ES2236829T3

ES2236829T3 - Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.

Info

Publication number: ES2236829T3
Application number: ES97945207T
Authority: ES
Inventors: Martha A. Warpehoski; Donald E. Harper
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2017-09-19
Also published as: EP0929519B1; HK1022468A1; DE69732571T2; PL332509A1; ATE289590T1; EP0929519A1; AU726799B2; CZ92399A3; NO312893B1; DE69732571D1; CN1230177A; ID21897A; NZ334729A; HUP0000145A3; US6235928B1; EA001460B1; IL128900A0; CN1158254C; AU4645997A; KR20000048639A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN COMPUESTO DE FORMULA (I), O SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, DONDE R SUB,1 ES ALQUILO C 4-12 , ALQUENILO C 4-12 , ALQUINILO C 4-12 , - (CH 2 H - CICLOALQUILO C 3-8 , (CH 2 )H - ARILO O - (CH 2 )H - HET; R 2 ES ALQUILO C SUB ,1-12 , ALQUENILO C 2-12 , ALQUINILO C 2-12 , (CH 2 )H - CICLOALQUILO C 3-8 , - (CH 2 H CICLOALQUENILO C 3-8 , - (CH 2 )H - ARILO, (CH 2 )H - HET, - (CH SUB,2 )H - Q, - (CH 2 )I - X R 4 O - (CH 2 )ICHR S UB,5 R 6 . DICHOS COMPUESTOS SON INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS DE LA MATRIZ, IMPLICADAS EN LA DEGRADACION DE LOS TEJIDOS.

Description

Ácidos \beta-sulfonil hidroxámicos como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos ácidos \beta-sulfonil hidroxámicos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y al procedimiento para usarlos. Los compuestos de la invención son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz implicadas en la degradación del tejido.

Antecedentes de la invención

En muchos procesos de enfermedad se produce la pérdida de la integridad del tejido conectivo, entre las que se incluyen osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, osteopenias tales como osteoporosis, metástasis tumoral (invasión y crecimiento), periodontitis, gingivitis, ulceración de la córnea, ulceración dérmica, ulceración gástrica, inflamación, asma y otras enfermedades relacionadas con la degradación del tejido conectivo. Aunque existe una incidencia alta de estas enfermedades en el mundo desarrollado, no existe un tratamiento que prevenga el daño que se produce en el tejido. Considerables líneas de evidencias científicas indican que es responsable del daño la actividad incontrolada de las metaloproteinasas de la matriz conectiva (MMP), y como consecuencia la inhibición de estos enzimas se ha convertido en el objetivo de la intervención terapéutica (véase Matrisian, L. M., Bases, Vol. 14, pp 445-463 (1992); Emonard, H. y col., Cellular and molecular Biology, Vol. 36, pp 131-153 (1990); Docherty, A J. P. y col., Annals of the Rheumatic, Vol. 49, pp 469-479 (1990)).

Los derivados del ácido hidroxámico son una clase conocida de inhibidores MMP terapéuticamente activos, y existen numerosas referencias en la técnica que describen una variedad de derivados del ácido hidroxámico. Por ejemplo, la Publicación de Patente Europea 0.606.046 A1 describe ácidos hidroxámicos arilsulfonamido-sustituidos útiles como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz. Las Publicaciones Internacionales Nos. WO 95/35275 y WO 95/35276 describen sulfonamidas de ácido hidroxámico y derivados de ácido carboxílico útiles como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz. Todas estas referencias se refieren a sulfonamidas de ácidos hidroxámicos. Los compuestos de esta invención son nuevos y se distinguen de otras sulfonamidas de ácidos hidroxámicos en que el átomo normal de nitrógeno está reemplazado por un átomo de carbono. La invención proporciona derivados del ácido sulfonil hidroxámico.

Los compuestos de la presente invención inhiben diversos enzimas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, de manera predominante estromelisina y gelatinasa, y por tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades de las metalo endoproteinasas de matriz tales como osteoporosis, metástasis tumoral (invasión y crecimiento), periodontitis, gingivitis, ulceración de la epidermis de la córnea, ulceración gástrica, inflamación, asma, y otras enfermedades relacionadas con la degradación del tejido conectivo.

Información sobre referencias

Las siguientes referencias describen derivados de los ácidos sulfonil hidroxámicos.

La Publicación Internacional No. WO 95/09841 describe compuestos de ácido hidroxámico útiles como inhibidores del TNF y de las metaloproteinasas de la matriz.

La Publicación Internacional No. WO 93/20047 describe compuestos de ácido hidroxámico útiles como inhibidores de la producción del factor de necrosis tumoral y de las metaloproteinasas de la matriz.

La Publicación Internacional No. WO 90/05719 describe compuestos de ácido hidroxámico útiles en la gestión de enfermedades que implican la degradación del tejido y/o la estimulación de la sanación de la herida.

Los compuestos del ácido hidroxámico de estas referencias tienen un esqueleto péptido obligatorio. Los compuestos de la presente invención se distinguen de las referencias anteriormente señaladas en que no tienen un esqueleto péptido. Las siguientes referencias son documentos intermedios y por tanto, sólo deben tomarse en consideración respecto a la novedad a tenor del Art. 54(3) EPC.

El Documento EP-0.780.386-A1 describe compuestos de la siguiente fórmula M

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y sus sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres de los mismos, que inhiben las metaloproteinasas de la matriz, de manera particular las colagenasas intersticiales, y por tanto son útiles en el tratamiento de mamíferos que tengan estados de enfermedad aliviados por la inhibición de dichas metaloproteinasas de la matriz.

El Documento WO 9805635-A1 está relacionado con los derivados de los ácidos hidroxámico y carboxílico, y con su uso en medicina, teniendo las fórmulas (I): B-X-(CH_{2})_{n}-CHR_{1}-(CH_{2})_{m}-CONHOH y (Ia): B-S(O)_{1-2}-(CH_{2})_{n}-CHR_{1}-(CH_{2})_{m}-COOR_{2}.

El Documento WO 9749679-A1 se refiere a derivados aril (sulfuro, sulfóxido, sulfona), a los procedimientos para la preparación de los mismos, y a los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz que los contienen como ingrediente activo.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I

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o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R_{1} es

a): -(CH_{2})_{h}-arilo,

b): -(CH_{2})_{h}-arilo, sustituido con alcoxilo C_{1-4}-CF_{3}.

R_{2} es

a): alquilo C_{1}-_{12} sustituido con uno o tres halo, -CN, -NO_{2} ó -CF_{3}, -N(R_{3})_{2}-, -SR_{3}, u OH,

b): -(CH_{2})_{h}-arilo sustituido con uno a tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, -CF_{3} -OH, -CN, -SO_{2} (alcoxilo C_{1-4}), ó -NC(=O)R_{3},

c): -(CH_{2})_{h}-Q,

d): -(CH_{2})_{h}-Q sustituido con uno o tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, halo, o fenilo,

e): -(CH_{2})_{i}-X-R_{4}, se puede sustituir de manera opcional la cadena -(CH_{2})_{i}- con alquilo C_{1-4} o fenilo que se pueden sustituir a su vez con uno a tres halo o alquilo C_{1-4}, ó

f): -(CH_{2})_{i}CHR_{5}R_{6};

R_{3} es

a): H,

b): alquilo C_{1-4},

c): -(CH_{2})_{h}-fenilo, ó

d): -(CH_{2})_{h}-fenilo sustituido con uno a tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, ó halo;

X es

a): -O-,

b): -S(=O)_{j} -,

c): -NR_{7} -,

d): -S(=O)_{2} NR_{8} -, o

e): -C(=O)-,

R_{4} es

a): H,

b): alquilo C_{1-4},

c): -(CH_{2})_{h} -fenilo,

d): -(CH_{2})_{h} -fenilo sustituido con de uno a tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, halo, -NO_{2}, o -CN, o

e): -(CH_{2})_{h-}het;

R_{5} es

a): alquilo C_{1-4}, o

b): -C(=O)R_{3} ;

R_{6} es

a): -C(=O)R_{3}, o

b): -(CH_{2})_{h} C(=O)R_{3} ;

R_{7} es

a): H,

b): alquilo C_{1-4},

c): -(CH_{2})_{h} -fenilo,

d): -(CH_{2})_{h} -fenilo sustituido con de uno a tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, o halo,

e): -C(=O)-R_{3},

f): -S(=O)_{2} R_{3}, o

g): -C(=O)OR_{3} ;

R_{8} es

a): alquilo C_{1-4},

b): -(CH_{2})_{h} -fenilo, o

c): -(CH_{2})_{h} -fenilo sustituido con de uno a tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, o halo;

arilo es la fracción aromática monocarbocíclica, o bicarbocíclica; het es la fracción heterocíclica insaturada de 5 a 10 miembros que tiene de uno a tres átomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre;

Q es la fracción heterocíclica saturada de 5 a 10 miembros que tiene de uno a dos átomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre;

h es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 con la condición de que h e i no son 0 para los significados de c) y e) del R_{2} anterior; i es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; y j es 0, 1, ó 2,

Los compuestos de la presente invención inhiben diversos enzimas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, de manera predominante las estromelisinas, y por tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades de las metaloendoproteinasas de la matriz.

