DE69630160T2 - Selektive Thrombin-Hemmer - Google Patents

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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuartigen selektiven Thrombininhibitor mit der Formel (I)
    Figure 00010001
    worin
    R1 Acetyl darstellt, das mit Naphthyl oder Naphthyloxy substituiert ist; oder Sulfonyl darstellt, das mit Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Dialkylamino;
    X eine Gruppe der Formel
    Figure 00010002
    darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl; Phenyl(C1-C4)-alkyloxy; Hydroxy oder unsubstituiertes oder mit Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl darstellen; oder
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidingruppe bilden können, die mit Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist;
    R4 Wasserstoff; (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt;
    R5 (C1-C4)-Alkansufonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; (C1-C4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-C4)-Alkyl; unsubstituiertes oder mit (C1-C4)-Alkoxy oder Halo(C1-C4)alkyl substituiertes Phenyl oder Hydroxy-substituiertes (C1-C4)-Alkyl darstellt;
    R6 Amino darstellt; und
    R7 Wasserstoff darstellt.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können selbst bei oraler Verabfeichung eine gute Thrombin-Hemmwirkung zeigen und sind daher sehr wertvoll.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Thrombinhemmung, welche die Verbindung der Formel (I) als aktiven Inhaltsstoff umfaßt.
  • Bekanntermaßen beinhaltet der Vorgang der Blutgerinnung zahlreiche komplizierte Enzymreaktionen, deren letzter Schritt eine Reaktion umfaßt, bei der Prothrombin in Thrombin umgewandelt wird. Das Thrombin, das im letzten Schritt des Blutgerinnungsvorgangs erzeugt wird, aktiviert die Thrombozyten und wandelt Fibrinogen in Fibrin um, das dann durch Polymerisation in höhermolekulare Substanzen umgewandelt und durch die Wirkung des aktivierten Blutfaktors XIII vernetzt wird, wodurch unlösliche Blutgerinnungsprodukte gebildet werden. Somit spielt Thrombin eine wichtige Rolle bei der Blutgerinnung. Thrombin aktiviert außerdem die Blutfaktoren V und VIII, die ihrerseits durch einen Rückkopplungsmechanismus die Blutgerinnung beschleunigen.
  • Da Thrombininhibitoren wirksame gerinnungshemmende Mittel sind und gleichzeitig die Thrombozytenaktivierung und die Produktion und Stabilisierung von Fibrin hemmen können, wurden zahlreiche Versuche unternommen, ein Verfahren zu finden, mit dem unter Verwendung einer neuartigen Verbindung, welche die Thrombinaktivität hemmen kann, die Blutgerinnung verhindert werden kann und verschiedene Thrombosen behandelt werden können.
  • Eine Verbindung, die nur in der Lage ist, die Thrombinaktivität zu hemmen, hat jedoch einen beschränkten Nutzen als wirksames Antikoagulans und Thrombolytikum. Der Grund liegt darin, daß Thrombin, da es zu den Serinproteasen gehört, und zahlreiche Serinproteasen im menschlichen Körper, insbesondere im Blut, vorkommen, die Trypsin, typischerweise Plasmin, ähneln, ein wirksamer Thrombinhemmer im allge meinen auch eine starke Hemmwirkung gegen Serinproteasen aufweist. Aufgrund dieser Eigenart des Thrombins ist es bei der Entwicklung von Thrombininhibitoren sehr wichtig, daß die Inhibitorverbindung gegenüber einem Serinproteasen-Prototyp wie Trypsin eine schwächere Hemmwirkung hat als gegenüber Thrombin.
  • Ausgehend von dieser Situation wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um einen selektiven Thrombininhibitor zu entwickeln, der Thrombin wirksam hemmen kann und gleichzeitig eine geringe Hemmwirkung gegenüber Trypsin hat. Als Ergebnis wurde Argatroban, eine Verbindung auf Arylsulfonylarginin-Basis mit der folgenden Formel (A) entwickelt (siehe US-Patentbeschreibung 4258192 und 4201863).
  • Figure 00030001
  • Argatroban zeigt eine starke Hemmwirkung gegenüber Thrombin, die 250 mal so hoch ist wie seine Wirkung gegenüber Trypsin (siehe Biochemistry 1984, 23, S. 85–90). Es kann jedoch nur durch ein kompliziertes Syntheseverfahren erhalten werden. Es wurde in Japan 1990 auf den Markt gebracht.
  • Außerdem wurde NAPAP mit der folgenden Formel (B) als Arylsulfonylverbindung auf Benzamidin-Basis entwickelt.
  • Figure 00040001
  • Diese Verbindung kann leicht synthetisiert werden und weist eine gute Thrombin-Hemmwirkung auf. Sie hat jedoch den Nachteil, daß ihre Thrombin-Hemmwirkung nur 50 mal so hoch ist wie ihre Wirkung gegenüber Trypsin (siehe J. Biol. Chem. 1991, 266, S. 20085–20093).
  • Außerdem wurde Ro 46-6240 mit der folgenden Formel (C) als Verbindung genannt, die eine verbesserte Selektivität für Thrombin gegenüber Trypsin aufweist. Aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit im Blut eröffnet diese Verbindung zwar die Möglichkeit, eine intravenös injizierbare Formulierung zu entwickeln, ermöglicht aber keine orale Verabreichung (siehe J. Med. Chem. 1994, 37, 3889 bis 3901).
  • Figure 00040002
  • Darüber hinaus wurde berichtet, daß eine kürzlich entwickelte Verbindung auf Piperazin-Basis bei Ratten gewisse Möglichkeiten für die orale Verabreichung bietet, jedoch eine nur geringe Selektivität für Thrombin hat (siehe WO 94/18185). Somit erfüllten diese Verbindungen nicht die in sie gesetzten Erwartungen.
  • EP 0 097 630 betrifft Thrombin-hemmende Nα-Arylsulfonyl-p-guanidinphenylalaninamide, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und diagnostische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Thrombose sowie Verfahren zur Thrombosebehandlung und Verfahren für die Bestimmung der Thrombinkonzentration im Blut.
  • DE 2 845 941 A beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von N-α-alkylsulfonylierten bzw. N-α-arylsulfonylierten ω-Amidinophenyl-α-aminoalkylkohlensäureamiden und deren Säureadditionssalzen, die als hochspezifische Thrombininhibitoren verwendet werden.
  • WO 92/16549 A offenbart D,L-, L- und D-Phenylalanin-Derivate; diese Derivate sind als gerinnungshemmende Mittel oder Antithrombotika wirksam.
  • Daher haben die Erfinder ausgedehnte Studien durchgeführt, um eine spezielle Verbindung zu entwickeln, die leicht zu synthetisieren ist, eine gute Thrombin-Hemmwirkung mit einer hohen Selektivität für Thrombin gegenüber Trypsin zeigt, und die auch auf oralem Weg verabreicht werden kann. Die Folge war die Erkenntnis, daß der erfindungsgemäße Thrombininhibitor der Formel (I) diesen Zweck erfüllt, und dies ist die Grundlage der Erfindung.
  • Somit ist es Gegenstand der Erfindung, einen neuartigen Thrombininhibitor der Formel (I) bereitzustellen, wie oben definiert, der auf oralem Weg verabreicht werden kann und der eine hohe Selektivität für Thrombin hat.
  • In der vorliegenden Erfindung wird auch ein Verfahren für die Herstellung des Thrombininhibitors der Formel (I) beschrieben.
  • Außerdem ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verhinderung der Blutgerinnung und die Behandlung von verschiedenen Thrombosen bereitzustellen, welches den Thrombininhibitor der Formel (I) als aktiven Inhaltsstoff umfaßt.
  • Oben stehend wurden einige der naheliegenderen Ziele der vorliegenden Erfindung ausgeführt. Diese Ziele sollten nur als Erläuterungen für einige der augenfälligsten Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung aufgefaßt werden. Zahlreiche weitere günstige Ergebnisse können erzielt werden, wenn man die offenbarte Erfindung auf andere Weise anwendet oder die Erfindung innerhalb des offenbarten Bereichs abwandelt. Somit können weitere Ziele und ein gründlicheres Verständnis der Erfindung durch Bezugnahme auf die Offenbarung der Erfindung zusätzlich zur Definition des Bereichs der Erfindung, der in den Ansprüchen definiert ist, erhalten werden.
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung, die von der Formel (I)
    Figure 00060001
    dargestellt wird, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Hydrate, Solvate und Isomere in Form eines Razemats, Diastereomers und/oder einer Diastereomermischung, worin
    R1 Acetyl darstellt, das mit Naphthyl oder Naphthyloxy substituiert ist; oder Sulfonyl, das mit Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Dialkylamino;
    X eine Gruppe der Formel
    Figure 00070001
    darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl; Phenyl(C1-C4)-alkyloxy; Hydroxy oder unsubstituiertes oder mit Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl darstellen; oder
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidingruppe bilden können, die mit Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist;
    R4 Wasserstoff; (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt;
    R5 (C1-C4)-Alkansufonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; (C1-C4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-C4)-Alkyl; unsubstituiertes oder mit (C1-C4)-Alkoxy oder Halo(C1-C4)alkyl substituiertes Phenyl oder Hydroxy-substituiertes (C1-C4)-Alkyl darstellt;
    R6 Amino darstellt; und
    R7 Wasserstoff darstellt.
  • In der Definition für jeden Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) bezeichnet der Ausdruck „Niederalkyl" einen gesättigten, geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl usw.; der Ausdruck „Aralkyloxy" bezeichnet eine Alkoxygruppe, die mit einem aromatischen Ring, wie Benzyloxy usw. substituiert ist, und der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl.
  • Unter den genannten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen
    R1 Acetyl darstellt, das mit Naphthyl oder Naphthyloxy substituiert ist; oder Sulfonyl, das mit Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Dialkylamino;
    X eine Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Carboxyl oder Methoxycarbonyl substituiertes (C3-C6)-Cycloalkyl; Benzyloxy, unsubstituiertes oder mit Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Hydroxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl; oder Hydroxy darstellen, oder
    R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidingruppe bilden können, die mit Carboxyl oder Methoxycarbonyl substituiert ist;
    R4 Wasserstoff darstellt; und
    R5 Methansulfonyl; Ethoxycarbonyl; Formyl: Ethyl; Phenyl; Methylcarbonyl; Hydroxyethyl; oder Phenyl, darstellt, das unsubstituiert oder mit Trifluormethyl oder Ethoxy substituiert sein kann;
  • Typische Beispiele für die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) umfassen die folgenden:
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Butyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-propyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-(2-benzyloxyethyl)-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-butyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-ethyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzol)sulfonylamino]propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-hydroxy-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonyl)amino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopentyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N,N-Dimethyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclohexyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-N-Cyclopropyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(2-naphthalen-1-ylacetylamino)propionamid,
    • – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-dimethylaminonaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-methoxynaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-2-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionamid,
    • – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphthalen-1-yloxy)acetylamino]propionamid,
    • – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphthalen-2-yloxy)acetylamino]propionamid,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}essigsäuremethylester,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}essigsäure,
    • – (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester,
    • – (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure,
    • – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester,
    • – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure,
    • – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäuremethylester,
    • – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäure,
    • – 3-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester,
    • – 3-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure,
    • – 4-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}buttersäuremethylester,
    • – 4-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}buttersäure,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopropylamino}essigsäuremethylester,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopropylamino}essigsäure,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino}essigsäuremethylester,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino}essigsäure,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopentylamino}essigsäuremethylester,
    • – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopentylamino}essigsäure,
    • – 1-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäuremethylester,
    • – 1-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäure,
    • – 2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäurethylester,
    • – 2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäure,
    • – (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäuremethylester,
    • – 1-[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]piperidin-(R)-2-carbonsäuremethylester,
    • – 1-[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]piperidin-(R)-2-carbonsäure,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-(4-methylsulfonylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-(4-ethoxy-carbonylpiperazinyl)ethyl]amid,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-(4-formylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-(4-ethyl-piperazinyl)-2-oxoethyl]amid,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]amid,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazinyl)ethyl]amid,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[2-(4-acetylpiperazinyl)-1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxoethyl]amid,
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazinyl]ethyl]amid; und
    • – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(2-ethoxyphenyl)-piperazinyl]ethyl]amid.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auch ein pharmazeutisch annehmbares Salz bilden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze für die Verbindung der Formel (I) können ein Säureadditionssalz einschließen, das mit Säuren gebildet wird, die ein nicht-toxisches Säureadditionssalz bilden können, welches ein pharmazeutisch annehmbares Anion aufweist, beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure usw., organische Carbonsäuren, wie Weinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, usw., Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalensulfonsäure, usw., und ähnliche Säuren.
