JP5401652B2 - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、全体が本明細書に参照により組み込まれる、2006年9月21日に出願された米国特許仮出願第60/846,084号について優先権を主張するものである。
本発明は、HIVプロテアーゼを阻害するために用い得る新しい化合物を提供する。より具体的には,本発明は、その最初の態様において、式Iの化合物
及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Cxは、例えば、CH2OH、COOM’、CONR5R6、CH2OR7からなる群から選択されてもよく、ここで、R7は、(HO)2P(O)及び(MO)2P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、R7Aは、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CH2OH、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2−、(CH3)2CHCH(NH2)−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
及び以下の基
からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCH2CH2−又は−CH2CH2O−のエチレンオキシ基、又は式−OCH2O−のメチレンジオキシ基及び式−OCH2CH2O−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
R1は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、及び4−ピリジル−CH2−からなる群から選択されてもよく、
R2は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、4−ピリジル−CH2−、次式のベンゼンスルホニル基、
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
次式の群から選択される基、
及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CH2OH、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CH3OC6H4CH2−、CH3NH−、(CH3)2N−、(CH3CH2)2N−、(CH3CH2CH2)2N−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、C6H5CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH、1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
以下の群から選択される基、
からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、−OCF3、−CN及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、
R4は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
R5及びR6は、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
R3は、例えば、次式のシクロヘキシル基、
次式のフェニル基、
式IVのジフェニルメチル基、
式Vのナフチル−1−CH2−基、
式VIのナフチル−2−CH2−基、
式VIIのビフェニルメチル基、
及び式VIIIのアンスリル−9−CH2−基、
からなる群から選択されてもよい)。
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
次式の群から選択される基、
及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、ピペロニル、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、及び以下の群から選択される基、
からなる群から選択されてもよく、
X’、Y’、R5、R6は、本明細書に記載される通りであり得る。
及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Cxは、例えば、CH2OH、COOM’、CONH2、CONR5R6、CH2OR7からなる群から選択されてもよく、ここで、R7は、例えば、(HO)2P(O)及び(MO)2P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、ここで、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CH2OH、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2−、(CH3)2CHCH(NH2)−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
及び以下の基
からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCH2CH2−又は−CH2CH2O−のエチレンオキシ基、又は式−OCH2O−のメチレンジオキシ基及び式−OCH2CH2O−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
R1は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−及び4−ピリジル−CH2−からなる群から選択されてもよく、
R2は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、4−ピリジル−CH2−、次式のベンゼンスルホニル基、
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CH2OH、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CH3OC6H4CH2−、CH3NH−、(CH3)2N−、(CH3CH2)2N−、(CH3CH2CH2)2N−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、C6H5CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル−(非置換又は置換)、3−ピリジル−(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
以下の群から選択される基、
からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、−CN、−OCF3及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、
R4は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
R5及びR6は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい)。
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
次式の群から選択される基、
及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、ピペロニル、NR5R6(CH2)m−O−、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、及び以下の群から選択される基
