CN101258132B - 用作金属蛋白酶抑制剂的（2，5-二酮咪唑啉-1-基）-n-羟基-乙酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物：

Description

用作金属蛋白酶抑制剂的(2,5-二酮咪唑啉-1-基)-N-羟基-乙酰胺
技术领域
本发明涉及新的化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，所述化合物为基质金属蛋白酶，尤其是金属蛋白酶12(MMP-12)的选择性抑制剂。 
背景技术
金属蛋白酶代表蛋白酶(酶类)的超家族，近年来，其数量明显增加。从结构和功能方面考虑，已将这些酶分为家族和亚科N.M.HooperFEBS letters 354，1-6(1994)。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMPs)，其包含锌的内肽酶家族，例如胶原蛋白(MMP 1、MMP-8、MMP-13、MMP-18)、明胶酶(MMP-2、MMP-9)、基质降解酶(MMP-3、MMP-10、MMP-11)、基质溶解因子(MMP-7、MMP-26)、金属弹性蛋白酶(MMP-12)、釉质溶解蛋白(MMP 20)、MT-MMPs(MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25)。 
MMPs为包含锌的内肽酶家族，其能切割大的生物分子如胶原蛋白、蛋白多糖和粘连蛋白，这是在正常生理条件下组织生长和重构例如胚胎发育和骨形成必需进行的过程。其表达受到促炎细胞因子和/或生长因子的向上调节。MMP’s是作为非活性的酶原分泌的，其一经活化就受到内源性抑制剂，例如金属蛋白酶(TIMP)和α-巨球蛋白的组织抑制剂的控制。Chapman，K.T.等人.，J.Med.Chem.36，4293-4301(1993)；Beckett，R.P.等人.，DDT 1，16-26(1996)。涉及酶的疾病的特征似乎是活性酶和内源性抑制剂之间化学当量的失衡导致过度的组织分裂和经常性的降解。McCachren，S.S.，Arthritis Rheum.34，1085-1093(1991)。 
MMPs的过度表达和活化与大量疾病相关，所述疾病例如癌症、瘤转移、类风湿性关节炎、关节炎、慢性炎症障碍例如肺气肿、心血 管障碍例如动脉粥样硬化、角膜溃疡、牙疾病例如龈炎和牙周病及神经错乱例如多发性硬化症。Chirivi，R.G.S.等人.，Int.J.Cancer，58，460-464(1994)；Zucker，S.，Cancer Research，53，140-144(1993)。另外，最新研究表明，MMP-12在小鼠吸烟诱导的肺气肿的形成中是必需的。Science，277，2002(1997)。 
MMP12，也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶，最初由Shapiro等人(J.Biological Chemistry，267，4664(1992))在小鼠中克隆，并且在1995年由该小组在人类中克隆。在结构上，proMMP-12由原结构域、包含锌结合部位的催化域和C-末端血红素蛋白样域组成。重组体人MMP-12可以通过如下所述的自催化活化，且由Shapiro等人在“Macrophage Elastase”in Handbook of Proteolytic Enzymes 2004(Eds AJ Barrett等人)pp.540-544 Academic Press，San Diego中进行综述。 
MMP-12优选在活化的巨噬细胞中表达，其在单核细胞中的表达可受到细胞因子例如GM-CSF和CD-40信号的诱导。除弹性蛋白之外，MMP-12可以降解许多底物，包括IV型胶原蛋白、粘连蛋白、层粘连蛋白、玻璃体结合蛋白、蛋白多糖、软骨素硫酸盐、髓磷脂碱性蛋白、α-糜蛋白酶和纤溶酶原。其也可以活化MMP-2和MMP-3。MMP-12为小鼠中巨噬细胞调节的蛋白水解作用和基质侵袭必需的。有人提出MMP-12在主动脉动脉瘤的发病中和在肺气肿的发展中起直接作用，这些病由吸香烟、木柴烟雾(wood smok)和城市烟雾的慢性吸入引起。 
已经证实MMP-12是由吸烟者的肺泡巨噬细胞分泌的(Shapiro等人，J.Biological Chemistry，268，23824，(1993))，以及在动脉粥样硬化患者损害的泡沫细胞中分泌(Matsumoto等人，Am.J.Pathol，153，109，(1998))。COPD小鼠模型由吸香烟六个月，每周六天，每天吸两支香烟的小鼠产生。野生型小鼠在经此处理后会发展为肺气肿。当在该模型中用除去了MMP-12的小鼠试验时，它们没有发展为明显的肺气肿，这更强地表明MMP-12为COPD发病的关键酶。在Anderson和Shinagawa，Current Opinion in Anti-inflammatory and ImmunomodulatoryInvestigational Drugs：29-38(1999)中讨论了MMPs例如MMP-12在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用。最近发现，吸烟增加了人类颈动脉噬菌斑Kangavari中巨噬细胞浸润和衍生自巨噬细胞的MMP-12的表 达(Matetzky S，Fishbein MC等人，Circulation 102，(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，(2000))。 
除了在病理学中具有这些可能非常有害的酶的作用，MMPs在细胞再生长和在健康组织再循环中起主要作用。MMPs在临床环境中的广谱抑制作用导致肌骨胳的强直和疼痛。H.S.Rasmussen和P.P.McCann，Pharmacol.Ther.，75，69-75(1997)。在长期给药中，这一副作用和其它与广谱抑制作用有关的副作用可能会增加。因此，能提供选择性MMP抑制剂将是非常有利地。 
对这些MMP-12活性的抑制被认为有助于改善和预防上述讨论的起因于或与MMP-12的活性相关的疾病。因此，期望能开发出MMP-12抑制剂。 
许多金属蛋白酶抑制剂是已知的，描述于现有文献中(例如参见Beckett R.P.和Whittaker M.，在1998，EXp.Opin.Ther.Patents 8(3)：259-282中，Whittaker M.等人在1999，Chemical Reviews 99(9)：2735-2776中对MMP抑制剂进行的综述)，其中回顾了大量已知的MMP抑制剂化合物。它们表明有效的MMP抑制剂需要锌结合基团，即，能螯合活性部位锌(II)离子的官能团，至少一个能提供与酶骨架相互作用的氢键的官能团和经过有效的范德华力与酶亚位点相互作用的一个或多个侧链。已知的MMP抑制剂锌结合基团包括羧基、异羟肟酸基、硫氢基或氢硫基。 
尽管异羟肟酸作为锌配合物具有很强的亲合力，异羟肟酸抑制剂对MMP家族显示出相当程度的特异性：MMP家族一个成员的有效抑制剂可能仅仅具有较小的抗MMP家族另一种成员的效果。这些显示出的特异性典型地依赖抑制剂其它的部分，例如P1、P2、P3和P4单元的特性。不希望以任何方式受到理论的束缚，或者受到特定实验性束缚模式的限制，理论性概念P1、P2、P3和P4用于本文仅为了方便，其基本上具有它们常规的含义，如Schechter & Berger在(1976)BiochemBiophys Res Comm 27157-162中解释的，表示那些被认为分别填充所述酶的S1、S2、S3和S4亚位点的抑制剂的那些部分，其中S1邻近切割位点，S4远离切割位点。 
有一些专利公开了金属蛋白酶或同功酶的异羟肟酸盐基抑制剂。 
WO02/028829描述了在新的抗菌药开发中，用于作为实例的肽脱甲酰基酶(PDF)抑制剂。PDF为含有某些与锌金属蛋白酶相同结构特点的细菌酶。PDF不切割肽键，但能从作为初期细菌多肽链特征的末端N-甲酰蛋氨酸中切割N-甲酰基。尽管WO02/028829的化合物包含异羟肟酸基，但是这些抑制剂显示出的SAR(构效关系)并非有助于肽链内切酶MMP-12特定抑制剂的设计。内肽酶切割肽链内部，因此，蛋白水解酶通常能识别许多目标切割位点周围的氨基酸残基。相反，PDF用于切割不同序列细菌蛋白质的第一个氨基酸上的端基。因此，PDF的选择性是指识别N-甲酰基甲硫氨酸末端残基，而不是识别相邻的氨基酸。 
US 2003/0134827公开了具有连接到大量环酰胺的羟基乙酰胺部分的化合物，作为MMPs，特别是MMP-3的抑制剂，及聚蛋白多糖酶和TNF-α-转换酶(TACE)。尽管乙内酰脲可假定为许多所述环酰胺的一种，但US 2003/0134827在本发明范围内没有公开化合物的具体实施例。如在下面生物学实施例中证实的，本发明的化合物具有有效的MMP-12抑制作用，同时对在US 2003/0134827中阐述的酶有非常高的选择性。 
US 6,462,063公开了能抑制C-蛋白酶的取代的乙内酰脲异肟酸盐。与下述定义的本发明化合物相比，US 6,462,063的化合物含有经由链连接到乙内酰脲的碳原子上的异羟肟酸，所述链除了包含酸功能基外，还包含至少三个原子。其通过改变带链的异羟肟酸的长度和乙内酰脲环的取代类型，而改变酶的结合性质和抑制剂的特异性。因此，与下述本发明定义的化合物相比，US 6,462,063的异肟酸盐功能团位于乙内酰脲环的另一侧面，其也进一步被从乙内酰脲中排除出来。这类化合物之间的这种结构改变公开于US 6,462,063中，基于其中异羟戊酸经由一个原子链连接到乙内酰脲氮原子上的乙内酰脲异肟酸盐的抑制剂将导致US 6,462,063的化合物表现出的SAR与MMP-12特异性抑制剂的设计无关。 
WO02/074750公开了一类新的起MMP抑制剂作用的化合物，其中抑制剂的锌结合基由五元环状结构例如乙内酰脲基组成。锌结合环结构连接到一个或多个功能基或侧链上，它们以合适的角度和距离排 列以识别适宜MMP12切割位点周围的特征性序列。因此，这种类型的锌结合抑制剂结合酶的模式基本上不同于具有其它锌结合基的化合物，例如邻接乙内酰脲核的异羟肟酸，因为异羟肟酸盐锌结合基团的配合物将使乙内酰脲离开结构化锌。任意其它与异羟肟酸盐不同的取代基也将显示出远离结构化锌，且将与酶的其它部分相互作用。由于在WO02/074750中公开的化合物与乙内酰脲异肟酸盐的结合模式不同，WO02/074750中化合物的P1、P2、P3和P4单元识别的SAR与基于乙内酰脲异肟酸盐骨架的新MMP抑制剂的设计无关。 
类似地，US 2005/0171096公开了据称为基质金属蛋白酶和TACE抑制剂的乙内酰脲衍生物，尽管没有给出有关该抑制剂特异性的说明。US 2005/0171096的化合物不包含异羟肟酸或常规的锌结合基。这一点表明乙内酰脲为锌结合基，因此，这些化合物由P1、P2和P3单元显示出的SAR与基于用带有侧链的异羟肟酸取代的乙内酰脲的抑制剂不同。 
如以前预示的，现在，我们发现了异羟肟酸乙内酰脲的特定构型，其为金属蛋白酶抑制剂，且对于选择性抑制MMPs例如MMP-12特别有兴趣，并且具有想要的活性特征。本发明的化合物具有有益效果、选择性和/或药动学特性。 
发明内容
根据本发明，其提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物： 
Figure S2006800325666D00051
其中： 
R1为C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基(alkandiylcarbocyclyl)、C0-C3亚烷基杂环基(alkandiylheterocycly)， 
R2为碳环基或杂环基； 
R3为H或C1-C4烷基； 
R4为H或C1-C4烷基； 
每个R5和R5’独立地为H、C1-C4烷基或卤素；或 
R4和相邻的R5’一起形成双键； 
每个R6和R6’独立地为H、C1-C4烷基或卤素；或 
R5和相邻的R6一起形成双键； 
R5、R5’和相邻的R6与R6’一起形成三键； 
n为1-3，m为0-3； 
D不存在，或D为醚、硫醚、胺、酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺连接链；其中基团(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m具有至少两个链原子； 
X和Y独立地为O或S； 
其中 
每个C1-C4烷基任选地被1至3个卤素或羟基取代； 
每个C1-C6烷基、碳环基或杂环基(包括在任意C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基基团中的那些)各自任选地被1至3个选自下述的取代基取代：卤素、酮基、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3 亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、Z-NRaRb、Z-O-Rb、Z-S-Rb、Z-C(＝NOH)Rb、Z-C(＝O)Rb、Z-(C＝O)NRaRb、Z-NRaC(＝O)Rb、Z-NRaSOpRb、Z-S(＝O)pRb、Z-S(＝O)pNRaRb、Z-C(＝O)ORb、Z-OC(＝O)Rb、Z-NRaC(＝O)ORb或Z-OC(＝O)NRaRb；其中： 
每个C0-C3亚烷基独立地为键、C1-C3直链的或支链的、饱和的碳链或C2-C3直链或直链的不饱和的碳链； 
任意C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基的碳环基或杂环基部分任选地被选自下述取代基取代1至3次：卤素、酮、氰基、叠氮基、硝基、C1-C4烷基、Z-NRaRc、Z-O-Rc、Z-S-Rc、Z-C(＝O)Rc、Z-(C＝O)NRaRc、Z-NRaC(＝O)Rc、Z-NRaSOpRc、Z-S(＝O)pRc、Z-S(＝O)pNRaRc、Z-C(＝O)ORc、Z-OC(＝O)Rc、Z-NRaC(＝O)ORc或Z-OC(＝O)NRaRc； 
每个Z独立地为键或C1-C3亚烷基； 
每个Ra独立地为H或C1-C4烷基： 
每个Rb独立地为H或C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基 杂环基； 
或者Ra和Rb一起与相邻的N原子形成吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪； 
Rc为H或C1-C4烷基； 
或者Rc和Ra与相邻的N原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪 
每个p独立地为1或者2。 
在本发明的一个实施方案中，R1基团包含任选地被取代的烷基链，尤其是支链C2-C6烷基链。优选地，支链存在于位置1，与抑制剂的主链相邻近，如在如下部分结构中显示的： 
其中R1’为CH3、CH2CH3、C1卤代烷基、卤素、羟基； 
R1”为H、CH3、CH2CH3、C1卤代烷基、卤素、羟基； 
R1*为C1-C5任选地被取代的烷基，例如独立地被1-3个选自下述的取代基取代：碳环基、杂环基、ZNRaRb、硝基、羟基、氰基、羧基、酮基、卤素、C1-卤代烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基或氨基甲酰基。 
因此，R1的代表例包括1-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，1-二乙基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、1，2-二甲基丙基。目前，R1的优选实例包括异丙基、仲丁基和叔丁基。 
在R1位的取代基，例如距离所述抑制剂主链1-5个原子的任选地被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基可用来改变本发明化合物的亲脂性。一般认为，这一部位的适宜选择将赋予抑制剂任意的亲脂性/亲水性特性，这些性质是抑制剂提高某些性质所需的，即它们的DMPK性质。 