Descripción detallada de la invención

Para el objetivo de la presente invención, el contenido en carbono de las diversas fracciones que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la fracción, es decir, el prefijo C_{i-j} define el número de átomos de carbono presentes desde el entero "i" al entero "j", inclusive. De esta manera, alquilo C_{1-4} se refiere a un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo, butilo y las formas isoméricas de los mismos.

Los términos "alquilo C_{1-4}", "alquilo C_{4-8}", "alquilo C_{1-12}", y "alquilo C_{1-18}" se refieren a un grupo alquilo que tiene uno a cuatro, cuatro a ocho, uno a doce, o uno a dieciocho átomos de carbono, respectivamente, tales como; por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo y las formas isoméricas de los mismos, de manera preferible un grupo alquilo de R_{1} que tenga de cuatro a ocho átomos de carbono, y un grupo alquilo de R_{2} que tenga de uno a ocho átomos de carbono.

Los términos "alquenilo C_{2-12} " y " alquenilo C_{4-8} " se refieren al menos a un grupo alquenilo con doble enlace que tiene de dos a doce átomos de carbono respectivamente, tales; por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, heptadienilo, octenilo, octadienilo, octatrienilo, nonenilo, undecenilo, dodecenilo, y las formas isoméricas de los mismos. El término "alquinilo C_{2-12}" se refiere a un grupo alquinilo con al menos un triple enlace que tenga dos a doce átomos de carbono tales como; por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, octadiinilo, octatriinilo, noninilo, nonediinilo, y las formas isoméricas de los mismos, de manera preferible un grupo alquinilo de R_{1} tiene de cuatro a ocho átomos de carbono, y un grupo alquenilo de R_{2} tiene de dos a ocho átomos de carbono.

El término "cicloalquilo C_{3-8} " se refiere a un cicloalquilo que tenga de tres a ocho átomos de carbono tales como; por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y las formas isoméricas de los mismos, de manera preferible un grupo cicloalquilo tiene de tres a seis átomos de carbono

El término "cicloalquenilo C_{3-8} " se refiere a un cicloalquenilo que tenga tres a ocho átomos de carbono tales como; por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, y las formas isoméricas de los mismos, de manera preferible un grupo cicloalquilo tiene de cinco a seis átomos de carbono.

Los términos "alcoxilo C_{1-4} ", "alcoxilo C_{1}-6 ", y " alcoxilo C_{1-8} " se refieren a un grupo alquilo que tenga de uno a cuatro, de uno a seis, o de uno a ocho átomos de carbono respectivamente ligados al átomo de oxígeno de un grupo hidroxilo tales como; por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, u octiloxi y las formas isoméricas de los mismos.

El término "arilo" se refiere a la fracción aromática monocarbocíclica o bicarbocíclica tal como; por ejemplo fenilo, naftilo, bifenilo. Arilo es de manera preferible fenilo o fenilo sustituido con alcoxilo C_{1-4}, -CF_{3}.

El término "het" se refiere a una fracción heterocíclica insaturada de 5 a 10 miembros que tenga uno o más átomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre tales como; por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1-ftalazinilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-indolilo, 3-indolilo, 3-indazolilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, benzoisotiazol, benzoisoxazol, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1-indolilo, 1-indazolilo, 2-isoindolilo, 1-purinilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo, de manera preferible piridilo, quinolinilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, o indolilo. Cada una de esta fracciones se puede sustituir con de uno a dos alquilo C_{1-4}, -NO_{2}, fluoro, cloro, o bromo tal como sea apropiado.

El término "Q" se refiere a una fracción heterocíclica saturada de 5 a 10 miembros que tenga de uno a dos átomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno, y azufre tal como; por ejemplo, piperidinilo, 2-, 3-, o 4-piperidilo, piperazinilo, morfolino, 3-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, dioxolano, imidazolidina, [1,3] oxatiolano, [1,3] oxazolidina, de manera preferible piperidinilo, piperazinilo, morfolino, o 4-tiomorfolinilo.

El término halo se refiere a fluoro, cloro, bromo, o yodo, de manera preferible fluoro, cloro, o bromo.

Los compuestos de la presente invención se pueden convertir en sus sales, cuando sea apropiado, de acuerdo con los procedimientos convencionales.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido útiles para administrar los compuestos de esta invención e incluye clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietil sulfonato, fumarato y similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada. Alguno de los compuestos de esta invención puede formar sales metálicas tales como sales de sodio, potasio, calcio y magnesio y esto queda comprendido por el término "sales farmacéuticamente aceptables".

Los compuestos de fórmula I de esta invención contienen un centro quiral en la posición \alpha de los ácidos hidroxámicos, de forma que pueden existir dos enantiómeros o una mezcla racémica de ambos. Esta invención se refiere a ambos enantiómeros, así como a las mezclas que contienen ambos isómeros. De manera adicional, dependiendo de los sustituyentes, se pueden presentar centros quirales adicionales y otras formas isoméricas en cualquiera de los grupos R_{2}, y esta invención abarca todos los posibles esteroisómeros y formas geométricas en este grupo.

R_{1} es de manera preferible fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-n-butiloxifenilo, bencilo, 4-fenilbencilo, y 4-etoxibencilo. De manera más preferible R_{1} es fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, y 4-etoxibencilo.

R_{2} es de manera preferible, 2-ciano etilo, 2-bromoetilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminopropilo, fenilaminometilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 4-etoxibencilo, 1-metilcarbonil metilo, 2-fenilcarbonil etilo, isopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1,1-etoxicarbonil metilo, 2,2-etoxicarbonil etilo, 1,2-etoxicarbonil etilo, 2-metoxicarbonil propilo, 3-metoxicarbonil propilo, 1-etoxicarbonil metilo, 1-etoxicarbonil etilo, fenilcarbonilo, fenilcarbonil metilo, piridilcarbonil metilo, piperidinil metilo, piperazinil metilo, morfolino metilo, morfolino etilo, morfolino propilo, tiomorfolino metilo, tiomorfolino propilo, 4-metoxibencenosulfonil metilo, 3-(4-metoxibencenosulfonil) amino propilo, 3-hidroxi, amino, 3-fenoxi propilo, 2-fenil etiloxilo, (4-butoxibencenosulfonil) metilo, metil-3-(1,5, 5-trimetilhidantoina), metil-3-(1-butil-5, 5-dimetilhidantoina), (4-metoxibencenosulfonil) metilo, (4-clorobencenosulfonil)-metilo, (4-bromo bencenosulfonil) metilo, (n-butilosulfonil) metilo, (n-octilosulfonil)-metilo, 3-(4-metoxibencenosulfonil) propilo, (4-metilbencenosulfonil) metilo, (benceno sulfonil) metilo, metil-3-(1-metilhidantoina), metil-3-(1-butilhidantoina) y metil-3-(5,5-dimetilhidantoina). De manera más preferible R_{2} es (4-metoxibenceno sulfonil) metilo, (4-clorobencenosulfonil)-metilo, (4-bromobencenosulfonil) metilo, (n-butilosulfonil) metil, (n-octilsulfonil) metilo, 3-(4-metoxibenceno sulfonil) propilo, (4-metilbencenosulfonil) metilo (bencenosulfonil) metilo, metil-3-(1-metilhidantoina), metil-3-(1-butilhidantoina) y metil-3-(5,5-dimetil hidantoina).