  • Da die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in ihrer Struktur aufweisen kann, kann sie darüber hinaus in Form eines Razemats, einer diastereomeren Mischung und eines einzelnen Diastereomers vorliegen. Sämtliche dieser Isomere sind im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt außerdem ein Verfahren für die Herstellung der wie oben definierten Verbindung der Formel (I).
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden, wie im folgenden Reaktionsschema 1 dargestellt.
  • Reaktionsschema 1:
    Figure 00130001
  • Im obigen Reaktionsschema sind X, R1, R6 und R7 definiert wie oben beschrieben.
  • Wie im obigen Reaktionsschema 1 dargestellt, kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen der Methylmercapto-Verbindung der Formel (II) mit dem Aminderivat der Formel (III) als nucleophile Substanz hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösemittels durchgeführt. Obwohl jedes organische Lösemittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, für diese Umsetzung verwendet werden kann, wird für diesen Zweck allgemein ein alkoholisches Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol etc. bevorzugt.
  • Für die obige Reaktion können die Reaktionsbedingungen, einschließlich der Menge der Reaktanten, der Reaktionstemperatur, der Reaktionsdauer usw., abhängig von der Art des jeweiligen Reaktanten bestimmt werden, wie von einem Fachmann mit durchschnittlichem Fachwissen durchzuführen. Obwohl die Reaktionstemperatur innerhalb eines großen Bereichs variieren kann, ist es generell besonders bevorzugt, die Reaktion bei 0°C bis 50°C ablaufen zu lassen. Außerdem dauert die Reaktion im allgemeinen 0,5 bis 5 Stunden und wird vorzugsweise 1 bis 2 Stunden lang durchgeführt.
  • Nachdem diese Reaktion abgeschlossen ist, kann das Reaktionsprodukt anhand herkömmlicher Aufbereitungsverfahren, beispielsweise durch Chromatographie, Umkristallisierung usw. abgetrennt und gereinigt werden.
  • Die Methylmercapto-Verbindung der Formel (II), die im Reaktionsschema 1 als Zwischenstufe bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet wird, kann gemäß dem nachstehend dargestellten Reaktionsschema 2 oder 3 hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 2:
    Figure 00140001
  • Reaktionsschema 3:
    Figure 00150001
  • In den obigen Reaktionsschemata sind
    X, R1, R6 und R7 definiert wie zuvor beschrieben, und
    P stellt eine Aminoschutzgruppe dar.
  • Im folgenden werden die Reaktionsschemata 2 und 3 im einzelnen erklärt.
  • Im Reaktionsschema 2 wird zuerst der C-Terminus der Verbindung [1] mit der Amingruppe X gekoppelt, um die Verbindung [2] zu bilden, aus der die Aminoschutzgruppe am N-Terminus entfernt wird, um die Verbindung [3] herzustellen. Dann wird die Gruppe R1 in den entschützten N-Terminus der Verbindung [3] eingeführt, um die Verbindung [4] zu erzeugen. Alternativ dazu wird gemäß dem Reaktionsschema 3 zuerst die Gruppe R1 in den N-Terminus der Verbindung [7] eingeführt, und dann wird der C-Terminus mit der Amingruppe X gekoppelt, um die Verbindung [4] herzustellen.
  • Genauer wird gemäß dem Reaktionsschema 2 die Verbindung der Formel [1] mit der Aminverbindung gekoppelt, die dem Substituenten X entspricht, um die Verbindung der Formel [2] zu erhalten, aus der die Aminoschutzgruppe am N-Terminus entfernt wird, um die Verbindung der Formel [3] zu erhalten. Dann wird die Gruppe R1 in den N-Terminus der Verbindung [3] eingeführt, um die Nitrilverbindung der Formel [4] zu erzeugen, die dann in Anwesenheit von Pyridin und Triethylamin mit Schwefelwasserstoff gesättigt wird, wodurch die Thioamidverbindung der Formel [5] erzeugt wird. Diese Thioamidverbindung wird dann mit einem Methylierungsmittel, wie Iodomethan, Dimethylsulfat, Methyltriflat etc. methyliert, um die gewünschte Methylmercapto-Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
  • Gemäß dem Reaktionsschema 3 wird zuerst die Gruppe R1 in den N-Terminus der Verbindung der Formel [7] eingeführt, und zwar durch Umsetzen der Verbindung [7] mit der Verbindung der Formel [6], und dann wird die Amingruppe in den C-Terminus der resultierenden Verbindung der Formel [8] eingeführt, und zwar durch Koppeln der Verbindung [8] mit der Aminverbindung, die dem Substituenten X entspricht, um die Verbindung der Formel [4] zu erhalten, die dann dem gleichen Verfahren unterworfen wird wie im Reaktionsschema 2, um die gewünschte Methylmercapto-Verbindung der Formel (II) zu erzeugen.
  • Der Kuppler, der für das Kopplungsverfahren der Reaktionsschemata 2 und 3 verwendet wird, schließt eine oder mehrere Substanzen ein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 3-Ethyl-3'-(dimethylamino)propylcarbodiimid) (EDC), Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (BOP-Cl) und Diphenylphosphorylazid (DPPA), ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Carbonsäure-Verbindungen [1] und [7], die in den Reaktionsschemata 2 und 3 verwendet werden, können zwar in Form ihrer freien Säuren verwendet werden, werden aber vorzugsweise in Form ihrer reaktiven Derivate verwendet, beispielsweise als Säurehalogenidderivat oder anderes aktiviertes Esterderivat, um die Reaktion zu erleichtern. Insbesondere ist das aktivierte Esterderivat der Carbonsäure notwendig für eine Kopplungsreaktion mit einer Aminverbindung, um eine Amidverknüpfung zu bilden, oder für eine Kopplungsreaktion mit einem Alkohol, um eine Esterverknüpfung zu bilden. Solche reaktiven Derivate schließen herkömmliche Derivate ein, die gemäß den üblicherweise auf diesem Gebiet der Technik verwendeten Verfahren hergestellt werden können. Beispielsweise schließen Säurehalogenidderivate Säurechloride ein; und aktivierte Esterderivate schließen Carbonsäureanhydride ein, die von Alkoxycarbonylhalogenid, wie Methoxycarbonylchlorid, Isoubutyloxycarbonylchlorid usw. und einem Kuppler abgeleitet sind, von N-Hydroxyphthalimid abgeleiteten Ester, von N-Hydroxysuccinimid abgeleiteten Ester, von N-Hydroxy-5-norbornen-2',3'-dicarboxyimid abgeleiteten Ester, von 2,4,5-Trichlorphenol abgeleiteten Ester usw., jedoch ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Die Thrombin-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) kann durch Bestimmung der Dissoziationskonstante Ki ermittelt werden, welche anhand der folgenden Gleichung gemäß in der Literatur beschriebener bekannter Verfahren bestimmt wird [siehe Methods in Enzymology, Bd. 80, S. 341–361; Biochemistry 27, S. 1144–2151 (1988)].
  • Figure 00170001
  • Die Dissoziationskonstante Ki bezeichnet den Grad der Dissoziation des Enzym/Thrombininhibitor-Komplexes. Demgemäß bedeutet eine niedrige Dissoziationskonstante eine starke Fähigkeit des Thrombininhibitors, sich an das Enzym zu binden, und daraus wird geschlossen, daß der Thrombininhibitor eine starke Thrombin-Hemmwirkung aufweist. Diese Dissoziationskonstante kann durch Umsetzen von Thrombin mit einem bestimmten Substrat bestimmt werden, das eine Farbe entwickelt, wenn es durch die Wirkung des Thrombins hydrolysiert wird, und durch anschließendes Messen des Grads der Farbentwicklung mittels Spektrometrie als Funktion der Zeit.
  • In der vorliegenden Erfindung wird das Chromozym TH (Gly-Pro-Arg-4-Nitroanilidacetat) als die Substratsubstanz für Thrombin verwendet, die durch die Wirkung des Thrombins eine Farbe entwickelt. Chromozym TH wird von Thrombin hydrolysiert, wodurch gelbes para-Nitroanilin erzeugt wird. Daher kann die so erzeugte Menge an gelbem para-Nitroanilin als Änderung der Extinktion im Laufe der Zeit gemessen werden, um die Thrombin-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung zu bestimmen. Das heißt, die Enzymwirkung kann anhand der Extinktionsrate bestimmt werden und kann dann direkt mit der Fähigkeit des Thrombininhibitors zur Hemmung der Enzymaktivität korreliert werden (siehe Methods in Enzymology, Bd. 80, S. 341 bis 361, Biochemistry 27, S. 2144–2151, 1988).
  • Um die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindung für Thrombin gegenüber Trypsin zu ermitteln, wird die Hemmwirkung der Verbindung der Formel (I) für Trypsin als Ki-Wert auf die gleiche Weise gemessen wie oben für die Bestimmung der Thrombin-Hemmwirkung, und dann wird das Verhältnis der Wirkung auf Trypsin zur Wirkung auf Thrombin berechnet. In diesem Fall wird die Bestimmung der Hemmwirkung auf Trypsin im wesentlichen genauso durchgeführt wie die auf Thrombin, außer daß N-Benzoyl-Val-Gly-Arg-para-Nitroanilidhydrochlorid als Substrat verwendet wird.
  • Als Ergebnis der Bestimmung der Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) auf Thrombin und Trypsin wurde ermittelt, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Thrombin-Hemmwirkung und außerdem eine hohe Selektivität für Thrombin gegenüber Trypsin aufweist. Genauer ist die Selektivität der Verbindung von Beispiel 1 für Thrombin ungefähr 2900 mal so hoch wie die für Trypsin, wohingegen die Selektivitäten der bekannten Thrombininhibitoren Argatroban (A) und NAPAP (B) nur beim 250- bzw. 50-fachen liegen.. Daraus ist ersichtlich, daß die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine deutliche Verbesserung der Selektivität für Thrombin gegenüber Trypsin schafft.
  • Wie oben angegeben, ist die erfindungsgemäße neuartige Verbindung der Formel (I) für die Blutgerinnungs-Prophylaxe und für die Behandlung von verschiedenen Thrombosen nützlich, da sie selbst bei oraler Verabreichung eine starke Thrombin-Hemmwirkung und außerdem eine hohe Selektivität für Thrombin gegenüber Trypsin zeigt.