因此，R1*的适宜实例为用碳环基取代的C1-C5烷基或用杂环基取代的C1-C5烷基，其中所述的碳环基和杂环基任选地被选自C1-C3烷基、酮基或卤素的取代基取代1-4次。因此，R1的优选结构包括： 
Figure S2006800325666D00081
其中n为0、2、3或4。 
在本发明的其它实施方案中，作为R1的C0-C3亚烷基碳环基含有作为C0-C3亚烷基组分的亚甲基和作为碳环基组分的C5或C6单环。因此，在该实施方案中，R1的代表性实例包括(任选地被取代的)：苯甲基、环己基甲基、1-甲基环己基甲基-、环戊基甲基-、1-甲基环戊基甲基，其中任选的取代基为如上述列出的。 
在本发明优选的实施方案中，作为R1的C0-C3亚烷基碳环基含有作为C0-C3亚烷基组分的键和作为碳环基组分的C5或C6单环。因此，在该实施方案中，R1的取代基代表性实例包括(任选地被取代)：苯基，或优选的环己基或环戊基，其中所述任选的取代基为如上述列出的。 
在本发明的其它实施方案中，作为R1的C0-C3亚烷基杂环基含有作为C0-C3亚烷基组分的亚甲基和作为杂环基组分的5或6元芳香的、部分饱和的或不饱和单环。因此，在该实施方案中，R1的代表性实例包括(任选地被取代的)：吡咯基甲基-、吡咯啉基甲基-、吡咯烷基甲基-、噻唑基甲基、吡啶基甲基-、嘧啶基甲基-、哌啶基甲基-、哌嗪基甲基或吗啉基甲基，其中任选的取代基为如上述列出的。 
在本发明的其它实施方案中，作为R1的C0-C3亚烷基杂环基含有作为C0-C3亚烷基组分的键和作为杂环基组分的5或6元芳香的、部分饱和的或不饱和单环。因此，在该实施方案中，R1的代表性实例包括(任选地被取代的)：吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基-、哌嗪基或吗啉基；其中任选的取代基为如上述列出的。 
在本发明典型的实施方案中，R1基团连接的手性中心具有R立体化学，如在下述部分结构中显示的： 
Figure S2006800325666D00091
该立体化学与D-氨基酸一致，在上下文中，其在作为酶例如蛋白水解酶抑制剂方面具有意想不到效果。这些酶切割通常由L-氨基酸组成的蛋白质。因此，大多数蛋白酶类的识别部位优选L-构型。发明的化合物可以作为R1位的外消旋物给药，但是优选以纯的或基本上光学纯制剂给药，例如在R1位至少90％ee，优选至少95％，例如＞97％ee。 
在本发明的某些实施方案中，X和Y两者都为＝S，或者X和Y的其中一个为＝S，而另一个为＝O，特别地其中X为＝O。目前，优选的是X和Y都为＝O。 
在本发明典型的实施方案中，与-(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m-R2基连接的咪唑啉环的立体中心具有S立体化学，如在如下部分结构中描述的： 
Figure S2006800325666D00092
本发明的化合物可以作为该位置的外消旋物给药，但是优选以纯的或基本上光学纯制剂给药，例如在该位置至少90％ee，优选至少95％，例如＞97％ee。 
在本发明的其它实施方案中，R4与相邻的R5一起形成烯键，该键形成与R2连接的链的一部分： 
Figure S2006800325666D00093
在该实施方案，D通常不存在，m为1或2，每个R6/R6’为H。 
目前，在与R1连接的手性中心和与(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m-R2基连接的手性中心优选的是的立体化学分别具有R和S立体化学。 
D的代表性实例包括S、NH、NMe、NH(C＝O)C(＝O)NH、NH(＝O)NH、NH(C＝O)O和OC(＝O)NH。 
目前，D的优选实例包括O，即醚键，或D不存在(即(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m功能基为C1-C6亚烷基链)。 
适宜地，-(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m-基总共具有2或3个链原子。 
-CH2CH2-(2)，-CH2CH2CH2-(3)， 
-CH2O-(2)，-CH2OCH2-(3)。-CH2CH2O-(3)， 
-CH2-NH-(2)，-CH2CH2NH-(2)， 
-CH2OC(＝O)NH-(4)，-CH2NH(C＝O)O-(4)。 
每个-(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m基后括号中的数字表明链原子数。 
目前，优选地是n和m分别为1，且D不存在，即-(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m-基为-CH2CH2-。 
在本发明的某些实施方案中，每个R5、R5’和每个R6R6’(如果存在)为H，但是本发明延及支链或被取代的结构，例如其中在任一项碳原子上的R5和/或R5’为，例如甲基、异-丙基、叔-丁基或氟的那些。为了避免存在不对称中心，有利地是，在任一碳原子上的R5和R5’和/或R6 和R6’相同，通常为H、F或Me。在本发明的某些实施方案中，D不存在，且相邻的R5和R6一起形成顺式或反式双键： 
在该实施方案中，n和m通常为1，且相邻的R5’和R6’为H。在这种情况下，n或m为＞1，任一这些链原子的R5、R5’、R6和R6’通常为H。 
在本发明的其它的实施方案中，D不存在，且相邻的R5、R5’、R6 和R6’一起形成三键： 
Figure S2006800325666D00102
在本发明的实施方案中，R2为碳环基时为任选地被取代的芳环结构，例如萘基或茚满基，尤其是苯基。 
在本发明的另一个实施方案中，R2为杂环基时为任选地被取代的芳环结构，例如选自下述的单环：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、吡唑啉、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、噻二唑、 四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、三嗪；或选自下述的二环：噻吩并二呋喃、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、色满、异色满、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氮杂萘(napthyridine)、2，3-二氮杂萘或蝶啶。 
目前优选的R2为任选被取代的芳香单环，尤其任选地被取代的：吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，并且特别是任选地被取代的苯基。 
在某些实施方案中，R2的任选取代基位于相对于(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m-键的对、邻或间位。典型地，这些取代基包括C1-C4烷基例如甲基，卤代C1-C2烷基例如氟甲基和三氟甲基，-OC1-C4 烷基，例如甲氧基、-C(＝O)C1-C4烷基，例如乙酰基或卤素，例如氟。R2的优选结构为邻位经氟取代的苯基，其中苯基任选地进一步在间位被取代，优选在对位被取代。 
在某些实施方案中，R2的任选的取代基位于相对于(CR5R5’ n-D-(CR6R6’)m-键的对位，包含芳香单环，例如上述对R2定义的，特别是任选地被下述取代基取代：苯基、吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。该任选的取代基通常直接与R2环键合或经由亚甲基、亚乙基或醚键结合；如下所示： 
Figure S2006800325666D00111
在结构II中，描述R2环仅仅用于阐述，如苯基，但是其它的环状系统也同样适用。显然可见，R2具有一个，但可能具有两个另外的取代基R2，其为在前段中描述的邻或间位取代基。 
其中R2为5元环，本发明这一方面的环取代基当然不能位于对位，而在位于离-(CR5R5’)n-D-(CR6R6’H2)m-较远的相应位置。 
在结构II中，本发明这一方面的环取代基可描述为R7，仅仅为用于阐述的目的而列举苯基，但是其他的杂芳基单环体系也适用。典型的R7环包括苯基、吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。如下详细说明的，环R7和其连接链D’组成如下实例：C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3 亚烷基杂环基或-Z-ORb，其中Rb为C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基。因此，环R7任选地被1至3个选自下述的取代基取代：卤素、酮基、氰基、叠氮基、硝基、C1-C4烷基、Z-NRaRc、Z-O-Rc、Z-S-Rc、Z-C(＝O)Rc、Z-(C＝O)NRaRc、Z-NRaC(＝O)Rc、Z-NRaSOpRc、Z-S(＝O)pRc、Z-S(＝O)pNRaRc、Z-C(＝O)ORc、Z-OC(＝O)Rc、Z-NRaC(＝O)ORc或Z-OC(＝O)NRaRc。 
环R7的代表性取代基包括，例如一个或两个选自下述的取代基：C1-C4烷基例如甲基、卤代C1-C2烷基例如氟甲基和三氟甲基、-OC1-C3 烷基例如甲氧基、-C(＝O)C1-C3烷基例如乙酰基或卤素例如氟。 
在结构II中，与环R7连接的连接链标记为D’，通常包含键、亚甲基或亚乙基连接链(即，作为R2的取代基时，R7为C0-C3烷二基碳环基或C0-C3烷二基杂环基)或者醚键(即R7为Z-O-Rb，其中Z为键或亚甲基，O为醚键，且Rb为C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基)。连接链D’的进一步优选的结构包括C(＝O)CH2和CH2C(＝O)。 
除非另有定义，上述和下文中使用的科学术语和技术术语和命名法具有如本发明所属领域普通技术人员通常认为的相同意思，而且，除非另有说明，应用下述定义。 
如本文应用的“C1-C6烷基”(偶而写成C1-C6烷烃基，也用于复合表达式例如C1-C6烷氧基等中)意思是指包括含有1至6个碳原子的直链和支链脂肪碳链，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和其任意简单的异构体。Me表示甲基。 
如本文应用的′C1-C4烷基′(偶而写成C1-C4烷烃基，并且用于复合表达式中)包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、1-甲基-环丙基。 
如本文应用的′C0-C3亚烷基(alkanediyl)′意思是指包括键(C0)、二价直链和支链饱和的碳链，例如亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基。 
如本文应用的′C0-C3亚烷基(Alkdiyl)′指键(C0)、二价C1-C3直链和支链饱和的碳链，例如亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、1，3-亚丙基(1，3-propanediyl)和1，2-亚丙基或C2-C3直链和支链的不饱和碳链，例如 亚乙基二基(ethenediyl)、亚乙烯基二基(ethynediyl)、1，3-亚丙基二基和1，2-亚丙基二基和亚丙烯基二基(propynediyl)。 
如本文应用的′C0-C3亚烷基-O-C1-C4烷基′(偶而缩写成C0-C3烷烃基-O-C1-C4烷烃基)指包括C1-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，其直接键合(即，C0)或通过中间体亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、1，3-亚丙基或1，2亚丙基链。 
如本文使用的′酰胺连接链′包括-NRfC(＝O)-和-C(＝O)NRf-，其中Rf为C1-C4烷基例如Me，或者优选为H。 
如本文使用的‘胺连接链’包括-NH-或-NRe-，其中Re为C1-C4烷基或C(＝O)C1-C4烷基。 
如本文使用的′氨基甲酸酯连接链′包括-OC(C＝O)NRf和-NRfC(＝O)O-，其中Rf为C1-C4烷基例如Me，或者优选为H。 
如本文使用的′磺酰胺连接链′包括-NRfS(＝O)2-和-S(＝O)2NRf-，其中Rf为C1-C4烷基例如Me，或者优选H。 
′氨基′包括NH2和单-和二烷基氨基，例如NHC1-C6烷基和N(C1-C6 烷基)2基团，尤其是NHC1-C3烷基和N(C1-C3烷基)2，或者二烷基氨基的两个烷基一起形成饱和的环胺例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和吗啉基。 
′酰氨基′包括NHC(＝O)C1-C6烷基、NC1-C6烷基C(＝O)C1-C6烷基。 
′氨基甲酰基′包括C(＝O)NH2，及单-和二烷基氨基甲酰基，例如C(＝O)NHC1-C6烷基和C(＝O)N(C1-C6烷基)2，特别是C(＝O)NHC1-C3烷基和C(＝O)N(C1-C3烷基)2，或者二烷基氨基甲酰基的两个C1-C6烷基一起形成饱和的环胺，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。 
如本文使用的′卤代′或卤素包括F、Cl、Br、I，尤其是氯，优选氟。 
本文使用的卤代烷基指其中每个碳的1-3个氢原子被卤素，优选氟取代的烷基。代表性的实例包括二氟甲基和2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基和2-氟乙基。优选的实例包括三氟甲基和氟甲基。 
如本文使用的′C0-C3亚烷基芳基(alkanediylaryl)′包括苯基、萘基或与C3-C7环烷基稠合的苯基，例如茚满基，其中芳基直接地键合(即C0)或通过一个中间体亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、1，3-亚丙基(propanediyl)或1，2-亚丙基(propanediyl)基键合，如上述用于C0-C3 亚烷基定义中所述的。除非另有说明，芳基和/或其稠合的环烷基部分任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C0-C3亚烷基C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酮基、巯基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基，其可理解为当取代基为C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基时，所述的碳环基或杂环基通常不能被C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基进一步取代。“芳基”具有相应的含义，即其中C0-C3亚烷基连接链不存在。 
如本文使用的′C0-C3亚烷基碳环基′包括C0-C3亚烷基芳基和C0-C3亚烷基C3-C7环烷基，和进一步包含另外稠合的C3-C7环烷基环的C0-C3亚烷基C3-C7环烷基。除非另有说明，芳基和/或环烷基任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C0-C3亚烷基C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酮基、巯基、C0-C3亚烷基碳环基和C0-C3亚烷基杂环基，其可理解为当取代基为C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基时，所述的碳环基或杂环基通常不能被C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基进一步取代。“碳环”具有相应的含义，即其中C0-C3亚烷基连接链不存在。 