Los compuestos particularmente preferidos de esta invención son como sigue:

(1) N-hidroxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil) metil]-3-(4-metoxibenceno sulfonil)-propionamida,

(6) N-hidroxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil) metil]-4-pentenamida,

(7) N-hidroxi-2-[(n-octilsulfonil) metil]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida,

(8) N-hidroxi-2-[metoxi-3-(1-metilhidantoina)-3-(4-metoxibencenosulfonil) propionamida,

(9) N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina])-3-(4-butoxibencenosulfonil) propionamida,

(10) N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina]-3-(4-metoxibencenosulfonil) propionamida,

(11) N-hidroxi-2-[metil-3-(5,5-dimetilhidantoina)]-3-(4-metoxibenceno sulfonil)-propionamida,

(12) (+)-N-hidroxi-2-[(n-octilsulfonil) metil]-3-(4-metoxibencenosulfonil) propionamida,

(13) (-)-N-hidroxi-2-[(n-octilsulfonil) metil]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida,

(14) (+)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibenceno sulfonil)-propionamida,

(15) (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida,

(16) (+)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-butoxibenceno sulfonil) propionamida,

(17) (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-butoxibencenosulfonil) propionamida,

(18) (+)-N-hidroxi-2-[etil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida,

(19) (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida,

(20) (+)-N-hidroxi-2-[metil-3-(5,5-dimetilhidantoina)]-3-(4-metoxibenceno sulfonil)-propionamida, o

(21) (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(5,5-dimetilhidantoina)1-3-(4-metoxibenceno sulfonil)-propionamida.

Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito a continuación

En el esquema I, R_{1} y R_{2} son los grupos que se han definido anteriormente. Los esteres de malonato 2 sustituidos se obtienen bien comercialmente, o se pueden preparar fácilmente a partir de la estructura 1 mediante procedimientos bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica. Por ejemplo, la reacción de un enolato de estructura 1, generado mediante una base apropiada en un solvente apropiado, con un agente alquilante R_{2} -I (I es bromo, cloro, tosilato, mesilato, epóxidos, etc.) proporciona los ésteres de malonato 2 sustituidos deseados, Véase: Organic Synthesis, Vol. 1 p 250 (1954); Organic Synthesis, Vol. 3, p 495 (1955). El compuesto 2 se hidroliza al compuesto monoácido 3 mediante reacción con un equivalente de una base apropiada tal como hidróxido alcalino en un solvente apropiado a una temperatura que oscila entre 0ºC. y 30ºC. En presencia de formaldehído y piperidina en un solvente apropiado tal como piridina, etanol, dioxano a temperaturas de reflujo, el compuesto 3 se convierte en los ésteres acrílicos 4. En muchos casos, los ésteres acrílicos 4 están comercialmente disponibles. Se añade un tiol (H-SR_{1}) al éster acrílico 4 a temperatura ambiente para dar ésteres sulfuro 5 en presencia bien de una cantidad catalítica de alcóxido en un solvente alcohólico o una base de amina terciaria en cloroformo. Los sulfuros resultantes 5 se oxidan fácilmente a sulfonas 6 mediante un agente oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno, o usando peróxido de hidrógeno en ácido acético como solvente. Los ésteres se pueden hidrolizar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica tales como mediante HCl 6N y manteniendo a reflujo durante 10 a 20 horas o usando yodotrimetilsilano en cloroformo para dar los ácidos libres 7. Se puede conseguir el acoplamiento de los ácidos 7 con clorhidratos de hidroxilamina para formar hidroxamatos 9 mediante diversas rutas bien conocidas por aquellas personas expertas en la técnica. Por ejemplo, los ácidos 7 se pueden activar mediante cloroetilformiato en THF seco o un solvente compatible similar, o mediante un agente condensante de carbodiimida tal como EDC, con o sin HOBT, en DMF y cloruro de metileno. Se requiere una amina terciaria en ambas situaciones. La reacción subsiguiente de 7 activado con hidroxilamina proporciona los derivados de ácido hidroxámico deseados. De manera alternativa, los ácidos 7 se pueden condensar, usando los mismos reactivos tal como se ha descrito anteriormente, con clorhidrato de hidroxilamina protegido con bencilo, para producir los hidroxamatos protegidos 8. Los compuestos 8 son a menudo más fáciles de purificar, y se pueden romper hidrogenocatalíticamente de forma sencilla a los hidroxamatos libres 9 mediante un catalizador de paladio en solventes alcohólicos. Se pueden usar otras hidroxilaminas protegidas tales como tert-butil hidroxilamina, y se puede obtener el hidroxamato libre tratando esta con ácido trifluoroacético.

Un segundo procedimiento de preparar los compuestos de la invención es utilizar ácidos acrílicos 10 comercialmente disponibles, tal como se muestra en el Esquema II. El tratamiento de los ácidos acrílicos con tioles da compuestos 11. La reacción se puede llevar a cabo a reflujo con un solvente apropiado tal como dioxano con piperidina como catalizador. Véase: Annelen, Vol. 564, pp 73-78 (1949). Se muestra una variación de este procedimiento en el Esquema III en el que se hacen reaccionar ácidos \alpha-bromometil acrílicos 12 con dos moles de tioles para dar bis-sulfuros 13, La oxidación de los sulfuros resultantes con ácido meta-cloroperbenzoico, o con un exceso de peróxido de hidrógeno, proporciona el compuesto 7 en el Esquema II y el compuesto 14 en el Esquema III, respectivamente. Las etapas sintéticas restantes que llevan a los productos 9 y 15 son similares a los procedimientos desarrollados en el Esquema I.

Los Esquemas IV, V y VI representan procedimientos especialmente adaptados a la preparación de los compuestos de fórmula I en los que el grupo R_{2} contiene heteroátomos. En el Esquema IV, el sustituyente R_{4} se define como anteriormente. El Grupo I en la estructura 16 es bromo, cloro, tosilato, mesilato, o epóxidos, y se puede reemplazar mediante un agente R_{4} -X-H de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica (X puede ser O, NR_{7}, S y etc.). Las etapas sintéticas restantes que llevan al compuesto 18 son similares a los procedimientos desarrollados en el Esquema I.

En el Esquema V una cisteína adecuadamente protegida (P en la estructura 19 es un grupo protector) se puede convertir al correspondiente tiol 20. Después de eliminar el grupo protector, se puede introducir un grupo R_{7} (tal como se ha definido anteriormente) en el átomo de nitrógeno como se muestra en la estructura 23. El procedimiento descrito en el Esquema V se describe con más detalles en Synthesis Communication, Vol. 16, No. 5, p. 565 (1986). Este procedimiento se puede llevar a cabo tanto para el racemato como para un único enantiómero. Siguiendo los procedimientos generales que se han descrito anteriormente pero comenzando con isómeros enantioméricamente enriquecidos, se puede obtener el único enantiómero deseado, bien R o S.

En el Esquema VI, la estructura 12 se hace reaccionar en primer lugar con un equivalente de tiol o sulfonato en un solvente adecuado tal como tolueno en ausencia o presencia de una base adecuada tal como bicarbonato de sodio o trietil amina, a temperatura ambiente o reflujo, para dar 25 ó 26, respectivamente. La conversión de 25 a 26 se lleva a cabo con un oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico, en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno a 0ºC. El intermedio 26 se hace reaccionar con el anión o ácido conjugado de W (en el que W es un grupo ligado mediante un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre) en un solvente tal como tolueno o dimetilformamida, en ausencia o presencia de un catalizador básico tal como bicarbonato de sodio o trietil amina, de manera preferible a reflujo para proporcionar el intermedio 7 en el que el grupo R_{2} puede ser -CH_{2} XR_{4}, -CH_{2-}het, o -CH_{2}-Q. Las etapas sintéticas restantes que llevan a los productos hidroxámicos finales 9 son similares a los procedimientos descritos en el Esquema I.

