ES2202602T3 - Tiadiazolil(tio)ureas utiles como inhibidores de la metaloproteasa matriz. - Google Patents

Tiadiazolil(tio)ureas utiles como inhibidores de la metaloproteasa matriz.

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ES2202602T3
ES2202602T3 ES97917801T ES97917801T ES2202602T3 ES 2202602 T3 ES2202602 T3 ES 2202602T3 ES 97917801 T ES97917801 T ES 97917801T ES 97917801 T ES97917801 T ES 97917801T ES 2202602 T3 ES2202602 T3 ES 2202602T3
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carbonyl
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Mark A. Mitchell
Heinrich Joseph Schostarez
Donald E. Harper
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA NUEVOS DERIVADOS DEL TIADIAZOL, REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I), O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, CARACTERIZADOS PORQUE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION INHIBEN DIVERSOS ENZIMAS DE LA FAMILIA DE LAS METALOPROTEINASAS MATRICIALES, BASICAMENTE LAS ESTROMELISINAS, Y, EN CONSECUENCIA, SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES DE LAS METALO - ENDOPROTEINASAS MATRICIALES, TALES COMO LA OSTEOARTRITIS, ARTRITIS REUMATOIDE, ARTRITIS SEPTICA, OSTEOPENIAS, COMO LA OSTEOPOROSIS, METASTASIS TUMORALES (INVASION Y CRECIMIENTO), PERIODONTITIS, GINGIVITIS, ULCERACIONES CORNEALES, ULCERACIONES DERMICAS, ULCERACIONES GASTRICAS Y OTRAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA DEGRADACION DEL TEJIDO CONECTIVO.

Description

Tiadiazolil(tio)ureas útiles como inhibidores de metaloproteasas de matriz.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de tiadiazol novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Concretamente, la presente invención se refiere a los compuestos que tienen un heterociclo de tiadiazol y una cadena lateral de urea o tiocarbonilo que son útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la degradación del tejido conectivo.
Antecedentes de la invención
La pérdida de integridad del tejido conectivo se produce en muchos procesos de enfermedades, incluyendo la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, osteopenias tales como la osteoporosis, la metástasis tumoral (invasión y crecimiento), la periodontitis, la gingivitis, la ulceración corneal, la ulceración dérmica, la ulceración gástrica, y otras enfermedades relacionadas con la degradación del tejido conectivo. Aunque hay una gran incidencia de estas enfermedades en el mundo desarrollado, no existe un tratamiento que prevenga la lesión tisular que se produce. Líneas considerables de evidencia científica indican que la actividad de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) conectiva incontrolada es responsable de la lesión, y como consecuencia la inhibición de estas enzimas se la convertido en la diana para la intervención terapéutica (ver Matrisian, L. M., Bases, Vol. 14, págs. 445-463, (1.992); Emonard, H. y col., Cellular and Molecular Biology, Vol. 36, págs. 131-153, (1.990); Docherty, A. J.P. y col., Annals of the Rheumatic, Vol. 49, pág. 469-479, (1.990)).
Los compuestos de la presente invención inhiben diversas enzimas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, predominantemente las estromelisinas, y por tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades de las metaloendoproteinasas de la matriz tales como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, osteopenias tales como la osteoporosis, la metástasis tumoral (invasión y crecimiento), la periodontitis, la gingivitis, la ulceración de la córnea, la ulceración dérmica, la ulceración gástrica, la inflamación, y otras enfermedades relacionadas con la degradación del tejido conectivo.
Descripción de la información
Los inhibidores de los péptidos MMP se describen en lo siguiente:
En la Publicación Internacional Núm. WO 95/09841 se describen nuevos derivados de ácido hidroxámico de compuestos aminoácido útiles como inhibidores de la liberación de TNF y de las metaloproteinasas de la matriz, v.g., para tratar la inflamación, la fiebre o la artritis.
En la Publicación Internacional Núm. WO 95/04033-A1 se describen derivados de succinimida útiles como inhibidores de la gelatinasa y la colagenasa.
En la Publicación Internacional Núm. WO 93/21942 se describen inhibidores de la metaloproteasa de la matriz para promover la regresión tumoral inhibiendo la proliferación de las células cancerosas y la angiogénesis, la aterosclerosis, el carcinoma ovárico, el melanoma y el sarcoma.
En la Publicación de Patente Europea 0.574.758A se describen nuevos derivados de ácido hidroxámico útiles como inhibidores de la colagenasa para el tratamiento de la artritis, los tumores, la aterosclerosis, etc.
En la Solicitud de Patente del Reino Unido GB 2.282.598A se describen hidroxisuccinil-hidroxiaminas útiles en la profilaxis o el tratamiento de las enfermedades o afecciones mediadas por las metaloproteinasas y/o el factor de necrosis tumoral.
Los compuestos de estas referencias no guardan semejanza con los inhibidores de las MMP de tiadiazol descritos en la presente invención.
Se ha informado sobre compuestos que tienen estructura de tiadiazol en numerosas publicaciones y patentes. Por ejemplo, en el resumen químico se describen la N-(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea (RN 144331-80-6) y la 3-[[[4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]propanamida (RN 114520-21-7); en la Publicación Internacional Núm. WO96/40745 se describen amidas de aminoácidos de 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiona, que inhiben las enzimas metaloproteinasas de la matriz y la degradación del cartílago. En JP 62 220 954 se reivindica un material fotográfico sensible constituido de manera que contenga al menos un derivado de 1,3,4-tiadiazol-5-tio. En WO 92 09563 se describen hidroxamatos e hidroxiureas inversos de péptidos que son inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz. Sin embargo, la estructura química de estas publicaciones no se solapan con los compuestos de la presente invención.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona derivados de tiadiazol novedosos representados por la fórmula I
1
o sales farmacéuticas aceptables de los mismos donde:
X es
a) O, o
b) S;
R_{1} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
d) -(CH_{2})_{j}-cicloalquilo,
e) -(alquilo C_{1}-C_{4})-O-R_{4},
f) -(alquilo C_{1}-C_{4})-S-R_{4},
f) -(CH_{2})_{j}-Het,
g) -C(=O)-O-R_{4},
h) -C(=O)-NR_{5}R_{5}, o
i) -(CH_{2})_{j}-OSi(R_{4})_{3};
R_{2} es
a) -O-R_{5}, o
b) -NR_{6}R_{7};
R_{3} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
d) -(CH_{2})_{j}-cicloalquilo,
e) -(alquilo C_{1}-C_{4})-O-R_{4},
f) -(alquilo C_{1}-C_{4})-S-R_{4}, o
g) -OR_{4};
R_{4} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6}, o
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
R_{5} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6}, o
c) arilo;
R_{6} y R_{7} pueden ser iguales o diferentes
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) (alquilo C_{1}-C_{6})OR_{4}
d) -(CH_{2})_{i}-arilo,
e) -(CH_{2})_{j}-cicloalquilo,
f) -(CH_{2})_{j}-Het,
g) -(CH_{2})-Q,
h) -(CH_{2})_{j}-C(=O)-OR_{4},
i) -(CH_{2})_{j}-C(=O)-NR_{5}R_{5},
j) 5-(((5-(dimetilamino)-1-naftalenil)sulfonil)-amino)pentilo, o
R_{6} y R_{7} se toman junto con el átomo de N conector para formar
k) azetidinilo,
l) pirrolidinilo,
m) piperidinilo,
n) morfolino,
o) 4-tiomorfolinilo, o
p) 2
R_{8} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
d) benzhidrilo, o
e) -(CH_{2})_{i}-Het;
arilo es
fenilo, bifenilo, o naftaleno, opcionalmente sustituido con uno a cinco de los siguientes:
a) alquilo C_{1}-C_{4},
b) -OR_{4},
c) halógeno,
d) -NR_{5}R_{5},
e) -C(=O)-NR_{5}R_{5},
f) -NHC(=O)R_{4},
g) -SO_{2}NR_{5}R_{5},
h) -NHSO_{2}R_{5},
i) -NO_{2},
j) -CF_{3}, o
k) -O-Si(R_{4})_{3};
Het es
un radical heteroaromático de 5, 6, 9 ó 10 miembros que tiene uno o más átomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S;
Q es un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado que tiene 1-2 átomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S; i es 0, 1, 2, 3, ó 4; j es 1, 2, 3, ó 4; n es 0, ó 1; y con las siguientes condiciones:
- cuando R, es isobutilo R_{6} y R_{7} son distintos de metilo y
- cuando X es O, R_{1} y R_{3} son H, y n es 1, R_{2} es distinto de -NR_{6}R_{7} donde R_{6} y R_{7} son ambos H.
La invención también incluye los compuestos de fórmula III
3
donde R_{9} es bencilo, o 2-feniletilo.
La presente invención proporciona derivados de tiadiazol novedosos útiles como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades relacionadas con la degradación del tejido conectivo.
Descripcion detallada de la invención
Para el propósito de la presente invención, el contenido en carbono de los diversos hidrocarburos que contienen los radicales se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono del radical, es decir, el prefijo C_{i}-C_{j} define el número de átomos de carbono presente desde el entero "i" hasta el entero "j" inclusive, de este modo, alquilo C_{1}-C_{4} hace referencia a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, o metilo, etilo, propilo, butilo y las formas isoméricas de los mismos.
\newpage
El término "alquilo C_{1}-C_{4}" y "alquilo C_{1}-C_{6}" hacen referencia a grupos alquilo que tienen de uno o cuatro o uno a seis átomos de carbono respectivamente tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y las formas isoméricas de los mismos, y preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, o un grupo -CN tal como, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, fluoroetilo, cianometilo y similares. El término "cicloalquilo" hace referencia a tres a seis átomos de carbono que forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y las formas isoméricas de los mismos, y preferiblemente un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbono.
El término halógeno hace referencia a flúor, cloro, bromo, o yodo, preferiblemente flúor.
El término "Het" hace referencia a un radical heteroaromático de 6, 9 ó 10 miembros que tiene uno o más átomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno, y azufre formando grupos tales como, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, 2-benzimidazol, piperonilo, indazolilo, o quinolilo.
El término "Q" hace referencia a un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1-2 átomos seleccionados del grupo formado por nitrógeno, oxígeno, y azufre formando grupos tales como, por ejemplo, dioxolano, imidazolidina, ditiolano, oxatiolano, oxazolidina, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino o tiomorfolino.
En la definición de los términos "Het", y "Q", el átomo de nitrógeno que forma los heteroanillos puede tener un grupo protector tal como un grupo acetilo o hidroxiacetilo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser convertidos en sus sales según los métodos convencionales.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a las sales útiles para administrar los compuestos de esta invención y entre estas se incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, ácido trifluoroacético, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, citrato, sulfonato de 2-hidroxietilo, fumarato y similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada. Algunos de los compuestos de esta invención pueden formar sales metálicas tales como sales de sodio, potasio, calcio y magnesio y están comprendidas por el término "sales farmacéuticamente aceptables".
Se prefieren algunos de los derivados de tiadiazol de la presente invención.
El sustituyente R_{1} preferido es fenilo, bencilo, 4-t-butilfenilmetilo, 4-bromofenilmetilo, 4-fluorofenil-metilo, 4-metoxifenilmetilo, 4-nitrofenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4-aminofenilmetilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmetilo, ciclohexilmetilo, benciloxi-metilo, 1-benciloxietilo, 2-indolilmetilo, benciltio-metilo, 4-metilbenciltiometilo, 4-metiloxibenciltio-metilo, t-butiloximetilo, 1-t-butiloxietilo, bifenilmetilo, e isobutilo.
