DE69116576T2 - Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE69116576T2
DE69116576T2 DE69116576T DE69116576T DE69116576T2 DE 69116576 T2 DE69116576 T2 DE 69116576T2 DE 69116576 T DE69116576 T DE 69116576T DE 69116576 T DE69116576 T DE 69116576T DE 69116576 T2 DE69116576 T2 DE 69116576T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
acid
compounds according
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69116576T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69116576D1 (de
Inventor
Raymond Dumont
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharno-Wedropharm GmbH
Original Assignee
Pharno-Wedropharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharno-Wedropharm GmbH filed Critical Pharno-Wedropharm GmbH
Publication of DE69116576D1 publication Critical patent/DE69116576D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69116576T2 publication Critical patent/DE69116576T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf aromatische Sulfonamidderivate, insbesondere Benzolsulfonamid-, 4-Fluorbenzolsulfonamid-, 5-Chlor-1-naphthalinsulfonamid- und 5-Isochinolinsulfonamid-Derivate.
  • Die pharmazeutische Verwendung von Sulfonamiden ist bekannt. In JP 2273610 [90,273,610] wird ein Sulfonamid für die Verwendung als Haarwuchsstimulans offenbart, das ein Proteinkinase-inhibierendes Sulfonamid enthält.
  • R&sub1; ist H oder R&sub1; und R&sub3; können eine Alkylenkette sein,
  • R&sub2; und R&sub3; können H, eine kurzkettige Alkyl-, Aryl-, Benzyl-, Amidino-, Cinnamoyl- oder Furoylgruppe sein&sub1; während R&sub4; Halogen oder H und X gleich C oder N ist.
  • In 'Methods in Enzymology', 1983, Vol. 102, S. 195 - 204 werden Naphthalinsulfonamide als Calmodulin-Antagonisten erwähnt.
  • X steht für H, Cl. Alle Verbindungen werden als Hydrochloridderivate hergestellt.
  • In den älteren Veröffentlichungen werden Sulfonamidderivate folgender Arten von Verbindungen offenbart:
  • Aryl - SO&sub2; - (NR)0,1 - (CR'&sub2;)&sub0;&submin;&sub6; - NR&sub1;R&sub2;
  • oder (R'&sub2; ist H oder Alkyl.)
  • Siehe 'Patent Abstract of Japan', 11, Nr. 297, C 448 (Zusammenfassung von JP 62-87581); EP-A-187371; EP-A-61673; EP-A-138720).
  • Die vorliegende Erfindung stellt hingegen eine neue Klasse aromatischer Sulfonamidderivate der folgenden Formel bereit:
  • Aryl - SO&sub2; - (NR)&sub1; - (CHRx) - CO - NR&sub1;R&sub2;
  • E Aminosäure (A) T
  • Bei diesen Verbindungen hat sich gezeigt, daß sie eine Phospholipase A&sub2;-inhibierende Wirkung haben.
  • Die Erfindung bezieht sich auf aromatische Sulfonamidderivate der allgemeinen Formel
  • worin
  • Z Phenyl, Naphthyl, (5)- oder (8) -Isochinolyl, ggf. halogensubstituiert
  • A eine Aminosäuregruppe, bei der das N-Atom der Aminosäuregruppe an SO&sub2; und ihre Carboxylgruppe an das N- Atom der Formel I gebunden ist,
  • R&sub1; Wasserstoff und
  • R&sub2; Biphenyl, eine geradkettige C&sub2; bis C&sub6; Aminoalkylgruppe oder Phenyl ist, wenn 2 weder Naphthyl noch Chlornaphthyl ist;
  • oder R&sub1; und R&sub2; zusainmen den Piperazinring bilden,
  • insbesondere auf Benzolsulfonamid- (II), 1-Naphthalinsulfonamid- (III) und 5-Isochinolinsulfonamid-Derivate (IV).
  • worin
  • R&sub3; F, Cl, Br und
  • n 0, 1 oder 2 ist.
  • worin
  • R&sub3; F, Cl oder Br, gleich oder verschieden, und
  • n 0, 1 oder 2 ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf aromatische Sulfonamidderivate, die Ca²&spplus;-abhängige Enzyme und Proteine wie Phospholipase A&sub2;, Proteinkinasen wie Proteinkinase C sowie Membranfusionen inhibieren, wodurch sie eine wertvolle Arznei zur Behandlung von Entzündungen, Arthritis, Infarkten, Nephritis und vielen anderen Arten von Gewebeverletzungen sind, und stellt ein Verfahren zu deren Herstellung bereit. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten. Die pharmazeutische Zusammen- Setzung kann einen oder mehrere Inhibitor(en) mit pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Additionssalzen, einschließlich Salzen anorganischer Säuren, und zwar Salzsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, und Salzen organischer Säuren, und zwar Zitronensaure, Weinsäure und Methansulfonsäure enthalten oder daraus bestehen.
  • Die A-Gruppen in den Formeln I bis IV sind insbesondere L-phenylalanin, L-alanin, L-prolin, L-valin, L-trvptophan und L-tyrosin, wobei das N-Atom an die SO&sub2;-Gruppe gebunden ist.
  • Wenn die R&sub1;-Gruppe in den Formeln I bis IV Wasserstoff ist, ist die geeignete R&sub2;-Gruppe Biphenyl oder eine 3-Amino-n-propyl- oder 6-Amino-n-hexylgruppe. Ein heterozyklischer Sechsring (Piperazin) kann durch eine Ethylengruppe und benachbarte Stickstoffatome gebildet werden.