De manera adicional a los Esquemas IV, V y VI, los compuestos de fórmula I en los que el grupo R_{2} contiene heteroátomos se pueden preparar también de acuerdo con el Esquema II usando la estructura 12. En este procedimiento, un ácido \alpha-bromometil acrílico 12 se hace reaccionar con un equivalente del anión o ácido conjugado de W para proporcionar ácidos acrílicos 10, en los que el grupo R_{2} puede ser -CH_{2} -W (en el que W es tal como se ha definido anteriormente). Las etapas sintéticas restantes que llevan a los productos hidroxámicos finales 9 son similares a los procedimientos desarrollados en el Esquema II. Cuando W es un tiol o tiolato, el azufre contenido en R_{2} se puede oxidar a sulfóxido o sulfona, dando lugar a, por ejemplo, los bis-sulfonil hidroxamatos no simétricos.

La química en los Esquemas I, II, IV y VI transcurre a través de intermedios aquirales o racémicos, y se pueden obtener los enantiómeros puros de los productos finales mediante resolución de los intermedios 5-9 u 11 mediante cromatografía quiral o procedimientos clásicos de derivatización, tales como la formación de sales quirales del intermedio 7.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar combinando los compuestos de fórmula I de esta invención con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, y de manera opcional, con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y excipientes empleando técnicas normalizadas y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que puede funcionar también como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente suspensor, ligante, agente desintegrante del comprimido, y agente encapsulante. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua, agua-propilén glicol, y sistemas de agua-polietilén glicol, conteniendo de manera opcional agentes colorantes convencionales, agentes aromatizantes, estabilizadores y agentes espesantes.

La composición farmacéutica se proporciona empleando técnicas convencionales. De manera preferible la composición está en forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad efectiva del componente activo, esto es, los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención.

La cantidad de componente activo, esto es, los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta invención, se pueden variar o ajustar ampliamente en la composición farmacéutica y en la forma de dosificación unitaria de los mismos dependiendo del procedimiento de aplicación particular, la potencia del compuesto articular y la concentración deseada. Generalmente, la cantidad de componente activo oscilará entre 0,5% y 90% en peso de la composición.

En uso terapéutico para el tratamiento de un paciente, que padece o es susceptible a enfermedades que implican la degradación del tejido conectivo, o inhibiendo diversos enzimas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, que incluyen colagenasa, estromelisina y gelatinasa, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán por vía oral, parenteral y/o tópica a una dosificación para obtener y mantener una concentración, esto es, una cantidad, o nivel del componente activo en la sangre del paciente bajo tratamiento que será efectiva para inhibir dichas enzimas. Por lo general, una cantidad efectiva del compuesto activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg. Se entiende que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la degradación del tejido conectivo que está siendo tratada, y los compuestos particulares que están siendo usados. Se entiende también que la dosificación inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior anterior con el fin de alcanzar rápidamente el nivel en sangre deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que el óptimo y la dosificación diaria se puede aumentar de manera progresiva durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea se puede dividir también la dosificación diaria en múltiples dosis para la administración por ejemplo, dos a cuatro veces por día.

Los compuestos de la presente invención inhiben diversos enzimas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, de manera predominante estromelisina y gelatinasa, y son útiles por tanto para el tratamiento de las enfermedades de las metaloendoproteinasas tales como osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, osteopenias tal como osteoporosis, metástasis tumoral (invasión y crecimiento), periodontitis, gingivitis, ulceración de la córnea, ulceración dérmica, ulceración gástrica, y otras enfermedades relacionadas con la degradación del ejido conectivo. Tales enfermedades y son bien conocidas y diagnosticadas fácilmente por el médico o una persona experta.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral contendrán generalmente una cantidad farmacéuticamente aceptable de compuestos de acuerdo con la fórmula I como una sal soluble (sales de adición de ácido o sales básicas) disueltas en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua para inyección y una solución isotónica tamponada adecuada que tenga un pH de aproximadamente 3,5-6, Los agentes tamponantes adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina, por nombrar algunos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I se disolverán generalmente en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará con el fin de obtener la cantidad de dosificación efectiva inhibidora mencionada anteriormente. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta se administran ventajosamente por vía oral en formas de dosificación sólidas y líquidas.

Los compuestos y las preparaciones de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos que se entiende como ilustración y no como limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplo 4 Preparación de la N-hidroxi-2-[(4-metoxibenceno-sulfonil)metil]-3-4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

3

Etapa 1

Preparación del ácido 2-(4-metoxibencenotiometil)-3-(4-metoxibencenotio)propiónico

A una mezcla agitada de ácido 2-bromometilacrílico (10 g, 60 mmol) en 125 mL de tolueno a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio (15 g, 180 mmol) y 4-metoxibencenotiol (16,5 mL, 140 mmol) y esta mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo, la fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta. 12,1, 7,25, 6,85, 3,74, 3,05, 2,50;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 174,60, 159,59, 134,05, 125,57, 115,66, 55,93, 55,63, 45,38, 36,93.

Etapa 2

Preparación del ácido 2-(4-metoxibencenosulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil) propiónico

Una mezcla agitada de ácido 2-(4-metoxibencenotiometil)-3-(4-metoxibencenotio)-propiónico (18,5 g, 5 mmol) en cloruro de metileno (250 mL) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA) (54,5 g, 213 mmol) en pequeñas porciones durante aproximadamente 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante dos días y dejar reposar durante un día la mezcla se filtró a vacío sobre un tapón de gel de sílice 60 (malla 230-400 ) y el filtrado se eluyó con cloroformo y a continuación con cloroformo / alcohol metílico / ácido acético (89:10:1). El filtrado se concentró y trituró con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco

p.f. 174-5ºC;

MS (FAB) m/z 430, 429, 239, 171, 109, 107, 103, 89, 61;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,66, 7,12, 3,86, 3,57, 2,69;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 171,57, 163,97, 130,61, 130,12, 115,13, 56,28, 55,84, 30,04.

Etapa 3

Preparación de la N-benciloxi-2-(4-metoxibencenosulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

Una mezcla de ácido 2-(4-metoxibencenosulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil) propiónico (5,0 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (4,3 g, 23 mmol), clorhidrato de bencilhidroxilamina (2,3 g, 14 mmol), y agua destilada (30 mL) se agitó durante la noche. La mezcla se filtró para dar un precipitado blanco que se disolvió en cloroformo (200 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con salmuera (100 mL) y la fase orgánica se concentró a vacío, para dar N-benciloxi-2-(4-metoxibencenosulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil) propionamida (2,24 g, 36%). El filtrado inicial procedente de la reacción durante la noche se transfirió a acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico al 10%, agua, bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera, y se concentró a vacío para dar como resultado también el compuesto del título como sólido blanco.

p.f. 151ºC (descomp.)

^{1}H RMN (DMSO) \delta 11,5, 7,70, 7,37, 7,13, 4,69, 3,86, 3,50, 2,80;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 166,68, 164,31, 136,72, 130,96, 130,93, 129,65, 129,09, 115,51, 77,56, 56,65, 56,34, 55,72, 34,00.

Etapa 4

Preparación de la N-hidroxi-2-(4-metoxibencenosulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

Una suspensión de N-benciloxi-2-(4-metoxibencenosulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida (5,0 g, 9,4 mmol), catalizador de Pearlman (0,9 g), y alcohol etílico (50 mL) se agitó bajo hidrógeno (20 psig, 1,39 x 10^{5} N/m^{2}) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y los sólidos solubles se disolvieron con alcohol metílico y a continuación en cloroformo / alcohol metílico (9:1). Los filtrados combinados se concentraron a vacío para dar N-hidroxi-2-(4-metoxi bencenosulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida en forma de un sólido blanco.

p.f. 173,5-4,5ºC;

IR (mull) 3292, 1640, 1597, 1579, 1500, 1320, 1313, 1304, 1294, 1282, 1266, 1145, 1089, 1023, 838 cm^{-1} ;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,9, 8,9, 7,69, 7,12, 3,87, 3,48, 2,82;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 166,13, 163,93, 130,55, 130,20, 115,15, 55,24, 55,97, 33,47.