からなる群から選択されてもよい。
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
及び次式の群から選択される基、
からなる群から選択されてもよい。
(式中、
Cxは、例えば、CH2OH、COOM’、CONH2、CONR5R6、CH2OR7からなる群から選択されてもよく、ここで、R7は、(HO)2P(O)及び(MO)2P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、ここで、R7Aは、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CH2OH、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2−、(CH3)2CHCH(NH2)−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
及び以下の基、
からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−CH2CH2O−又は−CH2CH2O−のエチレンオキシ基、又は式−OCH2O−のメチレンジオキシ基及び式−OCH2CH2O−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
R1は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、及び4−ピリジル−CH2−からなる群から選択されてもよく、
R2は、例えば、ピペロニル−CO−、2−ピリジル−CO−、3−ピリジル−CO−、4−ピリジル−CO−、2−ピラジニル−CO−(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、次式のカルボキシフェニル基、
及び以下の群から選択されるピリジル−CO−基、
からなる群から選択されてもよく、
V及びWの少なくとも一方は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基であってもよく、V及びWの他方は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、及び−CH2OHであってもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、
R4は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
R5及びR6は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、R7は、例えば、(HO)2P(O)及び(MO)2P(O)からなる群から選択されてもよく、ここで、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、R7Aは、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CH2OH、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2−、(CH3)2CHCH(NH2)−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
及び以下の基、
からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−CH2CH2O−又は−OCH2CH2−のエチレンオキシ基、又は式−OCH2O−のメチレンジオキシ基及び式−OCH2CH2O−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
R1は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−及び4−ピリジル−CH2−からなる群から選択されてもよく、
R2は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、4−ピリジル−CH2−、次式のベンゼンスルホニル基、
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
次式の群から選択される基、
及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CH2OH、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CH3OC6H4CH2−、CH3NH−、(CH3)2N−、(CH3CH2)2N−、(CH3CH2CH2)2N−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、C6H5CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル−、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
以下の群から選択される基、
からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、−CN、−OCF3、及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、
R4は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
R5及びR6は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
及びその薬学的に許容される塩に関する
(式中、
Cxは、CH2OH、COOM’、CONH2、CONR5R6、CH2OR7からなる群から選択されてもよく、ここで、R7は、(HO)2P(O)及び(MO)2P(O)からなる群から選択されてもよく、M’は、H又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Mは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式R7A−CO−の基であってもよく、ここで、R7Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、−CH2OH、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、(CH3)2NCH2−、(CH3)2CHCH(NH2)−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−メチル−1、4−ジヒドロ−3−ピリジル、2−ピラジニル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
次式の基、
からなる群から選択されてもよく、
X及びYは、同じか異なり、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、あるいはX及びYは、一緒に、式−CH2CH2O−又は−OCH2CH2−のエチレンオキシ基、又は式−OCH2O−のメチレンジオキシ基及び式−OCH2CH2O−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
R1は、例えば、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、4−ピリジル−CH2−からなる群から選択されてもよく、
R2は、例えば、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、4−ピリジル−CH2−、次式のベンゼンスルホニル基、
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
次式の群から選択される基、
及び式R2A−CO−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に3〜6個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に1〜3個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−3−フラニルオキシ、−CH2OH、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、4−モルホリニル、CH3O2C−、CH3O2CCH2−、アセチル−OCH2CH2−、HO2CCH2−、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−CH3OC6H4CH2−、CH3NH−、(CH3)2N−、(CH3CH2)2N−、(CH3CH2CH2)2N−、HOCH2CH2NH−、CH3OCH2O−、CH3OCH2CH2O−、C6H5CH2O−、2−ピロリル、2−ピリジル(非置換又は置換)、3−ピリジル(非置換又は置換)、4−ピリジル−(非置換又は置換)、2−ピラジニル(非置換又はH又は1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、1−イソキノリル、3−イソキノリル、2−キノキサリニル、次式のフェニル基、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
以下の群から選択される置換ピリジル基、
以下の群から選択される基、
からなる群から選択されてもよく、
X’及びY’は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基、F、Cl、Br、I、−CF3、−NO2、−NR5R6、−NHCOR5、−OR5、−SR5、−COOR5、−COR5、−CN、−OCF3及び−CH2OHからなる群から選択されてもよく、
R4は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
R5及びR6は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
R8は、以下の群から選択される基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
及び次式の基、
からなる群から選択されてもよく、
R3は、次式のフェニル基、
式IVのジフェニルメチル基、
式Vのナフチル−1−CH2−基、
式VIのナフチル−2−CH2−基、
式VIIのビフェニルメチル基、
及び式VIIIのアンスリル−9−CH2−基、
からなる群から選択されてもよい。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
APCI 大気圧化学イオン化
AIDS 後天性免疫不全症候群
AZT 3−アジド−3−デオキシチミン(ジドブジン(Zidovudine))
BOC ベンジルオキシカルボニル
t−ブチル tert−ブチル
CAM モリブデン酸セリウムアンモニウム
DCM ジクロロメタン
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
DNA デオキシリボ核酸
EDAC 1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル
カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
g グラム
h 時間
HIV−1,−2 ヒト免疫不全ウイルス1型,2型
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HTLV−I,−II ヒトT細胞白血病ウイルスI型,II型
IL−2 インターロイキン−2
Kg キログラム
L リットル
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル
MeOH メチルアルコール
mg ミリグラム
mp 融点
min 分
Moc メトキシカルボニル
mol モル
mL ミリリットル
mmol ミリモル
nm ナノメートル
nM ナノモル
po 経口
rEPO 組換えエリスロポエチン
TLC 薄層クロマトグラフィー
3TC 2’,3’−ジデオキシ−3−チアシチジン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
実施例
このセクションは、HIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤として有用ないくつかの化合物及びそれらのプロドラッグの合成について記載する。これらの実施例は、例示目的のためだけであり、決して本発明の範囲を限定すると解するものではない。
0.25mmシリカゲルE.Merck60 F254プレートを用いて分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を行い、示した溶媒系で溶出した。分取クロマトグラフィーを、シリカゲル60(EM Science)を用いて、示した溶媒系及び正確な溶出速度を可能にするために空気の正圧により、フラッシュクロマトグラフィーにより行った。化合物の検出は、溶出プレート(分析又は分取)をヨウ素、UV光に曝露することによって行い、及び/又は分析プレートを3%s硫酸及び1%酢酸を含有するエタノール中のp−アニスアルデヒド2%溶液で処理し、続いて加熱した。あるいは、分析プレートを3%酢酸を含有するエタノール中の0.3%ニンヒドリン溶液及び/又は濃硫酸(90mL)を含有する水(750mL)中の(NH4)6Mo7O2420g及びCe(SO4)2多価水和物(polyhydrate)8.3gからなるCAM溶液で処理することができる。
HPLC系:2Gilson#305−25mLポンプ、注入及び回収のためのGilson#215液体ハンドラー、及びGilson#155 UV−Vis吸光度検出器、Gilson Unipoint V1.91 ソフトウェアからすべて制御する。
カラム:Alltech(#96053)Hyperprep PEP、C−18、100Aα、8μm、22×250mm
流速:15mL/分
溶媒:A:H2O;B:CH3CN
勾配:25%〜80%のBover、40分
検出器:吸光度;λ:210及び265nm
一般手順
試験化合物の調製の一般手順
本発明のスキ−ム1で用いる方法
試薬を可溶化するための最小量である、ジクロロメタン1mL及び数滴のジメチルホルムアミドの溶液中の濃縮した酸(0.8等量)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.18mmol、1.2等量)に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(26mg、0.14mmol、0.9等量)を添加した。混合物を15分間攪拌した後、DMF1mL中のアミン((1S)−4−アミノ−N−(4−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ブチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(VII、実施例1、工程F))(50mg、0.15mmol)を添加した。得られた混合物を、数時間、一般的には一晩攪拌した後、1.0N塩酸15mL及び酢酸エチル30mLを含有する抽出漏斗に注ぎ、抽出した。有機層を水20mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を、材料及び方法のセクションで記載した条件下で逆相セミ分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含有するフラクションを合わせ、蒸発した。残渣を最小量のアセトニトリルに溶解し、水で溶出し、凍結乾燥した。