如本文使用的′C0-C3亚烷基杂环′包括单环或双环、饱和的或不饱和的含杂原子的环状系统，直接键合即(C0)或通过一个中间体亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、1，3-亚丙基或1，2-亚丙基结合，如上述对C0-C3亚烷基所定义的。所述环状系统通过从下述含杂原子单环中除去氢衍生得到：例如吡咯、呋喃、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、二氧戊环、噻唑、异噻唑、噻唑烷、异噁唑烷、1，2，3三唑、1，2，4三唑、1，2，3噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、二氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吗啉、二噁烷、噻嗪、硫代吗啉，或者从下述饱和的或不饱和含杂原子二环体系中除去氢衍生得到：例如吡咯嗪、噻吩并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、4H-喹嗪、色烯、色满、异色满、噌啉、喹唑啉、 喹噁唑啉、1，2-二氮杂萘、2，3-二氮杂萘、蝶啶等。在本文中，任意具有芳香特征的这些不饱和的环状系统可以被称为杂芳基。除非另有说明，杂环系统任选地被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C0-C3亚烷基C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、叠氮基、氧、巯基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基，其可理解为当取代基为C0-C3 亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基时，所述的碳环基或杂环基通常不能被C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基进一步取代。“杂环”和“杂芳基”具有相应的含义，即其中C0-C3亚烷基连接链不存在。 
典型地，术语′任选地被取代的C0-C3亚烷基碳环基′和任选地被取代的C0-C3亚烷基杂环基′优选指碳环或杂环的取代基。 
因此，典型地，杂环和碳环为含有5或特别是6个环原子的单环，或者含有与4、5或6元环稠合的6元环的二环结构。 
典型地，这样的基团包括C3-C8环烷基、苯基、苯甲基、四羟基萘基、茚基、茚满基、杂环例如氮杂环庚基、吖辛因基(azocanyl)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基和喹喔啉基，其中任一个都可任选地被取代，如本文上述定义的。 
因此，饱和的杂环包括如下基团，例如吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1，4，5，6-四氢嘧啶基胺、二氢噁唑基、1，2-噻嗪烷基(thiazinanyl)-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪烷基(thiadiazinanyl)-1，1二氧化物、异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮，其中不饱和杂环包括具有芳香性的基团，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异氮杂茚基。在每种情况下，杂环可以与苯基或碳环缩合形成二环体系。 
应当理解，在定义中使用的任意分子部分上的基团位置可能在该部分的任意位置上，只要其是化学稳定的。 
除非另有说明，在基团定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。 
当在任意组成中任何基团出现超过一次时，每个定义为彼此独立的。 
本发明涉及式(I)化合物本身、其前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和其立体化学的(同分)异构形式。 
本发明进一步涉及用于制备式(I)化合物、其前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵、金属合成物和其立体化学的(同分)异构形式、及其中间体的方法，和中间体在制备式(I)化合物中的用途。 
应当理解，根据本发明的化合物可包含一个或多个被不对称地取代的碳原子。在根据本发明化合物中存在的一个或多个这些不对称中心(手性中心)会产生立体异构体，在每种情况下，本发明应当理解为包括所有这些立体异构体，包括对映体和非对映体，及包括其外消旋混合物的混合物。可使用已知的技术将消旋体分离为单独的光学活性形式(参见Advanced Organic Chemistry：第三版，author J March，pp104-107)，所述技术包括例如形成具有常规光学活性的辅助种类的非对映衍生物，随后对辅助种类进行分离，然后与该辅助种类断裂。 
当在本发明的化合物中存在光学活性中心时，我们公开所有的独立的光学活性体和这些独立的光学活性体的组合以及它们相应的消旋体，如在本发明的各个具体实施方案中给出的。 
当在本发明的化合物中存在互变异构体时，我们公开所有独立的互变异构形式和这些互变异构形式的组合，如在本发明的各个具体实施方案中给出的。本发明的化合物可以以药学可接受的盐、溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季铵、金属络合物或立体化学的(同分)异构形式提供。这些包括酸加成盐，例如盐酸盐、溴化氢盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸酯和马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，适宜的盐 为碱盐，例如碱金属盐如钠或钾盐，碱土金屬盐如钙或镁盐、或有机胺盐例如三乙胺盐。溶剂化物的实例包括水合物。 
式(I)化合物具有可作为药物的活性。如前述列出的，本发明的化合物为金属蛋白酶抑制剂，特别地，它们为MMP-12抑制剂，可用于治疗通过MMP-12调节的疾病或病症，例如哮喘，鼻炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，关节炎(例如类风湿性关节炎和关节炎)，动脉粥样硬化和再狭窄，癌症，侵入性和转移性疾病包括组织破坏、髋关节复位的脱落、牙周病、纤维变性疾病、梗死形成和心脏病、肝和肾纤维变性、子宫内膜异位，与细胞外基质衰减有关的疾病，心力衰竭，主动脉瘤，与CNS有关疾病例如阿尔茨海默氏病和多发性硬化症(MS)、牛皮癣和血液学疾病。 
本发明的化合物典型地显示出良好的选择性。虽然我们不希望受到理论研究的束缚，但我们认为，相对于任何MMP-1抑制活性而言，本发明的化合物显示出对上述任一项指征的选择性抑制，通过非限制性实施例证实，它们可能显示出超过任意MMP-1抑制活性100倍的选择性。 
因此，本发明提供式(I)的化合物，或其可药用盐、溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季胺、金属络合物或立体化学(同分)异构形式，如上文用于治疗用途而定义的。在另一方面，本发明提供式(I)化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季胺、金属配合物或立体化学(同分)异构形式的用途，如上文在制备用于治疗用途的药物中定义的那样。 
在本说明书的上下文中，术语″治疗″也包括″预防″，除非有相反的特定说明。术语″治疗的″和″治疗地″应当根据情况而分析。 
本发明进一步提供治疗MMP-12调节的疾病或病症的方法，其包括给药患者治疗有效量的式(I)化合物或其可药学可接受的盐、溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季胺、金属配合物或立体化学(同分)异构的形式，如上文定义的。 
本发明也提供治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，其包括给药患者治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。 
对于上述提到的治疗用途，给药剂量将根据使用的化合物、给药方式、想要的治疗和显示的病症而改变。式1化合物/盐/溶剂化物(活性成分)的每日剂量可以从0.001mg/kg至75mg/kg不等，特别地为0.5mg/kg至30mg/kg。每日剂量可根据需要分成不同剂量给药。典型地，单位剂型将包含大约1mg至500mg的本发明的化合物。 
式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季铵、金属配合物或立体化学(同分)异构形式可独立使用，但是通常以药物组合物形式给药，在药物组合物中，式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与药学可接受的助剂、稀释剂或载体混合。根据给药方式，药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量百分比)，更多优选从0.10至70％w的活性成分，和1至99.95％w，更优选从30到99.90％w的药学可接受的助剂、稀释剂或载体，所有的重量百分比以总组合物重量计。在本发明药物组合物范围内的代表性片剂可具有500-1500mg的治疗，其包含活性成分35-75％，其余为赋形剂，例如粘合剂、崩解剂、抗氧剂等。 
因此，本发明也提供包含如上定义的式(I)化合物或其可药学可接受的盐或溶剂化物与可药用助剂、稀释剂或载体混合的药物组合物。本发明进一步提供制备本发明的药物组合物的方法，该方法包括混合式(I)化合物或其可药用盐溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季胺、金属络合物、或立体化学的(同分)异构形式与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。 
本发明的例如药物组合物可以按标准方式给药来治疗想要治疗的疾病或病症，例如口服、局部、肠胃外、口腔、鼻腔、阴道或直肠给药或吸入给药。为了达到这些目的，本发明的化合物可以按本领域已知的技术制剂成如下形式：例如片剂、胶囊剂、含水或含油溶液、悬浮剂、乳剂、乳膏剂、软膏、凝胶剂、鼻腔喷雾剂、栓剂，细碎的粉末或用于吸入的气雾剂，很用于肠胃外使用(包括静脉内的、肌肉的或输注)无菌含水或含油溶液或悬浮或无菌乳剂。 
吸入(包括气雾剂&雾化的)方式很方便，特别适于能快速代谢的式I化合物。目前，有许多适宜装置能用于服药和输送(entrain)药物活性成分，并将其递送至患者肺部，甚至可用于呼吸量减少的COPD患者。 参见例如Byron’s review in Proc.Am.Thorac.Soc.2004：1(4)321-328 orCaprioti’s review in Medsurg.Nurs.2005：14(3)185-194. 
口服给药途径，特别是胶囊剂或片剂是有益的，特别是用于伴有呼吸量受到严重损害的晚期COPD患者。 
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或多种能用于治疗在上文提及的疾病或病症的药理学药剂，或与这些药剂共同给药(同时或顺次)。代表性实例为吸入的类固醇，例如在哮喘中常规使用的，例如布地奈德和″Symbicort″(商标)。 
制备其中X和Y都为O的本发明化合物的常规路线显示在方案1中。 
Figure S2006800325666D00191
方案1 
通过标准肽偶合条件，例如在碱例如DIEA、NaHCO3等存在下，在溶剂例如DMF中，使用偶联剂例如HOBt和EDCI等，将两种含有适宜侧链R1和(CR5R5’)nD(CR6R6’)mR2的氨基酸(1a)和(1b)偶合，得到二肽(1c)。然后，乙内酰脲衍生物(1e)可通过按照常规方法除去Boc基来得到，所述方法例如在溶剂如二氯甲烷中用酸例如TFA或蚁酸等处理，然后在碱例如DIEA或NaHCO3存在下用甲酰化剂例如苯基氯甲酸酯或光气等对形成的伯胺进行甲酰化，最后通过例如用碱例如DIEA等处理获得的甲酰基衍生物(1d)完成二肽的环闭合，接着用酸例如HCl处理来水解甲酯。如果想要在乙内酰脲环的第二个氮上存在烷基取代基R3，则在化合物1d的环闭合后和在酯水解前，任选地在碱例如 t-BuOK存在下，通过与想要的烷基化剂例如R3-Lg反应进行烷基化，其中Lg为离去基团例如卤化物如氯化物、溴化物或碘化物，或者Lg为磺酸的衍生物例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。盐酸羟胺或适宜的经保护羟胺，例如三苯甲基羟基胺或O-苄基氧羟胺(O-bensylhydroXylamine)的偶合是使用标准肽在偶合条件进行，例如在溶剂如DMF或如上所述的溶剂或任意其它的常规试剂中，使用偶联剂如BOP和NMM得到异羟肟酸衍生物(1f)。然后，在除去任选的羟基保护基后得到游离酸(1g)，所述除去任选的羟基保护基是根据保护基使用适宜的条件进行的，例如在三苯甲基保护基的情况下使用酸处理。 
在方案1中使用的带有适宜侧链的氨基酸为市售获得的，或者它们可由本领域人员根据文献方法来制备。例如，带有包含硫醚、胺、醚或氨基甲酸酯基团的侧链的氨基酸适于制备其中D分别为硫醚、胺、醚或酰胺连接链的通式I化合物，可由适宜保护的、市售获得的α-羟烷基氨基酸制备，如在方案2中阐述的。 
Figure S2006800325666D00201
方案2 
氨基酸(2a)的羟基可被转化为硫醚、胺或醚功能基，例如通过Mitsunobu反应，即在存在三苯基膦等的情况下，醇(2a)的羟基与偶氮二羧酸酯例如DIAD等反应，然后用想要的硫醇、胺或醇置换，分别得到硫醚衍生物(2b)、胺(2c)或醚(2d)。大量硫醇、胺和醇为市售得到 的或在文献中得到的。获得胺衍生物(2c)的另一种方法是将醇(2a)氧化成相应醛，例如用戴斯-马丁过碘烷或者通过任意其它适宜的氧化试剂处理，然后用想要的氨基衍生物R2(CH2)mNH2进行还原性胺化来实现。醚衍生物(2d)也可通过在溶剂如DMF或THF等中，在存在碱例如氢化钠、Ag2O、t-BuOK等的情况下，用适宜的烷基化剂R2-Lg进行置换反应对醇(2a)的羟基进行烷基化来得到，其中Lg为离去基团，例如三氯亚胺酸酯、卤化物如氯化物、溴化物或碘化物，或磺酸衍生物例如甲磺酰基、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。带有包含侧链的氨基甲酸酯的氨基酸可在溶剂例如DMF或THF中，在存在碱如t-BuOK下，通过氨基酸(2a)与适宜的异氰酸盐R2N＝C＝O反应制备。另外，带有包含侧链的氨基甲酸酯的化合物可以通过下述方法制备：在溶剂如二氯甲烷或甲苯中，在存在碱如碳酸氢钠情况下，氨基酸(2a)的羟基与甲酰化剂例如光气或适宜的氯氨基甲酸酯反应，随后与想要的胺R2-(CH2)mNH2反应。用基团R4、R5、R5’、R6和/或R6’取代的衍生物可根据上述方法，使用被适宜取代的氨基酸和烷基化剂来制备。 
带有包含酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺胺(sulponamide)侧链的氨基酸，即在化合物(1b)中D分别为酰胺、氨基甲酸酯尿素或磺胺连接链，可由α-氨基烷基氨基酸来制备，如在方案3中阐述的。α-氨基烷基氨基酸为市售获得的，或它们可以根据文献方法，由相应的α-羟烷基氨基酸制备。 
Figure S2006800325666D00221
方案3 