Ejemplo 9 Preparación de la N-hidroxi-2-[(4-metilbencenosulfonil)metil]-3-(4-metilbencenosulfonil)-propionamida (este ejemplo no ilustra la invención que se reivindica)

4

Etapa 1

Preparación del ácido 2-[(4-metilbencenosulfonil)metil]-3-(4-metilbencenosulfonil)propiónico

Una mezcla de ácido 2-bromometil acrílico (2,0 g, 12 mmol), sal sódica del ácido p-toluenosulfínico monohidrato (6,4 g, 27 mmol), y bicarbonato de sodio (1,0 g, 12 mmol) en tolueno (50 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se transfirió a acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10%. La fase orgánica se concentró a vacío, y se trituró con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,66, 7,41, 3,47, 2,82, 2,69;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 171,46, 145,33, 135,72, 130,44, 128,29, 55,47, 36,15, 21,60.

Etapa 2

Preparación de la N-hidroxi-2-[(4-metilbencenosulfonil)metil]-3-(4-metilbencenosulfonil)-propionamida

A N-metilpirrolidinona (20 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió ácido 2-[(4-metilbencenosulfonil)metil]-3-(4-metilbencenosulfonil)-propionoico (4,4 g, 11 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,2 g, 22 mmol), y clorhidrato de hidroxilamina (1,5 g, 22 mmol). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se concentró a vacío y se trituró en hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,9, 8,9, 7,62, 7,41, 3,47, 2,82, 2,42;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 165,94, 145,12, 136,19, 130,42, 128,37, 55,87, 33,34, 21,61.

Ejemplo 10 Preparación de la N-hidroxi-2-[(bencenosulfonil)metil]-3-(bencenosulfonil)-propionamida

5

Siguiendo el procedimiento general desarrollado en el Ejemplo 9 y no realizando más variaciones críticas que partir de la sal sódica del ácido bencenosulfínico, (2,5 g, 15 mmol) en la Etapa 1, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.

Encontrado: C, 50,06; H, 4,56; N, 3,7; S, 16,44;

MS (FAB) m/z 386, 385, 384, 383, 351, 279, 242, 209, 149, 125;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,9, 8,9, 7,75, 7,66, 3,53, 2,86;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 165,83, 139,03, 134,62, 130,02, 128,21, 55,77, 33,19,

Ejemplo 11 Preparación de la N-hidroxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil)-metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanamida

6

Etapa 1

Preparación del éster dietílico del ácido 3-(4-metoxibencenotio)propil malónico

A una mezcla agitada de éster dietílico del ácido 3-cloropropilmalónico, (2,1 g, 8,6 mmol) en dimetilformamida (20 mL) se añadió 4-metoxibencenotiol (1,2 mL, 9,5 mmol) en dimetilformamida (20 mL) y bicarbonato de sodio (0,72 g, 8,6 mmol). Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente la mezcla se transfirió a acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y se concentró a vacío. El concentrado se trituró con hexano, se extrajo con agua destilada, se concentró a vacío, y se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/ hexano (9/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,29, 6,89, 4,08, 3,73, 3,45, 2,83, 1,85, 1,49, 1,14;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 169,66, 159,19, 133,05, 126,51, 115,52, 61,66, 55,99, 51,48, 34,65, 28,00, 27,01, 14,70,

Etapa 2

Preparación del éster dietílico del ácido 3-4-metoxibencenosulfonil)-propil malónico

Una mezcla agitada de éster dietílico del ácido 3-(4-metoxibencenotio)-propil malónico, (2,4 g, 7,0 mmol) en cloroformo (150 mL) se enfrió y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (3,3 g, 15 mmol) en pequeñas porciones. Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a cloroformo/alcohol metílico (9/1) y se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y se concentró a vacío. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice usando cloroformo/ alcohol metílico (99,5/0,5), y el eluato se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,77, 7,14, 4,06, 3,84, 3,49, 3,26, 1,79, 1,51, 1,11;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 169,16, 163,67, 130,92, 115,04, 61,36, 56,23, 54,84, 50,90, 27,03, 20,69, 14,32,

Etapa 3

Preparación del éster monoetílico del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-propil malónico

A una mezcla agitada del éster dietílico del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-propil malónico, (2,0 g, 5,4 mmol) alcohol etílico absoluto (50 mL) se añadió hidróxido de potasio (0,41 g, 5,9 mmol) alcohol etílico absoluto. Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre cloroformo/ alcohol metílico (9/1) e hidróxido de sodio acuoso. La fase acuosa se adificó con ácido clorhídrico concentrado, se extrajo con cloroformo/alcohol metílico (9/1), y los extractos orgánicos se concentraron a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,18, 7,15, 4,06, 3,85, 3,36, 3,27, 1,80, 1,54, 1,13;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 170,97, 169,99, 164,03, 131,32, 130,73, 61,54, 56,60, 55,33, 51,57, 27,53, 21,17, 14,73,

Etapa 4

Preparación del éster etílico del ácido 2-[(4-metoxibencenosulfonil)propil]-2-propenoico

Una mezcla de éster monoetílico del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-propil malónico, (1,1 g, 3,2 mmol), paraformaldehído (0,11 g, 3,5 mmol), piperidina (0,03 mL, 0,32 mmol), y piridina (20 mL) se calentaron a reflujo durante tres horas. La mezcla se transfirió a acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, y la fase orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,79, 7,15, 6,05, 5,59, 4,09, 3,84, 3,21, 2,29, 1,67, 1,16.

^{13}C RMN (DMSO) \delta 166,80, 164,05, 139,74, 131,30, 130,78, 126,72, 115,44, 61,17, 56,61, 55,23, 30,45, 22,33, 14,80.

Etapa 5

Preparación del éster etílico del ácido 2-[(4-metoxibencenotio)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico ácido

A una mezcla agitada de 4-metoxibencenotiol (0,30 mL, 2,2 mmol) en alcohol etílico absoluto (1 mL) enfriado en baño de hielo, se añadió solución de etóxido de sodio (0,2 mL, 0,22 mmol) seguido tras quince minutos por éster etílico del ácido 2-[(4-metoxibencenosulfonil) propil]-2-propenoico, (0,70 g, 2,2 mmol) en alcohol etílico absoluto (2 mL). Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secón con sulfato de sodio anhidro, y se concentró a vacío. El concentrado se trituró con hexano, los sólidos filtrados se extrajo con cloroformo y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,76, 7,31, 7,14, 6,86, 3,96, 3,83, 3,72, 3,16, 2,90, 2,40, 1,58, 1,44, 1,08;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 173,70, 163,70, 159,18, 133,49, 130,87, 125,42, 115,23, 115,04, 60,56, 56,23, 55,66, 55,00, 45,05, 37,08, 29,88, 20,81, 14,48,

Etapa 6

Preparación del éster etílico del ácido 2-[(4-metoxi bencenosulfonil)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico

A una mezcla agitada de éster etílico del ácido 2-[(4-metoxibencenotio)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico, (0,8 g, 1,8 mmol) en cloroformo (50 mL) enfriado en baño de hielo, se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (0,81 g, 3,7 mmol). Tras agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se transfirió a acetato de etilo, el cual se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. La fase orgánica se concentró a vacío, se trituró con hexano, y los sólidos filtrados se disolvieron en cloroformo La mezcla de cloroformo se extrajo a continuación con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera y la fase orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,75, 7,15, 3,89, 3,85, 3,50, 3,39, 3,16, 2,59, 1,57, 1,42, 1,57, 1,41, 1,08;

\newpage

^{13}C RMN (DMSO) \delta 172,94, 164,27, 164,06, 131,21, 130,95, 130,73, 115,46, 61,37, 57,29, 56,66, 56,62, 55,17, 30,78, 20,81, 14,65,

Etapa 7

Preparación del ácido 2-[(4-metoxibencenosulfonil)metil]-5-(4-metoxi bencenosulfonil)-pentanoico

Una mezcla de éster etílico del ácido 2-[(4-metoxibencenosulfonil)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)pentanoico, (0,70 g, 1,4 mmol) en 6N ácido clorhídrico 6N (20 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se transfirió a acetato de etilo, el cual se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso. El extracto acuoso combinado se adificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Este extracto orgánico se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 12,5, 7,77, 7,14, 3,85, 3,50, 3,32, 3,16, 2,49, 1,57, 1,45;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 174,41, 164,20, 164,03, 131,29, 131,17, 130,90, 130,67, 115,45, 80,03, 57,24, 56,62, 55,28, 30,68, 20,73.

