieses Virus ist zu einer Seuche alarmierenden Ausmaßes geworden. Kürzlich wurde das eng verwandte Virus "Human immunodeficiency virus, Typ 2" (HIV-2) als zweites verursachendes Prinzip von AIDS identifiziert.
  • Die Identifikation des Human immunodeficiency virus (HIV) als Verursacher und die Entwicklung von Verfahren zur Vermehrung des Virus haben zur Entdeckung von Verbindungen geführt, welche die Replikation von HIV in vitro hemmen. Die wichtigste Klasse von Inhibitor-Verbindungen, die auf diese Weise erkannt wurden, ist eine Gruppe von Didesoxynucleosiden, von denen das 3'-Azido-3'-desoxythymidin (auch bekannt als Zidovudin oder AZT), und jüngst das 2',3'-Didesoxyinosin (auch bekannt als Didanosin oder DDI) therapeutisch eingesetzt werden, um bestimmte Patienten mit symptomatischen HIV- Infektionen zu behandeln. Es wurde festgestellt, daß diese Klasse von Verbindungen in den Lebenszyklus von HIV eingreift, indem sie die Reverse Transkriptase hemmt. Dieses Enzym wandelt virale RNA in doppelsträngige Desoxyribonucleinsäure (DNA) um und ist als solches ein essentielles Enzym für die HIV-Replikation. Neben der Hemmung der Reversen Transkriptase sind noch andere Stadien des HIV-Lebenszyklus als Angriffspunkte für die Entwicklung von AIDS-Medikamenten erkannt worden. Ein Angriffspunkt, der zunehmend die Aufmerksamkeit auf sich zieht, ist ein HIV-codiertes Enzym, das als HIV-Protease bekannt ist. Dieses Enzym wird wie die Reverse Transkriptase von dem pol-Gen codiert und ist für die HIV- Vermehrung unentbehrlich. Es ist verantwortlich für die Ausführung bestimmter Spaltungen innerhalb der gag- (p55) oder gag-pol-Proteine (p180) zur Freisetzung von Strukturproteinen, z.B. p17 und p24, und von Enzymen, einschließlich seiner selbst, die in reifen infektiösen Virionen zu finden sind. Somit können Inhibitoren der HIV-Protease den HIV- Lebenszyklus blockieren.
  • Die gesteigerte Aufmerksamkeit, die der HIV-Protease in den letzten Jahren zuteil wurde, spiegelt sich in der zunehmenden Zahl von Berichten über die Entdeckung von Mitteln, welche das Enzym blockieren, wieder. Siehe beispielsweise den kürzlich erschienenen Review über Protease-Inhibitoren von D.W. Norbeck und D.J. Kempf, Annual Reports In Medicinal Chemistry 26 141 (1991). Wie in letzterem Review erwähnt und von D.H. Rich et al., J. Med. Chem. 33, 1285 (1990) und N.A. Roberts et al., Science 248., 358 (1990) berichtet, sind zwei wirksame Serien von HIV-Protease-Inhibitoren durch die Anordnung eines Hydroxyethylamin-Übergangszustandsanalogons in einem Peptid mit der p17/p24-Spaltstellensequenz des Substrats realisiert worden. über biologische Untersuchungen von Bleiverbindungen der Roberts-et-al.-Serien ist von H.A. Overton et al., Virology 179, 508 (1990), J.A. Martin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 180 (1991) und J.C. Craig et al., Antiviral Chemistry and Chemotheraphy 2, 181 (1991) berichtet worden.
  • Weitere Offenbarungen von HIV-Protease-Inhibitoren mit einem Hydroxyethylamin-Übergangszustandsanalogon umfassen:
  • B.K. Handa et al., europäische Patentanmeldung 346 847, veröffentlicht am 20. Dezember 1989,
  • G.B. Dreyer et al., europäische Patentanmeldung 352 000, veröffentlicht am 24. Januar 1990,
  • D.J. Kempf et al., europäische Patentanmeldung 402 646, veröffentlicht am 19. Dezember 1990 und
  • K.E.B. Parkes et al., kanadische Patentanmeldung 2,030,415, veröffentlicht am 12. Juni 1991,
  • J.A. Martin und 5. Redshaw, europäische Patentanmeldung 432 695, veröffentlicht am 19. Juni 1991.
  • Die vorliegende Anmeldung offenbart Pipecolinsäure- Derivate mit einem darin eingebauten Ethylamin-Übergangszustandsanalogon. Die Derivate sind wirksame Inhibitoren der HIV-Protease. Uberdies wurde für die Verbindungen eine Fähigkeit, HIV-induzierte zytopathogene Wirkungen in menschlichen Zellen zu hemmen, nachgewiesen. Derartige Eigenschaften machen zusammen mit den Eigenschaften einer relativ selektiven Wirkung und einer scheinbar fehlenden Toxizität die Verbindungen als Mittel zur Bekämpfung von HIV-Infektionen brauchbar. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden repräsentiert durch die Formel 1
  • worin
  • X R³OC(O), R³C(O) oder R³NR&sup4;C(O) ist, worin R³
  • (i) ein niederes Alkyl,
  • (ii) ein niederes Cycloalkyl,
  • (iii) Phenyl; Phenyl, das mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiert ist; oder disubstituiertes Phenyl, worin jeder der zwei Substituenten jeweils unabhängig ein niederes Alkyl oder ein Halogen ist;
  • (iv) ein Phenyl (nieder) alkyl oder ein Phenyl (nieder)- alkyl, dessen aromatischer Teil mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiert ist,
  • (v) 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
  • (vi) (Het) oder ein (Het)-(niederalkyl), worin Het ein fünf- oder sechsgliedriges, monovalentes heterocyclisches Radikal darstellt, das ein oder zwei Heteroatome enthält, gewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder
  • (vii) 2-Chinolinyl oder 3-Chinolinyl ist, und
  • R&sup4; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist; oder
  • X R3AOCH&sub2;C(O) ist, worin R³ A Phenyl oder monosubstituiertes, disubstituiertes oder trisubstituiertes Phenyl ist, worin jeder Substituent jeweils unabhängig ein niederes Alkyl oder ein Halogen ist;
  • B nicht vorhanden oder das diva1ente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; ein niederes Alkyl; ein niederes Cycloalkyl; ein (Niedercycloalkyl)-(niederalkyl); Phenylmethyl; oder ein mit einer Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (Niederalkyl)aminocarbonyl- oder Di(niederalkyl)aminocarbonylgruppe monosubstituiertes niederes Alkyl ist;
  • R¹ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkyl oder eine niedere Alkoxygruppe ist;
  • R² ein niederes Alkyl ist; und
  • Y ein niederes Alkyl; ein niederes Cycloalkyl; Phenyl oder mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiertes Phenyl; Phenylmethyl oder mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiertes Phenylmethyl ist; oder
  • Y W(CH&sub2;)nZ ist, worin W eine Oxo- Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, Z ein niederes Alkyl; Phenyl oder mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiertes Phenyl; oder (Het) ist, worin (Het) wie obenstehend definiert ist, und n gleich Null oder Eins ist;
  • oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • Der Ausdruck "B ist nicht vorhanden", wie er hier bezüglich Formel 1 verwendet wird, soll heißen, daß das Symbol B zu einer kovalenten Bindung geworden ist, die "X" mit der sekundären Aminogruppe verbindet, die sonst mit "B" verbunden wäre.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung wird durch Formel 1 repräsentiert, worin X R³OC(O), R³C(O) oder R³NR&sup4;C(O) ist, worin R³ ein niederes Alkyl, Phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 5-Fluor-2- methylphenyl, ein Phenyl(nieder)alkyl, ein Phenyl(nieder)alkyl, worin die Position 4 des Phenyl teils mit Chlor, Fluor, einer Hydroxyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridinyl, 4- Pyridinyl, 2-Pyridinylmethyl, 4-Thiazolylmethyl oder 2-Chinolinyl ist und R&sup4; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist; oder
  • X R3AOCH&sub2;C(O) ist, worin R3A Phenyl ist oder Phenyl, das an einer Position oder an Positionen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus den Positionen 2,4 und 6, mit einem niederen Alkyl oder einem Halogen mono-, di- oder trisubstituiert ist; B nicht vorhanden oder das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; ein niederes Alkyl oder ein mit einer Hydroxyl-, niederen Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (Niederalkyl)aminocarbonyl- oder Di(niederalkyl)aminocarbonylgruppe monosubstituiertes niederes Alkyl ist;
  • R¹ Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor ist;
  • R² 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl ist; und
  • Y ein niederes Cycloalkyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, Phenylmethyl, (4-Fluorphenyl)methyl oder (4-Methylphenyl)methyl ist; oder
  • Y W(CH&sub2;)nZ ist, worin W und n wie obenstehend definiert sind und Z ein niederes Alkyl, Phenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 4-Thiazolyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl oder 2,6- Dimethyl-4-pyrimidinyl ist; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine noch mehr bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird durch Formel 1 repräsentiert, worin X tert-Butyloxycarbonyl, (2,6-Dimethylphenyl)carbonyl, (2,4-Dichlorphenyl)carbonyl, (2,5-Dichlorphenyl)carbonyl, (2,6-Difluorphenyl)carbonyl, (5-Fluor-2-methylphenyl)carbonyl, Benzyloxycarbonyl, (4-Chlorphenyl)methoxycarbonyl, (4-Hydroxyphenyl)methoxycarbonyl, (4-Methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl, 1-Naphthalenylcarbonyl, 2-Naphthalenylcarbonyl, (2- pyridinylmethoxy)carbonyl, 2-Chinolinylcarbonyl, Benzylaminocarbonyl, N-(2-Pyridinylmethyl)aminocarbonyl, N-Methyl-N-(2- pyridinylmethyl)aminocarbonyl, Phenoxyacetyl, (2-Methylphenoxy)acetyl, (2,4-Dimethylphenoxy)acetyl, (2,6-Dimethylphenoxy)acetyl, (2,4,6-Trimethylphenoxy)acetyl, (4-Chlorphenoxy)acetyl oder (4-Fluor-2,6-Dimethylphenoxy)acetyl ist; B nicht vorhanden oder das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)ist, worin R&sup5; 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1-Hydroxyethyl, (Methoxycarbonyl)methyl, (Ethoxycarbonyl)methyl, (Aminocarbonyl)methyl oder (Methylamino)carbonyljmethyl ist;
  • R¹ Wasserstoff oder Fluor ist;
  • R² 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl ist; und
  • Y Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4- Methoxyphenyl, Benzyl, (4-Methoxyphenyl)methyl, 2-Methylpropoxy, Phenoxy, 2-Pyridinyloxy, 3-Pyridinyloxy, 4-Pyridinyloxy, 2-Pyrimidinyloxy, (4-Methyl-2-pyrimidinyl)oxy, (4,6- Dimethyl-2-pyrimidinyl)oxy, (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)oxy, Benzyloxy, 2-Pyridinylmethoxy, 3-Pyridinylmethoxy, 4-Pyridinylmethoxy, 4-Thiazolylmethoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, 2-Pyridinylthio, 3-Pyridinylthio, 4-Pyridinylthio, 2-Pyrimidinylthio, (4-Methyl-2-pyrimidinyl)thio, (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)thio, (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)thio, Benzylthio, Benzylsulfinyl, Benzylsulfonyl, (2- Pyridinylmethyl)thio, (3-Pyridinylmethyl)thio oder (4-Pyridinylmethyl)thio ist; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe der Verbindungen wird durch Formel 1 repräsentiert, worin X tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Acetyl, (2,6-Dimethylphenyl)carbonyl, 2-Naphthalenylcarbonyl, (2-Pyridinylmethoxy)carbonyl, 2-Chinolinylcarbonyl oder (N-Methyl-N-(2-pyridinylmethyl)amino)carbonyl ist; B Valyl, tert-Butylglycyl, Isoleucyl, Threonyl oder Asparaginyl ist; R¹ Wasserstoff oder Fluor ist; R² 1,1-Dimethylethyl ist; und Y Phenyl, Benzyl, Phenoxy, 2-Pyrimidinyloxy, (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)oxy, 2-Pyridinylmethoxy, 3-pyridinylmethoxy, 4-pyridinylmethoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, 2-Pyridinylthio, 3- Pyridinylthio, 4-Pyridinylthio, 2-Pyrimidinylthio, (4,6- Dimethyl-2-pyrimidinyl)thio, (2-pyridinylmethyl)thio, (3- Pyridinylmethyl)thio oder (4-Pyridinylmethyl) thio ist; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen wird durch Formel 1 repräsentiert, worin X (2- Methylphenoxy)acetyl, (2,4-Dimethylphenoxy)acetyl, (2,6-Dimethylphenoxy)acetyl oder (2,4,6-Trimethylphenoxy)acetyl ist; B nicht vorhanden ist; R¹ Wasserstoff ist; und R² und Y wie im letzten Fall definiert sind; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • Was die Verbindungen der Formel 1 betrifft, in denen B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, besitzt der ein asymmetrisches C-Atom enthaltende Rest R&sup5; vorzugsweise die S-Konfiguration.