  • Erfindungsgemäße Benzolsulfonamidderivate sind z. B.:
  • (1) N-benzolsulfonyl-L-phenylalaninpiperazinamid [Verbindung 1]
  • (2) N-benzolsulfonyl-L-alaninpiperazinamid [Verbindung 2]
  • (3) N-benzolsulfonyl-L-valinpiperazinamid [Verbindung 3]
  • (4) N-benzolsulfonyl-L-prolinpiperazinamid [Verbindung 4]
  • (5) N-benzolsulfonyl-L-phenylalanin-1,6-diaminohexanamid [Verbindung 5]
  • (6) N-benzolsulfonyl-L-phenylalanin-1,3-diaminopropanamid [Verbindung 6]
  • (7) N-benzolsulfonyl-L-phenylalaninbiphenylamid [Verbindung 7]
  • (8) N-benzolsulfonyl-L-alaninbiphenylamid [Verbindung 8]
  • (9) N-benzolsulfonyl-L-valinbiphenylamid [Verbindung 9]
  • (10) N-benzolsulfonyl-L-prolinbiphenylamid [Verbindung 10]
  • (11) N-benzolsulfonyl-L-tryptophanbiphenylamid [Verbindung 11]
  • (12) N-benzolsulfonyl-L-tyrosinbiphenylamid [Verbindung 12]
  • Erfindungsgemäße 4-Fluorbenzolsulfonylamidderivate sind
  • (13) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalaninpiperazinamid [Verbindung 4]
  • (14) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-alaninpiperazinamid [Verbindung 14]
  • (15) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-valinpiperazinamid [Verbindung 15]
  • (16) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-prolinpiperazinamid [Verbindung 16]
  • (17) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalaninbiphenylamid [Verbindung 17]
  • (18) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-alaninbiphenylamid [Verbindung 18]
  • (19) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-valinbiphenylamid [Verbindung 19]
  • (20) N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-prolinbiphenylamid [Verbindung 20]
  • Erfindungsgemäße 5-Chlor-1-naphthalinsulfonamidderivate sind z. B.:
  • (21) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-phenylalaninpiperazinamid [Verbindung 21]
  • (22) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-valinpiperazinamid [Verbindung 22]
  • (23) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-prolinpiperazinamid [Verbindung 23]
  • (24) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-alaninpiperazinamid [Verbindung 24]
  • (25) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-phenylalanin- 1,6-diaminohexanamid [Verbindung 25]
  • (26) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-phenylalaninbiphenylamid [Verbindung 26]
  • (27) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-alaninbiphenylamid [Verbindung 27]
  • (28) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-valinbiphenylamid [Verbindung 28]
  • (29) N-(5-chlor-1-naphthalinsulfonyl)-L-prolinbiphenylamid [Verbindung 29]
  • Erfindungsgemäße 5-Isochinolinsulfonylamidderivate sind z.B.:
  • (31) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-phenylalaninpiperazinamid [Verbindung 31]
  • (32) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-valinpiperazinamid [Verbindung 32]
  • (33) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-prolinpiperazinamid [Verbindung 33]
  • (34) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-alaninpiperazinammid [Verbindung 34]
  • (35) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-phenylalanin-1,6-diaminohexanamid [Verbindung 35]
  • (36) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-phenylalaninbiphenylamid [Verbindung 36]
  • (37) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-valinbiphenylamid [Verbindung 37]
  • (38) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-prolinbiphenylamid [Verbindung 38]
  • (39) N-(5-isochinolinsulfonyl)-L-alaninbiphenylamid [Verbindung 39]
  • (40) N-(5-isochinolinsulfonyl)-D-prolinbiphenylamid [Verbindung 40]
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Derivate 1 - 6, 13 - 16, 21 - 25 und 31 - 35 sind pharmazeutisch akzeptable, nichttoxische Salze und können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Geeignete, pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind z. B. Salze anorganischer Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie Salze organischer Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
  • Die Benzolsulfonamid- und 4-Fluorbenzolsulfonamid- Derivate der Formeln I und II können gemäß folgender Gleichungen hergestellt werden:
  • worin
  • A Teil einer Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom,
  • R&sub2; eine Biphenylgruppe und
  • R&sub3; ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist,
  • oder
  • worin
  • A Teil einer Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom,
  • R'&sub2; eine C&sub2; bis C&sub6; Imino-n-alkylgruppe oder
  • R&sub1; und R'&sub2; direkt zu einem Piperazinring verknüpft sind,
  • R&sub3; ein Wasserstoff- oder Fluoratom und
  • X eine Schutzgruppe ist.
  • Das Derivat V kann wie folgt hergestellt werden:
  • worin
  • AA eine Aminosäure und
  • R&sub3; ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist.
  • Die Naphthalinsulfonylamidderivate der Formel III können nach folgenden Gleichungen hergestellt werden:
  • worin
  • A Teil einer Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom und
  • R&sub2; eine Biphenylgruppe ist,
  • oder
  • worin
  • A Teil einer Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom,
  • R'&sub2; eine C&sub2; bis C&sub6; Imino-n-alkylgruppe oder
  • R&sub1; und R'&sub2; direkt zu einem Piperazinring verknüpft sind und
  • X eine Schutzgruppe ist.
  • Das Derivat XI kann wie folgt hergestellt werden:
  • worin
  • AA eine Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom,
  • R&sub2; eine Biphenylgruppe und
  • X eine Schutzgruppe ist.
  • Das Derivat XII kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • worin
  • AA eine Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom,
  • R'&sub2; eine C&sub2; bis C&sub6; Imino-n-alkylgruppe oder
  • R&sub1; und R&sub2; direkt zu einem Piperazinring verknüpft sind und
  • X eine Schutzgruppe ist.
  • Die Isochinolinsulfonamidderivate gemäß Formel IV können nach folgenden Gleichungen hergestellt werden:
  • worin
  • A Teil einer Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom und
  • R&sub2; eine Phenyl- oder Biphenylgruppe ist,
  • oder
  • worin
  • A Teil einer Aminosäure,
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom,
  • R'&sub2; eine C&sub2; bis C&sub6; Imino-n-alkylgruppe oder
  • R&sub1; und R'&sub2; direkt zu einem Piperazinring verknüpft sind und
  • X eine Schutzgruppe ist.
  • Verbindungen gemäß Formel V sind z. B. N-benzolsulfonyl- L-phenylalanin, N-benzolsulfonyl-L-alanin, N-benzolsulfonyl-L-valin, N-benzolsulfonyl-L-prolin, N-benzolsulfonyl-L-tryptophan und N-benzolsulfonyl-L-tyrosin; N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin, N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-alanin, N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L- valin, N-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-prolin.
  • Verbindungen der Formel VI sind z. B. 4-Aminobiphenyl.
  • Verbindungen der Formel VII sind z. B. N-CBZ-piperazin, N-BOC-1,6-diaminohexan und N-CBZ-1,3-diaminopropan.