Etapa 8

Preparación de la N-benciloxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)pentanamida

Una mezcla de ácido 2-[(4-metoxibencenosulfonil)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanoico (0,5 g, 1,1
mmol), clorhidrato de bencilhidroxilamina (0,21 g, 1,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,42 g, 2,2 mmol), y tetrahidrofurano/agua (1/1, 10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se transfirió a acetato de etilo, el cual se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10%, agua destilada, bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera. La fase orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 11,2, 7,76, 7,37, 7,12, 4,60, 3,84, 3,78, 3,50, 3,22, 3,10, 2,39, 1,48, 1,35.

Etapa 9

Preparación de la N-hidroxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanamida

Una mezcla de N-benciloxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil)metil]-5-(4-metoxibencenosulfonil)-pentanamida (0,3 g, 0,5 mmol), catalizador de Pearlman (0,11 g), y alcohol etílico absoluto se agitó bajo hidrógeno (15 psig, 1,034 10^{5} N/m^{2}) durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con cloroformo/acetato de etilo/alcohol metílico/ácido acético (50/40/10/1) y el eluato se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

IR (mull) 1667, 1596, 1578, 1499, 1317, 1294, 1263, 1141, 1089, 1024, 837, cm^{-1};

MS (FAB) m/z 473, 472, 391, 371, 149, 129, 71, 57, 55, 43;

Rotación específica [\alpha]_{D}^{25} = 0;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,5, 8,8, 7,76, 7,14, 3,86, 3,42, 3,18, 2,3, 1,46.

Ejemplo 12 Preparación de la N-hidroxi-2-n-octilsulfonilmetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

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7

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Etapa 1

Preparación del ácido 2-[(n-octiltio)metil]-2-propenoico

Una mezcla de ácido 2-bromometil acrílico (1,0 g, 6,0 mmol), n-octiltiol (1,2 mL, 6,6 mmol), y dimetilformamida (10 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se transfirió a continuación a acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10% y agua destilada. La fase orgánica se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 6,00, 5,60, 3,27, 2,37, 1,46, 1,28, 1,22, 0,84;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 167,62, 138,23, 125,42, 32,28, 31,69, 31,07, 29,15, 29,06, 29,02, 28,70, 22,53, 14,37.

Etapa 2

Preparación del ácido 2-[(n-octiltio)metil]-3-(4-metoxibencenotio)-propenoico

Una mezcla de ácido 2-[(n-octiltio)metil]-2-propenoico (1,0 g, 4,3 mmol), 4-metoxibencenotiol (1,1 mL, 8,6 mmol), y dimetilformamida (25 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 10% y la fase orgánica se concentró a vacío. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice usando cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (98/1/1) y el eluato se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 12,5, 7,36, 6,90, 3,73, 3,04, 2,72, 2,55, 2,38, 1,42, 1,21, 0,84;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 174,76, 159,53, 133,66, 152,92, 152,65, 115,58, 55,98, 46,02, 36,80, 33,12, 32,28, 32,07, 29,87, 29,55, 29,47, 29,39, 22,93, 14,75.

Etapa 3

Preparación del ácido 2-((n-octilsulfonil)metil]-3-(4-metoxi bencenosulfonil) propiónico

A una mezcla agitada de ácido 2-[(n-octiltio)metil]-3-4-metoxibencenotio)-propiónico (0,6 g, 1,6 mmol) en cloroformo (15 mL) enfriado en baño de hielo, se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (1,4 g, 6,6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se repartió entre hexano y ácido clorhídrico acuoso al 10% y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con hexano y con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice con cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (98/1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,80, 7,17, 3,68, 3,61, 3,49, 3,38, 3,02, 1,59, 1,32, 1,23, 0,85,

Etapa 4

Preparación de la N-hidroxi-2-[(n-octilsulfonil)metil]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

Siguiendo el procedimiento general desarrollado en el Ejemplo 4 (Etapas 3 y 4) y no realizando más variaciones críticas que partir del ácido 2-[(n-octilsulfonil)metil]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (0,5 g, 1,2 mmol) en la Etapa 3, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.

p.f. 134,5ºC;

MS (FAB) m/z 451, 450, 434, 239, 133, 57, 43, 41, 39;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,9, 8,9, 7,80, 7,15, 3,86, 3,73, 3,50, 3,01, 2,70, 2,36, 1,55, 1,08, 0,82;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 166,20, 163,90, 130,82, 130,58, 115,13, 60,87, 56,27, 52,90, 52,68, 44,69, 32,98, 31,63, 28,87, 28,13, 22,51, 21,63, 14,40.

Ejemplo 13 Preparación de la N-hidroxi-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)l-propionamida

8

Etapa 1

Preparación del ácido 2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-2-propenoico

Una mezcla de ácido 2-bromometil acrílico (1,0 g, 6,0 mmol), 1-metilhidantoina (0,85 g, 7,2 mmol), bicarbonato de sodio (1,1 g, 13 mmol), y tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se transfirió a acetato de etilo y se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se adificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo y cloroformo/alcohol metílico (9/1). La concentración de los extractos orgánicos produjo el compuesto del título en forma de un sólido.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 6,08, 5,47, 4,08, 4,00, 2,85.

Etapa 2

Preparación del ácido 2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenotio)-propiónico

Una mezcla de ácido 2-metenil-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-propenoico (1,1 g, 5,5 mmol), 4-metoxibencenotiol (0,75 mL, 6,0 mmol), bicarbonato de sodio (0,92 g, 11 mmol), y tolueno (50 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice usando cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (97/2/1). El eluato se concentró a vacío y se trituró con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 12,3, 7,33, 6,90, 3,92, 3,74, 3,60, 2,95, 2,83, 2,74;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 173,90, 171,02, 159,58, 156,98, 133,87, 152,92, 115,61, 56,02, 62,01, 44,45, 40,13, 35,63, 30,01.

Etapa 3

Preparación del ácido 2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico

Se enfrió una mezcla de ácido 2-metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenotio)-propiónico (1,0 g, 3,0 mmol) en cloruro de metileno (50 mL), y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (1,4 g, 6,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) usando cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (94/5/1). El eluato se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,75, 7,14, 3,87, 3,84, 3,54, 3,35, 2,92, 2,80.

Etapa 4

Preparación de la N-hidroxi-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

Siguiendo el procedimiento general desarrollado en el Ejemplo 4 (Etapas 3 y 4) y no realizando más variaciones críticas que partir del ácido 2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propiónico (0,6 g, 1,6 mmol) en la Etapa 3, se obtuvo el compuesto del título.

MS (EI) m/z 385 (M+), 214, 181, 172, 171, 155, 123, 107, 99, 77, 56;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,8, 8,2, 7,76, 7,13, 3,84, 3,44, 3,24, 2,81;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 170,68, 166,39, 163,77, 156,41, 130,72, 130,51, 115,06, 56,26, 54,99, 51,68, 39,68, 37,24, 29,66.

Ejemplo 14 Preparación de la N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-4-butoxibencenosulfonil) propionamida

9

Etapa 1

Preparación de la sal sódica del ácido 4-butoxibencenosulfínico

A una mezcla agitada de yoduro de sodio (8,8 g, 59 mmol) en acetona (250 mL) se añadió cloruro de 4-butoxibencenosulfonilo (5,0 g, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se filtró y los sólidos filtrados se lavaron con acetona para dar la sal sódica del ácido 4-butoxi bencenosulfínico, en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 7,49, 6,81, 3,93, 1,67, 1,40, 0,90.