El sustituyente R_{2} preferido es -NR_{6}R_{7}, R_{6} y R_{7} pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes R_{6} y R_{7} preferidos son hidrógeno, metilo, isopropilo, n-butilo, ciclohexilmetilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, 3,4-dimetoxifenilmetilo, 2-feniletilo, 4-trifluorometilfenil-metilo, 4-nitrofenilmetilo, 4-t-butilfenilmetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-benzimidazolmetilo, 1-naftilmetilo, 2-morfolinoetilo, piperonilo, N-metil-\beta-alaninamida, \beta-alanina o R_{6} y R_{7} tomados junto con el átomo de N conector forman morfolino, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-tiomorfolino, 4-fenilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo, 4-(4-metoxifenil)piperazinilo, 4-(2-pirimidinil)piperazinilo, 4-(2-piridil)piperazinilo, y 4-benzhidrilo.
La estructura preferida y las configuraciones absolutas de los compuestos reivindicados en la presente invención están representadas en la estructura II definida aquí en las reivindicaciones, que son enantiómeros ópticamente puros que tienen la configuración (S) según el sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog en el C2 de la propanamida. Los enantiómeros en configuración (R) son útiles de la misma manera que el enantiómero (S). Las mezclas racémicas son útiles de la misma manera y para el mismo fin que los enantiómeros (S) y (R); la diferencia es que se puede utilizar más material racémico para producir el mismo efecto inhibidor. Los compuestos enantioméricamente puros pueden ser preparados directamente utilizando el correspondiente material de partida enantioméricamente puro como se ilustra en el Esquema I y en los Ejemplos.
Dependiendo de los sustituyentes, el compuesto de esta invención puede existir en formas geométricas, ópticas y otras formas y esta invención abarca cualquiera de estos isómeros o enantiómeros.
Los compuestos particularmente preferidos de esta invención son los siguientes:
(1) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina,
(2) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
(3) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-D-fenilalanina,
(4) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(R)-bencenopropanamida,
(5) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(fenilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
(6) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-feniletil)-(S)-bencenopropanamida,
(7) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
(8) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N,N-dimetil-(S)-bencenopropanamida,
(9) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
(10) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(1-metiletil)-(S)-bencenopropanamida,
(11) N-Butil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
(12) N-[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina,
(13) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-1H-indolo-3-propanamida,
(14) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(fenilme-
til)piperazina,
(15) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-piridinil)piperazina,
(16) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-(S)-bencenopropanamida,
(17) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(4-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
(18) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
(19) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-(S)-bencenopropanamida,
(20) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-4-bromobenceno-propanamida,
(21) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(4-metoxifenil)piperazina,
(22) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-pirimidinil)piperazina,
(23) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-(pentafluorofenil)-propil]-4-(2-pirimidinil)piperazina,
(24) Ester metílico de (S)-N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-2-fenilglicina,
(25) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-bencenoacetamida,
(26) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-fluoro-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
(27) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-(4-fluorofenil)-propil]-4-(2-piridinil)piperazina,
(28) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metil-N-(2-feniletil)-(S)-pentanamida,
(29) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metil-N-(fenilmetil)-(S)-pentanamida,
(30) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-metil-L-tirosina,
(31) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metoxi-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
(32) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-4-nitrofenil)alanina,
(33) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-4-nitro-(S)-bencenopropanamida,
(34) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-nitro-N-(2-feniletil)-(S)-bencenopropanamida,
(35) N-Butil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-nitro-(S)-bencenopropanamida,
(36) (S)-4-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-morfolina,
(37) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(4-fenilbutil)-(S)-bencenopropanamida,
(38) N-Ciclohexilmetil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
(39) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-pirrolidina,
(40) (S)-4-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-tiomorfolina,
(41) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-hidroxipropil)-(S)-bencenopropanamida,
(42) Ester etílico de N-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-\beta-alanina,
(43) N-[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-N-metil-\beta-alaninamida,
(44) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-\beta-alanina,
(45) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-L-serina,
(46) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-[(1,1-dimetiletil)dimetil-sililoxi]-N-metil-(S)-propanamida,
(47) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-L-tirosina,
(48) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-hidroxi-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
(49) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(piperonil)-(S)-bencenopropanamida,
(50) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-fenilpiperazina,
(51) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-fenilpropil)-(S)-bencenopropanamida,
(52) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(4-trifluorometilfenil)-metil]-(S)-bencenopropanamida,
(53) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(4-nitrofenil)metil]-(S)-bencenopropanamida,
(54) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadizol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[[4-(1,1-dimetiletil)-fenil]metil]-(S)-bencenopropanamida,
(55) (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(benzhi-
dril)piperazina,
(56) Trifluoroacetato de (S)-1-[2-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]piperazina,
(57) N-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
(58) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(1-naftilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
(59) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-aminofenil)alanina,
(60) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-ciclohexanopropanamida,
(61) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(fenilmetil-(S)-ciclohexanopropanamida,
(62) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-feniletil)-(S)-ciclohexanopropanamida,
(63) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-serina,
(64) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-treonina,
(65) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-[(4-metilfenil)-metil]-L-cisteína,
(66) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-(fenilmetoxi)-(2S)-butanamida,
(67) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(1,1-dimetiletoxi)-L-serina,
(68) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-[(4-metoxifenil)-metil]-L-cisteína,
(69) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-fenilmetoxi-(S)-propanamida,
(70) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-[[(4-metilfenil)-metil]tio]-(R)-propanamida,
(71) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-(fenilmetil)-L-cisteína,
(72) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-[(fenilmetil)tio]-(R)-propanamida,
(73) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-(S)-propanamida,
(74) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(1,1-dimetiletoxi)-L-treonina,
(75) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-(S)-butanamida,
(76) 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[5-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]pentil]-(S)-bencenopropanamida,
(77) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(2,3,4,5,6-pentafluorobence-
no)-(S)-bencenopropanamida,
(78) Ester metílico de ácido \alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-(1,1'-bifenil)-4-propanóico,
(79) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-(1,1'-bifenil)-4-propanamida,
(80) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-4-(1,1-dimetiletil)-L-fenilalanina,
(81) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-(1,1-dimetil)-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
(82) Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]tioxometil]-L-fenilalanina,
(83) \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]tioxometil]amino]-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
(84) Ester metílico de ácido \beta-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-bencenobutanóico,
(85) \alpha-[[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]metil]-N-metilbenceno-propanamida,
(86) \beta-[[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]metil]-N-metilbenceno-propanamida,
(87) N-(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-2-feniletil-urea, o
(88) N-(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-fenilmetil-urea.
Los compuestos representados por la fórmula general I pueden ser preparados mediante las reacciones esbozadas en el Esquema I. Por simplicidad, se presenta sólo un único compuesto enantioméricamente puro. El procedimiento se puede llevar a cabo tanto para el racemato como para un único enantiómero. En el esquema I, compuesto (3), el isocianato (donde X es O) o el isotiocianato (donde X es S) de los aminoácidos deseados es asequible comercialmente o puede ser preparado tratando un éster del aminoácido apropiado (2) con fosgeno o tiofosgeno siguiendo los procedimientos descritos en J. Org. Chem., Vol. 57, págs. 7364-7365 (1.992); J. Chem. Res. Miniprint, Vol. 2, págs. 201-213 (1.993); J. Am. Chem. Soc., Vol. 40, págs. 642 (1.918). Se puede obtener una amplia elección de ésteres (2) directamente a partir del correspondiente aminoácido (1) asequible comercialmente o se puede preparar mediante los procedimientos conocidos en la técnica. En las siguientes publicaciones se describen adicionalmente y se ejemplifican estos procedimientos: J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, págs. 1-7 (1.955); Tetrahedron Lett., Vol. 34, pág. 47-50 (1.993); J. Chem. Soc. Commun., pág. 1153-1155 (1.993); J. Org. Chem., Vol. 26, pág. 4062-4065 (1.961); J. Org. Chem., Vol. 56, pág. 2553-2557 (1.991); Tetrahedron Lett., Vol. 34, pág. 7557-7560 (1.993). Para los fines de esta reacción, el aminoácido (1) se puede proteger, si se desea, mediante un grupo que rinde un grupo amino sustancialmente inerte en las condiciones de reacción. Los grupos protectores utilizados generalmente en la presente invención son o bien un grupo carbamato de t-butilo (BOC) o bien un grupo carbamato de bencilo (Cbz), que se eliminan con ácido trifluoroacético (TFA) o formiato de amonio-Pd/C, respectivamente. La reacción del isocianato (3) con el tiadiazol (4) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) a una temperatura adecuada en el intervalo de -10ºC a 30ºC proporciona el análogo de tiadiazol (5) deseado. El tratamiento de los análogos éster 5 con la amina deseada (pura o diluida en etanol) a la temperatura ambiente proporciona la amida (6).
De una manera similar a la descrita antes, los compuestos representados por la fórmula III pueden ser preparados como se esboza en el Esquema II. La reacción del aminotiadiazol (4) con el isocianato (7) (asequible comercialmente) proporciona la estructura (8).
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser preparadas combinando los compuestos de fórmula I de esta invención con un portador sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, con coadyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando mecanismos normalizados y convencionales. Entre las composiciones en forma sólida se incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas y supositorios. Un portador sólido puede ser al menos una sustancia que también puede funcionar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente suspensor, aglutinante, agente disgregante de tabletas, y agente encapsulante. Entre los portadores sólidos inertes se incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Entre las composiciones en forma líquida se incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en sistemas con agua, agua-propilenglicol, y agua-polietilenglicol, conteniendo opcionalmente agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizadores y agentes espesantes.
La composición farmacéutica se proporciona empleando mecanismos convencionales. Preferiblemente la composición es una forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad eficaz del componente activo, esto es, los compuestos de fórmula I según esta invención.
La cantidad de componente activo, esto es los compuestos de fórmula I según esta invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosificación unitaria de la misma pueden variar o ajustarse ampliamente dependiendo del método de aplicación concreto, la potencia del compuesto concreto y la concentración deseada. Generalmente, la cantidad de componente activo oscilará entre el 0,5% y el 90% en peso de la composición.
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En el uso terapéutico para tratar un paciente, que padece o es susceptible a enfermedades que implican la degradación del tejido conectivo, o inhiben diversas enzimas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, incluyendo la colagenasa, la estromelisina, y la gelatinasa, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos se administrarán oralmente, parenteralmente y/o tópicamente a una dosis para obtener y mantener una concentración, esto es, una cantidad, o el nivel en sangre de componente activo en el paciente que experimenta el tratamiento que sea eficaz para inhibir semejantes enzimas. Generalmente, una cantidad eficaz del compuesto activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg. Se debe entender que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la degradación del tejido conectivo que esté siendo tratada, y de los compuestos concretos que estén siendo utilizados. Asimismo, se debe entender que la dosificación inicial administrada puede ser incrementada más allá del nivel superior anterior con el fin de lograr rápidamente el nivel en sangre deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que el óptimo y la dosificación diaria puede ser incrementada progresivamente durante el transcurso del tratamiento dependiendo de la situación concreta. Si se desea, la dosis diaria también puede ser dividida en múltiples dosis para la administración, v.g., dos a cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención inhiben diversas enzimas de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, predominantemente estromelisinas, y por tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades de la metaloendoproteinasa de la matriz tales como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, osteopenias tales como la osteoporosis, la metástasis tumoral (invasión y crecimiento), la periodontitis, la gingivitis, la ulceración corneal, la ulceración dérmica, la ulceración gástrica, y otras enfermedades relacionadas con la degradación del tejido conectivo. Semejantes enfermedades y afecciones son bien conocidas y fácilmente diagnosticadas por el médico con un conocimiento práctico normal.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral contendrán generalmente una cantidad farmacéuticamente aceptable de los compuestos según la fórmula I en forma de una sal soluble (sal de adición de ácido o sal alcalina) disuelta en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua para inyectables y una solución isotónica adecuadamente tamponada que tenga un pH de aproximadamente 3,5-6. Entre los agentes tamponadores adecuados se incluyen, por ejemplo, ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina, por nombrar unos pocos. Los compuestos según la fórmula I se disolverán generalmente en el portador en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará con el fin de obtener la cantidad inhibidora eficaz mencionada antes de dosificación. Los compuestos de fórmula I según esta invención se administran ventajosamente de manera oral en formas de dosificación sólidas o líquidas.