  • Verbindungen der Formel XI sind z. B. L-phenylalaninbiphenylamid, L-alaninbiphenylamid, L-valinbiphenylamid, L-prolinbiphenylamid und D-prolinbiphenylamid.
  • Verbindungen der Formel XII sind z. B. L-phenylalanin-N- CBZ-piperazinamid, L-alanin-N-CBZ-piperazinamid, L-valin- N-CBZ-piperazinamid und L-phenylalanin-N-BOC-1,6-diaminohexanamid.
  • CBZ und BOC sind Carboxybenzyl bzw. t-Butoxycarbonyl als Schutzgruppen.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung gemäß Formel V und der Verbindung gemäß Formel VI bzw. VII erfolgt am besten in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und einem Reaktionsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder Dioxan. 1-Hydroxybenzotriazol wird verwendet, um eine Racemisierung zu verhindern.
  • Bevorzugt werden gleiche Mengen der Verbindungen gemäß Formel V und Formel VI oder VII verwendet.
  • DCC wird bevorzugt in Mengen von ca. 1 bis 5 Equivalenten, besonders bevorzugt 1 bis ca. 2 Equivalenten pro Mol der Verbindung gemäß Formel V verwendet.
  • 1-Hydroxybenzotriazol wird bevorzugt in Mengen von ca. 1 bis 5 Equivalenten, besonders bevorzugt 1 bis ca. 2 Equivalenten pro Mol der Verbindung gemäß Formel V verwendet. Die Reaktion zwischen den Verbindungen gemäß Formel V und VI bzw. VII kann normalerweise bei einer Temperatur von ca. -10 C bis ca. 60 ºC, bevorzugt von ca. 0 ºC bis 30 ºC, erfolgen.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise ca. 1 Stunde bis ca. 24 Stunden, bevorzugt 1 Stunde bis ca. 5 Stunden.
  • Das Verfahren, nach dem die Verbindungen der Formeln I und II aus Formel VIII erhalten werden, hängt davon ab, welche Schutzgruppe X gewählt wird. Allgemein bekannte Verfahren können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Ist die Schutzgruppe X z. B. eine Alkyloxycarbonylgruppe wie t-Butoxycarbonyl, können die gewünschten Produkte durch Hydrolyse mit einer Säure erhalten werden. Ist die Schutzgruppe X eine Arylmethyloxycarbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, können die gewünschten Verbindungen durch Hydrierung oder Hydrolyse mit einer Säure erhalten werden.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln X und XI bzw. XII erfolgt am besten in Gegenwart eines Säureakzeptors. Geeignete Säureakzeptoren sind z. B. Alkalimetallverbindungen wie Hydroxid, Bicarbonat oder Carbonat, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und tertiäre Amine wie Triethylamin und Pyridin.
  • Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Reaktionsmittels. Geeignete Reaktionsmittel sind z. B. Ether wie Dioxan oder THF und Halogenkohlenwasserstoffe wie CHCl&sub3; and CH&sub2;Cl&sub2;.
  • Bevorzugt werden gleiche Mengen der Verbindungen gemäß Formel x und Formel XI oder XII verwendet.
  • Der Säureakzeptor wird bevorzugt in Mengen von ca. 2 bis 5 Equivalenten, besonders bevorzugt ca. 2 bis 3 Equivalenten pro Mol der Verbindung gemäß Formel X verwendet. Die Reaktion zwischen den Verbindungen gemäß Formel X und XI bzw. XII kann normalerweise bei einer Temperatur von ca. 10 ºC bis ca. 60 ºC, bevorzugt 20 ºC bis 30 ºC, erfolgen.
  • Die Reaktionszeit beträgt normalerweise ca. 1 Stunde bis ca. 24 Stunden, bevorzugt 1 Stunde bis ca. 5 Stunden. Das Verfahren, nach dem die Verbindung gemäß Formel III aus Formel XIII erhalten wird, kann unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktion der Verbindung gemäß Formel VIII durchgeführt werden, die zu den Verbindungen gemäß Formel I und II führt. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln XVII und XI bzw. XII kann unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktion der Verbindungen gemäß Formel X und XI bzw. XII durchgefuhrt werden, jedoch mit dem Unterschied, daß die Verbindung gemäß Formel XVII bevorzugt in einer Menge von 0,9 Equivalent der Verbindung gemäß Formel XI bzw. XII verwendet wird und daß die Reaktionstemperatur bevorzugt ca. 0 ºC bis 30 ºC beträgt.
  • Es wurde gefunden, daß die Derivate der Formeln I - IV (und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, falls anwendbar) pharmakologisch und biochemisch interessante Eigenschaften haben, z. B. eine Phospholipase A&sub2; (PLA&sub2;)- inhibierende Wirkung. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Derivate der Formeln I - IV auf PLA&sub2; kann in vitro bewiesen werden, indem man Rinderpankreas-PLA&sub2;, 1-Stearoyl- 2-[C¹&sup4;]-arachidonyl-1-phosphatidylcholin und CaCl&sub2; mit einem Derivat der Formeln I bis IV versetzt, wodurch eine Inhibierung von PLA&sub2; erfolgt. Wenn z. B. N-(5-chlor-1- naphthalinsulfonyl)-L-phenylalanin-1,6-diaminohexanamid, d. h. Verbindung 25, zugegeben wurde und eine 100 %ige Inhibierung angestrebt war, führte eine Konzentration von 67 um zu einer 50 %igen Inhibierung (IC&sub5;&sub0;).
  • In den folgenden Beispielen wird die vorliegende Erfindung näher erläutert. Die Beispiele dienen der Veranschaulichung und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.
    • Synthese der Vorstufen Beispiel 1
  • Equimolare Mengen O-benzyl-L-tyrosin und Benzolsulfonylchlorid wurden in 1N NaOH (200 Mol%) gemischt und zwei Stunden gerührt. Nach einer halben Stunde fiel die gewünschte Verbindung aus. Die Lösung wurde mit 2N HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und filtriert. Der Niederschlag wurde mehrmals mit H&sub2;O gewaschen, über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet und zu der gewünschten Verbindung P1 kristallisiert.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß L-tryptophan anstelle des L-tyrosinderivats verwendet wurde. Es wurde die Verbindung P2 erhalten.