  • Eingeschlossen in den Schutzumfang dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von HIV-Infektionen beim Menschen, welche eine Verbindung der Formel 1 oder ein therapeutisch brauchbares Salz davon und einen pharmazeutisch brauchbaren Carrier umfaßt.
  • Der Schutzumfang der Erfindung umfaßt außerdem ein Verfahren zur Behandlung von HIV-Infektionen bei einem Menschen, das darin besteht, daß diesem eine wirksame Menge der Verbindung der Formel 1 oder eines therapeutisch brauchbaren Salzes davon verabreicht wird.
  • Ebenfalls eingeschlossen in den Schutzumfang der Erfindung ist ein Verfahren zum Schutz menschlicher Zellen gegen HIV-Pathogenese, welches die Behandlung dieser Zellen mit einer gegen HIV wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1 oder eines therapeutisch brauchbaren Salzes davon umfaßt.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 werden nachstehend beschrieben. Einzelheiten der Erfindung ALLGEMEINES
  • Allgemein basieren die hier zur Bezeichnung der Aminosäuren und der Schutzgruppen verwendeten Abkürzungen auf Empfehlungen der IUPAC-IUB-Kommission für biochemische Nomenklatur, siehe European Journal of Biochemistry, 138, 9 (1984). So stehen zum Beispiel Val, Ile, Thr, Asn und Leu jeweils für die Reste von L-Valin, L-Isoleucin, L-Threonin, L-Asparagin und L-Leucin.
  • Die Bezeichnung "niederes Alkyl", wie sie hier entweder allein oder in Verbindung mit einem Radikal verwendet wird, meint geradkettige Alkylreste, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, sowie verzweigtkettige Alkylreste, die drei bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und umfaßt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl.
  • Die Bezeichnung "niederes Cycloalkyl", wie sie hier entweder allein oder in Verbindung mit einem Radikal verwendet wird, meint gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste, die drei bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, und umfaßt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Die Bezeichnung "niedere Alkoxygruppe", wie sie hier verwendet wird, meint geradkettige Alkoxyreste, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthalten, sowie verzweigtkettige Alkoxyreste, die drei bis vier Kohlenstoffatome enthalten, und umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Hexoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy und 1,1-Dimethylethoxy. Letzeres Radikal ist allgemein als tert-Butyloxy bekannt.
  • Die Bezeichnung "Halogen", wie sie hier verwendet wird, meint ein Halogenradikal, gewählt unter Brom, Chlor, Fluor, oder Iod.
  • Die Bezeichnung "Rest" in bezug auf eine Aminosäure meint ein Radikal, das von der entsprechenden α-Aminosäure durch Entfernung des Hydroxyls der Carboxylgruppe und eines Wasserstoffs der α-Aminogruppe abgeleitet ist.
  • Die Bezeichnung "tert-Butylglycyl" repräsentiert den Aminosäurerest der 2(S)-Amino-3,3-dimethylbutansäure, und die Bezeichnung "N&sup4;-Methylasparaginyl" repräsentiert den Aminosäurerest der 2 (S)-Amino-4-methylamino-4-oxobutansäure.
  • Die Bezeichnung "Het" wie sie hier verwendet wird, meint ein monovalentes Radikal, erhalten durch die Entfernung eines Wasserstoffs von einem fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein bis zwei Heteroatome enthält, gewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Fakultativ kann der Heterocyclus ein oder zwei Substituenten tragen; beispielsweise ein niederes Alkyl, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogen, eine Amino- oder eine niedere Alkylaminogruppe. Beispiele für geeignete heterocyclische Verbindungen und gegebenenfalls substituierte heterocyclische Verbindungen umfassen Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Thiazolidin, Pyrrol, 1H-Imidazol, 1-Methyl-1H-imidazol, Isoxazol, Thiazol, 2-Methylthiazol, 2-Aminothiazol, Piperidin, 1,4-Dioxan, 4-Morpholin, Pyridin, 2-Methylpyridin, Pyrimidin, 4-Methylpyrimidin und 2,4-Dimethylpyrimidin.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch brauchbarer Carrier", wie sie hier verwendet wird, meint ein nicht toxisches, im allgemeinen inertes Vehikel für den Wirkstoff, das den Wirkstoff nicht negativ beeinflußt.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, meint eine vorbestimmte Menge der Verbindung dieser Erfindung, die ausreicht, um in vivo gegen HIV wirksam zu sein. VERFAHREN
  • Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel 1 durch bekannte Verfahren hergestellt, wobei Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen, von denen man weiß, daß sie für die Reaktanten geeignet sind. Beschreibungen der Verfahren finden sich in Standardwerken wie "Annual Reports In Organic Synthesis - 1990", K. Turnbull et al., Hrsg., Academic press, Inc., San Diego, CA, USA, 1990 (und die vorangegangenen jährlichen Berichte), "Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry", B.S. Furniss et al., Hrsg., Longman Group Limited, Essex, UK, 1986 und "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", E. Grass et al., Hrsg., Academic Press, New York, NY, USA, 1979-1987, Band 1 bis 9.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können genauergesagt durch ein Verfahren hergestellt werden, welches beinhaltet:
  • (a) daß man ein Epoxid der Formel 2
  • worin X und R¹ wie hierin definiert sind, mit einem Piperidincarboxamid der Formel 3
  • worin R² und Y wie hierin definiert sind, zur Reaktion bringt, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X, R¹, R² und Y wie hierin definiert sind und B nicht vorhanden ist; oder
  • (b) daß man eine Verbindung der Formel 4
  • worin R¹, R² und Y wie hierin definiert sind, mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure X-OH zur Reaktion bringt, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie hierin definiert, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie hierin definiert, R¹, R² und Y wie hierin definiert sind und B nicht vorhanden ist; oder (c) daß man die Verbindung der Formel 4, worin R¹, R² und Y wie hierin definiert sind, in Gegenwart eines Kopplungsmittels mit einer α-Aminosäure der Formel X-NHCHR&sup5;COOH koppelt, worin X und R&sup5; wie hierin definiert sind, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X, R¹, R² und Y wie hierin definiert sind und B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O) ist, worin R&sup5; wie hierin definiert ist; oder
  • (d) daß man eine Verbindung der Formel 5 5
  • worin R¹, R², R&sup5; und Y wie hierin definiert sind, mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure X-OH zur Reaktion bringt, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie hierin definiert, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie hierin definiert, R¹, R² und Y wie hierin definiert sind und B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; wie hierin definiert ist; und
  • (e) daß man, falls gewünscht, die Verbindung der Formel 1, wie sie in den vorhergehenden Absätzen (a), (b), (c) oder (d) erhalten wurde, in ein entsprechendes therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz überführt.
  • Es ist anzumerken, daß die Verbindungsarten der Formel 1, in denen X eine häufig verwendete N-Schutzgruppe ist, z.B. Boc, Z, Fmoc oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl, am leichtesten und günstigsten durch die Verfahren (a) und (c) erhalten werden. Die leichte Zugänglichkeit dieser Verbindungsarten macht sie als Zwischenprodukte für einen bevorzugten Weg über die jeweiligen Verfahren (b) und (d) zur Herstellung der jeweiligen Verbindungen der Formel 1 brauchbar, in denen X nicht eine übliche N-Schutzgruppe ist. Als Zwischenprodukte tragen daher die Verbindungen der Formel 1 dieser Art keine Schutzgruppe (d.h., die Schutzgruppe wird entfernt) und die resultierenden N-terminal freien Amine werden als die jeweiligen Verbindungen der Formel 4 oder Formel 5 gemäß Verfahren (b) und (d), je nachdem, ob B nicht vorhanden oder vorhanden ist, zur schließlichen Herstellung der Verbindungen der Formel 1 verwendet, in denen X eine andere Gruppe als eine übliche N-Schutzgruppe ist, z.B. 2-Pyridinylmethoxycarbonyl oder 2-Chinolinylcarbonyl.
  • Genauergesagt können gemäß dem obigen Verfahren (a) die Verbindungen der Formel 1, in denen B nicht vorhanden ist, durch eine N-Alkylierungsreaktion hergestellt werden, welche die Addition des Epoxids 2 an das Piperidincarboxamid 3 umfaßt. Die Reaktion kann in geeigneter Weise durchgeführt werden, indem man die beiden Reaktanten in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20 und 110ºC miteinander in Kontakt bringt. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur und der Beschaffenheit der Reaktanten ab, bewegt sich jedoch allgemein im Bereich von 2 bis 24 Stunden.
  • Gemäß Verfahren (b) werden die Verbindungen der Formel 1, in denen B nicht vorhanden ist, erhalten, indem die entsprechende Verbindung der Formel 4 mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure X-OH zur Reaktion gebracht wird. Geeignete reaktive Derivate sind die Acylierungsmittel, welche die passenden Acyl-Radikale X-CO liefern können, und umfassen die entsprechenden Säurehalogenide, vorzugsweise Chloride oder Bromide, aktiven Ester, Anhydride oder gemischten Anhydride. Die Reaktion erfolgt gemäß bekannten Verfahren und Bedingungen für die Durchführung der Reaktion, welche die Mittel beinhalten, um der Reaktion durch die Wahl geeigneter Verhältnisse der Reaktanten oder, erforderlichenfalls, durch die vorübergehende Bereitstellung bekannter Schutzgruppen für jede andere reaktive Gruppe, die mit der beabsichtigten reaktiven Gruppe konkurriert, die gewünschten Selektivität zu verleihen. Allgemein wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylendichlorid, bei einer Temperatur zwischen 0 und 50ºC und mit einer Reaktionszeit durchgeführt, die sich im Bereich von 15 Minuten bis 24 Stunden bewegt.
  • Gemäß Verfahren (c) können die Verbindungen der Formel 1, in denen B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; wie hierin definiert ist, durch Kopplung der Verbindung der Formel 4 mit einer α-Aminosäure der Formel X-NHCHR&sup5;- COOH in Gegenwart eines Kopplungsmittels gewonnen werden. Die Verwendung von Kopplungsmitteln zur Förderung der unter Wasserabspaltung erfolgenden Kopplung einer freien Carboxylgruppe eines Reaktanten mit einer freien Aminogruppe eines anderen Reaktanten ist wohlbekannt; siehe beispielsweise das vorstehend erwähnte Standardwerk "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Band 1 bis 8. Beispiele für geeignete Kopplungsmittel sind 1,1'-Carbonyl-diimidazol oder N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid. Weitere Beispiele sind 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid oder N-Ethyl-N'-[(3-dimethylamino)propyl]carbodiimid. Ein sehr praktisches und zweckdienliches Kopplungsmittel ist das im Handel erhältliche (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat, entweder für sich allein oder in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol. Ein weiteres sehr praktisches und zweckdienliches Kopplungsmittel ist das im Handel erhältliche 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-tetrafluoroborat.
  • Die Kopplungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylendichlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt. Es wird ein Überschuß eines organischen Amins, z.B. Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, zugesetzt, um das Reaktionsgemisch auf einem pH-Wert von etwa 8 zu halten. Die Reaktionstemperatur bewegt sich gewöhnlich im Bereich von -20 bis etwa 30ºC und die Reaktionszeit beträgt 15 Minuten bis 8 Stunden.
  • Was das Verfahren (d) betrifft, so wird dieses Verfahren in der gleichen Weise wie obenstehend für Verfahren (b) beschrieben durchgeführt, wobei die einzige Abweichung darin besteht, daß anstelle der Verbindung der Formel 4 die Verbindung der Formel 5 als Ausgangsmaterial verwendet wird.
  • Die als Ausgangsmaterial für das Verfahren (a) verwendeten Epoxide der Formel 2 sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Genauergesagt sind die Epoxide der Formel 2 entweder durch B.K. Handa et al., europäische Patentanmeldung 346,847, veröffentlicht am 20. Dezember 1989, beschrieben oder sie können durch in der Patentanmeldung beschriebene Verfahren erzeugt werden.
  • Die anderen Ausgangsmaterialien für die Verfahren, d.h., die Piperidincarboxamide der Formel 3 und die Verbindungen der Formeln 4 und 5, sind neu und daher ein Gegenstand dieser Erfindung. Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln 4 und 5 sind obenstehend angeführt worden. Die dritte Art neuer Zwischenprodukte, die Piperidincarboxamide der Formel 3, kann gewonnen werden, indem man das entsprechende 4-substituierte Piperidin wählt, wovon viele bekannt sind oder durch Verfahren hergestellt werden können, die den zur Herstellung der bekannten 4-substituierten Piperidine verwendeten Verfahren analog sind, und man das gewählte Piperidin bekannten Verfahren zur Einführung einer Carboxamid-Funktion an der Position 2 eines Piperidins unterzieht. Ein geeignetes Verfahren zur Durchführung letzterer Umwandlung wird nachstehend in den Beispielen erläutert.
  • Die Verbindung der Formel 1 dieser Erfindung kann in Form eines therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes gewonnen werden. Beispiele für derartige Salze sind solche mit organischen Säuren, z.B. Essig-, Milch-, Bernstein-, Benzoe-, Salicyl-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, sowie polymeren Säuren wie Tannin oder Carboxymethylcellulose und auch Salze mit anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Falls gewünscht, wird ein bestimmtes Säureadditionssalz durch Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz in der von R.A. Boissonnas et al., Helv. Chim. Acta 43, 1849 (1960) beschriebenen Weise in ein anderes Säureadditionssalz wie ein nicht toxisches pharmazeutisch brauchbares Salz überführt.
  • Im allgemeinen sind die therapeutisch brauchbaren Salze der peptide der Formel 1 biologisch völlig gleichwertig mit den Peptiden selbst. BIOLOGISCHE ASPEKTE
  • Die HIV-Protease-hemmenden Eigenschaften und die Zellschutzwirkung der Verbindungen der Formel 1 oder eines therapeutisch brauchbaren Salzes davon gegen HIV-Pathogenese können durch biochemische, mikrobiologische und biologische Verfahren nachgewiesen werden.
  • Ein besonders gut verwendbares Verfahren zum Nachweis der HIV-Protease-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel 1 oder ihrer therapeutisch brauchbaren Salze ist der "Rekombinanten-HIV-Protease-HPLC-Test". Das Verfahren basiert auf dem Vermögen der Testverbindung, die enzymatische Spaltung eines Decapeptids (Substrat), das eine Aminosäuresequenz aufweist, welche eine bekannte HIV-Protease-Spaltstelle eines HIV-Polyproteins enthält, durch HIV-Protease zu hemmen; siehe H.G. Krausslich et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 807 (1989). Einzelheiten dieses Tests sowie die für die als Beispiel angeführten Verbindungen der Formel 1 erhaltenen Ergebnisse sind in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel 1 oder ihrer therapeutisch brauchbaren Salze, Zellen gegen eine HIV- Infektion zu schützen, kann durch mikrobiologische Verfahren zur Beurteilung der hemmenden Wirkung einer Testverbindung auf die Zytopathogenität von HIV bei menschlichen T4-Zelllinien nachgewiesen werden. Typische derartige Verfahren sind jene von S. Harada und N. Yamamoto, Jpn. J. Cancer Res. (Gann) 76, 432 (1985) und S. Harada et al., Science 229, 563 (1985) beschriebenen. In den nachstehenden Beispielen wird ein Test beschrieben, der auf den letzteren Verfahren beruht.
  • Wenn eine Verbindung dieser Erfindung oder ein therapeutisch brauchbares Salz davon verwendet wird, um HIV- Infektionen beim Menschen zu bekämpfen, kann das Peptid oral, topisch oder parenteral in einem Vehikel verabreicht werden, das einen oder mehrere pharmazeutisch brauchbare Carrier umfaßt, deren Anteil bestimmt wird durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, den gewählten Weg der Verabreichung und die übliche biologische Praxis. Für die orale Verabreichung kann die Verbindung oder ein therapeutisch brauchbares Salz davon in Form von Einheitsdosen wie Kapseln oder Tabletten formuliert werden, die in einem pharmazeutisch brauchbaren Carrier jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten, welche von 5 bis 150 mg reicht. Für die topische Verabreichung kann die Verbindung in einem pharmazeutisch brauchbaren Vehikel formuliert werden, das zu 0,01 bis 2 Prozent, vorzugsweise zu 0,05 bis 1 Prozent, den Wirkstoff enthält. Solche Formulierungen können in Form einer Creme, einer Lotion, einer sublingualen Tablette oder vorzugsweise eines transkutanen oder bukkalen Pflasters vorliegen. Was die parenterale Verabreichung betrifft, so wird die Verbindung der Formel 1 durch entweder intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion in Zusammensetzungen mit pharmazeutisch brauchbaren Vehikel n oder Carriern verabreicht. Für die Verabreichung mittels Injektion wird bevorzugt, die Verbindung in einem sterilen wässerigen Vehikel gelöst zu verwenden, das außerdem andere gelöste Stoffe wie Puffer oder Konservierungsstoffe sowie genügende Mengen pharmazeutisch brauchbarer Salze oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.
  • Geeignete Vehikel oder Carrier für die oben angeführten Formulierungen lassen sich in pharmazeutischen Standardwerken, z.B. in "Remington' s Pharmaceutical Sciences", 18. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990, finden.
  • Die Dosierung der Verbindung variiert mit der Form der Verabreichung und dem gewählten speziellen Wirkstoff. Überdies hängt sie von dem speziellen in Behandlung befindlichen Wirt ab. Gewöhnlich wird die Behandlung mit geringen Dosierungen begonnen, die wesentlich geringer sind als die optimale Peptiddosis. Anschließend wird die Dosierung durch kleine Steigerungen erhöht, bis der unter den jeweiligen Umständen optimale Effekt erzielt wird. Im allgemeinen wird die Verbindung vorzugsweise mit einer Konzentration verabreicht, die allgemein eine antivirale Wirksamkeit gewährleistet, jedoch keine schädlichen oder zerstörerischen Nebenwirkungen verursacht.
  • Was die orale Verabreichung betrifft, so wird die Verbindung oder ein therapeutisch brauchbares Salz in einer Menge von 0,5 bis 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag verabreicht, wobei der bevorzugte Bereich zwischen 0,5 und 5 mg pro Kilogramm liegt. Bezüglich einer systemischen Verabreichung wird die Verbindung der Formel 1 mit einer Dosierung von 1 µg bis 100 µg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag verabreicht, wenn auch die oben erwähnten Abweichungen eintreten werden.
  • Obwohl die oben offenbarten Formulierungen wirksame und relativ zuverlässige Medikationen zur Behandlung von HIV- Infektionen darstellen, wird die mögliche gleichzeitige Verabreichung dieser Formulierungen mit anderen antiviralen Medikationen oder Mitteln zur Erreichung positiver Resultate nicht ausgeschlossen. Solche antivirale Medikationen oder Mittel umfassen lösliches CD4, Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Trinatriumphosphonoformat, Ribavarin, Acyclovir oder antivirale Interferone (z.B. α-Interferon oder Interleukin-2).
  • Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung näher. Prozentangaben oder Verhältnisangaben bei Lösungen drücken, sofern nicht anders angegeben, das Verhältnis von Volumen zu Volumen aus. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Protonen-Kernresonanz-Spektren (NMR-Spektren) wurden auf einem 200-MHz-Spektrometer von Bruker aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen (δ) sind in ppm angegeben. In den Beispielen verwendete Abkürzungen sind Boc: tert- Butyloxycarbonyl; BOP: (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat; But: tert-Butyl; Bzl: Benzyl; DIEA: Diisopropylethylamin; DMF: Dimethylformamid; HEPES: N-2-Hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonsäure; Et&sub2;O: Diethylether; EtOAc: Ethylacetat; EtOH: Ethanol; HPLC: Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie; MeOH: Methanol; Ph: Phenyl; THF: Tetrahydrofuran; Z: Benzyloxycarbonyl. Beispiel 1 Herstellung von 1-(cert-Butyloxycarbonyl)-4-(phenylthio)piperidin
  • Eine Lösung von 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinol (3,0 g, 14,9 mmol) in THF (30 ml) wurde auf 0 gekühlt. Der Lösung wurde Triethylamin (3,2 ml, 1,5 Äquiv.) zugesetzt, gefolgt von der schrittweisen Zugabe von Methylsulfonylchlorid (1,26 ml, 1,1 Äquiv.). Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0 gerührt. Et&sub2;O (30 ml) und H&sub2;O (20 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei 0 gerührt. Das Gemisch wurde mit Et&sub2;O (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H&sub2;O, einer 10%igen wässerigen Lösung von Zitronensäure, einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung (2x) und Salzsole gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, um 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinolmethylsulfonat-Ester (4,0 g, 96 %) als einen gelblichen Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 4,90 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 4,3, 6, 5, 13,5 Hz, 2H), 3,32 (ddd, J = 4,3, 8, 1, 13,5 Hz, 2H) 3,05 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
  • Das letztere Methylsulfonat wurde ohne weitere Aufreinigung folgendermaßen zur Herstellung der Titelverbindung verwendet: Einer Suspension von NaH (334 mg, 14,3 mmol) in DMF (8 ml) wurde bei 0º langsam Thiophenol (1,84 ml, 17,9 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 min gerührt. Es wurde eine Lösung des letzteren Methylsulfonats (2,0 g, 7,17 mmol) in DMF (6 ml) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde bei Raumtemperatur (20-22º) 18 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Et&sub2;O verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit 1 M wässeriger NaOH-Lösung (3x) und Salzsole gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: EtOAc-Hexan, 1:9 und dann 1:6) gereinigt, üm die Titelverbindung (1,82 g, 86 %) als ein Öl, das beim Stehen fest wurde, zu gewinnen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,48-7,2 (2m, 2H + 3H), 3,97 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,80 (ddd, J = 3,8, 10,5, 13,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H). FAB-Massenspektrum, m/z: 294 (M + H)&spplus;. Beispiel 2 Herstellung von d,1-cis-N-tert-Butyl-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(phenylthio)piperidin-2-carboxamid
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1 (3,57 g, 12,2 mmol) in Et&sub2;O (60 ml) wurde auf -78º gekühlt. Der gekühlten Lösung wurde N,N,N',N'-Tetramethylendiamin (4,6 ml, 2,5 Äquiv.) zugesetzt, gefolgt von der schrittweisen Zugabe von 1,3 M sec-Butyllithium in Cyclohexan (12,0 ml, 1,3 Äquiv.). Das Gemisch wurde 3,5 h bei -78º gerührt. Danach wurde rasch tert-Butylisocyanat (2,1 ml, 1,5 Äquiv.) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 40 min bei -78º gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 10%igen wässerigen Citronensäure-Lösung gelöscht, und man ließ es sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässerige Phase wurde mit Et&sub2;O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Hexan-EtOAc, 6:1 und dann 4:1) gereinigt, um die Titelverbindung (4,34 g, 90 %) als ein farbloses Öl, das beim Stehen fest wurde, zu gewinnen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,42 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 5,85 (breites s, 1H), 4,43 (dd, J = 4,0, 7,0 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 3,5, 5,0, 13,5 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,32 (ddd, J = 4,0, 11,5, 13,5 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (s, 9H). FAB-Massenspektrum, m/z: 393 (M + H)&spplus;. Beispiel 3 Herstellung von d,1-cis-N-tert-Butyl-1-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(2-pyridinyloxy)piperidin-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-piperidinol (5,2 g, 25,9 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (4,07 g, 1,05 Äquiv.) und Imidazol (2,7 g, 1,5 Äquiv.) in DMF (20 ml) wurde 16 h gerührt. Nach Verdünnung mit Et&sub2;O wurde die Lösung nacheinander mit H&sub2;O (2x), einer 10%igen wässerigen Lösung von Citronensäure, einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung und Salzsole gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, und zwar unter Verwendung eines WATERS -LC-500-Gerätes zur präparativen Chromatographie [2 SiO&sub2;-Säulen: Hexan-EtOAc (19:1), Millipore Corporation, Milford, MA, USA], um 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4- (tert-butyldimethylsiloxy)piperidin (7,54 g, 92 %) zu gewinnen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,87 (m, 1H), 3,6l (ddd, J = 3,5, 7,5, 13,0 Hz, 2H), 3,24 (ddd, J 3,7, 8,0, 13,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
  • Anschließend wurde, indem man dem Verfahren von Beispiel 2 folgte, jedoch 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(phenylthio)piperidin durch das obengenannte 1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)piperidin ersetzte, d,1-cis-N-tert-Butyl-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)piperidin-2-carboxamid gewonnen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 5,70 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 2,7, 8,0 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,22 (ddd, J = 5,4,10,5, 13,5 Hz) 1,48 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,1 und 0,08 (2s, 6H).
  • Einer Lösung der letzteren Verbindung (700 mg, 1,69 mmol) in THF (10 ml) wurde eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (2,15 ml, 1,25 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Et&sub2;O verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde mit H&sub2;O (2x) und Salzsole (1x) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Hexan-EtOAc, 1:1) gereinigt, um das Carboxamid, d,1-cis-N-tert-Butyl-1-(tert-Butyloxycarbonyl)-4- hydroxypiperidin-2-carboxamid (386 mg, 76 %), als einen weißen Feststoff zu gewinnen. FAB-Massenspektrum, m/z: 301 (M + H)&spplus;.
  • Einer kalten Lösung (0º) von dem letzteren Carboxamid (220 mg, 0,73 mmol), 4-Nitrobenzoesäure (244 mg, 2,0 Äquiv.) und Triphenylphosphin (288 mg, 1,5 Äquiv.) in Benzol-THF (5:1, 13 ml) wurde Diethyl-azodicarboxylat (173 µl, 1,5 Äquiv.) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0º gerührt und dann 3 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Hexan-EtOAc, 4:1) gereinigt und lieferte d, 1-trans-N-tert-Butyl-1-(butyloxycarbonyl)-4-(4-nitrobenzoyloxy)-2-carboxamid (280 mg), das zu etwa 25 bis 30 % eine Verunreinigung enthielt (ein Eliminierungsprodukt). Das gesamte Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Ein Gemisch von dem letzteren Produkt (404 mg, 0,9 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (28 mg, 0,2 Äquiv.) in MeOH (9 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; gelöst und die entstandene Lösung wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Hexan-EtOAc, 1:1 und dann 1:2) gereinigt und lieferte d,1-trans-tert-Butyl-1-(N-terü-butyloxycarbonyl)-4- hydroxypiperidin-2-carboxamid (194 mg, 71 %).
  • Eine Lösung von der letzteren Verbindung (145 mg, 0,48 mmol), 2-Hydroxypyridin (68 mg, 1,5 Äquiv.) und Triphenylphosphin (187 mg, 1,5 Äquiv.) in Benzol-THF (5:1, 12 ml) wurde auf 0º gekühlt. Der Lösung wurde Diethyl-azodicarboxylat (114 µl, 1,5 Äquiv.) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 h bei 0º gerührt und dann 30 min bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Hexan-EtOAc, 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung dieses Beispiels (70 mg, 38 %) zu gewinnen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,12, 7,43, 6,85 und 6,62 (4m, 4H), 5,72 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,36 (s, 9H). Beispiel 4 Herstellung von d,1-cis-N-tert-Butyl-1-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(phenylsulfonyl) piperidin-2-carboxamid
  • Ein Gemisch von der Titelverbindung von Beispiel 2 (1.68 g, 4,28 mmol) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (2,2 g, 12,83 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 10%igen wässerigen Natriumsulfit-Lösung gelöscht und dann mit EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Hexan-EtOAc (18 ml/12 ml) verrieben und dann auf einem Filter gesammelt, um die Titelverbindung (1,57 g, 86 %) als einen weißen Feststoff zu gewinnen. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,90 (m, 2H), 7,75-7,55 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,07 (dd, J = 8,0, 9,5 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 5,4,13,5 Hz, 1H), 3,32-3,05 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 (s, 9H). FAB-Massenspektrum, m/z: 425 (M + H)&spplus;.
  • Indem man dem Verfahren dieses Beispiels folgte, jedoch nur ein Moläquivalent der 3-Chlorperoxybenzoesäure verwendete, erhielt man d,1-cis-N-tert-Butyl-1-(tert-butyloxycarbonyl)-4-(phenylsulfinyl)piperidin-2-carboxamid. Beispiel 5 Herstellung von N-tert-Butyl-1-[3(S)-(tert-butyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid (Formel 1; X = Boc, B nicht vorhanden, R¹ = H, R² = C(CH&sub3;)&sub3; und Y = PhS)
  • (a) d,1-cis-N-tert-Butyl-4-(phenylthio)piperidin-2-carboxamid, ein Piperidincarboxamid der Formel 3, worin R² C(CH&sub3;)&sub3; und Y PhS ist, wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung des entsprechenden Boc-geschützten Derivats des Piperidincarboxamids (3,04 g, 7,76 mmol), d.h. der Titelverbindung von Beispiel 2, in 6 N HCl/Dioxan wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um das gewünschte Piperidincarboxamid der Formel 3 zu liefern, worin R² C(CH&sub3;)&sub3; und Y PhS ist.
  • (b) Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch des letzteren Piperidincarboxamids in EtOAc (50 ml) mit 2 N wässeriger NaOH (20 ml) wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer minimalen Menge an H&sub2;O und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das resultierende Öl wurde etwa 45 min unter Hochvakuum getrocknet. Das Öl wurde mit dem Epoxid der Formel 2L, 3(S)-(cert-Butyloxycarbonylamino)-1,2(R)-epoxy- 4-phenylbutan (2,45 g, 9,36 mmol), siehe B.K. Handa et al., oben, und absolutem EtOH (40 ml) gemischt. Das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe einer zusätzlichen Menge an Epoxid (600 mg) wurde das Gemisch 4 h unter Reflux erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels HPLC unter Verwendung eines WATERS -LC-500-Gerätes zur präparativen Chromatographie [2 SiO&sub2;-Säulen: Hexan-EtOAc (6:4), Millipore Corporation, Milford, MA, USA] gereinigt und lieferte die Titelverbindung als weißen Schaum [1,46 g, 34 % für das gewünschte (polarere) Isomer]. FAB-Massenspektrum, m/z: 556 (M + H)&spplus;.
  • Man kann dem Verfahren von Beispiel 5 folgen, um andere Verbindungen der Formel 1 herzustellen, in denen B nicht vorhanden ist und X, R¹, R² und Y wie hierin definiert sind. Zum Beispiel wird, indem man 3(S)-(tert-Butyloxycarbonylamino)-1,2(R)-epoxy-4-phenylbutan durch eine äquivalente Menge an 3(S)-(tert-Butyloxycarbonylamino)-1,2(R)-epoxy-4-(4- fluorphenyl)butan ersetzt, N-tert-Butyl-1-[3 (S)-[ (benzyloxycarbonyl)amino)-2(R)-hydroxy-4-(4-fluorphenyl)butyl)-4(R)- (phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid [FAB-Massenspektrum, m/z: 608 (M + H)&spplus;] gewonnen.
