JP4580866B2 - Taceのインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、TACEを阻害する化合物、その組成物、ならびに疾患を処置するためにそれらの化合物および組成物を使用する方法に関する。
アダマリシン(Adamalysin)(「ADAM」)は、亜鉛の金属エンドペプチダーゼにおける酵素のサブファミリーである。ADAMは、金属プロテイナーゼ様ドメインに加えてディスインテグリン(disintigrin)ドメインを含む。少なくとも23個の別個のADAMが、これまで同定されている。
本発明は、 式(I):
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて0〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環または複素環式環へ縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)、または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
本発明は、 式(I):
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位および上記窒素原子に加えて0〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であり、ここで各ヘテロ原子は、独立して、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環または複素環式環へ縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)、または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
3環員〜7環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。フェニルは、アリールの一例である。
ここで:
第1の上記置換基は、存在する場合には、Rx、R2、R4またはR5から選択され、
第2の上記置換基は、存在する場合には、RxまたはR4から選択され、そして
第3の上記置換基は、存在する場合には、Rxであり;
ここで:
各Rxは、独立して、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、R6または(CH2)n−Yから選択され;
ここでnは、0、1または2であり;そして
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6から選択され;
各R2は、独立して、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、あるいは(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニル、または(C2〜C6)−直鎖アルキニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルキニルから選択され;そして各R2は、必要に応じて2個までの置換基を含み、ここで:
第1の上記置換基は、存在する場合には、Rx、R4およびR5から選択され、
第2の上記置換基は、存在する場合には、Rxであり;
各R4は、独立して、OR5、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OP(O)(OR6)2、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2NR5R6、SO3R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、NC(O)C(O)R6、NC(O)C(O)R5、NC(O)C(O)OR6、NC(O)C(O)N(R6)2、C(O)N(R6)2、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR6)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、N(R6)2、NR6C(O)R1、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、N(OR6)R6、N(OR6)R5、P(O)(OR6)N(R6)2、およびP(O)(OR6)2から選択され;
各R5は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり;そして各R5は、必要に応じて3個までの置換基を含み、それらの置換基の各々は、存在する場合には、R1であり;
各R6は、独立して、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、または(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニルから選択され;そして各R6は必要に応じて置換基を含み、その置換基は、R7であり;
R7は、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロ芳香族であり;そして各R7は、必要に応じて2個までの置換基を含み、それらの置換基は、独立して、H、(C1〜C6)−直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)−分枝鎖アルキル、(C2〜C6)−直鎖アルケニルもしくは(C2〜C6)−分枝鎖アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから選択され;
ここで、nは0、1または2であり;そして
Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C6)−アルキル、SO(C1〜C6)−アルキル、SO2(C1〜C6)−アルキル、NH2、NH(C1〜C6)−アルキル、N((C1〜C6)−アルキル)2、N((C1〜C6)−アルキル)R8、COOH、C(O)O(C1〜C6)−アルキルまたはO(C1〜C6)−アルキルから選択され;そして
R8は、アミノ保護基である。
ここで:
Yは、OまたはCH2であり;
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つは、=CH−であり、X1、X2、X3、およびX4のうちのその他の3つの各々は、独立して、=N−または=CH−から選択され;
X’は、OまたはNRxから選択され;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
ここで:
環Aは、2つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の環状脂肪族環であるか;または
環Aは、2つまでの不飽和単位を有する、必要に応じて置換された4員〜7員の複素環式環であって、ここで上記S(O)2基に結合した炭素原子以外の環A中の1〜3個の環原子は、O、S、またはNRxから選択され;
ここで環Aは、必要に応じて、アリール環、環状脂肪族環、ヘテロアリール環、または複素環式環に縮合され;
ここで環A中の2つの環原子は、必要に応じて1〜3個の原子で架橋されて、環状脂肪族環もしくは複素環式環を形成するか、またはここで環A中の環原子は、必要に応じて別の環の一部分であり、スピロ環を形成し、ここで上記スピロ環は、環状脂肪族もしくはヘテロシクリルであり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて3個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
ここで:
nは、0〜4であり;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
Arは、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり;
Xは、O、S、NRx、−CH=、−C≡、またはCH2であり;
R1は、必要に応じて3個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、その置換基は、ハロ、Ar、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2、ハロゲン、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで上記アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る。
化合物1を、以下の合成スキームに従って合成した。
4−ブト−2−イニルオキシ−ベンゼンスルホニルクロリド1A(0.3g、1.23mmol)を、THF(8mL)および水(2mL)中の(R)−ピロリジノール(0.132g、1.51mmol)、およびトリエチルアミン(0.4mL)の攪拌された溶液に、室温で添加した。得られた混合物を、室温で16時間攪拌した。その反応物を、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%HCl(10mL)および水(25mL)で洗浄した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮しスルホンアミドB(0.32g、89%)を白色固体として得た。
アゾジカルボン酸ジエチル(0.29mL、1.83mmol)を、THF(10mL)中のB(0.27g、0.92mmol)、トリフェニルホスフィン(0.48g、1.83mmol)の攪拌された溶液に、0℃で添加した。得られた黄色溶液を0℃で5分間攪拌し、そしてチオ酢酸(0.13mL、1.83mmol)を添加した。得られた溶液を、室温で30分間攪拌し、酢酸エチル(50mL)、水(2×25mL)で希釈した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮し、油状物を得、その油状物を、(1:10)から(1:4)への勾配で酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、C(0.31g、95.6%)を白色固体として得た;質量分析FIA MS 354(M+1)。メタノール(2mL)中の10%ナトリウムメトキシドの新しい溶液を、メタノール(7mL)および酢酸エチル(3mL)中の化合物C(0.3g、0.85mmol)の攪拌された溶液に添加し、室温で10分間攪拌した。その反応混合物を、10%HCl(25mL)で酸性にし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。その有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1(0.206g、78%)を白色固体として得た。
本発明の化合物を、A.J.H.Gearingら、(1994)Nature 370,555;およびK.M.Mohlerら、(1994)Nature 370,218の方法を用いて、TACE阻害について試験した。この連続的なアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を使用する。基質ペプチドのTACE触媒性切断は、隣接する消光部分の近傍から発蛍光団を遊離し、そして蛍光シグナルの増加を生じる。
Claims (10)
- 式(I’):
ここで:
Yは、OまたはCH2であり;
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つは、=CH−であり、X1、X2、X3、およびX4のうちのその他の3つの各々は、独立して、=N−または=CH−から選択され;
X’は、OまたはNRxから選択され;
Rxは、H、脂肪族、OH、−C(O)−O−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−O−(脂肪族)または−C(O)−(環状脂肪族)もしくは−C(O)−(脂肪族)であり;
R1は、必要に応じて4個までの置換基で置換されたC2〜C8のアルキニルであって、該置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロシクリル、NH2、NH(環状脂肪族)もしくはNH(脂肪族)、N(環状脂肪族)2もしくはN(脂肪族)2 、−OH、−O(環状脂肪族)もしくは−O(脂肪族)、NO2、−CN、−CO2H、−CO2(環状脂肪族)もしくは−CO2(脂肪族)、−O(ハロ−環状脂肪族)もしくは−O(ハロ−脂肪族)、またはハロ−(環状脂肪族)もしくはハロ−(脂肪族)から選択され;そして
ここで該アルキニル、環状脂肪族または脂肪族中の2個までの−CH2−は、O、S、もしくは−NRx−で置換され得る、化合物。 - 前記化合物が、式:
- 前記化合物が、式:
- 前記化合物が、表1
- 薬学的組成物であって、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的なキャリアを含む、薬学的組成物。
- TACEを阻害するための薬学的組成物であって、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 哺乳動物において、TNF−αのインビボ細胞生産またはインビボ細胞放出を阻害するための薬学的組成物であって、請求項5に記載の組成物を含有する、薬学的組成物。
- 哺乳動物において、TACE媒介性疾患を処置するための薬学的組成物であって、請求項5に記載の組成物を含有する、薬学的組成物。
- ヒトを含む哺乳動物において、疾患を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、請求項5に記載の組成物を含有し、該疾患は、関節炎、炎症、炎症性腸疾患、およびクローン病から選択される、薬学的組成物。
- 哺乳動物において、細胞膜からのTNF−αの切断を阻害するための薬学的組成物であって、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
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