  • In Tabelle 1 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der beiden Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 2
  • Equimolare Mengen L-phenylalanin und p-Fluorbenzolsulfonylchlorid wurden in 1N NaOH (200 Mol%) gemischt und 2 Stunden bei 60 ºC gerührt. Die Lösung wurde mit 2N HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zu der Verbindung P3 kristallisiert.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß L-alanin (T P4), L-valin (T PS) und L-prolin (T P6) anstelle von L-phenylalanin verwendet wurden.
  • In Tabelle 1 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 3
  • Equimolaren Mengen N-t-BOC-L-phenylalanin und 4-Aminobiphenyl in DMF (ca. 0,5 M) wurde 11-Hydroxybenzotriazol (150 Mol %) beigemischt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, und DCC (110 Mol %) wurde auf einmal zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 ºC und 1 Stunde bei 25 ºC gerührt und anschließend filtriert. DMF wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (ca. 0,1 M) aufgenommen und anschließend mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 2N Zitronensäure und H&sub2;O gewaschen. Nach Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Eindampfen wurde der Rückstand kristallisiert.
  • Die erhaltene Verbindung wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (ca. 0,4 M) gelöst, mit Eis gekühlt, und TFA wurde in gleicher Menge zugegeben. Nach 1 Stunde waren die Lösemittel verdampft, und der Rückstand wurde kristallisiert: P7.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß N-t-BOC-L-valin (T P8) anstelle des L-phenylalaninderivats verwendet wurde. War das Ausgangsmaterial N-CBZ-L-prolin, wurde die Schutzgruppe über Nacht durch Hydrierung mit H&sub2;, 10 % Pd/C in EtOH entfernt (T P9). Bei Verwendung von N-t- BOC-L-alanin wurde das freie Amin nach Abdampfen der Lösemittel und Rühren des Rückstands mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung erhalten (T P10).
  • In Tabelle 2 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 4
  • Im wesentlichen wurde das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß N-CBZ-piperazin [1] und N-BOC-6-aminohexan anstelle von 4-Aminobiphenyl verwendet wurden. Im Falle von N-CBZ- piperazin wurden N-t-BOC-geschützte Aminosäuren und im Falle von N-t-BOC-6-aminohexan wurden N-CBZ-geschützte Aminosäuren verwendet.
  • Die N-t-BOC-Schutzgruppe wurde wie oben beschrieben mit TFA/CH&sub2;Cl&sub2; bei 0 ºC entfernt (T P11, P12, P13, P14), während die N-CBZ-Schutzgruppe mit H&sub2;, 10 % Pd/C in EtOH entfernt wurde (T P15, P16). Das freie Amin wurde in Aceton gelöst, equimolare Mengen Oxalsäure in Aceton wurden zugegeben, der Niederschlag wurde filtriert und kristallisiert.
  • In Tabelle 2 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Synthese der Verbindungen Beispiel 5
  • Equimolare Mengen N-benzolsulfonyl-L-phenylalanin [2] und N-CBZ-piperazin [1] in DMF (ca. 0,5 M) wurden mit 1-Hydroxybenzotriazol (150 Mol %) versetzt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, und DCC (110 Mol %) wurde auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 ºC und 1 Stunde bei 25 ºC gerührt und anschließend filtriert. DMF wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (ca. 0,1 M) aufgenommen und anschließend mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 2N Zitronensäure und H&sub2;O gewaschen. Nach Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand kristallisiert (P17).
  • Die erhaltene Verbindung wurde in abs. EtOH (ca. 0,1 M) gelöst, 10 % Pd/C (10 Gew.%) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite (Kieselgur) filtriert, und der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf 2 eingestellt. Nach Abdampfen des Lösemittels wurde ein weißer Rückstand erhalten, der kristallisiert wurde: 1.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß N-benzolsulfonyl-L-alanin [3] (T 2), N-benzolsulfonyl-L-valin [4] (T P18 T 3) und N-benzolsulfonyl-L-prolin [5] (T P19 T 4) anstelle von N-benzolsulfonyl-L-phenylalanin verwendet wurden.
  • In den Tabellen 3 (Zwischenprodukte), 4 und 8 (Verbindungen) sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 6
  • Im wesentlichen wurde das im Beispiel 5 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß N-t- BOC-6-aminohexan (T P20 T 5) oder N-CBZ-aminopropan [6] (T P21 T 6) anstelle von N-CBZ-piperazin verwendet wurde. Die N-t-BOC-Schutzgruppe wurde wie oben beschrieben mit TFA/CH&sub2;Cl&sub2; bei 0 ºC entfernt, während die N-CBZ- Schutzgruppe mit H&sub2;, 10 % Pd/C in EtOH entfernt wurde. In den Tabellen 3 (Zwischenprodukte), 4 und 9 (Verbindungen) sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 7
  • Equimolaren Mengen N-benzolsulfonyl-L-phenylalanin [2] und 4-Aminobiphenyl in DMF (ca. 0,5 M) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (150 Mol %) beigemischt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, und DCC (110 Mol %) wurde auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 ºC und 1 Stunde bei 25 ºC gerührt und anschließend filtriert. DMF wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (ca. 0,1 M) aufgenommen und anschließend mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 2N Zitronensäure und H&sub2;O gewaschen. Nach Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand kristallisiert: 7.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß N-benzolsulfonyl-L-alanin [3] (T 8), N-benzolsulfonyl-L-valin [4] (T 9), N-benzolsulfonyl-L-prolin [5] (T 10) und N-benzolsulfonyl-L-tryptophan P2 (T 11) anstelle von N-benzolsulfonyl-L-phenylalanin verwendet wurden. In den Tabellen 4, 10, 11 und 12 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 8
  • Im wesentlichen wurde das im Beispiel 7 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß O-benzyl-N-benzolsulfonyl-L-tyrosin P1 anstelle von N-benzolsulfonyl-L-phenylalanin (T P22) verwendet wurde. Die erhaltene Verbindung wurde in p-Dioxan/H&sub2;O/HOAc (15:1:1; ca. 10 mM) gelöst, 10 % Pd/C (10 Gew.%) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht in H&sub2;-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite (Kieselgur) filtriert, und die Lösemittel wurden unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde kristallisiert: 12.
  • In den Tabellen 3 (Zwischenprodukt), 4 und 10 (Verbindung) sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der beiden Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 9
  • Equimolaren Mengen N-p-fluorbenzolsulfonyl-L-phenylalanin P3 und N-CBZ-piperazin in DMF (ca. 0,5 M) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (150 Mol %) beigemischt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, und DCC (110 Mol %) wurde auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 ºC und 1 Stunde bei 25 ºC gerührt und anschließend filtriert. DMF wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (0,1 M) aufgenommen und anschließend mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 2N Zitronensäure und H&sub2;O gewaschen. Nach Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand kristallisiert: P23.
  • Die erhaltene Verbindung wurde in abs. EtOH (ca. 0,1 M) gelöst, 10 % Pd/C (10 Gew.%) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht unter Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite (Kieselgur) filtriert, und der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf 2 eingestellt. Nach Abdampfen des Lösemittels wurde ein weißer Rückstand erhalten, der kristallisiert wurde: 13.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß N-p-fluorbenzolsulfonyl-L-alanin P4 (T P24 T 14), N-p-fluorbenzolsulfonyl-L-valin P5 (T P25 T 15) und N-p-fluorbenzolsulfonyl-L-prolin P6 (T P26 T 16) anstelle von P3 verwendet wurden.
  • In den Tabellen 3 (Zwischenprodukte), 5 und 13 (Verbindungen) sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 10
  • Equimolaren Mengen N-p-fluorbenzolsulfonyl-L-phenylalanin P3 und 4-Aminobiphenyl in DMF (ca. 0,5 M) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (150 Mol %) beigemischt. Das Gemisch wurde auf 0 ºC gekühlt, und DCC (110 Mol %) wurde auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 ºC und 1 Stunde bei 25 C gerührt und anschließend filtriert. DMF wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (ca. 0,1 M) aufgenommen und anschließend mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 2N Zitronensäure und H&sub2;O gewaschen. Nach Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand kristallisiert: 17.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß N-p-fluorbenzolsulfonyl-L-alanin p4 (T 18), N-p-fluorbenzolsulfonyl-L- valin P5 (T 19) und N-p-fluorbenzolsulfonyl-L-prolin P6 (T 20) anstelle von P3 verwendet wurden.
  • In den Tabellen 5 und 14 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 11
  • Eine konzentrierte Lösung des Amins P11 in p-Dioxan und 1N NaOH (200 Mol %) wurde mit einer equimolaren Menge 5-Chlor-1-naphthalinsulfonylchlorid [7, 8] versetzt. Die Suspension wurde 3 Stunden gerührt. Nach Ansäuerung mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2, Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x), Waschen der organischen Phase mit Sole (1 x), Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Abdampfen der Lösemittel unter Vakuum wurde der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem Hexan/EtOAc 1 : 1) gereinigt.
  • Die erhaltene Verbindung wurde in abs. EtOH (ca. 50 mM) gelöst, 10 % Pd/C (10 Gew.%) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage unter Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite (Kieselgur) filtriert, das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Silikagel gereinigt (Lösemittelsystem CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 5 : 1) und zu 21 kristallisiert.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Amin P12 (T 22)², P13 (T 23)³ oder P14 (T 24)&sup4; anstelle des Amins PII verwendet wurden. ² Lösemittelsystem für das Zwischenprodukt: Hexan/EtOAc 1 : 1. Für 22 war keine Chromatographie erforderlich. ³ Lösemittelsystem für das Zwischenprodukt: Hexan/EtOAc 1 : 2. Lösemittelsystem für 23: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 10 3. &sup4; Lösemittelsystem für das Zwischenprodukt: Hexan/EtOAc 1 : 2. Für 24 war keine Chromatographie erforderlich.
  • In den Tabellen 6 und 15 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 12
  • Eine konzentrierte Lösung des Amins P15 in p-Dioxan und 1N NaOH (200 Mol %) wurde mit einer equimolaren Menge 5-Chlor-1-naphthalinsulfonylchlorid versetzt. Die Suspension wurde 3 Stunden gerührt. Es wurde H&sub2;O zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und die Lösemittel wurden unter Vakuum abgedampft. Durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem Hexan/EtOAc 1 : 2) wurde das reine Zwischenprodukt erhalten, das in CH&sub2;Cl&sub2; (ca. 50 mM) gelöst und mit der gleichen Menge TFA versetzt wurde. Nach 1 Stunde wurden die Lösemittel unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in einer kleinen Menge H&sub2;O gelöst und der pH-Wert der Lösung mit fester NaHCO&sub3; auf 8 eingestellt. Nach Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 3 : 1 (4 x), Waschen der organischen Phase mit H&sub2;O, Trocknung über MgSO&sub4;, Filtration und Abdampfen der Lösemittel unter Vakuum wurde die erhaltene Verbindung durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub3;, 20 : 2 : 1) gereinigt und als HCl-Salz kristallisiert: 25.
  • In den Tabellen 6 und 16 sind die Ausbeute der Reaktion und die Analysenergebnisse der Verbindung aufgeführt.
    • Beispiel 13
  • Eine konzentrierte Lösung des Amins P7 in THF und 1N NaOH (200 Mol %) wurde mit einer equimolaren Menge 5-Chlor-1- naphthalinsulfonylchlorid versetzt. Die Suspension wurde 3 Stunden gerührt. Es wurde H&sub2;O zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und die Lösemittel wurden unter Vakuum abgedampft. Durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem Hexan/EtOAc 4 : 1) und Kristallisation wurde die reine Verbindung 26 erhalten.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Amin P10 (T 27)&sup5; anstelle des Amins P7 verwendet wurde.
  • In den Tabellen 6 und 17 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der beiden Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 14
  • Eine konzentrierte Lösung des Amins P8 in p-Dioxan wurde mit 1N NaOH (200 Mol %) versetzt. Der Niederschlag löste sich teilweise nach Zugabe einer konzentrierten Lösung einer equimolaren Menge 5-Chlor-1-naphthalinsulfonylchlorid in THF. Nach 15 Minuten fiel die gewünschte Verbindung aus. Nach 2 Stunden wurde H&sub2;O zugegeben, die Suspension filtriert, der Feststoff getrocknet und zweimal kristallisiert. Es wurde die reine Verbindung 28 erhalten.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Amin P9 (T 29) anstelle des Amins P8 verwendet wurde. In den Tabellen 6 und 17 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der beiden Verbindungen aufgeführt. &sup5; Lösemittelsystem für 21: Hexan/EtOAc 2 : 1
    • Beispiel 15
  • Einer eisgekühlten Suspension aus 5-Isochinolinsulfonylchloridhydrochlorid [9] in CH&sub2;Cl&sub2; wurde NET&sub3; (220 Mol %) beigemischt. Das Amin P11 (90 Mol %) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde der gelben Lösung tropfenweise zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Kühlung abgebrochen, und es wurde 2 Stunden weitergerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung auf 7 - 8 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft. Durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittel- System CH&sub2;Cl&sub2;/ MeOH 100 : 3) wurde ein weißer Schaum erhalten.
  • Eine Lösung der erhaltenen Verbindung in 25 % HBr/HOAc (8 ml/mmol) wurde unter Eiskühlung 5 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Et&sub2;O (ca. 40 ml/mmol) wurde der Niederschlag filtriert und in ein paar Milliliter H&sub2;O gelöst. Die Lösung wurde mit 1N NaOH schwachalkalisch eingestellt und mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 3 : 1 extrahiert (4 x). Die organische Phase wurde einmal mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und die Lösemittel wurden unter Vakuum abgedampft. Durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub3; 20 : 4 : 1) wurde ein Schaum erhalten, der in EtOH gelöst und mit konzentrierter HCl behandelt wurde. Es wurde das Salz 31 erhalten.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Amin P12 (T 32)6, 7, P13 (T 33) und P14 (T 34)8, 9 anstelle des Amins P11 verwendet wurde.
  • In den Tabellen 7 und 18 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt.
    • Beispiel 16
  • Einer eisgekühlten Suspension aus 5-Isochinolinsulfonylchloridhydrochlorid in CH&sub2;Cl&sub2; wurde NEt&sub3; (220 Mol %) beigemischt. Das Amin P15 (90 Mol %) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde der gelben Lösung tropfenweise zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Kühlung abgebrochen, und es wurde 2 Stunden weitergerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung auf 7 - 8 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 100 : 4) gereinigt.
  • Die erhaltene Verbindung wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (ca. 50 mM) gelöst und mit der gleichen Menge TFA versetzt. Nach 1 Stunde wurden die Lösemittel unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde in einer ganz kleinen Menge H&sub2;O gelöst, und der pH-Wert der Lösung wurde mit festem NaHCO&sub3; &sup6; Lösemittelsystem für das Zwischenprodukt: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 100 : 4 &sup7; 32 in EtOH wurde mit konzentrierter HCl behandelt. Der Niederschlag wurde filtriert und gründlich mit EtOH gewaschen. Das Salz konnte nicht kristallisiert werden. &sup8; Lösemittelsystem für das Zwischenprodukt: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 100 : 5 &sup9; 34 wurde nicht durch Flash-chromatographie gereinigt sondern direkt als HCl-Salz kristallisiert.
  • auf 8 eingestellt. Die H&sub2;O-Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (3 : 1) extrahiert (4 x). Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub3;, 20 : 4 : 1) gereinigt und als HCl-Salz 35 kristallisiert. In den Tabellen 7 und 16 sind die Ausbeute der Reaktion und die Analysenergebnisse der Verbindung aufgeführt.
    • Beispiel 17
  • Einer eisgekühlten Suspension aus 5-Isochinolinsulfonylchloridhydrochlorid in CH&sub2;Cl&sub2; wurde NET&sub3; (220 Mol %) beigemischt. Das Amin P7 (90 Mol %) wurde der gelben Lösung tropfenweise zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Kühlung abgebrochen, und es wurde 2 Stunden weitergerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit einer gesättigten NaHCO&sub3; - Lösung auf 7 - 8 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Lösemittel wurde unter Vakuum abgedampft. Durch Flash-Chromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 100 : 3) wurde ein weißer Feststoff erhalten, der zu dem Produkt 36 kristallisiert wurde.
  • Das obenbeschriebene Verfahren wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß das Amin P8 (T 37) , P9 (T 38)¹&sup0;, P10 (T 39)¹¹ und (+)-P9 (T 40) anstelle des Amins P7 verwendet wurde.
  • in den Tabellen 7 und 19 sind die Ausbeuten der Reaktionen und die Analysenergebnisse der einzelnen Verbindungen aufgeführt. ¹&sup0; Lösemittelsystem für 38 und 40: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 100 : 2 ¹¹ Lösemittelsystem für 39: CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 100 : 5
    • Enzymtest
  • Die Phospholipase A&sub2; (PLA&sub2;)-Aktivität wurde gemessen, indem Rinderpankreas-PLA&sub2; als Enzym und eine beschallte 1-Stearoyl-2-[C¹&sup4;]-arachidonyl-phosphatidylcholin-Dispersion (56 mCi/mmol) als Substrat in folgender Weise verwendet wurden [11, 12]:
  • 60 ng Rinderpankreas-PLA&sub2; wurde 10 Minuten bei 37 ºC mit Puffer und inhibitoren gemischt und inkubiert (100 mM Tris, pH 8; 100 mM CaCl&sub2;; 20 mM EDTA, pH 8), damit Enzym und Wirkstoffe aufeinander wirken konnten. Durch Zugabe des Substrats (38 nCi) in Puffer und 0,3 % Cholat wurde die Reaktion ausgelöst. Sie dauerte 20 Minuten bei 37 ºC. Das Reaktionsvolumen war insgesamt 0,1 ml. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,1 ml eines eiskalten EtOH/HOAc- Gemischs (98 : 2) abgebrochen. Freigesetzte Arachidonsäure wurde durch Dünnschichtchromatographie mit Silikagel (Lösemittelsystem CHCl&sub3;/MeOH/H&sub2;O 14 : 6 : 1) vom nichtumgesetzten Substrat getrennt. Die Radioaktivität der beiden Flecken wurde mit einem Bioscanner gemessen. inhibitoren wurden im Puffer¹² gelöst und in jedem Versuch zweimal getestet. Jeder Inhibitor wurde mindestens in zwei Versuchen getestet. Falls erforderlich, wurden die Inhibitoren in DMSO¹³ gelöst. Die prozentuale Inhibierung bei einer bestimmten Konzentration wurde für mehrere Versuche kombiniert, und der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde aus einer halblogarithmischen Darstellung der Inhibierung in 30 % in Abhängigkeit von der Konzentration ermittelt. Unter der beschriebenen Bedingung betrug die Hydrolyse 20 bis 25 % des in Abwesenheit von Inhibitoren hydrolysierten Substrats. Tabelle 20 zeigt die Ergebnisse. ¹² In diesen Versuchen wurden 0,01 ml Inhibitorlösung verwendet. ¹³ In diesen Versuchen wurden 0,005 ml (= 5 Vol %) Inhibitorlösung verwendet.