  • Somit besteht das dritte Ziel der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Blutgerinnungs-Prophylaxe und die Thrombosebehandlung, welche die Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz als aktiven Inhaltsstoff umfaßt.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) für klinische Zwecke an Versuchssubjekte verabreicht wird, variiert die Tagesdosis der Verbindung (I) vorzugsweise im Bereich von 0,001 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht. Falls sie für einen bestimmten Patienten benötigt wird, kann auch eine spezielle Dosis außerhalb des genannten Dosisbereichs festgelegt werden, abhängig von der speziellen verwendeten Verbindung, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem Gesundheitszustand des jeweiligen Patienten, der Diät, der Verabreichungsdauer und -methode, der Sekretionsrate der Verbindung, anderen aktiven Komponenten, die damit kombiniert werden, und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann je nach Wunsch und Ziel in Form einer injizierbaren Zubereitung oder einer oralen Zubereitung verabreicht werden.
  • Die injizierbare Zubereitung, beispielsweise eine sterilisierte, injizierbare wäßrige oder ölige Suspension, kann mittels eines geeigneten Dispergiermittels, Benetzungsmittels oder Suspensionsmittels anhand von bekannten Verfahren formuliert werden, wie sie üblicherweise bei der Injektionsherstellung angewendet werden. Als wäßriges Lösemittel, das für diesen Zweck geeignet ist, kann Wasser, Ringer-Lösung oder isotonische NaCl-Lösung verwendet werden. Obwohl ein sterilisiertes Fettöl als Löse- oder Suspensionsmittel geeignet ist, kann für diesen Zweck auch jedes nicht-reizende Fettöl einschließlich von Mono- oder Diglyceriden verwendet werden. Außerdem kann der injizierbaren Zubereitung eine Fettsäure, beispielsweise eine Ölsäure zugesetzt werden.
  • Die feste Zubereitung für die orale Verabreichung kann die Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern und Granulat haben, wobei Kapsel- oder Tablettenformulierungen besonders gut geeignet sind. Die Tabletten und Pillen werden vorzugsweise mit einem im Darm löslichen Überzug formuliert. Bei der Formulierung der festen Zubereitung kann die erfindungsgemäße aktive Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert werden, beispielsweise einem oder mehreren inerten Verdünnungsmittel(n) wie Saccharose, Lactose, Stärke, usw., Gleitmittel(n) wie Magnesiumsilicat, Sprengmittel(n), Bindemittel(n) und dergleichen.
  • Eine der wichtigsten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) besteht darin, daß die Verbindung der Formel (I) eine gute pharmakologische Wirkung zeigt, auch wenn sie als orale Zubereitung formuliert und dann oral verabreicht wird. Dies geht aus den Ergebnissen von pharmakokinetischen Versuchen mit Ratten und Hunden als Versuchstiere hervor. Das heißt, in diesen Versuchen konnte nachgewiesen werden, daß die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, wenn sie oral verabreicht wird, über längere Zeit im Blut verbleibt. Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) unter dem Gesichtspunkt ihrer Eignung als oral verabreichte Zubereitung nützlicher.
  • Aus den pharmakokinetischen Versuchen ging außerdem hervor, daß die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung das angestrebte Ziel ohne eine akute Toxizität in Säugern, einschließlich von Ratten und Hunden, erreichen kann.
  • Wenn der erfindungsgemäße Thrombininhibitor verabreicht wird, um gerinnungshemmende und thrombolytische Wirkungen zu erziehen, kann er in Kombination mit einer oder mehreren Substanzen) verabreicht werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thrombolytika und Mitteln, welche die Thrombozytenaktivität hemmen. Als Thrombolytikum, das für diesen Zweck verwendet werden kann, können t-PA, Urokinase, Streptokinase usw. angeführt werden; und Aspirin, Ticlopidin, Clopidrogel, monoklonaler Antikörper 7E3 usw. können als Mittel für die Hemmung der Thrombozytenaktivität angeführt werden.
  • Selbstverständlich ist die Zubereitung, welche die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Thrombolysebehandlung und -prophylaxe enthält, jedoch nicht auf die beschriebenen beschränkt und kann jede Zubereitung umfassen, die für diesen Zweck geeignet ist.
  • Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Arbeitsbeispielen genauer beschrieben. Selbstverständlich werden die Beispiele jedoch nur als Erklärung der vorliegenden Erfindung angegeben und sollen die vorliegende Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Zubereitung 1
  • Synthese von Cyclopentyl-Methylamin
  • Zu einer Lösung von Cyclopentanon (10 ml, 113 mMol) in Methanol (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden Methylaminhydrochlorid (7,6 g, 113 mMol) und Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) (7,1 g, 113 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 12 h lang bei pH 6 am Rückfluß erwärmt. Methanol wurde unter verringertem Druck ver dampft, und der Rückstand wurde auf 0°C abgekühlt, mittels 3 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2 eingestellt und dann dreimal mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde erneut auf 0°C abgekühlt und dann mittels 6 N Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von 11 eingestellt. Zu dieser Mischung wurde t-Butyloxycarbonylanhydrid (24,5 g, 113 mMol) in Dioxan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck auf etwa 30 ml konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösungen gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, der dann mittels Säulenchromatographie gereinigt wurde (Eluent = Ethylacetat : Hexan = 7 : 3 (Vol./Vol.)): Nach der Reinigung wurde das erhaltene feste Produkt in 4 N HCl-Dioxan-Lösung (60 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt (13,7 g, Ausbeute: 90,5%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 3,50 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,86 bis 1,50 (m, 6H)
  • Zubereitung 2
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(butyloxycarbonylamino)propionamid
  • Zu einer Lösung von (S)-3-(4-Cyanophenyl)-2-(butyloxycarbonylamino)propionsäure (0,7 g, 2,41 mMol) in Dimethylformamid (DMF, 6 ml) wurden bei 0°C 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC, 0,7 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT, 0,4 g) gegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis sie sich vollständig darin gelöst hatten. Zu dieser Reaktionsmischung wurden die in Zubereitung 1 hergestellte Verbindung (0,4 g, 2,96 mMol) und N-Methylmorpholin (1,0 ml) gegeben, und dann wurde die Reaktionstemperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionslösung wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck konzentriert, um die flüchtigen Substanzen zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Hexan = 7 : 3 (Vol./Vol.)), wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,65 g, Ausbeute: 73,0%).
    1H NMR (CDCl3, ppm), δ: 7,61 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 5,48, 5,01–4,86, 4,12 (3m, 3H), 2,75, 2,62 (2s, 3H), 2,90–1,20 (m, 17H)
    Masse (FAB, m/e): 372 (M+ + 1)
  • Zubereitung 3
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Die in Zubereitung 2 hergestellte Verbindung (0,65 g, 1,75 mMol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und dann auf –10°C abgekühlt, und dazu wurde Trifluoressigsäure (TFA, 1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 30 Minuten lang gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert, um die flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rückstand wurde mittels einer Vakuumpumpe getrocknet, und dann wurden 6 ml DMF dazugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und N,N-Diisopropylethylamin (1 ml) wurde dazugegeben. Die Reakionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 5 Minuten lang gerührt. Nach Zugabe von 2-Naphthalensulfonylchlorid (0,47 g, 2,07 mMol) wurde die Reaktionsmischung eine Stunde lang gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen, und dann unter verringertem Druck konzentriert, um die flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1 (Vol./Vol.)), wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,65 g, Ausbeute: 80,2%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 8,28 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,73 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 5,92 (m, 1H), 4,50, 4,32, 3,76 (m, m, m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,36, 2,22 (s, s, 3H), 1,60–1,20 (m, 6H), 0,98, 0,80, 0,47 (m, m, m, 2H)
    Masse (FAB, m/e): 462 (M+ + 1)
  • Beispiel 1
  • Synthese von (S)-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Die in Zubereitung 3 hergestellte Verbindung (0,65 g, 1,41 mMol) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde in einen Mehrhalskolben eingeführt, in den Triethylamin (0,45 ml) gegeben wurde. Der Reaktionskolben war so ausgerüstet, daß Hydrogensulfid (H2S)-Gas langsam durch einen Hals des Kolbens eingeführt und durch den anderen Hals abgeführt werden kann. Die Reaktionslösung wurde mit Hydrogensulfid-Gas gesättigt, während sie etwa 10 Minuten lang gerührt wurde, wobei die farblose Lösung sich grün färbte und dann allmählich dunkelbraun wurde. Der Kolben wurde mit einem Gummipfropfen verschlossen und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, damit die Reaktion vollständig ablaufen konnte. Dann wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck abdestilliert, um die flüchtigen Substanzen zu entfernen, und mittels einer Vakuumpumpe getrocknet. Zu dem erhaltenen gelben Feststoff wurde eine Kombination aus Aceton (15 ml) und Iodmethan (CH3I, 0,65 ml) gegeben, und diese Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erwärmt. Diese Reaktionsmischung wurde erneut unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtigen Substanzen zu entfernen, und mittels einer Vakuumpumpe getrocknet. Der Rückstand wurde in absolutem Methanol (8 ml) gelöst und dann gerührt. Zu dieser Mischung wurde 80%-iges Hydrazinhydrat (H2NNH2·H2O, 0,12 ml, 1,98 mMol) in drei Portionen in 10 Minuten-Intervallen gegeben. Nachdem die Reaktion fertig war, wurde die Reaktionslösung konzentriert und mittels HPLC gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,63 g, Ausbeute: 73,0%).
  • HPLC-Bedingung:
    • – Eluent = Methanol : Wasser (75 : 25 Vol./Vol), jeweils mit einem Gehalt an CF3COOH in einer Konzentration von 0,1%
    • – Wellenlänge = 215 nm
    • – Elutionsrate = 20 ml/min
    • – Säule = Delta PAK C18 100 A (30 × 300 mm) 1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,28 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,70–7,50 (m, 5H), 7,35 (dd, 2H), 4,60, 4,45 (t, t, 1H), 4,12, 3,99 (m, m, 1H), 3,00, 2,87 (m, m, 2H), 2,49, 2,26 (s, s, 3H), 1,60–1,00, 0,73–0,52 (m, m, 8H) Masse (FAB, m/e): 494 (M+ + 1)
  • Zubereitung 4
  • Synthese von Butylmethylamintrifluoressigsäuresalz
  • N-Butyloxycarbonylbutylamin (140 mg, 0,80 mMol) wurde in DMF (8 ml) gelöst, und Natriumhydrid (NaH, 20 mg, 1 Gew.-äq.) und Iodmethan (0,10 ml, 2 Gew.-äq.) wurden dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und durch ein Celite-Bett filtriert und dann unter verringertem Druck konzentriert, um das Lösemittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck konzentriert und mittels einer Vakuumpumpe getrocknet, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, der dann in Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt wurde. Zu dieser Mischung wurde 1 ml Trifluoressigsäure (TFA) gegeben. Die Reaktionslösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels einer Vakuumpumpe getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,16 g) in quantitativer Ausbeute erhielt.
