DE60221508T2 - Aminosäurederivate als hiv-protease-inhibitoren - Google Patents

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Patrick Laval SOUCY
Yongsen Branford ZHAO
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Description

  • AMINOSÄURE-DERIVATE ALS HIV-PROTEASE-INHIBITOREN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Aminosäure-Derivate, die Aspartyl-Proteaseinhibitorische Eigenschaften besitzen, insbesondere Nε-Aminosäure-substituierte L-Lysin-Derivate (und Analoga), die Aspartyl-Protease-inhibitorische Eigenschaften besitzen. Sie beschreibt ebenfalls die synthetische Methodologie, die verwendet wird, um diese Derivate herzustellen und ihre biologischen Anwendungen. Zusätzlich betrifft diese Erfindung verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen. Von den Verbindungen und den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung wurde gezeigt, dass sie die Aktivität von HIV-Aspartyl-Protease, einem für die Virusreifung wesentlichen Enzym, inhibieren. Die inhibitorischen Eigenschaften können vorteilhaft verwendet werden, Verbindungen mit antiviralen Eigenschaften gegen HIV-Viren, einschließlich HIV-1- und HIV-2-Viren, bereitzustellen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der HIV(Humanimmundefizienzvirus)-Retrovirus ist für die Verursachung der Erkrankung, die als AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) bekannt ist, verantwortlich. Die HIV-Infektion wird durch eine unmittelbar auf die Infektion folgende Periode, bezeichnet als asymptomatisch, gekennzeichnet, die ohne klinische Erscheinungsformen im Patienten vorliegt. Die progressive HIV-induzierte Zerstörung des Immunsystems führt dann zu erhöhter Anfälligkeit gegenüber opportunistischen Infektionen, die schließlich ein Syndrom, bezeichnet als AIDS-bezogener Komplex (ARC), erzeugen, der durch Symptome, wie persistente generalisierte Lymphadenopathie, Fieber, Gewichtsverlust, gekennzeichnet ist, gefolgt von vollständig ausgebildetem AIDS.
  • Als den ersten Schritt des Replikationszyklus knüpft der HIV-1-Retrovirus hauptsächlich an den CD4-Rezeptor an (ein 58 kDa-Transmembran-Protein), um Eintritt in empfindliche Zellen zu erhalten, durch Hochaffinitäts-Wechselwirkung zwischen dem viralen Umhüllungsglykoprotein (gp 120) und einer spezifischen Region des CD4-Moleküls, das in CD4(+)-T-Helfer-Lymphozyten und anderen Zellen, die den Rezeptor tragen, gefunden wird (Lasky L.A. et al., Zelle, Bd. 50, S. 975-985 (1987)). Das genetische HIV-Material in Form von RNA wird dann in DNA durch ein virales Enzym, das durch den Virus getragen wird, transkribiert, bezeichnet als Umkehrtranskriptase. Die virale DNA, die nunmehr als Provirus bezeichnet wird, wird dann in Form eines Präintegrationskomplexes in den Zellkern transportiert und an die Zell-DNA durch ein anderes virales Enzym, bezeichnet als Integrase, gebunden. Nach der Integration dient die virale DNA dann als Templat für die virale Gen- Expression durch das Wirts-Transkriptionssystem. Die primären RNA-Transkripte, die aus Provirus aufgebaut sind, werden durch die Wirtszell-RNA-Polymerase II synthetisiert, deren Aktivität durch zwei Virus-kodierte Proteine, Tat und Rev, moduliert wird. Die viralen Proteine werden hauptsächlich in Form von Polyproteinen exprimiert. Nachdem die infizierte Zelle sämtliche verschiedenen HIV-Polyproteine und genetisches Material erzeugt hat, werden sie an der Zellmembran gesammelt und aus der Zelle in Form eines unreifen viralen Partikels freigesetzt. Ein drittes virales Enzym, bekannt als Protease, spaltet dann die Polyproteine, um reife infektiöse virale Partikel zu ergeben. Die Polyproteine, die durch die HIV-Protease gespalten werden, sind die Gag- und Gag-Pol-Vorläufer, deren Spaltung zu strukturellen Proteinen und viralen Enzymen führt.
  • Die WO-A-9524385 bezieht sich auf eine masse von Sulfonamiden, die Aspartyl-Protease-Inhibitoren sind, gekennzeichnet durch spezifische strukturelle und physikochemische Merkmale, und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen. Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Inhibierung von HIV-1- und HIV-2-Proteaseaktivität geeignet, und folglich können sie als antivirale Mittel gegen den HIV-1- und HIV-2-Virus verwendet werden. Dieses Dokument betrifft ebenfalls Verfahren zur Inhibierung der Aspartyl-Proteaseaktivität und Verfahren zur Behandlung viraler Infektionen unter Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen hiervon.
  • Eine Anzahl synthetischer antiviraler Mittel wurde geschaffen, um verschiedenartige Stufen im Replikationszyklus von HIV zu blockieren, obwohl nur jene, die gegen die viralen Enzyme entwickelt wurden, bis jetzt den Markt erreicht haben. Die letzteren umfassen Verbindungen, die virale Umkehrtranskriptase blockieren (beispielsweise Didanosin und Zidovudin (AZT)) oder die virale Protease (beispielsweise Ritonavir und Indinavir). Obwohl diese Arzneimittel die Überlebenszeit und Qualität des Lebens von AIDS-Patienten beträchtlich verbessert haben, führt die Verabreichung der meisten dieser Mittel zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Anämie, Neurotoxizität und Knochenmarksabbau.
  • Anti-Proteaseverbindungen stellen die jüngsten Arzneimittel dar, die zum Blockieren der HIV-Replikation entwickelt wurden. Diese Verbindungen inhibieren die Bildung von infektiösen Virionen durch Stören der Verarbeitung von viralen Polyprotein-Vorläufern durch die virale Protease. Das antivirale Potential von HIV-Protease-Inhibitoren wurde zuerst unter Verwendung von peptidischen Inhibitoren gezeigt. Derartige peptidische Verbindungen sind jedoch typischerweise große und komplexe Moleküle, die dazu neigen, geringe Bioverfügbarkeit und begrenzte Stabilität im Körper zu zeigen. Neue Verbindungen ohne diese Nachteile werden dringend benötigt, um die HIV-Infektionen zu behandeln. Zusätzlich führen während der HIV-Replikation auftretende Mutationen zur Resistenz gegenüber gängigen erhältli chen Protease-Inhibitoren, so dass neue Verbindungen mit ursprünglicher Struktur erwünscht sind, um diese resistenten viralen Stämme zu bekämpfen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Kasse von Verbindungen, einschließlich ihrer pharmazeutisch akzeptablen Derivate. Diese Verbindungen haben eine Affinität für Aspartyl-Proteasen, insbesondere HIV-Aspartyl-Protease. Daher sind diese Verbindungen als Inhibitoren derartiger Proteasen verwendbar. Diese Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von viraler Infektion verwendet werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen dieser Erfindung in der Lage, die virale HIV-Replikation in humanen CD4+-T-Zellen durch Inhibierung der Fähigkeit der HIV-Aspartyl-Protease die Hydrolyse von Peptid-Bindungen, die in viralen Gag- und Gag-Pol-Polyproteinen vorliegen, zu inhibieren. Diese Verbindungen können somit dazu dienen, die Erzeugung von infektiösen Virionen aus akuten und chronisch infizierten Zellen zu reduzieren und können die anfängliche oder weitere Infektion von Wirtszellen verhindern. Demgemäß sind diese Verbindungen als therapeutische und prophylaktische Mittel verwendbar, um eine Infektion durch HIV-1 und HIV-2, was in einer asymptomatischen Infektion, einem AIDS-bezogenen Komplex (ARC), AIDS (acquired immunodeficiency syndrome), AIDS-bezogener Dementia oder ähnlichen Erkrankungen des Immunsystems resultieren würde, sowie in Bezug stehende Viren, wie HTLV-I und HTLV-II und den Simian-Immundefizienzvirus zu behandeln oder eine Infektion zu verhindern.
  • Es ist das Hauptziel dieser Erfindung, eine Klasse von Molekülen bereitzustellen, die Aspartyl-Protease-Inhibitoren und insbesondere HIV-Aspartyl-Protease-Inhibitoren darstellen.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Klasse von Nε-Aminosäuresubstituierten L-Lysin-Derivaten (einschließlich ihrer niederen und höheren Homologen und Analoga) genauso wie ihre pharmazeutisch akzeptablen Derivate (z.B. Salze).
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung gemäß einem Aspekt hiervon eine Verbindung der Formel I zur Verfügung:
    Figure 00030001
    eine Verbindung der Formel II
    Figure 00040001
    und, wenn die Verbindung der Formel I und II eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon,
    worin n 3 oder 4 ist,
    worin Y O, S oder N-CN darstellt,
    worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus und -COOM, COOR6, -CHO, -CH2OR7, CH2OCOR8, -CONHR9 und -CONR10R11, worin M ein Alkalimetall (z.B. Na, K, Cs, etc.) oder ein Erdalkalimetall (Ca, Mg, etc.) darstellt,
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Benzolsulfonylgruppe der Formel III,
    Figure 00040002
    und einer Thiophensulfonylgruppe der Formel IV,
    Figure 00040003
    worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenyl- oder einer Benzylgruppe,
    worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer Gruppe der Formel IIIa
    Figure 00050001
    einer Gruppe der Formel IVa
    Figure 00050002
    C6H11-, C5H10N-CH2CH2-, OC4H8N-CH2CH2- (d.h. Morpholin-4-CH2CH2-), C6H5CH2CH2-, 2,3-(CH3O)2-C6H3-CH2-, C6H5-, 2-C5H4N (d.h. 2-Pyridinyl), 3-C5H4N (d.h. 3-Pyridinyl), 4-C5H4N (d.h. 4-Pyridinyl), 3-Chinolyl, C6H5CS-, 2-Naphthyl-SO2- und einer Gruppe der Formel R4C-CO-, wobei R4C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer gradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon (z.B. CH3, iso-Butyl, iso-Propyl, tert-Butyl, tert-Butyl-CH2-), CF3, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, Tetrahydro-3-furanyloxy, 4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH2CH2NH-, 9-Fluorenyl-CH2O-, tert-Butyl-O-, iso-Butyl-O-, C6H5CH2O-, CH3O-, unsubstituiertem C6H5-, C6H5-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen (z.B. ein oder zwei), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2-, C6H5CH2-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen (z.B. ein oder zwei), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2CH2- und C6H5CH2CH2-, substituiert mit einer oder mehreren Gruppen (z.B. ein oder zwei), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH,
    worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-), HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2- (d.h. Pyridin-2-CH2-), C5H4N-3-CH2- (d.h. Pyridin-3-CH2-), C5H4N-4-CH2- (d.h. Pyridin-4-CH2-), 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe wie für R12 unten definiert, z.B. 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4CH2-,
    worin Ra eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00060001
    worin Met ein Methylen, verknüpft mit dem α'-Stickstoff, darstellt,
    worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Glycyl,
    worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -OH, -NH2 und -CH2CH2OH,
    worin R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    worin o 0 oder 1 darstellt,
    worin R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R10 und R11 wie oben definiert sind.
  • Noch spezieller stellt diese Erfindung eine Verbindung der Formel IA zur Verfügung:
    Figure 00060002
    und wenn die Verbindung der Formel IA eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon,
    worin n 3 oder 4 ist,
    worin Y O, S oder N-CN darstellt,
    worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM, COOR6, -CHO, -CH2OR7, CH2OCOR8, -CONHR9 und -CONR10R11, worin M ein Alkalimetall (z.B. Na, K, Cs, etc.) oder ein Erdalkalimetall darstellt,
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Benzolsulfonylgruppe der Formel III,
    Figure 00070001
    und einer Thiophensulfonylgruppe der Formel IV,
    Figure 00070002
    worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenyl- oder einer Benzylgruppe,
    worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C6H11-, C5H10N-CH2CH2-, OC4H8N-, CH2CH2- (d.h. Morpholin-4-CH2CH2-), C6H5CH2CH2-, 2,3-(CH3O)2C6H3CH2-, C6H5-, 2-C5H4N, 3-C5H4N, 4-C5H4N, 3-Chinolyl, CH3CO-, CF3CO, C6H5CO-, C6H5CS-, 4-CH3OC6H4-CH2CO-, C6H5CH2CH2CO-, iso-Butyl-CO-, Isopropyl-CO-, tert-Butyl-CO-, tert-Butyl-CH2CO-, 1-Pyrrolidin-CO-, 4-Morpholin-CO-, Carbotetrahydro-3-furanyloxy, 4-CH3OC6H4NHCO-, CH3NHCO-, HOCH2CH2NHCO-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-ButylO-CO-, iso-ButylO-CO-, C6H5CH2O-CO-, CH3O-CO-, C6H5SO2-, 4-CH3C6H4SO2-, 4-CF3C6H4SO2-, 4-NO2-C6H4SO2-, 4-NH2C6H4SO2-, 4-AcNHC6H4SO2-, 4-FC6H4SO2-, 4-ClC6H4SO2-, 4-BrC6H4SO2-, 4-CH3OC6H4SO2-, 2-Thiophen-SO2- und 2-Naphthyl-SO2-,
    worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6F5CH2, 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)NHCH2-C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2- und Thiazol-4-CH2-,
    worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Glycyl,
    worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -OH, -NH2 und -CH2CH2OH,
    worin R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    worin m 0 oder 1 darstellt,
    worin o 0 oder 1 darstellt,
    worin R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, R10 und R11 sind wie oben definiert.
  • Diese Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel Ia zur Verfügung:
    Figure 00080001
    und wenn die Verbindung der Formel Ia eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptablen Ammoniumsalzen hiervon,
    worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt,
    worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R2A und R4A, unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH,
    worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-), HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2- (d.h. Pyridin-2-CH2-), C5H4N-3-CH2- (d.h. Pyridin-3-CH2-), C5H4N-4-CH2- (d.h. Pyridin-4-CH2-), 2-Thiophen-CH2- Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe wie für R2A definiert, z.B. 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4CH2-,
    und worin R10 und R11 wie oben definiert sind.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel Ib zur Verfügung:
    Figure 00090001
    und wenn die Verbindung der Formel Ib eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptablen Ammoniumsalzen hiervon,
    worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt,
    worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R2A und R4B unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-), HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2- (d.h. Pyridin-2-CH2-), C5H4N-3-CH2- (d.h. Pyridin-3-CH2-), C5H4N-4-CH2- (d.h. Pyridin-4-CH2-), 2-Thiophen-CH2-Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe wie für R2A definiert, z.B. 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4CH2-,
    und worin R10 und R11 wie oben definiert sind.
  • Diese Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel Ic zur Verfügung:
    Figure 00100001
    und wenn die Verbindung der Formel Ic eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon,
    worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt,
    worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R2B und R4B unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH,
    worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-), HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2- (d.h. Pyridin-2-CH2-), C5H4N-3-CH2-(d.h. Pyridin-3-CH2-), C5H4N-4-CH2- (d.h. Pyridin-4-CH2-), 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe wie für R2A definiert, z.B. 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4CH2-,
    und worin R10 und R11 wie oben definiert sind.
  • Diese Erfindung stellt ebenfalls eine Verbindung der Formel Id zur Verfügung:
    Figure 00110001
    und wenn die Verbindung der Formel Id eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon,
    worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt,
    worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon,
    worin R4A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH,
    worin R4C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon (z.B. CH3, iso-Butyl, iso-Propyl, tert-Butyl, tert-Butyl-CH2-), CF3, Pyrrolidin, 4- Morpholin, Tetrahydro-3-furanyloxy, 4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH2CH2NH-, 9-Fluorenyl-CH2O-, tert-Butyl-O-, iso-Butyl-O-, C6H5CH2O-, CH3O-, unsubstituiertem C6H5-, C6H5-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen (z.B. ein oder zwei), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2-, C6H5CH2-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen (z.B. ein oder zwei), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2CH2- und C6H5CH2CH2-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen (z.B. ein oder zwei), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, OR10, SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH,
    worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-), HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5 -, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2- (d.h. Pyridin-2-CH2-), C5H4N-3-CH2- (d.h. Pyridin-3-CH2-), C5H4N-4-CH2- (d.h. Pyridin-4-CH2-), 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe wie für Ren definiert, z.B. 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4CH2-,
    und worin R10 und R11 wie hier definiert sind.
  • Zusätzlich liefert diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen diese neuen Verbindungen von Formel I oder II (genauso wie der Formeln IA, Ia, Ib, Ic und Id), abgeleitet aus L-Lysin oder L-Lysin-Derivaten (genauso wie niederen und höheren Homologen), verwendet werden, um Aspartyl-Proteasen zu inhibieren, einschließlich HIV-Aspartyl-Protease, und somit Schutz gegen HIV-Infektion bereitzustellen.
  • Somit liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I, Formel II (genauso wie der Formeln IA, Ia, Ib, Ic und Id) sowie als anwendbare pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon.
  • Die Begriffe "HIV-Protease" und "HIV-Aspartyl-Protease" werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf Aspartyl-Protease, kodiert durch den Humanimmundefizienzvirus vom Typ 1 oder 2. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung beziehen sich diese Begriffe auf die Humanimmundifizienzvirus-Typ 1-Aspartyl-Protease.
  • Der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die bei der Behandlung von HIV-Infektion in einem Patienten wirksam ist.
  • Der Begriff "prophylaktisch wirksame Menge" bezieht auf eine Menge, die zur Vorbeugung der HIV-Infektion in einem Patienten wirksam ist. Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Patient" auf einen Säuger, einschließlich eines Menschen.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch akzeptabler Träger", "pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoff" und "physiologisch akzeptables Vehikel" beziehen sich auf einen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff, der einem Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden kann, und der die pharmakologische Aktivität hiervon nicht zerstört.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen pharmazeutisch akzeptable Derivate der Verbindungen der Formel I, der Formel II (genauso wie der Formeln IA, Ia, Ib, Ic und Id) sowie anwendbare pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon. Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" bedeutet irgendein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester oder Salz eines derartigen Esters, einer Verbindung dieser Erfindung oder irgendeiner anderen Verbindung, die bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist (direkt oder indirekt) eine Verbindung dieser Erfindung oder einen antiviral aktiven Metabolit oder Rest hiervon bereitzustellen.
  • Salze, die von geeigneten Basen abgeleitet sind, umfassen Alkalimetall- (z.B. Natrium), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium), Ammonium- und
    Figure 00130001
    .
  • Die Verbindungen dieser Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können somit als Racemate und racemische Gemische, ein einzelnes Enantiomer, diastereomere Mischungen und einzelne Diastereoisomeren auftreten. Sämtliche derartige isomere Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jeder stereogene Kohlenstoff kann die R- oder S-Konfiguration aufweisen.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die von dieser Erfindung in Betracht gezogen werden, sind nur jene, die in der Bildung von stabilen Verbindungen resultieren. Der Begriff "stabil", wie hier verwendet, bezieht sich auf Verbindungen, die ausreichende Stabilität besitzen, um eine Herstellung und Verabreichung an einen Säuger durch im Stand der Technik bekannte Verfahren zu ermöglichen. Typischerweise sind derartige Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen für mindestens eine Woche stabil.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen jene, die von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Beispiele derartiger Säuresalze umfassen: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Campherat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylhydrogensulfat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Formiat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Glykollat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthylsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Perchlorat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Salicylat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
  • Diese Erfindung bezieht ebenfalls auf die Quaternisierung von irgendwelchen basischen stickstoffhaltigen Gruppen der hier offenbarten Verbindungen. Der basische Stickstoff kann mit irgendeinem Mittel, das dem Fachmann im Stand der Technik bekannt ist, quaternisiert werden, einschließlich beispielsweise niedere Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloride, -bromide und -iodide; Dialkylsulfate, einschließlich Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfate; langkettige Halogenide, wie Decyl-, Laryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, und Aralkylhalogenide, einschließlich Benzyl- und Phenethylbromide. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte können durch derartige Quaternisierung erhalten werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden ohne Weiteres durch Verwendung herkömmlicher Techniken aus kommerziell erhältlichen und kostengünstigen Ausgangsmaterialien hergestellt. Die relative Einfachheit der Synthese der hier beschriebenen Produkte stellt einen bemerkenswerten Vorteil für die Herstellung dieser Verbindungen in großem Maßstab dar. Im Allgemeinen können die Derivate der vorliegenden Erfindung ohne Weiteres durch Sequenzen, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind, erhalten werden. Diese Sequenzen werden in den nachfolgend diskutierten Schemata 1 bis 7 dargestellt.
  • Schema 1 veranschaulicht ein allgemeines Beispiel für die Herstellung eines Schlüssel-Zwischenprodukts, das zur Synthese von HIV-Protease-Inhibitoren benötigt wird.
  • Bemerkung:
    • a) Für Schema 1 stellt R1 eine Alkyl- oder Cycloalkylalkyl-Seitenkette, wie oben definiert, dar;
    • b) R2 stellt eine Benzolsulfonylgruppe der Formel III, eine Thiophensulfonylgruppe der Formel IV, eine 1-Naphthylsulfonyl-, eine 2-Naphthylsulfony- oder eine 8-Chinolinsulfonylgruppe, wie oben definiert, dar.
  • Wie in Schema 1 gezeigt, wurde das Nα,Nα-disubstituierte L-Lysin-Derivat 5 aus kommerziell erhältlichem L-Lysin 1 in einer Vier-Stufen-Reaktionssequenz erhalten. Diese Herstellung verwendet die cyclische Form von L-Lysin, um die Nα-Aminogruppe ohne die Notwendigkeit von Schutzgruppen zu modifizieren. Zuerst wurde L-Lysin in L-α-Amino-ε-caprolactam 2 durch Behandlung mit Salzsäure in Methanol, gefolgt von Neutralisation mit Natriumhydroxid, umgewandelt. Das Caprolactam 2 ist ebenfalls kommerziell erhältlich. Reduktive Alkylierung des Derivats 2 mit einem geeigneten Aldehyd und NaBH(OAc)3 in Dichlorethan führt zum Nα-Alkylamino-ε-caprolactam 3. Dann ergab Sulfonierung mit einem Arylsulfonylchlorid oder einem substituierten Arylsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in Dichlormethan Verbindung 4 in ausgezeichneter Ausbeute. Das Nα,Nα- disubstituierte L-Lysin-Derivat 5 wurde quantitativ durch saure Hydrolyse des cyclischen Amids 4 erhalten. Schema 1
    Figure 00150001
    • Reagenzien: a) 1) MeOH/H+ (99,4%); 2) NaOMe, NH4Cl, pH 11,5 (85%); b) Aldehyd, NaBH(OAc)3, DCE; c) Arylsulfonylchlorid oder substituiertes Arylsulfonychlorid; TEA, CH2Cl2, 3 h; d) 6 N HCl, 12 h
  • Schema 2 veranschaulicht die Herstellung von HIV-Protease-Inhibitoren, die am Endprodukt entweder eine Carbonsäurefunktion, Verbindung 6, oder eine Alkoholfunktion, Verbindung 8, tragen. Mit anderen Worten zeigt dieses Schema die Synthese eines L-Lysin-Derivats oder eines (2S)-2,6-Diaminohexanol-Derivats.
  • Bemerkung:
    • a) Für Schema 2 sind R1 und R2 wie oben definiert;
    • b) R3 stellt H, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe dar;
    • c) R4 ist wie oben definiert;
    • d) R5 stellt eine Aminosäure-Seitenkette wie oben definiert dar.
  • Nach den im Schema 2 zusammengefassten Angaben wird Derivat 5 mit einer substituierten Aminosäure unter Verwendung von N,N-Carbonyldiimidazol als Aktivierungsreagens verknüpft, um Derivat 6 in guter bis ausgezeichneter Ausbeute zu ergeben. Die verschiedenen N-acylierten (oder N-sulfonierten) Aminosäuren, die für die Kopplungsreaktion notwendig sind, wurden aus der geeigneten Aminosäure und dem Säurechlorid (oder Sulfonylchlorid) unter Verwendung des Schotten-Baumen-Verfahrens hergestellt. Alternativ wird Derivat 5 mit Trimethylsilylchlorid in Methanol (HCl, erzeugt in situ) behandelt, und das resultierende Methylesterzwischenprodukt wird mit Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in THF reduziert, um 7 in guter Ausbeute zu ergeben. Das (2S)-2,6-Diaminohexanol-Derivat 7 wird mit einem substituierten Aminosäure-Derivat verknüpft, wie dies oben für die Synthese von Derivat 6 beschrieben ist. Schema 2
    Figure 00160001
  • Das L-Lysin-Derivat 6 kann weiterhin in eine Vielzahl von Ester 9 genauso wie ein Amid-Derivat 10, wie in Schema 3 gezeigt, umgewandelt werden. Diese Umwandlungen werden unter Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt. Beispielsweise kann die Synthese von Ester 9 durch Aktivierung der Säure 6 mit DCC in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylaminopyridin und einem Alkohol erreicht werden. Das Amid 10 kann wie zuvor für die Darstellung von Verbindung 6, siehe Schema 2, erhalten werden.
  • Bemerkung:
    • a) Für Schema 3 sind R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben beschrieben;
    • b) R10 und R11 sind gleich oder verschieden und stellen ein H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.
  • Schema 3
    Figure 00160002
  • Schema 4 zeigt einen zweiten Ansatz für die Herstellung der HIV-Protease-Inhibitoren der Formeln 6 und 8. Es läuft ab unter Verwendung von kommerziell erhältlichem Nε-Benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylesterhydrochlorid (11) als Ausgangsmaterial. Reduktive Alkylierung des Derivats 11 mit einem geeigneten Aldehyd und Natriumcyanoborhydrid liefern das Derivat 12. Dann ergab die Sulfonierung mit Benzolsulfonylchlorid (oder substituiertem Benzylsulfonylchlorid) in Gegenwart von Triethylamin (oder Diisopropylethylamin) in Dichlormethan Verbindung 13 in ausgezeichneter Ausbeute für die zwei ersten Schritte. Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe (Z-Gruppe) durch Wasserstoffgas in Gegenwart von 10% Pd/C ergab das freie Nε-Amino-Derivat 14 in quantitativer Ausbeute. Die Acylierung von 14 mit einem substituierten Aminosäure-N-hydroxysuccinimidester lieferte Derivat 15 in ausgezeichneter Ausbeute. Die gewünschten HIV-Protease-Inhibitoren 6 und 8 werden ohne Weiteres aus dem Methylester 15 durch Hydrolyse mit Natriumhydroxid in einer Mischung von THF und Methanol erhalten, was die Säure 6 ergibt, oder Reduktion mit LAH, was den Alkohol 8 ergibt, beides in ausgezeichneter Ausbeute. Es ist bemerkenswert, dass unter basischer Hydrolyse von 15, um Verbindung 6 herzustellen, eine gewisse Racemisierung auftreten kann. Jedoch ist dies nicht der Fall, wenn Verbindung 15 mit LAH reduziert wird, um Derivat 8 zu ergeben.
  • Bemerkung:
    • a) Für Schema 4 sind R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben beschrieben.
  • Schema 4
    Figure 00180001
  • Schema 5 veranschaulicht die Herstellung eines Anti-Protease-Derivats unter Verwendung einer Festphasen-Methodologie gemäß der vorliegenden Erfindung (siehe Beispiel 21). Jedes geeignete Festphasensubstrat könnte in einer derartigen Herstellung verwendet werden (K. Burgess, Solid Phase organic synthesis, Wiley-Interscience, 2000).