在溶剂例如吡啶或二氯甲烷中，任选地在碱如4-二甲氨基吡啶等存在下，α-氨基烷基氨基酸(3a)与适宜的酰基氯R2(CH2)m(C＝O)Cl反应，得到酰胺(3b)，胺(3a)与想要的氯甲酸酯R2(CH2)mO(C＝O)Cl反应，得到氨基甲酸酯(3c)，而任选地在碱例如碳酸氢钠存在下，使用常规的甲酰化剂例如光气、对硝基氯甲酸酯、CDI等对胺(3a)进行甲酰化，然后与想要的氨基衍生物NH2(CH2)mR2反应，得到尿素(3d)，最后在溶剂如吡啶或二氯甲烷中，任选地在碱如4-二甲基氨基吡啶存在下，通过胺(3a)与适宜的磺酰氯R2(CH2)m(S＝O)2Cl反应得到磺酰胺(3e)。仲胺也可由伯胺(3a)通过氮烷基化来获得，所述烷基化使用任意适宜的烷基化剂例如卤代烷基或如上所述的磺酸的烷基衍生物。用基团R4、R5、R5’、R6和/或R6’取代的衍生物可根据上述方法，使用被适宜取代的氨基酸和烷基化剂、酰化剂、磺酰化(sulphonylating)剂或氨化剂来制备。 
在方案1中使用的、带有适于制备其中D不存在和R2为碳环的或杂环芳香体系的通式I化合物的饱和的或不饱和全碳侧链的氨基酸为市售获得的，或者它们可由适宜保护的α-氨基-ω-醇酸或相应的α-氨基-ω-羧酸制备。一个实施例显示在方案3A中。 
Figure S2006800325666D00231
方案3A 
酸(3Aa)，其可从市售的得到，或描述于文献中，可通过任意适宜的合成有机化学领域已知的方法还原成相应的醇(3Ab)，例如所述酸可以转化成适宜的酯或酰基卤(acid halide)如N-琥珀酰亚胺，然后用还原剂例如LiBH4处理。然后，得到的醇(3Ab)可在三苯基膦和咪唑存在下进一步与碘反应，得到碘代衍生物(3Ac)。碘代衍生物可按照下述方法转化为相应的有机锌试剂(zink derivative)：与用1，2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷活化的有机锌试剂反应，然后在膦配体如三(o-甲苯基)膦存在的情况下，使用例如三(双苯亚甲基丙酮)钯(0)作为催化剂与想要的芳基碘衍生物进行钯催化的置换反应，得到芳化的氨基酸(3Ad)。如在方案1中描述的，除去Boc基团、偶合氨基酸、闭合环、水解苯甲基酯和引入羟胺部分，得到乙内酰脲衍生物(3Ae)。 
包含α，β-不饱和全碳侧链的、用于制备其中R4和R5一起形成烯键的通式I化合物的氨基酸，可按照例如在方案3B中显示的方法制备。 
方案3B 
使用氧化剂例如戴斯-马丁过碘烷将醇(3Ab)氧化成相应的醛，然后用想要的格林试剂R2(CH2)mMgBr进行格林反应等，得到羟基衍生物(3Ba)。通过例如酸处理进行脱水得到不饱和化合物(3Bb)，随后其可按照在方案1中描述的进行处理，得到想要的乙内酰脲衍生物(3Bc)。也可应用相同的策略，通过选择适宜的羟烷基取代的氨基酸和格林试剂，得到含有另外位置的烯键的侧链或含有杂原子的侧链的化合物。 
包含取代的R2部分的化合物可以通过使用在方案1中的带有想要的R2-取代基的氨基酸(1b)来获得，或者可以在合成的随后阶段引入取代基。当通过碳-碳键将取代基连接至R2时，其可方便地通过钯催化偶联反应来引入。方案3C阐述了使用Suzuki偶合的方法。 
方案3C 
在存在钯催化剂例如Pd(PPh3)2Cl2等和碱例如碳酸钠的情况下，二肽(3Ca)与带有所需取代基的硼酸衍生物R7B(OH)2偶合，得到R7取代的二肽(3Cb)。如在方案1中描述的，除去Boc基、偶合氨基酸、闭合环、水解苯甲基酯和引入羟胺部分，得到乙内酰脲衍生物(3Cc)。也可使用文献中已知的其它钯催化的偶合反应来将碳连接的取代基引入R2。例如，Heck偶合反应，其中在碱例如三乙胺或碳酸氢钾存在的情况下，使用催化剂例如Pd(OAc)2等，将想要的活化烯烃偶合至芳香化或烯化的R2部分，得到烯烃取代的化合物。 
尽管在方案3C中的方法使用溴苯环作为R2基来阐述，应当理解相同的策略也适用于其它R2基，例如取代的和未被取代的碳环和杂环。 
用于制备本发明化合物的另一策略为首先制备适宜的乙内酰脲衍 生物，然后延长侧链，从而引入想要的连接链D。带有其中可连接各种官能团的羟烷基或氨基烷基侧链的乙内酰脲衍生物为用于这种策略的适宜中间体。在方案4中阐述了它们的制备实例。 
Figure S2006800325666D00251
方案4 
如在方案1中描述的，乙内酰脲衍生物(4c)可由两个氨基酸(4a)和(4b)制备。例如任选在碱如碳酸氢钠存在的情况下，通过使用催化剂例如钯炭来催化氢化除去苯甲基，且在R3为氢的情况下，使用本领域众所周知的标准方法用任意适宜的氨基保护基例如boc基对环氮进行保护，得到了羟烷基衍生物(4d)。然后，相应的氨基烷基衍生物(4e)可通过将羟基转化成胺基来制备，例如在溶剂如吡啶中，在碱例如三乙胺存在的情况下，用甲磺酰氯处理，将羟基转化成离去基团例如甲磺酰等，然后用叠氮化物置换离去基团，最后通过任意适宜的还原方法例如用Ph3P处理，将叠氮化物还原成胺。用基团R4、R5和/或R5’取代的衍生物可根据上述方法通过使用被适宜取代的氨基酸代替未取代的氨基酸(4b)来制备。 
随后，如在方案5中阐述的，进行羟烷基侧链的延长，以获得包含硫醚、胺、醚或氨基甲酸酯的侧链。 
Figure S2006800325666D00252
方案5 
可通过例如Mitsunobu反应将乙内酰脲(4d)的羟基转化成硫醚、胺或醚功能基，即在三苯基膦等存在的情况下，醇(4d)的羟基与偶氮二羧酸酯例如DIAD等反应，然后用想要的硫醇、胺或醇置换，分别得到硫醚、胺或醚衍生物。许多硫醇、胺和醇为市售可得的或从文献中可得。另一种得到胺衍生物即D’为NH的方法为将醇(4d)的羟基氧化为相应的醛，例如通过戴斯-马丁过碘烷(periodinane)处理或用任意其它适宜的氧化剂实现，然后，用想要的氨基衍生物R2(CH2)mNH2进行还原性胺化。醚衍生物，即D’为O的衍生物，也可在溶剂例如DMF或THF等中，在碱例如氢化钠、Ag2O、t-BuOK等存在的情况下，用适宜的烷基化剂R2-Lg进行置换反应来对醇(4d)的羟基进行烷基化来获得，其中Lg为离去基团例如三氯亚胺酸酯或卤化物如氯化物、溴化物或碘化物，或者磺酸的衍生物例如甲磺酰基、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。带有包含侧链的氨基甲酸酯的氨基酸可在溶剂例如DMF或THF中，在存在碱如t-BuOK的情况下，通过乙内酰脲(4d)与适宜的异氰酸盐R2(CH2)mN＝C＝O反应制备。另外，带有包含侧链的氨基甲酸酯的化合物可在溶剂如二氯甲烷或甲苯中，在碱如碳酸氢钠存在下，通过乙内酰脲(4d)的羟基与甲酰化剂例如光气反应，然后与想要的胺R2 (CH2)mNH2反应制备。 
带有包含侧链的酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺的乙内酰脲，即通式(I)中D分别为酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺连接链的乙内酰脲可由α-氨基烷基氨基酸(4e)制备，如在方案6中阐述的。 
Figure S2006800325666D00271
方案6 
在溶剂如吡啶或二氯甲烷中，在碱如4-二甲基氨基吡啶等存在的情况下，α-氨基烷基乙内酰脲(4e)与适宜的酰基氯R2(CH2)m(C＝O)Cl反应，得到酰胺(6a)，与想要的氯甲酸酯R2(CH2)mO(C＝O)Cl反应，得到氨基甲酸酯(6b)，而任选地在碱例如碳酸氢钠存在的情况下，使用常规甲酰化剂例如光气、对-硝基氯甲酸酯、CDI等进行胺(4e)甲酰化，然后与想要的氨基衍生物NH2(CH2)mR2反应，得到尿素(6c)，最后，在溶剂如吡啶或二氯甲烷中，任选地在碱如4-二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopuridine)存在的情况下，通过胺(4e)与适宜的磺酰氯R2(CH2)m(S＝O)2Cl反应得到磺酰胺(6d)。仲胺，即在通式I中D为氨基连接链的化合物，也可由伯胺(4e)通过氮烷基化来制备，所述烷基化使用任意适宜的烷基化剂例如卤代烷基或如上所述的磺酸的烷基衍生物。然后，用标准方法比如酸处理除去保护基，boc和三苯甲基，得到无保护的异羟肟酸。用基团R4、R5、R5’、R6和/或R6’取代的衍生物可使用适宜的被取代的氨基酸和烷基化剂、酰化剂、磺酰化剂或氨化剂按上述方法来制备。 
根据本发明，其中乙内酰脲部分的一个或两个羰基被硫代羰基取代的化合物可方便地由硫肽(thiopeptides)制备。用于制备硫肽的各种方 法为在文献中描述的，R.Michelot等人在Bioorganic & MedicinalChemistry Vol.4，No 12 1996 p.2201-2209中描述的一个实施例显示在方案7中。 
Figure S2006800325666D00281
方案7 
氨基硫代酸(7a)可由相应氨基酸(2b、2c、2d或2e)按下述方法制备：在溶剂如THF中，氨基酸用异丁基氯甲酸酯和N-甲基吗啉活化，然后用H2S处理，随后用例如HCl酸化。在标准的肽偶合条件下，例如在溶剂如THF中，在碱例如DIEA等存在的情况下，使用偶合试剂如BOP-Cl或PyBOP等，用得到的氨基硫代酸与天然或非天然氨基酸(7b)偶合得到硫代二肽(7c)。 
另外，硫代二肽(7c)可由氨基酸(2b、2c、2d或2e)按下述方法制备：在路易斯酸(lewsis)例如BF3-OEt2存在的情况下，通过使用试剂如三甲基硅烷腈将酸功能基转化为腈，然后通过如在H.Williams等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1988，p.1051-1055中描述的方法处理，最后如上所述进行仲氨基酸(7b)的偶合。 
制备硫代二肽(7c)的另一个方法是通过使用硫化剂2，4-二(4-甲基苯基)-1，3，2，4-双硫双膦杂烷(dithiadiphosphetane)2，4-二硫化物转化二肽(1c)得到，如K.Clausen等人.在Tetrahedron，Vol.37，1981，p.3635-3639中描述的。 
用基团R4、R5、R5’、R6和/或R6’取代的氨基硫代酸可以相应于带有所需取代基的氨基酸(2b-2e)的被适宜取代的化合物为起始原料，根据上述描述的方法制备。 
因此，硫代乙内酰脲衍生物可以采用硫代二肽(7c)经过在方案1中描述的用于二肽(1c)的步骤制备。一个实施例显示在方案8中。 
Figure S2006800325666D00291
方案8 
在溶剂如二氯甲烷中，用酸例如TFA或蚁酸处理来从硫代二肽(8a)中除去Boc基，然后在碱如DIEA或NaHCO3存在的情况下，用甲酰化剂例如苯基氯甲酸酯或光气等对形成的伯胺进行甲酰化，得到氨基甲酸酯(8b)。例如用碱如DIEA等处理得到环闭合的硫代二肽，随后通过用酸例如HCl处理使甲酯水解，得到羧酸(8c)。盐酸羟胺或经适宜保护的羟胺，例如O-三甲苯基羟基胺或O-苄基氧羟胺的偶合是使用标准肽在偶合条件进行，例如在溶剂如DMF或如上所述的溶剂或任意其它的常规试剂中使用偶联剂如BOP和NMM，得到异羟肟酸衍生物(8c)。然后，根据保护基使用适宜条件除去任选的羟基保护基后，得到游离酸(8e)，例如在三苯甲基保护基的情况下，用酸处理。 
方案9阐述了制备其中Y为S，且X为O或S的通式I化合物的方法。 
Figure S2006800325666D00301
方案9 
如在方案1或7中所述，通过在溶剂如二氯甲烷中，用酸例如TFA或蚁酸等处理，从硫代二肽(9a)中除去Boc基团，然后例如与硫代羰基二咪唑等反应完成环的闭合，得到乙内酰脲衍生物(9b)。随后，用例如HCl处理水解甲酯，得到羧酸(9c)。盐酸羟胺或适宜的被保护的羟胺，例如O-三甲苯基羟基胺或O-苄基氧羟胺的偶合是使用标准肽在偶合条件进行，例如在溶剂如DMF或如上所述的溶剂或任意其它的常规试剂中使用偶联剂如BOP和NMM，得到异羟肟酸衍生物(9d)。然后，根据保护基使用适宜条件除去任选的羟基保护基后，得到游离酸(9e)，所述条件例如在三苯甲基保护基的情况下，用酸处理。 
容易理解，上述描述的方法不限于指定的立体化学。相同的方法也适用于具有其它立体化学的反应物和消旋体，获得的产物将具有与一种反应物相应的构型。 
当必要时，在制备本发明的化合物中使用的组成化合物的任一种中存在的任意官能团为适宜地受到保护的。例如在在肽合成中，天然或非天然的氨基酸上的官能团典型地为受保护的。本领域技术人员应当理解适宜保护基的选择和使用取决于反应条件。适宜的保护基为在Greene的″Protective Groups in Synthesis″，John Wiley & Sons，NewYork(1981)中和在″Peptides：Analysis、Synthesis、Biology”，，Vol.3，Academic Press，New York(1981)中描述的，本文将其中公开的内容引入本文作为参考。 
详细说明
现在，本发明化合物的各种实施方案和这些化合物的主要中间体可通过参照随后的非限定性化学和生物学实施例的例证来阐述。 
方法A 
Figure S2006800325666D00311
a)HOBt，EDC，NMM，DMF；b)TFA/CH2Cl2；c)DIEA，PhOC(＝O)Cl，二噁烷/H2O； 
d)DIEA，DMF；e)6M HCl；f)BOP，DMF，NMM，NH2OH×HCl 
实施例1
步骤a
Figure S2006800325666D00312
2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-4-苯基-丁酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1a) 
给冰冷却的D-缬氨酸甲酯盐酸化物(1000mg，3.58mmol)和HOBt(DMF溶液(14mL))的溶液中加入EDCl(755mg，3.94mmol)。搅拌混合物30分钟后，加入N-boc-L-高苯丙氨酸(600mg，3.58mmol)和N-甲基吗啉(1mL，8.95mmol)。加热混合物至室温，搅拌过夜。除去溶剂，将残余物在水和EtOAc间分配。用EtOAc萃取水层，合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压浓缩后，得到粗的标题化合物(2000mg)，不需要进一步纯化用于下一步中。 
Figure S2006800325666D00321
步骤b
2-(2-氨基-4-苯基-丁酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1b) 
给在上述步骤a中得到的粗化合物(2000mg)的CH2Cl2溶液(10mL)中加入TFA(10mL)。室温搅拌1.5小时后，浓缩混合物。用EtOAc稀释残余物，然后加入10％NaOH调节pH至14。用EtOAc萃取水层，合并的有机相用无水Na2SO4干燥。减压浓缩后，得到粗的标题产物(1400mg)，不需要进一步纯化而用于下一步。 
步骤c
Figure S2006800325666D00322
3-甲基-2-(2-苯氧基羰基氨基-4-苯基-丁酰氨基)-丁酸甲酯(1c) 
给上述步骤b中得到的粗化合物(1400mg)的二噁烷(18mL)和水(2mL)的混合物中加入苯基氯甲酸酯(0.9mL，7.16mmol)和DIEA(1.6mL，8.95mmol)。室温下，搅拌混合物3小时，减压浓缩。将残余物在水和EtOAc之中分配。用EtOAc萃取水层，干燥合并的有机相，并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状标题化合物(1165mg，79％产率，三步)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(d，J＝6.6Hz，3H)；0.94(d，J＝6.6Hz，3H)；2.00-2.35(m，3H)；2.70-2.80(m，2H)；3.73(s，3H)；4.30-4.45(m，1H)；4.30-4.45(m，1H)；4.57(dd，J＝8.1，9.0Hz，1H)；5.84(d，J＝8.1Hz，1H)；5.84(d，J＝8.1Hz，1H)；6.65(d，J＝9.0Hz，1H)；7.10-7.40(m，10H). 