本発明のスキ−ム2で用いる方法
好適な容器にN−置換アミノ酸100mgを添加し、1mLのアリコートのDMF、EDAC150mg、HOBt75mgを添加した。40℃で30分後、1.5等量のアミノアミド/酸である(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−カルボキシルアミド−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(工程D)をN−メチルモルホリン100mgと一緒に添加した。次いで、溶液を23℃で4〜12時間攪拌した。1M K2CO3(20mLのアリコート)を添加し、1時間放置する。次いで、EtOAcを添加する(50mL)。水相を分離し、クエン酸(10%)50mLで抽出する。有機相を分離し、蒸発した。残渣をセミ分取HPLCにより精製し、凍結乾燥した。
試薬を溶解するための最小量である、ジクロロメタン及びN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解したアミンに、1.5等量のプロピルエチルアミンを添加し、混合物を10〜15分間攪拌下において冷浴中で冷やした。酸/塩化スルホニル(1.1等量)を滴下した添加し、反応を0°Cで20〜30分間続け、室温でさらに2〜4時間続けた。反応混合物を1.0N水酸化ナトリウム水溶液及びEtOAcを含有する抽出漏斗に注ぎ込み、分離した。有機層を1.0N塩酸で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後に得られた粗製の生成物を一般に前述のセミ分取HPLCにより精製した(材料及び方法セクションを参照のこと)。
乾燥フラスコ中及び窒素雰囲気下で、乾燥アセトニトリル(1mL)、トリエチルアミン(4等量)、及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2等量)を添加し、室温で攪拌した。対応する酸塩化物(1.1等量)をゆっくりと添加し、混合物を30分間攪拌した。次いでアミン(実施例8の生成物(1等量)又は他の適当なアミン)を添加し、TLC(100%EtOAc)による完了まで混合物を攪拌した。混合物を酢酸エチル50mLを含有する抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を水、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を100%AcOEtを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.9等量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(2.5等量)及び対応するカルボン酸(0.8等量)をN,N−ジメチルホルムアミド1mLに添加し、室温で30〜60分間攪拌した。次いでアミン(実施例8(1等量)の生成物又は他の適当なアミン)を添加し、混合物をTLC(100%EtOAc)による完了まで攪拌した。混合物を酢酸エチル50mLとともに抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を水、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を100%EtOAcを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
(5S)−2−アミノ−N−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ヒドロキシ−ヘキシル}−3−ナフタレン−2−イル−プロピオンアミド(又はオルニチン誘導体のための実施例8の生成物又は他のアミン)(1.0等量)をジクロロメタン(1mL)に添加し、0℃で攪拌した。対応するアルデヒド(1.0等量)及び酢酸(1.0等量)を混合物に添加した。10分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5等量)を添加し、TLC(100%EtOAc)による完了まで混合物を攪拌した。溶媒を蒸発し、粗製の混合物を材料及び方法のセクションで記載した条件下で逆相セミ分取HPLCにより精製した。
乾燥フラスコ中及び雰囲気下で、アルコールを乾燥ジクロロメタン(0.2M)に溶解し、炭酸ジスクシンイミジル(1.0等量)を添加した。混合物を室温で2〜3時間攪拌した後、固体アミンを添加した。混合物をさらなる時間攪拌し、次いで1.0N水酸化ナトリウム及び酢酸エチルを含有する抽出漏斗に注ぎこみ、抽出した。有機層を1.0N塩酸溶液(アルコール部分が塩基性部位を有しない場合)及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して乾燥させた。次いで、粗製の残渣を材料及び方法のセクションで記載した条件を用いてセミ分取HPLCにより精製した。
工程A.(3S)−3−イソブチルアミノ−アゼパン−2−オン(IV)の調製
L−α−アミノ−,−カプロラクタム(22.0g)を冷ジクロロメタン(DCM、200mL)に溶解した。イソブチルアルデヒド(12.6g)をゆっくりと添加し、発生した熱が放散する(水が表面で形成する)まで攪拌した。冷溶液をDCM(0.5L)中の粉末NaBH(OAc)346.5gに添加した。AcOH(70mL)を溶液に添加した。少し濁った混合物を20℃で4時間攪拌した。2MNaOHの500mL溶液をゆっくりと濁った混合物に添加し、濃NaOH溶液を用いてpHを11に調整し、次いで混合物をさらに20分間攪拌した。抽出後、DCM層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発した。このようにして得られた油分を放置してゆっくりと結晶化し(27.8g,85%)、さらに精製を行わずに次工程で用いた。
Nα−イソブチル−L−α−アミノ−,−カプロラクタム(IV)(遊離塩基4.1g)をDCM(200mL)に溶解し、トリエチルアミン4.0gで処理し、続いて4−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(5.2g)で処理した。0.1gのジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を5時間攪拌した。得られた厚いスラリーを0.5M HCl500mLに注ぎ込み、激しく振とうした。二相溶液中の固体を濾出し、冷アセトンで洗浄し、透明な生成物7.3g(87%)を得た。
Nα−イソブチル−Nα−(4−アセトアミドベンゼンスルホニル)−L−α−アミノ−,−カプロラクタム(V)4.2gをMeCN30mLに懸濁し、簡単に超音波処理をして、いずれの大きな塊も破壊した。この白色の懸濁液に、MeCN10mL中のジ−tert−ブチルピロカーボネート6.7g(3等量)を添加した。懸濁液を攪拌棒で攪拌し、120mgのDMAPを添加した。数分後に、溶液は透明な淡い黄色となる。TLC(EtOAc)により、生成物Rf0.9が示される(出発物質Rf0.4)。溶液を蒸留水20mL中に注ぎ、エーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発し、6.90gを生ずる。試料をヘキサンから再結晶化した。
3.0gの(3S)−3−{[4−(アセチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(VI,工程C)をEtOH40mL、続いてNaBH4750mgに溶解する。ヒートガンでの簡単な加熱により、透明な溶液が得られる。TLCにより、20分後に(EtOAc)、1つのムラのある点が示される。溶液を濃縮してペースト状にし、1N NaOH40mLに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaSO4で乾燥し、蒸発し、生成物中間体(VII);(1S)−{4−[(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−イソブチル−スルファモイル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(VII)2.8gが得られる。
標題物の調製は、本発明のスキーム4に基づく。
(1S,5S)−(1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−ナフタレン−2−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(698mg,1.089mmol)をエタノール6mL及びHCl6mLに添加した。TLCによる完了まで混合物を室温で攪拌した。エタノールを蒸発し、酸性混合物を酢酸エチル75mL及びHCl50mLを含有する抽出漏斗に注ぎ込み、分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した。水相をNaOHのペレットで塩基性とし、抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を1M NaOH、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、真空下で乾燥して、黄色の固体544mg(92%)を得た(Rf=0,100%EtOAc,指標:ニンヒドリン)。
(2S)−3−イソブチルアミノ−アゼパン−2−オン(実施例28,工程A)1.0gをDCM(20.0mL)に溶解し、トリエチルアミン2mlで処理し、続いて3,4−メチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド(900mg)を添加した。0.05gのDMAPを添加し、混合物を5時間攪拌した。得られた溶液を0.5M HCl mLに注ぎ込み、激しく振とうした。有機相を乾燥し、蒸発し、透明な生成物(1.30mg)を得た。
本明細書に纏めた手順を用いて、以下のプロドラッグをL−リシン誘導体から調製した。
(1S,5S)−[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(2−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステルの調製
L−2−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)1.0gを1M K2CO36mL、続いてアセトン20mL中のメトキシカルボニルオキシスクシニミド0.77gに溶解する。得られた透明な二相溶液を4時間攪拌し、次いで濃縮して10mLとする。得られた塩基性溶液をエーテルで抽出し、水相を6M HClで酸性化する。油性の沈殿物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、蒸発して、透明な油分1.16gを生成し、これを放置して結晶化する。
この化合物を、L−Moc−2−ブロモフェニルアラニン100mg(本実施例の工程A)を用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして調製した。得られた沈殿残渣をさらに逆相分取HPLCにより精製した。標題化合物の収量は25mgであった。
1H NMR(CD3OD):δ0.89−0.98(m,7H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.74−2.98(m,3H),2.98−3.16(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.74(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.39(t,J=7.0,1H),6.75(d,J=8.0,2H),7.10−7.17(m,1H),7.24(s,1H),7.50(d,J=8.0,2H),7.58−7.61(m,1H)。
31P NMR(CD3OD):δ2.75
標題の誘導体を、3−(2−ブロモ−フェニル)−2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の合成と同様にして調製した。標題化合物の収量は70mgであった。3−(2−ブロモフェニル)−2−[(2−メチル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸出発物質をL−2−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)及び2−メチル−ニコチノイルクロリドのカップリングから容易に調製した。
1H NMR(CD3OD):δ0.83−0.99(m,8H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.84−2.98(m,2H),2.98−3.86(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.69(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.99(t,J=7.0,1H),6.68(d,J=8.0,2H),7.03−7.32(m,4H),7.50(d,J=8.0,1H),7.57(t,J=7.8,1H),7.71(t,J=7.8,1H),8.43(d,J=7.81H)。
31P NMR(CD3OD):δ2.68
この化合物を、L−3−(2−ブロモフェニル)−2−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして行った。沈殿した残渣を逆相分取HPLCによりさらに精製した。所望の物質の収量は、65mgであった。L−3−(2−ブロモフェニル)−2−[(ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸出発物質をL−2−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)及びイソニコチノイルクロリドモノ塩酸塩(Aldrich)の組み合わせから容易に調製した。
1H NMR(CD3OD):δ0.83−0.99(m,8H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.84−2.98(m,2H),2.98−3.86(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.69(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.99(t,J=7.0,1H),6.68(d,J=8.0,2H),7.03−7.32(m,4H),7.50(d,J=8.0,1H),7.70(d,J=7.8,2H),8.73(d,J=7.82H)。
31P NMR(CD3OD):δ3.28
標題化合物を、L−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(又はL−Moc−2−フルオロフェニルアラニン)100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして合成した。所望の物質の収率は、14.5mg 35%であった。L−3−(2−フルオロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸出発物質を、実施例4(工程A)と同様に、L−2−フルオロフェニルアラニン(Peptech社)及びメトキシカルボニルオキシスクシニミドの組み合わせから容易に調製した。
1H NMR(CD3OD):δ0.90(d,J=3.5,6H),0.95−1.01(m,1H),1.02−1.11(m,1H),1.25−1.32(m,2H),1.40−1.49(m,1H),1.56−1.67(m,1H),1.86−1.95(m,1H),2.82−2.90(m,1H),2.90−2.96(m,2H),2.98−3.03(m,1H),3.08−3.14(m,2H),3.59(s,3H),3.74−3.76(m,1H),3.88−3.92(m,1H),4.02−4.06(m,1H),4.33−4.35(m,1H),6.74(d,J=8.2,2H),7.04−7.12(m,2H),7.25−7.30(m,2H),7.53(d,J=8.2,2H)。
31P NMR(CD3OD):δ2.75
この誘導体は、L−3−(2−クロロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(又はL−Moc−2−クロロフェニルアラニン)100mgを用いて、実施例3(工程D)の生成物の調製と同様にして製造した。所望の物質の収率は、71mgであった。L−3−(2−クロロ−フェニル)−2−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸出発物質を、実施例4(工程A)と同様に、L−2−クロロフェニルアラニン(Peptech社)及びメトキシカルボニルオキシスクシニミドの組み合わせから容易に調製した。
1H NMR(CD3OD):δ0.89−0.98(m,8H),1.00−1.15(m,2H),1.26−1.35(m,2H),1.45−1.52(m,1H),1.62−1.70(m,1H),1.88−1.95(m,1H),2.84−2.98(m,2H),2.98−3.06(m,3H),3.20−3.29(m,1H),3.56(s,3H),3.67−3.69(m,1H),3.81−3.89(m,1H),3.99−4.05(m,1H),4.39(t,J=7.0,1H),7.05(d,J=8.0,2H),7.16−7.25(m,3H),7.34(s,1H),7.75(d,J=8.0,2H)。
31P NMR(CD3OD):δ2.47
この誘導体は、(1S,5S)−[1−{5−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−6−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル}−2−(2−ブロモフェニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステル(実施例4,工程A及びB)の調製について記載した手順を用い、L−2−ブロモフェニルアラニンの代わりにL−4−ブロモフェニルアラニン(Peptech社)を用いて、調製した。所望の物質が収率28%(25mg)で得られた。
1H NMR(CD3OD):δ0.90(d,J=5.9,6H),1.00−1.17(m,2H),1.20−1.30(m,2H),1.39−1.50(m,1H),1.55−1.69(m,1H),1.86−1.99(m,1H),2.79−2.90(m,2H),2.91−3.11(m,4H),3.59(s,3H),3.75−3.79(m,1H),3.86−3.92(m,1H),4.02−4.08(m,1H),4.20−4.30(m,1H),6.76(d,J=8.2,2H),7.15(d,J=7.8,2H),7.42(d,J=7.8,2H),7.54(d,J=8.2,2H)。
31P NMR(CD3OD):δ2.74
この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−カルボキサミド−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドの調製(還元的開環及び脱保護)
3.0gの(3S)−3−{[4−(アセチル−tert−ブトキシカルボニル−アミノ)−ベンゼンスルホニル]−イソブチル−アミノ}−2−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(VI,工程C)をEtOH40mLに溶解し、続いて濃NH4OH1mLに溶解する。ヒートガンによる簡単な加熱により、透明な溶液を得る。TLCにより、1つのムラのあるスポットが20分後に(EtOAc)示される。溶液を濃縮してペースト状とし、1N NaOH40mLに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaSO4で乾燥し、蒸発し、生成物中間体;(1S)−{4−[(5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−イソブチル−スルファモイル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(VII)2.8gを得る。
LC−MS:638.3(M+H)+,純度95%
アセチル−DIPを用いて、実施例7と同様に、この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
LC−MS:622.4(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
LC−MS:667.4(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム2に基づいて調製した。
LC−MS:639.2(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ナフチル−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Boc誘導体49%を生成した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−2−ナフチル−プロピオンアミドの調製について記載したのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Cを用いて、生成物を塩化ベンゼンスルホニルと反応させた。
LC−MS:682.1(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−チオフェン−スルホニルクロリドを用い、実施例11と同様にして、一般手順Cにより調製した。
LC−MS:688.1(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:594.4(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:623.4(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
LC−MS:681.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:697.9(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:710.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ブロモフェニル−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−2ブロモフェニル−プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Eを用いて、生成物を3−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸と反応させた。
LC−MS:704.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−ヒドロキシ−2−ピコリン酸を用いて、実施例18と同様にして、一般手順Eによった。
LC−MS:691.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−(2−メチル−フェニル)−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて、一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−(2−メチル−フェニル)プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Eを用いて、生成物をニコチン酸と反応させた。
LC−MS:610.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−メチル−ニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例20と同様にして行った。
LC−MS:624.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
4−ピコリン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例20と同様にして行った。
LC−MS:610.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例20と同様にして行った。
LC−MS:(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−(シクロヘキシル)−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて、一般手順Aから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−(シクロヘキシル)プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Cを用いて、生成物をクロロギ酸メチルと反応させた。
LC−MS:639.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
ニコチン酸を用い、一般手順Eを介して、実施例24と同様にして行った。
LC−MS:602.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例24と同様にして行った。
LC−MS:616.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
(1S)−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホン酸(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−イソブチル−アミドの調製
この化合物を、(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例28,工程C及びD)の調製について記載したのと同様にして、Nα−イソブチル−Nα−(3,4−メチレンジオキシベンゼンスルホニル)−L−α−アミノ−,−カプロラクタム(工程A)から3工程反応シーケンス(Boc活性化、還元的開環、及び脱保護)で調製した。最終生成物が収率75%で得られ、次工程でそのまま用いた。
LC−MS:717.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
該化合物を、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−クロロフェニル−プロピオン酸及び(1S)−4−アミノ−N−(5−アミノ−1−ヒドロキシメチル−ペンチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(上記)を用いて、一般手順Aから調製し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、(2S,4S)−2−アミノ−N−{4−[(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−イソブチル−アミノ]−5−ヒドロキシ−ペンチル}−2−クロロフェニル−プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率96%で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Eを用いて、生成物を4−ピコリン酸と反応させた。
LC−MS:630.2(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例29と同様にして行った。
LC−MS:645.2(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:727.2(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:652.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
ピリジン−4カルバルデヒドを用いて、(3S)−3−イソブチルアミノ−アゼパン−2−オンの合成と同様にして、(3S)−3−(4−ピリジルメチル)アミノ−アゼパン−2−オン中間体の調製を行った。
LC−MS:660.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:707.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1に基づいて調製した。
LC−MS:681.8(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
3−メチル−2ピコリン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:689.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:704.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
4−ピリジンカルビノール酸を用いて、一般手順Gを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:705.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−メチルニコチン酸を用いて、実施例18と同様に、一般手順Eによった。
LC−MS:689.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
6−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:689.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
3,4メチレンジオキシ安息香酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:718.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
4−ピコリン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:675.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
5−メチル−ピラジンカルボン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:690.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−ピラジンカルボン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:676.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
2−ピリジンカルボン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:675.3(M+H)+,純度95%
この化合物は、スキーム1および3に基づいて調製した。
ニコチン酸を用いて、一般手順Eを介して、実施例18と同様にして行った。
LC−MS:675.3(M+H)+,純度95%
これは、Matayoshiら(Science247:954−954,1990)に記載される蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を介してともに相互作用する、開裂部位の各々の側にある供与基(EDANS)及び受容基(DABCYL)を有する基質のプロテアーゼによる開裂に基づく蛍光アッセイである。
Vo=酵素の初速度、
Vi=阻害化合物存在下での酵素速度、
[I]=阻害剤濃度、[S]=基質濃度、
Km=ミカエリス−メンテン定数、及びKiapp=見かけのKi
GraphPad Prismソフトウェア バージョン3.0を用いて、グラフを書き、Kiを決定する。
・化合物のEC50を評価するため、種々の薬物濃度を感染細胞とともに6日間インキュベートし、次いで、細胞の代謝活性をMTTアッセイによりモニタリングする(A.J.Japourら,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,37,1095−1101,1993、及びR.Pauwelsら.Journal of Virological Methods,20,309−321,1988を参照のこと)
・野生型ウイルスとして実験用ウイルス株NL4.3を用い、使用する細胞系はHIV−1に高度に感受性であるT細胞系であるMT−4である。いくつかのWT臨床用株も用いる。抵抗性の問題を解決するために、特定の市販の阻害剤に抵抗性であるように設計されているNL4.3変異株を用いて阻害剤をアッセイする。
・ウイルスが省かれることを除いて、同じMTTアッセイを用いて、化合物のCCIC50(細胞培養物IC50)を評価する。
Claims (6)
- 式Iの化合物
又はその薬学的に許容される塩
(式中、
Cxは、COOH及びCONR5R6からなる群から選択され、
X及びYは、同じか異なり、H、F、Cl、Br、I、及び−NR5R 6 からなる群から選択され、あるいはX及びYは、一緒に、式−OCH2CH2−又は−CH2CH2O−のエチレンオキシ基、式−OCH2O−のメチレンジオキシ基及び式−OCH2CH2O−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
R1は、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、2−ピリジル−CH2−、3−ピリジル−CH2−、及び4−ピリジル−CH2−からなる群から選択され、
R2は、次式のベンゼンスルホニル基、
次式のチオフェンスルホニル基、
以下の群から選択される基、
次式の基、
次式の群から選択される基、
及び式R2A−CO−の基からなる群から選択され、R2Aは、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基、4−モルホリニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル−、2−ピラジニル(非置換又はH、1〜4個の炭素原子のアルキルにより置換)、
以下の群から選択されるピコリル基、
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
及び以下の群から選択される置換ピリジル基、
からなる群から選択され、
X’及びY’は、Hを表わし、
R4は、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
R5及びR6は、同じか異なり、H、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基、3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基、及び3〜6個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
R3は、式IVのジフェニルメチル基、
式Vのナフチル−1−CH2−基、
及び式VIのナフチル−2−CH2−基、
からなる群から選択される)。 - X及びYが、同じか異なり、H、F、Cl、Br、I及び−NR5R6からなる群から選択され、
R1が、1〜6個の炭素原子の直鎖アルキル基及び3〜6個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
R2が、式R2A−CO−の基(式中、R2Aが、1〜6個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基から選択される)、1〜6個の炭素原子のアルキルオキシ基及び4−モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、H及び1〜3個の炭素原子の直鎖アルキル基からなる群から選択される)
である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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US6455587B1 (en) * | 2000-03-15 | 2002-09-24 | Pharmacor Inc. | Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors |
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US6506786B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-01-14 | Pharmacor Inc. | HIV protease inhibitors based on amino acid derivatives |
AU2003206588A1 (en) | 2002-03-04 | 2003-09-16 | Procyon Biopharma Inc. | Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors |
CA2374362C (en) * | 2002-03-04 | 2008-01-22 | Brent Richard Stranix | Urea derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors |
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