  • Bemerkung:
    • a) Für Schema 4 ist R1 iso-Butyl, R2 ist 4-Methylbenzolsulfonyl, R3, R4 und R5 sind wie oben beschrieben.
  • Dieses Verfahren ermöglicht die Einführung von Pharmakophoren an ein Nα,Nα-disubstituiertes L-Lysin-Derivat (wie 16) über die N-terminale Funktion. Somit wird in Schema 5 Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-Lysin 16 auf einem p-Benzyloxybenzylalkohol-Harz (Wang-Harz) in DMF für eine Dauer von 16 Stunden immobilisiert. Die resultierende Komponente 17 enthielt 0,28 meq. L-Lysin-Derivat/g Harz. Bei dieser Stufe, nach Entfernung der Fmoc-Schutzgruppe unter Standard-Reaktionsbedingungen (30% Piperidin in DMF, siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc. 2000), kann das Harz mit einer Vielzahl von N-acylierten (oder N-sulfonierten) Aminosäuren gekoppelt werden, um Komponente 18 zu ergeben. Die N-acylierten (oder N-sulfonierten) Aminosäuren werden mit N-Hydroxysuccinimid und DCC in DMF aktiviert. Die Spaltung des Harzes mit TFA in CH2Cl2 führt zum erwünschten L-Lysin-Derivat 19. Schema 5
    Figure 00190001
    • O = Jeder geeignete Festphasenträger könnte verwendet werden, wie beispielsweise Polystyrol (Ps, siehe K. Burgess, Solid Phase organic synthesis, Wiley-Interscience, 2000)
    • LG = Abgangsgruppe
  • Schema 6 veranschaulicht die Herstellung von substituierten Glycin-Derivaten, die für die Synthese mehrerer HIV-Protease-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden (siehe nachfolgend Beispiele 114 und 158 für die spezifische Beschreibung der Synthese derartiger Glycin-Derivate):
    In Schema 6a) wird N-Phenylglycin 20 mit einem Überschuss Butyllithium behandelt, um das Dianion-Zwischenprodukt zu ergeben, zu dem ein geeignetes Alkylhalogenid (oder Arylalkylhalogenid oder Tosylat) zugegeben und für die Dauer von 16 Stunden umgesetzt wird. Die Endprodukte 21 werden in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten erhalten. Ein geeignetes Alkylhalogenid wird definiert, dass es eine R3-Komponente trägt, die starke basische Reaktionsbedingungen aushalten kann.
    In Schema 6b) wird Methylbromacetat 22 mit Benzylamin in CH2Cl2 bei Raumtemperatur für 16 Stunden behandelt. Das N-Benzylglycinmethylester-Derivat 23 wurde in 86%iger Ausbeute erhalten. Dieses Zwischenprodukt kann entweder mit einem Carbonsäure-Derivat und DCC in THF acyliert oder mit einem geeigneten Sulfonylchlorid und Triethylamin in CH2Cl2 sulfoniert werden, um Derivat 24 oder 25, wie gewünscht, in guter bis ausgezeichneter Ausbeute zu ergeben. Schema 6
    Figure 00210001
  • Schema 7 zeigt eine weitere Methodologie für die Bildung von Nε-substituierten Glycyl-L-Lysin-HIV-Protease-Inhibitoren über das Nε-Iodacetyl-L-Lysin-Derivat 26 (siehe Beispiel 105 für die detaillierte Beschreibung der Synthese von Derivat 26 und dessen Verwendung). Somit wird Nα,Nα-disubstituiertes L-Lysin-Derivat 5-Kaliumsalz anfänglich mit Chloracetylchlorid in Gegenwart von DIEA in THF behandelt, um das Nα,Nα-disubstituierte Nε-Chloracetyl-L-Lysin-Zwischenprodukt zu ergeben. Dieses Zwischenprodukt wird in das Iodacetyl-Derivat 26 durch Behandlung mit Natriumiodid in trockenem Aceton umgewandelt. Die Verbindung 26 wird dann mit einem primären (oder sekundären) Amin in Gegenwart von DIEA in THF unter Rückfluss erhitzt, um das gewünschte Nε-substituierte Glycin-L-Lysin-Derivat 6 zu ergeben. In Schema 7 wird ein primäres Amin verwendet, so dass R3 = H und R5 = H sind. Schema 7
    Figure 00220001
  • Wie durch den Fachmann im Stand der Technik geschätzt werden kann, sollen die obigen Syntheseschemata keine vollständige Auflistung sämtlicher Mittel darstellen, mit denen die beschriebenen und beanspruchten Verbindungen in dieser Anmeldung synthetisiert werden können. Weitere Verfahren sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich.
  • Wie oben diskutiert, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Liganden für Aspartyl-Proteasen, insbesondere HIV-1-Protease. Demgemäß sind diese Verbindungen dazu in der Lage, auf spätere Replikationsereignisse abzuzielen, und diese zu inhibieren, d.h. die Verarbeitung der viralen Polyproteine durch HIV-kodierte Protease. Erfindungsgemäße Verbindungen inhibieren vorteilhafterweise die Fähigkeit des HIV-1-Virus, immortalisierte Human-T-Zellen über eine Dauer von Tagen zu infizieren, wie bestimmt durch einen Test, der die Menge an extrazellulärem p24-Antigen – einem spezifischen Marker der viralen Replikation – bestimmt (siehe Meek et al., Nature, 343, S. 90-92 (1990)).
  • Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von HIV- oder HTLV-Infektion können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls als inhibitorische oder interruptive Mittel für andere Viren verwendet werden, die von Aspartyl-Proteasen ähnlich zu HIV- oder HTLV-Aspartyl-Proteasen für obligatorische Ereignisse in ihrem Lebenszyklus verwendet werden. Derartige Verbindungen inhibieren die proteolytische Verarbeitung von viralen Polyprotein-Vorläufern durch Inhibierung von Aspartyl-Protease. Weil Aspartyl-Protease für die Produktion von reifen Virionen wesentlich ist, blockiert die Inhibierung dieses Prozesses effektiv die Ausbreitung des Virus durch Inhibieren der Produktion und Reproduktion von infektiösen Virionen, insbesondere von akut und chronisch infizierten Zellen. Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren vorteilhafterweise Aspartyl-Proteasen und blockieren somit die Fähigkeit von Aspartyl-Proteasen, die Hydrolyse von peptidischen Bindungen zu katalysieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in einer herkömmlichen Art und Weise für die Behandlung oder Vorbeugung von HIV, HTLV und anderen Viren, die von Aspartyl-Proteasen für obligatorische Ereignisse in ihrem Lebenszyklus abhangen, eingesetzt werden. Derartige Behandlungsverfahren, ihre Dosierungsniveaus und Anforderungen können vom Fachmann im Stand der Technik aus verfügbaren Verfahren und Techniken ausgewählt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung dieser Erfindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff zur Verabreichung an einen viral infizierten Patienten in einer pharmazeutisch akzeptablen Art und Weise und in einer Menge, die wirksam ist, die Schwere der viralen Infektion zu vermindern, kombiniert werden.
  • Alternativ können die Verbindungen dieser Erfindung in Vakzinen und Verfahren zum Schutz von Individuen gegen virale Infektion über eine ausgedehnte Zeitspanne verwendet werden. Die Verbindungen können in derartigen Vakzinen entweder allein oder zusammen mit anderen Verbindungen dieser Erfindung in einer Art und Weise, die der herkömmlichen Verwendung von Protease-Inhibitoren in Vakzinen entspricht, eingesetzt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung dieser Erfindung mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, die herkömmlicherweise in Vakzinen eingesetzt und in prophylaktisch wirksamen Mengen verabreicht, kombiniert werden, um Individuen über eine ausgedehnte Zeitspanne gegen virale Infektionen, wie HIV-Infektion, zu schützen. Als solche können die Protease-Inhibitoren dieser Erfindung als Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung gegen virale Infektionen, einschließlich HIV-Infektion, einem Säuger verabreicht werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können an einen gesunden oder HIV-infizierten Patienten entweder als ein einzelnes Mittel oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, welche den Replikationszyklus von HIV beeinträchtigen, verabreicht werden. Durch Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung mit anderen antiviralen Mitteln, die auf verschiedene Ereignisse im viralen Lebenszyklus abzielen, wird die therapeutische Wirkung dieser Verbindungen potenziert. Beispielsweise kann das zusammen verabreichte antivirale Mittel eines sein, das auf frühe Ereignisse im viralen Lebenszyklus, wie die Anknüpfung des Zell-Rezeptors und den Zell-Eintritt, Umkehrtranskriptase und virale DNA-Integration in zelluläre DNA, abzielt. Antivirale Mittel, die auf derartige frühe Lebenszyklus-Ereignisse abzielen, umfassen unter anderem polysulfatierte Polysaccharide, sT4 (lösliches CD4) und andere Verbindungen, die die Bindung von Virus an CD4-Rezeptoren auf CD4-tragenden T-Lymphozyten und anderen CD4(+)-Zellen blockieren, oder die Fusion der viralen Umhüllung mit der cytoplasmischen Membran inhibieren, und Didanosin (ddI), Zalcitabin (ddC), Stavudin (d4T), Zidovudin (AZT) und Lamivudin (3TC), die Umkehrtranskriptase inhibieren. Andere anti-retrovirale und antivirale Arzneimittel können ebenfalls zusammen mit den Verbindungen dieser Erfindung verabreicht werden, um eine therapeutische Behandlung zur im Wesentlichen Reduktion oder Eliminierung viraler Infektivität und der damit verbundenen Symptome bereitzustellen. Beispiele von anderen antiviralen Mitteln umfassen Ganciclovir, Dideoxycytidin, Trinatriumphosphonformiat, Eflornithin, Ribavirin, Acyclovir, α-Interferon und Trimenotrexat. Zusätzlich können andere Typen von Arzneimitteln verwendet werden, um die Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung zu potenzieren, wie virale unbeschichtete Inhibitoren, Inhibitoren von Tat- oder Rev-transaktivierten Proteinen, Antisense-Moleküle oder Inhibitoren der viralen Integrase. Diese Verbindungen können ebenfalls zusammen mit anderen Inhibitoren der HIV-Aspartyl-Protease verabreicht werden.
  • Kombinationstherapien üben gemäß dieser Erfindung eine synergistische Wirkung bei der Inhibierung der HIV-Replikation aus, weil jedes Komponentenmittel der Kombination auf eine verschiedene Stelle der HIV-Replikation wirkt. Die Verwendung derartiger Kombinationen reduziert ebenfalls vorteilhafterweise die Dosierung eines vorgegebenen herkömmlichen anti-retroviralen Mittels, das für eine erwünschte therapeutische oder prophylaktische Wirkung erforderlich wäre, verglichen damit, wenn das Mittel als Monotherapie verabreicht wird. Diese Kombinationen können die Nebenwirkungen von herkömmlichen einzelnen anti-retroviralen Mittel-Therapien reduzieren oder eliminieren, während die antiretrovirale Aktivität dieser Mittel nicht beeinträchtigt wird. Diese Kombinationen reduzieren die potentielle Resistenz gegenüber Therapien mit einzelnen Mitteln, während jegliche damit im Zusammenhang stehende Toxizität minimiert wird. Diese Kombinationen können ebenfalls die Wirksamkeit des herkömmlichen Mittels steigern, ohne die damit verbundene Toxizität zu erhöhen. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung mit AZT, 3TC, ddI, ddC, d4T oder anderen Umkehrtranskriptase-Inhibitoren.
  • Alternativ können die Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls zusammen mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren verabreicht werden, wie Ro 31-8959 (Saquinavir; Roche), L-735,524 (Indinavir; Merck), AG-1343 (Nelfinavir; Agouron), A-84538 (Ritonavir; Abbott), ABT-378/r (Lopinavir; Abbott) und VX-478 (Amprenavir; Glaxo), um die Wirkung der Therapie oder Prophylaxe gegen verschiedene virale Mutanten oder Mitglieder von anderen Quasi-HIV-Spezies zu erhöhen.
  • Wir bevorzugen die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung als einzelne Mittel oder in Kombination mit retroviralen Umkehrtranskriptase-Inhibitoren oder anderen HIV-Aspartyl-Protease-Inhibitoren. Wir glauben, dass die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit retroviralen Umkehrtranskriptase-Inhibitoren oder HIV-Aspartyl-Protease-Inhibitoren eine wesentliche synergistische Wirkung ausüben kann, wodurch virale Infektivität verhindert, im Wesentlichen reduziert oder vollständig eliminiert wird, sowie die damit in Zusammenhang stehende Symptome.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ebenfalls in Kombination mit Immunmodulatoren (z.B. Bropirimin, Antihuman-α-Interferon-Antikörper, IL-2, GM-CSF, Methioninenkephalin, Interferon-α, Diethyldithiocarbamatnatrium, Tumornekrose-Faktor, Naltrexon und rEPO), Antibiotika (z.B. Pentamidinisethionat) oder Vakzinen verabreicht werden, um eine Infektion und in Zusammenhang mit HIV-Infektion stehende Erkrankung, wie AIDS und ARC, zu verhindern oder zu bekämpfen.
  • Wenn die Verbindungen dieser Erfindung in Kombinationstherapien mit anderen Mitteln verabreicht werden, können sie nacheinander oder gleichzeitig an den Patienten verabreicht werden. Alternativ können erfindungsgemäße pharmazeutische oder prophylaktische Zusammensetzungen aus einer Kombination eines Aspartyl-Protease-Inhibitors dieser Erfindung und einem weiteren therapeutischen oder prophylaktischen Mittel aufgebaut sein.
  • Obwohl diese Erfindung auf die Verwendung der hier offenbarten Verbindungen zur Vorbeugung und Behandlung von HIV-Infektion abstellt, können die Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls als inhibitorische Mittel für andere Viren eingesetzt werden, die von ähnlichen Aspartyl-Proteasen für obligatorische Ereignisse in ihrem Lebenszyklus abhängen. Diese Viren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Retroviren, die AIDS-ähnliche Erkrankungen hervorrufen, wie Simian-Immundefizienz-Viren, HIV-2, HTLV-I und HTLV-II. Zusätzlich können die Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls verwendet werden, um andere Aspartyl-Proteasen und insbesondere andere Human-Aspartyl-Proteasen, einschließlich Renin-, und Aspartyl-Proteasen, die die Endothelin-Vorläufer verarbeiten, inhibieren.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen irgendwelche der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Safe hiervon mit irgendwelchen pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln. Pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, die in den pharmazeutischen Zu sammensetzungen dieser Erfindung eingesetzt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ionen-Austauscher, Aluminiumoxid, Aluminium-Stearat, Lecithin, Serumproteine, wie Humanserumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridmischungen von gesättigten Pflanzenfettsäuren, Wasser, Salze, oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumoxid, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulose-Basis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylenpolyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral, parenteral durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Wir bevorzugen orale Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können irgendwelche herkömmlichen nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel enthalten. Der Begriff "parenteral", wie hier verwendet, umfasst subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikulare, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer steril injizierbaren Zubereitung, beispielsweise als steril injizierbare wässerige oder ölhaltige Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß den im Stand der Technik bekannten Techniken formuliert werden unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel (wie beispielsweise Tween 80) und Suspendiermittel. Die steril injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine steril injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie beispielsweise einer Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln können Aminosäure, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung verwendet werden. Zusätzlich werden herkömmlicherweise sterile, voreingestellte Öle (fixed oils) als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann irgendein mildes voreingestelltes Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, eingesetzt werden. Fettsäuren, wie Oleinsäure und deren Glycerid-Derivate, sind in der Zubereitung zum Injizieren verwendbar, wie es auch natürlich pharmazeutisch akzeptable Öle sind, wie Olivenöl oder Castoröl, insbesondere deren polyoxyethylierte Modifikationen. Diese Öllösungen oder Suspensionen können ebenfalls ein langkettiges Alkohol-Verdünnungs- oder -Dispergiermittel enthalten, wie Ph. Helv. oder einen ähnlichen Alkohol.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in irgendeiner oral akzeptablen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kapseln, Tabletten und wässerige Suspension und Lösungen. Im Falle von Tabletten für die orale Verwendung umfassen Träger, die herkömmlicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, werden typischerweise ebenfalls zugegeben. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform umfassen verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässerige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können Süßungsmittel und/oder Aromen und/oder farbgebende Mittel zugegeben werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können ebenfalls in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen einer Verbindung dieser Erfindung mit einem geeigneten nicht-reizenden Träger, der bei Raumtemperatur fest aber bei Rektaltemperatur flüssig ist, und daher im Rektum schmelzen wird, um die aktiven Komponenten freizusetzen, hergestellt werden. Derartige Materialien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die topische Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung ist insbesondere nützlich, wenn die gewünschte Behandlung Bereiche oder Organe umfasst, die ohne Weiteres durch topische Aufbringung zugänglich sind. Für die topische Aufbringung auf die Haut sollte die pharmazeutische Zusammensetzung als eine geeignete Salbe, enthaltend die aktiven Komponenten, suspendiert oder gelöst in einem Träger, formuliert sein. Träger für topische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Mineralöl, flüssiges Petroleum, weißes Petroleum, Propylenglykol, Polyoxyethylen- oder Polyoxypropylenverbindungen, Emulgierwachs und Wasser. Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer geeigneten Lotion oder Creme, enthaltend die aktive Verbindung, suspendiert oder gelöst in einem Träger, formuliert werden. Geeignete Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Mineralöl, Sorbitalmonostearat, Polysorbat 60, Cetylester-Wachs-Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in dieser Erfindung können ebenfalls topisch auf den unteren Intestinaltrakt durch rektale Zäpfchenformulierung oder in einer geeigneten reinen Formulierung verabreicht werden. Topische transdermale Pflaster sind ebenfalls in der Erfindung umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Nasalaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen werden gemäß von im Stand der Technik gut bekannter Techniken der pharmazeutischen Formulierung zubereitet und können als Lösungen in Salzlauge, die Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptions-fördernde Mittel, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen, Fluorkohlenwasserstoffe und/oder andere solubilisierende oder dispergierende Mittel, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
  • Dosierungslevel zwischen etwa 0,01 und etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt zwischen etwa 0,5 und etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag, der aktiven Wirkstoffverbindung sind bei der Vorbeugung und Behandlung einer viralen Infektion, einschließlich HIV-Infektion, verwendbar. Typischerweise werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung von etwa 1 bis etwa 5 Mal pro Tag oder alternativ als kontinuierliche Infusion verabreicht. Derartige Verabreichung kann als chronische oder akute Therapie eingesetzt werden. Die Menge an Wirkstoff, der mit dem Trägermaterial kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, variiert abhängig vom zu behandelnden Patienten und dem besonderen Verabreichungsweg. Eine typische Zubereitung enthält etwa 5 bis etwa 95% aktiver Verbindung (Gew./Gew.). Bevorzugt enthalten derartige Zubereitungen etwa 20 bis etwa 80% aktiver Verbindung.
  • Zur Verbesserung des Zustands eines Patienten kann die Dosis der Verbindung, Zusammensetzung oder Kombination dieser Erfindung verabreicht werden, wenn notwendig. Daraufhin kann die Dosierung oder Häufigkeit der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf ein Niveau reduziert werden, bei dem ein verbesserter Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau abgemildert wurden, sollte die Behandlung aufhören. Patienten können jedoch periodische Behandlung auf einer Langzeit-Basis bei einem erneuten Auftreten irgendwelcher Krankheitssymptome erfordern.
  • Wie es der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können niedrigere oder höhere Dosen als die oben angegebenen erforderlich sein. Die spezifische Dosierungs- und Behandlungsverordnung für jeden speziellen Patienten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der eingesetzten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Kost, Verabreichungszeit, Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination, der Schwere und dem Verlauf der Infektion, der Patientendisposition gegenüber der Infektion und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls als kommerzielle Reagentien verwendbar, die effektiv an Aspartyl-Proteasen, insbesondere HIV-Aspartyl-Protease, binden. Als kommerzielle Reagentien können die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Derivate verwendet werden, um Proteolyse eines Zielpeptids durch eine Aspartyl-Protease zu blockieren, oder können derivatisiert werden, um an ein stabiles Harz als ein verethertes Substrat für Affinitätschromatographie-Anwendungen zu binden. Diese und andere Verwendungen, die kommerzielle Aspartyl-Protease-Inhibitoren kennzeichnen, sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich.
  • Enzymatischer Test zur Bestimmung der Inhibierungskonstante (Ki) der synthetischen Verbindungen, die auf die HIV-Protease abzielen
  • Dies ist ein fluormetrischer Test, basierend auf der Substratspaltung von Protease, das eine Donorgruppe (EDANS) und eine Akzeptorgruppe (DABCYL) auf jeder Seite der Spaltungsstelle trägt, die zusammen durch Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer (FREI), wie durch Matayoshi et al. beschrieben, Wechselwirken (Science 247: 954-954, 1990).
  • Nach Berechnung von Vo und Vi wird die Inhibierungskonstante (Ki) der Verbindung unter Verwendung der Gleichung von Henderson bestimmt:
    Figure 00290001
    worin
    • Vo =
    die Enzym-Anfangsgeschwindigkeit,
    Vi =
    die Enzym-Geschwindigkeit in Gegenwart der inhibitorischen Verbindung,
    [I] =
    Inhibitorkonzentration,
    [S] =
    Substratkonzentration,
    Km =
    Michaelis-Meuten-Konstante
    Kiapp =
    scheinbares Ki.
  • Darstellungen werden entworfen und der Ki unter Verwendung von GraphPad-Prism-Software v. 3.0 bestimmt.
  • Die in den Tabellen 1 und 2 aufgelisteten Verbindungen wurden durch folgende Schemata 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 hergestellt; die Anzahl der in der Tabelle aufgelisteten Verbindungen entspricht den Beispielzahlen, die im experimentellen Abschnitt (siehe nachfolgende Beispiele) dargestellt sind. Die Aktivitäten der Verbindungen sind ebenfalls in denselben Tabellen aufgelistet, die ihre potentielle Verwendbarkeit zeigen. In Tabelle 1 sind Verbindungen der Formel I gezeigt, worin Y, n, Cx, R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Tabelle 1 dargestellt sind. In Tabelle 2 sind Verbindungen der Formel II gezeigt, worin Y, n, Cx, R1, R2, R4 und Ra wie in Tabelle 2 dargestellt sind.
  • Hier in der Beschreibung werden folgende Abkürzungen verwendet:
    Abkürzungen Bedeutung
    Ac Acetyl
    AcOH Essigsäure
    ARC AIDS-bezogener Komplex
    AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
    AZT 3-Azido-3-deoxythymin (Zidovudin)
    Bn Benzyl
    Boc tert-Butoxycarboyl
    i-Bu iso-Butyl
    t-Bu tert-Butyl
    CAM Cerammoniummolybdat
    DABCYL 4-[[4'-(Dimethylamino)phenyl]azo]benzoesäure
    DCC Dicyclohexylcarbodiimid
    DCE Dichlorethan
    DCM Dichlormethan
    DMAP N,N-Dimethylaminopyridin
    DIEA N,N-Diisopropylethylamin
    DMF Dimethylformamid
    DNA Deoxyribonucleinsäure
    EDANS 5-[(2'-Aminoethyl)amino]naphthalinsulfonsäure
    EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid
    EtOAc Ethylacetat
    EtOH Ethylalkohol
    Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    g Gramm
    HIV-1, -2 Human-Immunodefizienz-Virus Typ 1, Typ 2
    HOBt 1-Hydroxybenzotnazol
    HPLC Hochleistungsflüssigchromatography
    HTLV-I, -II Human-T-Zell-lymphotroper Virus Typ I, Typ II
    IL-2 Interleukin-2
    kg Kilogramm
    LAH Lithiumaluminiumhydrid
    LC-MS Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie
    M molar
    MeOH Methylalkohol
    mg Milligramm
    min Minute
    Mol Mol
    ml Milliliter
    mMol Millimol
    nM nanomolar
    i-Pr Isopropyl
    rEPO rekombinantes Erythropoietin
    RNA Ribonucleinsäure
    3TC 2,3'-Dideoxy-3-thiacytidin
    TFA Trifluoressigsäure
    H TFA Trifluoressigsäureammoniumsalz
    THF Tetrahydrofuran
    Z Benzyloxycarbonyl
  • BEISPIELE
  • Um diese Erfindung noch vollständiger zu verstehen, sind die nachfolgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele sind nur zum Zwecke der Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Art und Weise beschränken.
  • Materialien und Methoden
  • Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde mit 0,25 mm Silikagel E. Merck 60 F254-Platten und eluiert mit den angegebenen Lösungsmittelsystemen durchgeführt. Präparative Chromatographie wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Silikagel 60 (EM Science) mit den angegebenen Lösungsmittelsystemen und positivem Luftstrom, um geeignete Elutionsraten zu ermöglichen, durchgeführt. Die Detektion der Verbindungen wurde durch Aussetzen der eluierten Platten (analytisch oder präparativ) an Iod, UV-Licht und/oder Behandlung der analytischen Platten mit einer 2%igen Lösung von p-Anisaldehyd in Ethanol, enthaltend 3% Schwefelsäure und 1% Essigsäure, gefolgt von Erhitzen, durchgeführt. Alternativ können die analytischen Platten mit einer 0,3%igen Ninhydrin-Lösung in Ethanol, enthaltend 3% Essigsäure und/oder einer CAM-Lösung, hergestellt aus 20 g (NH4)6Mo7O24 und 8,3 g Ce(SO4)2-Polyhydrat in Wasser (750 ml), enthaltend konzentrierte Schwefelsäure (90 ml), behandelt werden.
  • Präparative HPLC wurde auf einem Gilson-Gerät, ausgestattet mit einer C18-Säule, einem 215-Flüssigkeits-Handhabungsmodul und 15 ml/min-Kapazität-Kopfpumpen durchgeführt. Die HPLC wird mit einer Gilson UniPoint System Software betrieben. Ein Lösungsmittelgradient wurde verwendet, ausgehend von H2O/CH3CN (95%:5%) auf 100% CH3CN über 25 Minuten und 100% CH3CN für weitere 20 Minuten, um die Säule zu reinigen.
  • Sofern nicht anders angegeben, wurden sämtliche Ausgangsmaterialien von kommerziellen Quellen, wie Aldrich Co. oder Sigma Co., erworben.
  • Kernresonanz(NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AMX 500, ausgestattet mit einer Umkehr- oder QNP-Sonde, durchgeführt. Proben wurden in Deuterochloroform1H-NMR (CDCl3), Deuteroaceton (Aceton-d6) oder Deuterodimethylsulfoxid1H-NMR (DMSO-d6) für die Datenerfassung unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen (δ) sind in Parts per million (ppm) ausgedrückt, die Kopplungskonstanten (J) werden in Hertz (Hz) ausgedrückt, wohingegen Multiplizitäten bezeichnet sind als s für Singlett, d für Duplett, dd für Duplett oder Dupletten, t für Triplett, q für Quartett, m für Multiplett und br s für breites Singlett.