    • Literatur
  • [1] L. Goldman & J. H. Williams, J. Org. Chem., 18, 815 (1953)
  • [2] W. H. Schuller & C. Niemann, JACS, 73, 1644 (1951)
  • [3] T. F. Buckley & H. Rapoport, JACS, 103, 6157 (1981)
  • [4] C. G. Knudsen & H. Rapoport, J. Org. Chem., 48, 2260 (1983)
  • [5] H. Rapopori et al., JACS, 106, 1095 (1984)
  • [6] G. J. Atwell & W. A. Denny, Synthesis, 1032 (1984)
  • [7] G. Skopp & G. Schwenker, Arch. Pharm., 317, 649 (1984)
  • [8] R. C. Hart et al., Methods in Enzymology, 102, 195 (1983)
  • [9] H. Hidaka, Eur. Patent 0187371 (1985)
  • [10] T. Matsui et al., J. Soc. Org. Synth. Chem. Japan, 13, 320 (1985)
  • [11] F. Alonso et al., Biochim. Biophys. Acta, 878, 273 (1986)
  • [12] W. C. Ripka et al., J. Cell. Biochem., 40, 279 (1989) Tabelle 1 Derivate der Formel V Ausbeute [%] Analyse Et&sub2;O, Pet.ether Aceton Tabelle 2 Derivate der Formeln XV und XI Ausbeute [%] Analyse Aceton Aceton ,Et&sub2;O, Pet.ether) EtOAc,Hexan EtOII,Pet.ether Tabelle 2 Derivate der Formeln XVI und XII Ausbeute [%] Analyse Aceton, Pet.ether Aceton Tabelle 2 (Fortsetzung) Derivate der Formeln XVI und XII Aceton Tabelle 3 Zwischenprodukte der Formel VIII Ausbeute [%] Analyse EtOII, Pet.ether Aceton Aceton, Pet.ether) Tabelle 3 (Fortsetzung) Zwischenprodukte der Formel VIII Ausbeute [%] Analyse EtOH, Pet.ether t-Amylalkohol Tabelle 4 Verbindungen der Formel II Ausbeute [%] Analyse sintert bei º ca. (amorph) Tabelle 4 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel II Ausbeute [%] Analyse Aceton Tabelle 5 Verbindungen der Formel II Ausbeute [%] Analyse Tabelle 5 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel II Ausbeute [%] Analyse Aceton Tabelle 6 Verbindungen der Formel III Ausbeute [%] Analyse t-amylalkohol Aceton Tabelle 6 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel III Ausbeute [%] Analyse Aceton, Hexan Aceton Tabelle 7 Verbindungen der Formel IV Ausbeute [%] Analyse t-amylalkohol Aceton Tabelle 7 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel IV Ausbeute [%] Analyse Aceton, Pet.ether Aceton Tabelle 8 ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) Tabelle 9 ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O Tabelle 10 ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6; (7) oder DMSO-d&sub6; (12)) Tabelle 11 ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) Tabelle 12 ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) Tabelle 13 ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) Tabelle 14 ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) Tabelle 14 (Forsetzung) Tabelle 15 ¹H-NMR (300, MHz, DMSO-d&sub6; (21), D&sub2;O) * Verdopplung der Signale Tabelle 15 (Fortsetzung) Tabelle 16 ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) Tabelle 17 ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;, CDCl&sub3; (43)) Tabelle 17 (Fortsetzung) Tabelle 18 ¹H-NMR (300 MHz, D&sub2;O) Tabelle 18 (Fortsetzung) Tabelle 19 ¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) Tabelle 19 (Fortsetzung) Tabelle 20 Förderung ¹ Verbindungen sind nur aufgeführt, wenn ihre IC&sub5;&sub0; unter 600 µM liegt ² Förderung der Hydrolyse bei 100 mM: 138 % des Wertes in Abwesenheit eines Inhibitors. ³ Förderung der Hydrolyse bei 100 mM: 125 % des Wertes in Abwesenheit eines Inhibitors. &sup4; Inhibierung bei 100 µM: 70,1 %, bei 300 µM 54,0 %.

Claims (13)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
Z Phenyl, Naphthyl, (5)- oder (8)-Isochinolyl, ggf. halogensubstituiert,
A eine Aminosäuregruppe, bei der das N-Atom der Aminosäuregruppe an SO&sub2; und ihre Carboxylgruppe an das N-Atom der Formel I gebunden ist,
R&sub1; Wasserstoff und
R&sub2; Biphenyl, eine geradkettige C&sub2; bis C&sub6; Aminoalkylgruppe oder Phenyl bedeuten, wenn Z weder Naphthyl noch Chlornaphthyl ist, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen den Piperazinring bilden,
und ihre pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit einer der Formeln
worin
A, R&sub1; und R&sub2; die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben,
Y F, Cl, Br, gleich oder verschieden, und
n 0, 1 oder 2 bedeuten.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei A die L-phenylalanin-, L-alanin-, L-prolin-, L-valin-, L-tryptophan- oder L-tyrosingruppe ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei A die L-phenylalanin-, L-alanin-, L-valin- oder L-prolingruppe ist.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei A die L-phenylalaningruppe ist.
6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R&sub1; Wasserstoff und R&sub2; Biphenyl ist.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen den Piperazinring bilden.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub1; Wasserstoff und R&sub2; eine geradkettige C&sub3;- oder C&sub6;-Aminoalkylgruppe ist.
9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 der Formel III, worin
Y F oder Cl in 5er Position,
n 1,
R&sub1; Wasserstoff und R&sub2; Biphenyl bedeuten.
10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 der Formel IV, worin
Y Wasserstoff,
n 0,
R&sub1; Wasserstoff und
R&sub2; Biphenyl bedeuten.