La actividad inhibidora es evaluada en una o más de las enzimas MMP (estromelisina, gelatinasa, y colagenasa) in vitro utilizando el análisis de fluorescencia de la concentración de partículas. Un inhibidor se une a las enzimas MMP que evitan la degradación de un sustrato por la estromelisina, la gelatinasa, o la colagenasa. El sustrato ha anclado a ella un radical de fluoresceína y uno de biotina. Después el sustrato intacto se une a una partícula revestida con avidina vía el radical de biotina. Una vez que la partícula se lava y se seca, se genera una señal fluorescente puesto que el grupo fluorescente está anclado a la partícula. Sin la presencia de un inhibidor, el sustrato es degradado por las enzimas MMP y el grupo fluoresceína es eliminado, por lo tanto, no se puede detectar señal fluorescente. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO a la concentración deseada, después las soluciones se diluyen a 1:5 con tampón MMP (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM; NaN_{3} al 0,02%). Se preparan diluciones seriadas al doble de cada compuesto. Se transfiere una solución de enzima activada, concentrada a cada placa de los compuestos de ensayo, y la mezcla se incuba a la temperatura ambiente durante 15 minutos. El sustrato de MMP descongelado se añade después a todas las placas, y las placas se incuban en la oscuridad durante 1-3 horas a la temperatura ambiente. En este punto, la mezcla de sustrato se mezcla con partículas de poliestireno revestidas con avidina al 0,1%. Al cabo de 15 minutos, se miden los valores de fluorescencia tras la filtración y el lavado de las cuentas. Luego se calculan los valores de Ki. Los datos inhibidores para los compuestos de esta invención se muestran en la TABLA 1. Se espera que los compuestos con valores de Ki inferiores sean más eficaces como inhibidores de MMP. Se espera que un compuesto con una Ki menor de 15 \muM frente a la estromelisina muestre efectos terapéuticos en las alteraciones del tejido conectivo.
TABLA 1 Constantes de Inhibición MMP (Ki, \muM) para los Derivados de Tiadiazol
Ejemplo Núm. Estromelisina Ki (\muM) Ejemplo Núm. Estromelisina Ki (\muM)
1 0,9 2 0,27
3 2,2 4 5
5 0,52 6 0,3
7 1,1 8 0,25
9 3,3 10 1,4
11 - 12 3,1
13 2,5 14 0,86
15 0,52 16 0,49
17 1,27 18 2,01
19 1,99 20 0,80
21 1,01 22 0,42
23 0,01 24 7,66
25 4,13 26 0,1
27 0,27 28 3,49
29 4,42 30 2,75
31 0,46 32 1,87
33 0,33 34 0,21
35 0,35 36 0,92
37 0,82 38 0,81
39 0,65 40 0,38
41 1,12 42 0,78
43 1,34 44 1,08
45 1,53 46 0,75
47 6,37 48 0,40
49 1 50 1,68
51 1,02 52 0,75
53 1,31 54 1,74
55 4,25 56 5,27
57 0,64 58 0,80
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo Núm. Estromelisina Ki (\muM) Ejemplo Núm. Estromelisina Ki (\muM)
59 2,95 60 -
61 - 62 0,65
63 2,39 64 9,56
65 2,55 66 0,76
67 6,7 68 2,05
69 2,03 70 1,2
71 2,51 72 1,05
73 1,6 74 1,87
75 0,67 76 -
77 0,02 78 3,02
79 7,39 80 0,80
81 1,82 - -
Con el fin de ilustrar más completamente la naturaleza de la invención y la manera de poner en práctica la misma, se presentan los siguientes ejemplos experimentales, pero no se deben tomar como limitantes.
Ejemplo 1 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina
4
El isocianato de éster metílico de L-fenilalanina se sintetiza siguiendo el procedimiento general de Norwick, J. Am. Chem. Soc., Vol. 77, págs. 1-7 (1.955). Se añade fosgeno (7,90 ml, 15,2 mmoles, 1,93 M en tolueno) a una mezcla de hidrocloruro de éster metílico de L-fenilalanina (2,57 g, 11,9 mmoles), piridina (3,90 ml, 48,2 mmoles), y CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC. La mezcla se agita durante 2 horas a 0ºC y después se diluye con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lava con HCl frío al 5% (2 x 40 ml) y salmuera fría (50 ml). Las capas orgánicas se secan (MgSO_{4}), se filtran, y se concentran para dar 2,5 g del isocianato en forma de un aceite que prosigue en forma bruta.
Una solución del residuo (11,9 mmoles) y THF (35,0 ml) se enfría a 0ºC. A esto se añade 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol (1,60 g, 12,0 mmoles) y la solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y a la temperatura ambiente durante 16 horas. El tratamiento acuoso (EtOAc, MgSO_{4}) y la purificación mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 0\rightarrow5%) da 2,35 g (58%) del compuesto del título.
[\alpha]^{25}_{D} +56º (c 0,94, CHCl_{3});
IR (aceite mineral) 3195, 3088, 3065, 3027, 3002, 1742, 1697, 1575, 1543, 1495, 1321, 1218, 1181, 1067, 1054, 777, 742, 702, 687 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,10-7,40, 6,92, 4,50-4,65, 3,66, 2,90-3,15;
EM (EI) m/z 338, 159, 133, 120, 103, 91, 88, 65.
Ejemplo 2 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-bencenopropanamida
5
Una solución saturada de metilamina en etanol (50 ml) y éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina (Ejemplo 1; 0,770 g, 2,28 mmoles) se agita a la temperatura ambiente durante 6 días. La solución se concentra, se diluye con agua, y se acidula con HCl 1N. Los sólidos resultantes se filtran y se secan para dar 576 mg de la amida. La recristalización en EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/MeOH da 390 mg (51%) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco (p.f. 234-236ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +72º (c 0,86, DMSO);
IR (aceite mineral) 3320, 3152, 1686, 1651, 1640, 1578, 1553, 1546, 1494, 1055 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,68, 8,10-8,20, 7,10-7,35, 6,85, 4,35-4,50, 2,98, 2,82, 2,59;
EM (EI) m/e 337, 306, 279, 205, 161, 159, 133, 120, 91.
Ejemplo 3 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-D-fenilalanina
6
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de D-fenilalanina, se obtiene el compuesto del título (p.f.110ºC).
[\alpha]^{25}_{D} -66º (c 0,96, CHCl_{3});
IR (aceite mineral) 3366, 3142, 1734, 1700, 1577, 1544, 1496, 1322, 1218, 1181, 1156, 1127, 1068, 1053, 1032, 792, 778, 752, 742, 702, 686, 640 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,75-13,20, 10,48, 7,20-7,40, 7,12, 5,76, 4,70-4,85, 3,75, 3,12;
EM (EI) m/z 338 (M^{+}), 306, 159, 133, 120, 103, 91, 88.
Ejemplo 4 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(R)-bencenopropanamida
7
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 2, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-D-fenilalanina (Ejemplo 3), se obtiene el compuesto del título (p.f. 228ºC).
[\alpha]^{25}_{D} -36º (c 0,94, EtOH);
IR (aceite mineral) 3376, 3317, 3264, 3152, 3064, 3029, 1687, 1651, 1638, 1577, 1556, 1494, 1321, 1286, 1257, 1242, 1230, 1055, 741, 699 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,69, 8,10-8,20, 7,10-7,35, 6,83, 4,35-4,50, 2,99, 2,83, 2,59;
EM (FAB) m/z 338, 337, 205, 179, 120.
Ejemplo 5 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(fenilmetil)-(S)-benceno-propanamida
8
Una solución de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina (Ejemplo 1; 200 mg, 0,591 mmoles) y bencilamina (1,0 ml) se agita durante 3 días a la temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava varias veces con HCl al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar 214 mg de la amida. La recristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexano caliente da 150 mg (61%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (p.f. 198-200ºC). Ocasionalmente esta reacción se lleva a cabo en EtOH o MeOH, especialmente cuando la amina utilizada es metilamina. La solución se concentra (si es necesario) y se tritura con éter para dar un sólido (y se elimina el exceso de amina) o se reparte entre EtOAc y HCl diluido. La purificación mediante cromatografía instantánea y la recristalización es son normalmente suficientes para proporcionar una sustancia analíticamente pura.
[\alpha]^{25}_{D} +13º (c 0,46, DMSO);
IR (aceite mineral) 3319, 3193, 3109, 3088, 3064, 3028, 1692, 1643, 1604, 1575, 1544, 1497, 1320, 1284, 1230, 1057, 1030, 740, 698, 645 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,70, 8,65-8,80, 7,10-7,40, 6,8-6,95, 4,45-4,60, 4,20-4,40, 2,85-3,10;
EM (EI) m/z 413, 237, 163, 159, 133, 121, 120, 106, 91.
Ejemplo 6 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-feniletil)-(S)-benceno-propanamida
9
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de fenetilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 167-170ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +26º (c 0,45, DMSO);
IR (aceite mineral) 3310, 3264, 3160, 3107, 3062, 3026, 1694, 1642, 1603, 1559, 1496, 1322, 1288, 1233, 1059, 776, 742, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,70, 8,25-8,40, 7,05-7,35, 6,75-6,90, 4,35-4,55, 2,70-3,05, 2,69;
EM (EI) m/z 306, 251, 177, 133, 121, 120, 105, 104, 91.
Ejemplo 7 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida
10
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 2-(aminometil)piridina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 159-161ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +6º (c 0,42, DMSO);
IR (aceite mineral) 3348, 3302, 3237, 3139, 3087, 3058, 3026, 2725, 1713, 1685, 1641, 1597, 1585, 1573, 1536, 1497, 1438, 1349, 1319, 1313, 1300, 1240, 1220, 1062, 1052, 1032, 1010, 772, 748, 730, 696, 642, 614 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,85, 10,72, 8,80-8,90, 8,51, 7,65-7,85, 7,15-7,35, 7,05-7,15, 6,80-6,95, 4,50-4,65, 4,30-4,45, 2,85-3,10;
EM (FAB) m/z 415, 414, 282, 256, 120, 109, 93.
Ejemplo 8 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N,N-dimetil-(S)-bencenopropanamida
11
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de dimetilamina acuosa al 40%, se obtiene el compuesto del título (p.f. 196-197ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +24º (c 0,39, DMSO);
IR (aceite mineral) 3332, 3167, 3129, 3063, 3027, 1693, 1622, 1576, 1547, 1495, 1422, 1405, 1320, 1283, 1231, 1065, 1054, 779, 745, 699, 637 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,86, 10,76, 7,10-7,35, 6,90-7,05, 4,85-5,00, 2,70-3,00, 2,88, 2,81.
Ejemplo 9 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida
12
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de EtOH acuoso con amoníaco, se obtiene el compuesto del título (p.f. 175-177ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +82º (c 0,30, DMSO);
IR (aceite mineral) 3459, 3391, 3320, 3192, 3085, 3062, 3028, 1682, 1666, 1604, 1570, 1541, 1496, 1418, 1319, 1259, 1241, 1068, 742, 699 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,17, 7,73, 7,15-7,35, 6,85-7,00, 4,40-4,55, 2,85-3,15.
Ejemplo 10 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(1-metiletil)-(S)-benceno-propanamida
13
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de isopropilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 206-211ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +20º (c 0,40, DMSO);
IR (aceite mineral) 3270, 3121, 3027, 1691, 1641, 1557, 1493, 1319, 1287, 1236, 1129, 1065, 1053, 742, 697, 683, 648 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,69, 8,06, 7,10-7,35, 6,85, 4,35-4,50, 3,70-3,85, 2,75-3,00, 1,04, 0,97.
Ejemplo 11 Preparación de N-Butil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida
14
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de butilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 177-179ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +42º (c 0,43, DMSO);
IR (aceite mineral) 3319, 3105, 3088, 3064, 3028, 1702, 1639, 1575, 1549, 1495, 1320, 1284, 1227, 1053, 780, 741, 722, 699, 645 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,82, 10,68, 8,10-8,20, 7,10-7,35, 6,75-6,90, 4,35-4,50, 2,80-3,20, 1,0-1,40, 0,84.
Ejemplo 12 Preparación de N-[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina
15
Una mezcla de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina (Ejemplo 1; 528 mg, 1,56 mmoles), MeOH (20 ml), H_{2}O (5,0 ml) y KOH (350 mg, 6,24 mmoles) se agita a la temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentra (para eliminar el MeOH), se acidula con HCl al 10%, y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se secan (MgSO_{4}, se filtra, se concentra para dar 490 mg (97%) del compuesto del título (p.f. 130ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +15º (c 0,46, DMSO);
IR (aceite mineral) 3131, 3088, 3064, 3028, 2630, 1692, 1548, 1497, 1397, 1322, 1246, 1127, 1067, 1053, 772, 751, 735, 701 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 13,0-13,25, 10,81, 7,15-7,35, 6,75-6,90, 4,40-4,55, 2,95-3,20;
EM (EI) m/z 306, 159, 128, 120, 92, 91, 83, 77, 74, 65.
Ejemplo 13 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-1H-indol-3-propanamida
16
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de Cbz-L-triptófano (preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1), se obtiene el compuesto del título (p.f. 205-210ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +62º (c 0,44, DMSO);
IR (aceite mineral) 3319, 3186, 3103, 2729, 1696, 1640, 1542, 1414, 1340, 1316, 1280, 1277, 1161, 1126, 1096, 1054, 1011, 971, 742, 689 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,89, 8,10-8,20, 7,51, 7,33, 6,75-7,10, 4,35-4,50, 2,95-3,20, 2,57;
EM (FAB) m/z 377, 218, 200, 186, 139, 130, 103.
Ejemplo 14 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(fenilmetil)piperazina
17
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de bencilpiperazina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 210-213ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +13º (c 0,30, DMSO);
IR (aceite mineral) 3343, 3118, 3086, 3061, 3029, 1687, 1612, 1576, 1551, 1493, 1319, 1267, 1225, 1060, 697 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,70-13,95, 10,74, 7,10-7,45, 7,00, 4,90-5,00, 3,44, 3,15-3,55, 2,80-3,00, 2,15-2,40, 1,95-2,10;
EM (EI) m/z 349, 323, 306, 232, 159, 146, 134, 120, 91.
Ejemplo 15 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonilamino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-piridinil)piperazina
18
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 1-(2-piridil)piperazina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 220-222ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +24º (c 0,29, DMSO);
IR (aceite mineral) 3354, 3186, 1685, 1613, 1596, 1579, 1536, 1436, 1314, 1283, 1269, 1241, 1219, 1057, 701 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,85, 10,76, 8,10-8,15, 7,50-7,60, 7,15-7,35, 7,06, 6,81, 6,65-6,75, 4,95-5,05, 3,25-3,65, 3,10-3,20, 2,85-3,05;
EM (EI) m/z 336, 310, 219, 133, 121, 120, 107, 95.
Ejemplo 16 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-(S)-bencenopropanamida
19
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de veratrilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 207-210ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +20º (c 0,41, DMSO);
IR (aceite mineral) 3308, 3291, 3250, 3221, 1692, 1628, 1608, 1579, 1554, 1519, 1445, 1270, 1235, 1060, 692 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,72, 8,60-8,75, 7,10-7,35, 6,80-6,95, 6,72, 4,45-4,55, 4,22, 3,73, 3,72, 3,03, 2,88.
Ejemplo 17 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(4-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida
20
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 4-(aminometil)piridina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 208-211ºC).
[\alpha]^{25}_{D} -8º (c 0,56, DMSO);
IR (aceite mineral) 3351, 3282, 1720, 1707, 1645, 1610, 1574, 1530, 1497, 1445, 1324, 1309, 1210, 1056, 702 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,86, 10,73, 8,75-8,90, 8,47, 7,05-7,40, 6,92, 4,50-4,65, 4,32, 3,05, 2,93;
EM (FAB) m/z 415, 414, 282, 256, 120, 93.
Ejemplo 18 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida
21
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 3-(aminometil)piridina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 99-101ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +5º (c 0,39, DMSO);
IR (aceite mineral) 3204, 3028, 1655, 1549, 1497, 1481, 1431, 1310, 1237, 1191, 1044, 1032, 745, 710, 639 cm^{-1}.
Ejemplo 19 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-(S)-bencenopropanamida
22
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 4-(2-aminoetil)morfolina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 165-167ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +32º (c 0,37, DMSO);
IR (aceite mineral) 3295, 1698, 1638, 1572, 1557, 1512, 1319, 1312, 1279, 1268, 1243, 1237, 1226, 1117, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,05-8,25, 7,05-7,40, 6,75-6,95, 4,35-4,55, 3,10-3,70, 3,00, 2,87, 2,20-2,50.
Ejemplo 20 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-4-bromobencenopropanamida
23
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-(4-bromofenil)-alanina (preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1), se obtiene el compuesto del título (p.f. 238-241ºC).
IR (aceite mineral) 3325, 3121, 3023, 1695, 1640, 1575, 1552, 1488, 1410, 1323, 1289, 1253, 1233, 1056, 1013 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,71, 8,10-8,25, 7,48, 7,11, 6,80-6,95, 4,35-4,50, 2,97, 2,82, 2,59.
Ejemplo 21 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(4-metoxifenil)piperazina
24
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 1-(4-metoxifenil)piperazina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 201-203ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +3º (c 0,34, DMSO);
IR (aceite mineral) 3355, 3164, 1687, 1676, 1612, 1576, 1538, 1511, 1311, 1281, 1244, 1229, 1055, 1037, 700 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,85, 10,76, 7,15-7,35, 7,04, 6,75-6,90, 4,95-5,05, 3,69, 3,40-3,65, 2,75-3,05, 2,55-2,65;
EM (EI) m/z 498, 366, 340, 193.
Ejemplo 22 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-pirimidinil)piperazina
25
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 1-(2-pirimidinil)piperazina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 235-237ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +12º (c 0,71, DMSO);
IR (aceite mineral) 3357, 3171, 1685, 1611, 1585, 1549, 1537, 1496, 1358, 1319, 1282, 1260, 1220, 1058, 982 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,79, 10,70, 8,35, 7,10-7,30, 6,95-7,05, 6,46, 4,90-5,05, 3,15-3,80, 2,80-3,00;
EM (FAB) m/z 471, 470, 338, 313, 312, 167, 121.
Ejemplo 23 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-(pentafluoro-fenil)propil]-4-(2-piridinil)piperazina
26
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(pentafluoro-fenil)alanina (preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1) y 1-(2-piridil)piperazina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 233-235ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +36º (c 0,62, DMSO);
IR (aceite mineral) 3361, 1706, 1626, 1593, 1576, 1534, 1522, 1504, 1480, 1436, 1326, 1282, 1240, 1216, 1020 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,75, 8,05-8,15, 7,50-7,60, 7,10, 6,85, 6,67, 5,05-5,15, 3,40-3,80, 3,15-3,30, 2,90-3,05.
Ejemplo 24 Preparación de Ester metílico de (S)-N-[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-2-fenilglicina
27
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de (S)-2-fenilglicina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 137-139ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +188º (c 0,99, DMSO);
IR (aceite mineral) 3272, 3219, 1739, 1693, 1653, 1575, 1546, 1484, 1439, 1321, 1298, 1260, 1213, 1068, 1053 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,85, 10,63, 7,56, 7,25-7,50, 5,37, 3,64.
Ejemplo 25 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-l)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-bencenoacetamida
28
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de (S)-N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-carbonil]amino]-2-fenilglicina (Ejemplo 24), se obtiene el compuesto del título (p.f. 240-241ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +12º (c 0,53, DMSO);
IR (aceite mineral) 3320, 3231, 3174, 3088, 1698, 1640, 1584, 1565, 1549, 1495, 1412, 1336, 1229, 710, 700 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,80, 10,70, 8,30-8,40, 7,55, 7,20-7,40, 5,25, 2,57;
EM (EI) m/z 323, 159, 133, 132, 107, 106, 104, 83, 79, 77, 58.
Ejemplo 26 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-fluoro-N-metil-(S)-bencenopropanamida
29
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-fluorofenil)-alanina (preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1), se obtiene el compuesto del título (p.f. 225-227ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +62º (c 0,81, DMSO);
IR (aceite mineral) 3310, 3226, 3133, 1694, 1633, 1600, 1579, 1544, 1509, 1491, 1325, 1258, 1242, 1227, 1056 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,78, 10,66, 8,05-8,15, 7,00-7,20, 6,81, 4,30-4,45, 2,75-3,00, 2,56.
Ejemplo 27 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-(4-fluorofenil)-propil]-4-(2-piridinil)piperazina
30
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-fluorofenil)-alanina (preparado de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1) y 1-(2-piridil)piperazina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 240-241,5ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +11º (c 0,43, DMSO);
IR (aceite mineral) 3363, 3168, 1681, 1616, 1596, 1579, 1539, 1509, 1435, 1314, 1267, 1242, 1225, 1059, 778 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,81, 10,72, 8,05-8,15, 7,45-7,60, 6,95-7,25, 6,80, 6,60-6,70, 4,90-5,50, 3,20-3,70, 2,80-3,00.
Ejemplo 28 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metil-N-(2-feniletil)-(S)-pentanamida
31
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-leucina (preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1) y fenetilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 215-217ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} -43º (c 0,83, DMSO);
IR (aceite mineral) 3291, 3247, 3173, 3107, 1694, 1642, 1567, 1496, 1320, 1234 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,84, 10,60, 8,28, 7,15-7,30, 6,80, 4,10-4,25, 3,20-3,35, 2,71, 1,30-1,55, 0,85, 084;
EM(EI) m/z 393, 272, 261, 159, 133, 104, 91, 86.
Ejemplo 29 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metil-N-(2-fenilmetil)-(S)-pentanamida
32
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-leucina (Ejemplo 28) y bencilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 206-208ºC).
[\alpha]^{25}_{D} -41º (c 0,55, DMSO);
IR (aceite mineral) 3197, 3145, 3086, 3066, 1690, 1633, 1550, 1541, 1240, 1228 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,62, 8,74, 7,20-7,35, 6,87, 4,20-4,35, 1,40-1,60, 0,89, 0,87.
Ejemplo 30 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-metil-L-tirosina
33
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de O-metil-L-tirosina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 117-120ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +69º (c 0,91, DMSO);
IR (aceite mineral) 1744, 1698, 1576, 1542, 1513, 1446, 1320, 1302, 1250, 1219 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,86, 10,83, 7,08, 6,87, 6,75-6,85, 4,45-4,60, 3,72, 3,66, 2,90-3,10;
EM (EI) m/z 368, 336, 192, 176, 159, 150, 133, 122, 121, 77.
Ejemplo 31 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metoxi-N-metil-(S)-bencenopropanamida
34
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-metil-L-tirosina (Ejemplo 30), se obtiene el compuesto del título (p.f. 232-233ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +90º (c 0,91, DMSO);
IR (aceite mineral) 3312, 1692, 1639, 1548, 1511, 1322, 1251, 1227, 1055 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,82, 10,69, 8,05-8,15, 7,06, 6,86, 6,75-6,90, 4,30-4,40, 3,71, 2,92, 2,77, 2,59.
Ejemplo 32 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-nitrofenil)-alanina
35
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de L-4-nitrofenilalanina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 149-152ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +65º (c 1,00, DMSO);
IR (aceite mineral) 1695, 1659, 1591, 1550, 1518, 1512, 1349, 1343, 1328, 1216 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,85, 10,89, 8,18, 7,49, 7,06, 4,60-4,70, 3,68, 3,10-3,30;
EM (FAB) m/z 384, 236, 225, 134.
Ejemplo 33 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-4-nitro-(S)-benceno-propanamida
36
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-nitrofenil)-alanina ((Ejemplo 32), se obtiene el compuesto del título (p.f. 228-230ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +114º (c 0,93, DMSO);
IR (aceite mineral) 3313, 1695, 1639, 1579, 1544, 1518, 1492, 1345, 1324, 1052 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,71, 8,15-8,25, 8,17, 7,44, 6,94, 4,40-4,55, 3,14, 3,00, 2,60;
EM (FAB) m/z 383, 250, 236, 224, 208, 160, 134.
Ejemplo 34 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-nitro-N-(2-feniletil)-(S)-bencenopropanamida
37
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-nitrofenil)-alanina (Ejemplo 32) y fenetilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 154ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +56º (c 0,97, DMSO);
IR (aceite mineral) 3290, 3172, 3083, 3059, 3025, 1685, 1650, 1605, 1520, 1497, 1345, 1316, 1236, 1216, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,19, 8,38, 8,13, 7,15-7,40, 7,04, 4,50-4,60, 3,20-3,45, 3,12, 2,98, 2,71;
EM (FAB) m/z 473, 472, 462, 359, 314, 122, 121.
Ejemplo 35 Preparación de N-Butil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-nitro-(S)-benceno-propanamida
38
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-nitrofenil)-alanina (Ejemplo 32) y butilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 195ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +58º (c 0,90, DMSO);
IR (aceite mineral) 3297, 3167, 3109, 1693, 1644, 1606, 1574, 1544, 1522, 1494, 1345, 1319, 1284, 1231, 692 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,84, 11,17, 10,71, 8,10-8,30, 8,17, 7,46, 6,90-7,15, 4,45-4,60, 2,90-3,15, 1,0-1,35, 0,82;
EM (FAB) m/z 425, 267, 266, 236, 165, 160, 134, 74, 57.
\newpage
Ejemplo 36 Preparación de (S)-4-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-morfolina
39
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de morfolina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 213-216ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} -23º (c 0,99, DMSO);
IR (aceite mineral) 3353, 1616, 1578, 1532, 1442, 1326, 1291, 1218, 1107 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,84, 10,76, 7,15-7,35, 7,02, 4,90-5,00, 2,80-3,60.
Ejemplo 37 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(4-fenilbutil)-(S)-benceno-propanamida
40
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de fenbutilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 184ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} -23º (c 0,99, DMSO);
IR (aceite mineral) 3311, 3107, 1693, 1640, 1575, 1552, 1495, 1319, 1232, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,81, 10,67, 8,17, 7,10-7,30, 6,84, 4,35-4,50, 3,00-3,15, 2,96, 2,84, 2,50-2,60, 1,45-1,60, 1,25-1,45.
Ejemplo 38 Preparación de N-Ciclohexilmetil-\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida
41
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de aminometilciclohexano, se obtiene el compuesto del título (p.f. 185ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +26º (c 0,95, DMSO);
IR (aceite mineral) 3333, 1637, 1636, 1550, 1496, 1451, 1225, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,82, 10,71, 8,15, 7,10-7,30, 6,80-6,90, 4,40-4,50, 2,75-3,00, 1,50-1,70, 1,20-1,40, 1,00-1,20, 0,70-0,90.
Ejemplo 39 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-pirrolidina
42
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de pirrolidina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 185ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +26º (c 1,01, DMSO);
IR (aceite mineral) 3325, 3161, 3125, 3024, 1694, 1615, 1576, 1542, 1317, 1227 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,84, 10,70, 7,01-7,35, 7,02, 4,55-4,70, 3,40-3,50, 3,15-3,40, 2,80-3,05, 1,60-1,85.
Ejemplo 40 Preparación de (S)-4-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-tiomorfolina
43
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de tiomorfolina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 210-214ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +4º (c 0,99, DMSO);
IR (aceite mineral) 3341, 3195, 3135, 1691, 1612, 1577, 1543, 1441, 1320, 1219 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,85, 10,72, 7,15-7,35, 7,02, 4,85-5,00, 3,60-3,80, 2,90, 2,35-2,60, 210-2,25.
Ejemplo 41 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-hidroxipropil)-(S)-bencenopropanamida
44
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 3-aminopropanol, se obtiene el compuesto del título (p.f. 125ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +31º (c 0,99, DMSO);
IR (aceite mineral) 3319, 3103, 1701, 1640, 1575, 1544, 1496, 1321, 1231, 1064 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,82, 10,69, 8,18, 7,10-7,35, 6,85, 4,35-4,50, 3,20-3,40, 3,00-3,20, 2,97, 2,84, 1,45-1,55.
Ejemplo 42 Preparación de Ester etílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-\beta-alanina
45
Se añade trietilamina (1,16 ml, 8,33 mmoles) a una solución agitada de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina (Ejemplo 1; 402 mg, 1,19 mmoles) e hidrocloruro de éster etílico de \beta-alanina (914 mg, 5,95 mmoles) en EtOH (7 ml) y se agita durante 2 días. Tras la elaboración (EtOAc, HCl al 10%, Na_{2}SO_{4}), se recuperan 268 mg (53%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco pulverulento (p.f. 205-207ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +8º (c 0,99, DMSO);
IR (aceite mineral) 3318, 3210, 1714, 1693, 1639, 1577, 1548, 1378, 1219, 1204 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,82, 10,70, 8,35, 7,10-7,35, 6,82, 4,35-4,50, 4,06, 3,20-3,40, 2,97, 2,82, 2,41, 1,18;
EM (FAB) m/z 424, 279, 265, 236, 160, 146, 134, 133, 120, 118.
Ejemplo 43 Preparación de N-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-N-metil-\beta-alaninamida
46 
\newpage
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster etílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-\beta-alanina (Ejemplo 42), se obtiene el compuesto del título (p.f. 211-212ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +1º (c 1,03, DMSO);
IR (aceite mineral) 3341, 3299, 3110, 1697, 1641, 1581, 1533, 1476, 1451, 1319 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,82, 10,69, 8,28, 7,75-7,85, 7,10-7,30, 6,81, 4,35-4,50, 3,15-3,40, 2,97, 2,82, 2,57, 2,21;
EM (FAB) m/z 409, 276, 250, 160, 129, 120.
Ejemplo 44 Preparación de N-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-\beta-alanina
47
Se disuelve hidruro de potasio (281 mg, 5,01 mmoles) en H_{2}O (5 ml), y se añade a una solución agitada de éster etílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-\beta-alanina (Ejemplo 42; 530 mg, 1,25 mmoles) en MeOH (10 ml). Al cabo de 3 días, el tratamiento acuoso (EtOAc, HCl al 10%, Na_{2}SO_{4}) da 174 mg (35%) del compuesto del título en forma de un sólido pulverulento de color blanco (p.f. 216ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} +0,4º (c 1,01, DMSO);
IR (aceite mineral) 3174, 3086, 1718, 1647, 1575, 1555, 1444, 1231, 1207, 1200 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,81, 12,28, 10,70, 8,33, 7,10-7,35, 6,82, 4,35-4,50, 3,15-3,40, 2,98, 2,83, 2,35;
EM (FAB) m/z 396, 237, 160, 120.
Ejemplo 45 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]-L-serina
48
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de O-(t-butildimetilsilil)-L-serina, se obtiene el compuesto del título.
[\alpha]^{25}_{D} +29º (c 1,00, DMSO);
IR (aceite mineral) 1697, 1668, 1578, 1542, 1490, 1349, 1322, 1259, 1212, 1108, 1075, 1058, 836, 779 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,89, 4,35-4,50, 3,88, 3,66, 0,82, 0,01;
EM (FAB) m/z 393, 335, 260, 234, 160, 134, 133, 102, 75, 73.
Ejemplo 46 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino-3-[(1,1-dimetiletil)dimetilsililoxi]-N-metil-(S)-propanamida
49
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de N-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-[(1,1-dimetiletil)dimetil-sililoxi]-N-metil-(S)-propanamida (Ejemplo 45), se obtiene el compuesto del título (p.f. 213-214ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +24º (c 0,85, DMSO);
IR (aceite mineral) 3274, 3181, 1689, 1641, 1586, 1550, 1526, 1490, 1321, 1254, 1222, 1121, 1083, 838, 779 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,95-8,10, 6,80-6,90, 4,15-4,25, 3,73, 2,58, 0,81, -0,01, -0,02.
Ejemplo 47 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]-L-tirosina
50
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de O-(t-butildimetilsilil)-L-tirosina, se obtiene el compuesto del título (139-142ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +65º (c 1,01, DMSO);
IR (aceite mineral) 3382, 1726, 1689, 1575, 1542, 1512, 1329, 1285, 1272, 1256, 1215, 1051, 923, 839, 780 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,02, 6,87, 6,74, 4,40-4,55, 3,62, 2,85-3,05, 0,91, 0,14;
EM (FAB) m/z 411, 379, 292, 250, 223, 222, 221, 159, 107, 83, 73, 59.
Ejemplo 48 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-hidroxi-N-metil-(S)-bencenopropanamida
51
Una solución de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]-L-tirosina (Ejemplo 47; 2,42 g, 5,16 mmoles), THF (75 ml), y fluoruro de tetrabutilamonio (12,4 ml, 12,4 mmoles, 1,0 M en THF) se agita a la temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se concentra. El residuo se reparte entre HCl diluido y EtOAc (varias veces). Las capas orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para dar 1,52 g (83%) del fenol intermedio.
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo del fenol bruto, se obtiene el compuesto del título (198-200ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +72º (c 1,00, DMSO);
IR (aceite mineral) 3371, 3312, 3127, 1705, 1693, 1640, 1578, 1550, 1516, 1491, 1324, 1285, 1260, 1229, 1053 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,75, 10,65, 9,20, 7,95-8,10, 6,91, 6,77, 6,63, 4,20-4,35, 2,84, 2,69, 2,55.
Ejemplo 49 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(piperonil)-(S)-benceno-propanamida
52
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de piperonilamina, se obtiene el compuesto del título (213-213ºC).
IR (aceite mineral) 3199, 3127, 3085, 1692, 1633, 1579, 1547, 1503, 1488, 1444, 1260, 1250, 1233, 1043, 700 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,71, 8,64, 7,10-7,35, 6,80-6,95, 6,84, 6,74, 6,67, 5,99, 4,40-4,55, 4,10-4,25, 2,80-3,10.
Ejemplo 50 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-fenilpiperazina
53
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 1-fenilpiperazina, se obtiene el compuesto del título (210-211ºC).
IR (aceite mineral) 3351, 3198, 1684, 1612, 1600, 1578, 1536, 1503, 1495, 1316, 1283, 1271, 1232, 699, 691 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,80, 10,75, 7,00-7,35, 7,06, 6,91, 6,81, 5,01, 2,60-3,70.
Ejemplo 51 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-fenilpropil)-(S)-benceno-propanamida
54
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de fenilpropilamina, se obtiene el compuesto del título (190-191ºC).
IR (aceite mineral) 3309, 3241, 3154, 3108, 3063, 3025, 1692, 1640, 1574, 1496, 1323, 1246, 1233, 1063, 696 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,83, 10,70, 8,20-8,30, 7,10-7,30, 6,88, 4,40-4,50, 2,80-3,15, 2,40-2,55, 1,60-1,70;
EM (FAB) m/z 442, 441, 284, 283, 136, 120, 91.
Ejemplo 52 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(trifluorometilfenil)metil]-(S)-bencenopropanamida
55
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de (4-trifluorometil)bencilamina, se obtiene el compuesto del título (217-218ºC).
IR (aceite mineral) 3323, 3193, 3131, 1690, 1644, 1582, 1568, 1549, 1494, 1326, 1228, 1162, 1122, 1113, 1067 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,82, 10,70, 8,83, 7,66, 7,15-7,40, 6,88, 4,53, 4,25-4,45, 2,80-3,10.
Ejemplo 53 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(4-nitrofenil)metil]-(S)-bencenopropanamida
56
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 4-nitrobencilamina, se obtiene el compuesto del título.
IR (aceite mineral) 3375, 3103, 3082, 3026, 1697, 1646, 1607, 1573, 1544, 1520, 1496, 1345, 1319, 1232, 700 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,90, 8,15, 7,10-7,45, 6,93, 4,30-4,60, 2,85-3,10.
Ejemplo 54 \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]-(S)-bencenopropanamida
57
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de (4-t-butil)bencilamina, se obtiene el compuesto del título (213-214ºC).
IR (aceite mineral) 3235, 3147, 3063, 1693, 1632, 1580, 1544, 1514, 1497, 1437, 1326, 1235, 739, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60-8,70, 7,05-7,35, 6,90, 4,45-4,55, 4,10-4,30, 2,80-3,10, 1,27.
Ejemplo 55 Preparación de (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(benzhidril)piperazina
58
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 1-benzhidrilpiperazina, se obtiene el compuesto del título (43-44ºC).
IR (aceite mineral) 3131, 3086, 3061, 3026, 1689, 1612, 1576, 1547, 1490, 1320, 1286, 1225, 1058, 704, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,80, 10,70, 7,05-7,45, 6,93, 4,89, 4,24, 3,25-3,55, 2,70-2,95, 2,05-2,35, 1,85-2,00.
Ejemplo 56 Preparación de Trifluoroacetato de (S)-1-2-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]piperazina
59
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de BOC-piperazina seguido de la desprotección con ácido trifluoroacético, se obtiene el compuesto del título(164-166ºC).
IR (aceite mineral) 3211, 3086, 3028, 1677, 1633, 1574, 1494, 1316, 1263, 1245, 1204, 1185, 1135, 724, 703 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,91, 7,15-7,35, 4,90-5,00, 3,70, 2,70-3,80;
EM (FAB) m/z 393, 392, 260, 234, 120, 87, 85.
Ejemplo 57 Preparación de N-(1H-Benzimidazol-2-il-metil)-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida
60
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 2-(aminometil)benzimidazol, se obtiene el compuesto del título.
IR (aceite mineral) 3325, 3195, 1682, 1652, 1586, 1538, 1498, 1439, 1322, 1253, 1241, 1038, 744, 735, 701 cm^{-1};
EM (FAB) m/z 454, 453, 321, 295, 146, 132, 131, 120.
Ejemplo 58 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(1-naftilmetil)-(S)-bencenopropanamida
61
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de 1-naftalenometilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 234-235ºC).
IR (aceite mineral) 3300, 3087, 3062, 3028, 1693, 1640, 1574, 1548, 1512, 1496, 1321, 1236, 1063, 777, 699 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78, 7,90-8,10, 7,86, 7,10-7,60, 6,91, 4,60-4,80, 4,50-4,60, 2,80-3,10;
EM (FAB) m/z 464, 463, 306, 305, 158, 142, 141, 120.
Ejemplo 59 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-aminofenil)alanina
62
Una mezcla de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-aminofenil)alanina (Ejemplo 33; 0,390 g, 1,02 mmoles), dihidrato de cloruro de estaño (II) (1,15 g, 5,10 mmoles), EtOH (5,0 ml) y EtOAc (5,0 ml) se calienta a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el tratamiento alcalino (EtOAc, lavado con salmuera, MgSO_{4}) da 298 mg (83%) del compuesto del título.
IR (aceite mineral) 3351, 3224, 3131, 1737, 1693, 1614, 1575, 1545, 1517, 1488, 1320, 1255, 1219, 1181, 1054 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,90, 6,65, 4,67, 3,95, 3,75, 2,90-3,10;
EM (EI) m/z 353, 147, 133, 114, 106, 76, 74, 60, 59, 57, 46.
Ejemplo 60 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-ciclohexanopropanamida
63
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-\beta-ciclohexil-L-alanina (preparado de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1), se obtiene el compuesto del título (p.f. 246-247ºC).
[\alpha]^{25}_{D} +13º (c 0,98, DMSO);
IR (aceite mineral) 3317, 3266, 3143, 3106, 3011, 1688, 1646, 1573, 1492, 1323, 1287, 1253, 1233, 1061, 687 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,60-14,10, 10,30-10,80, 8,11, 6,82, 4,00-4,25, 2,58, 0,60-1,85;
EM (EI) m/z 343, 211, 159, 133, 127, 126, 86, 83, 69, 58, 55.
Ejemplo 61 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(fenilmetil)-(S)-ciclohexanopropanamida
64
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-\beta-ciclohexil-L-alanina (preparado de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1) y bencilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 198-199ºC).
[\alpha]^{25}_{D} -22º (c 0,99, DMSO);
IR (aceite mineral) 3219, 3179, 3130, 3088, 3031, 1691, 1633, 1581, 1536, 1496, 1438, 1331, 1325, 1233, 699 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,50-14,10, 10,40-10,90, 8,60-8,85, 7,10-7,45, 6,86, 4,05-4,45, 0,75-1,90;
EM (FAB) m/z 420, 496, 421, 420, 287, 262, 261, 126, 108, 106, 91.
Ejemplo 62 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-feniletil)-(S)-ciclohexanopropanamida
65
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-\beta-ciclohexil-L-alanina (preparado de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1) y fenetilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 199-200ºC).
[\alpha]^{25}_{D} -25º (c 0,97, DMSO);
IR (aceite mineral) 3243, 3156, 3116, 3026, 1695, 1642, 1575, 1496, 1321, 1280, 1235, 1060, 742, 698, 685 cm^{-1};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,84, 10,60, 8,15-8,35, 7,10-7,40, 6,70-6,90, 4,10-4,35, 3,15-3,50, 2,71, 0,70-1,90;
EM (FAB) m/z 434, 433, 301, 276, 275, 126, 122, 105.
Ejemplo 63 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-serina
66
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de O-(fenilmetil)-L-serina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 84-86ºC).
[\alpha]^{25}_{D} (MeOH) = +12º;
IR (aceite mineral) 3210, 3089, 3066, 3029, 1746, 1699, 1577, 1544, 1495, 1344, 1319, 1214, 1106, 1073, 1059 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 3,63-3,70, 3,68, 3,84, 4,48, 4,55, 4,54-4,56, 7,13, 7,28-7,39, 10,85, 13,87.
Ejemplo 64 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-treonina
67
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de O-(fenilmetil)-L-treonina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 89-90ºC).
[\alpha]^{25}_{D} (MeOH) = -17º;
IR (aceite mineral) 3227, 3127, 3089, 3028, 1962, 1748, 1700, 1576, 1544, 1496, 1483, 1318, 1213, 1089, 1059 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,19, 3,63, 4,11, 4,36, 4,41, 4,58, 7,01, 7,26-7,39, 10,76, 13,79.
Ejemplo 65 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-[(4-metilfenil)metil]-L-cisteína
68
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de S-[(4-metilfenil)metil]-L-cisteína, se obtiene el compuesto del título (p.f. 124-125ºC).
[\alpha]^{25}_{D} (MeOH) = +15º;
IR (aceite mineral) 3396, 3295, 3046, 1911, 1723, 1681, 1581, 1539, 1513, 1492, 1444, 1323, 1240, 1215, 1057 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,34, 2,84-2,88, 3,67, 3,71, 4,53-4,60, 7,10-7,19, 10,94, 13,88.
EM (FAB) m/z 399, 398, 240, 105.
Ejemplo 66 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-(fenilmetoxi)-(2S)-butanamida
69
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-treonina (Ejemplo 64) y fenetilamina, se obtiene el compuesto del título (p.f. 187-189ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} -25º (MeOH) = +6º;
IR (aceite mineral) 3321, 3122, 3027, 1996, 1695, 1644, 1575, 1546, 1495, 1320, 1241, 1227, 1091, 1056, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,12, 2,62, 4,01, 4,16, 4,40, 4,54, 6,90, 7,27-7,33, 8,03, 10,81, 13,85;
EM (FAB) m/z 382, 381, 224, 223, 133, 91.
Ejemplo 67 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(1,1-dimetiletoxi)-L-serina
70
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de O-(t-butil)-L-serina, se obtiene el compuesto del título.
IR (aceite mineral) 3223, 2350, 2141, 1747, 1700, 1578, 1541, 1393, 1347, 1319, 1234, 1214, 1100, 1072, 1057 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,09, 3,51, 3,65, 3,72, 4,45, 6,90, 10,82, 13,85.
Ejemplo 68 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-[(4-metoxifenil)metil]-L-cisteína
71 
\newpage
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de S-[(4-metoxifenil)metil]-L-cisteína, se obtiene el compuesto del título.
[\alpha]^{25}_{D} (MeOH) = +15º;
IR (aceite mineral) 3399, 3314, 3242, 1722, 1681, 1611, 1582, 1538, 1512, 1487, 1322, 1233, 1217, 1055, 618 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,84, 3,67, 3,70, 3,72, 4,56, 6,86, 7,14, 7,20, 10,95, 13,89.
Ejemplo 69 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-(fenilmetoxi)-(S)-propanamida
72
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-serina (Ejemplo 63), se obtiene el compuesto del título (p.f. 195-196ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} (MeOH) = +19º;
IR (aceite mineral) 3328, 3087, 3058, 3030, 1709, 1642, 1576, 1545, 1495, 1415, 1322, 1234, 1218, 1058, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,61, 3,57, 3,70, 4,32-4,37, 4,48, 7,01, 7,26-7,37, 8,11, 10,84, 13,85.
Ejemplo 70 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-[[(4-metilfenil)-metil]tio]-(R)-propanamida
73
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-[(4-metilfenil)metil]-L-cisteína (Ejemplo 65), se obtiene el compuesto del título (p.f. 209-211ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} (DMSO) = +68º;
IR (aceite mineral) 3329, 3226, 3181, 3124, 3025, 1914, 1695, 1688, 1640, 1592, 1582, 1546, 1513, 1411, 1232 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,08, 2,44, 2,48-2,52, 3,51, 4,21, 6,83, 6,92, 7,00, 8,05, 10,58, 13,66.
Ejemplo 71 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-(fenilmetil)-L-cisteína
74
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de S-(fenilmetil)-L-cisteína, se obtiene el compuesto del título (169-172ºC).
[\alpha]^{25}_{D} (MeOH) = +8º;
IR (aceite mineral) 3380, 2345, 2170, 1996, 1959, 1940, 1712, 1684, 1578, 1550, 1545, 1481, 1306, 1291, 1243 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,97-3,00, 3,80, 3,89, 4,70, 7,30, 7,38-7,45, 11,08, 14,01.
Ejemplo 72 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-[(fenilmetil)tio]-(R)-propanamida
75
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-(fenilmetil)-L-cisteína (Ejemplo 71), se obtiene el compuesto del título (p.f. 197-199ºC, desc.).
[\alpha]^{25}_{D} (MeOH) = +47º;
IR (aceite mineral) 3311, 3198, 3084, 3027, 1706, 1690, 1639, 1575, 1544, 1494, 1415, 1321, 1230, 1054, 698 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,56, 2,59, 2,68, 3,67, 4,34, 6,96, 7,16-7,24, 8,18, 10,69, 13,73.
Ejemplo 73 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-(S)-propanamida
76
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de O-(t-butil)-N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-serina (Ejemplo 69), se obtiene el compuesto del título.
IR(aceite mineral) 3278, 3177, 2173, 1693, 1640, 1583, 1547, 1528, 1490, 1322, 1253, 1233, 1222, 1196, 1071 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,07, 2,58, 3,42, 3,55, 4,15, 6,78, 10,85, 13,82.
Ejemplo 74 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(1,1-dimetiletoxi)-L-treonina
77
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de hidrocloruro de éster metílico de O-(t-butil)-L-treonina, se obtiene el compuesto del título.
IR (aceite mineral) 3221, 2157, 1751, 1701, 1675, 1576, 1540, 1346, 1312, 1270, 1257, 1209, 1159, 1085, 1059 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,08, 1,12, 3,65, 4,23, 6,83, 10,96, 13,87.
Ejemplo 75 Preparación de 2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-(S)-butanamida
78
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(1,1-dimetiletoxi)-L-serina (Ejemplo 74), se obtiene el compuesto del título.
IR (aceite mineral) 3339, 3184, 1996, 1701, 1645, 1576, 1535, 1494, 1412, 1314, 1268, 1218, 1193, 1082, 1059 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,01, 1,07, 2,57, 3,99, 6,85, 7,81, 10,9, 13,8.
Ejemplo 76 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-[5-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]pentil]-(S)-propanamida
79
El producto del Ejemplo 1 (91 mg), monodansil-cadaverina (251 mg), metanol (1,0 ml), y tetrahidrofurano (3,0 ml) se agitan juntos a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se redisuelve en diclorometano y se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo primero con metanol en diclorometano al 5%. Las fracciones que contienen el producto se evaporan hasta sequedad, se trituran con diclorometano y se filtran. El sólido resultante se tritura de nuevo en diclorometano conteniendo algo de hexano y se filtra para rendir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,9-1,35, 2,65-3,0, 4,3-4,45, 5,74 (CH_{2}Cl_{2}), 6,8-6,85, 7,05-7,3, 7,55-7,7, 7,8, 8,0-8,15, 8,3-8,35, 8, 4-8,5, 10,65, 13,8;
EM (FAB) m/z 642, 719, 644, 643, 642, 484, 336, 171, 170, 169, 120.
Ejemplo 77 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(2,3,4,5,6-pentafluo- robenceno)-(S)-propanamida
80
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de ácido L-2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-propiónico, se obtiene el compuesto del título.
IR (mull) 3199, 3124, 3087, 1696, 1641, 1591, 1568, 1555, 1519, 1504, 1412, 1236, 1126, 981, 967;
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,56-2,57, 2,9-3,2, 4,4-4,5, 6, 9-7,0, 8,2-8,3, 10,6, 13,8;
EM (EI) m/z; 427, 396, 269, 210, 181, 163, 159, 133, 87, 58.
Ejemplo 78 Preparación de Ester metílico de ácido \alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-(1,1'-bifenil)-4-propanóico
81
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de ácido L-2-amino-3-(4-bifenil)propiónico, se obtiene el compuesto del título.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,09-3,18, 3,71, 4,61-4,63, 6, 97-7,0, 7,27-7,67, 10,86, 13,86;
EM (FAB) m/z; 415, 523, 493, 492, 491, 416, 415, 414, 256, 167, 134.
Ejemplo 79 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-(1,1'-bifenil)-4-propanamida
82
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo del producto del Ejemplo 78 (0,20 g), se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,58-2,60, 2,8-2,95, 2,98-3,1, 4, 4-4,5, 6,9, 7,2-7,7, 8,05-8,15;
(FAB) M/S; 414, 491, 490, 415, 414, 413, 256, 255, 196, 167, 32;
Ejemplo 80 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-4-(1,1-dimetiletil)-L-fenilalanina
83
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 1, y realizando variaciones no críticas pero partiendo de éster metílico de ácido L-2-amino-3-(4-t-butil-fenil)propiónico, se obtiene el compuesto del título.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 120-1,26, 2,94-3,07, 3,68, 4,53-4,55, 6,89-6,92, 7,07-7,10, 7,31-7,34;
EM (EI) m/z; 394, 176, 159, 148, 147, 133, 132, 117, 88, 66, 57;
Ejemplo 81 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-(1,1-dimetiletil)-N-metil-(S)-bencenopropanamida
84
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo del producto del Ejemplo 80, se obtiene el compuesto del título.
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,25, 2,55-2,65, 2,7-2,85, 2,90-3,0, 4,3-4,4, 6,8, 7,05-7,15, 7,25-7,35, 8,1;
EM (EI) m/z; 393, 217, 202, 176, 159, 147, 133, 120, 87, 69, 57;
Ejemplo 82 Preparación de Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]tioxometil]-L-fenilalanina
85
Se añaden 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol, 0,74 g (5,3 mmoles) y éster metílico de ácido L-2-isotiocianato-3-fenilpropiónico, 1,0 g (5,3 mmoles) a DMF y se empieza a agitar en N_{2}. Se añade DABCO (1,4-diazabiciclo-[2,2,0]octano), 0,57 g (5,3 mmoles) y la mezcla se agita durante 25 horas. Esta se transfiere a una mezcla de hielo/HCl al 10% y se extrae con 3 x 250 ml de CHCl_{3}:CH_{3}OH (9:1). El extracto se evapora y el producto concentrado se añade a éter dietílico y se filtra. El producto filtrado se concentra y se añade a hexano. La mezcla de hexano se filtra para rendir el compuesto del título.
EM (FAB) m/z: 355, 431, 399, 372, 355, 323, 322, 321, 296, 120, 85;
EM (EI) m/z: 354, 322, 175, 133, 128, 120, 103, 91, 87, 76, 70;
RMN H^{1} (DMSO) \delta 8,25, 6,97-7,15, 4,83, 3,45, 2,87-3,05.
Ejemplo 83 Preparación de \alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]tioxometil]amino]-N-metil-(S)-bencenopropanamida
86
Siguiendo el procedimiento general esbozado en el Ejemplo 5, y realizando variaciones no críticas pero partiendo del producto del Ejemplo 82, se obtiene el compuesto del título.
RMN H^{1} (DMSO) \delta 8,49, 8,17, 7,08-7,26, 4,82-4,90, 2,89-3,12, 2,53-2,56;
EM (FAB) m/z: 354, 431, 430, 399, 354, 323, 295, 179, 162, 133, 120;
EM (EI) m/z; 353, 322, 175, 162, 133, 128, 120, 103, 91, 87, 74;
Ejemplo 84 Preparación de Ester etílico de ácido \beta-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]benceno-butanóico
87
Una solución de éster etílico de ácido 3-amino-4-fenilbutírico (0,606 g, 2,92 mmoles) y diisopropiletilamina (0,6 ml, 3 mmoles) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade gota a gota a lo largo de 30 minutos a una solución de trifosgeno (0,320 g, 1,11 moles) en 25 ml de THF seco en N_{2}. La solución se agita 30 minutos más, después se añaden 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol (0,390 g, 2,92 mmoles) y diisopropiletilamina (0,6 ml, 3 mmoles) y la reacción se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra, el residuo se recoge en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con 25 ml de KHSO_{4} acuoso al 10% y 25 ml de salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La fase orgánica se absorbe sobre gel de sílice y se somete a cromatografía con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3%. Se obtiene un sólido de color amarillo pálido, que se disuelve en MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se concentra hasta una suspensión a vacío. El compuesto del título resultante se obtiene en forma de un sólido de color blanco (p.f. 192-193ºC).
IR (aceite mineral ) 3356, 3208, 3083, 3032, 1721, 1676, 1575, 1554, 1493, 1321, 1262, 1255, 1210, 1045, 688 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 1,16, 2,43-2,57, 2,81, 4,04, 4,16-4,24, 6,68, 7, 18-7,24, 7,31-7,34, 10,72, 13,81;
EM (EI) m/z: 366, 190, 159, 133, 120, 117, 116, 91, 83, 74, 70.
Ejemplo 85 Preparación de \beta-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]metil-N-metilbencenobutanamida
88
El producto del Ejemplo 86 (0,352 g, 0,960 mmoles) y 10 ml de EtOH saturado con metilamina gaseosa se agitan a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se absorbe sobre gel de sílice y se somete a cromatografía con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% para proporcionar 0,164 g (0,466 mmoles; 48%) del producto en forma de un sólido de color blanco (233-234ºC desc.).
IR (aceite mineral) 3326, 1705, 1684, 1622, 1581, 1558, 1495, 1413, 1330, 1297, 1248, 1057, 1028, 738, 699 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,11-2,25, 2,47, 2,67, 3,98-4,10, 6,67, 7,05-7,12, 7,16-7,21, 7,77, 10,64, 13,67;
EM (FAB) m/z: 352, 504, 460, 429, 428, 352, 351, 219, 193, 177, 101.
Ejemplo 86 Preparación de \alpha-[[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]metil]-N-metilbencenopropanamida
89
Etapa 1
Preparación de ácido \alpha-[[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-amino]metil]bencenopropanóico, éster metílico
Una solución de éster metílico de ácido 2-aminometil-3-fenilpropiónico (1,04 g, 3,46 mmoles) y diisopropiletilamina (1,8 ml, 7,61 mmoles) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade gota a gota a lo largo de 50 minutos a una solución de trifosgeno (0,385 g, 1,30 mmoles) en 30 ml de THF seco en N_{2}. La solución se agita 30 minutos más, después se añaden 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol (0,466 g, 3,50 mmoles) y diisopropiletilamina (0,6 ml, 4 mmoles) y la reacción se agita a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra, el residuo se recoge en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con 25 ml de KHSO_{4} acuoso al 10% y 25 ml de salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La fase orgánica se absorbe sobre gel de sílice y se somete a cromatografía con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%. Se obtiene una espuma de color amarillo pálido, que tras la recristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexano proporciona 0,141 g (0,40 mmoles; 12%) en forma de un sólido de color blanco.
IR (mull) 3139, 3086, 3026, 1734, 1703, 1690, 1676, 1576, 1548, 1533, 1496, 1328, 1234, 1066, 700 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,81-2,93, 3,33-3,35, 3,58, 6,81, 7,15-7,35, 10,85, 13,86;
EM (EI) m/z: 352, 159, 133, 131, 117, 104, 102, 91, 83, 78, 70.
\newpage
Etapa 2
Preparación de \alpha-[[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]metil]-N-metilbencenopropanamida
El producto del Ejemplo 86, etapa 1 (0,330 g, 0,937 mmoles) y 10 ml de EtOH saturado con metilamina gaseosa se agitan a la temperatura ambiente durante la noche. La reacción se absorbe sobre gel de sílice y se somete a cromatografía con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%. El producto que precipita fuera de las fracciones se recoge para proporcionar el compuesto del título 0,072 g (0,20 mmoles; 22%) de producto en forma de un sólido de color blanco (214-6ºC, desc.).
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,53, 2,52-2,70, 2,75-2,85, 3,13-3,27, 6,66, 7,14-7,22, 7,28-7,30, 7,90, 10,61, 13,81;
IR (aceite mineral): 3349, 3177, 3084, 3025, 1685, 1683, 1585, 1542, 1495, 1409, 1319, 1280, 1246, 1055, 697 cm^{-1};
Ejemplo 87 Preparación de N-(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-2-feniletil-urea
90
Se deja que reaccione durante la noche 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol (2,00 g, 0,015 moles) con isocianato de fenetilo (2,1 g, 0,015 moles) en THF seco (50 ml) en atmósfera inerte a la temperatura ambiente. El THF se elimina a presión reducida para dar el producto bruto en forma de un sólido. El producto bruto se disuelve en acetona y se diluye con agua y se carga en una columna en fase reversa C-18 preparativa. La columna se hace eluir con un gradiente de acetona/agua. Las fracciones se controlan mediante TLC en fase reversa utilizando acetona al 70%/agua al 30% como eluyente y visualizando las placas con UV de onda corta. Las fracciones que contienen el producto puro se combinan y se evaporan para rendir un sólido de color blanco después de secar a vacío. (2,68 g, 67%).
RMN H^{1} (DMSO) \delta 2,75, 3,35, 6,60, 7,19-7,34, 10,78, 13,79;
EM (EI) m/z: 280, 133, 105, 91, 77, 65.
Ejemplo 88 Preparación de N-(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-fenilmetil-urea
91
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 87 y realizando variaciones no críticas pero partiendo de isocianato de bencilo, se obtiene el compuesto del título.
IR (aceite mineral): 2953, 2926, 2871, 2856, 1705, 1698, 1573, 1488 cm^{-1};
RMN H^{1} (DMSO) \delta 13,68, 10,84, 7,30-7,13, 7,03, 4,20;
EM (EI) m/z: 266, 159, 133, 107, 106, 91, 83, 79, 78, 77, 76.
\newpage
ESQUEMA 1
92 
\newpage
ESQUEMA 2
93

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I
94
o sales farmacéuticas aceptables de los mismos donde:
X es
a) O, o
b) S;
R_{1} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
d) -(CH_{2})_{j}-cicloalquilo,
e) -(alquilo C_{1}-C_{4})-O-R_{4},
f) -(alquilo C_{1}-C_{4})-S-R_{4},
f) -(CH_{2})_{j}-Het,
g) -C(=O)-O-R_{4},
h) -C(=O)-NR_{5}R_{5}, o
i) -(CH_{2})_{j}-Si(R_{4})_{3};
R_{2} es
a) -O-R_{5}, o
b) -NR_{6}R_{7};
R_{3} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
d) -(CH_{2})_{j}-cicloalquilo,
e) -(alquilo C_{1}-C_{4})-O-R_{4},
f) -(alquilo C_{1}-C_{4})-S-R_{4}, o
g) -OR_{4};
R_{4} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6}, o
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
R_{5} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6}, o
c) arilo;
R_{6} y R_{7} pueden ser iguales o diferentes
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) (alquilo C_{1}-C_{6})OR_{4}
d) -(CH_{2})_{i}-arilo,
e) -(CH_{2})_{j}-cicloalquilo,
f) -(CH_{2})_{j}-Het,
g) -(CH_{2})-Q,
h) -(CH_{2})_{j}-C(=O)-OR_{4},
i) -(CH_{2})_{j}-C(=O)-NR_{5}R_{5},
j) 5-(((5-(dimetilamino)-1-naftalenil)sulfonil)-amino)pentilo, o
R_{6} y R_{7} se toman junto con el átomo de N conector para formar
k) azetidinilo,
l) pirrolidinilo,
m) piperidinilo,
n) morfolino,
o) 4-tiomorfolinilo, o
p) 95
R_{8} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{6},
c) -(CH_{2})_{i}-arilo,
d) benzhidrilo, o
e) -(CH_{2})_{i}-Het;
arilo es
fenilo, bifenilo, o naftaleno, opcionalmente sustituido con uno a cinco de los siguientes:
a) alquilo C_{1}-C_{4},
b) -OR_{4},
c) halógeno,
d) -NR_{5}R_{5},
e) -C(=O)-NR_{5}R_{5},
f) -NHC(=O)R_{4},
g) -SO_{2}NR_{5}R_{5},
h) -NHSO_{2}R_{5},
i) -NO_{2},
j) -CF_{3}, o
k) -O-Si(R_{4})_{3};
Het es un radical aromático de 5, 6, 9 o 10 miembros que tiene uno o más átomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S;
el grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, o un grupo CN,
Q es un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado que tiene 1-2 átomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S; i es 0, 1, 2, 3, o 4; j es 1, 2, 3, o 4; n es 0, o 1; y con las siguientes condiciones:
- cuando R_{1} es isobutilo R_{6} y R_{7} son distintos de metilo y
- cuando X es O, R_{1} y R_{3} son H, y n es 1, R_{2} es distinto de -NR_{6}R_{7} donde R_{6} y R_{7} son ambos H.
2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación I que es un enantiómero ópticamente puro que tiene la estructura II
96
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es fenilo, bencilo, 4-t-butilfenilmetilo, 4-bromofenil-metilo, 4-fluorofenilmetilo, 4-metoxifenilmetilo, 4-nitrofenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4-aminofenil-metilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilmetilo, ciclohexil-metilo, benciloxi-metilo, 1-benciloxietilo, 2-indolilmetilo, benciltio-metilo, 4-metilbenciltiometilo, 4-metiloxibenciltio-metilo, t-butiloximetilo, 1-t-butiloxietilo, bifenilmetilo, e isobutilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{6} y R_{7} son hidrógeno, metilo, isopropilo, n-butilo, ciclohexilmetilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, 3,4-dimetoxifenilmetilo, 2-feniletilo, 4-trifluorometilfenil-metilo, 4-nitrofenilmetilo, 4-t-butilfenilmetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-benzimidazolmetilo, 1-naftilmetilo, 2-morfolinoetilo, o piperonilo, N-metil-\beta-alaninamida, o \beta-alanina.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{6} y R_{7} tomados junto con el átomo de N conector son morfolino, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-tiomorfolino, 4-fenilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo, 4-(4-metoxifenil)piperazinilo, 4-(2-pirimidinil)piperazinilo, 4-(2-piridil)piperazinilo, o 4-benzhidrilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 donde dicho compuesto de fórmula I es
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-carbonil]amino]-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-D-fenilalanina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(R)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(fenilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-feniletil)-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N,N-dimetil-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(1-metiletil)-(S)-bencenopropanamida,
N-Butil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
N-[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-1H-indolo-3-propanamida,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(fenilmetil)piperazina,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-piridinil)piperazina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(4-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-piridinilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-4-bromobencenopropanamida,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(4-metoxifenil)piperazina,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-pirimidinil)piperazina,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-(pentafluorofenil)propil]-4-(2-piridinil)piperazina,
Ester metílico de (S)-N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-2-fenilglicina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-bencenoacetamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-fluoro-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-(4-fluorofenil)propil]-4-(2-piridinil)piperazina,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metil-N-(2-feniletil)-(S)-pentanamida,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metil-N-(fenilmetil)-(S)-pentanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-metil-L-tirosina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-metoxi-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-nitrofenil)alanina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-4-nitro-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-nitro-N-(2-feniletil)-(S)-bencenopropanamida,
N-Butil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-nitro-(S)-bencenopropanamida,
(S)-4-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]morfolina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(4-fenilbutil)-(S)-bencenopropanamida,
N-C_{i}clohexilmetil-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]pirrolidina,
(S)-4-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]tiomorfolina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-hidroxipropil)-(S)-bencenopropanamida,
Ester etílico de N-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-b-alanina,
N-[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-N-metil-b-alaninamida,
N-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-fenilalanil-b-alanina,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]-L-serina,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-carbonil]amino]-3-[(1,1-dimetiletil)dimetilsililoxi]-N-metil-(S)-propanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]-L-tirosina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-hidroxi-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(piperonil)-(S)-bencenopropanamida,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-fenilpiperazina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(3-fenilpropil)-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(4-trifluorometilfenil)-metil]-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[(4-nitrofenil)metil]-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]-(S)-bencenopropanamida,
(S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(benzhidril)piperazina,
Trifluoroacetato de (S)-1-[2-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]piperazina,
N-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-\alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(1-naftilmetil)-(S)-bencenopropanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-L-(4-aminofenil)alanina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-ciclohexanopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(fenilmetil-(S)-ciclohexanopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-(2-feniletil)-(S)-ciclohexanopropanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-serina,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(fenilmetil)-L-treonina,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-[(4-metilfenil)metil]-L-cisteína,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-(fenilmetoxi)-(2S)-butanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(1,1-dimetiletoxi)-L-serina,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-[(4-metoxifenil)-metil]-L-cisteína,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-fenilmetoxi-(S)-propanamida,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-amino]carbonil]amino]-N-metil-3-[[(4-metilfenil)metil]tio]-(R)-propanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-S-(fenilmetil)-L-cisteína,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-3-[(fenilmetil)tio]-(R)-propanamida,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-(S)-propanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-O-(1,1-dimetiletoxi)-L-treonina,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-3-(1,1-dimetiletoxi)-N-metil-(S)-butanamida,
2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-[5-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]-sulfonil]amino]pentil]-(S)-bencenopropanamida,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(2,3,4,5,6-pentafluorobenceno)-S)-bencenopropanamida,
Ester metílico de ácido \alpha-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-(S)-(1,1'-bifenil)-4-propanóico,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-(S)-(1,1'-bifenil)-4-propanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]-4-(1,1-dimetiletil)-L-fenilalanina,
\newpage
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-4-(1,1-dimetil)-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
Ester metílico de N-[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-amino]tioxometil]-L-fenilalanina,
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-tioxometil]amino]-N-metil-(S)-bencenopropanamida,
Ester etílico de ácido \beta-[[[(4,5-dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]bencenobutanóico,
\beta-[[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]metil]-N-metilbenceno-propanamida, o
\alpha-[[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]metil]-N-metilbencenopropanamida.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 que es (S)-1-[2-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]-1-oxo-3-(pentafluorofenil)propil]-4-(2-piridinil)-piperazina, o
\alpha-[[[(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]carbonil]amino]-N-metil-2,3,4,5,6-pentafluorobenceno)-(S)-bencenopropanamida.
8. Un compuesto de fórmula III
97
o las sales farmacéuticas aceptables del mismo donde R_{9} es
a)
bencilo, o
b)
2-feniletilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 que es
N-(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-2-feniletil-urea, o
N-(4,5-Dihidro-5-tioxo-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N'-fenilmetil-urea.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad del compuesto de la reivindicación 1 u 8 eficaz para inhibir la metaloproteinasa de la matriz en exceso y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 a 8 o de la composición de la reivindicación 10 para su uso como medicamento.
12. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de una enfermedad causada por una metaloproteinasa de la matriz en exceso.
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