步骤d
Figure S2006800325666D00331
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-3-甲基-丁酸甲酯(1d) 
给在上述步骤c中得到的粗化合物(1140mg)的DMF溶液(14mL)中加入DIEA (0.6mL，3.30mmol)。室温下搅拌过夜，除去溶剂。用EtOAc稀释残余物，用水洗涤。干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状标题化合物(672mg，77％mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(d，J＝6.9Hz，3H)；1.12(d，J＝6.9Hz，3H)；1.95-2.35(m，2H)；2.60-2.85(m，3H)；3.71(s，3H)；4.00-4.10(m，1H)；4.35(d，J＝8.4Hz，1H)；7.00(s，1H)；7.10-7.35(m，5H). 
步骤e
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-3-甲基-丁酸(1e) 
在70℃搅拌上述步骤d中获得的化合物(482mg，1.52mmol)和6NHCl(20mL)的混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2 萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(210mg，46％产率)，回收原料(200mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.86(d，J＝6.8Hz，3H)；1.01(d，J＝6.8Hz，3H)；1.94-2.20(m，2H)；2.50-2.80(m，3H)；4.10-4.15(m，1H)；4.27(d，J＝8.4Hz，1H)；7.10-7.30(m，5H). 
步骤f
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000011
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(1f) 
在0℃，给在上述步骤e中得到的化合物(109mg，0.36mmol)的DMF(1.8mL)溶液中加入BOP(190，0.43mmol)。搅拌30分钟后，加入HONH2xHCl(50mg，11.38mmol)和N-甲基吗啉(0.16mL，1.44mmol)。加热混合物至室温，搅拌过夜除去溶剂，将残余物分配于EtOAc和NH4Cl的饱和溶液中。用EtOAc萃取水层，干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(63mg，55％产率)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.89(d，J＝6.8Hz，3H)；1.01(d，J＝6.8Hz，3H)；1.94-2.20(m，2H)；2.60-2.80(m，2H)；2.80-3.00(s，1H)；4.00-4.10(m，2H)；7.10-7.30(m，5H). 
实施例2
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000012
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-丙酰胺(2) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用D-丙胺酸甲酯盐酸化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(8mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.56(dd，J＝2.7，7.2Hz，3H)，1.90-2.20(m，2H)，2.72(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，4.00-4.15(m，1H)，4.60-4.15(m，1H)，7.10-7.35(m，5H). 
实施例3
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000021
3-环己基-2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-丙酰胺(3) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用D-环己基-丙氨酸甲酯盐酸化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(3mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80-2.10(m，16H)，2.72(s，2H)，4.09(s，1H)，4.70-4.75(m，1H)，6.98(s，1H)，7.10-7.35(m，5H)，10.06(s，1H). 
实施例4
2-[4-(2-联苯-4-基-乙基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺(4) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用4-联苯-4-基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酸代替N-boc-L高苯丙氨酸，得到标题化合物(6mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84(d，J＝6.0Hz，3H)，1.03(d，J＝6.0Hz，3H)，1.94-2.30(m，2H)，2.50-2.80(m，3H)，4.10-4.15(m，1H)，4.25(d，J＝11.4Hz，1H)，6.30-6.50(m，1H)，7.10-7.60(m，9H)，10.10(s，1H). 
实施例5
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000023
2-[2，5-二酮-4-(3-苯丙基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(5) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用2-叔-丁氧基羰基氨基-5-苯基-戊酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(8mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，1.90-2.10(m，4H)，2.55-2.85(m，3H)，4.00-4.15(m，1H)，4.27(d，J＝11.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，7.15-7.35(m，5H)，8.12(s，1H). 
实施例6
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000031
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(6) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用N-boc-D-高苯丙氨酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(10mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，1.90-2.10(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.60-2.80(m，3H)，4.00-4.20(m，1H)，4.27(d，J＝11.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，7.15-7.40(m，5H)，8.12(s，1H). 
实施例7
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000032
N-羟基-3-甲基-2-[4-(2-萘基-1-基-乙基)-(2，5-二酮-咪唑啉-1-基)-丁酰胺(7) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用2-叔丁氧羰基氨基-4-萘基-1-基-丁酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(20mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，2.00-2.30(m，2H)，2.50-2.70(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，4.10-4.25(m，1H)，4.29(d，J＝11.1Hz，1H)，6.03(s，1H)，7.10-8.00(m，9H)，10.10(s，1H). 
实施例8
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000041
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(8) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用L-缬氨酸甲酯盐酸化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(15mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02(d，J＝6.5Hz，3H)，1.97-1.92(m，1H)，2.11-2.06(m，1H)，2.72-2.67(m，2H)，2.92-2.86(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，7.30-7.18(m，5H). 
实施例9
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000042
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺(9) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用D-苯基丙氨酸甲酯盐酸化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(3mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.64-1.61(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)，2.49-2.45(m，2H)，3.42-3.39(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，6.90-6.75(m，1H)，7.26-7.00(m，10H). 
实施例10
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000043
2-环己基-2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-乙酰胺(10) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用D-环己基甘氨酸甲酯盐酸化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(4mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.49-0.84(m，6H)，1.81-1.66(m，4H)，2.06-1.96(m，1H)，2.38-2.23(m，2H)，2.80-2.76(m，2H)，4.11-3.99(m，1H)，4.32-4.28(m，1H)，6.79(s，1H)，7.34-7.20(m，5H). 
实施例11
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000051
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3，3-二甲基-丁酰胺(11) 
进行方法A中描述的步骤，但是使用D-叔丁基甘氨酸甲酯盐酸化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(2mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ1.11(s，9H)，2.01-1.89(m，1H)，2.18-2.07(m，1H)，2.75-2.70(m，2H)，4.05(dd，J1＝6.9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.41(s，1H)，7.30-7.15(m，5H). 
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000052
实施例12
步骤a
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000061
2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯(12a) 
室温下，向L-丝氨酸甲酯盐酸化物(10.00g，64.5mmol)和Boc2O(28.12g，129mmol)的THF(258mL)溶液中缓慢加入Et3N(27mL，194mmol)。搅拌反应过夜，然后用饱和的NaHCO3和盐水淬灭，真空浓缩，用CH2Cl2和盐水稀释。分离混合物，用CH2Cl2萃取水层三次，用盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓缩，用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状标题化合物(14.147g，86％产率)。 
步骤b
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000062
O-(4-溴)-苯甲基-boc-L-丝氨酸甲酯(12b) 
室温下，将1-溴-4-(溴甲基)苯(7.5g，30.24mmol)的Et2O(60ml)溶液加入到上述步骤a中得到的化合物(2.27g，10.30mmol)与Ag2O(7.007g，30.24mmol)混合物的Et2O(400ml)溶液中。搅拌4天后，通过硅藻土过滤反应混合物，用CH2Cl2洗涤，真空下浓缩，得到粗产品。用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状标题化合物(2.567g，64％)。 
步骤c
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000063
O-(4-溴)-苯甲基-boc-L-丝氨酸(12c) 
在0℃，向O-(4-溴)-苯甲基-boc-L-丝氨酸(12b)(2567mg，6.633mmoL)的THF(40mL)溶液中加入LiOH(238mg，9.95mmol)的水(10mL)溶液，搅拌反应5小时。加入0.5N HCl至中性，然后真空下浓 缩混合物。用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层；用硅胶柱色谱法纯化粗产品，得到呈无色油状标题化合物(2330mg，91％). 
步骤d
2-[3-(4-溴代苄氧基)-2-叔-丁氧基羰基氨基]-3-甲基丁酸甲酯(12d) 
在-15℃，给上述步骤c中得到的化合物(2.330g，6.25mmol)、NMM(1.5mL，13.4mmol)和HOBt(1.433g，10.62mmol)的DMF(15mL)混合物中加入EDCI(1.017g，6.87mmol)。搅拌反应30分钟后，将其加热至室温，然后加入(R)-甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸化物(1.147g，6.87mmol)，搅拌反应过夜。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(2.246g，74％)。 
步骤e
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000072
2-[4-(4-溴苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸甲酯(12e) 
在0℃，在TFA(5mL)中搅拌上述步骤d中得到的化合物(1246mg，2.56mmol)5小时，然后真空下浓缩。用CH2Cl2稀释残余物，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。在0℃，在二噁烷(9mL)和水(1mL)中搅拌得到的粗产物，加入DIEA(990mg，7.68mmol)和苯基氯甲酸酯(479mg，3.07mmol)，搅拌混合物2小时。真空下除去溶剂；用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层，浓缩，得到黄色油状物。然后，搅拌得到的油状物与DIEA(990mg，7.68mmol)的DMF(10mL)溶液24小时。在一般性 除去表面污迹后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物(623mg，59％)。 
步骤f
2-[4-(4-溴苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸(12f) 
回流上述步骤e中得到的化合物(623mg，1.512mmol)和2N HCl(20mL)的混合物2小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc萃取。干燥合并的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(409mg，68％)。 
步骤g
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000082
N-苄氧基-2-[4-(4-溴苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酰胺(12g) 
在-15℃，给上述步骤f中得到的化合物(409mg，1.020mmol)、NMM(0.4mL，3.58mmol)和HOBt(234mg，1.734mmol)的DMF(10mL)混合物中加入EDCI(214mg，1.123mmol)。搅拌反应30分钟后，使其加热至室温，加入BnONH2HCl(179mg，1.123mmol)，搅拌反应过夜。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机体层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产品，得到呈油状标题化合物(426mg，83％产率)。 
步骤h
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000091
2-[4-(4-溴苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(12h) 
在H2气压下，室温下在MeOH(15mL)中搅拌上述步骤g中得到的油状物和10％Pd/C(42mg)2小时，将混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤几次，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈油状标题化合物(217mg，62％产率)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.79(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，2.79-2.95(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，4.02(d，J＝10.8Hz，1H)，4.18-4.22(m，1H)，4.61(s，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H). 
实施例13
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000092
2-[2，5-二酮-4-(4-三氟甲基-苄氧基甲基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(13) 
进行方法B中描述的步骤，但是使用4-(三氟甲基)溴化苄代替4-溴苄基溴化物，得到标题化合物(10mg)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：δ0.80(m，3H)，0.98(m，3H)，2.87(m，1H)，3.74(m，1H)，3.88(m，1H)，4.00(m，1H)，4.21，(m，1H)，4.61，(m，2H)，7.64-7.47(m，5H). 
实施例14
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000093
2-[4-(3-氟苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(14) 
进行方法B中描述的步骤，但是使用3-氟苄基溴化物代替4-溴苄基溴化物，得到标题化合物(16mg)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：δ0.80(m，3H)，0.98(m，3H)，2.87(m，1H)，3.72(m，1H)，3.85(m，1H)，4.01(m，1H)，4.19，(m，1H)，4.55，(m，2H)，7.40-6.96(m，4H). 
实施例15
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000101
2-[4-(2-氟苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(15) 
进行方法B中描述的步骤，但是使用2-氟苄基溴化物代替4-溴苄基溴化物，得到标题化合物(21mg)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：δ0.77(m，3H)，0.96(m，3H)，3.30(m，1H)，3.75(m，1H)，3.84(m，1H)，4.18(m，1H)，4.60，(m，2H)，7.37-7.05(m，4H). 
实施例16
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000102
2-[4-(4-氟苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(16) 
进行方法B中描述的步骤，但是使用4-氟苄基溴化物代替4-溴苄基溴化物，得到标题化合物(9mg)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：δ0.78(m，3H)，0.93(m，3H)，2.82(m，1H)，3.72(m，1H)，3.84(m，1H)，4.06(m，1H)，4.18，(m，1H)，4.52，(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，7.38-7.29(m，2H). 
实施例17
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000111
2-[2，5-二酮-4-(3-三氟甲基-苄氧基甲基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(17) 
进行方法B中描述的步骤，但是使用3-(三氟甲基)溴化苄代替4-溴苄基溴化物，得到标题化合物(14mg)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：δ0.76(m，3H)，0.96(m，3H)，2.84(m，1H)，3.77(m，1H)，3.87(m，1H)，4.00(m，1H)，4.21，(m，1H)，4.60，(m，2H)，7.60-7.54(m，4H). 
实施例18
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000112
2-(4-苄氧基甲基-2，5-二酮-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(18) 
进行方法B中描述的步骤，但是使用溴化苄溴化物代替4-溴苄基溴化物，得到标题化合物(11mg)。 
1H-NMR(300Hz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，2.61(m，1H)，3.75(m，2H)，4.22(m，1H)，4.32(d，J＝11.4Hz，1H)，4.54(m，2H)，7.34(m，5H). 
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000113
实施例19
步骤a
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000121
2-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3’-氟代联苯-4-基甲氧基)-丙酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯(19a) 
在室温和氩气气压下，搅拌在实施例13中得到的化合物、步骤d(948mg，1.951mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(136mg，0.1951mmol)和3-氟苯基硼酸(328mg，2.341mmol)的甲苯(10mL)溶液混合物。加入2MNa2CO3水溶液(4mL)，加热回流反应5小时。冷却后，用EtOAc和盐水稀释反应物，用EtOAc萃取水层，用无水NaSO4干燥合并的有机层，浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(813mg，83％)。 
步骤b
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000122
2-[4-(3’-氟联苯-4-基甲氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基丁酸甲酯(19b) 
在0℃，在TFA(4ml)中搅拌上述步骤a中得到的化合物(19a)(813mg，1.619mmol)5小时，然后在真空下浓缩。用CH2Cl2稀释残余物，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4浓缩，得到粗产物。在0℃，在二噁烷(9mL)和水(1mL)中搅拌得到的粗产物。加入DIEA(610mg，4.86mmol)和苯基氯甲酸酯(379mg，2.429mmol)，搅拌混合物2小时。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层，浓缩，得到黄色油状物。然后，将得到的油状物与DIEA(610mg，4.86mmol)的DMF(10mL)溶液搅拌24小时。在一般性除去表面污迹 后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(374mg，54％产率)。 
步骤c
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000131
2-[4-(3’-氟代联苯-4-基甲氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸(19c) 
回流上述步骤b中得到的化合物(19b)(374mg，0.874mmol)和2NHCl(15mL)的混合物2小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc萃取。干燥合并的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色的油状的标题化合物(166mg，46％)。 
步骤d
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000132
2-[4-(3’-氟代联苯-4-基甲氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(19d) 
在0℃，向在上述步骤c中得到的化合物(19c)(166mg，0.401mmol)的DMF(5mL)溶液中加入BOP试剂(213mg，0.481mmol)。在搅拌30分钟后，加入HONH2xHCl(50mg，11.38mmol)和N-甲基吗啉(0.15mL，1.34mmol)。加热混合物至室温，搅拌过夜。除去溶剂，将残余物分配于EtOAc和饱和的NH4Cl的溶液中。用EtOAc萃取水层，干燥有机体层，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(60mg，35％)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H)，2.82(m，1H)，3.76(m，1H)，3.84(m，1H)，4.03(m，1H)，4.20，(m，1H)，4.58，(m，2H)，7.61-7.58(m，3H)，7.45-7.37(m，5H). 
实施例20
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000141
2-[2，5-二酮-4-(4’-三氟甲基联苯基-4-基甲氧基甲基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(20) 
进行方法C中描述的步骤，但是使用4-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-氟苯基硼酸，得到标题化合物(6mg)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：0.82(m，3H)，0.96(m，3H)，2.82(m，1H)，3.72(m，1H)，3.76(m，1H)，4.01(m，1H)，4.21，(m，1H)，4.59，(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.82-7.64(m，4H). 
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000151
实施例21
步骤a
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000152
3-羟基-2-(三苯甲基氨基)-丙酸甲酯(21a) 
在0℃，在N2气压下，向Et3N(13.4mL，96.78mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入L-丝氨酸甲酯盐酸化物(5.0g，32.26mmol)和Ph3CCl(13.5g，48.39mmol)的CH2Cl2(129mL)溶液。然后，将反应加热至室温，搅拌过夜。用饱和的NaHCO3淬灭反应，用CH2Cl2萃取水层，用 盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩，用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色固体状标题化合物(11.41g，98％)。 
步骤b
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000161
3-(4-溴苯氧基)-2-(三苯甲基氨基)-丙酸甲酯(21b) 
在N2气压下，缓慢地将DEAD(2.21g，12.71mmol)的甲苯(20％)溶液中加入上述步骤a中得到的固体(4.17g，11.55mmol)、PPh3(3.72g，12.71mmol)和4-溴苯酚(2.20g，12.71mmol)的甲苯(25mL)溶液。将反应混合物加热至80℃。搅拌3天后，用EtOAc稀释反应物，用0.3N HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤有机层。真空下除去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(4.41g，74％)。 
步骤c
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000162
2-氨基-3-(4-溴苯氧基)-丙酸甲酯(21c) 
在0℃至室温下，在TFA(8mL)和CH2Cl2(10mL)中搅拌上述步骤b得到的化合物(21b)(2.21g，4.10mmol)1小时，真空下除去溶剂。加入甲醇(10ml)，然后加入NaHCO3(344mg，4.10)，室温下搅拌混合物4小时，然后浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗标题化合物(1.07g，91％)。 
步骤d
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000163
3-(4-溴苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(21d) 
将在步骤c中得到的粗产物(21c)溶于CH2Cl2(30mL)中，缓慢加入Boc2O(1.34g，6.15)的CH2Cl2(10mL)和Et3N(1.15mL，8.20mmol)溶液。搅拌20小时后，用饱和的NaHCO3淬灭反应；用CH2Cl2萃取水相。干燥合并的有机层，并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.32g，86％产率)。 
步骤e
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000171
3-(4-溴苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(21e) 
在0℃，将LiOH H2O(244mg，5.82mmol)的水(10mL)溶液加入到上述步骤d中得到的化合物(21d)(1.087g，2.91mmoL)的THF(40mL)溶液中。搅拌6小时后，加入0.5N HCl(5mL)，真空下浓缩反应。用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。经Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(816mg，78％产率)。 
步骤f
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000172
2-[3-(4-溴苯氧基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(21f) 
在0℃，搅拌上述步骤e中得到的化合物(21e)(816mg，2.27mmol)、NMM(0.55mL，4.922mmol)和HOBt(521mg，3.864mmol)的DMF(10mL)10分钟，然后冷却反应物至-15℃，加入EDCI(478mg，2.497mmol)。在15℃，搅拌反应物30分钟，然后加热至室温，加入(R)-甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸化物(417mg，2.497mmol)。搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物；用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥混合的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的 标题化合物(900mg，84％)。 
步骤g
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000181
2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸甲酯(21g) 
在0℃，在TFA(8ml)中搅拌上述步骤f中得到的化合物(21f)(900mg，1.907mmol)5小时，然后在真空下浓缩。用CH2Cl2稀释残余物，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。在0℃，在二噁烷(9mL)和水(1mL)中搅拌得到的粗产物，加入DIEA(737mg，5.72mmol)和苯基氯甲酸酯(446mg，2.861mmol)，搅拌混合物1.5小时。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥混合的有机层，浓缩，得到黄色油状物。然后，搅拌得到的油状物与DIEA(737mg，5.72mmol)的DMF(10mL)溶液24小时。在一般性除去表面污迹后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(245mg，32％来自步骤f)。 
步骤h
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000182
2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸(21h) 
在80℃，搅拌上述步骤g得到的化合物(21g)(759mg，1.907mmol)和3N HCl(20mL)的混合物2小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc萃取。干燥混合的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色的油状的标题化合物(300mg，41％)。 
步骤i
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000191
N-苄氧基-2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基丁酰胺(21i) 
在0℃，搅拌上述步骤h中得到的化合物(21h)(300mg，0.782mmol)、NMM(0.19mL，1.72mmol)和HOBt(179mg，1.329mmol)的DMF(11mL)溶液10分钟，然后冷却反应物至-15℃，加入EDCI(165mg，0.860mmol)。在-15℃搅拌反应物30分钟，然后使其加热至室温，加入BnONH2HCl(137mg，0.860mmol)。搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物；用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥混合的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色的油状的标题化合物(426mg，83％产率)。 
步骤j
2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺(21j) 
在H2气压下，室温下，在MeOH(25mL)中搅拌上述步骤i中得到的油状物(21i)(271mg，0.571mmol)和10％Pd/C(31mg)3小时，用硅藻土过滤混合物，用MeOH洗涤几次，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(118mg，52％产率)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)，2.83-3.01(m，1H)，4.07(d，J＝10.8Hz，1H)，4.23-4.29(dd，J1＝2.7Hz，J2＝13.5Hz，2H)，4.40(s，1H)，6.84(d，J＝9.3Hz，2H)，7.38(d，J＝9.3Hz，2H). 
实施例22
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000201
2-(2，5-二酮-4-苯氧基甲基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(22) 
进行方法D中描述的步骤，但是使用苯酚代替4-溴苯酚，得到标题化合物(7mg)。 
1H-NMR(300Hz，CD3OD)：1.04-0.96(m，6H)，2.95(m，1H)，4.10(m，1H)，4.29-4.24(m，21H)，4.40(m，1H)，7.28-6.87(m，5H). 
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000202
实施例23
步骤a
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000203
2-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-苯基-环己基-1，5-二烯基氧(dienyloxy))-丙酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯(23a) 
在室温和氩气气压下，将2M Na2CO3(4mL)的溶液加入在实施例 
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000211
步骤f中得到的化合物(401mg，0.848mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(154mg，0.22mmol)和苯基硼酸(145mg，1.1872mmol)的甲苯(10mL)的混合物中，加热回流反应物。5小时后，冷却反应至室温。用EtOAc稀释混合物，用盐水洗涤。用无水NaSO4干燥合并的有机层，真空下浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得其呈白色固体的标题化合物(255mg，64％)。 
步骤b
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000212
2-[4-(联苯-4-基氧甲基)-(2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基丁酸甲酯(23b) 
在0℃，在TFA(10mL)中搅拌上述步骤a中得到的化合物(23a)(764mg，1.626mmol)5小时，然后在真空下浓缩。用CH2Cl2稀释残余物，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。在0℃，在二噁烷(9mL)和水(1mL)中搅拌得到的粗产物，加入DIEA(629mg，4.878mmol)和苯基氯甲酸酯(382mg，2.43mmol)，搅拌混合物2小时。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层，浓缩，得到黄色油状物。然后，将得到的油状物与DIEA(629mg，4.878mmol)的DMF(10mL)溶液搅拌30小时。在一般性除去表面污迹后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物(328mg，51％)。 
步骤c
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000213
2-[4-(联苯-4-基氧甲基)-(2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸(23c) 
在80℃，搅拌上述步骤b得到的化合物(23b)(320mg，0.808mmol)和3N HCl(15mL)的混合物4小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc萃取。干燥混合的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(96mg，31％)。 
步骤d
N-苄氧基-2-[4-(联苯-4-基氧甲基)-(2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基丁酰胺(23d) 
在0℃，搅拌上述步骤c中得到的化合物(96mg，0.250mmol)、NMM(0.05mL，0.448mmol)和HOBt(58mg，0.426mmol)的DMF(6mL)溶液10分钟，然后冷却反应物至-15℃，加入EDCI(53mg，0.275mmol)。在-15℃搅拌反应物30分钟，然后将其加热至室温，加入BnONH2HCl(44mg，0.275mmol)。搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物；用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(92mg，76％)。 
步骤e
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000222
2-[4-(联苯-4-基氧甲基)-(2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺(23e) 
在H2气压下，室温下，在MeOH(15mL)中搅拌上述步骤d中得到的油状物(23d)(90mg，0.185mmol)和10％Pd/C(12md)3小时。通过硅藻土过滤混合物，用MeOH洗涤几次，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈油状标题化合物(32mg，44％)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，2.82-2.98(m，1H)，4.11(d，J＝10.8Hz，1H)，4.25-4.40(m，2H)， 4.43(s，1H)，6.98(d，2H)，7.22-7.42(m，3H)，7.50-7.58(m，4H). 
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000231
实施例24
步骤a
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000232
2-氨基-6-苯甲酰氨基-己酸(24a) 
在90℃，向L-赖氨酸(1)(3.65g，0.02mol)的水溶液(50mL)中逐份加入CuCO3(2.5g)。回流40分钟后，冷却混合物并过滤。将滤液进一步冷却至0℃，加入BzCl(3.5mL，0.03mol)和NaOH(2.7g，0.0685mol)的水溶液(20mL)。在0℃，搅拌反应物1小时，然后使其升温至室温。2天后，过滤反应混合物，用水和Et2O洗涤固体。然后，将得到的固体加入到EDTA(7.0g)的水溶液(350mL)中，加热回流混合物，直到反应溶液变为透明蓝色。冷却反应物，得到白色沉淀物。收集沉淀物， 用水和Et2O洗涤，干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.8g，36％)。 
步骤b
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000241
6-苯甲酰氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸(24b) 
在0℃，将Boc2O(0.96g，4.4mmol)加入到上述步骤a中得到的化合物(1.0g，4.0mmol)、Et3N(0.92mL，6.6mmol)和二噁烷/H2O(1∶1，v/v)(40mL)。然后，加热反应物至室温，搅拌过夜。除去溶剂，将残余物在水和EtOAc间分配。酸化水层，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥合并的有机相。真空下浓缩后，得到粗的标题化合物(1.4g)，不需要进一纯化直接用于下一反应中。 
步骤c
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000242
6-苯甲酰氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(24c) 
在-15℃，将EDCI(1.26g，6.6mmol)加入到上述步骤b得到的化合物(24b)(1.0g，3.0mmol)、NaHCO3(0.83g，9.8mmol)和HOBt(1.15g，7.5mmol)的DMF(30mL)混合物中。搅拌反应物30分钟，然后将其升至室温。然后，加入(R)-甲基-2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸化物(0.58g，3.3mmol)，搅拌反应物过夜。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(1.1g，79％)。 
步骤d
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000243
2-(2-氨基-6-苯甲酰氨基-己酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(24d) 
室温下搅拌上述步骤c中得到的化合物(1.0g，2.1mmol)和HCO2H(20mL)的CHCl3(15mL)溶液的混合物，搅拌过夜。用CH2Cl2稀释反应物，加入NaHCO3调节pH至8。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，得到呈无色油状粗标题化合物(0.6g，78％产率)。 
步骤e
2-[4-(苯甲酰氨基-丁基)-(2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸甲酯(24e) 
给上述步骤d中得到的粗化合物(24d)(0.6g，1.65mmol)在二噁烷(18mL)和水(2mL)的混合物中加入苯基氯甲酸酯(0.21mL，0.65mmol)和DIEA(0.6mL，3.3mmol)。室温下搅拌混合物3小时，减压浓缩。将残余物为分配于水和EtOAc之中。用EtOAc萃取水层，干燥合并的有机相，浓缩，得到白色固体(0.79g)。该白色固体溶于DMF(20ml)中，加入DIEA(0.28ml，1.6mmol)。室温下搅拌过夜，除去溶剂。用EtOAc稀释残余物，用水洗涤。干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状标题化合物(0.43g，69％)。 
步骤f
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000252
2-[4-(苯甲酰氨基-丁基)-(2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-3-甲基-丁酸(24f) 
在70℃，加热上述步骤e得到的化合物(24e)(0.21g，0.54mmol)和6N HCl(5mL)的混合物6小时。用水稀释反应物，用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗制油状标题化合物(0.2g，98％)。 
步骤g
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000261
N-{4-[1-(1-苄氧基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-(2，5-二酮-咪唑啉-4-基]-丁基}-苯甲酰胺(24g) 
在0℃，搅拌上述步骤f中得到的化合物(24f)(200mg，0.53mmol)、NMM(0.15mL，1.3mmol)和HOBt(98mg，0.64mmol)的DMF(5mL)溶液15分钟，然后冷却反应物至-15℃，加入EDCI(123mg，0.64mmol)。在-15℃搅拌反应物30分钟，然后使其加热至室温，加入BnONH2HCl(102mg，0.64mmol)。搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物；用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，59％)。 
步骤h
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000262
N-{4-[1-(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-(2，5-二酮-咪唑啉-4-基]-丁基}-苯甲酰胺(24h) 
在H2气压和室温下，在MeOH(10mL)中搅拌上述步骤g中得到的化合物(24g)(150mg，0.312mmol)和10％Pd/C(20mg)15小时，用硅藻土过滤混合物，用甲醇洗涤几次，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得其呈白色固体的标题化合物(50mg，41％)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD+CDCl3)：δ0.86(d，3H，J＝6.9Hz，)，1.02(d，2H，J＝6.9Hz)，1.46-1.91(m，6H)，2.83-2.86(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，4.04-4.08(m，2H)，7.41-7.82(m，5H)。 
实施例25
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000271
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(25) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(8mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-1.02(dd，J1＝6.3Hz，J2＝53.4Hz，6H)，1.90-2.30(m，2H)，2.60-2.80(m，3H)，4.00-4.08(m，1H)，4.19-4.24(d，J＝10.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.91-6.99(m，4H)，7.05-7.4-0(m，5H). 
实施例26
取代的N-boc-L-高苯丙氨酸衍生物的制备 
步骤a
许多取代的高苯丙氨酸衍生物为通过根据在J.Org.Chem.1998，63，7875中描述的方法将相应取代的芳基碘化物偶合至2-叔-丁氧基-羰基氨基-4-碘代丁酸来合成。 
步骤b
向在上述步骤a中得到的化合物的1，4-二噁烷溶液中加入2NNaOH。室温下搅拌3小时后，用EtOAc稀释反应物。缓慢加入1N HCl酸化混合物至PH 6，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到酸衍生物26a-26m。 
实施例27
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000282
2-[2，5-二酮-4-(2-对甲苯乙基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(27) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26a代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(8mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91-2.03(m，1H)，2.07-2.23(m，1H)，2.29(s，3H)，2.60-2.80(m，3H)，4.09-4.16(m，1H)，4.37(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.13(m，4H). 
实施例28
2-[2，5-二酮-4-(2-对-甲苯乙基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(28) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26b代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(13mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.90-2.01(m，1H)，2.21-2.29(m，1H)，2.32(s，3H)，2.62-2.76(m，3H)，4.02-4.04(m，1H)，4.21(d，J＝11.4Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.98-7.05(m，3H)，7.17-7.27(m，1H)，8.32(s，br，1H)，10.11(s，1H). 
实施例29
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000292
2-[2，5-二酮-4-(2-对-甲苯乙基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(29) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26c代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(12mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.86-1.93(m，1H)，2.04-2.09(m，1H)，2.28(s，3H)，2.66(t，J＝7.8Hz，2H)，2.86-2.92(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，7.08(s，4H). 
实施例30
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000301
N-羟基-2-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮-咪唑啉-1-基}-3-甲基-丁酰胺(30) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26d代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(11mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.84-1.97(m，1H)，2.09-2.21(m，1H)，2.72-2.91(m，3H)，3.84(s，3H)，3.97-4.01(m，1H)，4.08(d，J＝10.8Hz，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.14-7.23(m，2H)，7.58(s，1H). 
实施例31
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000302
N-羟基-2-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基丁酰胺(31) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26e代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(8mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91-1.98(m，1H)，2.09-2.14(m，1H)，2.71(t，J＝8.1Hz，2H)，2.91-2.95(m，1H)，3.79(s，3H)，4.05-4.09(m，2H)，6.76-6.82(m，3H)，7.18-7.23(m，1H). 
实施例32
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000311
N-羟基-2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基丁酰胺(32) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26f代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(11mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.88-1.95(m，1H)，2.04-2.11(m，1H)，2.68(t，J＝8.1Hz，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.78(s，3H)，4.06-4.09(m，2H)，6.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H). 
实施例33
Figure DEST_PATH_G39482560150138000D000312
2-{4-[2-(4-乙基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(33) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26g代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(14mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(t，J＝7.5Hz，3H)，1.90-2.03(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，2.68-2.76(m，3H)，4.03(s，br，1H)，4.22(d，J＝11.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，7.10-7.26(m，4H)，8.24(s，br，1H)，10.09(s，br，1H). 
实施例34
Figure 632592DEST_PATH_G39482560150138000D000321
2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺(34) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26h代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(13mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，J＝6.3Hz，3H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.90-2.04(m，1H)，2.20(m，1H)，2.62-2.73(m，3H)，4.05-4.10(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，6.64(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，8.35(s，br，1H)，10.12(s，br，1H). 
实施例35
2-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺(35) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26i代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(7mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91-2.02(m，1H)，2.05-2.13(m，1H)，2.75-2.81(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，4.06-4.13(m，2H)，7.03-7.14(m，2H)，7.21-7.29(m，2H). 
实施例36
Figure 553461DEST_PATH_G39482560150138000D000331
2-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺(36) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26j代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(15mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)，1.88-1.96(m，1H)，2.06-2.10(m，1H)，2.71(t，J＝8.1Hz，2H)，2.86-2.92(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，6.87-7.03(m，3H)，7.24-7.29(m，1H). 
实施例37
Figure 26030DEST_PATH_G39482560150138000D000332
2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺(37) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26k代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(11mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，1.91-1.95(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.89-2.93(m，1H)，4.03-4.06(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.20-7.24(m，2H). 
实施例38
Figure 139480DEST_PATH_G39482560150138000D000341
2-{4-[2-(4-苄基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺(38) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26l代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(12mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.88-2.00(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.60-2.76(m，3H)，3.95(s，2H)，4.00-4.04(m，1H)，4.22(d，J＝11.7Hz，1H)，6.23(s，1H)，7.12-7.31(m，9H)，8.12(s，br，1H)，10.10(s，1H). 
实施例39
Figure 64711DEST_PATH_G39482560150138000D000342
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯乙酰基-苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺(39) 
进行在方法A中描述的步骤，但是使用26m代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(7mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，1.98-2.03(m，1H)，2.12-2.16(m，1H)，2.78-2.83(m，2H)，2.91-2.95(m，1H)，4.05-4.11(m，2H)，4.33(s，2H)，7.23-7.38(m，7H)，8.01(d，J＝7.8Hz，2H). 
实施例40
Figure 289019DEST_PATH_G39482560150138000D000351
N-羟基-2-(4-{2-[4-(1-羟基亚氨基-2-苯基-乙基)-苯基]-乙基}-2，5二酮咪唑啉-1-基)3-甲基丁酰胺(40) 
向化合物39(140mg，0.32mmol)的CHCl3/CH3OH(10ml)溶液中加入HONH2×HCl(44mg，0.64mmol)和N-甲基吗啉(0.071ml，0.64mmol)。在搅拌5分钟以后，加入一滴CH3COOH，室温下搅拌过夜。除去溶剂，用制备薄层色谱纯化残余物，得到里白色固体的标题化合物(20mg)。 
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，1.89-1.96(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.68-2.73(m，2H)，2.91-2.94(m，1H)，4.04-4.07(m，2H)，4.19(s，2H)，7.17-7.24(m，7H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H). 
实施例41
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-甲氧基丁酰胺(41) 
进行方法A中描述的步骤，但是使用(R)-甲基-2-氨基-3-甲氧基丁酸酯代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(6mg)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.13(d，J＝6.3Hz，3H)，2.01-1.91(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.74-2.69(m，2H)，3.40(s，3H)，4.11-4.04(m，1H)，4.33-4.26(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，6.83(s，1H)，7.30-7.16(m，5H)，8.46-8.24(m，1H)，9.77(s，1H). 
实施例42
Figure 697183DEST_PATH_G39482560150138000D000361
N-羟基-3-甲基-2-羟基-(5-酮-4-苯乙基-2-硫酮-咪唑啉-1-基)-丁酰胺 
Figure 109710DEST_PATH_G39482560150138000D000362
步骤a 
氮气下，向根据上述方法A制备的1b(440mg，1.50mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入1，1’-硫羰基二咪唑(1.34g，7.52mmol)。室温下搅拌混合物3小时，减压浓缩。用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。经TLC推定的非对映体的缬氨酸α碳共同迁移用下述NMR确证。干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(200mg，40％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.87，0.88(对于两个差向异构体，d，J＝6.6Hz，3H)，1.20，1.21(对于两个差向异构体，d，J＝6.6Hz，3H)，2.01-2.12(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.72-2.85(m，3H)，3.71(s，3H)，4.08-4.16(m，1H)，4.92，4.94(对于两个差向异构体，d，J＝9.0Hz，1H)，7.19-7.36(m，5H). 
步骤b 
Figure 319292DEST_PATH_G39482560150138000D000371
给上述得到的化合物(200mg，0.6mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入10ml的6N HCl。在90℃，搅拌混合物2天。减压下除去反应溶剂。用闪式硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(160mg，83％)。 
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.94-2.06(m，1H)，2.16-2.30(m，1H)，2.57-2.88(m，3H)，4.04-4.14(m，1H)，4.99，5.01(对于两个差向异构体，d，J＝9.3Hz，1H)，7.16-7.32(m，5H)，8.57(d，J＝10.8Hz，1H)，9.84(s，br，1H). 
步骤e 
Figure 571281DEST_PATH_G39482560150138000D000372
给上述得到的化合物(160mg，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.23mL，2.09mmol)。冷却混合物至0度，加入BOP(250mg，0.57mmol)。在0摄氏度搅拌30分钟，加入HONH2×HCl(73mg，1.04mmol)。然后，加热反应物至室温，搅拌过夜。减压下除去反应溶剂。用EtOAc稀释残余物，用1N HCl、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，用光水Na2SO4干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法小心地纯化残余物，得到都呈浅黄油状的标题化合物的两种差向异构体(60+60mg，72％)。用常规的制备HPLC纯化所述非对映体。 
极性较小的差向异构体：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，1.95-2.17(m，2H)，2.61-2.76(m，2H)，3.06-3.14(m，1H)，4.16(t，J＝5.1Hz，1H)，4.79(d，J＝11.1Hz，1H)，7.15-7.30(m，5H). 
极性较大的差向异构体：1H NMR(300MHz，CD3OD)；δ0.88(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，1.91-2.18(m，2H)，2.65-2.77(m，2H)，3.01-3.11(m，1H)，4.10(dd，J＝5.1Hz，7.2Hz，1H)，4.89(d，J＝11.1Hz，1H)，7.16-7.32(m，5H). 
生物学实施例
典型的MMP-12酶活性试验使用如Parkar A.A.等人在ProteinEXpression and Purification，20：152中表达和纯化的重组体人MMP催化域。纯化的酶可按下述方法测定抑制剂的活性：室温下，在存在(5个浓度)或不存在抑制剂下，用在试验缓冲液(0.1M″Tris-HCl″(商标)缓冲液，pH 7.3，包含0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnCl和0.05％(w/v)″Brij 35″(商标)清洁剂)中的、合成的底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2培养MMP-12(最终浓度50ng/ml)60分钟。通过测定在λex320nm和λem 405nm下的荧光来确定活性。如下计算抑制百分比：％抑制等于(荧光加抑制剂-荧光背景)；除以(荧光减抑制剂-荧光背景)；优选的试验使用在小鼠骨髓瘤细胞系NS-40中表达的全长重组体人MMP-12、氨基酸残基1至470(Shapiro等人，1993，J BiolChem 268：23824-23829)。纯化的rhMMP-12典型地含有N-末端序列L17PLNSSTSLE和SDS-PAGE，表观分子量为约56kDa。这些蛋白质购自R&D Systems，USA，为25mM MES、0.15M NaCl、10mM CaCl2、0.15％Brij 35、pH 5.5的冻干的0.2um过滤溶液。rhMMP-12的自动激活可通过将其稀释入TCNB缓冲液(50mMTris、10mM CaCl2、0.15MNaCl、0.05％Brij 35、pH 7)中至0.05mg/ml，且在37摄氏度培育30小时得到。用于MMP研究的优选缓冲液为50mM Tris.HCl，pH 7.5，200mM醋酸钙。 
适宜的FRET底物包括(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-(2，4-二硝基酚基(dinitrophenoyl))-L-2，3-二氨基丙酰基)-Ala-Arg-NH2，购自R&D Systems，USA。典型的rhMMP-12特定活性为＞500picomol/min/ug，其中，在室温下用10uM的该底物、在100ul TCNB缓冲液中的20ng活化酶测定rhMMP-12。 
另一种常规MMP底物为Dnp-PLGLWAD-R-NH2。 
类似于上述方法，使用市售的重组体酶(R&D Systems USA)，例如MMP-1、2&9(与MMP-12同样的底物)或3&10(底物：Mca-RPKPVE-Nva-WRK(Dnp)-AR-NH2)，进行MMP选择性的反选择。 
例如，表1显示了当在MMP-12酶活性测定中，用nM表示的根据本发明化合物的代表性选择物的Ki-值，例如如上所述的那些。A类表示≤50nM抑制，B类表示51-200nM抑制，C类表示＞200nM抑制。： 
  实施例编号   Ki
  6   B
  9   A
  13   A
  14   B
  24h   C
  25   A
  27   A
  28   A
  29   A
  30   A
  32   A
  33   A
  35   A
  36   A
  37   A
  38   A
  39   A
选择性方面 
为了评价用所述化合物显示出的肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)的酶抑制作用，使用其中含有FRET底物的试验来产生对肽酶裂解的光谱学应答(spectroscopic response)。通过连续监测12分钟内增加的荧光强度来测定活性。底物由含有发荧光的供体7-甲氧基香豆素(Mca)和淬灭接受体2，4-二硝基苯基(Dpa)组成，典型地为Mca-P-L-A-Q-A-V-Dpa-R-S-S-S-R-NH2(R&D Systems，ES003)。TACE 的分裂位点为ala和Val之间的肽键。当酶和底物浓度固定时，测定一定浓度范围内的化合物。典型的TACE试验使用在试验缓冲液(25mMTris-HCl，pH＝9.0，2.5μM ZnCl2，0.005％Brij 35)中的重组体人TACE(由R&D Systems提供)。使用的酶浓度(TACE)为100ng/ml，在100μM储备溶液的DMSO溶液中制备底物，96-孔聚丙烯平皿用于反应混合物。给平皿的每个孔中加入试验缓冲液90.0μl、酶(TACE)0.09μl和抑制剂1μl。通过加入10μl/孔的底物开始反应，得到浓度为10μm且总体积为100μl/孔的底物。二甲亚砜的总浓度不高于1％。在环境温度下进行试验。用Thermo Labsystems Fluoroskan Ascent平皿阅读器监测产物的荧光(发射滤光器320nM，激发滤光器405nM)。用Prism软件测定Ki。 
为了评价所述化合物对人基质金属蛋白酶(MMP-3)显示出的酶抑制作用，使用其中采用FRET的试验来对肽酶裂解产生光谱学应答。通过连续监测12分钟内增加的荧光强度来测定活性。底物由含有发荧光的供体7-甲氧基香豆素(Mca)和淬灭接受体2，4-二硝基苯基(Dpa)组成，典型地为Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2(R&D Systems，ES002)。TACE的分裂位点为Glu和Nval之间的肽键。试验一定浓度范围的化合物，固定酶浓度(MMP-3)为400ng/ml和底物浓度为10μM。采用的MMP-3试验使用了在50mMTris-HCl、200mM乙酸钙的，pH＝7.5试验缓冲液中的重组体人MMP-3(由R&D Systems提供)。通过将MMP-3酶稀释在1mM APMA(对氨基苯基醋酸汞)中达0.119mg/ml，然后在37℃培养24小时来预活化。将100μm的储备溶液溶于DMSO中制备底物，使用96孔聚丙烯平皿用于反应混合物。给每个平皿的孔中加入试验缓冲液90.0μl、酶(MMP-3)0.3μl和抑制剂1μl。通过以10μl/孔加入底物至总体积为100μl/孔来开始反应。二甲亚砜的总浓度不高于1％。在环境温度下进行试验。用Thermo Labsystems Fluoroskan Ascent平皿阅读器监测产物的荧光(发射滤光器320nM，激发滤光器405nM)。用Prism软件测定Ki。 
当在相应的酶活性测定中测定时，通过比较得到的Ki图来评价本发明化合物对MMP-12的代表性选择性，其高于对MMP-3和TACE 的选择。与MMP-12相比，对于TACE和MMP-3，选择性表现为Ki的成倍的差异，分别计算为Ki(TACE)/KiMMP-12和Ki(MMP-3)/KiMMP-12的比率。结果概述在表2中。 
  实施例   Ki(TACE)/  Ki(MMP-12)   Ki(MMP-3)/  Ki(MMP-12)
  1   380   140
  4   ＞4500   71
  6   ＞80   53
  9   ＞150   34
  11   245   122
  121   ＞190   ＞190
  13   ＞500   ＞500
  14   ＞700   120
  29   2200   75
  31   140   ＞200
  35   280   240
  37   390   150

Claims (23)

1.式I的化合物和其药学可接受的盐：
Figure FSB00000684170600011
其中：
R1为C1-C6烷基、苯基、环戊基或环己基；
R2为任选地被取代的苯基，其中R2的任选取代基为C1-C4烷基、卤代C1-C2烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素，或者R2的任选取代基为芳香单环，其中环处于对位，且任选地被C1-C4烷基、卤代C1-C2烷基、C(＝O)C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素取代，芳香单环经由亚甲基、亚乙基或-O-连接链结合至苯基或芳香单环经由-C(＝O)CH2-或CH2C(＝O)-连接链结合至苯基；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为H或C1-C4烷基；
每个R5和R5’独立地为H、C1-C4烷基或卤素；
每个R6和R6’独立地为H、C1-C4烷基和卤素；
n为1-3，m为0-3；
D不存在，或D为醚、硫醚、酰胺；其中基团(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m具有至少两个链原子；
X和Y独立地为O或S；
其中
每个C1-C4烷基任选地被1至3个卤素取代；
每个C1-C6烷基各自任选地被1至3个卤素取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为任选地被取代的支链C2-C6烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中烷基支链在位置1。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH(CH3)(CH2CH3)。
5.根据权利要求1的化合物，其中与R1连接的立体中心具有R立体化学。
6.根据权利要求1的化合物，其中X和/或Y为O。
7.根据权利要求6的化合物，其中X和Y两者都为O。
8.根据权利要求1的化合物，其中与-(CR5R5’)n-D-(CCR6R6’)m-R2基团连接的咪唑啉环的立体中心具有S立体化学。
9.根据权利要求1的化合物，其中D为醚键或D不存在。
10.根据权利要求1的化合物，其中-(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m-基团总共含有2或3个链原子。
11.根据权利要求10的化合物，其中n和m为1，且D不存在。
12.根据权利要求11的化合物，其中R5、R5’、R6和R6’为H。
13.根据权利要求1的化合物，其中R2的任选取代基为C1-C4烷基、卤代C1-C2烷基、-C(＝O)C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素，且取代基处于邻位或间位。
14.根据权利要求13的化合物，其中R2的任选取代基为位于邻位的氟。
15.根据权利要求1的化合物，其中R2的任选取代基为芳香单环，其中环处于对位，且任选地被C1-C4烷基、卤代C1-C2烷基、C(＝O)C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素取代。
16.根据权利要求1的化合物，其中R3和/或R4为H。
17.根据权利要求3的化合物，其中化合物为：
2-(2，5-二酮-4-苯乙基咪唑啉-1-基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；
2-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；
2-[2，5-二酮-4-(2-对甲苯乙基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-{4-[2-(2-氟-4-甲苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-{4-[2-(4-苄基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-{4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺
2-{4-[2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯乙酰基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺
2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰-苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-(2，5-二酮-4-苯乙基咪唑啉-1-基)-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-{4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-[2，5-二酮-4-(2-对甲苯乙基)-咪唑啉-1-基]-3-甲基-戊酸羟基酰胺
2-{4-[2-(2-氟-4-甲苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-{4-[2-(4-苄基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-{4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-{4-[2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基-戊酸羟基酰胺
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯乙酰基-苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰-苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟基酰胺
2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-3，3-二甲基丁酰胺；
2-[2，5-二酮-4-(2-对甲苯乙基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-3，3-甲基丁酰胺；
2-{4-[2-(2-氟-4-甲苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3，3-甲基丁酰胺；
2-{4-[2-(4-苄基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3，3-二甲基丁酰胺；
2-{4-[2-(4-苯甲基-2氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3，3-甲基丁酰胺；
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-3，3-二甲基丁酰胺
2-{4-[2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3，3-甲基丁酰胺；
2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯乙酰基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-3，3-二甲基丁酰胺
2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰基苯基]-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-3，3-甲基丁酰胺。
18.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
2-环己基-2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-N-羟基-乙酰胺；
2-环己基-2-{4-[2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-乙酰胺；
2-环己基-2-[2，5-二酮-4-(2-对甲苯乙基)-咪唑啉-1-基]-N-羟基-乙酰胺；
2-环己基-2-{4-[2-(2-氟-4-甲苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-乙酰胺；
2-{4-[2-(4-苄基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-2-环己基-N-羟基乙酰胺
2-{4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-2-环己基-N-羟基-乙酰胺
2-环己基-2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-乙酰胺
2-环己基-2-{4-[2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-乙酰胺
2-环己基-2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯乙酰基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-N-羟基-乙酰胺
2-环己基-2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}-N-羟基-乙酰胺。
19.一种药物组合物，包含权利要求1至18中任一项中所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的助剂、稀释剂或载体。
20.一种权利要求19中所述的药物组合物的制备方法，该方法包含混合权利要求1至18的任一项中定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
21.根据权利要求1至18的任一项中所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中所述阻塞性气道疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
23.权利要求1-18任一项化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由MMP-12调节的疾病或病症的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101506147B (zh) 2006-09-07 2012-03-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法
WO2008122115A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
SG186795A1 (en) 2010-07-08 2013-02-28 Kaken Pharma Co Ltd N-hydroxyformamide derivative and medicament containing same
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US10023610B2 (en) * 2014-01-17 2018-07-17 Alphabeta Ab Ligands for prevention of neurotoxicity of the alzheimer's disease related amyloid-beta peptide
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
CN106366168B (zh) * 2016-08-26 2020-09-15 上海交通大学 羊毛硫肽类抗菌肽及其脱氢衍生物的制备方法
CN112358414B (zh) * 2019-07-25 2022-03-22 中国科学院上海药物研究所 非天然氨基酸及其在蛋白质定点修饰和蛋白质相互作用中的用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
US6462063B1 (en) 2000-02-04 2002-10-08 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors
WO2002028829A2 (en) * 2000-09-25 2002-04-11 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Peptide deformylase inhibitors
WO2002096426A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases

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