Etapa 2

Preparación del ácido 2-[(4-butoxibencenosulfonil)metil]-2-propenoico

Una mezcla de ácido 2-bromometilacrílico (1,0 g, 6,0 mmol), sal sódica del ácido 4-butoxibencenosulfínico, (3,1 g, 13 mmol), carbonato de sodio (1,9 g, 18 mmol) y dimetilformamida (20 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso al 10%, y la fase orgánica se concentró a vacío. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice 60 (malla 230-400) con cloroformo/alcohol metílico/ácido acético (94/5/1) y el eluato se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 12,9, 7,67, 7,10, 6,28, 5,70, 4,22, 4,03, 1,68, 1,41, 0,90;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 167,04, 163,63, 133,06, 131,33, 130,91, 130,47, 114,08, 68,69, 57,60, 31,33, 19,48, 14,47.

Etapa 3

Preparación del ácido 2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-butoxibencenosulfonil)-propiónico

Una mezcla de ácido 2-[(4-butoxibencenosulfonil)metil]-2-propenoico (1,0 g, 3,4 mmol), 1-butilhidantoina (0,78 g, 5,0 mmol), bicarbonato de sodio (0,63 g, 7,4 mmol), y tolueno (50 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se transfirió a acetato de etilo, se extrajo con ácido clorhídrico acuoso al 10%, y se concentró a vacío. El concentrado se trituró con hexano y dietil éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

^{1}H N (DMSO) \delta 7,73, 7,14, 5,74, 4,07, 3,90, 3,59, 3,54, 3,23, 2,95, 1,72, 1,42, 1,24, 0,93, 0,87;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 172,46, 171,21, 163,73, 156,53, 130,89, 130,63, 115,88, 68,73, 55,72, 55,52, 49,94, 42,42, 31,32, 29,83, 20,02, 19,47, 14,47, 14,34.

Etapa 4

Preparación de la N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-butoxi bencenosulfonil)propionamida

Siguiendo el procedimiento general desarrollado en el Ejemplo 4 (Etapas 3 y 4) y no realizando más variaciones críticas que partir del ácido 2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-butoxibencenosulfonil)-propiónico (0,59 g, 1,3 mmol) en la Etapa 3, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.

MS (FAB) m/z 471, 470, 469, 223, 197, 149, 57, 41, 23;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,8, 8,8, 7,74, 7,10, 5,73, 4,06, 3,88, 3,47, 3,21, 2,82, 1,71, 1,42, 1,25, 0,92, 0,87.

Ejemplo 15 Preparación del N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

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Siguiendo el procedimiento general desarrollado en el Ejemplo 14 (Etapas 1 a 4) y no realizando más variaciones críticas que partir del cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo en la Etapa 1, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.

MS (FAB) m/z 428 (MH+), 429, 428, 223, 149, 129, 71, 57, 55, 43, 41;

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,80, 8,81, 7,77, 7,12, 3,85, 3,49, 3,23, 2,83, 1,43, 1,24, 0,88;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 170,79, 166,40, 163,77, 156,17, 130,78, 130,47, 115,08, 55,26, 55,08, 46,63, 42,10, 41,2, 37,25, 29,49, 19,68, 13,99,.

Ejemplo 16 Preparación de la N-hidroxi-2-[metil-3-(5,5-dimetilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

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Siguiendo el procedimiento general desarrollado en el Ejemplo 14 (Etapas 1 a 4) y no realizando más variaciones críticas que partir de la 5,5-dimetilhidantoina (1,5 g, 11 mmol) en la Etapa 3, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco.

^{1}H RMN (DMSO) \delta 10,8, 8,2, 7,77, 7,12, 3,84, 3,41, 3,17, 2,85, 1,21;

^{13}C RMN (DMSO) \delta 177,62, 166,35, 163,82, 155,28, 130,85, 130,49, 115,14, 58,16, 56,26, 55,37, 37,20, 24,95, 24,87.

Ejemplo 17 Preparación de la (+)-N-hidroxi-2-[(n-octilsulfonil)metil]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida y de la (-)N-hidroxi-2-[(n-octilsulfonil)metil]-3-(4-metoxibencenosulfonil)propionamida

Una mezcla racémica de N-hidroxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil)metil]-3-(n-octilsulfonil)propionamida (Ejemplo 12) se eluyó a través de una columna Chiralpak AD con alcohol etílico absoluto, y los eluatos recogidos a R_{f} = 13,5 minutos y R_{f} =2 3,5 minutos se concentraron a vacío para dar un enantiómero (17A) ([\alpha]^{25}_{D} =+4º) y un enantiómero (17B) ([\alpha]^{25}_{D} =-4º), respectivamente.

Ejemplo 18 Preparación de la (+)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida y de la (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

Una mezcla racémica de N-hidroxi-2-[metil-3-(1-metilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida
(Ejemplo 13) se eluyó a través de una columna Chiralpak AD con alcohol etílico absoluto y los eluatos que se recogieron a R_{f} =8,6 minutos y R_{f} =10,5 minutos se concentraron a vacío para dar los enantiómeros, 18A y 18B, respectivamente.

Ejemplo 19 Preparación de la (+)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-butoxibencenosulfonil)-propionamida y de la (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butil hidantoina)]-3-(4-butoxibencenosulfonil)-propionamida

Una mezcla racémica de N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-butoxibencenosulfonil)-propionamida
(Ejemplo 14) se eluyó a través de una columna Chiralpak AD con alcohol etílico absoluto y los eluatos que se recogieron a R_{f} =16,5 minutos y R_{f} =17,8 minutos se concentraron a vacío para dar un enantiómero (19A) ([\alpha]^{25}_{D} = 3º) y un enantiómero (19B) ([\alpha]^{25}_{D} = +3º), respectivamente.

Ejemplo 20 Preparación de la (+)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)propionamida y de la (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butil hidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)-propionamida

Una mezcla racémica de N-hidroxi-2-[metil-3-(1-butilhidantoina)]-3-(4-metoxibencenosulfonil)propionamida
(Ejemplo 15) se eluyó a través de una columna Chiralpak AD con alcohol etílico absoluto y los eluatos que se recogieron a R_{f} =13,4 minutos y R_{f} =15,8 minutos se concentraron a vacío para dar un enantiómero (20A) ([\alpha]^{25}_{D} = -4º) y un enantiómero (20B) ([\alpha]^{25}_{D} = +4º), respectivamente.

Ejemplo 21 En sayo de la actividad biológica

Se evaluó la actividad inhibitoria en uno o más de los enzimas MMP (estromelisina, gelatinasa, y colagenasa) in vitro usando un ensayo de concentración de partículas por fluorescencia. Un inhibidor se enlaza con los enzimas MMP, lo que evita la degradación del sustrato mediante estromelisina, gelatinasa, o colagenasa. El sustrato tiene ligadas sobre sí una fracción de fluoresceína y una fracción de biotina. El sustrato intacto se liga a continuación con una partícula recubierta de aviditina mediante la fracción de biotina. Una vez se lava y seca la partícula, se genera una señal fluorescente, ya que hay un grupo fluorescente adherido a la partícula. En ausencia de inhibidor, el sustrato se degrada mediante los enzimas MMP y se elimina el grupo fluoresceína, por tanto, no se detecta fluorescencia alguna. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO hasta la concentración deseada, a continuación, las soluciones se diluyeron hasta 1:5 con tampón MMP (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM; 0,02% NaN_{3}). Se prepararon series de dos diluciones para cada compuesto. Se transfirió una disolución concentrada el enzima activo en cada placa de compuesto de ensayo, y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a continuación sustrato MMP descongelado, y las placas se cultivaron durante 1-3 horas a temperatura ambiente. En este momento, la mezcla de sustrato se mezcló con partículas de poliestireno recubiertas de avidita al 0,1%. Después de 15 minutos, se determinaron los valores de fluorescencia tras filtración y lavado de las parlas. Seguidamente, se calcularon los valores de K_{i}. Los datos de inhibición para los compuestos de esta invención se muestran en la Tabla 1. Se espera que los compuestos con los valores de K_{i} más pequeños sean más efectivos como inhibidores MMP. Se espera que un compuesto con un K_{i} inferior a 15 \muM frente a la estromelisina presente efectos terapéuticos beneficios en los trastornos del tejido conectivo.