  • Noch andere Beispiele solcher Verbindungen sind in Tabelle I aufgelistet. In jedem dieser Beispiele wird eine äquivalente Menge des darin angeführten Epoxids der Formel 2 anstelle des in Beispiel 5 beschriebenen Epoxids der Formel 2 und eine äquivalente Menge des darin angeführten Piperidincarboxamids der Formel 3 anstelle des in Beispiel 5 beschriebenen Piperidincarboxamids der Formel 3 verwendet. TABELLE I TABELLE I (Fortsetzung) TABELLE I (Fortsetzung) TABELLE I (Fortsetzung)Beispiel 6
  • In diesem Beispiel werden zwei Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in denen B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; wie hierin definiert ist, angeführt. Das erste durch ein Beispiel (Beispiel 6A) erläuterte Verfahren wird für Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen B nicht Asn ist, und das zweite durch ein Beispiel (Beispiel 6B) erläuterte Verfahren wird für Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in denen B Asn ist. A: Herstellung von N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(tert-butyloxycarbonyl)valylj}amino)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl)-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid (Formel 1; X = Boc, B = Val, R¹ = H, R² = C(CH&sub3;)&sub3; und Y = PhS)
  • Eine Lösung der Verbindung der Formel 1, worin X Boc ist, B nicht vorhanden ist, R¹ = H, R² = C(CH&sub3;)&sub3; und Y = PhS (1,14 g, 2,04 mmol), d.h. der Titelverbindung von Beispiel 5, in 6 N HCl/Dioxan (10 ml) wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der weiße feste Rückstand wurde mit Et&sub2;O verrieben, auf einem Filter gesammelt und getrocknet, um das entsprechende ungeschützte Amin als Hydrochlorid-Salz (1,06 g, 98 %) zu gewinnen.
  • Das letztere Salz (341 mg, 0,645 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (3,5 ml) gelöst. Der Lösung des Salzes wurden DIEA (225 µl), 1,29 mmol), die geschützte Aminosäure Boc-Val-OH (145 mg, 0,667 mmol) und BOP (342 mg, 0,774 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem pH-Wert von 8 gehalten, indem regelmäßig überprüft und je nach Bedarf DIEA zugesetzt wurde, während das Reaktionsgemisch 3,5 h hindurch bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt, nacheinander mit einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung (2x), H&sub2;O und Salzsole gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Hexan-EtOAc, 1:1) gereinigt und lieferte die Titelverbindung von Abschnitt A dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (338 mg, 80 %). FAB- Massenspektrum, m/z: 655,3 (M + H)&spplus;. B: Herstellung von N-tert-Butyl-1-(3(S)-((N-(tert-butyloxycarbonyl)asparaginyljamino)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl)-4(R)- (phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid (Formel 1; X = Boc, B = Asn, R¹ = H, R² = C(CH&sub3;)&sub3; und Y = PhS)
  • Einer gekühlten (0º) Lösung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,4 mmol/ml in CH&sub2;Cl&sub2;, 6,7 ml, 16,08 mmol) und THF (45 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (1,97 g, 14,57 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt. Dem Gemisch wurden die geschützte Aminosäure Boc-Asn-OH (3,38 g, 14,57 mmol) und eine Lösung des entsprechenden, von der Schutzgruppe befreiten Amins der Titelverbindung von Beispiel 5 (3,30 g, 7,24 mmol) in DMF (40 ml) zugesetzt. (Anmerkung: Das ungeschützte Amin wurde wie in dem ersten Absatz von Beispiel 6A beschrieben gewonnen, gefolgt von einer Umwandlung des Hydrochlorid-Salzes in seine freie Base.) Man ließ das Gemisch sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde dann 18 h gerührt. Danach wurde das Gemisch mit EtOAc und H&sub2;O verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung, H&sub2;O und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: CHCl&sub3;-MeOH, 97,5:2,5) gereinigt und lieferte die Titelverbindung von Abschnitt B dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (3,56 g, 73 %). FAB- Massenspektrum, m/z: 670 (M + H)&spplus;.
  • Man kann den Verfahren von Beispiel 6 folgen, um andere Verbindungen der Formel 1 herzustellen, in denen B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; wie hierin definiert ist und R¹, R², X und Y wie hierin definiert sind. Bezüglich des Abschnitts A dieses Beispiels wird zum Beispiel, indem man die Titelverbindung von Beispiel 5 durch eine äquivalente Menge des in Beispiel 5 beschriebenen N- tert-Butyl-1-(3(S)-{(benzyloxycarbonyl)amino)-2(R)-hydroxy-4- (4-fluorphenyl)butyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamids ersetzt, N-tert-Butyl-1-(3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)-hydroxy-4-(4-fluorphenyl)butyl)-4(R)- (phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid {Massenspektrum, m/z: 707 (M + H)&spplus;} gewonnen.
  • Noch andere Beispiele solcher Verbindungen sind in Tabelle II aufgelistet. In jedem dieser Beispiele wird eine äquivalente Menge des darin angeführten Ausgangsmaterials der Formel 1, worin B nicht vorhanden ist, anstelle der in Beispiel 6 beschriebenen Verbindung der Formel 1, worin B nicht vorhanden ist, und eine äquivalente Menge der in Tabelle II angeführten geschützten Aminosäure der Formel SG-AS-OH, worin SG eine α-Amino-Schutzgruppe ist und AS ein Aminosäurerest der Formel NHCHR&sup5;C(O) ist, worin R&sup5; wie hierin definiert ist, anstelle der in Beispiel 6 beschriebenen geschützten Aminosäure verwendet. TABELLE II TABELLE II (Fortsetzung) TABELLE II (Fortsetzung) TABELLE II (Fortsetzung)Beispiel 7 Herstellung von N-tert-Butyl-1-(2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)- {{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl)amino)butyl)-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid (Formel 1; X = 2-Chinolinylcarbonyl, B = Val, R¹ = H, R² = C(CH&sub3;)&sub3; und Y = PhS)
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Abschnitt A des Beispiels 6 (167 mg, 0,255 mmol) in 6 N HCl/Dioxan (2,0 ml) wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand, ein weißer Feststoff, wurde 20 min unter Hochvakuum getrocknet, um das entsprechende ungeschützte Amin als Hydrochlorid-Salz zu erhalten. Das letztere Salz wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) gelöst.
  • Der Salzlösung wurden DIEA (89 µl, 0,510 mmol), 2-Chinolincarbonsäure (48,6 mg, 0,280 mmol) und BOP (135 mg, 0,306 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt, während der PH-Wert des Gemisches auf 8 gehalten wurde, indem regelmäßig überprüft und je nach Bedarf DIEA zugesetzt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung (2x), H&sub2;O (2x) und Salzsole gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das resultierende farblose Öl wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Hexan-EtOAc, 2:3) gereinigt und lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (161 mg, 89 %). FAB-Massenspektrum, m/z: 710 (M + H)&spplus;.
  • Indem man dem Verfahren von Beispiel 7 folgt oder indem man, wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel 1 ist, worin B Asn ist, der Kopplungsreaktion von Abschnitt B des Beispiels 6 folgt, jedoch die Titelverbindung von Abschnitt A des Beispiels 6 beziehungsweise die Titelverbindung von Beispiel 5 durch die passende Verbindung der Formel 1 ersetzt, worin B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; wie hierin definiert ist, X eine häufig verwendete N-Schutzgruppe ist und R¹, R² und Y wie hierin definiert sind, und 2-Chinolincarbonsäure beziehungsweise die geschützte Aminosäure Boc-Asn-OH (in Abschnitt B von Beispiel 6) durch die passende Carbonsäure der Formel X-OH ersetzt, worin X wie hierin definiert ist, werden die folgenden in Tabelle III angeführten Verbindungen der Formel 1 gewonnen. TABELLE IIIBeispiel 8 Herstellung von N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)- {{N-((2-pyridinylmethoxy)carbonyl)isoleucyl}amino}butyl)- 4(R)-phenylpiperidin-2(S)-carboxamid (Formel 1; X = 2-Pyridinylmethoxycarbonyl, B = Ile, R¹ = H, R² = C(CH&sub3;)&sub3; und Y = PhS)
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-phenylpiperidin-2(S)-carboxamid (durch Hydrogenolyse (5 % Pd/C, 1 Atmosphäre, MeOH, 2 h) aus 0,605 mg (0,108 mmol) N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-phenylpiperidin-2(S)-carboxamid (siehe Eintrag 1 von Tabelle I) hergestellt} wurde in DMF (1,6 ml) gelöst. Der Lösung wurden das Lithiumsalz von N-{(2- pyridinylmethoxy)carbonyl}isoleucin (586 mg, 0,228 mmol), 1- Hydroxybenzotriazol (32 mg, 0,237 mmol) und N-Ethyl-N'-{3- (dimethylamino)propyl}carbodiimid (45,4 mg, 0,237 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Et&sub2;O verdünnt, mit H&sub2;O, einer gesättigten wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung (2x) und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Das resultierende gelbe Öl wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: CHCl&sub3;-MeOH, 97,5:2,5 und dann 95:5) gereinigt und lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (58,7 mg). FAB-Massenspektrum, m/z: 672 (M + H)&spplus;. Beispiel 9
  • Eine Lösung von 1,9 M Phosgen in Toluol (9,41 ml, 17,89 mmol) wurde einer Suspension von H-Val-OCH&sub3;ºHCl (1,0 g, 5,96 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Trockeneiskühler 2 h unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,5 h kräftig mit Stickstoff belüftet und dann zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurde Toluol (5 ml) zugesetzt, und die entstandene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und lieferte (S)-2-Isocyanato-3-methylbutansäuremethylester. Dieses Produkt wurde 5 min unter Hochvakuum getrocknet und dann im folgenden Schritt verwendet. 1H-NMR (CDCl&sub3;) δ 3,95 - 3,94 (d, J = 3,82 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 1,04 - 1, 02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 - 0,89 (d, J = 6,74 Hz, 3H).
  • Das letztere Produkt (471 mg, 3,00 mmol) wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Der Lösung wurde N-Methyl-N-(2-pyridinylmethyl}amin (366 mg, 3,00 mmol, beschrieben von A. Fischer et al., Can. J. Chem. 56, 3059 (1978}) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 16 h bei 90º unter N&sub2; gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: EtOAc-MeOH, 24:1) gereinigt, und man erhielt N-{{N-Methyl-N-(2-pyridinylmethyl)amino}carbonyl}valin-methylester (616 mg, 73 %) als orangefarbenes Öl. 1H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,58 - 8,55 (d, 1H), 7,72 - 7,65 (t, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 6,20 - 6,05 (breites s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 1,0 - 0,92 (dd, 6H).
  • Eine Lösung von 1N LiOH (1,72 ml, 1,72 mmol) wurde bei Raumtemperatur mittels einer Spritzenpumpe über einen Zeitraum von 3 h einer kräftig gerührten Lösung des letztgenannten Esters (400 mg, 1,43 mmol) in Dioxan (4 ml) und H&sub2;O (1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde pulverisiert und über P&sub2;O&sub5; unter Hochvakuum getrocknet, um das Lithiumsalz von N-{{N-Methyl-N-(2-pyridinylmethyl)amino}carbonyl}valin (390 mg; 100 %) zu gewinnen.
  • Das letztere Lithiumsalz wurde gemäß dem Kopplungsverfahren von Beispiel 8 mit N-tert-Butyl-1-{3(S)-amino-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid (hergestellt durch die Hydrogenolyse der Verbindung von Eintrag 1 der Tabelle II) gekoppelt, um die Titelverbindung dieses Beispiels zu erhalten. FAB-Massenspektrum, m/z: 703 (M + H)&spplus;. Beispiel 10 Herstellung von N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2,6-dimethylphenoxy)acetyl}amino}-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-{(3-pyridinylmethyl)thio}piperidin-2(S)-carboxamid (Formel 1; X = (2,6-Dimethylphenoxy)acetyl, B nicht vorhanden, R¹ = H, R² = C(CH&sub3;)&sub3; und Y = (3-Pyridinylmethyl)thio}
  • Das entsprechende N-Boc-Derivat des unter Eintrag 14, Tabelle I von Beispiel 5 beschriebenen Produkts wurde durch Entfernung der Boc-Schutzgruppe, durchgeführt in der üblichen Weise, in sein entsprechendes primäres Amin, d.h,, N-tert-Butyl-1-{3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl)-4(R)- {(3-pyridinylmethyl)thio}piperidin-2-carboxamid, umgewandelt. Das primäre Amin wurde in Form seines Trishydrochlorid-Salzes isoliert. Die letztere Verbindung (154 mg, 0,27 mmol), (2,6- Dimethylphenoxy)essigsäure (55,1 mg, 0,31 mmol) und BOP (147 mg, 0,33 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (4 ml) gemischt. Dem Gemisch wurde DIEA (185µl, 1,06 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eine weitere Menge DIEA (95 µl, 0,55 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, nacheinander mit einer gesättigten wässerigen Lösung von NaHCO&sub3;, H&sub2;O und Salzsole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitzchromatographie (SiO&sub2;, Eluent: Gradienten von 0,1 % EtOH/EtOAc bis 5 % EtOH/EtOAc} gereinigt und lieferte die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (107 mg, 64 %); FAB-Massenspektrum, m/z: 633 (M + H)&spplus;. Beispiel 11 Rekombinanten-HIV-Protease-HPLC-Test:
  • Enzym: HIV-Protease wurde in B. coli {Konstrukt pBRT1 prt&spplus;, siehe W.G. Farmerie et al., Science 236, 305 (1987)} gemäß dem folgenden Protokoll exprimiert.
  • Sofern nicht anders angegeben, sind alle Lösungen wässerige Lösungen. (i) Fermentation
  • Es wurden E.-coli-Zellen, welche das Plasmid pBRT1 prt&spplus; enthielten, verwendet, um ein Einsaatkulturmedium zu beimpfen, das aus Luria-Bertani-Nährbouillon bestand, welche 100 µg/ml Ampicillin enthielt. Glaskolben wurden 17 h unter Rühren bei 37 inkubiert. Produktionskolben mit steriler M9- Nährbouillon, die mit 100 µg/ml Ampicillin ergänzt war, wurden mit einer Konzentration von 1 % (v/v) beimpft, wobei die oben beschriebene Einsaatkultur verwendet wurde. Das Gesamtvolumen in jedem Produktionskolben betrug 500 ml in einem 2-1-Erlenmeyerkolben. Die Kolben wurden unter Rühren bei 37º inkubiert, bis eine Zellkonzentration entsprechend einer optischen Dichte (λ = 540 µm) von 0,6 erreicht war (keine Verdünnung). Diese Zeitspanne betrug routinemäßig 3-4 h. Den Kolben wurde dann Isopropylthiogalactosid (IPTG, Research Organics, Cleveland, Ohio, USA) in einer Konzentration von 5 mM zugesetzt, und die Inkubation wurde fortgeführt, bis die Zellkonzentration bei einer 16-fachen Verdünnung eine optische Dichte von 0,2 erreichte. Den Kolben wurde dann 1 mM Phenylmethylsulfonyl (PMSF) zugesetzt, und sie wurden rasch auf 4º abgekühlt. Die Bakterienzellen wurden durch Zentrifugation bei 4º gesammelt. Das Pellet wurde bei -70º aufbewahrt. (ii) Extraktion und Aufbereitung von Enzym mit Test-Qualität
  • Alle unten beschriebenen Schritte wurden, sofern nicht anders angegeben, bei 4º durchgeführt. Aufgetaute Zellen wurden mit Puffer A {50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan HCl (Tris-HCl, pH 7,4); 0,6 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); 0,375 M NaCl, 0,2 % Nonidet P-40 (BDH Chemicals Ltd., Poole, UK); 1 mM PMSF) in einem Verhältnis von einem Teil Zellen zu neun Teilen Puffer A gemischt. Kieselgur (Celite 545 , John Manville, Lompoc, CA. USA) wurde in einem Verhältnis von zwei Teilen zu einem Teil Zellnaßgewicht zugesetzt. Der entstandene Brei wurde bei hoher Geschwindigkeit (etwa 20.000 UpM) mittels eines Waring -Industriemischers in 8 x 15-Sekunden-Impulsen homogenisiert. Zelltrümmer/Celite wurden durch Zentrifugation gesammelt und das resultierende Pellet wurde mit 4,5 Teilen Puffer A auf 1 Teil nasse Feststoffe extrahiert, wobei das oben beschriebene Homogenisierungsverfahren verwendet wurde. Die Überstände aus beiden Homogenisierungsschritten wurden vereinigt, und lösliches Protein wurde durch die Zugabe von festem (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4; bis zu einer Endkonzentration von 75 % Sättigung ausgefällt.
  • Diese Mischung wurde 60 min gerührt, und das Präzipitat wurde durch Zentrifugation gesammelt. Das resultierende Pellet wurde in Puffer B {50 mM Tris-HCl, pH 8; 30 mM NaCl; 1 mM DL- Dithiothreitol (DDT); 1 mM EDTA; 1 mM PMSF; 10 % Glycerol} suspendiert und 18 h gegen den gleichen Puffer dialysiert.
  • Ein Aliquot des dialysierten Extrakts, welches 150 mg des Proteins enthielt, wurde auf eine Sephadex A25 - Anionenaustauschersäule (Pharmacia, Uppsala, Schweden) mit Bett-Maßen von 70 cm Länge und 2,5 cm Durchmesser geladen. Die Probe wurde isokratisch mit Puffer B und einer linearen Durchlaufgeschwindigkeit von 10 cm/h eluiert. Fraktionen, welche HIV-Protease-Aktivität (siehe untenstehende Testbeschreibung) enthielten, wurden vereinigt, und lösliches Protein wurde durch die Zugabe von gesättigter wässeriger (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;-Lösung bis zu einer (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;-Gesamtkonzentration von 85 % Sättigung ausgefällt. Das ausgefällte Protein wurde durch Zentrifugation gesammelt, und das resultierende Pellet wurde in Puffer C (50 mM 2-(4-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), pH5,5; 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 1 mM EDTA; 10 % Glycerol) gelöst. Diese Präparation wurde 18 h gegen Puffer C dialysiert und dann bei -70º eingefroren. Alle Rohextrakte wurden durch Chromatographie in aliquoten Mengen, die 150 mg Protein enthielten, auf die gleiche Weise wie oben beschrieben aufgereinigt. Die Endpräparationen aus jeder Charge wurden vereinigt, in aliquote Mengen von 34 µl geteilt und bei -70º aufbewahrt. Das aus einer 20-1-Fermentation gewonnene Endprotein umfaßte typischerweise 300 mg mit einer spezifischen HIV-Protease-Aktivität von 18,2 mmol gespaltenes Substrat/min/mg.
  • Vor der Verwendung wurden die aliquoten Mengen mit Puffer (siehe unten) auf 1/38tel ihrer ursprünglichen Konzentration verdünnt (Enzym-Arbeitslösung)
  • Substrat: Als Substrat wurde VSFNFPQITL-NH&sub2;, MW 1164, siehe Krausslich et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 807 (1989), verwendet. Von dem Substrat wurde eine 10 mM Stammlösung in DMSO angefertigt und bei 4ºC aufbewahrt. Vor der Verwendung wurde die Stammlösung so mit Puffer verdünnt, daß eine 400 µM Lösung erhalten wurde (Substrat-Arbeitslösung).
  • Puffer: MES (100 mM), KCl (300 mM) und EDTA (5 mM) wurden in destilliertem H&sub2;O (90 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit konzentrierter wässeriger NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Letztere Lösung wurde mit H&sub2;O auf 100 ml verdünnt, um den Puffer zu ergeben.
  • Verfahren: (1) Das Testgemisch wurde durch Mischen von 20 µl der Substrat-Arbeitslösung, 10 µl der Lösung der Testverbindung in 10 % DMSO und 10 µl der Enzym-Arbeitslösung hergestellt. (2) Das Testgemisch wurde 30 min bei 37º inkubiert. (3) Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 200 µl einer 2%igen wässerigen Trifluoressigsäure abgestoppt. (4) Das Substrat und die Produkte (d.h., VSFNF und PQITL-NH&sub2;) wurden getrennt, indem 100 Pl des abgestoppten Testgemisches einer HPLC unterworfen wurden, unter Verwendung einer 3 x 3 CRC8 Perkin-Elmer-Säule (Perkin Elmer Inc., Norwalk, CT, USA) und eines Stufengradienten mit einer Durchlaufgeschwindigkeit von 4 ml/min. Der Gradient ist wie folgt:
  • 0,0 - 0,5 Minuten, 70 % A / 30 % B;
  • 0,5 - 3,0 Minuten, 67 % A / 33 % B;
  • 3,0 - 5,0 Minuten, 20 % A / 80 % B;
  • 5,0 - 6,5 Minuten, 70 % A / 30 % B;
  • wobei A 3 mM Natriumdodecylsulfat / 0,05 % H&sub3;PO&sub4; in H&sub2;O ist und B 0,05 % H&sub3;PO&sub4; in Acetonitril ist. Die Elution wurde bei 210 nm verfolgt. (5) Eine Kontrolle, welche dem Testgemisch ohne Testverbindung entsprach, wurde gleichzeitig den Schritten 2 bis 4 unterzogen.
  • Hemmungs-Untersuchungen: Die Spaltprodukte und das verbleibende Ausgangs Substrat wurden entweder durch die Peakhöhe oder durch die Integration der zugehörigen HPLC-Peaks quantifiziert. Die Substratumwandlung wurde berechnet, indem die folgende Beziehung verwendet wurde:
  • % Umwandlung = Summe der Peakhöhe oder Peakfläche der Produkte/Summe der Peakhöhe oder Peakfläche von Substrat und Produkten x 100
  • Die Enzymhemmung durch die Testverbindung wurde wie folgt berechnet:
  • % Hemmung = 100 - % Umwandlung des Testgemisches/-% Umwandlung der Kontrolle x 100
  • Die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%- ige Hemmung der HIV-Protease bewirkte, d.h., der IC&sub5;&sub0;-Wert, wurde wie folgt bestimmt: Das prozentuale Ausmaß der Hemmung des Enzyms wurde für mindestens drei verschiedene Konzentrationen der Testverbindung bestimmt. Anschließend wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert graphisch durch Auftragung der Prozent Hemmung des Enzyms gegen die Konzentration der Testverbindung bestimmt.
  • Die in dem Rekombinanten-HIV-Protease-HPLC-Test bestimmten IC&sub5;&sub0;-Werte einiger als Beispiel angeführter Verbindungen der Formel 1 sind in Tabelle IV, die dem nächsten Beispiel folgt, angegeben. Beispiel 12
  • Das folgende Protokoll, das zum Screenen antiviraler Wirkungen der Verbindungen der Formel 1 benutzt wurde, ist eine Anpassung eines an früherer Stelle von Harada et al., s. oben, beschriebenen Plaque-Tests unter Verwendung von HTLV-I-transformierten Zellen. HTLV-I-transformierte Zellen werden aufgrund der hohen Geschwindigkeit, mit der HIV in den Zellen repliziert, verwendet.
  • 1. Die Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid auf eine Konzentration von 5 mg/ml verdünnt. Die resultierende Lösung kann bis zur Verwendung bei 4º aufbewahrt werden.
  • 2. Die resultierende Lösung wird mit RPMI 1640 (Gibco Laboratories, St. Lawrence, MA, USA) auf das Vierfache (4x) der zu testenden Endkonzentration verdünnt. Sobald sie mit RPMI 1640 verdünnt ist, wird die Lösung innerhalb von 4 h in dem Zellkultur-Test verwendet.
  • 3. Die 4x-Lösung (50 µl) wird in dreifache Kammern einer 96-kammerigen flachbödigen Mikrotiterplatte gegeben. RPMI (50 µl) wird auch Kontrollkammern zugesetzt.
  • 4. Allen Kammern werden C8166-Zellen (5 x 10&sup4;) in 50 µl HEPES-gepuffertem RPMI 1640 (pH= 7,2) mit 10 % hitzeinaktiviertem fötalem Kälberserum (FCS) und 12,5 µl/ml Gentamycin (Vollmedium) zugesetzt.
  • 5. Allen Kammern wird die fünfzigfache TCID&sub5;&sub0; einer H9/HTLV-IIIB-Stammkultur (als Zellkultur-Überstand in 50 % FCS in flüssigem Stickstoff aufbewahrt) in 100 µl Vollmedium zugesetzt. Die infektiösen Titer der Virus-Stammkulturen wurden zuvor durch Endpunktverdünnung an C8166-Zellen bestimmt. Titer von Stammkulturen sind, wenn sie bei -193º aufbewahrt werden, 6-12 Monate stabil.
  • 6. Die Mikrotiterplatten werden dann für 72 h in Fächer eines befeuchteten Brutschranks (37º, 5 % CO&sub2;) gestellt.
  • 7. Die Platten werden dann herausgeholt, und es werden in jeder Kammer mittels Niederleistungs-Phasenkontrast-Lichtmikroskopie Synzytienzentren gezählt. Jede Anhäufung von Zellen, die Anzeichen für eine Synzytienbildung zeigt, wird als ein Synzytienzentrum gezählt. Kontrollkammern sollten zwischen 25 und 75 Synzytienzentren pro Kammer aufweisen.
  • 8. Das prozentuale Ausmaß der Hemmung der Synzytienbildung wird anhand der folgenden Formel berechnet:
  • % Hemmung = 100 x (#Synzytienzentren in Kontrollkammern) - (#Synzytienzentren in Testkammern)/(# Synzytienzentren in Kontrollkammern)
  • Die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Hemmung der Synzytienbildung bewirkt, d.h., die EC&sub5;&sub0;, wird mittels der Technik der seriellen Verdünnung der Arbeitslösung bei Schritt 3 und durch die Verwendung der nichtlinearen Regressionsanalyse (SAS -Programm) zur graphischen Auftragung der beobachteten Prozent Hemmung der Synzytienbildung gegen die verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung bestimmt.
  • In der folgenden Tabelle IV sind die für die als Beispiel genannten Verbindungen der Formel 1 erhaltenen Testergebnisse aus dem Rekombinanten-HIV-Protease-HPLC-Test von Beispiel 11, d.h., die IC&sub5;&sub0; (nM), und aus dem plaque-Test von Beispiel 12, d.h., die EC&sub5;&sub0; (nM), angeführt. Es ist zu beachten, daß für einige der in Tabelle IV angeführten Verbindungen die EC&sub5;&sub0;-Werte nicht bestimmt worden sind (NB). TABELLE IV TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE IV (Fortsetzung) TABELLE V TABELLE V (Fortsetzung) TABELLE V (Fortsetzung) TABELLE VI TABELLE VII TABELLE VII (Fortsetzung)
  • Weitere Verbindungen der Formel 1 umfassen:
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinyl- carbonyl)asparaginyl}amino}butyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid
  • N-tert-Butyl-1-{4-(4-fluorphenyl)-2(R)-hydroxy-3(S)-{{N-(2- naphthalenylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(2-pyrimidinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-pyridinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)- carboxamid
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-pyridinylcarbonyl)asparaginyl}amino}butyl}-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)- carboxamid
  • 1. Verbindung der Formel 1
  • worin
  • X R³OC(O), R³C(O) oder R³NR&sup4;C(O) ist, worin R³
  • (i) ein niederes Alkyl,
  • (ii) ein niederes Cycloalkyl,
  • (iii) Phenyl; Phenyl, das mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiert ist; oder disubstituiertes Phenyl, worin jeder der zwei Substituenten jeweils unabhängig ein niederes Alkyl oder ein Halogen ist;
  • (iv) ein Phenyl(nieder)alkyl oder ein Phenyl(nieder)alkyl, dessen aromatischer Teil mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiert ist,
  • (v) 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
  • (vi) (Het) oder ein (Het)-(niederalkyl), worin Het ein fünf- oder sechsgliedriges, monovalentes heterocyclisches Radikal darstellt, das ein oder zwei Heteroatome enthält, gewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder
  • (vii} 2-Chinolinyl oder 3-Chinolinyl ist, und R&sup4; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist; oder
  • X R3AOCH&sub2;C(O) ist, worin R3A Phenyl oder monosubstituiertes, disubstituiertes oder trisubstituiertes Phenyl ist, worin jeder Substituent jeweils unabhängig ein niederes Alkyl oder ein Halogen ist;
  • B nicht vorhanden oder das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; ein niederes Alkyl; ein niederes Cycloalkyl; ein (Niedercycloalkyl)-(niederalkyl); Phenylmethyl; oder ein mit einer Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (Niederalkyl)aminocarbonyl oder Di(niederalkyl)aminocarbonylgruppe monosubstituiertes niederes Alkyl ist;
  • R¹ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxylgruppe, ein niederes Alkyl oder eine niedere Alkoxygruppe ist;
  • R² ein niederes Alkyl ist; und
  • Y ein niederes Alkyl; ein niederes Cycloalkyl; Phenyl oder mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiertes Phenyl; Phenylmethyl oder mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiertes Phenylmethyl ist; oder
  • Y W(CH&sub2;)nZ ist, worin W eine Oxo- Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, Z ein niederes Alkyl; Phenyl oder mit einem Halogen, einer Hydroxylgruppe, einem niederen Alkyl oder einer niederen Alkoxygruppe monosubstituiertes Phenyl; oder (Het) ist, worin (Het) wie in diesem Anspruch definiert ist, und n gleich Null oder Eins ist;
  • oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon;
  • worin
  • die Bezeichnung "niederes Alkyl", entweder allein oder in Verbindung mit einem weiteren Radikal, ein geradkettiges Alkylradikal bedeutet, das 1 bis 6 C-Atome enthält, oder ein verzweigtkettiges Alkylradikal, das 3 oder 4 C-Atome enthält; die Bezeichnung "niederes Cycloalkyl", entweder allein oder in Verbindung mit einem weiteren Radikal, ein gesättigtes cyclisches Kohlenwasserstoffradikal bedeutet, das 3 bis 6 C-Atome enthält; und die Bezeichnung "niedere Alkoxygruppe" ein geradkettiges Alkoxyradikal bedeutet, das 1 bis 6 C-Atome enthält, oder ein verzweigtkettiges Alkoxyradikal, das 3 bis 4 C-Atome enthält.
  • 2. Verbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, worin X R³OC(O), R³C(O) oder R³NR&sup4;C(O) ist, worin R³ ein niederes Alkyl, Phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,4- Dichlorphenyl, 2,5-Dich1orphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 5-Fluor- 2-methylphenyl, ein Phenyl(nieder)alkyl, ein Phenyl(nieder)alkyl, worin die Position 4 des Phenylteils mit Chlor, Fluor, einer Hydroxyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert ist, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridinyl, 4- Pyridinyl, 2-Pyridinylmethyl, 4-Thiazolylmethyl oder 2-Chinolinyl ist und R&sup4; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist; oder X R3AOCH&sub2;C(O) ist, worin R3A Phenyl ist oder Phenyl, das an einer Position oder an Positionen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus den Positionen 2, 4 und 6, mit einem niederen Alkyl oder einem Halogen mono-, di- oder trisubstituiert ist;
  • B nicht vorhanden oder das divalente Radikal -NHCXR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; ein niederes Alkyl oder ein mit einer Hydroxyl-, niederen Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (Niederalkyl)aminocarbonyl- oder Di(niederalkyl)aminocarbonylgruppe monosubstituiertes niederes Alkyl ist;
  • R¹ Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor ist;
  • R² 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl ist;
  • und
  • Y ein niederes Cycloalkyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, Phenylmethyl, (4-Fluorphenyl)methyl oder (4-Methylphenyl)methyl ist;
  • oder
  • Y W(CH&sub2;)nZ ist, worin W und n wie obenstehend definiert sind und Z ein niederes Alkyl, Phenyl, 1-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 4-Thiazolyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Methyl-2-pyrimidinyl, 4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl oder 2,6- Dimethyl-4-pyrimidinyl ist; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • 3. Verbindung, wie sie in Anspruch 2 definiert ist, worin X tert-Butyloxycarbonyl, (2,6-Dimethylphenyl)carbonyl, (2,4- Dichlorphenyl)carbonyl, (2,5-Dichlorphenyl)carbonyl, (2,6- Difluorphenyl)carbonyl, (5-Fluor-2-methylphenyl)carbonyl, Benzyloxycarbonyl, (4-Chlorphenyl)methoxycarbonyl, (4-Hydroxyphenyl)methoxycarbonyl, (4-Methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Acetyi, Benzoyl, 1-Naphthalenylcarbonyl, 2-Naphthalenylcarbonyl, (2-Pyridinylmethoxy)carbonyl, 2-Chinolinylcarbonyl, Benzylaminocarbonyl, N-(2-Pyridinylmethyl)aminocarbonyl, N-Methyl-N- (2-pyridinylmethyl}aminocarbonyl, Phenoxyacetyl, (2-Methylphenoxy)acetyl, (2,4-Dimethylphenoxy)acetyl, (2,6-Dimethylphenoxy)acetyl, (2,4,6-Trimethylphenoxy)acetyl, (4-Chlorphenoxy)acetyl oder (4-Fluor-2,6-Dimethylphenoxy)acetyl ist;
  • B nicht vorhanden oder das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl, 1-Hydroxyethyl, (Methoxycarbonyl)methyl, (Ethoxycarbonyl)methyl, (Aminocarbonyl)methyl oder ((Methylamino) carbonyl)methyl ist;
  • R¹ Wasserstoff oder Fluor ist;
  • R² 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl ist; und
  • Y Cyclohexyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxyphenyl, Benzyl, (4-Methoxyphenyl)methyl, 2-Methylpropoxy, Phenoxy, 2-Pyridinyloxy, 3-Pyridinyloxy, 4-Pyridinyloxy, 2- Pyrimidinyloxy, (4-Methyl-2-pyrimidinyl)oxy, (4,6-Dimethyl-2- pyrimidinyl)oxy, (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)oxy, Benzyloxy, 2-Pyridinylmethoxy, 3-Pyridinylmethoxy, 4-Pyridinylmethoxy, 4- Thiazolylmethoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, 2-Pyridinylthio, 3-Pyridinylthio, 4-Pyridinylthio, 2-Pyrimidinylthio, (4-Methyl-2-pyrimidinyl)thio, (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)thio, (4,G-Dimethyl-2-pyrimidinyl)thio, Benzylthio, Benzylsulfinyl, Benzylsulfonyl, (2-Pyridinylmethyl)thio, (3- Pyridinylmethyl)thio oder (4-Pyridinylmethyl)thio ist; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • 4. Verbindung, wie sie in Anspruch 3 definiert ist, worin X tert-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Acetyl, (2,6-Dimethylphenyl)carbonyl, 2-Naphthalenylcarbonyl, (2-Pyridinylmethoxy)carbonyl, 2-Chinolinylcarbonyl oder {N-Methyl-N-(2- pyridinylmethyl)amino}carbonyl ist; B Valyl, tert-Butylglycyl, Isoleucyl, Threonyl oder Asparaginyl ist; R¹ Wasserstoff oder Fluor ist; R² 1,1-Dimethylethyl ist; und Y Phenyl, Benzyl, Phenoxy, 2-Pyrimidinyloxy, (2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl)oxy, 2- Pyridinylmethoxy, 3-Pyridinylmethoxy, 4-Pyridinylmethoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, 2-Pyridinylthio, 3-Pyridinylthio, 4-Pyridinylthio, 2-Pyrimidinylthio, (4,6- Dimethyl-2-pyrimidinyl)thio, (2-Pyridinylmethyl)thio, (3- Pyridinylmethyl)thio oder (4-Pyridinylmethyl)thio ist; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • 5. Verbindung, wie sie in Anspruch 3 definiert ist, worin X (2-Methylphenoxy)acetyl, (2,4-Dimethylphenoxy)acetyl, (2,6- Dimethylphenoxy)acetyl oder (2,4,6-Trimethylphenoxy}acetyl ist; B nicht vorhanden ist; R¹ Wasserstoff ist; R² 1,1- Dimethylethyl ist; und Y Phenyl, Benzyl, Phenoxy, 2-Pyrimidinyloxy, 2-Pyridinylmethoxy, 3-Pyridinylmethoxy, 4-Pyridinylmethoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, 2-Pyridinylthio, 3-Pyridinylthio, 4-Pyridinylthio, 2-Pyrimidinylthio, (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)thio, (2-Pyridinylmethyl)thio, (3-Pyridinylmethyl)thio oder (4-Pyridinylmethyl)thio ist; oder ein therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
  • 6. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- (4-flourphenyl)butyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenyibutyl}-4(R)-phenylpiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-benzylpiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(phenylsulfonyl)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-cyclohexylpiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4 (R)-(phenylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3 (S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)asparaginyl}amino}-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin- 2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-phenylpiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)isoleucyl}amino}- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-phenylpiperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)asparaginyl}amino}-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-phenylpiperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-benzylpiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(phenylsulfonyl)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)asparaginyl}amino}-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(phenylsulfonyl)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)asparaginyl}amino}-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tertButyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(2-pyridinyloxy)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl}valyl}amino}-2(R)hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-cyclohexylpiperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl}valyl}amino}butyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)asparaginyl}amino}butyl}-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)asparaginyl}amino}butyl}-4(R)-(phenylsulfonyl)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)asparaginyl}amino}butyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-naphthalenylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(phenylthio}piperidin2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-3(S)-{{N-(2-naphthalenylcarbonyl}asparaginyl}amino}-4-phenylbutyl}-4 (R)-(phenylthio)piperidin-2-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-(4-fluorphenyl}-butyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin 2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-((2-pyridinylmethoxy)carbonyl}isoleucyl}amino}butyl}-4(R)-phenylpiperidin- 2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(2-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(2-pyrimidinylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-(benzyloxycarbonylamino)-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(benzylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(2-pyridinylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(2-pyrimidinylthio}piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R}-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{N-(benzyloxycarbonyl)valyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(benzylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-3(S)-{N-{[[N-methyl-N-(2- pyridinylmethyl)amino]carbonyl}valyl)-4-phenylbutyl}-4(R)- (phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(2-pyrimidinylthio)piperidin- 2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(4-pyridinylmethyl)thio}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(2-pyridinylmethoxy)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl}valyl}amino}butyl}-4(R)-((4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)thio}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl}valyl}amino}butyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(2-pyridinylthio)piperidin- 2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(3-pyridinylmethyl)thio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(2-pyridinylmethyl)thio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(2-pyrimidinyloxy)piperidin- 2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)oxy}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(4-methyl-2-pyrimidinyl)oxy}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyliamino}butyl}-4(R)-{(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)oxy}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(Phenylsulfonyl)piperidin2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(4-fluorphenyl)oxy}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(4-pyridinylmethoxy)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl}valyl}amino}butyl}-4(R)-{(2-pyridinylmethyl)sulfonyl}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(3-pyridinylmethyl)sulfonyl}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-(2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-{(4-pyridinylmethyl)sulfonyl}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(2-pyridinylsulfonyl)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(4-pyridinylsulfonyl)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl}valyl}amino}butyl}-4(R)-{(2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)thio}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl)-4(R)-{(4-methyl-2-pyrimidinyl)thio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)valyl}amino}butyl}-4(R)-(3-pyridinylmethoxy)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)-tert-butylglycyl}amino}butyl}-4(R)-(phenylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)asparaginyl}amino}butyl1-4(R)-{(4,6-dimethyl-2- pyrimidinyl)thio}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)asparaginyl}amino}butyl}-4(R)-(2-pyrimidinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-(2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)-(N4-methyl)-asparaginyl)amino}butyl)-4(R)-phenoxypiperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)-tert-butylgylcyl)amino}butyl}-4(R)-{(3-pyridinylmethyl)thio}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)threonyl}amino)butyl)-4(R)-(phenylsulfonyl)piperidin2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)-tert-butylgylcyl}amino}butyl}-4(R)-(4-pyridinylsulfonyl)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-{{N-(2-chinolinylcarbonyl)-tert-butylgylcyl}amino)butyl}-4(R)-(2-pyridinylsulfonyl)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2,6-dimethylphenoxy)acetyl}amino}2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-{(3-pyridinylmethyl)thio}piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2,4,6-trimethylphenoxy}acetyl}amino}2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{(phenoxyacetyl)amino{-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2,6-dimethylphenoxy)acetyl}amino}- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2-methylphenoxy)acetyl}amino}-2(R)- hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)- carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2,4-dichlorphenyl)carbonyl}amino}- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2,5-dichlorphenyl)carbonyl}amino}2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin2(S)-carboxamid,
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(2,6-difluorphenyl)carbonyl}amino}- 2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid und
  • N-tert-Butyl-1-{3(S)-{{(5-fluor-2-methylphenyl)carbonyl}amino}-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl}-4(R)-(4-pyridinylthio)piperidin-2(S)-carboxamid.
  • 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie sie in Anspruch 1 angeführt ist, oder ein therapeutisch brauchbares Salz davon und einen pharmazeutisch brauchbaren Carrier.
  • 8. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines therapeutisch brauchbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV- Infektionen beim Menschen.
  • 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines therapeutisch brauchbaren Säureadditionssalzes davon, welches beinhaltet:
  • (a) daß man ein Epoxid der Formel 2
  • worin X und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Piperidincarboxamid der Formel 3
  • worin R² und Y wie hierin definiert sind, zur Reaktion bringt, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X, R¹, R² und Y wie hierin definiert sind und B nicht vorhanden ist; oder
  • (b) daß man eine Verbindung der Formel 4
  • worin R¹, R² und Y wie in diesem Anspruch definiert sind, mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure X-OH zur Reaktion bringt, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie in diesem Anspruch definiert, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie in diesem Anspruch definiert, und R¹, R² und Y wie in diesem Anspruch definiert sind und B nicht vorhanden ist; oder
  • (c) daß man die Verbindung der Formel 4, worin R¹, R² und Y wie in diesem Anspruch definiert sind, in Gegenwart eines Kopplungsmittels mit einer α-Aminosäure der Formel X-NHCHR&sup5;COOH koppelt, worin X und R&sup5; wie in diesem Anspruch definiert sind, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X, R¹, R² und Y wie in diesem Anspruch definiert sind und B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; wie in diesem Anspruch definiert ist; oder
  • (d) daß man eine Verbindung der Formel 5
  • worin R¹, R², R&sup5; und Y wie in diesem Anspruch definiert sind, mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure X-OH zur Reaktion bringt, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie in diesem Anspruch definiert, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu erhalten, worin X R³C(O) oder R3AOCH&sub2;C(O) ist, wie in diesem Anspruch definiert, R¹, R² und Y wie in diesem Anspruch definiert sind und B das divalente Radikal -NHCHR&sup5;C(O)- ist, worin R&sup5; wie in diesem Anspruch definiert ist; und
  • (e) daß man, falls gewünscht, die Verbindung der Formel 1, wie sie in den vorhergehenden Absätzen (a), (b), (c) oder (d) erhalten wurde, in ein entsprechendes therapeutisch brauchbares Säureadditionssalz überführt.
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