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 1,02 (t, 3H), 1,30–1,80 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 8,20 (s, 2H)
  • Beispiel 2
  • Synthese von (S)-N-Butyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Die in Zubereitung 4 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise umgesetzt wie die Zubereitungen 2 und 3, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Butyl-N-methyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,23 g) erhielt, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Dieses Ausgangsmaterial wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,1 g, Ausbeute: 40,0%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,30 (d, (1H), 7,98 (m, 3H), 7,81–7,30 (m, 7H), 4,50 (m, 1H), 3,25–2,55 (m, 4H), 2,78, 2,45 (2s, 3H), 1,40 bis 0,50 (m, 7H)
    Masse (FAB, m/e): 482 (M+ + 1)
  • Beispiel 3
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-propyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 1, außer daß Propylamin anstelle von Methylamin verwendet wurde, um Cyclopentylpropylaminhydrochlorid zu erhalten, das dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 2 und 3 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclopentyl-N-propyl-2-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,15 g) erhielt. Dieses Zwischenprodukt wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,089 g, Ausbeute: 55,1%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,35–7,35 (m, 11H), 4,62–4,32 (m, m, 1H), 3,90, 3,70 (m, m, 1H), 3,10–2,50 (m, 4H), 1,70–0,50 (m, 13H)
    Masse (FAB, m/e): 522 (M+ + 1)
  • Beispiel 4
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-(2-benzyloxyethyl)-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 1, außer daß 2-Benzyloxyethylamin anstelle von Methylamin verwendet wurde, um Cyclopentyl-(2-benzyloxyethyl)aminhydrochlorid zu erhalten, das dann auf die gleiche Weise behandelt wurde wie in Zubereitung 2 und 3, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclopentyl-N-(2-benzyloxyethyl)-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,15 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,15 g, Ausbeute: 93,8%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,30–7,15 (m, 16H), 4,64 (m, 1H), 4,48, 4,39 (s, s, 1H), 4,14, 4,00, 3,75, 3,45 (m, m, m, m, 3H), 3,10–2,70 (m, 5H), 1,62 bis 1,00 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 614 (M+ + 1)
  • Beispiel 5
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-butyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 1, außer daß Butylamin anstelle von Methylamin zugegeben wurde, um Butylcyclopentylaminhydrochlorid zu erhalten, das dann auf die gleiche Weise behandelt wurde wie in den Zubereitungen 2 und 3, um das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclopentyl-n-butyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,28 g) zu erhalten. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,18 g, Ausbeute: 60%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,32 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,78–7,55 (m, 5H), 7,42 (dd, 2H), 4,62, 4,30 (m, m 1H), 4,02, 3,90 (m, m, 1H), 3,10–2,75, 2,55 (m, m, 4H), 1,65–0,80 (m, 12H), 0,65 (t, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 536 (M+ + 1)
  • Beispiel 6
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-ethyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 1, außer daß Ethylamin anstelle von Methylamin zugegeben wurde, wodurch man Cyclopentylethylaminhydrochlorid erhielt, das dann auf die gleiche Weise behandelt wurde wie in den Zubereitungen 2 und 3, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclopentyl-N-ethyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,21 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,11 g, Ausbeute: 50,0%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,32 (d, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,75–7,55 (m, 5H), 7,42 (m, 2H), 4,60, 4,38 (m, m, 1H), 3,98, 3,87 (m, m, 1H), 3,20–2,70 (m, 4H), 1,65 bis 1,00 (m, 8H), 0,95, 0,58 (t, t, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 508 (M+ + 1)
  • Beispiel 9
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propionamid
  • Die in Zubereitung 2 hergestellte Verbindung wurde genauso behandelt wie in Zubereitung 3, außer daß 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylchlorid anstelle von 2-Naphthalensulfonylchlorid verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonylamino)propionamid (0,27 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,16 g, Ausbeute: 57,1%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 7,62 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H), 6,70 (d, 1H), 4,35, 3,90 (m, m, 2H), 3,83 (d, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,50 (m, 9H), 2,1 (s, 3H), 1,75–0,90 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 516 (M+ + 1)
  • Zubereitung 5
  • Synthese von Cyclopentyl-Hydroxylamin
  • Hydroxylaminhydrochlorid (H2NOH·HCl, 5,0 g, 71,95 mMol) wurde in Wasser (14 ml) gelöst, und Methanol (30 ml) und Cyclopentanon (5,1 ml, 57,66 mMol) wurden dazugegeben. Die Mischung wurde gerührt, auf 0°C abgekühlt und dann durch Zugabe von 6 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH von 8 eingestellt. Dazu wurde Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN, 1,9 g, 30,24 mMol) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann gerührt. Durch die portionsweise Zugabe eines Lösungsgemisches von 6 N HCl (20 ml) und Methanol (30 ml) im Lauf der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bei einem pH von 4 gehalten. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf einen pH von 7 eingestellt und unter verringertem Druck destilliert, um Methanol zu entfernen. Die restliche Reaktionsmischung wurde auf 0°C heruntergekühlt, wieder auf einen pH von 11 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dann viermal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung zu erhalten (3,4 g, Ausbeute: 58,3%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 7,20–5,00 (bs, 1H), 3,56 (m, 1H), 1,90–1,45 (m, 9H)
  • Beispiel 10
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-hydroxy-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Die in Zubereitung 5 hergestellte Verbindung wurde genauso behandelt wie in den Zubereitungen 2 und 3, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclopentyl-N-hydroxy-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,1 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,07 g, Ausbeute: 63,6%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,25–7,30 (m, 11H), 4,75 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,10, 2,75 (m, m, 2H), 1,70–1,00 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 496 (M+ + 1)
  • Beispiel 11
  • Synthese von (S)-N-Cyclopentyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Die in Beispiel 4 hergestellte Verbindung (0,15 g, 0,24 mMol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und dann wurde Palladiumhydroxid (0,02 g) dazugegeben. Ein Wasserstoffballon wurde an dem Reaktionsgefäß befestigt. Nach zweitägigem Rühren wurde die Reaktionsmischung durch ein Celite-Bett filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,08 g, Ausbeute: 63,7%). Die HPLC-Bedingung war identisch mit der, die in Beispiel 1 verwendet wurde.
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 7,80–7,00 (m, 11H), 4,47 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,10–2,70 (m, 4H), 1,70–1,10 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 524 (M+ + 1)
  • Beispiel 13
  • Synthese von (S)-N,N-Dimethyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in den Zubereitungen 2 und 3, außer daß Dimethylamin verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N,N-Dimethyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,11 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,80 g, Ausbeute: 53%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 2,19 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,70–2,95 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 7,20–8,30 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 440 (M+ + 1)
  • Beispiel 15
  • Synthese von (S)-N-Cyclohexyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 1, außer daß Cyclohexan anstelle von Cyclopentanon verwendet wurde, wodurch man Cyclohexylmethylaminhydrochlorid erhielt, das dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 2 und 3 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclohexyl-N-methyl-3-(4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,21 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,17 g, Ausbeute: 73,9%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,32 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,75–7,53 (m, 5H), 7,40 (dd, 2H), 4,50, 4,21, 3,62 (m, m, m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,55, 2,40 (s, s, 3H), 1,80–0,62 (m, 10H)
    Masse (FAB, m/e): 508 (M+ + 1)
  • Beispiel 16
  • Synthese von (S)-N-Cyclopropyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 1, außer daß Cyclopropanon anstelle von Cyclopentanon verwendet wurde, wodurch man Cyclopropylmethylaminhydrochlorid erhielt, das dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 2 und 3 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-N-Cyclopropyl-N-methyl-3- (4-cyanophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid (0,21 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde als Ausgangsmaterial verwendet und auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,06 g, Ausbeute: 12%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,40–0,90 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 7,20–8,30 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 466 (M+ + 1)
  • Zubereitung 6
  • Synthese von (S)-3-(4-Cyanophenyl)-n-cyclopentyl-N-methyl-2-(2-naphthalen-1-yl-acetylamino)propionamid
  • Die in Zubereitung 2 hergestellte Verbindung (0,51 g, 1,34 mMol) wurde in 3 ml Dichlormethan gelöst und auf –10°C heruntergekühlt, und dann wurde Trifluoressigsäure (TFA, 3 ml) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt, wieder für 30 Minuten gerührt und dann unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Vakuumpumpe getrocknet, und dann wurde DMF (10 ml) dazugegeben. Diese Lösung wurde auf –10°C abgekühlt, und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC, 0,4 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT, 0,2 g) wurden dazugegeben und dann gerührt, bis sie sich vollständig gelöst hatten. Zu der resultierenden Lösung wurden 1-Naphthalenessigsäure (0,26 g, 1,4 mMol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Sobald die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,42 g, Ausbeute: 68%)
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 8,0–6,8 (m, 11H), 6,5 (m, 1H), 5,1–5,3 (m, 1H), 4,8 bis 4,2 (m, 1H), 4,1–3,8 (m, 2H), 3,0–2,6 (m, 5H), 1,8–1,3 (m, 8H)
  • Beispiel 17
  • Synthese von (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(2-naphthalen-1-yl-acetylamino)propionamid
  • Die in Zubereitung 6 hergestellte Verbindung (0,21 g, 0,48 mMol) wurde in Pyridin (3 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde in einen Mehrhalskolben eingeführt, in den Triethylamin (0,2 ml) gegeben wurde. Der Reaktionskolben war so ausgerüstet, daß Hydrogensulfid (H2S)-Gas langsam durch einen Hals des Kolbens eingeführt und durch einen anderen Hals ausgeführt werden kann. Die Reaktionslösung wurde mit Hydrogensulfidgas gesättigt, während etwa 10 Minuten lang gerührt wurde, wobei die farblose Lösung sich grün verfärbte und dann langsam dunkelbraun wurde. Der Kolben wurde mit einem Gummipfropfen verschlossen und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, um die Reaktion zu vervollständigen. Dann wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, und mittels einer Vakuumpumpe getrocknet. Zu dem erhaltenen gelben Feststoff wurde eine Kombination aus Aceton (10 ml) und Iodmethan (CH3I, 0,3 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erwärmt. Diese Reaktionsmischung wurde wieder unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, und mittels einer Vakuumpumpe getrocknet. Der Rückstand wurde in absolutem Methanol (5 ml) gelöst und dann gerührt. Zu dieser Mischung wurde in Abständen von 10 Minuten auf drei Portionen verteilt 80%-iges Hydrazinhydrat (H2NNH2·H2O, 0,04 ml, 0,72 mMol) gegeben. Nachdem die Reaktion fertig war, wurde die Reaktionslösung konzentriert und dann durch HPLC gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,16 g, Ausbeute: 70%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,0–7,3 (m, 11H), 5,3–5,1 (m, 1H), 4,8–4,2 (m, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,2–2,9 (m, 2H), 2,78, 2,72 (2s, 3H), 1,8–1,3 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 472 (M+ + 1)
  • Beispiel 18
  • Synthese von (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-dimethylaminonaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 3, außer daß 5-(N,N-Dimethylamino)-1-naphthalensulfonylchlorid anstelle von 2-Naphthalensulfonylchlorid verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-3-(4-Cyanophenyl)-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-dimethylaminonaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid (0,55 g, 1,09 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde dann auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,35 g, Ausbeute: 60%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,6–7,3 (m, 10H), 4,6–3,9 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,05–2,8 (m, 2H), 2,5, 2,4 (2s, 3H), 1,7–0,9 (m, 10H)
    Masse (FAB, m/e): 537 (M+ + 1)
  • Beispiel 19
  • Synthese von (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-methoxynaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 3, außer daß 5-Methoxy-1-naphthalensulfonylchlorid anstelle von 2-Naphthalensulfonylchlorid verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-3-(4-Cyanophenyl)-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-methoxynaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid (0,18 g, 0,37 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde dann auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,12 g, Ausbeute: 65%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,5–7,0 (m, 10H), 4,6–4,0 (m, 2H), 4,2 (s, 3H), 3,0 bis 2,8 (m, 2H), 2,48–2,45 (2s, 3H), 1,7–1,0 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 523 (M+ + 1)
  • Beispiel 20
  • Synthese von (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(6,7-dimethoxynaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 3, außer daß 6,7-Dimethoxy-2-naphthalensulfonylchlorid anstelle von 2-Naphthalensulfonylchlorid verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-3-(4-Cyanophenyl)-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonylamino)propionamid (2,2 g 2,2 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde dann auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (1,55 g, Ausbeute: 67%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,4–7,3 (m, 9H), 4,7–4,0 (m, 2H), 4,2–4,0 (2s, 6H), 3,2 bis 2,8 (m, 2H), 2,6–2,2 (2s, 3H), 1,7–1,0 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 554 (M+ + 1)
  • Beispiel 22
  • Synthese von (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 3, außer daß 1-Naphthalensulfonylchlorid anstelle von 2-Naphthalensulfonylchlorid verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-3-(4-Cyanophenyl)-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionamid (0,5 g 1 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde dann auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 1, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,2 g, Ausbeute: 40%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,61–7,28 (m, 11H), 4,55–4,41 (m, 2H), 4,23–4,00 (m, 2H), 3,00–2,84 (m, 2H), 2,49, 2,41 (2s, 3H), 1,70 bis 1,00 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 494 (M+ + 1)
  • Beispiel 23
  • Synthese von (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphthalen-1-yl-oxy)acetylamino)propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 6, außer daß (1-Naphthoxy)essigsäure anstelle von 1-Naphthalenessigsäure verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-3-(4-Cyanophenyl)-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphthalen-1-yloxy)acetylamino]propionamid (0,59 g, 1,3 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde dann auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 17, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,38 g, Ausbeute: 60%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,25–6,8 (m, 11H), 5,38–5,22 (m, 2H), 4,77–4,39 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,21–3,05 (m, 2H), 2,88–2,77 (2s, 3H), 1,92–1,40 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 488 (M+ + 1)
  • Beispiel 24
  • Synthese von (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphtalen-2-yloxy)acetylamino]propionamid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 6, außer daß (2-Naphthoxy)essigsäure anstelle von 1-Naphthalenessigsäure verwendet wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-3-[4-Aminohydrazonomethyl)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphthalen-2-yloxy)acetylamino]propionamid (0,7 g, 1,54 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde dann auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 17, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,59 g, Ausbeute: 63%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 7,80–7,14 (m, 11H), 5,35–5,18 (m, 1H), 4,76–4,35 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,18–3,05 (m, 2H), 2,85–2,75 (2s, 3H), 1,85–1,25 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 488 (M+ + 1)
  • Zubereitung 7
  • Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminoessigsäuremethylester
  • Glycinmethylesterhydrochlorid (1,0 g, 8,2 mMol) wurde in Wasser (12 ml) und in 1 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (8,2 ml) gelöst, und dann wurde 1,4-Dioxan (20 ml) dazugegeben. Zu dieser Mischung wurde Di-t-butyldicarbonat (2,2 g, 9,8 mMol) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Die flüchtige Substanz wurde unter verringertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Das resultierende Produkt wurde in Dimethylformamid (DMF, 10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 60%-iges Natriumhydrid (NaH, 0,25 g, 6,4 mMol) bei 0°C langsam zugegeben, und dann wurde tropfenweise Iodmethan (CH3I, 1,1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celite-Bett filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Ethylacetat/Hexan (6/4, Vol.) als Eluent gereinigt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (1,0 g, Ausbeute: 65%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 1,45 (d, 9H), 2,95 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,92 (s, 1H), 4,00 (s, 1H)
    Masse (FAB, m/e): 204 (M + 1)
  • Zubereitung 8
  • Synthese von {[(S)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)-propionyl]methylamino}essigsäuremethylester
  • (S)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(4-cyanophenyl)propionsäure (0,5 g, 1,72 mMol) wurde in Dimethylformamid (DMF) gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C heruntergekühlt, und dann wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-methylcarbodiimidhydrochlorid (EDC, 0,39 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT, 0,28 g) dazugegeben und gerührt, bis sie sich vollständig gelöst hatten. Getrennt davon wurde die in Zubereitung 7 hergestellte Verbindung (0,35 g, 1,72 mMol) in Dichlormethan (2 ml) dazugegeben und auf –10°C heruntergekühlt. Trifluoressigsäure (2 ml) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt, erneut für 30 Minuten gerührt und dann unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Die so erzeugte Verbindung und N-Methylpyrrolidon (1 ml) wurden der oben erhaltenen Lösung zugesetzt, und dann wurde die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 3,5 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktion fertig war, wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (3/7, Vol.) als Eluent gereinigt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,58 g, Ausbeute: 90%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 1,40 (m, 9H), 3,08 (s, 3H), 2,95–3,25 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,89–4,35 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,52 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (m, 2H)
    Masse (FAB, m/e): 376 (M + 1)
  • Zubereitung 9
  • Synthese von 1-{[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}essigsäuremethylester
  • Die in Zubereitung 8 hergestellte Verbindung (0,57 g, 1,52 mMol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und auf –10°C heruntergekühlt, und dann wurde Trifluoressigsäure (TFA, 2 ml) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt, erneut 30 Minuten lang gerührt und dann unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Vakuumpumpe getrocknet, und dann wurde DMF (10 ml) dazugegeben. Diese Lösung wurde auf –10°C heruntergekühlt, und dann wurde N,N-Diisopropylethylamin (1 ml) dazugegeben. Diese Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 5 Minuten lang gerührt, und dann wurde 2-Naphthalensulfonylchlorid (0,41 g, 1,82 mMol) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt, damit die Reaktion vollständig ablaufen konnte, und unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1/1, Vol.) als Eluent gereinigt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,55 g, Ausbeute: 78%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 2,88 (s, 3H), 2,80–3,20 (m, 2H), 3,80 (d, 3H), 4,12 (d, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,20–8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 466 (M + 1)
  • Beispiel 25
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}essigsäuremethylester
  • Die in Zubereitung 9 hergestellte Verbindung (0,55 g, 1,18 mMol) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde in einen Mehrhalskolben eingeführt, in den Triethylamin (0,45 ml) gegeben wurde. Der Reaktionskolben war so ausgerüstet, daß Hydrogensulfid (H2S)-Gas langsam durch einen Hals des Kolbens eingeführt und durch den anderen Hals ausgeführt werden kann. Die Reaktionslösung wurde mit Hydrogensulfidgas gesättigt, während sie etwa 10 Minuten lang gerührt wurde, wobei die farbige Lösung sich grün und dann langsam dunkelbraun verfärbte. Der Kolben wurde mit einem Gummistopfen verschlossen und 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, und mittels einer Vakuumpumpe getrocknet. Zu dem erhaltenen gelben Feststoff wurde eine Kombination von Aceton (10 ml) und Iodmethan (CH3I, 0,55 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erwärmt. Diese Reaktionsmischung wurde erneut unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, und mittels einer Vakuumpumpe getrocknet. Der Rückstand wurde in absolutem Methanol (5 ml) gelöst und dann gerührt. Zu dieser Lösung wurde 80%-iges Hydrazinhydrat (H2NNH2·H2O, 0,11 ml, 1,77 mMol) in drei Portionen im Abstand von 10 Minuten gegeben. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung konzentriert und dann mittels HPLC gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,25 g, Ausbeute: 43%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 2,95 (s, 3H), 2,70–3,20 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,20–8,30 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 498 (M + 1)
  • Beispiel 26
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}essigsäure
  • Die in Beispiel 25 hergestellte Verbindung (160 mg, 0,32 mMol) wurde in einer Lösemittelmischung (4 ml) aus Methanol und Wasser (3 : 1) gelöst. Zu dieser Lösung wurde langsam Lithiumhydroxidhydrat (LiOH·H2O, 0,016 g, 0,38 mMol) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde die Reaktionslösung konzentriert und mittels HPLC gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (50 mg, Ausbeute: 32%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 2,20–2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 6,80–7,80 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 484 (M + 1)
  • Beispiel 27
  • Synthese von (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 7, außer daß (L)-Alaninmethylester anstelle von Glycinmethylester verwendet wurde, wodurch man (L)-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)alaninmethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise behandelt wurde wie in den Zubereitungen 8 und 9, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-2-{[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionylmethylamino}propionsäuremethylester (1,43 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,64 g, Ausbeute: 48%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,69, 0,88 (d, d, 3H), 2,79, 2,95 (s, s, 3H), 2,80, 3,06 (m, m, 2H), 3,48, 3,57 (s, s, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 7,30–8,30 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 512 (M+ + 1)
  • Beispiel 28
  • Synthese von (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure
  • Die in Beispiel 27 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 26, wodurch man die gereinigte Titelverbindung (0,06 g, Ausbeute: 41%) erhielt.
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,64, 0,95 (d, d, 3H), 2,76, 2,92 (s, s, 3H), 2,83, 3,09 (m, m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,30–8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 498 (M + 1)
  • Beispiel 29
  • Synthese von (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 7, außer daß (D)-Alaninmethylester anstelle von Glycinmethylester verwendet wurde, wodurch man (D)-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)alaninmethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (R)-2-{[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester (0,78 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde dann auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,58 g, Ausbeute: 70%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,89, 1,21 (d, d, 3H), 2,46, 2,94 (s, s, 3H), 2,80, 3,08 (m, m, 2H), 3,49, 3,78 (s, s, 3H), 4,29 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,30–8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 512 (M + 1)
  • Beispiel 30
  • Synthese von (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure
  • Die in Beispiel 29 hergestellte Verbindung (0,03 g, 0,059 mMol) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,01 g, Ausbeute: 33%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,90, 1,18 (d, d, 3H), 2,44, 2,92 (s, s, 3H), 2,82, 3,08 (m, m, 2H), 4,33 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,30–8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 498 (M + 1)
  • Beispiel 31
  • Synthese von (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 7, außer daß (D)-Valinmethylester anstelle von Glycinmethylester verwendet wurde, wodurch man (D)-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)valinmethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (R)-2-{[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino}-3-methylbuttersäuremethylester (0,19 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,11 g, Ausbeute: 55%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,59, 0,70 (d, d, 3H), 0,89, 0,98 (d, d, 3H), 2,09, 2,21 (m, m, 1H), 2,75, 3,06 (s, s, 3H), 3,40, 3,68 (s, s, 3H), 4,34, 4,38 (d, d, 1H), 4,63, 4,70 (m, m, 1H), 7,20–8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 540 (M+ + 1)
  • Beispiel 32
  • Synthese von (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäure
  • Die in Beispiel 31 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,04 g, Ausbeute: 40%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,57, 0,63 (d, d, 3H), 0,92, 0,99 (d, d, 3H), 2,09, 2,18 (m, m, 1H), 2,74, 3,08 (s, s, 3H), 4,18, 4,36 (d, d, 1H), 4,64, 4,70 (m, m, 1H), 7,20 bis 8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 526 (M + 1)
  • Beispiel 33
  • Synthese von 3-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 7, außer 3-Aminopropionsäuremethylester anstelle von Glycinmethylester verwendet wurde, wodurch man 3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)aminopropionsäuremethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt 3-{[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester (0,69 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,55 g, Ausbeute: 74%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,31, 7,97, 7,68, 7,48 (d, m, m, m, 11H), 4,62, 4,51 (m, m, 1H), 3,62, 3,55 (s, s, 3H), 3,05, 2,85 (m, m, 4H), 2,80, 2,45 (s, s, 3H), 2,38, 1,91 (m, m, 2H)
    Masse (FAB, m/e): 512 (M+ + 1)
  • Beispiel 34
  • Synthese von 3-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure
  • Die in Beispiel 33 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,17 g, Ausbeute: 32%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,31, 7,98, 7,78–7,37 (d, m, m, 11H), 4,65, 4,52 (m, m, 1H), 3,20–2,85 (m, 4H), 2,80, 2,45 (s, s, 3H), 2,38, 1,91 (m, m, 2H)
    Masse (FAB, m/e): 498 (M+ + 1)
  • Beispiel 35
  • Synthese von 4-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}buttersäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 7, außer daß 4-Aminobuttersäuremethylester anstelle von Glycinmethylester verwendet wurde, wodurch man 4-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)aminopropionsäuremethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt 4-{[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}buttersäuremethylester (0,51 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,40 g, Ausbeute: 74%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,32 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,78–7,36 (m, 7H), 4,55 (m, 1H), 3,72, 3,60 (s, s, 3H), 3,10, 2,81 (m, m, 4H), 2,79, 2,55 (s, s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,63, 1,42 (m, m, 1H), 1,18 (m, 1H)
    Masse (FAB, m/e): 526 (M+ + 1)
  • Beispiel 36
  • Synthese von 4-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}buttersäure
  • Die in Beispiel 35 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,12 g, Ausbeute: 32%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,32 (m, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,78–7,35 (m, 7H), 4,55 (m, 1H), 3,05, 2,81 (m, m, 4H), 2,79, 2,50 (s, s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,35 (m, m, 1H), 1,16 (m, 1H)
    Masse (FAB, m/e): 512 (M+ + 1)
  • Zubereitung 10
  • Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-N-cyclopropylessigsäuremethylester
  • Cyclopropylamin (1,34 g, 23,49 mMol) wurde mit DMF (15 ml) und Triethylamin (3 ml) gemischt, und die Mischung wurde in das Reaktionsgefäß eingeführt. Methylbromacetat (2,2 ml, 23,49 mMol) und DMF (5 ml) wurden in den Tropftrichter eingeführt. Das Reaktionsgefäß wurde auf 0°C gekühlt, und dann wurde die Lösung, die sich im Tropftrichter befand, tropfenweise ins Reaktionsgefäß gegeben. Sobald die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und 3,5 Stunden lang reagieren gelassen. Nachdem die Reaktion fertig war, wurden Wasser (10 ml) und 3 N Natriumhydroxid (8 ml) dazugegeben. Zu der Reaktionsmischung wurde 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Butyloxycarbonylanhydrid (6,1 g, 7,95 mMol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren gelassen und unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wurde unter verringertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: Ethylacetat/Hexan (6/4, bezogen auf das Volumen)), wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (2,3 g, Ausbeute: 43%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 3,95 (m, 2H), 3,72 (m, 3H), 2,75, 2,52 (bs, bs, 1H), 1,45, 1,47 (s, s, 9H), 0,80–0,45 (m, 4H)
    Masse (FAB, m/e): 230 (M+ + 1)
  • Beispiel 37
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopropylamino}essigsäuremethylester
  • Die in Beispiel 10 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt, wodurch man das Zwischenprodukt {[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopropylamino}essigsäuremethylester (0,30 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,25 g, Ausbeute: 77%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,24 (s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H), 2,80 (m, 2H), 0,95, 0,85, 0,61 (m, m, m, 4H)
    Masse (FAB, m/e): 524 (M+ + 1)
  • Beispiel 38
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopropylamino}essigsäure
  • Die in Beispiel 37 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,07 g, Ausbeute: 29%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,24 (s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,80 (m, 2H), 0,95, 0,85, 0,61 (m, m, m, 4H)
    Masse (FAB, m/e): 510 (M+ + 1)
  • Beispiel 39
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino}essigsäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 10, außer daß Butylamin anstelle von Cyclopropylamin verwendet wurde, wodurch man N-t-Butoxycarbonyl-N-butylaminoessigsäuremethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt {[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino}essigsäuremethylester (0,31 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,19 g, Ausbeute: 58%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,30–7,32 (m, 11H), 4,32–4,09 (m, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,57–2,50 (m, 4H), 1,26–0,50 (m, 7H)
    Masse (FAB, m/e): 540 (M+ + 1)
  • Beispiel 40
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)butylamino}essigsäure
  • Die in Beispiel 39 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,12 g, Ausbeute: 67%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,30–7,10 (m, 11H), 4,31–4,10 (m, 3H), 3,52–2,55 (m, 4H), 1,25–0,50 (m, 7H)
    Masse (FAB, m/e): 526 (M + 1)
  • Beispiel 41
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopentylamino}essigsäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 10, außer daß Cyclopentylamin anstelle von Cyclopropylamin verwendet wurde, wodurch man N-t-Butoxycarbonyl-N-cyclopentylaminoessigsäuremethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt {[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopentylamino}essigsäuremethylester (0,23 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,12 g, Ausbeute: 50%).
    1H NMR(CD3OD, ppm) δ: 8,35–7,35 (m, 11H), 4,66, 4,33 (m, m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,75, 3,53 (m, m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,40–2,80 (m, 3H), 1,90–0,60 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 552 (M+ + 1)
  • Beispiel 42
  • Synthese von {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopentylamino}essigsäure
  • Die in Beispiel 41 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,4 g, Ausbeute: 33%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,35–7,35 (m, 1H), 4,65, 4,32 (m, m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,75, 3,52 (m, m, 1H), 3,41, 3,28 – 3,10, 2,80 (m, m, m, 3H), 1,90–0,60 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 538 (M+ + 1)
  • Zubereitung 11
  • Synthese von 1-N(-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Cycloleucin (3 g, 23,2 mMol) wurde in 1 N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (23,2 ml) und destilliertem Wasser (7 ml) gelöst, und dann wurde 1,4-Dioxan (30 ml) dazugegeben. Zu dieser Mischung wurde Di-t-butyldicarbonat (6,1 g, 27,8 mMol) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 2 Stunden lang gerührt. Die flüchtige Substanz wurde unter verringertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Das resultierende weiße Feststoffprodukt wurde in Dimethylformamid (DMF, 30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Kaliumcarbonat (4,8 g, 34,8 mMol) und dann tropfenweise Iodmethan (CH3I, 14,4 ml, 232 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Die restliche Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Das resultierende Produkt wurde in Dimethylformamid (DMF, 20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde langsam 60%iges Natriumhydrid (NaH, 0,46 g, 11,4 mMol) bei 0°C und dann tropfenweise Iodmethan (CH3I, 1,8 ml, 28,4 mMol) gegeben. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben, um das restliche Natriumhydrid zu entfernen. Die Mischung wurde filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mittels Ethylacetat/Hexan als Eluent (3/7, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (2,0 g, Ausbeute: 34%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 1,35 (s, 9H), 1,62 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,62 (s, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 258 (M + 1)
  • Beispiel 43
  • Synthese von 1-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäuremethylester
  • Die in Zubereitung 11 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt, wodurch man das Zwischenprodukt 1-{[3-(4-Aminohydrazonomethyl)phenyl-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäuremethylester (0,28 g) erhielt. Diese Zwischen verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,56 g, Ausbeute: 53%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,52 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75, 3,00 (m, m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 7,30–8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 552 (M + 1)
  • Beispiel 44
  • Synthese von 1-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl)methylamino}cyclopentancarbonsäure
  • Die in Beispiel 43 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,01 g, Ausbeute: 17%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 0,42 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,75, 3,08 (m, m, 2H), 2,98 (s, 3H), 4,58 (m, 1H), 7,40–8,40 (m, 11H)
    Masse (FAB, m/e): 538 (M + 1)
  • Zubereitung 12
  • Synthese von 2-N(-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)-aminocyclopentancarbonsäureethylester
  • Ethyl-2-oxycyclopentancarboxylat (10 ml, 67,49 mMol) wurde zusammen mit Ethanol (100 ml) in ein Reaktionsgefäß eingebracht. Dann wurden Methylaminhydrochlorid (4,69 g, 68,13 mMol) und Wasser (10 ml) dazugegeben, um die Reaktanten aufzulösen. In das Reaktionsgefäß wurde Natriumcyanoborhydrid (4,3 g, 68,43 mMol) gegeben, und die Mischung wurde auf einen pH von 6 eingestellt und dann 12 Stunden oder länger bei 30 bis 40°C umgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter verringertem Druck konzentriert, auf 0°C heruntergekühlt, mittels 6 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 2 eingestellt und dreimal mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde erneut auf einen pH von 10 eingestellt, und die gleiche Menge Dioxan wurde dazugegeben. Zu dieser Mischung wurde 1 Gewichtsäquivalent Butyloxycarbonylanhydrid gegeben. Diese Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck destilliert, um das Lösemittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie entfernt (Eluent = Ethylacetat : Hexan = 1 : 1 (Vol./Vol.)), wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (5,82 g, Ausbeute: 32%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 4,55 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 1H); 2,00–1,40 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (t, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 272 (M+ + 1)
  • Beispiel 45
  • Synthese von 2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäureethylester
  • Die in Zubereitung 12 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt, wodurch man das Zwischenprodukt 2-{[3-(4-Cyanophenyl-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäureethylester (0,48 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,36 g, Ausbeute: 71%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,39–7,25 (m, 11H), 4,78–4,40 (m, 2H), 4,05 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,90–2,65 (m, 3H), 2,50–2,40 (m, 2H); 2,05, 1,90 bis 1,30, 0,85 (m, m, m, 6H), 1,28–1,15 (m, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 566 (M+ + 1)
  • Beispiel 46
  • Synthese von 2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}cyclopentancarbonsäure
  • Die in Beispiel 45 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,08 g, Ausbeute: 25%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,39–7,20 (m, 11H), 4,78–4,50 (m, m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,90–2,40 (m, 5H), 2,10, 1,90–1,20, 0,75 (m, m, m, 6H)
    Masse (FAB, m/e): 538 (M+ + 1)
  • Beispiel 47
  • Synthese von (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 7, außer (L)-Valinmethylester anstelle von Glycinmethylester verwendet wurde, wodurch man (L)-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl)valinmethylester erhielt, der dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-2-{[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäuremethylester (0,13 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,09 g, Ausbeute: 69%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,30, 7,95, 7,75–7,20 (m, m, m, 11H), 4,75–4,25 (m, 2H), 4,65, 3,39 (m, m, 3H), 3,15–2,65 (m, 4H), 2,22, 2,15 (s, s, 1H), 2,08, 1,90 (m, m, 1H), 1,00–0,55, 0,20 (m, m, 6H)
    Masse (FAB, m/e): 540 (M+ + 1)
  • Beispiel 48
  • Synthese von 1-[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]piperidin-(R)-carbonsäuremethylester
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 7, außer daß (D)-Pipecolinsäuremethylester anstelle von Glycinmethylester verwendet wurde, und das resultierende Produkt dann auf die gleiche Weise wie in den Zubereitungen 8 und 9 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt 1-[3-(4-Cyanophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]piperidin-(R)-carbonsäuremethylester (0,18 g) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 25, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,16 g, Ausbeute: 84%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,32, 7,95, 7,78–7,35 (m, m, m, 11H), 4,71, 4,52 (m, m, 1H), 3,97, 3,80 (d, d, 1H), 3,73, 3,43 (s, s, 3H), 3,10, 2,83, 2,39 (m, m, m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,65–1,00, 0,30 (m, m, 6H)
    Masse (FAB, m/e): 538 (M+ + 1)
  • Beispiel 49
  • Synthese von 1-[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]piperidin-(R)-2-carbonsäure
  • Die in Beispiel 48 hergestellte Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 behandelt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,03 g, Ausbeute: 19%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,35, 8,00, 7,75–7,30 (m, m, m, 11H), 4,50, 4,20 (m, m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,10, 2,82, 2,45 (m, m, m, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,65 bis 1,00, 0,25 (m, m, 6H)
    Masse (FAB, m/e): 524 (M+ + 1)
  • Zubereitung 13
  • Synthese von (S)-4-[2-(Butoxycarbonylamino)-3-(4-methylsulfonylpiperazinyl)-3-oxo-propyl]benzonitril
  • (S)-3-(4-Cyanophenyl)-2-(butyloxycarbonylamino)propionsäure (0,5 g, 1,7 mMol) wurde in Dimethylformamid (DMF, 20 ml) gelöst und dann auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC, 0,5 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT, 0,3 g) zu dieser Lösung gegeben und gerührt, bis sie sich vollständig darin gelöst hatten. Zu dieser Reaktionsmischung wurden 1-Methansulfonylpiperazin (0,3 g) und N-Methylmorpholin (0,2 ml) gegeben, und dann wurde die Temperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionslösung wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktion vollständig ablaufen war, wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, und die restliche Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (6/4, Vol.) gereinigt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,7 g, Ausbeute: 93%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 7,7–7,3 (m, 4H), 5,3 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,9–3,55 (m, 2H), 3,55–2,8 (m, 8H), 2,7 (s, 3H), 1,5 (s, 9H)
  • Zubereitung 14
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-Cyanobenzyl)-2-(4-methylsulfonylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid
  • Die in Zubereitung 13 hergestellte Verbindung (0,7 g, 1,6 mMol) wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und dann auf –10°C abgekühlt, und dazu wurde Trifluoressigsäure (TFA, 3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Minuten lang gerührt und dann unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Die restliche Lösung wurde mittels einer Vakuumpumpe getrocknet, und dann wurden 20 ml DMF dazugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und 2-Naphthalensulfonylchlorid (0,5 g) und Diisopropylethylamin (0,9 ml) wurden dazugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis die Reaktanten völlig aufgelöst waren. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Sobald die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen. Die restliche Lösung wurde mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Eluent (95/5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,8 g, Ausbeute: 95%).
    1H NMR (CDCl3, ppm) δ: 8,3–7,2 (m, 11H), 5,8 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,5–3,2 (m, 2H); 2,45 (s, 3H), 3,1–2,3 (m, 8H)
  • Beispiel 50
  • Synthese von (S)-Napthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-amidrazono)benzyl]-2-(4-methylsulfonylpiperazinyl)-2-oxo-ethyl]amid
  • Die in Zubereitung 14 hergestellte Verbindung (0,4 g, 0,76 mMol) wurde in Pyridin (5 ml) gelöst, und dann wurde die resultierende Lösung in einen Mehrhalskolben eingebracht, in den Triethylamin (0,3 ml) gegeben wurde. Der Reaktionskolben war so ausgerüstet, daß Hydrogensulfid (H2S)-Gas langsam durch einen Hals des Kolbens eingeführt und durch den anderen Hals ausgeführt werden kann. Die Reaktionslösung wurde unter ca. 10-minütigem Rühren mit Hydrogensulfidgas gesättigt, wobei die farblose Lösung sich grün und dann allmählich dunkelbraun verfärbte. Der Kolben wurde mit einem Gummistopfen verschlossen und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, und mit Hilfe einer Vakuumpumpe getrocknet. Dem erhaltenen gelben Feststoff wurde eine Kombination aus Aceton (10 ml) und Iodmethan (0,5 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erwärmt. Diese Reaktionsmischung wurde erneut unter verringertem Druck destilliert, um die flüchtige Substanz zu entfernen, und mit Hilfe einer Vakuumpumpe getrocknet. Der Rückstand wurde in absolutem Methanol (5 ml) gelöst und dann gerührt. Zu dieser Mischung wurde in drei Portionen mit Abständen von 10 Minuten 80%-iges Hydrazinhydrat (0,06 ml) gegeben. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde die Reaktionslösung konzentriert und dann mittels HPLC gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,3 g, Ausbeute: 65%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,4–7,4 (m, 11H), 4,6 (m, 1H), 3,5–3,2 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,1–2,2 (m, 8H)
    Masse (FAB, m/e): 559 (M+ + 1)
  • Beispiel 51
  • Synthese von (S)-(Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)ethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-Piperazinethylcarboxylat anstelle von 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resultierende Produkt dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-2-(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)ethyl]amid (1 g, 1,9 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,6 g, Ausbeute: 56%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,5–7,3 (m, 11H), 4,55 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,2 bis 2,4 (m, 10H), 1,2 (m, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 553 (M+ + 1)
  • Beispiel 52
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-amidrazono)-benzyl-2-(4-formylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-Piperazinethylcarboxaldehyd anstelle von 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resultierende Produkt dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(-cyanobenzyl)-2-(4-formylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid (7 g, 1,6 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,5 g, Ausbeute: 62%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,36–7,44 (m, 11H), 4,60 (m, 1H), 3,46–2,80 (m, 9H), 2,55 (m, 1H)
    Masse (FAB, m/e): 509 (M+ + 1)
  • Beispiel 53
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-amidrazono)benzyl-2-(4-ethylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-Ethylpiperazin anstelle von 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resuitierende Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-cyanobenzyl)-2-(4-ethylpiperazinyl)oxoethyl]amid (0,3 g, 0,6 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,2 g, Ausbeute: 56%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,5–7,3 (m, 11H), 4,6 (m, 1H), 3,5–2,7 (m, 10H), 2,2 (s, 2H), 1,4–1,2 (m, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 509 (M+ + 1)
  • Beispiel 54
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-Phenylpiperazin anstelle von 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resultierende Produkt dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]amid (0,5 g, 0,97 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,3 g, Ausbeute: 57%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,35–7,54 (m, 11H), 7,20 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,67 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,25–2,92 (m, 5H), 3,72 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,05 (m, 1H)
    Masse (FAB, m/e): 557 (M+ + 1)
  • Beispiel 55
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl]ethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-(α,α,α-Trifluor-m-tolyl)piperazin anstelle von 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resultierende Produkt dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)piperazinyl]ethyl]amid (0,5 g, 0,8 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,3 g, Ausbeute: 55%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,35–6,7 (m, 15H), 3,47 (m, 1H), 3,3–3,0 (m, 5H), 3,76 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,03 (m, 1H)
    Masse (FAB, m/e): 625 (M+ + 1)
  • Beispiel 56
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[2-(4-acetylpiperazinyl)-1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxoethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-Acetylpiperazin anstelle von 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resultierende Produkt dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[2-(4-acetylpiperazinyl)-1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-ethyl]amid (1,25, 2,55 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,7 g, Ausbeute: 53%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,4–7,4 (m, 11H), 4,5 (m, 1H), 3,5–3,2 (m, 2H), 3,1 bis 2,2 (m, 8H), 2,0 (s, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 523 (M+ + 1)
  • Beispiel 57
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl]ethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-Piperazinethan anstelle von 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resultierende Produkt dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt wurde, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]ethyl]amid (0,07 g, 0,14 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,05 g, Ausbeute: 68,5%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,35–7,30 (m, 11H), 4,60 (m, 1H), 3,96–3,7 (m, 4H), 3,70–2,80 (m, 10H)
    Masse (FAB, m/e): 525 (M+ + 1)
  • Beispiel 58
  • Synthese von (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure-[1-(4-Amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl]ethyl]amid
  • Es wurde genauso vorgegangen wie in Zubereitung 13, außer daß 1-2-Ethoxyphenyl)piperazin anstelle 1-Methansulfonylpiperazin verwendet wurde, und das resultierende Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Zubereitung 14 behandelt, wodurch man das Zwischenprodukt (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-cyanobenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl]ethyl]amid (0,4 g, 0,7 mMol) erhielt. Diese Zwischenverbindung wurde auf die gleiche Weise behandelt wie in Beispiel 50, wodurch man die gereinigte Titelverbindung erhielt (0,26 g, Ausbeute: 62%).
    1H NMR (CD3OD, ppm) δ: 8,36–6,54 (m, 15H), 4,6 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,28–3,08 (m, 5H), 2,69 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,35 (m, 3H)
    Masse (FAB, m/e): 601 (M+ + 1)
  • Test 1: Thrombin-Hemmwirkung
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung, die Thrombinaktivität zu hemmen, wurde bestimmt wie im folgenden beschrieben.
  • 1160 μl 0.1 M Tris-gepufferte Lösung (pH 7,8), die 150 mM NaCl und 0,1% PEG 8000 (Polyethylenglycol, Molekulargewicht etwa 8000) enthielt, wurde in eine 1,5 ml-Küvette gegeben. Chromozym TH wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) in einer Konzentration von 10 mM gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit der Tris-gepufferten Lösung auf eine Konzentration von 0,1 mM verdünnt, und dann als Substratlösung verwendet. 225 μl der so hergestellten 0.1 mM Substratlösung wurden in die Küvette gegeben. Die Inhibitorlösung wurde durch Lösen der erfindungsgemäßen Thrombininhibitor-Verbindung in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 10 mg/ml und anschließendes Verdünnen der resultierenden Lösung mit der Tris-gepufferten Lösung auf eine Konzentration von 0,1 mg/ml, 0,01 mg/ml, 0,001 mg/ml und 0,0001 mg/ml hergestellt. Die resultierende Inhibitorlösung wurde in einer Menge, die 0 bis 10 μg Inhibitor entspricht, genommen und dann mit Tris-gepufferter Lösung verdünnt, um ein Gesamtvolumen von 100 ml zu erzeugen, welches in die Küvette gegeben wurde.
  • 15 μl Rinderthrombinlösung, die in der obigen Tris-gepufferten Lösung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml gelöst war, wurden in die Küvette gegeben, um die Enzymhydrolysereaktion zu initiieren. Die Menge des para-Nitroanilins, das in 2 Minuten ab dem Moment der Enzymzugabe erzeugt wurde, wurde durch Messen der Extinktion bei 381 nm überwacht. Das kontinuierliche Extinktionsspektrum wurde zur Reaktionsdauer aufgezeichnet. Gleiche Versuche wurden für verschiedene Inhibitorkonzentrationen durchgeführt, Versuche, um das kontinuierliche Spektrum zu erhalten.
  • In jedem Spektrum wurde die Anfangsgeschwindigkeit Vi aus der Neigung innerhalb der ersten 30 Sekunden der Reaktion erhalten, und dann wurde ein Graph für den reziproken Wert der Anfangsgeschwindigkeit (1/Vi) zur Inhibitorkonzentration aufgezeichnet Aus dem Graphen wurde die primäre Gleichung erhalten, welche für die darauf dargestellten Punkte gilt, und dann wurde der Wert Ki anhand des x-Koordinate der primären Gleichung unter Verwendung der Enzymreaktionsgleichung erhalten. Der Wert Km, der für diese Berechnung verwendet wurde, war 8,3 μM und wurde durch Ändern der Substratkonzentration bei konstanter Enzymkonzentration erhalten.
  • Die Geschwindigkeitskonstante Ks wurde unter Verwendung der gleichen Lösung in der gleichen Konzentration wie bei der Bestimmung des Ki-Werts erhalten, jedoch auf die folgende experimentelle Vorgehensweise.
  • Im Einzelnen wurden 1160 μl der gepufferten Lösung in eine 1,5 ml-Küvette gegeben, und 15 μl Rinderthrombinlösung mit einer Konzentration von 0,1 mg/ml und 100 μl Inhibitorlösung wurden dazugegeben. Man ließ die Mischung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde die zeitabhängige Änderung der Extinktion 2 Minuten lang überwacht. Anhand des erhaltenen kontinuierlichen Spektrums wurde die Neigung im geraden Abschnitt bestimmt und als Wert Vs dargestellt. Der gleiche Versuch wurde mit verschiedenen Inhibitorkonzentrationen durchgeführt, um den Wert Vs bei jeder Inhibitorkonzentrationen zu erhalten, woraus ein Graph für 1/Vs gegen die Inhibitorkonzentration aufgezeichnet wurde. Anhand des Graphen wurde die primäre Gleichung erhalten, welche für die darauf dargestellten Punkte gilt, und dann wurde der Wert Ks aus der x-Koordinate der Primärgleichung mittels der Enzymreaktionsgleichung erhalten.
  • Getrennt davon wurde die Trypsin-Inhibitoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindung auf die gleiche Weise bestimmt wie bei der oben beschriebenen Bestimmung der Thrombin-Inhibitoraktivität.
  • Als Substrat wurde eine 20 μM-Lösung von N-Benzoyl-Val-Gly-Arg-p-Nitroanilidhydrochlorid verwendet, und der Inhibitor wurde in verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 0 bis 120 μg verwendet. Darüber hinaus wurde Trypsin in 0,1 N HCl gelöst, unmittelbar vor dem Versuch mit der Tris-gepufferten Lösung auf eine Konzentration von 45 μg/ml eingestellt und dann in einer Menge von 40 μl verwendet. Wie im Thrombin-Versuch betrug das Gesamtvolumen der Reaktionslösung 1,5 ml, und ansonsten wurde genauso vorgegangen. Der Wert Km, der bei der Berechnung des Werts Ki verwendet wurde, wurde auf die gleiche Weise bestimmt wie im obigen Thrombin-Versuch und lag bei 20,2 μM.
  • Die auf die obige Weise ermittelte Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Aktivität jedes Enzyms wurde durch die Werte Ki und Ks dargestellt, und die Thrombinselektivität wurde durch Trypsin-Hemmwirkung/Trhombin-Hemmwirkung dargestellt. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1. Thrombin- und Trypsin-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
    Figure 00640001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00650001
  • Test 2: Pharmakokinetischer Test
  • Testverfahren:
  • Man ließ männliche Ratten und Hunde 24 Stunden lang fasten und verwendete sie als Versuchstiere. Eine 1%-ige Lösung (10 mg/ml) der Verbindung von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von physiologischer Kochsalzlösung hergestellt und dann auf intravenösem und oralem Weg an die Versuchstiere verabreicht. Den Tieren wurde in bestimmten Zeitabständen Blut abgenommen, das dann sofort mit Methanol und Zink sulfat gemischt wurde. Schließlich wurde die obere Schicht der Mischung bei einer Ultraviolett-Wellenlänge von 231 nm quantitativ analysiert, um die Arnzeistoff-Konzentration im Blut mittels HPLC zu messen.
  • Testergebnis:
  • Die Arzneimittelkonzentration und die pharmakokinetischen Parameter der Verbindung von Beispiel 1 im Anschluß an die intravenöse und orale Verabreichung sind in den folgenden Tabellen 2 bis 7 aufgeführt. Wenn die Verbindung von Beispiel 1 intravenös injiziert wurde, verteilte sie sich rasch und verschwand dann langsam sowohl aus den Ratten als auch den Hunden, wobei die Halbwertszeit für die Eliminierung der Verbindung in den Hunden doppelt so lang oder noch länger war als in Ratten. Außerdem war die Halbwertszeit für die Eliminierung der Verbindung von Beispiel 1 in Hunden doppelt so lang oder noch länger als diejenige des im Handel erhältlichen Argatrobans (40 Minuten) im Menschen (siehe Osamu et al., Pharmacology and Therapy, Bd. 4, Suppl. 5, 1986). Inzwischen konnte auch nachgewiesen werden, daß die Bioverfügbarkeit der Verbindung von Beispiel 1 in Ratten 15% und in Hunden 61% betrug, wenn sie auf oralem Wege verabreicht wurde. Von Argatroban wurde jedoch berichtet, daß es in Tieren und Menschen nicht absorbiert wurde, wenn es auf oralem Weg verabreicht wurde.
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung von Beispiel 1 in Bezug auf die orale Absorption und Eliminierungs-Halbwertszeit bessere pharmakokinetische Eigenschaften hat als Argatroban.
  • Tabelle 2. Blutkonzentration der Verbindung von Beispiel 1 im Anschluß an die intravenöse Injektion von 10 mg/kg in Ratten
    Figure 00670001
  • Tabelle 3 Blutkonzentration der Verbindung von Beispiel 1 im Anschluß an die orale Verabreichung von 15 mg/kg in Ratten
    Figure 00670002
  • Tabelle 4. Pharmakokinetische Parameter der Verbindung von Beispiel 1 in Ratten
    Figure 00680001
  • Tabelle 5. Arzneimittelkonzentration der Verbindung von Beispiel 1 im Blut, im Anschluß an die intravenöse Injektion von 10 mg/kg in Hunden
    Figure 00680002
  • Tabelle 6: Konzentration der Verbindung von Beispiel 1 im Blut im Anschluß an die orale Verabreichung von 10 mg/kg in Hunden
    Figure 00690001
  • Tabelle 7. Pharmakokinetische Parameter der Verbindung von Beispiel 1 in Hunden
    Figure 00690002
  • Obwohl die Erfindung in ihrer bevorzugten Ausführungform mit einer gewissen Detailliertheit beschrieben wurde, wird dem Fachmann klar sein, daß die vorliegende Offenbarung der bevorzugten Ausführungsform nur als Erläuterung angeführt wird und daß zahlreiche Änderungen der Einzelheiten der Konstruktion, der Kombination und der Art, wie die Teile angeordnet werden, durchgeführt werden können, ohne vom Gedanken und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims (5)

  1. Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I):
    Figure 00700001
    und ihr pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat, Solvat und Isomer in Form eines Razemats, Diastereomers und/oder einer Diastereomermischung, worin R1 Acetyl darstellt, das mit Naphthyl oder Naphthyloxy substituiert ist; oder Sulfonyl darstellt, das mit Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Dialkylamino; X eine Gruppe der Formel
    Figure 00700002
    darstellt; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff; unsubstituiertes oder mit Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl; Phenyl(C1-C4)alkyloxy; Hydroxy oder unsubstituiertes oder mit Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy substituiertes (C1-C4)-Alkyl darstellen; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidingruppe bilden können, die mit Carboxyl oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist; R4 Wasserstoff; (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy darstellt; R5 (C1-C4)-Alkansufonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl; (C1-C4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C1-C4)-Alkyl; unsubstituiertes oder mit (C1-C4)-Alkoxy oder Halo(C1-C4)alkyl substituiertes Phenyl oder Hydroxy-substituiertes (C1-C4)-Alkyl darstellt; R6 Amino darstellt; und R7 Wasserstoff darstellt.
  2. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin R1 mit Naphthyl oder Naphthyloxy substituiertes Acetyl darstellt; oder Sulfonyl darstellt, das mit Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, das unsubstituiert oder mit einem bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Dialkylamino; X eine Gruppe der Formel
    Figure 00710001
    darstellt; R2 und R3 unabhängig voneinander unsubstituiertes oder mit Carboxyl oder Methoxycarbonyl substituiertes C3- bis C6-Cycloalkyl; Benzyloxy; unsubstituiertes oder mit Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Hydroxy subsitutiertes (C1-C4)-Alkyl; oder Hydroxy darstellen; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Piperidingruppe bilden können, die mit Carboxyl oder Methoxycarbonyl subsituiert ist; R4 Wasserstoff darstellt; und R5 Methansulfonyl; Ethoxycarbonyl; Formyl; Ethyl; Phenyl; Methylcarbonyl; Hydroxyethyl oder Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder mit Trifluormethyl oder Ethoxy substituiert sein kann.
  3. Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 2 definiert, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: – (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Butyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Cyclopentyl-N-propyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Cyclopentyl-N-(2-benzyloxyethyl)-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Cyclopentyl-N-butyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Cyclopentyl-N-ethyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Cyclopentyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzol)sulfonylamino]propionamid, – (S)-N-Cyclopentyl-N-hydroxy-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonyl)amino)propionamid, – (S)-N-Cyclopentyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N,N-Dimethyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Cyclohexyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-N-Cyclopropyl-N-methyl-3-(4-amidrazonophenyl)-2-(2-naphthylsulfonylamino)propionamid, – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(2-naphthalen-1-yl-acetylamino)propionamid, – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-dimethylaminonaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid, – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(5-methoxynaphthalen-1-sulfonylamino)propionamid, – (S)-2-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(6,7-dimethoxynaphthalen-2-sulfonylamino)propionamid, – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-(naphthalen-1-sulfonylamino)propionamid, – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphthalen-1-yloxy)acetylamino]propionamid, – (S)-3-[4-(Amidrazono)phenyl]-N-cyclopentyl-N-methyl-2-[2-(naphthalen-2-yloxy)acetylamino]propionamid, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}essigsäuremethylester, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}essigsäure, – (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester, – (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure, – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäuremethylester, – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure, – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäuremethylester, – (R)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäure, – 3-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl] -methylamino}propionsäuremethylester, – 3-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}propionsäure, – 4-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl] -methylamino}buttersäuremethylester, – 4-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl] -methylamino}buttersäure, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopropylamino}essigsäuremethylester, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopropylamino}essigsäure, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino}essigsäuremethylester, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino}essigsäure, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopentylamino}essigsäuremethylester, – {[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]cyclopentylamino}essigsäure, – 1-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl] methylamino}cyclopentancarbonsäuremethylester, – 1-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl] methylamino}cyclopentancarbonsäure, – 2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl] methylamino}cyclopentancarbonsäurethylester, – 2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl] methylamino}cyclopentancarbonsäure, – (S)-2-{[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]methylamino}-3-methylbuttersäuremethylester, – 1-[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]piperidin-(R)-2-carbonsäuremethylester, – 1-[3-(4-Amidrazonophenyl)-(S)-2-(naphthalen-2-sulfonylamino)propionyl]piperidin-(R)-2-carbonsäure, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-(4-methylsulfonylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-(4-ethoxycarbonylpiperazinyl)ethyl]amid, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-(4-formylpiperazinyl)-2-oxoethyl]amid, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-(4-ethyl-piperazinyl)-2-oxoethyl]amid, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperazinyl)ethyl]amid, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-piperazinyl)ethyl]amid, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[2-(4-acetylpiperazinyl)-1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxoethyl]amid, – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazinyl]ethyl]amid; und – (S)-Naphthalen-2-sulfonsäure[1-(4-amidrazono)benzyl-2-oxo-2-[4-(2-ethoxyphenyl)-piperazinyl]ethyl]amid.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Thrombinhemmung, welche die in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierte Verbindung als aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Zusammensetzung für eine orale Zubereitung formuliert ist.
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