11. Inhibitoren Ca²&spplus;-abhängiger Enzyme und Proteine, bestehend aus oder enthaltend Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
12. Inhibitoren gemäß Anspruch 11, die Phospholipase A&sub2; und Proteinkinasen inhibieren.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus oder enthaltend einen oder mehrere Inhibitor(en) gemäß Anspruch 11 oder 12 mit pharmazeutisch akzeptablen, nichtgiftigen Additionssalzen, einschließlich Salzen anorganischer Säuren, und zwar Salzsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure; und Salzen organischer Säuren, und zwar Zitronensäure, Weinsäure und Methansulfonsäure.
DE69116576T 1991-09-05 1991-09-05 Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Expired - Fee Related DE69116576T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91915001A EP0602028B1 (de) 1991-09-05 1991-09-05 Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
PCT/EP1991/001678 WO1993005014A1 (en) 1991-09-05 1991-09-05 Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US08/785,251 US5663174A (en) 1991-09-05 1997-01-17 Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69116576D1 DE69116576D1 (de) 1996-02-29
DE69116576T2 true DE69116576T2 (de) 1996-10-10

Family

ID=27222787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69116576T Expired - Fee Related DE69116576T2 (de) 1991-09-05 1991-09-05 Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5663174A (de)
EP (1) EP0602028B1 (de)
JP (1) JP3176619B2 (de)
DE (1) DE69116576T2 (de)
DK (1) DK0602028T3 (de)
ES (1) ES2084176T3 (de)
WO (1) WO1993005014A1 (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9322648D0 (en) 1993-11-03 1993-12-22 Ass Octel Process for the production of s.s.e.d.d.s
US5707985A (en) * 1995-06-07 1998-01-13 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Naphthyl-, quinolyl- and isoquinolyl- sulfonamide derivatives as cell adhesion modulators
AU709191B2 (en) 1995-09-11 1999-08-26 Osteoarthritis Sciences, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
SK18302000A3 (sk) 1998-06-03 2001-06-11 Gpi Nil Holdings, Inc. N-viazané sulfónamidy n-heterocyklických karboxylových kyselín a izosterov karboxylových kyselín, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CA2395716A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
WO2002004412A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Array Biopharma Inc. Tyrosine derivatives as phosphatase inhibitors
WO2005033068A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-14 Oy Juvantia Pharma Ltd Somatostatin receptor 1 and/or 4 selective agonists and antagonists
CA2580461A1 (en) * 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
AU2006285915B2 (en) 2005-08-30 2011-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
AU2007208239B2 (en) 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
EP2054397B1 (de) 2006-08-16 2015-10-07 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Kleinmolekülige hemmer der kynurenin-3-monoxygenase
EP2054056A4 (de) * 2006-08-16 2010-08-25 J David Gladstone Inst A Testa Kleinmolekulare hemmer von kynurenin-3-monooxygenase
WO2008049919A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Devgen N.V. Rho kinase inhibitors
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2008105442A1 (ja) 2007-02-28 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド誘導体
WO2009004792A1 (ja) 2007-07-02 2009-01-08 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物及びその結晶
CA2725140A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alpha-substituted n-sulfonyl gylcine amides antagonists of ccr10, compositions containing the same and methods for using them

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7204774A (de) * 1971-04-19 1972-10-23
US4456757A (en) * 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
FR2553414B1 (fr) * 1983-10-18 1986-08-14 Choay Sa Nouveaux benzenesulfonamides n-cyclises, leur procede de preparation et leur utilisation comme substance active de compositions pharmaceutiques
US4678783B1 (en) * 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
DE3583287D1 (de) * 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPH0667926B2 (ja) * 1985-11-12 1994-08-31 旭化成工業株式会社 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体
FR2628739B1 (fr) * 1988-03-17 1990-09-07 Atochem Procede de synthese d'arylsulfonylalkylamide
CA2005741C (en) * 1988-12-26 1998-06-02 Hiroyoshi Hidaka Quinoline sulfonoamino compounds having vessel smooth muscle relaxation activity
US5216150A (en) * 1988-12-26 1993-06-01 Hiroyoshi Hidaka Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides
WO1990009787A1 (en) * 1989-02-27 1990-09-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel sulfonamides as radiosensitizers
JPH069402A (ja) * 1991-05-15 1994-01-18 Hiroyoshi Hidaka 抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
US5663174A (en) 1997-09-02
DK0602028T3 (da) 1996-02-12
EP0602028A1 (de) 1994-06-22
JPH06510017A (ja) 1994-11-10
EP0602028B1 (de) 1996-01-17
ES2084176T3 (es) 1996-05-01
WO1993005014A1 (en) 1993-03-18
DE69116576D1 (de) 1996-02-29
JP3176619B2 (ja) 2001-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69116576T2 (de) Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69300043T2 (de) Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
DE60212759T2 (de) Alpha-Aminosäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren (DPP IV)
DE69532645T2 (de) Heterozyklische pentapeptitische und halophenyl amide als hemmer für menschlichen krebs
DE69627377T2 (de) Inhibitoren der protein-isoprenyl-transferase
EP0445796A2 (de) Essigsäurederivate
CH676988A5 (de)
DE69332770T2 (de) Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamidsäuren verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
DE3687103T2 (de) Verfahren zur herstellung von n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl-l-proline.
DD284222A5 (de) Verfahren zur herstellung von cycloalkylsubstituierten glutaramidderivaten
DE3211569A1 (de) N-substituierte amidoaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE69630160T2 (de) Selektive Thrombin-Hemmer
EP0235692A2 (de) Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE69300169T2 (de) Substituierte Pyrrolidinderivate als HIV-Protease-Hemmer.
US20100113549A1 (en) Pyrrolidine compounds
EP0133225A2 (de) Neue Peptidderivate und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE2660626C2 (de) 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE68916979T2 (de) Alkylen-diamine.
EP0628310A1 (de) Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69531296T2 (de) Anti-tumor verbindungen, welche einen zyklopentaquinazolin zyklus enthalten
SK18998A3 (en) Prolylendopeptidase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same and a method for producing same
EP0437729A2 (de) Neue Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel gegen Retroviren
DE3016831C2 (de)
DE4026614A1 (de) Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
DE3889993T2 (de) 2'-Deoxy-5-fluorouridin-Derivate.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee