KR20040047826A - 히드록시에이코세노산 유사체 - Google Patents

히드록시에이코세노산 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20040047826A
KR20040047826A KR10-2004-7003682A KR20047003682A KR20040047826A KR 20040047826 A KR20040047826 A KR 20040047826A KR 20047003682 A KR20047003682 A KR 20047003682A KR 20040047826 A KR20040047826 A KR 20040047826A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
formula
solution
acid
Prior art date
Application number
KR10-2004-7003682A
Other languages
English (en)
Inventor
존 알. 팰크
노리유끼 미야따
나오야 오노
도모미찌 조난
히또미 히라노
요시히사 도다
도루 다나미
시게루 오꾸야마
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤, 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20040047826A publication Critical patent/KR20040047826A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/67—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/15—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/10—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton with the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/20—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/23—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/68—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
    • C07C33/044—Alkynediols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/426—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 히드록시에이코세노산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
결합은 시스-비닐렌기 또는 에티닐렌기이고;
Y는 CH2, O 또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
m과 n의 합은 3 내지 7의 정수이고;
R1은 C1-4알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이며;
R2는 수소 원자 또는 메틸기이고;
R3은 COR4, 니트릴기, 할로겐 원자, 테트라졸기 또는 티아졸리딘디온기이며;
R4는 OR6, NHR6, N(OH)R6, NHSO2R5, 글리세롤 또는 관능화된 글리세롤이고;
R5는 C1-15알킬기, C6-10아릴기, 또는 알킬기, 할로겐 또는 아미노기로 치환된 C7-14아릴기이며;
R6은 수소, C1-10알킬기, 또는 히드록시기로 치환된 C1-10알킬기이다.
본 발명의 화합물은 엘라스타제 방출 억제제로서 유용하다.

Description

히드록시에이코세노산 유사체 {Hydroxyeicosenoic Acid Analogs}
본 출원은 모든 목적상 본원에 전체가 참고로서 인용된 2001년 9월 14일자 미국 특허 가출원 제60/318,874호의 우선권에 기초하며, 상기 우선권을 청구한다.
림프구의 일종인 호중구로부터 생성된 프로테아제는 외부 미생물, 예를 들어 박테리아 또는 손상 세포를 분해하는데 있어 주된 역할을 하고, 따라서 바이오필락시 반응에서 중요한 역할을 한다. 세린 프로테아제의 일종인 호중구성 엘라스타제 (이하, 간단히 엘라스타제로서 언급함)는 감염 또는 염증성 질환의 경우에 발달될 수 있는 호중구 과립으로부터 다량으로 방출된다. 엘라스타제는 생체내 결합 조직, 예를 들어 폐, 연골, 혈관벽, 피부, 인대 등의 간질 (stroma)을 구성하는 단백질, 예를 들어 엘라스틴, 콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 등을 분해할 수 있는 효소이다. 또한, 이 효소는 다른 단백질 또는 세포에도 작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
엘라스타제는 내인성 억제제 단백질, 전형적으로 α1-프로테아제 억제제, α2-마크로글로불린, 분비형 백혈구 프로테아제 억제제 등에 의한 조절 하에 작용하면서 생체의 항상성을 유지한다. 그러나, 염증 부위의 엘라스타제의 과생성 또는 억제제 농도 감소에 의해 엘라스타제와 내인성 억제제의 균형이 상실되는 경우, 엘라스타제 방출 활성은 조절불가능하게 되어 조직을 손상시킬 수 있다.
엘라스타제는 특정 질병, 예를 들어 폐기종, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증, 낭성 폐섬유증, 만성 간질성 폐렴, 만성 기관지염, 만성 동폐성 감염, 산재성 범세기관지염, 기관지확장증, 천식, 췌장염, 신장염, 간기능부전, 만성 류마티즘, 관절경화증, 골관절염, 건선, 치주염, 죽상경화증, 장기이식에 대한 거부반응, 조기 양막파열, 수포증, 쇼크, 패혈증, 전신성 홍반성 루프스, 크론병, 파종성 혈관내 응고, 뇌경색, 심장 장애, 신장 질환에 나타나는 허혈성 재관류 장애, 각막 조직의 반흔형성, 척추염 등의 병리학에 관련되는 것으로 공지되어 있다.
상기 관점에서, 엘라스타제 방출 억제제는 상기 질병에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 최근에는 가능성 있는 광범위한 연구들이 진행되고 있고, 다양한 엘라스타제 방출 억제제가 보고되었다. 그러나, 이들의 활성은 완전히 만족스럽지는 않다. 또한, 히드록시-에이코세노산 유사체를 포함하는 엘라스타제 방출 억제 제제로서 임상적으로 유용한 약물은 아직 전혀 밝혀지지 않았다.
<발명의 개시>
본 발명의 목적은 탁월한 엘라스타제 방출 억제 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 히드록시에이코세노산 유사체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 엘라스타제 방출 억제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 엘라스타제 방출 억제 활성을 갖는 신규한 히드록시에이코세노산 유사체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 히드록시에이코세노산 유사체를 포함하는 엘라스타제 방출 억제 조성물에 관한 것이다.
도 1은 래트 t-MCAo 모델의 경색 용적에 대한 화합물 50의 효과를 나타낸다. 재관류 71 시간 후에 총 경색 용적 (흑색 막대), 피질 경색 용적 (빗금 막대) 및 피질하부 경색 용적 (백색 막대)을 측정하였다. 데이타는 비히클 처리된 그룹에 대하여 평균 ±SEM. * p < 0.05로서 나타내었다 (듀넷 (Dunnett) 테스트).
본 발명자들은 하기 화학식 I의 신규한 히드록시에이코세노산 유사체가 엘라스타제 방출 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하기 위해 집중적으로 연구하였고, 이에 따라 본 발명이 완성되었다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 히드록시에이코세노산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
식 중,
결합은 시스-비닐렌기 또는 에티닐렌기를 나타내고;
Y는 CH2, O 또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이며;
m은 1 내지 4의 정수를 나타내고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
m과 n의 합은 3 내지 7의 정수이고;
R1은 C1-4알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이며;
R2는 수소 원자 또는 메틸기이고;
R3은 COR4, 니트릴기, 할로겐 원자, 테트라졸기 또는 티아졸리딘디온기이며;
R4는 OR6, NHR6, N(OH)R6, NHSO2R5, 글리세롤 또는 관능화된 글리세롤 (예를 들어, 디아실글리세롤 및 포스포글리세라이드)이고;
R5는 C1-15알킬기, C6-10아릴기, 또는 알킬기, 할로겐 또는 아미노기로 치환된 C7-14아릴기이며;
R6은 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 히드록시기로 치환된 C1-10알킬기이다.
특히 바람직한 화합물은 (R)-16-히드록시에이코스-14-이노산, (R)-17-히드록시헨에이코스-15-이노산, (R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 및 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-에노산이다.
본원에 사용된 용어 "C1-4알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기를 포함한다.
기호 m은 1 내지 4의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이며, m과 n의 합은 3 내지 7, 바람직하게는 3, 4 또는 5이다.
본원에 사용된 "C3-8시클로알킬기"는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기를 포함한다.
본원에 사용된 "C1-15알킬기"는, 예를 들어 메틸기, 부틸기, tert-부틸기, 옥틸기, 데실기 및 펜타데실기를 포함한다.
본원에 사용된 "C6-10아릴기"는, 예를 들어 페닐기, 1-나프틸기 및 2-나프틸기를 포함한다.
본원에 사용된 "알킬기, 할로겐 또는 아미노기로 치환된 C7-14아릴기"는, 예를 들어 p-톨릴기, o-톨릴기, 메시틸기 및 m-쿠메닐기, m-클로로페닐 및 p-아미노페닐기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-10알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 2-메틸-1-헥실기, 2,4-디메틸-1-펜틸기, 노닐기 및 데실기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "히드록실기로 치환된 C1-10알킬기"는 히드록실기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들어 2-히드록시에틸기, 6-히드록시헥실기, 1-히드록시-2-프로필기 또는 1-히드록시-2-메틸-2-프로필기를 포함한다.
본원에 사용된 "제약학적으로 허용되는 염"은, 예를 들어 알칼리 금속, 예를 들면 나트륨 및 칼륨과의 염, 알칼리 토 금속, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘과의 염, 또는 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 토로메타민, 리신, 오르니틴, 피페라진, 벤자틴, 3-아미노피리딘, 프로카인, 콜린, 2-아미노-4-메틸피리딘, 테트라알킬암모늄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식에서, Z 및 Z2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 할로겐 원자 또는 이탈기, 예를 들어 메탄술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기이고; R7은 염기에 대해 안정한 히드록시기에 대한 보호기, 예를 들어 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, 테트라히드로피라닐기, 벤질기 및 p-메톡시벤질기이며; R31은 CO2H, OR6, CONHR6또는 할로겐 원자이고; R61은 수소 원자를 제외한 R6과 동일하며; R32는 CO2R61, OR6또는 CONHR6이고; p1은 1 또는 2의 정수이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6,, Y, m, n 및 p는 상기에 정의한 바와 같다.
(1) 화학식 II의 화합물을, 염기, 예를 들어 n-BuLi, LiNH2또는 NaNH2의 존재 하에 -78 ℃ 내지 실온에서 적합한 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아, NH3, 디메틸 술폭시드 또는디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
(2) 화학식 IV의 화합물을, 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 실온 내지 40 ℃에서 적합한 유기 용매, 예를 들어 R61OH의 알콜 용매 또는 에테르 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르 중에서, p-톨루엔술폰산 또는 아세트산과 같은 유기산 또는 그의 아민염, 예를 들어 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 또는 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 처리함으로써 히드록시기에 대한 보호기를 제거하여 화학식 Ia의 화합물을 제조한다.
(3) 화학식 Ia의 화합물을, 예를 들어 Pd 함유 촉매, 예를 들면 Pd-CaCO3, Pd(OAc)2, 또는 Ni 함유 촉매, 예를 들면 Ni(OAc)2, 및 수소 분위기 하 NaBH4를 사용하는 방법, MeOH 또는 AcOH 중에서 Zn을 환원제로서 사용하는 방법 등에 의해 환원시켜 화학식 Ib의 화합물을 제조한다.
(4) 화학식 Ia의 R32가 CO2R61인 화학식 Ia2의 화합물, 또는 화학식 Ib의 R32가 CO2R61인 화학식 Ib2의 화합물을, 적합한 유기 용매, 예를 들어 알콜 용매, 예를 들면 MeOH 또는 EtOH, 또는 수혼화성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 물과의 혼합 용매 중에서 가수분해에 통상적으로 사용되는 염기, 예를 들어 NaOH, LiOH 또는 KOH로 처리하여 화학식 I의 R3이 CO2H인 화학식 Ic의 화합물을 제조한다.
(5) 화학식 II의 화합물 및 화학식 III2의 화합물을 상기 (1)과 동일한 방법으로 반응시킨 후, 상기 (2)와 동일한 방법으로 탈보호시켜 화학식 IV2의 화합물을 제조한다.
(6) 화학식 IV2의 화합물을 상기 (3)과 동일한 방법으로 환원시켜 화학식 IV3의 화합물을 제조한다.
(7) 화학식 IV2또는 IV3의 화합물을, 적합한 염기, 예를 들어 Et3N, NaH, KH, NaHCO3, K2CO3, NaOH, CaCO3또는 4급 암모늄염 (예를 들어, Et4NBr)의 존재 하에, 필요한 경우 NaI 등을 더 가하여, 적합한 유기 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, t-BuOH,아세톤, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 CH3CN 중에서 화학식 V 또는 V2의 화합물과 반응시켜 화학식 Id의 화합물을 제조한다.
(8) 화학식 Id의 화합물을 상기 (4)와 동일한 방법으로 가수분해시켜 화학식 Ie의 화합물을 제조한다.
(9) 화학식 Id 또는 Ie의 화합물을, -20 ℃ 내지 50 ℃에서 적합한 유기 용매, 예를 들어 디클로로메탄, MeOH, EtOH, 디에틸 에테르 또는 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 산화제, 예를 들어 NaIO4, H2O2, AcOOH, m-클로로퍼벤조산 또는 tert-BuOOH로 처리하여 화학식 Id2또는 Ie2의 화합물을 각각 제조한다. 또한, 화학식 Ie2의 화합물은 상기 (4)와 동일한 방법으로 화학식 Id2의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
(10) 화학식 II의 화합물과 화학식 III3의 화합물을 상기 (1)과 동일한 방법으로 반응시켜 화학식 IV4의 화합물을 제조한다.
(11) 화학식 IV4의 화합물을, 적합한 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, NaH, KH, K2CO3또는 Ag2O, 및 필요한 경우 추가의 제제, 예를 들어 n-Bu4NI 또는 n-Bu4NHSO4의 존재 하에, 적합한 유기 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 또는 CH3CN 중에서 화학식 III4의 화합물과 반응시켜 화학식 IV5의 화합물을 제조한다.