TABLA 1 Constantes de inhibición de MMP (K_{i}, \muM) de los compuestos de la invención

12

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Esquema I

13

Esquema II

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14

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Esquema III

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15

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Esquema IV

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16

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Esquema V

17

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Esquema VI

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18

Claims

1. Un compuesto de formula I

19

o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que:

R_{1} es

a): -(CH_{2})_{h}-arilo,

b): -(CH_{2})_{h}-arilo, sustituido con alcoxilo C_{1-4 },-CF_{3},

R_{2} es

c): -(CH_{2})_{h}-Q,

f): -(CH_{2})_{i}CHR_{5}R_{6};

R_{3} es

a): H,

b): alquilo C_{1-4},

c): -(CH_{2})_{h}-fenilo, ó

d): -(CH_{2})_{h} fenilo sustituido con uno a tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, ó halo;

X es

a): -O-,

b): -S(=O)_{j} -,

c): -NR_{7} -,

d): -S(=O)_{2} NR_{8} -, o

e): -C(=O)-,

R_{4} es

a): H,

b): alquilo C_{1-4},

c): -(CH_{2})_{h} -fenilo,

e): -(CH_{2})_{h-}het;

R_{5} es

a): alquilo C_{1-4}, o

b): -C(=O)R_{3} ;

R_{6} es

a): -C(=O)R_{3}, o

b): -(CH_{2})_{h} C(=O)R_{3} ;

R_{7} es

a): H,

b): alquilo C_{1-4},

c): -(CH_{2})_{h} -fenilo,

e): -C(=O)-R_{3},

f): -S(=O)_{2} R_{3}, o

g): -C(=O)OR_{3} ;

R_{8} es

a): alquilo C_{1-4},

b): -(CH_{2})_{h} -fenilo, o

c): -(CH_{2})_{h} -fenilo sustituido con de uno a tres C_{1-4} alquilo, C_{1-4} alcoxilo, o halo;

h es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 con la condición de que h e i no son 0 para los significados de c) y e) del R_{2} anterior; i es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10; y

j es 0, 1, ó 2,

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en el que

R_{2} es

b): arilo sustituido con uno a tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, -CF_{3}, -OH, -CN, -SO_{2} (alcoxilo C_{1-4}), ó -NC(=O)R_{3},

c): -(CH_{2})_{i}-Q,

d): -(CH_{2})_{i}-Q sustituido con uno o tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, halo, o fenilo,

e): -(CH_{2})_{i}-X-R_{4}, se puede sustituir de manera opcional la cadena -(CH_{2})_{i}- con alquilo C_{1-4} o fenilo, que se pueden sustituir a su vez con uno a tres halo o alquilo C_{1-4}, ó

f): -(CH_{2})_{i}CHR_{5}R_{6} ;

en el que R_{3}, X, R_{4}, R_{5}, R_{6}, arilo y Q son como se han definido en la reivindicación 1;

h es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y

i es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{2} es

a): -(CH_{2})_{i}-Q,

b): -(CH_{2})_{i}-Q sustituido con uno o tres alquilo C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, halo, o fenilo,

c): -(CH_{2})_{i}-X-R_{4}, se puede sustituir de manera opcional la cadena -(CH_{2})_{i}- con alquilo C_{1-4} o fenilo, que se pueden sustituir a su vez con uno a tres halo o alquilo C_{1-4},

en el que X, R_{4}, y Q son como se han definido en la reivindicación 1;

h es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; e

i es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en el que

R_{1} es

a): -(CH_{2})_{h}-fenilo, o

b): -(CH_{2})_{h}-fenilo sustituido con alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},

R_{2} es

a): (CH_{2})_{h}-piperidinilo, piperazinilo, morfolino, 4-tiomorfolino, butirolactamilo, 2-oxo-oxazolidinilo, o 2,4-dioxo-imidazolidinilo, que se pueden sustituir de forma opcional con de uno a tres alquilo C_{1-4}, fenilo, flúoro, cloro o bromo.

b): -(CH_{2})_{i}-X-R_{4};

X es

a): -S(=O)_{j}-

R_{4} es

a): alquilo C_{1-8}

b): fenilo, o

c): fenilo sustituido con alquilo C C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, o halo

h es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;

i es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; y

j es 0, 1 ó 2.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-n-butiloxifenilo, bencilo, 4-fenilbencilo, y 4-etoxibencilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{1} se selecciona del grupo constituido por 4-metoxifenilo, 4-n-butoxifenilo, bencilo, y 4-etoxibencilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{2} se selecciona del grupo constituido por 2-ciano etilo, 2-bromoetilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminopropilo, fenilaminometilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 4-etoxibencilo, 1-metilcarbonil metilo, 2-fenilcarbonil etilo, isopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1,1-etoxicarbonil metilo, 2,2-etoxicarbonil etilo, 1,2-etoxicarbonil etilo, 2-metoxicarbonil propilo, 3-metoxicarbonil propilo, 1-etoxicarbonil metilo, 1-etoxicarbonil etilo, fenilcarbonilo, fenilcarbonil metilo, piridilcarbonil metilo, piperidinil metilo, piperazinil metilo, morfolino metilo, morfolino etilo, morfolino propilo, tiomorfolino metilo, tiomorfolino propilo, 4-metoxibencenosulfonil metilo, 3-(4-metoxibencenosulfonil) amino propilo, 3-hidroxi, amino, 3-fenoxi propilo, 2-fenil etiloxilo, (4-butoxibencenosulfonil) metilo, metil-3-(1,5, 5-trimetilhidantoina), metil-3-(1-butil-5, 5-dimetilhidantoina), (4-metoxibencenosulfonil) metilo, (4-clorobencenosulfonil)-metilo, (4-bromo bencenosulfonil) metilo, (n-butilosulfonil) metilo, (n-octilosulfonil)-metilo, 3-(4-metoxibencenosulfonil) propilo, (4-metilbencenosulfonil) metilo, (benceno sulfonil) metilo, metil-3-(1-metilhidantoina), metil-3-(1-butilhidantoina) y metil-3-(5,5-dimetilhidantoina).

8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R_{2} se selecciona del grupo constituido por (4-metoxibencenosulfonil) metilo, (4-clorobencenosulfonil)-metilo, (4-bromo bencenosulfonil) metilo, (n-butilosulfonil) metilo, (n-octilsulfonil) metilo, 3-(4-metoxibencenosulfonil) propilo, (4-metilbencenosulfonil) metilo, (bencenosulfonil) metilo, metil-3-(1-metilhidantoina), metil-3-(1-butilhidantoina) y metil-3-(5,5-dimetil hidantoina).

9. Un compuesto de la reivindicación 1 que es

(6) N-hidroxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil) metil]-4-pentenamida,

(21) (-)-N-hidroxi-2-[metil-3-(5,5-dimetilhidantoina)]-3-(4-metoxibenceno sulfonil)-propionamida.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 que es

(6) N-hidroxi-2-[(4-metoxibencenosulfonil) metil]-4-pentenamida,

11. Un compuesto de fórmula 7

20

en el que R_{1} y R_{2} son como se han definido en la reivindicación 1.

12. Un compuesto de la reivindicación 1 para usar como medicamento

13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir el exceso de metaloproteinasa de la matriz en un ser humano que padece de, o es susceptible a, las enfermedades que implican la degradación del tejido conectivo.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que las metaloproteinasas de la matriz comprenden estromelisina, colagenasa y gelatinasa

15. El uso de la reivindicación 14, en el que la enfermedad relacionada con la degradación del tejido conectivo es osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, y osteopenias tales como osteoporosis, metástasis tumoral (invasión y crecimiento), periodontitis, gingivitis, ulceración de la epidermis de la córnea, o ulceración gástrica.

16. El uso de la reivindicación 12 en el que el compuesto de la reivindicación 1 se administra por vía oral, parenteral o tópica.

17. El uso de la reivindicación 12 en la que el compuesto de la reivindicación 1 se administra en cantidad comprendida entre 0,1 hasta aproximadamente 100 mg/kg. de peso corporal/día

18. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.