  • ALLGEMEINE VERFAHREN
  • A. Herstellung von N-acylierten (oder N-sulfonierten) Aminosäuren (Schotten-Baumen-Verfahren)
  • Zu einer Lösung einer Aminosäure (10 mMol) in 25 ml 1 N NaOH und 5 ml gesättigter Na2CO3 (resultierende Lösung bei pH 10) wurde ein Acylchlorid (oder ein Sulfonylchlorid oder ein Chlorformiat) (12 mMol), gelöst in 10 ml Aceton, über eine Dauer von 20 Minuten zugegeben. Hiernach wurde die Reaktionsmischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die alkalische Lösung wurde einmal mit Ether (50 ml) extrahiert und die wässerige Phase mit 1 N HCl angesäuert, um ein pastenförmiges Öl zu bilden. Dieses wurde zweimal mit 20 ml CHCl3 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 10 ml 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl abgedampft, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde entweder aus Dichlormethan, Ether, Hexan oder ohne Lösungsmittel, wie in jedem spezifischen Beispiel angegeben, umkristallisiert. Die Reinheit wurde durch LC-MS und/oder 1H-NMR bewertet, und diese wurde als im Bereich von 85 bis 99% gefunden.
  • B. Kopplungsreaktion von N-acylierter (oder N-sulfonierter) Aminosäure mit dem Nε-NH2 eines L-Lysin-Derivats
  • Abhängig von der Art der Reagentien wurden verschiedene Verfahren verwendet, um die zwei Aminosäure-Abschnitte miteinander zu verknüpfen.
  • a) N,N-Carbonyldiimidazol-Verfahren
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (oder ein anderes L-Lysin-Derivat) (100 mg, 0,25 mMol) wurde in die Bohdahnroboter-Reaktionsgefäße eingewogen. Der Feststoff wurde dann zu 1 ml 3,3 M Cs2CO3-Lösung zugegeben, zu der 2 ml THF zugegeben wurde. Die Röhre wurde dann stark gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit N-acylierter (oder N-sulfonierter) Aminosäure (0,3 mMol), aktiviert durch N,N-Carbonyldiimidazol (0,3 mMol), gelöst in THF (1 ml), behandelt. Das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Hiernach wurde EtOAc (3 ml) zugegeben und die organische Phase wurde entfernt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl gewaschen und wieder abgetrennt. Die Evakuierung des Lösungsmittels ergab ein rohes Produkt, das durch HPLC aufgetrennt wurde. Die Ausbeute der Reaktionen wird in jedem spezifischen Beispiel angegeben.
  • b) Festphasenverfahren
  • Herstellung eines an Festphase gebundenen Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysins
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (1,51 g, 2,6 mMol) wurde in DCM (70 ml), enthaltend DCC (1,5 g), gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zu 5,0 g getrocknetem gewaschenem Wang-Harz (0,73 meq/g) zugegeben, zu dem 150 mg N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) zugegeben wurden. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Dann wurde das Harz filtriert und nacheinander mit DCM (100 ml, 2x), 1:1 DCM:MeOH (100 ml, 3x), MeOH (50 ml, 2x) und Ether (100 ml) gewaschen. Das Harz wurde wieder in DCM, zu dem Essigsäureanhydrid (20 ml) zugegeben wurde, quellen gelassen. Es wurde für 3 Stunden stehen gelassen und dann filtriert und wie oben gewaschen. Das resultierende Harz wurde bei Raumtemperatur in einem Exsikkator im Vakuum getrocknet. Das resultierende Harz (5,92 g) enthielt 0,28 meq/g L-Lysin-Derivat.
  • Nebenbemerkung: Dieselbe Herstellung für Festsphasen-gebundenes Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (siehe Beispiel 28).
  • Entschützen
  • In einem typischen Versuch wurden 450 mg (0,125 mMol) Harz zu einem Reaktionsgefäß vom Spritzen-Typ mit Teflon-Fritte und Absperrhahn zugegeben. Das Harz wurde mit DCM quellen gelassen und nach 15 Minuten gewaschen. Dieses wurde mit 30%igem Piperidin in DMF (4 ml) behandelt und dann für 15 Minuten stehen gelassen, bevor es nacheinander mit DMF (5 ml, 2x), DCM (5 ml, 4x) und Ether (5 ml, 4x) gewaschen wurde. Dieses Verfahren wurde einmal wiederholt.
  • Koppeln
  • In einem typischen Versuch wurden 0,5 mMol einer N-acylierten (oder N-sulfonierten) Aminosäure zu einer Lösung von N-Hydroxysuccinimid (0,5 mMol) und DCC (0,5 mMol) in DMF (3 ml) zugegeben. Die Säure wurde für 3 Stunden aktiviert und direkt in das harzhaltige Gefäß filtriert. Man ließ die Kopplungsreaktion bei Raumtemperatur 12 Stunden ablaufen. Das Harz wurde dann nacheinander mit DCM, MeOH und Ether, wie oben beschrieben, gewaschen und dann im Vakuum getrocknet.
  • Spaltung
  • Das getrocknete Harz ließ man in DCM quellen, filtrierte und behandelte mit 95% TFA (4 ml). Die resultierende Mischung wurde für eine Dauer von 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung abfiltriert und abgedampft. Der Rest wurde mit Ether verrieben und der pastenartige Feststoff für 4 Stunden unter Hochvakuum gehalten. Der Feststoff wurde durch präparative HPLC gereinigt, um das endgültige gekoppelte Produkt zu ergeben. Die Ausbeute der Reaktionen wird in jedem spezifischen Beispiel angegeben.
  • c) Dicyclohexylcarbodiimid(DCC)-Verfahren
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinkaliumsalz (oder ein anderes L-Lysinkaliumsalz-Derivat) (1 mMol) wurde in einen Rundkolben eingewogen und in THF (20 ml) suspendiert. Diese Suspension wurde mit einer 1 N NaOH (1,5 ml) auf pH 10 behandelt. In einem anderen Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von N-geschützter Aminosäure (1 mMol) in THF (25 ml) mit 115 mg N-Hydroxysuccinimid (1 mMol) und 206 mg DCC (1 mMol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Hiernach wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur ursprünglichen Suspension unter heftigem Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wurde ein 2 ml-Aliquot Wasser zugegeben, resultierend in einer klaren Lösung. Das Rühren wurde für 12 Stunden fortgesetzt. Dann wurde EtOAc (50 ml) zugegeben und die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N NaOH (50 ml), mit 1 N HCl (50 ml) und schließlich mit Salzlauge (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt gereinigt (insgesamt oder teilweise) durch präparative HPLC oder durch Verreiben mit Ether. Die Ausbeute der Reaktionen wird in jedem spezifischen Beispiel angegeben.
  • d) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid(EDC)-Verfahren
  • Eine Lösung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinol (1,63 g) in EtOAc (16 ml) wurde hergestellt (100 mg/ml, 0,29 mMol/ml). Eine zweite Lösung, enthaltend EDC (2,5 g) und HOBt (1,34 g) in DMF wurde hergestellt (0,5 mMol/ml). Zu den Bohdanroboter-Teströhrchen wurden dann eine Reihe von N-substituierten Aminosäuren (0,5 mMol) zugegeben, zu denen ein 1 ml-Aliquot der EDC:HOBt-Lösung zugegeben wurde. Nach 20 Minuten wurde ein 1 ml-Aliquot der Lysinol-Lösung zugefügt. Die resultierenden Lösungen wurden bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Hiernach wurde ein 5 ml-Aliquot einer 10%igen wässerigen Citronensäure-Lösung zu jedem Teströhrchen zugegeben, und die Lösungen wurden mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgedampft, und der in jedem Teströhrchen enthaltene Rest durch HPLC gereinigt. Die Ausbeute der Reaktionen wird in jedem spezifischen Beispiel angegeben.
  • C. Entfernung der N-tert-Butoxycarbonyl(Boc)gruppe
  • Zu einer Reihe von Boc-geschützten Produkten (100 mg) in Bohdan-Teströhrchen wurden 2 ml CH2Cl2:TFA (1:1) zugegeben. Gasentwicklung wurde beobachtet und die Lösungen wurden für 20 Minuten gerührt. Die Lösungsmittel wurden evakuiert und das resultierende dicke Öl wurde mit kaltem Ether verrieben. Der Ether wurde verworfen und die verbliebenen Produkte für 12 Stunden in einen Hochvakuumexsikkator gegeben, um feste Schäume zu ergeben. Die Ausbeute der Reaktionen wird in jedem spezifischen Beispiel angegeben.
  • D. Natriumsalzbildung
  • Das L-Lysin-Produkt (100 mg) wurde in MeCN (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu 5 ml H2O zugegeben, um eine trübe Suspension zu bilden. Eine 1 N NaOH-Lösung (1 Mol Äq.) wurde langsam zur trüben Suspension zugegeben, die klar wurde. Die Lösung wurde zum Feststoff eingefroren und lyophilisiert, um ein weißes Pulver (100%) zu ergeben.
  • E. Katalytische Hydrierung
  • Zu einer Reihe von Nitroverbindungen (100 mg), gelöst in Argon-gesättigtem MeOH (10 ml), wurde 10% Pd/C (50 mg), gefolgt von Ameisensäure 98% (0,1 ml), zugegeben. Die Suspensionen wurden mit H2 gesättigt und unter Verwendung eines H2-gefüllten Ballons unter positivem Druck gehalten. Nach 4 bis 6 Stunden Rühren wurde das H2 abgelassen und die Lösungen durch dünne Celite-Bausche filtriert. Die klaren Lösungen wurden dann evakuiert, mit Ether verrieben und durch präparative HPLC getrennt. Die Ausbeuten der Reaktionen werden in jedem spezifischen Beispiel angegeben.
  • F. Allgemeines Verfahren für die Thiomidierungsreaktion
  • Zu einer gerührten Lösung von Amid (1 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurde Lawesson-Reagens (606 mg, 1,5 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, dann konzentriert und mit Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Thioamid zu ergeben.
  • G. Allgemeines Verfahren für die Reduktion von Estern mit LiAlH4
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters (1 mMol) in THF wurde LiAlH4 (1,5 mMol) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Hydrid wurde mit HCl 1 N neutralisiert und die Reaktion mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rohstoff wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt.
  • H. Substitutionsreaktion auf einem Iodacetamid-Derivat
  • Zu einer Lösung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (1,0 Äq.) in THF (10 ml) wurde DIEA (2,0-3,0 Äq.) und ein Amin-Derivat (2,0-4,0 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde eine 2 N HCl-Lösung (2 ml) zugegeben und die resultierende Mischung mit EtOAc (20 ml, 3x) ex trahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und zu einem Öl abgedampft. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt.
  • Spezifische Beispiele für die Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden entweder aus einer L-Aminosäure oder, wenn angegeben, aus einem Derivat einer D-Aminosäure unter Verwendung der in den Schemata 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 zusammengefassten Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 1. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von L-Lysinmethylesterdihydrochlorid·MeOH (J. Org. Chem. 44, 4841 (1979))
  • Zu einer gerührten Suspension von L-Lysinmonohydrochlorid (190,7 g, 1,08 Mol) in MeOH (3 l) wurde (über eine Kanüle) Trimethylsilylchlorid (350 ml) zugegeben. Die Mischung wurde schnell klar und homogen. Die Lösung wurde für 3 Stunden unter Rückfluss und dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionskolben wurde über Nacht in einem Kühlschrank auf -75°C abgekühlt. Die erhaltenen großen Kristalle wurden filtriert, mit kaltem MeOH (100 ml) gewaschen und im Vakuum für 24 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. L-Lysinmethylesterdihydrochlorid·MeOH (275,8 g) wurde in 99,4%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,36 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,74 (br s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,94 (t, J = 4,0, 1H), 8,12 (br s, 3H), 8,72 (br s, 3H).
  • Schritt B. Herstellung von L-α-Amino-ε-caprolactamhydrochlorid (J. Org. Chem. 44, 4841 (1979))
  • 58,73 g Natriummethylat (1 Mol) wurden in kaltem MeOH (1 l) gelöst. Etwa eine Hälfte dieser Lösung wurde in eine Lösung aus L-Lysinmethylesterdihydrochlorid·MeOH (132,5 g, 0,5 Mol) in 1 l MeOH kanüliert. Man ließ die Suspension aufwärmen und sich auflösen. Der Rest Natriummethylat wurde unter gleichzeitigem Auftreten von NaCl zugegeben. Man ließ die Mischung für 4 Stunden unter Rückfluss kochen, wonach 5 g NH4Cl zugegeben wurden. Man ließ die Lösung dann für 18 Stunden bei Raumtemperatur absetzen, und es wurde durch Celite filtriert. Abdampfen des MeOH resultierte in einem dicken opaken Sirup. Das überschüssige NaCl wurde durch erneutes Lösen der Mischung in kochendem Glyme (100 ml, 2x) gelöst, durch Celite filtriert und im Vakuum abgedampft. Das resultierende klare Öl wurde in Ethanol aufgenommen und mit 12 N HCl angesäuert. Ein Abkühlen ergab eine Masse feiner weißer Nadeln, die filtriert und im Vakuum getrocknet wurden, um 69,71 g, 85% der Titelverbindung, zu ergeben. Schmp. 301-306°C, [α]d = -24, 8(c = 3,4, 1 N HCl).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,17 (q, J = 12,6, 1H), 1,45 (q, J = 12,6, 1H), 1,58 (q, J = 12,6, 1H), 1,71 (d, J = 12,6, 1H), 1,86 (d, J = 12,6, 1H), 1,94 (d, J = 12,6, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,03 (d, J = 12,6, 1H), 8,12 (br s, 1H), 8,22 (br s, 3H), 13C-NMR (DMSO-d6): δ 28,2, 29,7, 29,9, 41,6, 53,4, 173,2, LC-MS: 129,1 (M + H)+, 99% rein.
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Isobutyl-L-α-amino-ε-caprolactam
  • L-α-Amino-ε-caprolactam (60,0 g, 0,47 Mol) wurde in Dichlorethan (DCE, 100 ml), enthaltend Isobutyraldehyd (37,0 g, 0,5 Mol) gelöst und gerührt, bis die entwickelte Wärme abgeführt war. Dann wurde DCE (2 l) und AcOH (35 ml) zur Lösung zugegeben, gefolgt von 0,5 Mol gepulvertem NaBH(OAc)3. Die leicht trübe Mischung wurde bei 60°C für 2 Stunden und bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1 M K2CO3 (1 l) behandelt und für weitere 2 Stunden gerührt. Die DCE-Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und abgedampft. Das somit erhaltene Öl kristallisierte langsam beim Stehen aus (87 g, 94,5%) und wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Schmp. 52-54°C. Eine kleine Probe wurde durch Zugabe des Feststoffs zu einer Lösung von 1 N HCl in 95% EtOH zum Hydrochloridsalz umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,93 (d, J = 6,5, 3H), 0,97 (d, J = 6,5, 3H), 1,39 (t, J = 9,8, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 2H), 2,32-2,2 (m, 2H), 2,38 (t, J = 9,7, 1H), 3,16 (m, 3H), 6,62 (s, 1H, (NH)).
  • Schritt D. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam
  • Die in Schritt C hergestellte Verbindung dieses Beispiels (10,0 g, 51 mMol, freie Base) wurde in DCM (100 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (10 ml), gefolgt von frisch umkristallisiertem 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (11,4 g, 57,3 mMol) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt (DC zeigte, dass die Reaktion nach 2 Stunden beendet war). Die Lösung wurde mit 1 N HCl extrahiert und die organische Schicht getrocknet und abgedampft. Dann wurde der Rest in kochendem CHCl3 (5 ml) gelöst, mit Hexan (200 ml) verdünnt und für 3 Stunden in den Kühlschrank gestellt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und an Luft getrocknet, um 15,5 g des reinen Produkts zu ergeben. Schmp. 49-51°C
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,74 (d, J = 6,2, 3H), 0,80 (d, J = 6,2, 3H), 1,12 (q, J = 8,3, 1H), 1,56-1,73 (m, 4H), 1,84-1,87 (m, 1H), 1,96-1,99 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,86-2,89 (m, 1H), 2,97-2,98 (m, H), 3,1-3,06 (m, 2H), 3,21-3,26 (m, 1H), 4,48 (d, J = 10,6, 1H), 5,7 (s, 1H (NH)), 7,29 (d, J = 7,7, 2H), 7,59 (d, J = 7,7, 2H).
  • Schritt E. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid
  • Eine Mischung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam (13,5 g, 40 mMol), AcOH (4 ml) und 6 N HCl (200 ml) wurde für 12 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis sämtliche Feststoffe verschwunden waren. Hiernach wurde die Lösung abgedampft, um 11,0 g, 77% des Hydrochloridsalzes, zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,72 (dd, J = 5,8, 6,4, 6H), 1,13-1,17 (m, 2H), 1,17-1,24 (m 2H), 1,42-1,48 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,2, 2H), 2,80-2,91 (m, 2H), 4,13 (t, J = 7,2, 1H), 7,22 (d, J = 8,5, 2H), 7,64 (d, J = 8,5, 2H).
  • Schritt F. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Eine Suspension von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (600 mg) in THF (20 ml) wurde mit 1 N NaOH (1,5 ml) auf pH 10 eingestellt. Eine Lösung von kommerziell erhältlichem Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalaninsäurechlorid (250 mg) in trockenem THF (20 ml) wurde zur Suspension zugegeben und für 2 Stunden gerührt. Hiernach wurde Wasser (2 ml) zugegeben, resultierend in einer klaren Lösung. Die Reaktionsmischung wurde für 12 Stunden gerührt. Dann wurde EtOAc (30 ml) zugegeben und die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes Produkt, das mit Ether verrieben wurde, um 750 mg (76%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,77 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,87 und 2,93 (ABX, J = 14,1, 4,2, 2H), 3,85 (t, J = 5,9, 1H), 3,63 (t, J = 6,9, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,0, 2H), 7,44 (d, J = 8,1, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 656,2 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 2. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM umkristallisiert wurde (58%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,33 (s, 3H), 2,9-3,11 (m, 2H), 3,91 (t, J = 7,0, 1H), 6,86-7,01(m, 3H), 7,25 (d, J = 6,9, 2H), 7,34 (t, J = 6,8, 1H), 7,45 (d, J = 6,9, 2H), 8,15 (d, J = 6,1, 1H), LC-MS: 357 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (150 mg, 0,42 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophan (180 mg, 0,5 mMol) hergestellt, das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 180 mg (69%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,92 und 2,87 (ABX, J = 13,1, 2,8, 2H), 3,80 (t, J = 6,5, 1H), 4,11 (t, J = 7,2, 1H), 6,85 (t, J = 7,1, 1H), 7,00 (t, J = 4,0, 2H), 7,10 (d, J = 7,1, 2H), 7,28 (d, J = 4,0, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,1, 2H), 7,60 (d, J = 7,1, 2H), 7,71 (t, J = 5,4, 1H), 7,80 (d, J = 8,0, 1H), LC-MS: 695,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 3. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM umkristallisiert wurde (52%).
    LC-MS: 362 (M-H)-, 95% rein
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schnitt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (102 mg, 0,29 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 101 mg (57%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 699,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 4. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Benzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM umkristallisiert wurde (26%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,86-3,26 (m, 2H), 3,93 (t, J = 5,0, 1H), 6,92-7,00 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,0, 2H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,55 (d, J = 6,0, 1H), 8,24 (d, J = 6,0, 1H), LC-MS: 343 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-benzolsulfonyl)-L-troptophanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (1,0 g, 2,9 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-tryptophan (1,72 g, 5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 1,7 g des rohen Materials zu ergeben. Reinigung aus 500 mg des rohen Materials durch HPLC ergab 322 mg (64%) des reinen Addukts.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78 (d, J = 6,3, 3H), 0,81 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 4H), 3,95 (t, J = 6,5, 1H), 4,21 (t, J = 7,2, 1H), 6,85 (t, J = 4,5, 1H), 7,09 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,42 (t, J = 4,5, 1H), 7,60 (d, J = 6,8, 2H), 7,73 (d, J = 6,8, 2H), LC-MS: 681,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 5. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-aminobenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-aminobenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan herzustellen, das aus DCM umkristallisiert wurde (56%).
    LC-MS: 388 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-α-ε-caprolactam
  • Nα-Isobutyl-L-α-amino-ε-caprolactam (Beispiel 1, Schritt C) (4,14 g, 21,1 mMol, freie Base) wurde in DCM (50 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (6,0 ml, 30 mMol) behandelt, gefolgt von frisch umkristallisiertem 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (5,09 g, 21,7 mMol). Die Mischung wurde über Nacht gerührt (DC zeigt, dass die Reaktion nach 2 Stunden beendet war). Die Lösung wurde mit 1 N HCl extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet und abgedampft. Dann wurde der Rest in kochendem MeOH (250 ml) gelöst und für 3 Stunden in den Kühlschrank gestellt. Die erhaltenen dünnen Nadeln wurden abfiltriert und luftgetrocknet, um 6,9 g (83%) des reinen Produkts zu ergeben. Schmp. 152-154°C
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,93 (d, J = 6,0, 3H), 0,96 (d, J = 6,0, 3H), 1,39 (t, J = 12,0, 1H), 1,65-1,85 (m, 3H), 2,08-2,18 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 14,2, 8,5, 1H), 3,35 (dd, J = 14,2, 8,5, 1H), 4,65 (d, J = 8,7, 1H), 5,7 (s, 1H (NH)), 7,92 (d, J = 8,8, 2H), 8,3 (d, J = 8,8, 2H).
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid
  • Eine Mischung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam (1,0 g, 2,7 mMol), AcOH (4 ml) und 6 N HCl (10 ml) wurde für 12 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis sämtlicher Feststoff verschwunden war. Hiernach wurde die Lösung abgedampft, um 1,12 g, 100%, des Hydrochloridsalzes zu ergeben.
    [α]d = -16,7 (c = 0,36 in MeOH); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,8, 3H), 0,86 (d, J = 6,8, 3H), 1,25 (t, J = 11,9, 2H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 2,7 (m, 3H (NH)), 2,83-2,87 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 4,21 (t, J = 10,1, 1H), 8,10 (d, J = 7,9, 2H), 8,37 (d, J = 7,9, 2H).
  • Schritt D. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-aminobenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-aminobenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (200 mg, 0,52 mMol, Schritt C), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan (300 mg, 0,8 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Zwischenprodukt-Derivat wurde den Angaben des allgemeinen Verfahrens E folgend reduziert. Das Endprodukt wurde durch HPLC gereinigt, um 101 mg (53%) des reinen Addukts zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,73 (d, J = 6,3, 3H), 0,75 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,48 (br s, 6H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,80 (t, J = 6,5, 1H), 4,01 (t, J = 7,2, 1H), 6,46 (d, J = 7,1, 2H), 6,52 (d, J = 7,1, 2H), 6,85 (t, J = 4,0, 1H), 7,09 (t, J = 4,0, 2H), 7,28 (d, J = 7,1, 1H), 7,33 (d, J = 7,1, 2H), 7,60 (t, J = 4,0, 1H), LC-MS: 697,2 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 6. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan (120 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A des Beispiels 5 hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch HPLC gereinigt, um 66 mg (36%) des reinen Addukts zu ergeben.
    LC-MS: 726,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 7. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-D-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-D-phenylalanin
  • D-Phenylalanin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus Ether umkristallisiert wurde (18%).
    LC-MS: 318 (M-H)-, 98% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-D-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-D-phenylalanin (160 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 49 mg (29%) des erwünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 656,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit Benzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus Ether (50%) umkristallisiert wurde.
    LC-MS: 349 (M-H)-, 95% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (120 mg, 0,34 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-phenylalanin (300 mg, 1,0 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 107 mg (56%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,74 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,10-1,21 (m, 2H), 1,26-1,33 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,79-2,89 (m, 2H), 3,85 (t, J = 5,9, 1H), 4,29 (t, J = 6,9, 1H), 6,90 (d, J = 6,2, 2H), 7,08-7,29 (m, 6H), 7,35 (t, J = 6,2, 2H), 7,44 (d, J = 8,1, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 642,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 9. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-chlorbenzolsulfonyl-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Chlorbenzolsulfonyl-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (30%).
    LC-MS: 338 (M-H)-, 98% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-chlorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (89 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 56 mg (33%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,84 und 2,95 (ABX, J = 14,1, 6,8, 2H), 3,85 (t, J = 5,9, 1H), 4,11 (t, J = 6,9, 1H), 7,02-7,21 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (d, J = 8,1, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), 8,07 (d, J = 6,4, 1H), LC-MS: 677,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 10. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus Ether umkristallisiert wurde (37%).
    LC-MS: 349 (M-H)-, 98% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-4-nitrobenzolsulfonyl-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl-L-phenylalanin (125 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 91 mg (52%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 687,2 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 11. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tyrosyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-tyrosin
  • L-Tyrosin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (15%).
    LC-MS: 334 (M-H)-, 95% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tyrosyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl-L-tyrosin (160 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 78 mg (46%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 672,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 12. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-aminobenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (200 mg, 0,59 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan (300 mg, 0,75 mMol), das in Schritt A von Beispiel 5 hergestellt wurde, hergestellt. Das Zwischenprodukt Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin wurde gemäß den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens E reduziert. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 266 mg (58%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,5, 1H), 4,13 (t, J = 7,2, 1H), 6,85 (t, J = 4,0, 1H), 7,00 (t, J = 4,0, 2H), 7,10 (d, J = 7,1, 2H), 7,28 (d, J = 4,0, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,1, 2H), 7,60 (d, J = 7,0, 2H), 7,71 (t, J = 4,1, 1H), 7,80 (d, J = 8,0, 1H), LC-MS: 725,2 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 13. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-alanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-alanin
  • L-Alanin wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (9%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-alanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl-L-alanin (140 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 10 mg (6,5%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 611,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 14. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(benzolsulfonyl)-L-norvalyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-L-norvalin
  • L-Norvalin wurde mit Benzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (33%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-benzolsulfonyl)-L-norvalyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-norvalin (120 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 15 mg (10%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 594,3 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 15. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(benzolsulfonyl)-L-norleucyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-L-norleucin
  • L-Norleucin wurde mit Benzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (25%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(benzolsulfonyl)-L-norleucyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonynl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-norleucin (125 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 13 mg (8,5%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 608,3 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 16. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-leucyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-leucin
  • L-Leucin wurde mit 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (66%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-leucyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl-L-lucin (150 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 28 mg (17%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 653,3 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 17. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(benzolsulfonyl)-4-trans-hydroxy-L-prolyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-4-trans-hydroxy-L-prolin
  • 4-trans-Hydroxy-L-prolin wurde mit Benzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (21%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(benzolsulfonyl)-4-trans-hydroxy-L-prolyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-4-trans-hydroxy-L-prolin (130 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 9 mg (6%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 608,3 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 18. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die in Ether umkristallisiert wurde (40%).
    LC-MS:322 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (160 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 87 mg (52%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,85 und 2,95 (ABX, J = 16,1, 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 6,0, 1H), 4,11 (t, J = 6,9, 1H), 7,02-7,21 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (d, J = 8,1, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), 8,15 (d, J = 6,6, 1H), LC-MS: 660,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 19. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-naphthylsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(2-Naphthylsulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 2-Naphthylsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt in Ether umkristallisiert wurde (51%). LC-MS: 352 (M-H)-, 95% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-naphthylsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(2-Naphthylsulfonyl)-L-phenylalanin (175 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 55 mg (32%) des gewünschten Materials zu ergeben. LC-MS: 692,3 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 20. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-brombenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Brombenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die in Ether umkristallisiert wurde (18%). LC-MS: 383 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-brombenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Brombenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (190 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 56 mg (30%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,86 und 2,97 (ABX, J = 14,1, 7,1, 2H), 3,96 (t, J = 6,1, 1H), 4,11 (t, J = 6,9, 1H), 6,99-7,22 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,0, 1H), 7,54 (d, J = 8,1, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), 8,11 (d, J = 6,5, 1H), LC-MS: 721,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 21. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)glycyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)glycin
  • Glycin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt in Ether umkristallisiert wurde (60%).
    LC-MS: 228 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin, den Angaben des allgemeinen Beispiels Bc folgend, unter Verwendung kommerziell erhältlichen N-(9-Fluorenylmethoxylcarbonyloxy)succinimids anstelle der üblichen Kombination von Reaktanten, d.h. N-geschützte Aminosäure, N-Hydroxysuccinimid und DCC, hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 7,1, 3H), 0,81 (d, J = 7,1, 3H), 1,12-1,25 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,88 und 3,04 (ABX, J = 14,3, 7,3, 2H), 4,16-4,21 (m, 2H), 4,28 (d, J = 7,0, 2H), 7,30-7,42 (m, 6H), 7,60 (m, 4H), 7,88 (d, J = 7,5, 2H), 12,69 (br s, 1H).
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphase-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (Schritt B) wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)glycin (110 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 30 mg (42%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,73 (d, J = 6,9, 6H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 3H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,94-3,03 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,55 (t, J = 5,9, 1H), 4,27 (t, J = 7,2, 1H), 7,26 (d, J = 8,1, 4H), 7,73 (d, J = 8,1, 4H), LC-MS: 566,5 (M-H)-, 85% rein.
  • Beispiel 22. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-benzolsulfonyl-L-leucyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-L-leucin
  • L-Leucin wurde mit Benzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (31%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-leucyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphase-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-lucin (130 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 30 mg (39%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,72 (d, J = 6,0, 3H), 0,75 (d, J = 6,0, 3H), 0,78-0,81 (m, 6H), 1,20-1,22 (m, 2H), 1,32-1,34 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 1H), 1,78-2,04 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,81-3,01 (m, 4H), 3,56 (t, J = 5,2, 1H), 4,25 (t, J = 6,0, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,52 (t, J = 6,1, 1H), 7,71 (d, J = 7,8, 2H), 7,81 (d, J = 7,8, 2H), LC-MS: 608,2 (M-H)-, 90% rein.
  • Beispiel 23. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (18%).
    LC-MS: 369 (M-H)-, 98% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphase-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (180 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endpro dukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 50 mg (56%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 710,2 (M-H)-, 80% rein.
  • Beispiel 24. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 2-Thiophensulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die in Ether (93%) umkristallisiert wurde.
    LC-MS: 310 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (250 mg, 0,61 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Thiophensulfonyl)-L-phenylalanin (155 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 272 mg (66%) des reinen Addukts zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,92 und 2,96 (ABX, J = 16,5, 7,1, 2H), 3,90 (t, J = 6,5, 1H), 4,11 (t, J = 7,2, 1H), 7,00 (t, J = 4,0, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,30 (d, J = 4,0, 1H), 7,34 (d, J = 8,1, 2H), 7,63 (d, J = 8,1, 2H), 7,77 (d, J = 4,0, 1H), 7,81 (t, J = 5,3, 1H), 8,22 (d, J = 8,1, 1H), LC-MS: 648,5 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 25. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl)-L-asparagyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-L-asparagin
  • L-Asparagin wurde mit Benzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (29%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-benzolsulfonyl)-L-asparagyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-asparagin (350 mg, 1,0 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 70 mg (91%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78 (d, J = 6,3, 3H), 0,81 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,13 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,10-2,29 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,82 und 2,99 (ABX, J = 12,6, 8,1, 2H), 4,00 (t, J = 6,5, 1H), 4,11 (t, J = 7,2, 1H), 7,21 (d, J = 7,9, 2H), 7,32 (d, J = 7,9, 2H), 7,55-7,64 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,8, 2H), LC-MS: 609,1 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 26. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-4-nitrophenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-4-nitrophenylalanin
  • L-4-Nitrophenylalanin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (14%).
    LC-MS: 364 (M-H)-, 98% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-4-nitrophenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-4-nitrophenylalanin (180 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 25 mg (28%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 701,1 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 27. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylglycyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylenzolsulfonyl)-L-phenylglycin
  • L-Phenylglycin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (21%).
    LC-MS: 288 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylglycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-phenylglycin (150 mg, 0,5 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 55 mg (68%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 642,1 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 28. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (1 mMol, Beispiel 5, Schritt C) wurde teilweise in K2CO3(1 M)/THF/CH3CN (4 ml/4 ml/4 ml) gelöst. Zu dieser Suspension wurde N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyloxy)succinimid (371 mg, 1,10 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde langsam farblos, und man ließ für 1 Stunde rühren. HCl (1 M) wurde zugegeben, bis zum sauren pH-Wert, und die Reaktionsmischung wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie mit einer Mischung von Hexan/EtOAc, enthaltend 0,4% AcOH, eluiert, um 88% der Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (Schritt A) wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (400 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A des Beispiels 3 hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 55 mg (60%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 730,1 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 29. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-phenylalanin (300 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A des Beispiels 24 hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 46 mg (54%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 679,0 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 30. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-acetyl-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Acetyl-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit Acetylchlorid unter den in dem allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung, die in Ether umkristallisiert wurde (97%), zu ergeben. Diese Verbindung ist ebenfalls kommerziell erhältlich.
    LC-MS: 206 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-acetyl-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (150 mg, 0,42 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-Acetyl-L-phenylalanin (207 mg, 1,0 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch preparative HPLC gereinigt, um 121 mg (59%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6,9, 6H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,89-1,99 (m und s (1,90), 5H), 2,32 (s, 3H), 2,94-3,09 (m, 6H), 4,23 (t, 1H J = 5,9), 4,61 (m, 1H), 7,09-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 544,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 31. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung kommerziell erhältlichen Nα-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanins (300 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 33 mg (37%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 636,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 32. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-seryl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-serin
  • L-Serin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung, die unverdünnt umkristallisiert wurde (44%), zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-seryl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-serin (150 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 35 mg (46%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78-0,82 (m, 6H), 1,18-1,22 (m, 2H), 1,38-1,41 (m, 2H), 1,50-1,52 (m, 1H), 1,79-1,96 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H), 3,82 (br s, 1H), 4,23 (t, J = 6,9, 1H), 7,25 (d, J = 8,0, 4H), 7,70 (d, J = 8,0, 4H), LC-MS: 596,1 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 33. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-cyclohexylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-cyclohexylalanin
  • L-Cyclohexylalanin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung, die unverdünnt umkristallisiert wurde (14%), zu ergeben.
    LC-MS: 324 (M-H)-, 95% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-cyclohexylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-cyclohexylalanin (350 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 19 mg (22%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,73-1,73 (m, 24H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,94-3,19 (m, 4H), 3,65 (t, J = 5,9, 1H), 4,33 (t, J = 7,2, 1H), 7,26 (d, J = 8,1, 4H), 7,73 (d, J = 8,1, 4H), LC-MS: 662,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 34. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-glutaminyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-glutamin
  • L-Glutamin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung, die unverdünnt umkristallisiert wurde (11%), zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-glutaminyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-glutamin (360 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 18 mg (21%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 637,2 (M-H)-, 80% rein.
  • Beispiel 35. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-2-thiophenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-2-thiophenylalanin
  • L-2-Thiophenylalanin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung, die unverdünnt umkristallisiert wurde (33%), zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-2-thiophenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-2-thiophenylalanin (390 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 15 mg (18%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 662,1 (M-H)-, 85% rein.
  • Beispiel 36. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-seryl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(9-fluorneylmethoxycarbonyl)-L-serin (390 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 15 mg (18%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 664,3 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 37. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-cyclohexylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von kommerziell erhältlichem Nα-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-cyclohexylalanin (470 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 11 mg (12%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 730,6 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 38. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-glutamyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-glutaminsäure
  • L-Glutaminsäure wurde mit 4-Methylberizolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um das Titel-Derivat zu ergeben (20%), das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-glutamyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-glutaminsäure (360 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 20 mg (25%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 640,3 (M-H)+, 99% rein.
  • Beispiel 39. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl-L-lysyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-Nε-tert-butoxycarbonyl-L-lysin
  • Nε-tert-Butoxycarbonyl-L-lysin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um das Titel-Derivat zu ergeben, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-Nε-tert-butoxycarbonyl-L-lysin (360 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 10 mg (12%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 637,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 40. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-O-benzyl-L-seryl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (200 mg, 0,1 mMol), in ähnlicher Weise wie im allgemeinen Verfahren Bb, unter Verwendung kommerziell erhältlichen Nα-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-O-benzyl-L-serins (100 mg, 0,24 mMol) mit DCC (100 mg, 0,48 mMol) und HOBt (50 mg, 0,37 mMol) als Aktivierungsreagenzien, hergestellt. Das Zwischenaddukt wurde wieder entschützt und mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid in CH2Cl2 gekoppelt, bevor es mit TFA vom Harz abgespalten wurde. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 30 mg (42%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (d, J = 6,5, 3H), 0,82 (d, J = 6,6, 3H), 1,15-1,45 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,42 (t, J = 5,7, 2H), 3,92 (t, J = 6,1, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,37 (d, J = 5,7, 2H), 7,21 (d, J = 7,3, 2H), 7,23-7,33 (m, 7H), 7,65 (d, J = 8,2, 2H), 7,71 (d, J = 7,7, 2H), 7,93 (t, J = 4,0, 1H), 7,95 (br s, 1H), LC-MS: 688 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 41. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-aspartyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-aspartinsäure
  • L-Aspartinsäure wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um das Titel-Derivat (40%) zu ergeben, das ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-aspartyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-aspartinsäure (340 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 20 mg (26%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 642,1 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 42. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-3-(2-thianaphthyl)alanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Methylbenzolsulfonyl-L-3-(2-thianaphthyl)alanin
  • L-3-(2-Thianaphthyl)alanin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um das Titel-Derivat zu ergeben, das unverdünnt umkristallisiert wurde (34%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-3-(2-thianaphthyl)alanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonyl-L-3-(2-thianaphthyl)alanin (450 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 25 mg (28%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85-0,89 (m, 6H), 1,08-1,15 (m, 2H), 1,32-1,36 (m, 2H), 1,50-1,53 (m, 2H), 1,85-1,89 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,96-3,12 (m, 4H), 3,84-3,86 (m, 1H), 4,22 (t, J = 5,4, 1H), 6,90 (d, J = 6,8, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,19-7,28 (m, 8H), 7,46 (d, J = 6,8, 1H), 7,74 (d, J = 6,8, 2H), LC-MS: 714,2 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 43. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (350 mg, 1,0 mMol, Beispiel 5, Schritt C), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophan (335 mg, 1,1 mMol), das in Schritt A des Beispiels 2 hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 650 mg (90%) Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin zu ergeben. Das letztere Derivat (300 mg) wurde gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren E hydriert. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte Material (235 mg, 75%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,74 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,80 (t, J = 6,5, 1H), 4,11 (t, J = 7,2, 1H), 6,85 (t, J = 5,2, 1H), 7,00 (t, J = 4,0, 2H), 7,10 (d, J = 5,3, 2H), 7,28 (d, J = 4,0, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,43 (d, J = 6,9, 2H), 7,60 (d, J = 6,9, 2H), 7,71 (t, J = 6,9, 1H), 7,80 (d, J = 8,0, 1H), LC-MS: 696,8 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 44. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysin (385 mg, 1,0 mMol, Beispiel 5, Schritt C), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-phenylalanin (335 mg, 1,1 mMol), das in Schritt A des Beispiels 8 hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 550 mg (85%) Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-(N'α-benzolsulfonyl)-L-phenylalanyl)-L-lysin zu ergeben. Das letztere Derivat (200 mg) wurde gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren E hydriert. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte Material (129 mg, 65%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,75 (d, J = 7,1, 3H), 0,88 (d, J = 7,1, 3H), 1,0-1,1 (m, 2H), 1,16-1,23 (m, 1H), 1,56-1,58 (m, 1H), 1,72-1,73 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 2,79-2,96 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,2, 1H), 4,09 (t, J = 6,1, 1H), 5,59 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,5, 2H), 7,05 (d, J = 7,1, 2H), 7,11-7,19 (m, 4H), 7,38 (d, J = 6,9, 2H), 7,42 (t, J = 7,1, 2H), 7,51 (d, J = 7,1, 2H), 8,01 (d, J = 7,1, 1H).
    LC-MS: 643,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 45. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin-2,3-dihydroxypropylester
  • Eine Lösung aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin (Produkt von Beispiel 2, 2,70 mg, 0,1 mMol) in DMF (1 ml) wurde mit Glycerin (100 mg) und EDC (100 mg, 0,5 mMol) behandelt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde in 5%ige Citronensäure gegossen und mit EtOAc (5 ml) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest durch präparative HPLC gereinigt, um 30 mg (40%) des gewünschten Esters zu ergeben.
    LC-MS: 769,3 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 46. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (400 mg, 1,03 mMol, Beispiel 5, Schritt C), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-phenylalanin (311 mg, 1,2 mMol), das in Schritt A des Beispiels 24 hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 550 mg (80%) von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanin]-L-lysin zu ergeben. Das letztere Derivat wurde gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren E hydriert. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte Material (400 mg, 65%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,78 (q, J = 6,9, 6H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,74-2,96 (m, 4H), 3,90 (t, J = 6,5, 1H), 4,11 (t, J = 7,2, 1H), 6,50 (d, J = 8,1, 2H), 6,95 (t, J = 4,0, 1H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,30 (d, J = 4,0, 1H), 7,34 (d, J = 8,1, 2H), 7,77 (d, J = 4,0, 1H), 7,81 (t, J = 5,3, 1H), 8,22 (d, J = 8,1, 1H),
    LC-MS: 649,8 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 47. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-asparagyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-asparagin
  • L-Asparagin wurde mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter den im Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus Ether umkristallisiert wurde (40%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,20-2,23 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42-2,50 (m, 1H), 4,00-4,03 (br s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,51 (s, 2H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-asparagyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (400 mg, 1,03 mMol, Beispiel 5, Schritt C), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-asparagin (286 mg, 1,0 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-asparagyl]-L-lysin wurde nachfolgend gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens E hydriert. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte Material (185 mg, 76%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78 (d, J = 6,3, 3H), 0,81 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,13 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,10-2,29 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,5, 1H), 4,11 (t, J = 7,2, 1H), 6,80 (d, J = 8,0, 2H), 7,19 (d, J = 7,9, 2H), 7,32 (d, J = 7,9, 2H), 7,64 (d, J = 8,0, 2H), LC-MS: 624,8 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 48. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzyloxycarbonyl)-L-asparagyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzyloxycarbonyl-L-aparagin (319 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 46 mg (41%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 603,1 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 49. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinhydrazid
  • Eine Lösung aus Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin (650 mg, 1,0 mMol, Beispiel 46), gelöst in EtOAc (20 ml), wurde mit p-Nitrophenol (139 mg, 1,0 mMol) und DCC (206 mg, 1,0 mMol) behandelt und über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Hiernach wurde der Niederschlag durch Celite abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der rohe Rest wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Portion des Rests (55 mg, 0,072 mMol) wurde zu einer Lösung von Hydrazinhydrat in Ethanol (1 M, 10 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 3 Stunden gerührt vor dem Abdampfen des Lösungsmittels. Der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 25 mg, 30%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 663,1 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 50. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzoyl-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit Benzoylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus Ether umkristallisiert wurde (60%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,21-3,39 (m, 2H), 5,09 (q, J = 6,6, 1H), 7,10-7,27 (m, 5H), 7,42 (t, J = 6,9, 2H), 7,5 (t, J = 7,0, 1H), 7,68 (d, J = 6,9, 2H), LC-MS: 268 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-Benzoyl-L-phenylalanin (321 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 44 mg (58%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6,9, 6H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,94-3,19 (m, 6H), 4,24 (t, J = 6,9, 1H), 4,89 (t, J = 5,9, 1H), 7,19-7,26 (m, 7H), 7,30 (t, J = 7,9, 2H), 7,46 (t, J = 7,8, 1H), 7,73-7,82 (m, 4H), LC-MS: 606,2 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 51. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[(N'α-4-morpholincarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-4-Morpholincarbonyl-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Morpholincarbonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus Ether umkristallisiert wurde (69%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,11-3,39 (m, 6H), 3,57 (s, 4H), 4,65 (q, J = 6,6, 1H), 7,10-7,27 (m, 5H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-morpholincarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin, wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Morpholincarbonyl)-L-phenylalanin (330 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 41 mg des gewünschten Materials zu ergeben (53%).
    LC-MS: 615,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 52. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-pivaloyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Pivaloyl-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit Pivaloylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus Hexanen umkristallisiert wurde (40%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,16 (s 9H), 3,12-3,31 (m, 2H), 4,85 (t, J = 5,1, 1H), 7,11-7,32 (m, 5H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-pivaloyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, unter Verwendung von Nα-Pivaloyl-L-phenylalanin (300 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 49 mg (66%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 586,1 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 53. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit 2-Thiophensulfonylchlorid unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens A umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM umkristallisiert wurde (32%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,9-3,11 (m, 2H), 3,91 (t, J = 7,0, 1H), 6,86-7,01 (m, 4H), 7,21-7,3 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-tropytophan (90 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A des Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 12 mg (6%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 687,2 (M-H)-, 85% rein.
  • Beispiel 54. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(2-thiophensulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(2-thiophensulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam
  • Nα-Isobutyl-L-α-amino-ε-caprolactam (Beispiel 1, Schritt C) (2,56 g, 14,0 mMol, freie Base) wurde in DCM (50 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (4,0 ml, 20 mMol), gefolgt von frisch umkristallisiertem 2-Thiophensulfonylchlorid (2,56 g, 14,0 mMol) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt (DC zeigte, dass die Reaktion nach 2 Stunden beendet war). Die Lösung wurde mit 1 N HCl extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet und abgedampft. Dann wurde der Rest in kochendem MeOH (150 ml) gelöst und für 3 Stunden in den Kühlschrank gegeben. Die erhaltenen dünnen Nadeln wurden abfiltriert und luftgetrocknet, um 3,6 g (78%) des reinen Produkts zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(2-thiophensulfonyl)-L-lysinhydrochlorid
  • Eine Mischung von Nα-Isobutyl-Nα-(2-thiophensulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam (3,5 g, 10,1 mMol), AcOH (12 ml) und 6 N HCl (50 ml) wurde für 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis sämtliche Feststoffe verschwunden waren. Hiernach wurde die Lösung abgedampft, um 2,8 g, 71%, des Hydrochloridsalzes zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,72 (dd, J = 5,8, 6,4, 6H), 1,13-1,17 (m, 2H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,2, 2H), 2,80-2,91 (m, 2H), 4,13 (t, J = 7,2, 1H), 7,11 (t, J = 5,1, 1H), 7,50 (d, J = 5,5, 1H), 7,85 (d, J = 5,6, 1H).
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(2-thiophensulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Eine Suspension von Nα-Isobutyl-Nα-(2-thiophensulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (150 mg, 0,5 mMol) in THF (20 ml) wurde mit 1 N NaOH (0,5 ml) auf pH 10 eingestellt. Eine Lösung von kommerziell erhältlichem Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalaninsäurechlorid (150 mg, 0,4 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurde zur Suspension zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Hiernach wurde Wasser (2 ml) zugegeben, resultierend in einer klaren Lösung. Dann wurde EtOAc (30 ml) zugegeben und die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes Produkt, das mit präparativer HPLC gereinigt wurde, um 150 mg (57%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 1H), 1,80-1,84 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,84 und 2,95 (ABX, J = 15,5, 4,8, 2H), 3,88 (t, J = 6,0, 1H), 4,21 (t, J = 6,9, 1H), 7,04 (d, J = 7,6, 2H), 7,12-7,21 (m, 5H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,87 (d, J = 7,61, 2H), LC-MS: 648,5 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 55. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-isobutyl-N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)glycyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)glycin
  • Die Titelverbindung wurde in einer Dreischritt-Sequenz aus tert-Butylbromacetat hergestellt. Zunächst wurde tert-Butylbromacetat (1,91 g, 10 mMol), gelöst in Isobutylamin (60 ml), bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das überschüssige Isobutylamin wurde abdestilliert, um 80% reines N-Isobutylglycin-tert-butylester zu ergeben. Als zweites wurde das Zwischenprodukt mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (8 mMol), wie beschrieben für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam in Beispiel 1 (Schritt D), umgesetzt. In diesem Fall wurde Triethylamin anstelle von Diisopropylethylamin verwendet. Als drittes lieferte das Entschützen des tert-Butylesters mit TFA das quantitative Endprodukt (die zwei letzten Schritte).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,80 (br s, 6H), 1,75-1,82 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,85-2,9 (br s, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,26 (d, J = 7,9, 2H), 7,6 (d, J = 7,9, 2H), LC-MS: 286 (M-H)-, 99% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-isobutyl-N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie in dem allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, hergestellt, unter Verwendung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)glycin (90 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 40 mg (21%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 623,8 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 56. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-acetylaminobenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 166, Schritt B), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, hergestellt, unter Verwendung von Nα-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (110 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A des Beispiels 3 hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde mit HPLC gereinigt, um 50 mg (23%) des reinen Addukts zu ergeben.
    LC-MS: 700,8 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 57. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin (60 mg, 0,1 mMol, Beispiel 24), gelöst in MeOH (2 ml) mit DCC (1 Äq.), hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels, gefolgt von HPLC-Reinigung, ergab den gewünschten Methylester (15 mg, 22%).
    LC-MS: 662,1 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 58. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinamid
  • Eine Lösung aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin (650 mg, 1,0 mMol, Beispiel 24), gelöst in EtOAc (10 ml), wurde mit p-Nitrophenol (139 mg, 1,0 mMol) und DCC (206 mg, 1,0 mMol) behandelt und über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Hiernach wurde der Niederschlag durch Celite abfiltriert und die Lösung verdampft. Das rohe Zwischenprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Eine Portion des Zwischenprodukts (25 mg, 0,03 mMol) wurde zu einer Lösung von Ammoniak in Ethanol (1 M, 10 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 3 Stunden vor Verdampfen des Lösungsmittels gerührt. Der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 2,6 mg, 11%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 647,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 59. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin-N-hydroxylamid
  • Eine Portion des rohen Zwischenprodukts von Beispiel 58 (25 mg, 0,03 mMol) wurde zu einer Lösung aus Hydroxylamin in Ethanol (1 M. 10 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 3 Stunden vor Verdampfung des Lösungsmittels gerührt. Der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 4,0 mg, 18%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 663,1 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 60. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinethanolamid
  • Eine Portion des rohen Zwischenprodukts von Beispiel 58 (25 mg, 0,03 mMol) wurde zu einer Lösung aus Ethanolamin in Ethanol (1 M, 10 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 3 Stunden vor Verdampfung des Lösungsmittels gerührt. Der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 15 mg, 21%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 691,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 61. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-asparagyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie in dem allgemeinen Verfahren Bc beschrieben hergestellt, unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-asparagin (90 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A des Beispiels 47 hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 95 mg (15%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78(d, J = 6,3, 3H), 0,81 (d, J = 6,3, 3H), 0,99-1,03 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,10-2,29 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,82 und 2,99 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,5, 1H), 4,11 (t, J = 7,2, 1H), 7,19 (d, J = 7,9, 2H), 7,32 (d, J = 7,9, 2H), 7,55-7,64 (m, 4H), LC-MS: 625,8 (M-H)+, 97% rein.
  • Beispiel 62. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-pivaloyl-L-asparagyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Pivaloyl-L-asparagin
  • L-Asparagin wurde mit Pivaloylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (80%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-pivaloyl-L-asparagyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Be beschrieben, hergestellt, unter Verwendung von Nα-Pivaloyl-L-asparagin (65 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 21 mg (12%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 555,7 (M+H)+, 90% rein.
  • Beispiel 63. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzoyl-L-asparagyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzoyl-L-asparagin
  • L-Asparagin wurde mit Benzoylchlorid unter den in dem allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde (90%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzoyl-L-asparagyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, hergestellt, unter Verwendung von Nα-Benzoyl-L-asparagin (70 mg, 0,3 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 14 mg (9%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 575,2 (M+H+, 99% rein.
  • Beispiel 64. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinhydrazid
  • Eine Portion des rohen Zwischenprodukts von Beispiel 58 oben (50 mg, 0,06 mMol) wurde zu einer Lösung von Hydrazin in Ethanol (1 M, 10 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 3 Stunden vor Verdampfung des Lösungsmittels gerührt. Der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 25 mg, 60%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 664,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 65. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N'-(4-methylbenzolsulfonyl)-3-carbonyl]-L-lysin
  • Diese spezielle Herstellung basiert auf Schema 4 dieser Erfindung.
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von kommerziell erhältlichem Nε-Benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylesterhydrochlorid (9,92 g, 30 mMol), AcOH (6 ml) und NaCNBH3 (33 mMol) in MeOH (250 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Isobutyraldehyd (3,01 ml, 33 mMol) in MeOH (80 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwähnt und für 2 Stunden gerührt. Eine gesättigte Lösung von K2CO3 (150 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde vom Feststoff dekantiert und im Vakuum co-verdampft. Der Rest wurde zwischen EtOAc (300 ml) und H2O (200 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit K2CO3 (1 M) und mit Salzlauge gewaschen, dann getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Nα-Isobutyl-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester (336 g, 1 mMol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (286 mg, 1,5 mMol) und Triethylamin (174 μl, 1 mMol) zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung für 3 Tage rühren, dann wurde sie mit 1 N HCl verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde Flashchromatographiert unter Verwendung von Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel, um das entsprechende Sulfonamid zu erhalten.
    Ausbeute: 71% (Schritte A und B)
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (d, J = 7,2, 3H), 0,86 (d, J = 6,3, 3H), 1,30-1,68 (m, 5H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,92 und 3,00 (ABX, J = 14,7, 8,2, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 4,40 (t, J = 7,4, 1H); 4,78 (br s, 1H), 5,11 (s, 2H), 7,27-7,71 (m, 9H).
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester
  • 10% Pd/C (120 mg) wurde zu einer Lösung des obigen Sulfonamids (491 mg, 1 mMol) in EtOAc/MeOH (3 ml/3 ml) zugegeben. Die Suspension wurde mit H2 gespült und bis zum vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials unter H2-Druck gehalten. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um das gewünschte Amin in quantitativer Ausbeute zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt D. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N'-(tert-butoxycarbonyl)-3-carbonyl]-L-lysinmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen rohen Amins in THF/K2CO3 (1 M) (3 ml/3 ml) wurde 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-N'-(tert-butoxycarbonyl)-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester (451 mg, 1,2 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit 1 N HCl verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatogra phie unter Verwendung von Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Schritt E. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N'-(tert-butoxycarbonyl)-3-carbonyl]-L-lysin
  • Der obige Ester (314 mg, 0,5 mMol) wurde in THF/MeOH (2 ml/1 ml) gelöst, wozu NaOH (0,6 mMol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde bis zum vollständigen Verbrauch des Ausgangsesters gerührt, dann mit 1 N HCl bis zum sauren pH-Wert verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die gewünschte Säure in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
    Gesamtausbeute: 62% (Schritte C, D und E)
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,6, 3H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,80-3,10 (m, 6H), 4,12 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,50-4,65 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,0, 2H), 7,65 (d, J = 8,0, 2H), 7,78 (m, 1H).
  • Schritt F. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl]-L-lysin-trifluoressigsäuresalz
  • Das Titelprodukt wurde hergestellt durch Behandeln einer Lösung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N'-(tert-butoxycarbonyl)-3-carbonyl]-L-lysin (614 mg, 1 mMol, Schritt E) in CH2Cl2 (5 ml) mit TFA (3 ml) für 3 Stunden. Das Ammoniumsalz wurde in quantitativer Ausbeute isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,22-1,57 (m, 5H), 1,82-1,98 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,88-3,22 (m, 5H), 3,30 (d, J = 16,5, 1H), 4,10-4,40 (m, 4H), 7,25 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,4, 2H), 7,69 (d, J = 7,5, 2H), 8,60 (s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H).
  • Schritt G. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-N'-(4-methylbenzolsulfonyl)-3-carbonyl]-L-lysin
  • Das Endprodukt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl]-L-lysintrifluoressigsäuresalz (Schritt F oben) nach den Angaben von Schritt B dieses Beispiels. Das gewünschte Material wurde in 71%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,00-1,40 (m, 5H), 1,68-1,90 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70-3,00 (m, 6H), 4,12 (m, 1H), 4,42-4,53 (m, 3H), 7,10-7,40 (m, 8H), 7,63 (d, J = 8,2, 4H), 7,90 (m, 1H), 12,70 (br s, 1H).
  • Beispiel 66. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-D-phenylalanyl]-D-lysin
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie im vorhergehenden Beispiel (Beispiel 65) unter Verwendung von Nα-Isobutyl-Nε-benzyloxycarbonyl-D-lysinmethylester und 4-Methylbenzolsulfonyl-D-phenylalanin als Ausgangsmaterialien hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,00-1,12 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,85 und 2,97 (ABX, J = 14,5, 7,5, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,15 (t, J = 5,0, 1H), 7,10 (d, J = 7,3, 2H), 7,12-7,25 (m, 5H), 7,36 (d, J = 7,5, 2H), 7,50 (d, J = 8,0, 2H), 7,68 (d, J = 7,5, 2H), 7,75 (t, J = 5,0, 1H), 7,92 (d, J = 9,2, 1H).
  • Beispiel 67. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-D-lysin
  • Die Titelverbindung wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 65 unter Verwendung von Nα-Isobutyl-Nε-benzyloxycarbonyl-D-lysinmethylester und 4-Methylbenzolsulfonyl-L-phenylalanin als Ausgangsmaterialien hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,77 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,87 und 2,93 (ABX, J = 14,1, 4,2, 2H), 3,85 (t, J = 5,9, 1H), 3,63 (t, J = 6,9, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,0, 2H), 7,44 (d, J = 8,1, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H).
  • Beispiel 68. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsu]fonyl)-L-lysinmethylester (369 mg, 1 mMol, Beispiel 65, Schritt C) in THF/K2CO3 (1 M) (3 ml/3 ml) wurde Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin-N-hydroxysuccinimidester (500 mg, 1,2 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit 1 N HCl verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt (77% Ausbeute) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (d, J = 7,0, 3H), 0,86 (d, J = 6,8, 3H), 1,22-1,50 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,49 (t, J = 5,0, 1H), 5,22 (m, 1H), 6,42 (t, J = 5,0, 1H), 6,96 (d, J = 8,0, 2H), 7,12-7,20 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,0, 2H), 7,51 (d, J = 7,5, 2H), 7,72 (d, J = 7,8, 2H).
  • Beispiel 69. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysinmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (369 mg, 1 mMol, Beispiel 65, Schritt C) in THF/K2CO3 (1 M) (3 ml/3 ml) wurde Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophan-N-hydroxysuccinimidester (547 mg, 1,2 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit 1 N HCl verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (71% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (t, J = 7,5, 6H), 1,00-1,10 (m, 4H), 1,40 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,87-3,00 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,24 (t, J = 7,3, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,88-7,10 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,2, 2H), 7,25-7,46 (m, 6H), 7,65 (d, J = 8,2, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,84 (d, J = 8,6, 1H), 10,71 (s, 1H).
  • Beispiel 70. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(benzoyl-L-phenylalanyl)-L-lysinmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (369 mg, 1 mMol, Beispiel 65, Schritt C) in THF/K2CO3 (1 M) (3 ml/3 ml) wurde Nα-Benzoyl-L-phenylalanin-N-hydroxysuccinimidester (440 mg, 1,2 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit 1 N HCl verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan/EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (82% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (d, J = 6,3, 3H), 0,85 (d, J = 6,8, 3H), 1,22-1,50 (m, 4H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,43 (s,3H), 2,90 und 3,00 (ABX, J = 14,0, 7,5, 2H), 3,12-3,30 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,95 (br s, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,20-7,52 (m, 10H), 7,65-7,75 (m, 4H).
  • Beispiel 71. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiophenylalanyl]-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinmethylester, Produkt von Beispiel 68, nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens F. Das Thioamid wurde in 64%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 0,86 (d, J = 6,8, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,88 und 3,20 (ABX, J = 13,5, 7,5, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 5,37 (d, J = 7,0, 1H), 7,00 (d, J = 8,0, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,32 (d, J = 7,5, 2H), 7,50 (d, J = 7,5, 2H), 7,75 (d, J = 8,0, 2H), 7,97 (br s, 1H).
  • Beispiel 72. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiophenylalanyl]-L-lysin
  • Die Verseifung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiophenylalanyl]-L-lysinmethylester (Beispiel 71) unter Verwendung der in Beispiel 65 (Schritt E) beschriebenen Bedingungen ergab 87% des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,00-1,42 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,82-3,15 (m, 6H), 4,15 (t, J = 7,2, 1H), 4,30 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 7H), 7,38 (d, J = 8,2, 2H), 7,50 (d, J = 8,3, 2H), 7,68 (d, J = 8,2, 2H), 7,75 (d, J = 9,0, 1H), 9,77 (s, 1H), 12,70 (br s, 1H).
  • Beispiel 73. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiotryptophanyl]-L-lysin
  • Die Verseifung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiotryptophanyl]-L-lysinmethylester (Beispiel 75) unter Verwendung der in Beispiel 65 (Schritt E) beschriebenen Bedingungen ergab 88% des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,00-1,42 (m, 5H), 1,73 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,80-3,02 (m, 3H), 3,03-3,15 (m, 3H), 4,15 (t, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,4, 1H), 7,00 (t, J = 7,4, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0, 2H), 7,28 (d, J = 8,2, 1H), 7,30-7,42 (m, 4H), 7,67 (m, 4H), 9,68 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 12,76 (br s, 1H).
  • Beispiel 74. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-thiotryptophanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-benzolsulfonyl-L-tryptophanyl]-L-lysin, Produkt von Beispiel 4, gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens F. Das Thioamid wurde in 34%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,00-1,42 (m, 5H), 1,73 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,85-3,02 (m, 3H), 3,03-3,15 (m, 3H), 4,15 (t, J = 6,5, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,4, 1H), 7,00 (t, J = 7,4, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0, 2H), 7,32-7,50 (m, 5H), 7,55 (d, J = 8,5, 2H), 7,67 (d, J = 8,5, 2H), 7,81 (d, J = 8,5, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 12,76 (br s, 1H).
  • Beispiel 75. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiotryptophanyl]-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysinmethylester, Produkt von Beispiel 69, gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens F. Das Thioamid wurde in 55%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 0,87 (d, J = 6,8, 3H), 1,20-1,62 (m, 5H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,88 und 3,02 (ABX, J = 13,5, 7,5, 2H), 3,22 und 3,33 (ABX, J = 14,0, 7,5, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,40 (d, J = 6,0, 1H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,25-7,50 (m, 5H), 5,70 (d, J = 7,5, 2H), 7,90 (t, J = 5,0, 1H), 8,48 (s, 1H).
  • Beispiel 76. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-thiobenzoyl-L-thiophenylalanyl)-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-lysinmethylester, Produkt von Beispiel 70, gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens F. Das Thioamid wurde in 81%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (d, J = 6,3, 3H), 0,86 (d, J = 6,8, 3H), 1,12-1,50 (m, 4H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 14,0, 7,5, 2H), 2,98-3,10 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,50 (br s, 1H), 7,20-7,50 (m, 10H), 7,65-7,75 (m, 4H), 9,15 (br s, 1H).
  • Beispiel 77. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-thiobenzoyl-L-thiophenylalanyl)-L-lysin
  • Die Verseifung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-thiobenzoyl-L-thiophenylalanyl)-L-lysinmethylester (Beispiel 76) unter Verwendung der in Beispiel 65 (Schritt E) beschriebenen Bedingungen ergab 80% des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 6,5, 6H), 1,15-1,52 (m, 5H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,92 und 2,98 (ABX, J = 14,5, 7,5, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 3H), 4,20 (t, J = 7,0, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,32-7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 4H), 10,23 (m, 2H), 12,80 (br s, 1H).
  • Beispiel 78. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (1,2 g, 3,1 mMol, Beispiel 1, Schritt E), suspendiert in THF (50 ml) und 1 N NaOH (0,5 ml, um pH 10 zu erreichen), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung von kommerziell erhältlichem Nα-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin (1,0 g, 3,5 mMol), N-Hydroxysuccinimid (0,4 g, 3,5 mMol) und DCC (1,1 g, 4,8 mMol). Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 1,61 g (95%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (m, 6H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,94-3,09 (m, 6H), 4,20-4,23 (m, 2H), 7,09-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 602,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 79. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(L-Phenylalanyl)-L-lysin
  • Dieses Produkt wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin (600 mg, 1,0 mMol, Beispiel 78) wie beschrieben im allgemeinen Verfahren C hergestellt. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (440 mg, 88%) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78 (d, J = 6,3, 3H), 0,81 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 2H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,44-1,47 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), 3,88 (br s, 1H), 4,17 (t, J = 5,9, 1H), 7,14 (d, J = 8,0, 2H), 7,23 (t, J = 4,9, 1H), 7,29 (t, J = 4,8, 2H), 7,31 (d, J = 5,0, 2H), 7,64 (d, J = 8,1, 2H), 8,05 (br s, 3H), LC-MS: 502,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 80. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(carbotetrahydro-3-furanyloxy)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(Carbotetrahydro-3-furanyloxy)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit Tetrahydro-3-furanyloxy-1-nitrophenylcarbonat unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM umkristallisiert wurde (28%). Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(carbotetrahydro-3-furanyloxy)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(Carbotetrahydro-3-furanyloxy)-L-phenylalanin (84 mg, 0,3 mMol) hergestellt, das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 51 mg (27%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 618,9 (M+H)+, 90% rein.
  • Beispiel 81. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-N'α-methyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Nα-tert-Butoxycarbonyl-Nα-methyl-L-phenylalanins (83 mg, 0,3 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 176 mg (90%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 616,8 (M-H)-, 94% rein.
  • Beispiel 82. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-methionyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-methionins (75 mg, 0,3 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 170 mg (96%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 586,8 (M-H)-, 90% rein.
  • Beispiel 83. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-tert-butoxycarbonyl-S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Nα-tert-Butoxycarbonyl-S-(4-methylbenzyl)-L-cysteins (67 mg, 0,3 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 130 mg (65%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 562,8 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 84. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl-L-threonyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Nα-tert-Butoxycarbonyl-O-benzyl-L-threonins (93 mg, 0,3 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 195 mg (98%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 646,9 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 85. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-Nτ-benzyl-L-histidinyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Nα-tert-Butoxycarbonyl-Nτ-benzyl-L-histidins (100 mg, 0,3 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 133 mg (65%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 682,2 (M-H)-, 90% rein.
  • Beispiel 86. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-tryptophans (90 mg, 0,3 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 157 mg (81%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 641,8 (M-H)-, 90% rein.
  • Beispiel 87. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (100 mg, 0,29 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie beschrieben im allgemeinen Verfahren Bc, unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Nα-tert-Butoxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosins (111 mg, 0,3 mMol) hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 145 mg (68%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 708,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 88. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-methyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Das Produkt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-N'α-methyl-L-phenylalanyl)-L-lysin (100 mg, 0,16 mMol, Beispiel 81), wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (25 mg, 30%) zu ergeben.
    LC-MS: 516,3 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 89. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(L-methionyl)-L-lysin
  • Das Produkt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-methionyl)-L-lysin (95 mg, 0,16 mMol, Beispiel 82), wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (40 mg, 51%) zu ergeben.
    LC-MS: 486,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 90. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinyl]-L-lysin
  • Das Produkt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-(4-methylbenzyl)-L-cysteinyl]-L-lysin (91 mg, 0,16 mMol, Beispiel 83), wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (60 mg, 66%) zu ergeben.
    LC-MS: 562,2 (M-H)-, 85% rein.
  • Beispiel 91. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(O-benzyl-L-threonyl)-L-lysin
  • Das Produkt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl-L-threonyl)-L-lysin (110 mg, 0,18 mMol, Beispiel 84), wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (40 mg, 41%) zu ergeben.
    LC-MS: 549,3 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 92. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(Nτ-benzyl-L-histidinyl)-L-lysin
  • Das Produkt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-Nτ-benzyl-L-histidinyl)-L-lysin (110 mg, 0,16 mMol, Beispiel 85), wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (51 mg, 54%) zu ergeben.
    LC-MS: 582,1 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 93. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Das Produkt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysin (100 mg, 0,15 mMol, Beispiel 86), wie im allge meinen Verfahren C beschrieben. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (27 mg, 33%) zu ergeben.
    LC-MS: 541,6 (M-H)-, 90% rein.
  • Beispiel 94. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(O-benzyl-L-tyrosyl)-L-lysin
  • Das Produkt wurde hergestellt aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl)-L-lysin (115 mg, 0,16 mMol, Beispiel 87), wie im allgemeinen Verfahren C beschrieben. Der Rest wurde mit Ether verrieben und unter Hochvakuum gehalten, um einen harten weißen Schaum (19 mg, 19%) zu ergeben.
    LC-MS: 608,2 (M-H)-, 90% rein.
  • Beispiel 95. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzoyl-S-phenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Produkt von Beispiel 70, Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzoyl-L-phenylalanyl)-L-lysinmethylester, wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde in 76%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (t, J = 7,0, 6H), 0,90-1,30 (m, 5H), 1,48 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 13,5, 7,5, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8, 2H), 7,12-7,22 (m, 6H), 7,35 (d, J = 8,0, 2H), 7,50 (d, J = 7,8, 2H), 7,67 (d, J = 8,2, 2H), 7,72 (t, J = 5,0, 1H), 7,70 (d, J = 8,0, 1H).
  • Beispiel 96. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-nnethylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Produkt von Beispiel 68, Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysinmethylester, wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde in 76%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (t, J = 7,0, 6H), 0,90-1,30 (m, 5H), 1,52 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 12,0, 8,0, 1H), 2,85-3,10 (m, 5H), 3,52 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 7,10-7,28 (m, 3H), 7,30-7,55 (m, 7H), 7,67 (d, J = 8,0, 2H), 7,80 (d, J = 8,0, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,51 (d, J = 8,0, 1H).
  • Beispiel 97. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Produkt von Beispiel 69, Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysinmethylester, wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde in 65%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (d, J = 7,0, 3H), 0,85 (d, J = 6,8, 3H), 0,88-1,20 (m, 5H), 1,45 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,67 (t, J = 5,0, 1H), 6,90 (t, J = 7,4, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,6, 2H), 7,27 (d, J = 7,6, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,6, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,82 (d, J = 8,8, 1H), 10,70 (s, 1H).
  • Beispiel 98. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl-N-cyanoamidin]-L-lysin
  • Zu einer gerührten Lösung von Thioamid-Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiophenylalanyl]-L-lysin (227 mg, 0,33 mMol, Beispiel 72) in MeOH (3 ml) wurde Cyanamid (28 mg, 0,66 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt, dann Quecksilberacetat (209 mg, 0,66 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 3 Stunden gerührt, dann mit gesättigtem NH4Cl verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und konzentriert, dann mit THF/MeOH (2 ml/1 ml) erneut verdünnt, mit 1 N NaOH (0,8 ml) behandelt. Nach Rühren für 4 Stunden wurde die Reaktion mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, um 128 mg (57%) des Endprodukts zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,00-1,12 (m, 4H), 1,35 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,90 und 2,97 (ABX, J = 13,2, 7,0, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,15 (t, J = 7,0, 1H), 7,10 (d, J = 8,2, 2H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,2, 2H), 7,49 (d, J = 7,9, 2H), 7,68 (d, J = 8,2, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,3, 1H), 12,70 (br s, 1H).
  • Beispiel 99. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-acetyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Acetyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Acetylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM (65%) umkristallisiert wurde. 1H-NMR (CDCl3): δ 1,92 (s, 3H), 3,11-3,46 (m, 2H), 4,73 (t, J = 4,5, 1H), 6,92-7,10 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,0, 1H), 7,55 (d, J = 6,0, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-acetyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (400 mg, 1,0 mMol, Beispiel 1, Schritt E), suspendiert in THF (20 ml) und 1 N NaOH (0,5 ml, um pH 10 zu erreichen), wie im allgemeinen Verfahren Be beschrieben, unter Verwendung von Nα-Acetyl-L-tryptophan (300 mg, 1,4 mMol), hergestellt in Schritt A dieses Beispiels, N-Hydroxysuccinimid (115 mg, 1,0 mMol) und DCC (210 mg, 1,0 mMol), hergestellt. Das rohe Material (600 mg) wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 411 mg (45%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82 (d, J = 6,8, 3H), 0,84 (d, J = 6,8, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,18-1,22 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 4H), 3,15-3,18 (m, 1H), 4,19 (t, J = 7,5, 1H), 4,57 (t, J = 7,1, 1H), 6,85 (t, J = 7,2, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,1, 2H), 7,56 (d, J = 8,1, 1H), 7,69 (d, J = 7,2, 2H), LC-MS: 583,8 (M-H)', 99% rein.
  • Beispiel 100. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-pivaloyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Pivaloyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Pivaloylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM (50%) umkristallisiert wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,02 (s, 9H), 3,21-3,46 (m, 2H), 4,73 (t, J = 4,5, 1H), 6,92-7,10 (m, 3H), 7,28 (d, J = 6,0, 1H), 7,55 (d, J = 6,0, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-pivaloyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (400 mg, 1,0 mMol, Beispiel 1, Schritt E), suspendiert in THF (20 ml) und 1 N NaOH (0,5 ml, um pH 10 zu erreichen), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Pivaloyl-L-tryptophan (300 mg, 1,5 mMol), hergestellt in Schritt A dieses Beispiels, N-Hydroxysuccinimid (115 mg, 1,0 mMol) und DCC (210 mg, 1,0 mMol), hergestellt. Das rohe Material (488 mg) wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 244 mg (50%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82 (d, J = 6,8, 3H), 0,84 (d, J = 6,8, 3H), 1,06 (s, 9H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,18-1,22 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 4H), 3,15-3,18 (m, 1H), 4,24 (t, J = 7,5, 1H), 4,57 (t, J = 7,1, 1H), 6,85 (t, J = 7,2, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,1, 2H), 7,56 (d, J = 8,1, 1H), 7,69 (d, J = 7,2, 2H), LC-MS: 625,8 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 101. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-trifluoracetyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin (50 mg, 0,08 mMol, Beispiel 78) wird zu einer Mischung aus Trifluoressigsäureanhydrid und TFA zugegeben und für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Hiernach wurde der Reaktant abgedampft und der Rest mit Ether verrieben, um 40 mg (74%) der Titelverbindung zu ergeben.
    LC-MS: 598,7 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 102. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-thiotryptophanyl]-2,6-diaminohekanol
  • Das Produkt von Beispiel 75, Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiotryptophanyl]-L-lysinmethylester, wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde in 61%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 7,0, 3H), 0,85 (d, J = 7,0, 3H), 0,88-1,25 (m, 5H), 1,50 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,80 und 2,95 (ABX, J = 14,5, 7,3, 2H), 2,90 und 3,10 (ABX, J = 14,5, 7,8, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,5, 1H), 7,02 (t, J = 7,5, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,0, 2H), 7,28 (d, J = 7,7, 1H), 7,32-7,42 (m, 5H), 7,70 (d, J = 8,10, 4H), 10,71 (s, 1H).
  • Beispiel 103. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl-N-cyanoamidin]-L-lysin
  • Zu einer gerührten Lösung von Thioamid-Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-thiotryptophanyl]-L-lysin (240 mg, 0,33 mMol, Beispiel 73) in MeOH (3 ml) wurde Cyanamid (28 mg, 0,66 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt, dann wurde Quecksilberacetat (209 mg, 0,66 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 3 Stunden gerührt, dann mit gesättigter NH4Cl verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlauge gewaschen und konzentriert, dann mit THF/MeOH (2 ml/1 ml) verdünnt und mit 1 N NaOH (0,8 ml) behandelt. Nach Rühren für 4 Stunden wurde die Reaktion mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt, um 154 mg (65%) des Endprodukts zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,00-1,14 (m, 4H), 1,38 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70 (dd, J = 13,5, 7,0, 1H), 2,92 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,12 (t, J = 7,0, 1H), 6,90 (t, J = 7,5, 1H), 7,00 (t, J = 7,5, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,3, 2H), 7,28 (d, J = 8,3, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,47 (d, J = 8,0, 2H), 7,65 (d, J = 8,0, 2H), 7,72 (t, J = 5,0, 1H), 7,85 (d, J = 8,1, 1H), 10,73 (s, 1H), 12,70 (br s, 1H).
  • Beispiel 104. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-tryptophanyl)-L-lysin-2,3-dihydroxypropylester
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-tryptophanyl)-L-lysin (170 mg, 0,25 mMol), gelöst in einer Lösung aus DMF (1 ml), wurde mit Glycerol (100 μl, 1,37 mMol) und EDC (100 mg, 0,5 mMol) behandelt und über Nacht gerührt. Dann wurde die Lösung in 5%ige Citronensäure gegossen und mit EtOAc extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest durch präparative HPLC gereinigt, um 150 mg (79%) des Endprodukts zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,81 (d, J = 6,3, 3H), 0,83 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (br s, 1H), 2,82-2,99 (m, 4H), 3,45 (br s, 2H), 3,65 (br s, 1H), 3,82 (br s, 2H), 4,21 (t, J = 7,2, 1H), 6,85 (t, J = 4,5, 1H), 7,00 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,42 (t, J = 4,5, 1H), 7,60 (d, J = 6,8, 2H), 7,73 (d, J = 6,8, 2H).
  • Beispiel 105. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-phenylglycyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-chloracetyl-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinkaliumsalz (2,0 g, 5,1 mMol), suspendiert in einer Mischung aus THF (20 ml), DIEA (1,5 ml, 8,6 mMol) und Chloracetylchlorid (0,8 ml, 10,1 mMol) hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde über eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 2 N HCl (20 ml) zugegeben und die Lösung mit EtOAc (25 ml, 3x) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl abgedampft. Das rohe Material wurde mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 39:1 bis 19:1 CH2Cl2/MeOH gereinigt. Das Produkt wurde als ein gelbliches Öl isoliert (1,7 g, 78% Ausbeute).
    Rf = 0,43 (EtOAc/Hexan, 9:1); LC-MS: 464 (M + H)+, 90% rein.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin
  • Zu einer Lösung aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-chloracetyl-L-lysin (1,7 g, 3,9 mMol) in trockenem Aceton (20 ml) wurde NaI (1,5, 10,0 mMol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über eine Dauer von 24 Stunden gerührt. Der Niederschlag von NaCl wurde abfiltriert und das Lösungsmittel zu einem Öl ver dampft. Das rohe Material wurde in CH2Cl2 gelöst, um das verbliebene NaI, das abgefiltert wurde, auszufällen. Das Filtrat wurde mit einer 5%igen wässerigen Lösung von NaHSO3 (10 ml) und mit Wasser (25 ml, 3x) gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl abgedampft (1,98 g, 96% Ausbeute), das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (d, J = 6,5, 3H), 0,83 (d, J = 6,3, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (t, J = 7,2, 1H), 7,38 (d, J = 7,6, 2H), 7,67 (d, J = 7,6, 2H), 8,17 (t, J = 5,0, 1H), 12,70 (br s, 1H), LC-MS: 556 (M+H)+, 99% rein.
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-phenylglycyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (200 mg, 0,38 mMol, Produkt von Schritt B oben) hergestellt nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H, unter Verwendung von DIEA (0,19 ml, 1,09 mMol) und Anilin (0,16 ml, 1,76 mMol). Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (90 mg, 48% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,7, 3H), 0,81 (d, J = 6,9, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,90-3,01 (m, 4H), 3,58 (d, J = 3,1, 2H), 4,14 (t, J = 7,1, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,52 (d, J = 7,7, 2H), 6,57 (t, J = 7,1, 1H), 7,08 (t, J = 7,6, 2H), 7,36 (d, J = 7,6, 2H), 7,66 (d, J = 8,2, 2H), 7,80 (t, J = 5,0, 1H), 12,5 (s, 1H), LC-MS: 490 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 106. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(3-pyridyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (200 mg, 0,38 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H, unter Verwendung von DIEA (0,19 ml, 109 mMol) und 3-Aminopyridin (175 mg, 1,36 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde mittels präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (42 mg, 22% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,75 (d, J = 6,7, 3H), 0,81 (d, J = 6,7, 3H), 1,23-1,37 (m, 4H), 1,46 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 3,95 (t, J = 6,6, 1H), 5,21 (d, J = 9,3, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,26 (d, J = 8,0, 2H), 7,55 (d, J = 8,6, 2H), 7,62 (t, J = 7,0, 1H), 7,75 (d, J = 7,8, 2H), 8,03 (d, J = 5,4, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,28 (t, J = 4,8, 1H), LC-MS: 491 (M+H)+, 95% rein.
  • Beispiel 107. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2,3-dimethoxybenzyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (150 mg, 0,29 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H unter Verwendung von DIEA (0,14 ml, 0,81 mMol) und 2,3-Dimethoxybenzylamin (0,12 ml, 0,81 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (25 mg, 16% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,9, 3H), 0,81 (d, J = 6,9, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,30-1,50 (m, 3H), 1,75-1,95 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,16 (t, J = 6,6, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,6, 1H), 7,35 (d, J = 7,9, 2H), 7,67 (d, J = 8,0, 2H), 7,80 (t, J = 5,4, 1H), LC-MS: 564 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 108. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(2-pyridyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (200 mg, 0,38 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H unter Verwendung von DIEA (0,19 ml, 1,09 mMol) und 2-Aminopyridin (170 mg, 1,31 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (88 mg, 47% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,1, 3H), 0,82 (d, J = 6,4, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,39-1,50 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,87-3,04 (m, 4H), 4,21 (t, J = 6,6, 1H), 4,90 (s, 2H), 6,88 (t, J = 6,5, 1H), 7,05 (d, J = 8,9, 1H), 7,37 (d, J = 7,9, 2H), 7,67 (d, J = 8,1, 2H), 7,88 (t, J = 8,1, 1H), 7,95 (d, J = 6,3, 1H,), 8,33 (t, J = 5,6, 1H), 8,41 (s, 2H), 12,7 (s, 1H), LC-MS: 491 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 109. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzylglycyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (200 mg, 0,38 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H unter Verwendung von DIEA (0,20 ml, 1,10 mMol) und Benzylamin (320 mg, 2,99 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (137 mg, 71% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,81 (s, 6H), 1,26-1,60 (m, 5H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 3H), 3,04 (s, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 6,16 (s, 4H), 7,28 (d, J = 5,3, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,48 (d, J = 4,5, 2H), 7,70 (d, J = 7,5, 2H), 8,90 (s, 1H), LC-MS: 502 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 110. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(piperidinyl-N-ethyl)glycyl]-L-lysintrifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (150 mg, 0,29 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H unter Verwendung von DIEA (0,12 ml, 0,69 mMol) und 1-(2-Aminoethyl)piperidin (0,12 ml, 0,84 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (65 mg, 33% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,7, 3H), 1,24-2,00 (m, 13H), 2,38 (s, 3H), 2,85-3,40 (m, 12H), 3,76 (s, 2H), 4,21 (t, J = 6,7, 1H), 7,37 (d, J = 7,9, 2H), 7,67 (d, J = 8,0, 2H), 8,49 (t, J = 5,0, 1H), 9,25 (s, 2H), LC-MS: 525 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 111. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-morpholinyl-N-ethyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (150 mg, 0,29 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H unter Verwendung von DIEA (0,12 ml, 0,69 mMol) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0,11 ml, 0,84 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (51 mg, 34% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,1, 3H), 0,82 (d, J = 7,0, 3H), 1,24-1,30 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 3H), 1,75-1,95 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,80-3,25 (m, 10H), 3,30 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,21 (t, J = 7,1, 1H), 7,37 (d, J = 8,3, 2H), 7,68 (d, J = 8,4, 2H), 8,47 (m, 1H), LC-MS: 525 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 112. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-pyridyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (150 mg, 0,29 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H unter Verwendung von DIEA (0,10 ml, 0,57 mMol) und 4-Aminopyridin (76 mg, 0,59 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (39 mg, 28% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,8, 3H), 0,81 (d, J = 6,5, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,35-1,51 (m, 3H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,00 (m, 3H), 4,20 (t, J = 7,1, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,80 (d, J = 6,7, 2H), 7,37 (d, J = 8,2, 2H), 7,67 (d, J = 7,6, 2H), 8,02 (d, J = 7,0, 2H), 8,15 (s, 2H), 8,37 (t, J = 4,9, 1H), 12,74 (br s, 1H), LC-MS: 489 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 113. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(3-chinolyl)glycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (200 mg, 0,38 mMol, Beispiel 105, Schritt B) nach den Angaben des allgemeinen Verfahrens H unter Verwendung von DIEA (0,19 ml, 1,09 mMol) und 3-Aminochinolin (260 mg, 1,80 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (24 mg, 12% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,76 (d, J = 5,9, 3H), 0,82 (d, J = 6,5, 3H), 1,26-1,50 (m, 5H), 1,8-2,10 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,04-3,20 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 5,67 (d, J = 4,8, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,29 (d, J = 7,8, 2H), 7,75 (m, 4H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0, 1H), 8,12 (d, J = 8,5, 1H), 8,97 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), LC-MS: 539 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 114. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzyl-N'α-phenylglycyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von N-Benzyl-N-phenylglycin
  • Kommerziell erhältliches N-Phenylglycin (1,51 g, 10,0 mMol), gelöst in THF (20 ml), wurde mit 2,5 M Butyllithium in Hexan (8,8 ml, 22,0 mMol) unter einer inerten Argon-Atmosphäre bei -78°C behandelt. Die Mischung wurde vor der Zugabe von Benzylbromid (1,3 ml, 11 mMol) für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt, während auf Raumtemperatur aufgewärmt wurde. Dann wurde 2 N HCl (25 ml) zugegeben und die Mischung mit EtOAc (30 ml, 3x) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 19:1 bis 9:1 CH2Cl2/MeOH gereinigt. Das Produkt wurde als braunes und hartes Öl (1,98 g, 82%) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 4,16 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8,5, 2H), 6,83 (t, J = 7,2, 1H), 7,27 (t, J = 6,1, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,38 (t, J = 7,6, 2H), 10,70 (s, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzyl-N'α-phenylglycyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (200 mg) in einer ähnlichen Art und Weise zum allgemeinen Verfahren Bb unter Verwendung von N-Benzyl-N-phenylglycin (100 mg, 0,45 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, mit DCC (200 mg, 0,97 mMol) und HOBt (100 mg, 0,74 mMol) als Aktivierungsreagentien hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 21 mg (75%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,9, 3H), 0,82 (d, J = 7,2, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,90-3,01 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,2, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,59 (m, 3H), 7,11 (t, J = 7,5, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,3, 2H), 7,36 (d, J = 7,6, 2H), 7,66 (d, J = 8,5, 2H), 7,87 (t, J = 5,3, 1H), 12,6 (s, 1H), LC-MS: 578 (M+H)+, 85% rein.
  • Beispiel 115. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-methyl-N'α-phenylglycy]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von N-Methyl-N-phenylglycin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-Phenylglycin (200 mg, 1,3 mMol), wie für die Herstellung von N-Benzyl-N-phenylglycin (Beispiel 114, Schritt A) beschrieben, unter Verwendung von Methyliodid (1 ml, 6,6 mMol) anstelle von Benzylbromid hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (90 mg, 41% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,07 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,7, 2H), 6,80 (t, J = 7,2, 1H), 7,27 (t, J = 7,3, 2H), 8,45 (s, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-methyl-N'α-phenylglycyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (200 mg) in einer ähnlichen Art und Weise zum allgemeinen Verfahren Bb unter Verwendung von N-Methyl-N-phenylglycin (75 mg, 0,45 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, mit DCC (200 mg, 0,97 mMol) und HOBt (100 mg, 0,74 mMol) als Aktivierungsreagentien hergestellt. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 7 mg (25%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (d, J = 6,5, 3H), 0,82 (d, J = 7,0, 3H), 1,16 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,41 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,90-3,01 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,0, 1H), 6,62 (m, 3H), 7,16 (t, J = 7,4, 2H), 7,36 (d, J = 8,1, 2H), 7,66 (d, J = 8,0, 2H), 7,80 (t, J = 4,3, 1H), 12,7 (s, 1H), LC-MS: 502 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 116. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanal
  • Schritt A. Herstellung von (2S)-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol
  • Eine Lösung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysin (12,0 g, 30,5 mMol, Beispiel 1, Schritt E), gelöst in MeOH (100 ml), wurde mit Trimethylsilylchlorid (20 ml) behandelt. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, bevor für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Hiernach wurde die Lösung abgedampft und unter Hochvakuum gehalten, bis ein harter Schaum erhalten wurde (13,6 g). Dieser wurde in trockenem THF (100 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von LiAlH4 (5,0 g, 131,6 mMol) in THF (300 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt, dann für 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde die Lösung unter Zugabe von MeOH (5 ml), Wasser (5 ml), dann 10%iger NaOH (5 ml), abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Niederschlag, gelöst in MeOH (200 ml), wurde für 2 Stunden bei 60°C gerührt. Der gebildete granuläre Niederschlag wurde durch Celite abfiltriert und die Flüssigkeit konzentriert, um ein klares Öl zu bilden, das sich beim Stehen verfestigte (8,48 g, 81%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (d, J = 6,3, 3H), 0,90 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,08 (m, 1H), 1,29-1,34 (m, 3H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (t, J = 6,7, 2H), 2,80-3,09 (m, 4H), 3,52 (d, J = 5,1, 2H), 3,60-3,62 (t, J = 6,8, 1H), 7,22 (d, J = 7,8, 2H), 7,63 (d, J = 7,8, 2H).
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (400 mg, 1,2 mMol, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophan (450 mg, 1,3 mMol, Beispiel 2, Schritt A), EDC (290 mg, 1,5 mMol) und HOBt (100 mg, 1,5 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 39:1 bis 19:1 CH2Cl2/MeOH gereinigt. Das Produkt wurde als gelbliches Öl (420 mg, 48% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,93 (t, J = 6,8, 6H), 0,98 (m, 1H), 1,26 (m, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,91 (d, J = 5,6, 1H), 5,08 (d, J = 5,9, 1H), 6,32 (t, J = 4,1, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (t, J = 7,5, 1H), 7,12 (d, J = 7,4, 2H), 7,19 (t, J = 7,5, 1H), 7,29 (d, J = 8,6, 2H), 7,35 (d, J = 7,8, 1H), 7,51 (d, J = 7,3, 2H), 7,72 (d, J = 7,9, 2H), 8,54 (s, 1H), LC-MS: 681 (M-H)-, 98% rein.
  • Schritt C. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanal
  • Die Titelverbindung wurde aus dem vorherigen Derivat (400 mg, 0,59 mMol) durch Oxidation unter Swern's Reaktionsbedingungen unter Verwendung von Oxalylchlorid (110 μl, 1,2 mMol), DMSO (166 μl, 2,4 mMol) und Triethylamin (2 ml) (Organic Syntheses, Collective Volume VII, S. 258-263) hergestellt. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 39:1 bis 19:1 CH2Cl2/MeOH gereinigt. Das Produkt wurde als gelblicher Feststoff (330 mg, 83%) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82, (t, J = 7,6, 6H), 0,92 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,31, (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,73 (d, J = 4,8, 1H), 2,96 (m, 5H), 4,08 (t, J = 6,1, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,93 (t, J = 7,4, 1H), 6,99 (t, J = 7,3, 1H), 7,15 (d, J = 7,6, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,61 (d, J = 7,5, 1H), 7,72 (d, J = 7,6, 2H), 8,02 (t, J = 5,7, 1H), 9,51 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).
  • Beispiel 117. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-pivaloyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-N-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Pivaloyl-L-tryptophan (Beispiel 100, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 85 mg (48%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,51-3,55 (m, 1H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 4,64 (br s, 1H), 6,97-7,21 (m, 6H), 7,35 (q, J = 6,7, 1H), 7,61 (d, J = 7,1, 1H), 7,69 (d, J = 7,6, 1H), LC-MS: 611,2 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 118. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-acetyl-S-phenylalanyl)-2,6-diaminohekanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Acetyl-L-phenylalanin (Beispiel 30, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 82 mg (51%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 1,98 (d, J = 9,0, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,61-3,64 (m, 1H), 4,51 (q, J = 6,9, 1H), 7,09-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 530,4 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 119. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-pivaloyl-S-phenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Pivaloyl-L-phenylalanin (Beispiel 52, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 65 mg (37%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,2 (t, J = 6,1, 1H), 4,51 (q, J = 6,9, 1H), 7,09-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 7,9, 2H), LC-MS: 572,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 120. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-morpholincarbonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Morpholincarbonyl)-L-phenylalanin (Beispiel 51, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 69 mg (38%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,21-3,31 (m, 4H), 3,45-3,64 (m, 7H), 4,48 (br s, 1H), 7,09-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 601,1 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 121. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-acetylaminobenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Acetamidobenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (Beispiel 3, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 103 mg (49%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,85-3,02 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,64 (q, J = 6,4, 1H), 3,88 (q, J = 6,9, 1H), 6,89 (br s, 2H), 7,19 (br s, 3H), 7,24 (d, J = 8,0, 2H), 7,54-7,61 (m, 4H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 685,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 122. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-phenylalanin (Beispiel 24, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 69 mg (36%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,85-3,18 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,4, 1H), 3,94 (q, J = 6,9, 1H), 6,91-6,98 (m, 3H), 7,19 (br s, 3H), 7,24 (d, J = 8,0, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (d, J = 4,1, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 634,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 123. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzolsulfonyl-S-phenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(Benzylsulfonyl-L-phenylalanin (Beispiel 8, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 68 mg (36%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,28-1,35 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,85-3,18 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,4, 1H), 3,84 (q, J = 6,9, 1H), 6,88 (d, J = 6,6, 2H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,0, 2H), 7,35 (t, J = 6,8, 2H), 7,52 (t, J = 7,1, 1H), 7,60 (d, J = 6,8, 2H), 7,72 (d, J = 8,0, 2H), LC-MS: 628,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 124. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-4-nitrophenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-4-nitrophenylalanin (Beispiel 26, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 101 mg (48%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,89-0,97 (m, 6H), 1,18-1,21 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 3H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,85-3,01 (m, 3H), 3,15-3,24 (m, 3H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,71 (q, J = 6,4, 1H); 3,98 (br s, 1H), 7,01 (d, J = 7,6, 2H), 7,19 (d, J = 8,0, 2H), 7,24 (d, J = 8,0, 2H), 7,39 (d, J = 7,7, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), 7,88 (d, J = 7,9, 2H), LC-MS: 687,8 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 125. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-fluorbenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (Beispiel 18, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 66 mg (34%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,82-3,18 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,79 (q, J = 6,9, 1H), 6,91 (d, J = 7,0, 2H), 7,00 (t, J = 6,8, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,1, 1H), 7,54 (q, J = 6,6, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 647,6 (M-H)', 99% rein.
  • Beispiel 126. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) wurde gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (dieses Beispiel, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 107 mg (53%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,82-3,18 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,79 (q, J = 6,9, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,87 (d, J = 6,9, 2H), 6,89 (d, J = 7,0, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,1, 2H), 7,50 (d, J = 7,1, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H).
    LC-MS: 658,3 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 127. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-trifluormethylbenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (Beispiel 23, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 49 mg (23%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 4H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,78-3,18 (m, 6H), 3,51 (d, J = 6,8, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,84 (q, J = 5,9, 1H), 6,91 (d, J = 7,0, 2H), 7,03-7,21 (m, 3H), 7,30 (d, J = 6,8, 2H), 7,52 (d, J = 7,1, 2H), 7,60 (d, J = 6,9, 2H), 7,71 (d, J = 7,1, 2H), LC-MS: 696,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 128. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzolsulfonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-tryptophan (Beispiel 4, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 93 mg (46%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (d, J = 6,3, 3H), 0,89 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,82-3,15 (m, 6H), 3,51 (d, J = 6,8, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,94 (q, J = 5,5, 1H), 6,95 (t, J = 4,5, 1H), 7,19 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,42 (t, J = 4,5, 1H), 7,60 (d, J = 6,8, 2H), 7,73 (d, J = 6,8, 2H), LC-MS: 667,5 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 129. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-tryptophan (Beispiel 53, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 81 mg (40%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (d, J = 6,3, 3H), 0,89 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,82-3,15 (m, 6H), 3,51 (d, J = 6,8, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 4,05 (t, J = 7,2, 1H), 6,89 (t, J = 4,6, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (t, J = 4,5, 1H), 7,19 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,73 (d, J = 6,8, 2H), LC-MS: 674,2 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 130. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan (Beispiel 5, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 101 mg (47%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,74 (q, J = 6,3, 1H), 3,95 (br s, 1H), 6,91 (t, J = 7,0, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,01 (t, J = 6,8, 1H), 7,15 (d, J = 6,6, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,52 (d, J = 7,1, 1H), 7,71 (d, J = 6,9, 2H), 7,79 (d, J = 7,1, 2H), LC-MS: 713,1 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 131. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-acetyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Acetyl-L-tryptophan (Beispiel 99, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 68 mg (39%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,75 (br s, 1H), 6,97-7,21 (m, 6H), 7,35 (q, J = 6,7, 1H), 7,61 (d, J = 7,1, 1H), 7,69 (d, J = 7,6, 1H), LC-MS: 569,1 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 132. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit 4-Methoxyphenylacetylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt (80%) umkristallisiert wurde, und wie sie war im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (100 mg, 0,25 mMol, Beispiel 1, Schritt E) wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanin (80 mg, 0,25 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 85 mg (18%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6,9, 6H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,33-1,55 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,85-3,27 (m, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,53 (t, J = 5,9, 1H), 6,79 (d, J = 8,2, 2H), 6,99-7,09 (m, 3H), 7,15-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 650,1 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 133. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-dihydrocinnamoyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Dihydrocinnamoyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Nα-Dihydrocinnamoylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM (55%) umkristallisiert wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-dihydrocinnamoyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (400 mg, 1,0 mMol, Beispiel 1, Schritt E) wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-Dihydrocinnamoyl-L-tryptophan (360 mg, 1,0 mMol), das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde, hergestellt. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 612 mg (85% rein) des rohen Materials zu ergeben. Reinigung von 100 mg des rohen Materials durch HPLC ergab 45 mg (45%) des reinen Addukts.
    1H-NMR (CDCl3;): δ 0,82 (d, J = 6,8, 3H), 0,84 (d, J = 6,8, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,18-1,22 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,94-1,99 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,89-3,09 (m, 4H), 3,15-3,18 (m, 2H), 4,29 (br s, 1H), 4,77 (br s, 1H), 6,95 (t, J = 7,2, 1H), 7,04-7,34 (m, 8H), 7,36 (d, J = 8,1, 1H), 7,69 (d, J = 7,2, 1H), 7,99 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 673,1 (M-H)-, 98% rein.
  • Beispiel 134. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxyearbonyl-S-2-pyridylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-2-pyridylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 54 mg (30%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,26 (br s, 2H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 4,55 (br s, 1H), 7,18-7,38 (m, 4H), 7,70 (t, J = 6,8, 1H), 7,74 (d, J = 7,5, 2H), 8,45 (s, 1H), LC-MS: 591,3 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 135. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-3-pyridylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-3-pyridylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 45 mg (25%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,82-3,30 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 4,35 (br s, 1H), 7,18-7,38 (m, 4H), 7,60 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5, 2H), 8,56 (d, J = 6,6, 2H).
    LC-MS: 591,3 (M+H)+, 95% rein.
  • Beispiel 136. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-4-pyridylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-4-pyridylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 65 mg (36%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,82-3,30 (m, 6H), 3,49-3,51 (m, 2H), 3,64 (br s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,5, 2H), 8,56 (br s, 2H), LC-MS: 591,3 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 137. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-4-thiazolylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-4-thiazolylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 50 mg (29%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,82-3,30 (m, 6H), 3,49-3,51 (m, 2H), 3,64 (br s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,74 (d, J = 7,5, 2H), LC-MS: 697,3 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 138. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-2-fluorphenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-2-fluorphenylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 62 mg (34%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,72 (t, J = 6,1, 1H), 4,35 (br s, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,14-7,28 (m, 4H), 7,73 (d, J = 7,9, 2H).
    LC-MS: 608,4 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 139. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-3-fluorphenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-3-fluorphenylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 88 mg (48%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (d, J = 6,3, 3H), 0,90 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,62 (t, J = 6,1, 1H), 4,35 (br s, 1H), 6,91 (d, J = 6,6, 2H), 7,00 (d, J = 6,7, 2H),7,14-7,28 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,9, 2H), LC-MS: 608,4 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 140. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-4-fluorphenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-4-fluorphenylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 65 mg (35%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (d, J = 6,3, 3H), 0,90 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,60-3,62 (m, 1H), 4,24 (br s, 1H), 6,94 (t, J = 7,6, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9, 2H), LC-MS: 608,4 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 141. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxyearbonyl-S-1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carbonyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-1,2,3,4-tetrahydronorharman-3-carbonsäure (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 75 mg (39%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (d, J = 6,3, 3H), 0,90 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (t, J = 6,7, 1H), 2,80-3,09 (m, 6H), 3,52 (d, J = 5,1, 2H), 3,60-3,62 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 7,28 (d, J = 7,8, 2H), 7,73 (d, J = 7,9, 2H), LC-MS: 641,5 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 142. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-4-tert-butylphenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-4-tert-butylphenylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 81 mg (42%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (d, J = 6,3, 3H), 0,90 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,80-3,29 (m, 8H), 3,52 (d, J = 5,1, 2H), 3,60-3,62 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 6,90-7,28 (m, 5H), 7,55 (d, J = 6,6, 1H)), 7,73 (d, J = 7,9, 2H).
    LC-MS: 646,5 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 143. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-pentafluorphenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-pentafluorphenylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 55 mg (27%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,85 (d, J = 6,3, 3H), 0,90 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,29-1,34 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,80-3,09 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,60-3,62 (m, 1H), 4,31 (br s, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,10-7,28 (m, 5H), 7,68 (d, J = 7,5, 2H), LC-MS: 680,2 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 144. Herstellung von (2S,2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-tert-butoxycarbonyl-S-4-(9-fluorenmethoxycarbonylaminomethyl)phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-4-(9-fluorenmethoxycarbonylaminomethyl)phenylalanin (Peptech Corporation) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 41 mg (16%) des gewünschten Materials.
    LC-MS: 842,8 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 145. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester
  • Dieses Produkt wurde gemäß dem Verfahren, beschrieben für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester (Beispiel 65, Schritt B), unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonylchlorid anstelle von 4-Methylbenzolsulfonylchlorid hergestellt. Die Ausbeute dieser Reaktion war 42%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6,6, 3H), 0,86 (d, J = 6,5, 3H), 1,35-1,69 (m, 5H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,90 und 3,04 (ABX, J = 14,5, 7,5, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,45 (t, J = 6,0, 1H), 4,83 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H), 8,00 (d, J = 8,5, 2H), 8,33 (d, J = 8,5, 2H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde durch katalytische Hydrierung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester (Schritt A), wie für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (Beispiel 65, Schritt C) beschrieben, erhalten. Diese Verbindung wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt C. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde in derselben Art und Weise wie Beispiel 69 unter Verwendung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-L-lysinmethylester (Schritt B) als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Ausbeute dieser Reaktion war 65%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (t, J = 7,5, 6H), 0,90-1,10 (m, 4H), 1,40 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,87-3,00 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,3, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,4, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,5, 2H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,70 (t, J = 5,0, 1H), 7,82 (d, J = 8,7, 1H), 10,70 (s, 1H).
  • Schritt D. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-tryptophanyl]-L-lysinmethylester (Schritt C) wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde in 37%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 7,8, 3H), 0,83 (d, J = 7,6, 3H), 0,88-1,22 (m, 5H), 1,48 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,85 (dd, J = 14,5, 7,5, 1H), 2,93 (dd, J = 14,3, 7,6, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,60 (t, J = 5,0, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,4, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,5, 2H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,70 (t, J = 5,0, 1H), 7,82 (d, J = 8,7, 1H), 10,70 (s, 1H).
  • Beispiel 146. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanoltrifluoressigsäuresalz
  • Dieses Produkt wurde quantitativ durch die Behandlung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2, 6-diaminohexanol (Beispiel 147) mit TFA in CH2Cl2 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 7,0, 3H), 0,83 (d, J = 7,0, 3H), 0,92-1,60 (m, 6H), 1,88 (m, 1H), 2,78-3,00 (m, 4H), 3,05 und 3,20 (ABX, J = 14,0, 7,0, 2H), 3,22 und 3,30 (ABX, J = 14,2, 7,0, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,95-7,12 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,2, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,2, 2H), 8,05 (br s, 3H), 8,34 (m, 1H), 11,0 (s, 1H).
  • Beispiel 147. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester
  • Dieses Produkt wurde gemäß dem Verfahren, beschrieben für die Herstellung von Na-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester (Beispiel 65, Schritt B), unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonylchlorid anstelle von 4-Methylbenzolsulfonylchlorid hergestellt. Die Ausbeute dieser Reaktion war 65%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (d, J = 6,6, 3H), 0,85 (d, J = 6,5, 3H), 1,30-1,65 (m, 5H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,90 und 3,04 (ABX, J = 14,5, 7,5, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,35 (t, J = 5,5, 1H), 4,80 (br s, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,6, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,25 (d, J = 8,5, 2H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde quantitativ durch katalytische Hydrierung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester (Schritt A), wie für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (Beispiel 65, Schritt C) beschrieben, erhalten. Diese Verbindung wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde in derselben Art und Weise wie Beispiel 65 (Schritt D) unter Verwendung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (Schritt B) und kommerziell erhältlichem Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-tryptophan als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Ausbeute dieser Reaktion war 86%.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (t, J = 7,0, 6H), 0,90-1,30 (m, 5H), 1,31 (s, 9H), 1,53 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 5H), 3,46 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,0, 1H), 6,67 (d, J = 8,2, 1H), 6,90-7,12 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,0, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,81 (m, 1H).
  • Schritt D. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester (Schritt C) wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde in 81%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,73 (t, J = 7,0, 6H), 0,90-1,27 (m, 5H), 1,31 (s, 9H), 1,52 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,80 und 3,02 (ABX, J = 14,0, 7,2, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,65 (t, J = 5,0, 1H), 6,65 (d, J = 7,8, 1H), 6,92-7,12 (m, 5H), 7,30 (d, J = 7,8, 1H), 7,58 (d, J = 8,0, 1H), 7,70 (d, J = 7,7, 2H), 7,73 (t, J = 5,0, 1H), 10,77 (s, 1H).
  • Beispiel 148. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-pivaloyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Die Behandlung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(Stryptophanyl)-2,6-diaminohexarioltrifluoressigsäuresalz (Beispiel 146) mit Pivaloylchlorid unter Verwendung der in Beispiel 65 (Schritt B) beschriebenen Bedingungen ergab das gewünschte Produkt in 86%iger Ausbeute.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ, 0,80 (d, J = 7,0, 3H), 0,83 (d, J = 7,0, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,03-1,30 (m, 5H), 1,53 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 14,5, 7,5, 1H), 2,83-3,10 (m, 5H), 3,27 und 3,32 (ABX, J = 14,5, 7,2, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 6,90-7,15 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,1, 1H), 7,56 (d, J = 8,0, 1H), 7,71 (d, J = 8,2, 2H), 7,74 (t, J = 5,0, 1H), 10,75 (s, 1H).
  • Beispiel 149. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Die Behandlung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanoltrifluoressigsäuresalz (Beispiel 146) mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter Verwendung der in Beispiel 65 (Schritt B) beschriebenen Bedingungen ergab das gewünschte Produkt in 82%iger Ausbeute.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 6,0, 3H), 0,83 (d, J = 6,2, 3H), 0,88-1,50 (m, 6H), 1,88 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,22-3,40 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,90 (t, J = 7,5, 1H), 7,00-7,18 (m, 6H), 7,28 (d, J = 8,3, 1H), 7,34 (d, J = 8,0, 1H), 7,45 (d, J = 7,5, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,83 (d, J = 7,4, 1H), 10,71 (s, 1H).
  • Beispiel 150. Herstellung von Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nεbenzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester
  • Dieses Produkt wurde gemäß dem Verfahren, beschrieben für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester (Beispiel 65, Schritte A und B), unter Verwendung von Cyclopentancarboxaldehyd anstelle von Isobutyraldehyd (für Schritt A) und 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid anstelle von 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (für Schritt B), hergestellt. Die Ausbeute dieser Zweischritt-Sequenz war 79%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,03-1,45 (m, 6H), 1,48-1,71 (m, 8H), 1,56 (s, 9H), 1,92 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,03 und 3,13 (ABX, J = 13,5, 7,0, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,40 (t, J = 6,5, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,7, 2H), 7,25-7,40 (m, 6H), 7,77 (d, J = 8,7, 2H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde quantitativ durch katalytische Hydrierung von Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-benzyloxycarbonyl-L-lysinmethylester (Schritt A), wie für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (Beispiel 65, Schritt C) beschrieben, erhalten. Diese Verbindung wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Cyclolpentylmethyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester
  • Die Titelverbindung wurde in derselben Art und Weise wie Beispiel 65 (Schritt D) unter Verwendung von Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (dieses Beispiel, Schritt B) und Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-tryptophan-N-hydroxysuccinimid als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die Ausbeute dieser Reaktion war 82%.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,08-1,28 (m, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,40-1,62 (m, 7H), 1,80 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 5H), 3,46 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,2, 1H), 6,90-7,10 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 (d, J = 8,2, 1H), 7,70 (d, J = 8,1, 2H), 7,80 (t, J = 5,0, 1H), 10,77 (s, 1H).
  • Beispiel 151. Herstellung von Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysin
  • Eine Verseifung von Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester (Beispiel 150) unter Verwendung der in Beispiel 65 (Schritt E) beschriebenen Bedingungen ergab quantitativ das gewünschte Material.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,08-1,28 (m, 6H), 1,21 (s, 9H), 1,40-1,65 (m, 7H), 1,80 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,88-3,10 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 6,62 (d, J = 7,8, 1H), 6,90-7,15 (m, 5H), 7,3 (d, J = 8,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,0, 1H), 7,70 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (d, J = 5,1, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,70 (br s, 1H).
  • Beispiel 152. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Cyclopentylmethyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanoltrifluoressigsäuresalz
  • Dieses Produkt wurde quantitativ durch die Behandlung von (2S,2'S)-2-N-Cyclopentylmethyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 153) mit TFA in CH2Cl2 erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10-1,38 (m, 7H), 1,40-1,68 (m, 7H), 2,18 (m, 1H), 2,84-3,02 (m, 4H), 3,10 und 3,18 (ABX, J = 14,0, 7,0, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,98-7,10 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,2, 2H), 8,10 (br s, 3H), 8,36 (m, 1H), 11,0 (s, 1H).
  • Beispiel 153. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Cyclopentylmethyl-2-N-(4-methoXybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Nα-Cyclopentylmethyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester (Beispiel 150) wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde mit 72%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,95-1,28 (m, 7H), 1,30 (s, 9H), 1,42-1,65 (m, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,2, 1H), 6,90-7,12 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 1H), 7,70 (d, J = 8,0, 2H), 7,73 (t, J = 5,0, 1H).
  • Beispiel 154. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-ornithin
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der in Beispiel 65 (Schritte A, B, C, D und E) beschriebenen Bedingungen mit, als den Ausgangsmaterialien, Nε-Benzyloxycarbonyl-L-ornithinmethylesterhydrochlorid und, für Schritt D, Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanin, hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,77 (d, J = 6,5, 3H), 0,80 (d, J = 6,8, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,60-3,00 (m, 5H), 3,85 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 7,08-7,26 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8,2, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,3, 2H), 7,35 (t, J = 5,0, 1H), 7,90 (d, J = 8,5, 1H), 8,16 (d, J = 8,6, 1H), 12,70 (br s, 1H).
  • Beispiel 155. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α,N'α-dibenzylglycyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzylglycyl)-L-lysin (100 mg, 0,20 mMol, Beispiel 109) gemäß den im allgemeinen Verfahren H angegebenen Bedingungen unter Verwendung von Et3N (70 μl, 0,50 mMol) und Benzylbromid (0,10 ml, 0,84 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (21 mg, 18% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78 (d, J = 6,7, 3H), 0,83 (d, J = 6,8, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,86 (dd, J = 13,6, 7,3, 1Ha), 2,98 (dd, J = 13,6, 7,3, 1Hb), 3,12 (s, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,64 (s, 4H), 4,43 (t, J = 7,0, 1H), 4,93 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,7, 2H), 7,22-7,37 (m, 10H), 7,66 (d, J = 7,6, 2H), LC-MS: 592 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 156. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzyl-N'α-phenylglycyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1,0 mMol, Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Ba unter Verwendung von N-Benzyl-N-phenylglycin (241 mg, 1,0 mMol, Beispiel 114, Schritt A) und N,N-Carbonyldiimidazol (195 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (135 mg, 24% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (t, J = 6,8, 6H), 1,05 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,66 (t, J = 5,1, 1H), 6,57 (d, J = 8,3, 2H), 6,61 (t, J = 7,5, 1H), 7,11 (t, J = 7,5, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,4, 2H), 7,35 (d, J = 7,8, 2H), 7,66 (d, J = 8,2, 2H), 8,81 (t, J = 5,0, 1H).
    LC-MS: 566 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 157. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-cyclohexylglycyl)-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methoxybenzolsulfonyl)-Nε-iodacetyl-L-lysin (520 mg, 1,0 mMol, Beispiel 105, Schritt B) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren H unter Verwendung von Cyclohexylamin (1,0 ml, 8,7 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (300 mg, 64% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3/MeOD 1:1): δ 0,85 (d, J = 7,2, 3H), 0,88 (d, J = 5,8, 3H), 1,23 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 6H), 1,56 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,88 (m, 3H), 2,04 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,26 (t, J = 6,4, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,27 (t, J = 7,3, 1H), 7,31 (d, J = 8,4, 2H), 7,75 (d, J = 8,8, 2H), LC-MS: 494 (M-H)-, 95% rein.
  • Beispiel 158. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzoyl-N'α-benzylglycyl)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von N-Benzylglycinmethylester
  • Eine Lösung aus Methylbromacetat (2,0 ml, 20 mMol) in CH2Cl2 (25 ml) wurde mit Benzylamin (3,22 g, 30 mMol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden unter inerter Argonatmosphäre gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit 2 N HCl (10 ml) abgeschreckt. Das Produkt wurde mit EtOAc (15 ml, 3x) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl verdampft. Das rohe Material wurde mit Flash-Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Hexan/EtOAc gereinigt. Das Produkt wurde als gelbliche Flüssigkeit (3,24 g, 86% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 3,44 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,34 (m, 4H).
  • Schritt B. Herstellung von N-Benzoyl-N-benzylglycin
  • Zu einer Lösung aus N-Benzylglycinmethylester (800 mg, 4,5 mMol, Schritt A) in THF (10 ml) wurden Benzoesäure (820 mg, 6,7 mMol) und DCC (1,40 g, 6,8 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Anschließend wurde es mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung behandelt und mit EtOAc (30 ml, 3x) extrahiert. Die organische Phase wurde zu einem Öl abgedampft. Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß den Angaben des Beispiels 65 (Schritt E) verseift. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc:Hexan:CHCl3 (5:5:2) gereinigt, um 875 mg (73%) des Endprodukts zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (s, 0,66H), 4,20 (s, 1,33H) 4,64 (s, 1,33H), 4,82 (s, 0,66H), 7,21 (d, J = 7,4, 2H), 7,40 (m, 8H), 7,55 (d, J = 7,2, 2H), 10,0 (s, 1H), LC-MS: 270 (M+H)+ und 292 (M+Na)+, 98% rein.
  • Schritt C. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzoyl-N'α-benzylglycyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1,0 mMol, Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Ba unter Verwendung von N-Benzoyl-N-benzylglycin (269 mg, 1,0 mMol, Schritt B) und N,N-Carbonyldiimidazol (180 mg, 1,1 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (98 mg, 17% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (t, J = 7,1, 6H), 1,05 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,65 (s, 0,66H), 3,89 (s, 0,33H), 4,49 (s, 0,33H), 4,66 (s, 0,66H), 7,20 (m, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7,3, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,67 (d, J = 7,5, 2H), 7,83 (m, 1H), LC-MS: 594 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 159. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-benzyl-N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)glycyl]-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N-benzylglycin
  • Eine Lösung aus N-Benzylglycinmethylester (1,00 g, 5,6 mMol, Beispiel 158, Schritt A) in DCM (10 ml) wurde mit Triethylamin (1 ml, 7,2 mMol) und 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (1,28 g, 6,7 mMol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit 2 N HCl (10 ml) abgeschreckt. Das Produkt wurde mit DCM (15 ml, 3x) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und verdampft. Das Ester-Zwischenprodukt wurde gemäß den Angaben des Beispiels 65 (Schritt E) verseift. Das rohe Material wurde mit 0,5 N HCl (150 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um 1,46 g (82%) des gewünschten Materials (99% rein) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,40 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,21, (d, J = 7,2, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, J = 7,6, 2H), 7,74 (d, J = 8,2, 2H), 12,7 (s, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-benzyl-N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)glycyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1,0 mMol, Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Ba unter Verwendung von N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N-bennylglycin (320 mg, 1,0 mMol, Schritt A) und N,N-Carbonyldiimidazol (180 mg, 1,1 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (236 mg, 37% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (t, J = 7,3, 6H), 1,05 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,25 (d, J = 7,0, 1H), 7,27-7,40 (m, 7H), 7,60 (t, J = 4,2, 1H), 7,66 (d, J = 8,2, 2H), 7,75 (d, J = 7,5, 2H), LC-MS: 644 (M+H)+, 90% rein.
  • Beispiel 160. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-phenethyl-N'α-phenylglycy]-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von 2-Phenylethyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Eine Lösung aus 2-Phenylethanol (1,22 g, 10 mMol) in THF (10 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (440 mg, 11,0 mMol, 60% in Öl) in trockenem THF (5 ml) zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Die resultierende Alkolatlösung wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (3,80 g, 20,0 mMol) in trockenem THF (10 ml) zugegeben und über eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit 2 N HCl (5 ml) abgeschreckt. Das Produkt wurde mit EtAOc (25 ml, 3x) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl verdampft. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Hexan/EtOAc gereinigt. Das Produkt wurde als Öl (1,77 g, 64% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,43 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,3, 2H), 4,23 (t, J = 7,2, 2H), 7,12 (d, J = 7,3, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,70 (d, J = 7,6, 2H).
  • Schritt B. Herstellung N-Phenethyl-N-phenylglycin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-Phenylglycin (800 mg, 5,30 mMol) wie für die Herstellung von N-Benzyl-N-phenylglycin (Beispiel 114, Schritt A) beschrieben unter Verwendung von 2-Phenylethyl-4-methylbenzolsulfonat (1,61 g, 5,81 mMol) anstelle von Benzylbromid hergestellt. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwen dung eines Lösungsgradienten von 19:1 bis 9:1 CH2Cl2/MeOH gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (550 mg, 41% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 2,95 (t, J = 7,5, 2H), 3,65 (t, J = 7,5, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,1, 2H), 6,80 (t, J = 7,0, 1H), 7,30 (m, 7H).
  • Schritt C. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-phenethyl-N'α-phenylglycyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (320 mg, 0,94 mMol, Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Ba unter Verwendung von N-Phenethyl-N-phenylglycin (200 mg, 1,0 mMol, Schritt B) und N,N-Carbonyldiimidazol (140 mg, 0,86 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als hartes Öl (32 mg, 7% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,83 (t, J = 7,1, 6H), 1,05 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,80-3,01 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,3, 1H), 6,58 (d, J = 7,8, 2H), 6,61 (t, J = 7,8, 1H), 7,11 (t, J = 7,3, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,3, 2H), 7,35 (d, J = 8,2, 2H), 7,66 (d, J = 7,9, 2H), 7,81 (t, J = 5,4, 1H), LC-MS: 579 (M+H)+, 90% rein.
  • Beispiel 161. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-aminobenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Die Titelverbindung wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan (Beispiel 5, Schritt A) hergestellt. Das Zwischenprodukt wurde durch katalytische Hydrierung gemäß den folgenden Bedingungen im allgemeinen Verfahren E reduziert. Reinigung durch HPLC ergab 30 mg (14%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (d, J = 6,3, 3H), 0,89 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,82-3,15 (m, 6H), 3,51 (d, J = 6,8, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,89 (q, J = 5,5, 1H), 6,48 (d, J = 7,8, 2H), 6,95 (t, J = 4,5, 1H), 7,19 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,42 (t, J = 4,5, 1H), 7,73 (d, J = 7,8, 2H).
  • Beispiel 162. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-(4-Methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanin (Beispiel 132, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 25 mg (13%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H) 1,94-1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,82-3,18 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,79 (q, J = 6,9, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (q, J = 5,6, 1H), 6,87 (d, J = 6,9, 2H), 6,89 (d, J = 7,0, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,1, 2H), 7,50 (d, J = 7,1, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H).
  • Beispiel 163. Herstellung von Nα-(4-Amninobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (200 mg, 0,45 mMol, Beispiel 5, Schritt C) wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanin (Beispiel 132, Schritt A) hergestellt. Das Endprodukt, Nα-Isobutyl-Nα-(4-nitrobenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin wurde danach hydriert gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens E. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte Material (7 mg, 4%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,82-3,18 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,33 (t, J = 5,5, 1H), 4,50 (q, J = 5,6, 1H), 6,87 (d, J = 6,9, 2H), 6,89 (d, J = 7,0, 2H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,1, 2H), 7,50 (d, J = 7,1, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H).
  • Beispiel 164. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methoxyphenylacetyl)-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit 4-Methoxyphenylacetylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus DCM (31%) umkristallisiert wurde und als solche im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-L-tryptophanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (100 mg, 0,25 mMol, Beispiel 1, Schritt E), wie im allgemeinen Verfahren Bc beschrieben, unter Verwendung von Nα-(4-Methoxyphenylacetyl)-L-tryptophan (90 mg, 0,25 mMol) hergestellt, das in Schritt A dieses Beispiels hergestellt wurde. Das Endprodukt wurde mit Ether verrieben, um 21 mg (11%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,82-3,18 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,50 (q, J = 5,6, 1H), 6,77 (d, J = 6,2, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, J = 6,9, 2H), 7,00-7,11 (m, 3H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,1, 2H), 7,50 (d, J = 7,1, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H).
  • Beispiel 165. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methoxyphenylacetyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Methoxyphenylacetyl)-L-tryptophan (Beispiel 164, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 20 mg (10%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,82-3,18 (m, 6H), 3,45 (s, 2H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (q, J = 5,6, 1H), 6,77 (d, J = 6,2, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, J = 6,9, 2H), 7,00-7,11 (m, 3H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7,1, 2H), 7,50 (d, J = 7,1, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H).
  • Beispiel 166. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-acetamidobenzolsulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam
  • Nα-Isobutyl-L-α-amino-ε-caprolactam (4,14 g, 21,2 mMol, freie Base, Beispiel 1, Schritt C) wurde in DCE (50 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (6 ml, 0,3 mMol) behandelt, gefolgt von frisch umkristallisiertem 4-Acetamidobenzolsulfonylchlorid (5,06 g, 21,6 mMol). Die Mischung wurde über Nacht gerührt (DC zeigte, dass die Reaktion nach 2 Stunden beendet war). Die Lösung wurde mit 1 N HCl (50 ml) extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet und abgedampft. Das rohe Material (7,01 g, 83%) war von ausreichender Reinheit, um als solche im nächsten Schritt verwendet zu werden.
    1H-NMR1H-NMR (CDCl3): δ 0,93 (d, J = 6,0, 3H), 0,96 (d, J = 6,0, 3H), 1,39 (t, J = 12,0, 1H), 1,85-1,65 (m, 3H), 2,08-2,18 (m und s, 6H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 14,2, 8,5, 1H), 4,65 (d, J = 8,7, 1H), 6,3 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,8, 2H), 7,6 (d, J = 8,8, 2H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-L-lysinkaliumsalz
  • Eine Mischung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-acetamidobenzolsulfonyl)-L-α-amino-ε-caprolactam (6,8 g, 2 mMol) und 6 N HCl (200 ml) wurde für 12 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis alle Feststoffe verschwunden waren. Anschließend wurde die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde in EtOH (15 ml) gelöst, mit KOH neutralisiert und aus Aceton gefällt, um 8,0 g (100%) des reinen Kaliumsalzes zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,72 (dd, J = 5,8, 6,4, 6H), 1,13-1,27 (m, 3H), 1,37-1,44 (m, 1H), 1,71-1,78 (m, 1H), 1,92-1,98 (m, 1H), 2,67-2,73 (m, 2H), 2,80-2,91 (m, 2H), 3,85 (t, J = 7,2, 1H), 6,56 (d, J = 8,5, 2H), 7,44 (d, J = 8,5, 2H).
  • Schritt C. Herstellung von (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol
  • Eine Lösung aus Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-L-lysin (13,0 g, 40,0 mMol, Schritt B), gelöst in MeOH (200 ml), wurde mit Trimethylsilylchlorid (25 ml) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, bevor sie bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wurde. Hiernach wurde die Lösung abgedampft und unter Hochvakuum gehalten, bis ein weißer Feststoff erhalten wurde (14,0 g). Dieser wurde in trockenem THF (100 ml) suspendiert und tropfenweise zu einer Lösung von LiAlH4 (5,0 g, 150 mMol) in THF (300 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde die Lösung durch Zugabe von MeOH (50 ml), Wasser (5 ml), dann 10% NaOH (5 ml) abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Produkt wurde aus dem Niederschlag mit MeOH unter Verwendung einer Soxlett-Vorrichtung während 18 Stunden extrahiert. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, um einen weißen Feststoff zu bilden, der in EtOH gelöst, filtriert, um Al2O3 zu eliminieren, und nach Kühlen beim Stehen kristallisierte (12,0 g, 88%).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (m, 6H), 0,97-1,12 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,40 (t, J = 7,0, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,44 (d, J = 6,0, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,0, 2H), 7,39 (d, J = 8,0, 2H).
  • Schritt D. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(2-thiophensulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Schritt C) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(2-Thiophensulfonyl)-L-tryptophan (Beispiel 53, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 200 mg (98%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (d, J = 6,3, 3H), 0,89 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,82-3,15 (m, 6H), 3,51 (d, J = 6,8, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 4,05 (t, J = 7,2, 1H), 6,76 (d, J = 6,5, 2H), 6,89 (t, J = 4,6, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (t, J = 4,5, 1H), 7,19 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,34-7,42 (m, 4H), 7,73 (d, J = 6,8, 2H).
  • Beispiel 167. Herstellung von (25,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-benzolsulfonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-tryptophan (Beispiel 4, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 196 mg (96%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (d J = 6,3, 3H), 0,89 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H); 1,93-1,98 (m, 1H), 2,82-3,15 (m, 6H), 3,51 (d, J = 6,8, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,94 (q, J = 5,5, 1H), 6,76 (d, J = 6,5, 2H), 6,95 (t, J = 4,5, 1H), 7,19 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,42 (t, J = 4,5, 1H), 7,60 (d, J = 6,8, 2H), 7,73 (d, J = 6,8, 2H).
  • Beispiel 168. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-acetyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Acetyl-L-tryptophan (Beispiel 99, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 165 mg (96%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,0 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,75 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 5,5, 2H), 6,77 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H).
  • Beispiel 169. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-pivaloyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Pivaloyl-S-tryptophan (Beispiel 100, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 185 mg (97%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 1H), 3,41-3,45 (m, 1H), 4,51 (q, J = 5,0, 1H), 4,64 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 5,5, 2H), 6,77 (t, J = 5,1, 1H), 6,85 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H).
  • Beispiel 170. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-morpholincarbonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Morpholincarbonyl)-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit 4 Morpholincarbonylchlorid unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung als dickes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-morpholincarbonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-(4-Morpholincarbonyl)-L-tryptophan (Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 185 mg (97%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,36 (m, 6H), 3,41-3,55 (m, 4H), 4,14 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 5,5, 2H), 6,77 (t, J = 5,1, 1H), 6,85 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H).
  • Beispiel 171. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-morpholincarbonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Morpholincarbonyl)-L-tryptophan (Beispiel 170, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 110 mg (57%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,36 (m, 6H), 3,41-3,55 (m, 4H), 4,14 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 5,5, 2H), 6,77 (t, J = 5,1, 1H), 6,85 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H).
  • Beispiel 172. Herstellung von (25,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-acetyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Behandlung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanoltrifluoressigsäuresalz (Beispiel 146) mit Acetylchlorid unter Verwendung von ähnlichen Reaktionsbedingungen wie für Beispiel 65 (Schritt B), das 4-Methylbenzolsulfonylchlorid verwendet, ergab das gewünschte Produkt in 86%iger Ausbeute.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (t, J = 7,0, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,00-1,30 (m, 5H), 1,77 (s, 3H), 2,80-2,95 (m, 5H), 3,03 (dd, J = 13,5, 7,0, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,96 (t, J = 7,5, 1H), 7,04 (t, J = 7,5, 1H), 7,10 (d, J = 8,0, 2H), 7,30 (d, J = 7,5, 1H), 7,58 (d, J = 7,5, 1H), 7,70 (d, J = 8,6, 2H), 7,85 (t, J = 5,5, 1H), 7,99 (d, J = 8,5, 1H), 10,75 (s, 1H).
  • Beispiel 173. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Cyclopentylmethyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-acetyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Behandlung von (2S)-2-N-Cyclopentylmethyl-2-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-6-N-(S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanoltrifluoressigsäuresalz (Beispiel 152) mit Acetylchlorid unter Verwendung von ähnlichen Reaktionsbedingungen wie für Beispiel 65 (Schritt B), das 4-Methylbenzolsulfonylchlorid verwendet, ergab das gewünschte Produkt in 76%iger Ausbeute.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,93-1,30 (m, 7H), 1,40-1,68 (m, 7H), 1,77 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,84-3,10 (m, 5H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,95-7,13 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,3, 1H), 7,56 (d, J = 8,5, 1H), 7,71 (d, J = 8,2, 2H), 7,85 (t, J = 5,5, 1H), 7,98 (d, J = 8,0, 1H), 10,75 (s, 1H).
  • Beispiel 174. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxybenzyl)-N'α-phenylglycyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-(4-Methoxybenzyl)-Nα-phenylglycin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-phenylglycin (1,51 mg, 10,0 mMol) wie für die Herstellung von N-Benzyl-N-phenylglycin (Beispiel 114, Schritt A) beschrieben, unter Verwendung von 4-Methoxybenzylchlorid (1,72 g, 11,0 mMol) anstelle von Benzylbromid hergestellt. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 9:1 CH2Cl2/Hexan gereinigt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff (2,33 g, 86% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,72 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,59 (m, 3H), 6,87 (d, J = 7,5, 2H), 7,11 (t, J = 7,9, 2H), 7,21, (d, J = 8,2, 2H), 12,6 (s, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxybenzyl)-N'α-phenylglycyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinhydrochlorid (360 mg, 1,0 mMol, Beispiel 1, Schritt E) gemäß Angaben im allgemeinen Verfahren Ba unter Verwendung von Nα-(4-Methoxybenzyl)-Nα-phenylglycin (271 mg, 1,0 mMol, Schritt A) und N,N-Carbonyldiimidazol (195 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als Feststoff (39 mg, 6% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 6,9, 6H), 1,17 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,2, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,61 (t, J = 8,7, 3H), 6,87 (d, J = 8,4, 2H), 7,11 (t, J = 7,4, 2H), 7,17 (d, J = 8,6, 2H), 7,36 (d, J = 7,6, 2H), 7,66 (d, J = 8,3, 2H), 7,83 (t, J = 5,1, 1H), 12,75 (s, 1H), LC-MS: 610 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 175. Herstellung von (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-[N'α-(4-methoxybenzyl)-N'α-phenylglycyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (345 mg, 1,0 mMol, Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Methoxybenzyl)-Nα-phenylglycin (271 mg, 1,0 mMol, Beispiel 174, Schritt A) und N,N-Carbonyldiimidazol (195 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff (105 mg, 18% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (m, 6H), 1,01 (m, 2H), 1,23 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 3,26 (dd, J = 11,2, 6,3, 1Ha), 3,32 (dd, J = 11,2, 6,3, 1Hb), 3,52 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,61 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,6, 2H), 7,11 (t, J = 8,0, 2H), 7,17 (d, J = 7,9, 2H), 7,36 (t, J = 7,0, 2H), 7,66 (d, J = 8,5, 2H), 7,78 (t, J = 4,9, 1H), LC-MS: 596 (M+H)+, 95% rein.
  • Beispiel 176. Herstellung von (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-methoxybenzyl)-N'α-phenylglycyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (350 mg, 1,0 mMol, Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Ba unter Verwendung von Nα-(4-Methoxybenzyl)-Nα-phenylglycin (271 mg, 1,0 mMol, Beispiel 174, Schritt A) und N,N-Carbonyldiimidazol (195 mg, 1,2 mMol) hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff (87 mg, 14% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 7,0, 6H), 1,10 (m, 2H), 1,27 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 14,1, 7,3, 1Ha), 2,83 (dd, J = 14,1, 7,3, 1Hb), 2,98 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,60, (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,8, 2H), 7,11 (t, J = 7,6, 2H), 7,17 (d, J = 7,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (t, J = 5,0, 1H), LC-MS: 597 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 177. Herstellung von (25,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-methoxycarbonyl-S-phenylalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Methoxycarbonyl-L-phenylalanin
  • L-Phenylalanin wurde mit Methylchlorformiat unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-methoxycarbonyl-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-Methoxycarbonyl-L-phenylalanin (Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 159 mg (98%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 1,98 (d, J = 9,0, 3H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,51 (d, J = 7,1, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,61-3,64 (m, 1H), 4,51 (q, J = 6,9, 1H), 6,76 (d, J = 8,1, 2H), 7,09-7,26 (m, 5H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 549,7 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 178. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-methoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Methoxycarbonyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Methylchlorformiat unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-methoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-Methoxycarbonyl-L-tryptophan (Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 155 mg (87%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,75 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 5,5, 2H), 6,77 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J = 5,2, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H), LC-MS: 588,7 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 179. Herstellung von (2S)-2-N-(4-Amninobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-tryptophan (Beispiel 5, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 255 mg (60%) des gewünschten Materials. LC-MS: 715,8 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 180. Herstellung von (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-morpholincarbonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-(4-Morpholincarbonyl)-L-phenylalanin (Beispiel 51, Schritt A) hergestellt. Reinigung mittels HPLC ergab 165 mg (91%) des Endprodukts.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,84-3,09 (m, 6H), 3,21-3,31 (m, 4H), 3,45-3,64 (m, 7H), 4,48 (br s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1, 2H), 7,09-7,26 (m, 5H), 7,43 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 604,8 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 181. Herstellung von (2S)-2-N-(4-Amfnobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-isobutyl-N'α-S-phenylglylc)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von N-Isobutyl-N-phenylglycin
  • Die Titelverbindung wurde aus N-Phenylglycin (1,0 g, 5,5 mMol) wie für die Herstellung von N-Benzyl-N-phenylglycin (Beispiel 114, Schritt A) beschrieben, unter Verwendung von Isobutyliodid (2,0 ml, 17,4 mMol) anstelle von Benzylbromid hergestellt. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt unter Verwendung von Hexan/EtoAc/CHCl3 (7:3:2) als Eliuerungsmittel. Das Produkt wurde als ein braunes Öl (560 mg, 41% Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3): 0,94 (m, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,16 (d, J = 7,2, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,2, 2H), 6,75 (t, J = 7,2, 1H), 7,21 (t, J = 8,0, 2H).
  • Schritt B. Herstellung von (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-phenylglycyl)-2,6-diaminohexanol
  • Eine Lösung von N-Isobutyl-N-phenylglycin (200 mg, 1,0 mMol, Schritt A) in DMF (5,0 ml) wurde mit EDC (290 mg, 1,5 mMol) und HOBt (100 mg, 0,75 mMol) über eine Dauer von 10 Minuten unter inerter Atmosphäre oder Argon behandelt. Dann wurde (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (345 mg, 1,0 mMol, Beispiel 166, Schritt C) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über eine Dauer von 6 Stunden gerührt. Anschließend wurde eine 10%ige wässerige Citronensäure-Lösung zugegeben und das Produkt mit EtOAc (10 ml, 3x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 ml Wasser (3x) und mit Salzlauge (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff abgedampft. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff (125 mg, 24% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 6,5, 6H), 0,88 (d, J = 8,1, 6H), 1,05 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,26 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 13,6, 7,1, 1H), 2,83 (dd, J = 14,2, 7,5, 1H), 2,95 (d, J = 6,4, 2H), 3,18 (d, J = 7,3, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,59 (t, J = 5,0, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,58 (m, 5H), 7,11 (t, J = 7,4, 2H), 7,38 (d, J = 8,6, 2H), 7,67 (t, J = 5,0, 1H), LC-MS: 553 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 182. Herstellung von (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-benzyl-N'α-phenylglylcl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (345 mg, 1,0 mMol, Beispiel 166, Schritt C) wie oben für die Herstellung von 2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-isobutyl-N'α-phenylglylcl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 183) beschrieben, unter Verwendung von N-Benzyl-N-phenylglycin (241 mg, 1,0 mMol, Beispiel 114, Schritt A) anstelle von N-Isobutyl-N-phenylglycin hergestellt. Das rohe Material mittels präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff (370 mg, 65% Ausbeute) isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 6,9, 6H), 1,05 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 12,6, 7,0, 1H), 2,85 (dd, J = 11,3, 5,9, 1H), 2,98 (d, J = 6,0, 2H), 3,24 (dd, J = 11,7, 6,3, 1H), 3,30 (dd, J = 8,9, 5,0, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,35 (br s, 2H), 6,60 (m, 5H), 7,11 (t, J = 7,7, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,5, 2H), 7,39 (d, J = 7,6, 2H), 7,83 (t, J = 5,1, 1H), LC-MS: 567 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 183. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanoltrifluoressigsäuresalz
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-lysinmethylester (370 mg, 1 mMol, Beispiel 65, Schritt C) in THF/K2CO3 (1 M) (3 ml/3 ml) wurde Nα-tert-Butoxycarbonyl-L-tryptophan-N-hydroxysuccinimidester (550 mg, 1,2 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit 1 N HCl verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Hexan/EtOAc als Eliuerungsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt (85% Ausbeute) zu ergeben.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 7,0, 6H), 1,10-1,50 (m, 5H), 1,31 (s, 9H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 5H), 3,44 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,0, 1H), 6,67 (d, J = 8,2, 1H), 6,90-7,12 (m, 5H), 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 7,40 (d, J = 7,5, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,65, (d, J = 7,5, 2H), 7,78 (m, 1H), 10,77 (s, 1H).
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-tert-butoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinmethylester (Schritt A) wurde mit LiAlH4 gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens G reduziert. Das Endprodukt wurde mit 78%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (t, J = 7,0, 6H), 0,90-1,27 (m, 5H), 1,31 (s, 9H), 1,52 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,80 und 3,02 (ABX, J = 14,0, 7,2, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,65 (t, J = 5,0, 1H), 6,65 (d, J = 7,8, 1H), 6,92-7,12 (m, 5H), 7,30 (d, J = 7,8, 1H), 7,35 (d, J = 7,5, 2H), 7,57 (d, J = 8,0, 1H), 7,67 (d, J = 7,7, 2H), 7,73 (t, J = 5,0, 1H), 10,77, (s, 1H).
  • Schritt C. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanoltrifluoressigsäuresalz
  • Dieses Produkt wurde durch Behandeln von (2S,2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(Nα-tert-butoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol (Schritt B) mit TFA in CH2Cl2 quantitativ erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80 (d, J = 7,0, 3H), 0,83 (d, J = 7,0, 3H), 0,92-1,60 (m, 6H), 1,88 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,78-3,00 (m, 4H), 3,05 und 3,20 (ABX, J = 14,0, 7,0, 2H), 3,22 und 3,30 (ABX, J = 14,2, 7,0, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,86-3,97 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,95-7,12 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,2, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,2, 2H), 8,05 (br s, 3H), 8,34 (m, 1H), 10,99 (s, 1H).
  • Beispiel 184. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-isobutyryl-S-tryptophanyl)-2,6-diamniohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutyryl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Isobutyrylchlorid unter den in dem allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung, die aus DCM (55%) umkristallisiert wurde, zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-isobutyryl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) hergestellt gemäß den Angaben vom allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-Isobutyryl-L-tryptophan (Schritt A) hergestellt. Reinigung mittels HPLC ergab 121 mg (67%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80-0,90 (m, 9H), 0,95-0,97 (d, J = 6,6, 3H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,82-2,99 (m, 4H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 6,66 (d, J = 5,5, 2H), 6,87 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H).
    LC-MS: 600,8 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 185. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-tert-butylacetyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-tert-Butylacetyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit tert-Butylacetylchlorid unter den in dem allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung, die aus DCM (81%) umkristallisiert wurde, zu ergeben. Dieses Material wurde als solches im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-tert-butylacetyl-S-tryptophariyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) hergestellt gemäß den Angaben vom allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-tert-Butylacetyl-L-tryptophan (Schritt A) hergestellt. Reinigung mittels HPLC ergab 133 mg (70%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80-0,90 (m, 15H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,82-1,87 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,82-2,99 (m, 4H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 4,64 (br s, 1H), 6,66 (d, J = 5,5, 2H), 6,87 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H), LC-MS: 628,8 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 186. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-benzoyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzoyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Benzoylchlorid unter den in dem allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung, die aus DCM (51%) umkristallisiert wurde, zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-benzoyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben vom allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-Benzoyl-L-tryptophan (Schritt A) hergestellt. Reinigung mittels HPLC ergab 122 mg (64%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (d, J = 6,3, 3H), 0,89 (d, J = 6,3, 3H), 0,94-1,03 (m, 1H), 1,09-1,16 (m, 2H), 1,46-1,49 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,82-3,15 (m, 6H), 3,51 (d, J = 6,8, 2H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,94 (q, J = 5,5, 1H), 6,95, (t, J = 4,5, 1H), 7,19 (t, J = 4,5, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,42 (t, J = 4,5, 1H), 7,60 (d, J = 6,8, 2H), 7,73 (d, J = 6,8, 2H), LC-MS: 634,8 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 187. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-aminobenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-S-tryptophanyl]-2,6-diaminohexanol (200 mg, 0,28 mMol, Beispiel 179) durch katalytische Hydrierung gemäß den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens E. Reinigung durch HPLC ergab 191 mg (99%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,73 (d, J = 6,3, 3H), 0,75 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 1H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 2,48 (br s, 6H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,20 (d, J = 6,5, 2H), 4,21 (t, J = 7,2, 1H), 6,66 (d, J = 7,1, 2H), 6,72 (d, J = 7,1, 2H), 6,85 (t, J = 4,0, 1H), 7,09 (t, J = 4,0, 2H), 7,28 (d, J = 7,1, 1H), 7,33 (d, J = 7,1, 2H), 7,60 (t, J = 4,0, 1H), LC-MS: 685,8 (M+H)+, 98% rein.
  • Beispiel 188. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzolsulfonyl-S-cyanoalanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Benzolsulfonyl-L-asparagin (Beispiel 25, Schritt A) hergestellt. In dieser speziellen Reaktion wurde ein Überschuss EDC (2,5 Äq.) verwendet, welches die Amid-Funktion am Asparagin-Rest dehydrierte. Reinigung durch HPLC ergab 6 mg (9%) des gewünschten Materials.
    LC-MS: 579,2 (M+H)+, 92% rein.
  • Beispiel 189. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-tryptophanyl)-L-lysinamid
  • Eine Lösung aus Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-benzolsulfonyl-L-tryptophanyl)-L-lysin (100 mg, 0,15 mMol, Beispiel 4), gelöst in EtOAc (3 ml), wurde mit DCC (30 mg, 0,15 mMol) und N-Hydroxysuccinimid (17 mg, 0,15 mMol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft und der rohe Rest, in THF (5 ml) gelöst, wurde mit konzentrierter NH4OH (1 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Anschließend wurde sie durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 98 mg (97%) der gewünschten Titelverbindung nach Reinigung durch HPLC zu ergeben.
    LC-MS: 682,8 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 190. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-methoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Methoxycarbonyl-L-tryptophan (Beispiel 178, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 21 mg (15%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 3,75 (br s, 1H), 6,77 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J, = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,75 (d, J = 6,7, 1H), LC-MS: 587 (M+H)+ 99% rein.
  • Beispiel 191. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-benzoyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens Bd unter Verwendung von Nα-Benzoyl-L-tryptophan (Beispiel 186, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 41 mg (28%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 6H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,11-3,26 (m, 3H), 3,51 (d, J = 7,0, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (q, J = 6,3, 1H), 4,08 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 5,5, 2H), 6,77 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H), LC-MS: 633,8 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 192. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-isobutoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Isobutoxycarbonyl-L-tryptophan
  • L-Tryptophan wurde mit Isobutylchlorformiat unter den im allgemeinen Verfahren A verwendeten Bedingungen umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben, die unverdünnt umkristallisiert wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-6-N-(N'α-isobutoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-Isobutyl-2-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,6-diaminohexanol (Beispiel 116, Schritt A) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-Isobutoxycarbonyl-L-tryptophan (Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 64 mg (40%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80-0,91 (m, 9H), 0,94-0,97 (d, J = 6,6, 3H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,33-2,45 (m und s, 4H), 2,82-2,99 (m, 6H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 4,44 (br s, 1H), 6,87 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,65 (d, J = 6,7, 1H), LC-MS: 629,8 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 193. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-(N'α-isobutoxycarbonyl-S-tryptophanyl)-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-Isobutoxycarbonyl-L-tryptophan (Beispiel 192, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC ergab 151 mg (95%) des gewünschten Materials.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,80-0,90 (m, 9H), 0,95-0,97 (d, J = 6,6, 3H), 1,09-1,16 (m, 1H), 1,25-1,29 (m, 1H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,82-2,99 (m, 6H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,51-3,55 (m, 1H), 4,44 (br s, 1H), 6,66 (d, J = 5,5, 2H), 6,87 (t, J = 5,1, 1H), 6,95 (t, J = 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 6,9, 1H), 7,31 (d, J = 7,1, 1H), 7,45 (d, J = 6,7, 1H), LC-MS: 630,2 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 194. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-2,6-diaminohexanol (Beispiel 166, Schritt C) gemäß den Angaben im allgemeinen Verfahren Bd unter Verwendung von Nα-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-L-phenylalanin (Beispiel 10, Schritt A) hergestellt. Reinigung durch HPLC etwa der Hälfte (50 mg) des rohen Materials ergab 20 mg (40%) des Endprodukts.
    LC-MS: 676,8 (M+H)+, 95% rein.
  • Beispiel 195. Herstellung von (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-aminobenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol
  • Das Titelprodukt wurde aus (2S,2'S)-2-N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-2-N-isobutyl-6-N-[N'α-(4-nitrobenzolsulfonyl)-S-phenylalanyl]-2,6-diaminohexanol (50 mg, 0,07 mMol, Beispiel 194) durch katalytische Hydrierung gemäß den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens E erhalten. Reinigung durch HPLC ergab 31 mg (77%) des gewünschten Materials.
    LC-MS: 646,8 (M+H)+, 99% rein.
  • Beispiel 196. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyanilincarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Die Titelverbindung wurde aus Festphasen-gebundenem Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysin (450 mg, 0,125 mMol) wie im allgemeinen Verfahren Bb beschrieben, beschreiben unter Verwendung von kommerziell erhältlichem Nα-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-L-phenylalanin (400 mg, 0,9 mMol) hergestellt. Nach der Kopplungsreaktion wurde das Harz einmal mehr entschützt und mit N,N-Carbonyldiimidazol (5- bis 10-facher Überschuss) für 30 Minuten aktiviert, wonach das Harz mit DCM (4x) gewaschen wurde, bevor 4-Methoxyanalin zugegeben wurde. Das Röhrchen wurde abgedichtet und für eine Dauer von 12 Stunden stehen gelassen. Hiernach wurde das Produkt aus dem Harz unter Verwendung von TFA wie im allgemeinen Verfahren Bb angegeben, gespalten. Das Endprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 11 mg (13%) des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6,9, 6H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,33-1,55 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,85-3,27 (m, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,33 (t, J = 4,5, 1H), 6,69 (d, J = 8,2, 2H), 6,99-7,19 (m, 3H), 7,15-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 651,8 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 197. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-pyrrolidincarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Diese Verbindung wurde wie für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyanilincarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin (Beispiel 196) unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von 4-Methoxyanilin hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 15 mg, 20%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 599,7 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 198. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-methylaminocarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Diese Verbindung wurde wie für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyanilincarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin (Beispiel 196) unter Verwendung von Methylamin anstelle von 4-Methoxyanilin hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 4 mg, 6%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6,9, 6H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,25 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,94-3,09 (m, 6H), 4,23 (t, J = 5,9, 1H), 4,61 (m, 1H), 7,09-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 559,2 (M-H)-, 99%, rein.
  • Beispiel 199. Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-(N'α-ethanolamincarbonyl-L-phenylalanyl)-L-lysin
  • Diese Verbindung wurde wie für die Herstellung von Nα-Isobutyl-Nα-(4-methylbenzolsulfonyl)-Nε-[N'α-(4-methoxyanilincarbonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin (Beispiel 196) unter Verwendung von Ethanolamin anstelle von 4-Methoxyanilin hergestellt. Das rohe Material wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 4,1 mg, 5%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,79 (d, J = 6,3, 3H), 0,82 (d, J = 6,3, 3H), 1,08-1,11 (m, 2H), 1,23-1,31 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,84-3,29 (m, 8H), 3,45-3,64 (m, 2H), 4,11 (br s, 1H), 4,48 (br s, 1H), 7,09-7,26 (m, 7H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 589,7 (M-H)-, 99% rein.
  • Beispiel 200. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzol-sulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Schritt A. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-Nα-isobutyl-L-α-amino-ε-caprolactam
  • Nα-Isobutyl-L-α-amino-ε-caprolactam (Beispiel 1, Schritt C) (4,0 g, 21,3 mMol, freie Base) wurde in DCM (100 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (4,0 ml) behandelt, gefolgt von frischem umkristallisierten Benzolsulfonylchlorid (3,5 g, 21 mMol). Die Mischung wurde über Nacht gerührt (DC zeigt, dass die Reaktion nach 2 Stunden beendet war). Die Lösung wurde mit 1 N HCl extrahiert und die organische Schicht wurde getrocknet und abgedampft, um 5,5 g (80%) des reinen Produkts zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt B. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-Nα-isobutyl-L-lysin
  • Eine Mischung aus Nα-Benzolsulfonyl-Nα-isobutyl-L-α-amino-ε-caprolactam (5,0 g, 15 mMol) und 6 N HCl (50 ml) wurde für 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis sämtliche Feststoffe verschwunden waren. Hiernach wurde die Lösung eingedampft und der resultierende Feststoff mit THF verrieben, um 5,2 g, 96%, des gewünschten Materials zu ergeben.
    LC-MS: 346 (M+H)+, 99% rein.
  • Schritt C. Herstellung von Nα-Benzolsulfonyl-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Eine Suspension von Nα-Benzolsulfonyl-Nα-isobutyl-L-lysin (150 mg, 0,5 mMol) in THF (10 ml) wurde mit einer 1 N NaOH (3,0 ml) auf pH 10 behandelt. Eine Lösung von kommerziell erhältlichem Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalaninsäurechlorid (187 mg, 0,5 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurde zur Suspension zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Hiernach wurde Wasser (2 ml) zugegeben, resultierend in einer klaren Lösung. Dann wurde EtOAc (30 ml) zugegeben und die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes Produkt, das durch präparative HPLC gereinigt wurde, um 19 mg (6%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,76 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,10-1,20 (m, 2H), 1,26-1,33 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,79-2,90 (m, 2H), 3,85 (t, J = 5,9, 1H), 4,29 (t, J = 6,9, 1H), 6,90 (d, J = 6,2, 2H), 7,08-7,29 (m, 6H), 7,35 (t, J = 6,2, 2H), 7,44 (d, J = 8,1, 2H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H), LC-MS: 642,8 (M-H)-,99% rein.
  • Beispiel 201. Herstellung von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl-Nα-isobutyl-Nε-[N'α-(4-methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalanyl]-L-lysin
  • Eine Suspension von Nα-(4-Aminobenzolsulfonyl)-Nα-isobutyl-L-lysinkaliumsalz (190 mg, 0,5 mMol, Beispiel 166, Schritt B) in THF (10 ml) wurde mit einer Lösung von Nα-(4-Methylbenzolsulfonyl)-L-phenylalaninsäurechlorid (187 mg, 0,5 mMol) in trockenem THF (10 ml) behandelt. Die Suspension wurde für 4 Stunden gerührt. Hiernach wurde Wasser (2 ml) zugegeben, resultierend in einer klaren Lösung. Dann wurde EtOAc (30 ml) zugegeben und die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes Produkt, das durch präparative HPLC gereinigt wurde, um 15 mg (4,6%) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,74 (d, J = 6,3, 3H), 0,80 (d, J = 6,3, 3H), 1,00-1,11 (m, 4H), 1,23-1,25 (m, 1H), 1,70-1,74 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,84-2,95 (ABX, J = 10,1, 7,1, 2H), 3,88 (t, J = 6,0, 1H), 4,11 (t, J = 6,9, 1H), 6,84 (d, J = 6,6, 1H), 7,02-7,21 (m, 7H), 7,24 (d, J = 8,0, 1H), 7,73 (d, J = 8,1, 2H): LC-MS: 657,9 (M-H)-, 99% rein.
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001

Claims (56)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel I
    Figure 01340001
    einer Verbindung der Formel II
    Figure 01340002
    und, wenn die Verbindung der Formel I und II eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon, worin n 3 oder 4 ist, worin Y O, S oder N-CN darstellt, worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus und -COOM, COOR6, -CHO, -CH2OR7, CH2OCOR8, -CONHR9 und -CONR10R11, worin M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall darstellt, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon, worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Benzolsulfonylgruppe der Formel III,
    Figure 01350001
    und einer Thiophensulfonylgruppe der Formel IV,
    Figure 01350002
    worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Phenyl- oder einer Benzylgruppe, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer Gruppe der Formel IIIa
    Figure 01350003
    einer Gruppe der Formel IVa
    Figure 01350004
    C6H11-, C5H10N-CH2CH2-, OC4H8N-CH2CH2-, C6H5CH2CH2-, 2,3-(CH3O)2-C6H3-CH2-, C6H5-, 2-C5H4N, 3-C5H4N, 4-C5H4N, 3-Chinolyl, C6H5CS-, 2-Naphthyl-SO2- und einer Gruppe der Formel R4C-CO-, wobei R4C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer gradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon, CF3, 1-Pyrrohdinyl, 4-Morpholinyl, Tetrahydro-3-furanyloxy, 4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH2CH2NH-, 9-Fluorenyl-CH2O-, tert-Butyl-O-, iso-Butyl-O-, C6H5CH2O-, CH3O-, unsubstituiertem C6H5-, C6H5-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2-, C6H5CH2-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2CH2- und C6H5CH2CH2-, substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin Ra eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01360001
    worin Met ein Methylen, verknüpft mit dem ☐'-Stickstoff, darstellt, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Glycyl, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon, worin R9 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -OH, -NH2 und -CH2CH2OH, worin R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin m 0 oder 1 darstellt, worin o 0 oder 1 darstellt, worin R12 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, R10 und R11 sind wie oben definiert.
  2. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel IA
    Figure 01370001
    darstellt, und wenn die Verbindung der Formel IA eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon, worin n, Y, Cx, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, m und o wie in Anspruch 1 definiert sind, worin R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C6H11-, C5H10N-CH2CH2-, OC4H8N-, CH2CH2-, C6H5CH2CH2-, 2,3-(CH3O)2C6H3CH2-, C6H5-, 2-C5H4N, 3-C5H4N, 4-C5H4N, 3-Chinolyl, CH3CO-, CF3CO, C6H5CO-, C6H5CS-, 4-CH3OC6H4CH2CO-, C6H5CH2CH2CO-, iso-Butyl-CO-, Isopropyl-CO-, tert-Butyl-CO-, tert-Butyl-CH2CO-, 1- Pyrrolidin-CO-, 4-Morpholin-CO-, Carbotetrahydro-3-furanyloxy, 4-CH3OC6H4NHCO-, CH3NHCO-, HOCH2CH2NHCO-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-ButylO-CO-, iso-ButylO-CO-, C6H5CH2O-CO-, CH3O-CO-, C6H5SO2-, 4-CH3C6H4SO2-, 4-CF3C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 4-NH2C6H4SO2-, 4-AcNHC6H4SO2-, 4-FC6H4SO2-, 4-ClC6H4SO2-, 4-BrC6H4SO2-, 4-CH3OC6H4SO2-, 2-Thiophen-SO2- und 2-Naphthyl-SO2 und worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4-CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6F5CH2, 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)NHCH2-C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2- und Thiazol-4-CH2.
  3. Verbindung wie definiert in Anspruch 2, worin Cx -CO2H darstellt, Y O ist und n 4 ist.
  4. Verbindung wie definiert in Anspruch 3, worin R1 iso-Butyl darstellt.
  5. Verbindung der Formel II wie definiert in Anspruch 1, worin Cx -CO2H darstellt, Y O ist, n 4 ist und worin Ra eine Gruppe darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 01380001
    worin Met ein Methylen, das mit einem α' Stickstoff verknüpft ist, darstellt.
  6. Verbindung wie definiert in Anspruch 2, worin Cx -CO2H darstellt, Y S ist und n 4 ist.
  7. Verbindung der Formel IA wie definiert in Anspruch 3, worin R1 ausgewählt ist aus iso-Butyl und Cyclopentyl-CH2- und R2 ausgewählt ist aus 4-CH3C6H4SO2-, 4-NH2C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 2-Thiophen-SO2-, 4-CH3OC6H4SO2- und C6H4SO2-.
  8. Verbindung der Formel IA wie definiert in Anspruch 4, worin R2 ausgewählt ist aus 4-CH3C6H4SO2-, 4-NH2C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 2-Thiophen-SO2-, 4-CH3OC6H4-SO2- und C6H4SO2-.
  9. Verbindung wie definiert in Anspruch 6, worin R1 iso-Butyl darstellt und R2 4-CH3C6H4SO2- ist.
  10. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01390001
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  11. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01390002
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  12. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01390003
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  13. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01400001
    pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  14. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01400002
    pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  15. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01400003
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  16. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01400004
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  17. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01410001
    pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  18. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01410002
    pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  19. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01410003
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  20. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01410004
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  21. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01420001
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  22. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01420002
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  23. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01420003
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  24. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01420004
    pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  25. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01430001
    darstellt.
  26. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01430002
    darstellt.
  27. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01430003
    darstellt.
  28. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01430004
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  29. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01440001
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  30. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01440002
    darstellt.
  31. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01440003
    pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  32. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01440004
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  33. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01450001
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  34. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01450002
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  35. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01450003
    und K-, Na- und Cs-Salze hiervon darstellt.
  36. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01450004
    darstellt.
  37. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01460001
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  38. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01460002
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  39. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01460003
    darstellt.
  40. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01460004
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  41. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01470001
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  42. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01470002
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  43. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01470003
    darstellt.
  44. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01470004
    darstellt.
  45. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01470005
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  46. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01480001
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  47. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01480002
    und pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon darstellt.
  48. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01480003
    darstellt.
  49. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel
    Figure 01480004
    darstellt.
  50. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel IA wie definiert in Anspruch 2.
  51. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel Ia
    Figure 01490001
    und wenn die Verbindung der Formel Ia eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptablen Ammoniumsalzen hiervon, worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt, worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon, worin R2A und R4A unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)-CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, und worin R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  52. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel Ib,
    Figure 01500001
    und wenn die Verbindung der Formel Ib eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptablen Ammoniumsalzen hiervon, worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt, worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon, worin R2A und R4B unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)-CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5-CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, und worin R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  53. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel Ic
    Figure 01510001
    und wenn die Verbindung der Formel Ic eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon, worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt, worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon, worin R2B und R4B unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, und worin R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  54. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Verbindung der Formel Id
    Figure 01520001
    und wenn die Verbindung der Formel Id eine Aminogruppe umfasst, pharmazeutisch akzeptable Ammoniumsalze hiervon, worin Cx ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -COOM und -CH2OH, wobei M ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall darstellt, worin R1A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil hiervon, worin R4A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R4C ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil hiervon und 1 bis 3 Kohlenstoffato men im Alkylteil hiervon, CF3, Pyrrolidin, 4-Morpholin, Tetrahydro-3-furanyloxy, 4-CH3OC6H4NH-, CH3NH-, HOCH2CH2NH-, 9-Fluorenyl-CH2O-, tert-Butyl-O-, iso-Butyl-O-, C6H5CH2O-, CH3O-, unsubstituiertem C6H5-, C6H5-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2-, C6H5CH2-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, unsubstituiertem C6H5CH2CH2- und C6H5CH2CH2-, substituiert mit ein oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, worin R5A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NC-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5-CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-NHCH2-C6H4CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2- und Benzyl, substituiert mit einer Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -OCH2C6H5, -SR10, -COOR10, -COR10 und -CH2OH, und worin R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  55. Verbindung wie definiert in Anspruch 1, worin R4, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C6H5SO2-, 4-CH3C6H4SO2-, 4-CF3C6H4SO2-, 4-NO2C6H4SO2-, 4-NH2-C6H4SO2-, 4-AcNHC6H4SO2-, 4-FC6H4SO2-, 4-ClC6H4SO2-, 4-BrC6H4SO2-, 4-CH3O-C6H4SO2- und 2-Thiophen-SO2-, CH3CO-, CF3CO-, C6H5CO-, 4-CH3OC6H4CH2CO-, C6H5CH2CH2CO-, iso-Butyl-CO-, iso-Propyl-CO-, tert-Butyl-CO-, tert-Butyl-CH2CO-, Pyrrolidin-CO-, 4-Morpholin-CO-, Carbotetrahydro-3-furanyloxy, 4-CH3OC6H4NHCO-, CH3NHCO-, HOCH2CH2NHCO-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, tert-ButylO-CO-, iso-ButylO-CO-, C6H5CH2O-CO- und CH3O-CO- und worin R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, CH3-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-, iso-C4H9-, C6H11CH2-, HOCH2-, C6H5CH2OCH2-, Benzyl-OCH(CH3), HO2CCH2-, HO2CCH2CH2-, NCH-CH2-, H2NC(O)CH2-, H2NC(O)CH2CH2-, 4-CH3C6H4CH2SCH2-, CH3SCH2CH2-, H2NCH2CH2CH2CH2-, C6H5-, C6H5CH2-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH(CN)-, C6F5CH2-, 4-tert-Butyl-C6H4CH2-, 4-HOC6H4CH2-, 4-Benzyl-O-C6H4CH2-, 4-NO2C6H4CH2-, 4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)NHCH2-C6H4CH2-, 2-FC6H4CH2-, 3-FC6H4CH2-, 4-FC6H4-CH2-, C5H4N-2-CH2-, C5H4N-3-CH2-, C5H4N-4-CH2-, 2-Thiophen-CH2-, Indol-3-CH2-, 2-Benzothiophen-CH2-, Nτ-Benzylimidazol-4-CH2-, Imidazol-4-CH2-, Thiazol-4-CH2-.
  56. Trifluoressigsäureammoniumsalz einer Verbindung der Formel IA, wie definiert in Anspruch 1, worin R3 und R4 H darstellen.
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