(12) 화학식 IV5의 화합물을 상기 (2)와 동일한 방법으로 반응시켜 화학식 If의 화합물을 제조한다.
(13) 화학식 If의 화합물을 상기 (3)과 동일한 방법으로 반응시켜 화학식 Ig의 화합물을 제조한다.
(14) 화학식 If 또는 Ig의 화합물을 상기 (4)와 동일한 방법으로 반응시켜 화학식 Ih의 화합물을 제조한다.
(15) 화학식 Ic, Ie, Ie2또는 Ih의 화합물을, N-히드록시-숙신이미드 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 상응하는 활성 에스테르, 또는 SOCl2또는 (COCl)2를 사용하여 상응하는 산 염화물로 전환시킨 후, 필요한 경우 염기, 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 또는 Et3N의 존재 하에, HR4와 반응시켜 화학식 Ii의 화합물을 제조한다.
(16) 화학식 IV2또는 IV3의 화합물을, 상기 (7)과 동일한 방법으로 화학식 VI의 화합물과 반응시킨 후, 상기 (2)와 동일한 방법으로 탈보호하고, 그 후 CCl4-PPh3, PBr3, CBr4-PPh3, I2-PPh3등을 사용하여 직접 할로겐화반응시키거나, 또는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등을 사용하여 이탈기로 전환시켜 화학식 VII의 화합물을 제조한다.
(17) 화학식 VII의 화합물을, 필요한 경우 15-크라운 에테르 또는 n-Bu4NI와같은 첨가제의 존재 하에, 적합한 유기 용매, 예를 들어 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, CH3CN, 톨루엔 또는 벤젠, 또는 이들의 물과의 혼합 용매 중에서 시안화제, 예를 들어 NaCN, KCN, LiCN 또는 CuCN과 반응시켜 화학식 Ij의 화합물을 제조한다. 화학식 Ij의 화합물을 아지드 형성제, 예를 들어 NaN3또는 Me3SiN3과 더 반응시켜 화학식 Ik의 화합물을 제조한다.
(18) 화학식 VII의 화합물을 티아졸리딘디온과 반응시켜 화학식 Im의 화합물을 제조한다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 직장, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 및 비강/폐 흡입 또는 경피적 방법으로 전신 또는 경구 투여할 수 있다.
이들은 통상적인 방법으로 제조되는 정제, 분말, 과립, 미세 분말, 캡슐, 용액, 에멀젼, 현탁액 등의 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 제약 제제는 수성 또는 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 투여 직전에 주사가능한 용매 중에 용해시킨 후에 사용되는 고형 제제 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 치환된 시클로덱스트린과의 내포 화합물을 형성시킴으로써 제약 제제 중으로 제제화할 수 있다. 또한, 예를 들어 주사를 통해 화합물의 수성 또는 비수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 체중 및 기타 인자에 따라 달라질 수 있고, 1 ng/kg/일 내지 1000 mg/kg/일로 성인에게 1일 1회 투여하거나 또는 수회로 분할된 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 대표적 화합물을 하기에 예시한다.
iPr: 이소-프로필, iBu: 이소-부틸, sBu: sec-부틸, tBu: tert-부틸, cPr: 시클로프로필, cPent: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, cHep: 시클로헵틸, cOct: 시클로옥틸, nOct: n-옥틸, nPentadec: n-펜타데실
*: R1및 R2가 결합된 비대칭 탄소 원자.
본 발명의 화합물은 강력한 엘라스타제 방출 억제 활성을 갖고, 따라서 엘라스타제 관련 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
<발명을 수행하기 위한 최선의 방법>
본 발명을 하기 실시예 및 시험 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다.
<실시예 1>
(R)-16-히드록시에이코스-14-이노산 (화합물 번호 12)
(1) 아르곤 스트림 하에 -50 ℃에서 n-BuLi (4.0 mL, 헥산 중 2.47 M, 9.9 mmol)를, THF (테트라히드로푸란) (20 mL)와 HMPA (헥사메틸포스포릭 트리아미드) (2.5 mL)의 혼합 용매 중의 (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 (통상적인 (R)-1-헵틴-3-올의 실릴화 반응으로 제조됨) (1.02 g, 4.5 mmol) 및 13-브로모트리데카노산 (1.32 g, 4.5 mmol) 용액에 적가하였다. 그 후, 약 2.5 시간에 걸쳐 반응물 용액의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 그 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 염산 수용액 (150 mL, 1.0 M)을 가하고, 혼합물을 Et2O (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 EtOH (22.5 mL) 중에 용해시키고, 진한 황산 (0.5 mL)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 (150 mL)을 가하고 혼합물을 Et2O (100 mL x 2)로 추출하였다. 생성된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-16-히드록시에이코스-14-이노산 에틸 에스테르를 수득하였다 (667 mg).
(2) 실온에서 NaOH 수용액 (1.3 mL, 1.0 M, 1.3 mmol)을 THF (12.2 mL)와 물 (4.1 mL)의 혼합 용매 중의 상기 (1)에서 수득된 화합물 (115 mg, 0.33 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 옥살산 수용액 (1.0 M)으로 반응물 용액을 산성화하고, 물 (100 mL)을 가한 후, 혼합물을 AcOEt (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (102 mg).
<실시예 2>
(R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 (화합물 번호 50)
(1) 수소 분위기 하에 EtOH (1.0 mL) 중의 NaBH4(8.0 mg, 0.21 mmol) 현탁액을 EtOH (5 mL) 중의 Ni(OAc)2·4H2O (30 mg, 0.105 mmol) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 실온에서 반응물 용액에 에틸렌디아민 (0.06 mL, 1.05 mmol)을 적가한 후, EtOH (2.0 mL) 중의 실시예 1 (1)에서 수득된 화합물 (370 mg, 1.05 mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 수소 기체 흡수가 멈출 때까지 실온에서 약 5 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액에 Et2O (50 mL)를 가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 실리카 겔 패드로 여과하고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다 (265 mg).
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 3>
(R)-17-히드록시헨에이코스-15-이노산 (화합물 번호 4)
(1) 13-브로모트리데카노산 대신에 14-브로모테트라데카노산을 사용한 것을제외하고는 실질적으로 실시예 1 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-17-히드록시헨에이코스-15-이노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 4>
(R)-(Z)-17-히드록시헨에이코스-15-에노산 (화합물 번호 46)
(1) 실시예 3 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-(Z)-17-히드록시헨에이코스-15-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 5>
(R)-15-히드록시노나데스-13-이노산 (화합물 번호 28)
(1) 13-브로모트리데카노산 대신에 12-브로모도데카노산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-15-히드록시노나데스-13-이노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 6>
(R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-에노산 (화합물 번호 65)
(1) 실시예 5 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 7>
(RS)-(Z)-16-히드록시-16-메틸에이코스-14-에노산 (화합물 번호 54)
(1) (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 (RS)-3-tert-부틸디메틸실록시-3-메틸-1-헵틴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-16-히드록시-16-메틸에이코스-14-이노산 에틸 에스테르를 수득한 후, 실시예 2 (1)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-(Z)-16-히드록시-16-메틸에이코스-14-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 8>
(RS)-(Z)-16-히드록시-18-메틸노나데스-14-에노산 (화합물 번호 63)
(1) (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 (RS)-3-tert-부틸디메틸실록시-5-메틸-1-헥신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한방법으로 반응을 수행하여 (RS)-16-히드록시-18-메틸노나데스-14-이노산 에틸 에스테르를 수득한 후, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-(Z)-16-히드록시-18-메틸노나데스-14-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 9>
(RS)-16-히드록시노나데스-14-이노산 (화합물 번호 10)
(1) (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 (RS)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헥신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-16-히드록시노나데스-14-이노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 10>
(RS)-16-히드록시옥타데스-14-이노산 (화합물 번호 8)
(1) (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 (RS)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-펜틴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-16-히드록시옥타데스-14-이노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 11>
4-((R)-10-히드록시테트라데스-8-이닐술파닐)부티르산 (화합물 번호 78)
(1) 아르곤 스트림 하에 0 ℃에서 n-BuLi (19.7 mL, 헥산 중 2.47 M, 48.7 mmol)를 THF (179 mL) 중의 (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 (10.0 g, 44.3 mmol) 용액에 적가하였다. 그 후, 반응물 용액을 그 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물 용액을 -40 ℃로 냉각시키고, 여기에 DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아) (22.4 mL) 중의 1,7-디브로모헵탄 (22.9 g, 88.6 mmol) 용액을 적가하고, 반응물 용액의 온도를 약 2 시간에 걸쳐 실온으로 상승시킨 후, 그 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 포화 염화암모늄 수용액 (500 mL)을 가하고, 혼합물을 헥산 (300 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 증류로 정제하여 ((R)-10-브로모-1-부틸데스-2-이닐옥시)-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다 (12.6 g).
(2) 실온에서 HCl (0.5 mL, 1.0 M, 1.3 mmol) 수용액을 MeOH (15 mL) 중의 상기 (1)에서 수득된 화합물 (910 mg, 2.24 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)을 가한 후, 혼합물을 AcOEt (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-14-브로모테트라데스-6-인-5-올을 수득하였다 (628 mg).
(3) 아르곤 스트림 하에 NaOMe (79 mg, 1.47 mmol)를 MeOH (6 mL) 중의 상기 (2)에서 수득된 화합물 (250 mg, 0.864 mmol) 용액에 가하고, 여기에 MeOH (3 mL) 중의 γ-티오부티로락톤 (132 mg, 1.30 mmol) 용액을 적가한 후, NaI (15 mg)를 가하고 혼합물을 실온에서 14 시간 동안, 그 후 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액 (50 mL)을 가한 후,혼합물을 Et2O (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((R)-10-히드록시테트라데스-8-이닐술파닐)부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다 (0.23 g).
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 12>
4-((R)-(Z)-10-히드록시테트라데스-8-에닐술파닐)부티르산 (화합물 번호 94)
(1) 실시예 11 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-(Z)-14-브로모테트라데스-6-엔-5-올을 수득하였다.
(2) (R)-14-브로모테트라데스-6-인-5-올 대신에 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11 (3)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 4-((R)-(Z)-10-히드록시테트라데스-8-에닐-술파닐)부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 13>
5-((R)-10-히드록시테트라데스-8-이닐술파닐)펜타노산 (화합물 번호 75)
(1) γ-티오부티로락톤 대신에 δ-티오발레로락톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11 (3)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 5-((R)-10-히드록시테트라데스-8-이닐술파닐)펜타노산 메틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 14>
5-((R)-(Z)-10-히드록시테트라데스-8-에닐술파닐)펜타노산 (화합물 번호 91)
(1) (R)-14-브로모테트라데스-6-인-5-올 및 γ-티오부티로락톤 대신에 각각 실시예 12 (1)에서 수득된 화합물 및 δ-티오발레로락톤을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11 (3)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 5-((R)-(Z)-10-히드록시테트라데스-8-에닐술파닐)펜타노산 메틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 15>
4-((R)-10-히드록시테트라데스-8-인-1-술포닐)부티르산 (화합물 번호 80)
실온에서 m-클로로퍼벤조산 (35 mg, 0.274 mmol)을 CHCl3(3 mL) 중의 실시예 11에서 수득된 화합물 (30 mg, 0.0913 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액 (30 mL)을 가한 후, 혼합물을 AcOEt (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (17 mg).
<실시예 16>
4-((R)-10-히드록시테트라데스-8-인-1-술피닐)부티르산 (화합물 번호 79)
실온에서 물 (0.9 mL) 중의 NaI04(74 mg, 0.347 mmol) 용액을 MeOH (2.3 mL) 중의 실시예 11에서 수득된 화합물 (30 mg, 0.0913 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액에 염수 (30 mL)를 가한 후, 혼합물을 AcOEt (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (28 mg).
<실시예 17>
(RS)-16-히드록시에이코스-14-인아미드 (화합물 번호 23)
(1) THF (5 mL) 중의 아세토니트릴 (0.263 mL, 5.0 mmol) 용액을 -65 ℃로 냉각시킨 후, 아르곤 스트림 하에 교반하며 n-BuLi (2.23 mL, 헥산 중 2.46 M, 5.5mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응물 용액을 그 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 반응물 용액을 THF (10 mL) 중의 1,11-디브로모운데칸 (3.14 g, 10 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 가하여 유기층을 분리하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13-브로모트리데칸디트릴을 수득하였다 (800 mg).
(2) 70 ％ 황산 수용액 (0.5 mL) 중의 상기 (1)에서 수득된 화합물 (800 mg) 용액을 아르곤 스트림 하에 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하며 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (30 mL)를 가하여 조 결정성 물질을 여과하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (2.0 M)으로 중화시킨 후, 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 결정을 감압 하에 건조시켜 13-브로모트리데칸아미드를 수득하였다 (790 mg).
(3) 13-브로모트리데카노산 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 각각 상기 (2)에서 수득된 화합물 및 (RS)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴을 사용하여, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 18>
(RS)-16-히드록시노나데스-14-인아미드 (화합물 번호 22)
13-브로모트리데카노산 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 각각 실시예 17 (2)에서 수득된 화합물 및 (RS)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헥신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 19>
(R)-(Z)-16-히드록시-16-시클로헥실헥사데스-14-에노산 (화합물 번호 62)
(1) (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-3-시클로헥실-1-프로핀을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-16-히드록시-16-시클로헥실헥사데스-14-이노산 에틸 에스테르를 수득한 후, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-(Z)-16-히드록시-16-시클로헥실-헥사데스-14-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 20>
(RS)-(Z)-16-히드록시노나데스-14-에노산 (화합물 번호 49)
(1) 실시예 9 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-(Z)-16-히드록시노나데스-14-에노산 에틸 에스테르를수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 21>
(RS)-(Z)-16-히드록시옥타데스-14-에노산 (화합물 번호 48)
(1) 실시예 10 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-(Z)-16-히드록시옥타데스-14-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 22>
(R)-16-히드록시에이코스-14-인니트릴 (화합물 번호 37)
(1) 1,7-디브로모헵탄 대신에 1,12-디브로모도데칸을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 ((R)-15-브로모-1-부틸펜타데스-2-이닐옥시)-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다.
(2) (건조 후 증류된) DMSO (디메틸 술폭시드) (20 mL) 중의 시안화나트륨 (735 mg, 15 mmol) 용액에 상기 (1)에서 수득된 화합물 (4.74 g, 10 mmol)을 80 ℃에서 가열 및 교반하며 10 분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 혼합물을 헥산 (200 mL)으로 추출한 후, 물 (50 mL)로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-16-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에이코스-14-인니트릴을 수득하였다 (3.73 g).
(3) 실시예 11 (1)에서 수득된 화합물 대신에 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 23>
(R)-19-(1H-테트라졸-5-일)노나데스-6-인-5-올 (화합물 번호 36)
DMF (디메틸포름아미드) (30 mL) 중의 실시예 22에서 수득된 화합물 (1.0 g, 3.3 mmol) 용액에 아지드화나트륨 (644 mg, 9.9 mmol) 및 염화암모늄 (530 mg, 9.9 mmol)을 가하고, 혼합물을 125 ℃에서 39 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 완결 후, 반응물 용액을 물 (100 mL) 중에 붓고, 혼합물을 AcOEt (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL), 그 후 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 Et2O/석유 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (442 mg).
<실시예 24>
(R)-19-브로모노나데스-6-인-5-올 (화합물 번호 109)
실시예 11 (1)에서 수득된 화합물 대신에 실시예 22 (1)에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 11 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 25>
(R)-(Z)-19-브로모노나데스-6-엔-5-올 (화합물 번호 110)
실시예 1 (1)에서 수득된 화합물 대신에 실시예 24에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 26>
(R)-(Z)-19-히드록시에이코스-14-엔니트릴 (화합물 번호 111)
실시예 22 (1)에서 수득된 화합물 대신에 실시예 25에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 22 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 27>
(R)-(Z)-19-(1H-테트라졸-5-일)노나데스-6-엔-5-올 (화합물 번호 59)
실시예 22에서 수득된 화합물 대신에 실시예 26에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 23과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 28>
(RS)-(Z)-15-히드록시옥타데스-13-에노산 (화합물 번호 72)
(1) 13-브로모트리데카노산 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 대신에 각각 12-브로모도데카노산 및 (RS)-3-tert-부틸디메틸실록시-1-헥신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-15-히드록시옥타데스-13-이노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 2 (1)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (RS)-(Z)-15-히드록시옥타데스-13-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 29>
(S)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 (화합물 번호 56)
(1) 아르곤 스트림 하에 0 ℃에서, 실시예 2 (1)에서 수득된 화합물 (250 mg, 0.71 mmol)에 벤조산 (130 mg, 1.06 mmol), 트리페닐포스핀 (278 mg, 1.06 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.46 ml, 1.06 mmol)를 가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하며 온도를 실온으로 상승시켰다. 반응물 용액에 헥산 (5 mL)을 가하고, 혼합물을 여과하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤조산 (S)-(Z)-1-부틸-15-에톡시카르보닐펜타데스-2-에닐 에스테르를 수득하였다 (149 mg).
(2) EtOH (1 mL) 중의 상기 (1)에서 수득된 화합물 (149 mg, 0.325 mmol) 용액에 에탄올 중의 20 ％ 에톡시화나트륨 용액 (0.17 mL, 0.488 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물 용액을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 에틸 에스테르를 수득하였다 (53 mg).
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물 (48 mg, 0.135 mmol)을 사용하여, 실시예 1 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg).
<실시예 30>
(R)-(Z)-(13-히드록시헵타데스-11-에닐옥시)아세트산 (화합물 번호 102)
(1) 아르곤 스트림 하에 -50 ℃에서 THF (10 mL)와 HMPA (5 mL)의 혼합 용매 중의 프로프-2-이닐옥시아세트산 (1.14 g, 10 mmol) 용액에 n-BuLi (9.23 mL, 헥산중 2.46 M, 24 mmol)를 적가하였다. 그 후, 온도를 30 분에 걸쳐 -30 ℃로 상승시킨 후, 수득된 반응물 용액에 THF (10 mL) 중의 2-(7-브로모헵틸옥시)-테트라히드로피란 (4.19 g, 15 mmol) 용액을 적가하였다. 교반하며 온도를 2 시간에 걸쳐 실온으로 상승시킨 후, 염산 수용액 (3.0 M)을 가하여 반응물 용액을 산성화하고 AcOEt (60 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 에탄올 (50 mL) 중의 수득된 조 생성물 용액에 진한 황산 (0.5 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 중으로 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-히드록시데스-2-이닐옥시)아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (0.92 g).
(2) 빙냉 및 아르곤 스트림 하에 디클로로메탄 (30 ml) 중의 상기 (1)에서 수득된 화합물 (0.92 g, 3.59 mmol) 및 테트라브롬화탄소 (1.55 g, 4.7 mmol) 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중의 트리페닐포스핀 (1.32 g, 4.7 mmol) 용액을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 감압 하에 증류 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-브로모데스-2-이닐옥시)아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (1.05 g).
(3) 에탄올 (20 ml) 중의 상기 (2)에서 수득된 화합물 (1.0 g, 3.13 mmol) 용액에 Pd-C (5 ％, 50 mg)를 가하고, 수소 기체 분위기 하에 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 셀라이트로 여과하고 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-브로모데실옥시)아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다 (0.76 g).
(4) THF (30 mL) 중의 상기 (3)에서 수득된 화합물 용액에 수산화나트륨 수용액 (8.9 mL, 1.O M)을 가하고, 생성된 혼합물을 30 ℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응물 용액을 포화 염화암모늄 수용액 중으로 붓고, 에틸 아세테이트 (75 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10-브로모데실옥시)아세트산을 수득하였다 (415 mg).
(5) 13-브로모트리데카노산 대신에 상기 (4)에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-(13-히드록시헵타데스-11-이닐옥시)아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(6) 상기 (5)에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-(Z)-(13-히드록시헵타데스-11-에닐옥시)아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
(7) 상기 (6)에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1 (2)와실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 31>
(R)-5-(14-히드록시옥타데스-12-이닐)티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 번호 33)
(1) 아르곤 스트림 하에 0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 (R)-tert-부틸디메틸실록시-1-헵틴 (3.01 g, 13.3 mmol) 용액에 n-BuLi (5.95 mL, 헥산 중 2.46 M, 14.6 mmol)를 가한 후, 반응물 용액을 -40 ℃로 냉각시킨 후, THF (50 mL)와 DMPU (20 mL)의 혼합 용매 중의 1,11-디브로모 운데칸 (6.87 g, 21.9 mmol)에 적가하였다. 반응물 용액의 온도를 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 생성된 용액에 염산 수용액 (10 mL, 3.O M)을 가하고, 혼합물을 헥산 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 증류로 정제하여 (R)-(14-브로모-1-부틸테트라데스-2-이닐옥시)-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다 (3.39 g).
(2) 아르곤 스트림 하에 -60 ℃에서 THF (5 mL)와 HMPA (3 mL)의 혼합 용매 중의 2,4-티아졸리딘디온 (141 mg, 1.2 mmol) 용액에 n-BuLi (1.17 mL, 헥산 중 2.46 M, 2.88 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 그 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 30 분 동안 더 교반하였다. 혼합물을 -60 ℃로 다시 냉각시키고, THF (5 mL) 중의 상기 (1)에서 수득된 화합물 (460 mg, 1.0 mmol) 용액을 적가한 후, 혼합물의 온도를 4 시간에 걸쳐 0 ℃로 상승시켰다. 생성된 용액에 염산 수용액 (5 mL, 3.0 M)을 가하고, 혼합물을 헥산 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-[14-(tert-부틸디메틸실록시)옥타데스-12-이닐]티아졸리딘-2,4-디온을 수득하였다 (175 mg).
(3) MeOH (5 mL) 중의 상기 (2)에서 수득된 화합물 (170 mg, 0.35 mmol) 용액에 염산 수용액 (0.5 mL, 3.0 M)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL) 중으로 부은 후, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (104 mg).
<실시예 32>
(R)-(Z)-5-(14-히드록시옥타데스-12-에닐)티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 번호 68)
(1) MeOH (50 mL) 중의 실시예 31 (1)에서 수득된 화합물 (4.28 g, 9.31 mmol) 용액에 염산 수용액 (0.5 ml, 3.0 M)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 중으로 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-18-브로모옥타데스-6-인-5-올을 수득하였다 (1.59 g).
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2 (1)과 실질적으로 동일한 방법으로 반응을 수행하여 (R)-(Z)-18-브로모옥타데스-6-엔-5-올을 수득하였다.
(3) DMF (25 mL) 중의 상기 (2)에서 수득된 화합물 (500 mg, 1.38 mmol) 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (230 mg, 1.52 mmol) 및 이미다졸 (188 mg, 2.76 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 중으로 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(Z)-(14-브로모-1-부틸테트라데스-2-에닐옥시)-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다 (650 mg).
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 31 (2)와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 5-[(R)-(Z)-14-(tert-부틸디메틸실록시)옥타데스-12-에닐]티아졸리딘-2,4-디온을 수득하였다.
(5) 상기 (4)에서 수득된 화합물을 사용하여, 실시예 31 (3)과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 33>
N-((R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (화합물 번호53)
(1) 0 ℃에서 THF (5 mL) 중의 실시예 2에서 수득된 화합물 (150 mg, 0.46 mmol) 용액에 N-히드록시숙신이미드 (159 mg, 1.38 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (265 mg, 1.38 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물 용액에 물 (50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 에스테르를 수득하였다 (163 mg).
(2) THF (3 mL) 중의 상기 (1)에서 수득된 화합물 (70 mg, 0.165 mmol) 용액에 p-톨루엔술폰아미드 (283 mg, 1.65 mmol) 및 DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔) (0.027 mL, 0.182 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물 용액을 포화 염화암모늄 용액 (30 mL) 중으로 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (36 mg).
<실시예 34>
(R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 히드록시아미드 (화합물 번호 55)
0 ℃에서 Et2O (2 mL) 중의 실시예 2에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.245 mmol) 용액에 에틸 클로로포르메이트 (28 ㎕, 0.294 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (35 ㎕, 0.319 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물 용액을 여과하고, 여액에 무염 (salt-free) 히드록실아민 (60 mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (12 mg).
<실시예 35>
(R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 (2-히드록시에틸) 아미드 (화합물 번호 52)
아르곤 스트림 하에 실온에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 실시예 2에서 수득된 화합물 (300 mg, 0.92 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.01 mL, CH2Cl2중 2 M, 2.02 mmol)를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 감압 하에 증류하였다. 수득된 잔사를 CH2Cl2(10 mL) 중에 용해시키고, 에탄올 아민 (0.45 mL, 7.36 mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물을 가하고, Et2O (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (132 mg).
<시험 실시예 1>
fMLP (N-포르밀-Met-Leu-Phe) 자극에 의한 엘라스타제 생성 시험
식염수 중의 1 ％ 멸균 카세인 용액 (120 mL/kg)의 복강내 주사하고 15 내지 18 시간 후 래트 호중구 표본을 얻었다. 단두 후 복막 세척하여 세포를 수집하였다. 세척액은 빙냉 PBS (인산염 완충 식염수)였다. 복막 삼출물을 모으고, 원심분리하고 HBSS (행크스 (Hanks)의 밸런스 염 용액) 중에 1 x 107세포/mL로 현탁시켰다. 시토칼라스틴 B (최종 농도: 5 ㎍/ml)를 가하여 세포를 프라이밍시켰다. 세포를 96 웰 배양판 중으로 가한 후 (190 ㎕/웰), 본 발명의 화합물을 다양한 농도 (10-7내지 3 x 10-5M)로 가하고, 공기 중 5 ％ C02분위기 중에 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 10 분 후, fMLP (20 μM, 10 ㎕)를 가하고, fMLP를 가하지 않은 그룹에는 0.4 ％ 에탄올을 함유하는 HBSS 용액 10 ㎕를 가하였다. 온화하게 교반한 후, 세포를 10 분 동안 더 인큐베이션하였다. 반응을 빙상에서 멈추고, 인큐베이션된 상등액을 원심분리하여 회수하였다.
인큐베이션된 상등액 중의 엘라스타제 활성 분석
특정 엘라스타제 기질, N-숙시닐-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린-발린-MCA (일본 오사까 소재의 펩티드 인스티튜트사 (Peptide Institute, Inc.), 50 mM Tris-HCl 중의 0.12 mM (pH 8.0))을 사용하여 인큐베이션된 상등액 중의 엘라스타제 활성을 측정하였다. 인큐베이션된 상등액 50 ㎕를 상기 기질 용액 (50 ㎕)에 가하고 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 엘라스타제 활성을 여기 파장 360 nm 및 발광 파장 480 nm에서 분석하였다.
엘라스타제 방출 억제 활성 (억제율)을 하기 식에 따라 계산하였다.
억제율 (％) = {1-(A-C)/(B-C)} x 100
식 중, A는 fMLP (1 μM)를 가한 경우의 형광 강도를 나타내고, B는 fMLP (1 μM) 및 본 발명의 화합물을 가한 경우의 형광 강도를 나타내며, C는 fMLP (1 μM)를 가하지 않은 경우의 형광 강도를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 50 ％ 억제 농도 (IC50값)를 농도-억제율 곡선으로 계산하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표에서, 화합물 12, 4, 50 및 65는 실시예의 화합물에 해당한다. 상기 결과는, 본 발명의 화합물이 엘라스타제 생성에 강력한 억제 활성을 갖는다는 것을 입증한다.
<시험 실시예 2>
래트 일시적 MCA 폐색 (t-MCAo) 모델의 경색 용적에 대한 화합물 50의 효과
방법
성숙 수컷 위스타 (Wistar) 래트 (200 내지 250 g)을 공기 중 2 ％ 할로탄으로 마취시켰다. 우측 내경동맥 (ICA)을 조심스럽게 해부하였다. 실리콘 코팅된 봉합실 (길이 18 mm)을 ICA에 삽입하였다. 가열 패드를 사용하여 체온을 37 ℃로 유지시켰다. 외과술 후, 마취를 중단하였을 때, 허혈성 동물은 상지에 심한 편측부전마비를 나타내었다. MCA 폐색 1 시간 후, 실을 제거하여 허혈 부위가 재관류되도록 하였다. 재관류 직후 래트에 비히클 (10 ％ HP-β-CD) 또는 비히클 중에 용해된 화합물 50을 1 시간 동안 정맥내로 주입하였다.
경색 용적을 측정하기 위해, 래트를 재관류 71 시간 후에 죽였다. 생리 식염수를 사용하여 뇌를 경심 관류시키고, 두개골을 제거하여 2 mm 관상 단면으로 절단하였다. 슬라이스를 37 ℃에서 30 분 동안 2 ％ 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC) 용액 중에 침지시켰다.
모든 값을 평균 ±SEM.으로 나타내었다. 통계적 분석을 위해, 듀넷의 다중 범위 테스트를 사용하였다.
결과
래트 일시적 MCAo 모델의 경색 용적에 대한 화합물 50의 투여량 의존성 효과
10 ％ HP-β-CD 중에 용해된 화합물을 0.001, 0.01 및 0.1 mg/kg/분으로 재관류 직후로부터 1 시간 동안 연속 투여하였다. 이 화합물은 투여량 0.001 mg/kg/분에서부터 경색 용적을 감소시켰고, 0.01 mg/kg/분에서는 비히클 처리된 그룹에 비해 총 경색 용적을 35.3 ％로 현저히 감소시켰다 (도 1). 이 결과는, 화합물 50이 허혈성 뇌 손상에 대한 보호 효과도 있다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 히드록시에이코세노산 유사체는 강력한 엘라스타제 방출 억제 활성을 갖고, 따라서 엘라스타제 방출 억제제로서 유용하다.
엘라스타제는 특정 질병, 예를 들어 폐기종, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증, 낭성 폐섬유증, 만성 간질성 폐렴, 만성 기관지염, 만성 동폐성 감염, 산재성 범세기관지염, 기관지확장증, 천식, 췌장염, 신장염, 간기능부전, 만성 류마티즘, 관절경화증, 골관절염, 건선, 치주염, 죽상경화증, 장기이식에 대한 거부반응,조기 양막파열, 수포증, 쇼크, 패혈증, 전신성 홍반성 루프스, 크론병, 파종성 혈관내 응고, 뇌경색, 심장 질환, 신장 질환에 나타나는 허혈성 재관류 장애, 각막 조직의 반흔형성, 척추염 등의 병리학에 관련되는 것으로 공지되어 있다.
따라서, 본 발명에 따른 엘라스타제 방출 억제제는 상기 질병에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
<선행 기술 문헌(들)의 목록>
1. WO 01/34548
1. WO 01/34550
1. WO 01/34551

Claims (4)

  1. 하기 화학식 I의 히드록시에이코세노산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    결합은 시스-비닐렌기 또는 에티닐렌기이고;
    Y는 CH2, O 또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이며;
    m은 1 내지 4의 정수이고;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    m과 n의 합은 3 내지 7의 정수이고;
    R1은 C1-4알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이며;
    R2는 수소 원자 또는 메틸기이고;
    R3은 COR4, 니트릴기, 할로겐 원자, 테트라졸기 또는 티아졸리딘디온기이며;
    R4는 OR6, NHR6, N(OH)R6, NHSO2R5, 글리세롤 또는 관능화된 글리세롤이고;
    R5는 C1-15알킬기, C6-10아릴기. 또는 알킬기, 할로겐 또는 아미노기로 치환된 C7-14아릴기이며;
    R6은 수소 원자, C1-10알킬기, 또는 히드록시기로 치환된 C1-10알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, m과 n의 합이 3, 4 또는 5이고, R1이 C1-4알킬이며, R2가 수소이고, R3이 COR4, 테트라졸기 또는 티아졸리딘디온기이며, Y가 CH2인 화학식 I의 히드록시에이코세노산 유사체.
  3. 제1항에 있어서, (R)-16-히드록시에이코스-14-이노산, (R)-17-히드록시헨에이코스-15-이노산, (R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-에노산 또는 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-에노산인 화학식 I의 히드록시에이코세노산 유사체.
  4. 하기 화학식 I의 히드록시에이코세노산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 엘라스타제 방출 억제 조성물.
    <화학식 I>
    식 중,
    결합은 시스-비닐렌기 또는 에티닐렌기이고;
    Y는 CH2, O 또는 S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임)이며;
    m은 1 내지 4의 정수이고;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    m과 n의 합은 3 내지 7의 정수이고;
    R1은 C1-4알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이며;
    R2는 수소 원자 또는 메틸기이고;
    R3은 COR4, 니트릴기, 할로겐 원자, 테트라졸기 또는 티아졸리딘디온기이며;
    R4는 OR6, NHR6, N(OH)R6, NHSO2R5, 글리세롤 또는 관능화된 글리세롤이고;
    R5는 C1-15알킬기, C6-10아릴기, 또는 알킬기, 할로겐 또는 아미노기로 치환된 C7-14아릴기이며;
    R6은 수소, C1-10알킬기, 또는 히드록시기로 치환된 C1-10알킬기이다.
KR10-2004-7003682A 2001-09-14 2002-09-09 히드록시에이코세노산 유사체 KR20040047826A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31887401P 2001-09-14 2001-09-14
US60/318,874 2001-09-14
PCT/US2002/025971 WO2003024390A2 (en) 2001-09-14 2002-09-09 Hydroxyeicosenoic acid analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040047826A true KR20040047826A (ko) 2004-06-05

Family

ID=23239912

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7003682A KR20040047826A (ko) 2001-09-14 2002-09-09 히드록시에이코세노산 유사체
KR10-2004-7003770A KR20040047829A (ko) 2001-09-14 2002-09-09 히드록시지방 술폰산 유사체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7003770A KR20040047829A (ko) 2001-09-14 2002-09-09 히드록시지방 술폰산 유사체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050038259A1 (ko)
EP (2) EP1425258A4 (ko)
JP (2) JP2005508317A (ko)
KR (2) KR20040047826A (ko)
CN (2) CN1582269A (ko)
CA (2) CA2460263A1 (ko)
MX (2) MXPA04002390A (ko)
NO (2) NO20041065L (ko)
PL (2) PL366980A1 (ko)
WO (2) WO2003024390A2 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515480A (ja) 1998-05-15 2002-05-28 ユニバーシティ オブ バーモント １６−ヒドロキシエイコサテトラエン酸の新規アナログ
TWM241930U (en) * 2003-08-07 2004-08-21 Cotron Corp Adapter for connecting stereo earphone-microphone set of a mobile telephone to a stereo system
WO2009122436A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of morphinane analogues
FR2989375A1 (fr) * 2012-04-17 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes ramifies et insatures pour la fabrication de polymeres reticulables
WO2017156164A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas System 20-hete receptor (gpr75) antagonists and methods of use
CN113582885B (zh) * 2021-08-30 2023-04-21 南京克米斯璀新能源科技有限公司 一种烷基磺酸钠的生产方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE548799C (de) * 1930-03-25 1932-04-22 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeurederivaten der Oxyfettsaeuren
NL294261A (ko) * 1962-06-23 1900-01-01
US5300665A (en) * 1992-09-16 1994-04-05 Rhone-Poulenc Surfactants And Specialties, L.P. Process for preparing fatty acid esters and amides of sulfonic acid salts
US5491170A (en) * 1994-12-19 1996-02-13 Warner-Lambert Company β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
JPH0978094A (ja) * 1995-09-12 1997-03-25 Lion Corp 液体酸素系漂白剤組成物
US5753702A (en) * 1996-05-22 1998-05-19 University Of Vermont Arachidonic acid metabolite, 16-hete
JP2002515480A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 ユニバーシティ オブ バーモント １６−ヒドロキシエイコサテトラエン酸の新規アナログ

Also Published As

Publication number Publication date
EP1436252A1 (en) 2004-07-14
MXPA04002336A (es) 2005-10-05
US20050038259A1 (en) 2005-02-17
EP1436252A4 (en) 2005-02-09
NO20041066L (no) 2004-06-14
KR20040047829A (ko) 2004-06-05
EP1425258A2 (en) 2004-06-09
MXPA04002390A (es) 2004-11-22
CA2460358A1 (en) 2003-03-27
JP2005508317A (ja) 2005-03-31
WO2003024390A2 (en) 2003-03-27
NO20041065L (no) 2004-06-14
PL366980A1 (en) 2005-02-07
JP2005503412A (ja) 2005-02-03
CN1582269A (zh) 2005-02-16
WO2003024390A3 (en) 2004-01-22
CN1585745A (zh) 2005-02-23
WO2003024922A1 (en) 2003-03-27
PL366978A1 (en) 2005-02-07
EP1425258A4 (en) 2005-02-16
CA2460263A1 (en) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236829T3 (es) Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
EP0415566A1 (en) Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
JP4580866B2 (ja) Ｔａｃｅのインヒビター
EP0888341B1 (fr) Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR20040047826A (ko) 히드록시에이코세노산 유사체
US6765003B1 (en) 3-Arylsulfonyl-2 (substituted methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1493739A1 (fr) Dérivés thiophényliques d&#39;aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2818643A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent
EP0648763B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés soufrés de l&#39;imidazole et les intermédiaires obtenus
IE904522A1 (en) Pharmacologically Active Amide Carboxylate Derivatives
JP3468729B2 (ja) ５−リポキシゲナーゼ阻害剤を製造するための方法及び中間体
AU2002326657A1 (en) Hydroxyeicosenoic acid analogs
EP0599732B1 (fr) Dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2]octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0946517A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique
WO1992021666A1 (fr) Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l&#39;angiotensine ii
JP2005097236A (ja) エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬
FR2997080A1 (fr) Inhibiteurs de neprilysine
FR2903694A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu&#39;en cosmetique
US20050020680A1 (en) Hydroxyfattysulfonic acid analogs
WO1984001384A1 (fr) Nouveaux derives carbothio hydroximiques, leurs procedes de preparation et les compositions en renfermant
WO1982001872A1 (en) Azetidine derivatives and process for their preparation
EP0604259A1 (fr) Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one comme angiotensin II antagonistes
BE880929A (fr) Composes de disulfures
AU2002326656A1 (en) Hydroxyfattysulfonic acid analogs
FR2505333A1 (fr) Nouveaux derives carbothio hydroximiques, leurs procedes de preparation et les compositions therapeutiques en renfermant

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid