BRPI0619848A2 - (2,5-dioxoimidazolidin-1-ila)-n-hidróxi-acetamidas como inibidores de metaloproteinase - Google Patents

Abstract

(2,5-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-ILA)-N-HIDRóXI-ACETAMIDAS COMO INIBIDORES DE METALOPROTEINASE. A invenção fornece compostos da fórmula (I) onde as variáveis são como definido no relatório descritivo, Os compostos da invenção são inibidores de metaloproteinase MMP-12 e são, entre outras coisas, úteis para o tratamento de doenças aéreas obstrutivas, tais como doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD).

Description

"(2, 5-DI0X0IMIDAZOLIDIN-1-ILA) -N-HIDRÓXI-ACETAMIDAS COMO INIBIDORES DE METALOPROTEINASE"

Campo Técnico

Essa invenção se refere a novos compostos que são inibidores seletivos de metaloproteinases de matriz, especi- almente metaloproteinase 12 (MMP-12), processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso terapêutico.

Histórico da Invenção

As metaloproteinases representam uma super família de proteinases (enzimas), cujos números têm aumentado drama- ticamente nos últimos anos. Com base em considerações estru- turais e funcionais, essas enzimas têm sido classificadas em famílias e subfamílias Ν. M. Hooper, FEBS Letters 354, 1-6 (1994). Exemplos de metaloproteinases incluem as metalopro- teinases de matriz (MMPs), que é uma família de endopeptida- ses contendo zinco, tal como os colágenos (MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18), as gelatinases (MMP-2, MMP-9), o estromeli- sinas (MMP-3, MMP-101 MMP-11), matrilisina (MMP-7, MMP-26), metaloelastase (MMP-12) enamelisina (MMP-20), MT-MMPs (MMP- 14, MMP-15, MMP-I6, MMP-17, MMP-24, MMP-25).

As MMPs são uma família de endopeptidases contendo zinco que são capazes de clivar grandes biomoléculas como os colágenos, proteoglicanos e fibronectinas, um processo ne- cessário para o crescimento e remodelagem de tecidos tal co- mo desenvolvimento embrionário e formação óssea sob condi- ções fisiológicas normais. A expressão é supra-regulada por citoquinas pró-inflamatórias e/ou fatores de crescimento. As MMP's são secretadas como zimógenos inativos que, com ativa- ção, são sujeitos ao controle por inibidores endógenos, por exemplo, tecido inibidor de metaloproteinases (TIMP) e d- macroglobulina. Chapmano, KT. et al., J. Med. Chem. 36, 4293-4301 (1993); Beckett, R.P. et al., DDT 1, 16-26 (1996). A característica própria das doenças envolvendo as enzimas parece ser um equilíbrio estequiométrico entre enzimas ati- vas e inibidores endógenos, levando ao rompimento tecidual excessoivo, e com freqüência degradação. McCachren, S. S., Artrite Rheum. 34, 1085-1093 (1991).

A super-expressão e ativação de MMPs têm sido as- sociada com um ampla faixa de doenças tal como câncer, tumor metástase, reumatóide artrite, osteoartrite, distúrbios in- flamatórios crônicos tal como enfisema, distúrbios cardio- vasculares tal como arteriosclerose, ulceração córnea, doen- ças dentais tal como gengivite e doenças periodontais, e distúrbios neurológicos tal como esclerose múltipla. Chirivi, R. G. S. et al., Int. J. Câncer, 58, 460-464 (1994); Zucker, S., Câncer Research, 53, 140-144 (1993). A- lém disso, um estudo recente indica que MMP-12 é necessária para o desenvolvimento de enfisema induzido pelo fumo em ca- mundongos. Science, 277, 2002 (1997). MMP-12, também conhe- cida como macrófago elastase ou metaloelastase, foi inicial- mente clonada em camundongo por Shapiro et al., J. Biologi- cal Chemistry, 267, 4664 (1992) e em seres humanos pelo mes- mo grupo em 1995. Estruturalmente, a pró-MMP-12 consiste em um pro-domínio, um domínio catalítico contendo o sítio de ligação ao zinco e um domínio C-terminal do tipo hemopexina. A MMP-12 recombinante humana pode ser ativada por autocatá- lise como descrito abaixo e revisado por Shapiro et al "Ma- crophage Elastase" em Handbook of Proteolytic Enzymes 2004 (Eds A J Barrett et al) pág. 540-544 Academic Press, San Di- ego.

A MMP-12 é preferencialmente expressa em macrófa- gos ativados e sua expressão em monócitos pode ser induzida por citoquinas tal como GM-CSF e CD-40 sinalização. Além disso, a elastina, MMP-12 pode degradar um amplo espectro de substratos, incluindo colágeno tipo IV, fibronectina, lami- nina, vitronectina, proteoglicanos, sulfato de condroitina, proteína básica mielina, alfa-um quimiotripsina e plasmino- gênio.. Pode também ativar MMP-2 e MMP-3. A MMP-12 é necessá- ria para proteólise mediada por macrófago e invasão de ma- triz em camundongos. A MMP-12 deve ter uma função direta na patogênese de aneurismas aórticos e no desenvolvimento de enfisema pulmonar que resulta de inalação crônica de fumaça de cigarro, fumaça de madeira e fumaças urbanas.

Tem sido demonstrado que a MMP-12 é secretadas de macrófagos alveolares de fumantes, Shapiro et al., J. Biolo- gical Chemistry, 268, 23824, (1993) assim como em células espumosas em lesões arteioscleróticas, Matsumoto et al., Am. J. Pathol, 153, 109, (1998) . 0 modelo com camundongos de COPD é com base na sensibilização de camundongos com fumaça de cigarro por seis meses, dois cigarros por dia em seis di- as por semana. Camundongos selvagens desenvolveram enfisema pulmonar após esse tratamento. Quando MMP-12 camundongos no- caute foram testados nesse modelo, eles não desenvolveram nenhum enfisema significativo, fortemente indicando que MMP- 12 é uma enzima chave na patogênese de COPD. A função de MMPs tal como MMP-12 em COPD (enfisema e bronquite) é discu- tida em Anderson e Shinagawa, Current Opinion in Anti- inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs: 29- 38 (1999). Foi recentemente descoberto que o fumo aumenta infiltração de macrófagos e a expressão de MMP-12 derivada de macrófago em placas artérias carótidas humanas, Kangavari (Matetzky S, Fishbein MC et al. , Circulation 102, (18), 36- 39 Supl. S. 31 de Outubro, (2000).

Além da função dessas enzimas potencialmente muito destrutivas em patologia, as MMPs desempenham uma função es- sencial em recrescimento e reorganização celular em tecido saudável. A inibição de amplo espectro das MMPs no ambiente clinico resulta em rigidez e dor muscoesquelética, H. S. Rasmussen e Ρ. P. McCann, Pharmacol. Ther., 75, 69-75 (1997). Esse efeito colateral e outros associados com inibi- ção de amplo espectro podem ser aumentados na administração crônica. Assim, seria vantajoso para fornecer inibidores se- letivos de MMP.

A inibição de tais atividades de MMP-12 é conside- rada como contribuinte para a melhora e prevenção das doen- ças acima discutidas causadas por ou relacionadas com a ati- vidade de MMP-12. Portanto, o desenvolvimento de inibidores de MMP-12 tem sido desejado.

Diversos inibidores de metaloproteinase são conhe- cidos e descritos na literatura, (veja, por exemplo, as re- visões de inibidores de MMP por Beckett R. P. e Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8 (3):259-282.

Whittaker Μ. et al, 1999, Chemical Reviews 99 (9): 2735-2776) revisa um ampla faixa de compostos inibidores de MMP conhecidos. Eles afirmam que um inibidor de MMP eficaz requer um grupo de ligação ao zinco, ou seja, um grupo fun- cional capaz de quelar o sitio ativo do ion zinco(II), pelo menos um grupo funcional que fornece uma interação da ponte de hidrogênio com a estrutura da enzima, e uma ou mais ca- deias laterais que suportam interações de Van der Waals efi- cazes com os subsitios da enzima. Os grupos de ligação ao zinco em inibidores de MMP conhecidos incluem grupos de áci- do carboxilico, grupos de ácido hidroxâmico, grupos sulfi- drila ou grupos mercapto.

Apesar da potente afinidade de ácido hidroxâmico como coordenador de zinco, inibidores de ácido hidroxâmico demonstram um considerável grau de especificidade sobre a família MMP: um potente inibidor de um membro da família MMP, pode ter apenas potência mínima contra outro membro da família MMP. Essa especificidade exibida se baseia tipica- mente na identidade de outras partes dos inibidores, por e- xemplo, as unidades PI, P2, P3 e P4. Sem desejar de forma alguma ser limitado pela teoria, ou a atribuição de modos de ligação experimentais para variáveis específicas, os concei- tos de PI, P2, P3 e P4 são usados aqui para conveniência a- penas e substancialmente têm seus significados convencio- nais, como ilustrado por Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157-162, e denotam aquelas porções de inibidor que julga-se preencher os subsitios SI, S2, S3 e S4 respectivamente da enzima, onde Sl é adjacente ao sitio de clivagem e S4 distante do sitio de clivagem. Há diversas pa- tentes que divulgam inibidores de metaloproteases ou enzimas análogas com base em hidroxamato.

W002/028829 descreve inibidores de peptideo des- formilase (PDF) úteis, por exemplo, no desenvolvimento de novos fármacos antibacterianos. A PDF é uma enzima bacteria- na que compartilha de diversas características estruturais em comum com as zinco metaloproteases. A PDF não cliva uma ligação peptídica, mas sim cliva o grupo N-formila do termi- nal N-formil metionina que caracteriza a cadeia polipeptídi- ca bacteriana nascente. Apesar do fato de que os compostos de W002/028829 compreendem um grupo ácido hidroxâmico, o SAR (relacionamento entre a estrutura e a atividade) exibido por esses inibidores não é útil ao formato de inibidores especí- ficos de endopeptidase MMP-12. Uma endopeptidase cliva em uma cadeia peptídica, e portanto a protease tipicamente re- conhece um número de resíduos de aminoácido em torno do sí- tio de clivagem pretendido. Em comparação, PDF deve clivar um grupo terminal no primeiro aminoácido de proteínas bacte- rianas de seqüência muito diferente. Do mesmo modo, a sele- tividade de PDF é predicada em reconhecimento do resíduo de terminal N-formila.metionina em detrimento da identidade dos aminoácidos adjacentes.

US 3003/0134827 divulga compostos tendo uma fração hidroxiacetamida associada a uma ampla faixa de amidas cí- clicas como inibidores de MMPs em particular MMP-3, agreca- nase e enzima conversora de TNF-α (TACE). Embora a hidantoí- na seja postulada como uma de muitas tais amidas cíclicas, US 2003/0134827 divulga nos exemplos concretos de compostos no escopo dessa invenção. Como demonstrado no seguintes e- xemplos biológicos, os compostos da invenção alcançam poten- te inibição de MMP-12 enquanto ao mesmo tempo sendo altamen- te seletivos contra as enzimas abordadas em US 2003/0134827.

US 6.462.063 divulga hidroxamatos de hidantoína substituídos capazes de inibir a C-proteinase. Em comparação aos compostos da invenção definidos abaixo, os compostos de US 6.4 62.063 têm um ácido hidroxâmico associado a um átomo de carbono do anel hidantoína através de uma cadeia compre- endendo, além da função ácida, pelo menos três átomos. Pela variação da extensão da cadeia carreadora do ácido hidroxâ- mico e o padrão de substituição do anel hidantoína, as pro- priedades de ligação a a enzima e assim a especificidade do inibidor será alterada. A função hidroxamato de US 6.462.063 está assim sobre o outro lado do anel hidantoína comparado aos compostos da invenção definidos abaixo e é também dis- posto ainda fora da hidantoína Esses tipos de variações es- truturais entre a classe de compostos divulgados em US 6.4 62.063 e inibidores com os hidroxamatos baseados em hi- dantoína onde o ácido hidroxâmico é associado a um átomo de nitrogênio de um grupo hidantoína através de uma cadeia de um átomo, renderá o SAR exibido pelos compostos de US 6.4 62.063 de nenhuma relevância ao formato de inibidores es- pecíficos de MMP-12

W002/074750 divulga uma nova classe de compostos que agem como inibidores de MMP onde o grupo de ligação ao zinco do inibidor é constituído de uma estrutura anelar de cinco membros tal como um grupo hidantoína. A estrutura ane- lar de ligação ao zinco é ligada a um ou mais grupos funcio- nais ou cadeias laterais que são dispostas a um ângulo e distância apropriados para reconhecer a seqüência caracte- rística em torno do apropriado sítio de clivagem de MMP12. O modo de ligação a a enzima dessa classe de inibidores de li- gação ao zinco irá assim diferir substancialmente daquele dos compostos tendo outros grupos de ligação ao zinco, tal como ácido hidroxâmico adjacente ao núcleo hidantoína, em que a coordenação do grupo hidroxamato de ligação ao zinco irá deslocar a hidantoína para fora do zinco estrutural. Quaisquer outros substituíntes opostos ao hidroxamato irão também ser deslocados para fora do zinco estrutural e irão interagir com outras partes da enzima. Devido a esse dife- rente modo de ligação dos compostos divulgados em W002/074750 comparado a hidroxamatos de hidantoína, a SAR encontrado para as unidades PI, P2, P3 e P4 dos compostos de W002/074750 não é relevante ao formato de novos inibidores de MMP com base em um suporte hidroxamato de hidantoína.

De modo similar, US 2005/0171096 divulga derivados de hidantoína considerados como sendo inibidores de metalo- proteínases de matriz e TACE embora nenhuma orientação quan- to à especificidade dos inibidores seja dada. Os compostos de US 2005/0171096 não suportam um ácido hidroxâmico ou gru- po convencional de ligação ao zinco. Isso sugere que a hi- dantoína é o grupo de ligação ao zinco e assim o SAR exibido pelas unidades PI, P2 e P3 desses compostos é diferente da- quela de um inibidor com base em uma hidantoina substituído com uma cadeia lateral carregando um ácido hidroxâmico.

guração particular de hidantoínas hidroxâmicas que são iní- bidores de metaloproteinases e são de particular interesse em inibir seletivamente MMPs tais como MMP-12 e têm desejá- veis perfis de atividade. Os compostos dessa invenção têm potência, seletividade e/ou propriedades farmacocinéticas beneficiais.

Divulgação da Invenção

De acordo com a presente invenção, há um composto fornecido de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo:

<formula>formula see original document page 10</formula>

Como mostrado acima, descobrimos agora uma confi-

onde ;

R1 é alquila C1-C6, alcandilcarbociclila C0-C3,

alcandileterociclila C0-C3,

R2 é carbociclila ou heterociclicla;

R3 é H ou alquila C1-C4;

R4 é H ou alquila C1-C4;

cada R5 e R5' é independentemente H, alquila C1-C4

ou halo; ou

R4 e um R5 adjacente juntos definem uma ligação du- pla;

cada R6 e R6' é independentemente H, alquila C1-C4 ou halo; ou

R5 e um R6 adjacente juntos definem uma ligação du- pla; ou

R5, R5' e um R6 e R6' adjacente juntos definem uma ligação tripla;

n é 1-3, m é 0-3;

D é ausente, ou D é uma ligação éter, tioéter, a- mina, amida, carbamato, uréia ou sulfonamida; onde o grupo (CR5R5')n-D-(CR6R6') m tem pelo menos 2 átomos de cadeia;

XeY são independentemente O ou S;

e onde

cada alquila C1-C4 é opcionalmente substituída com 1 a 3 halos ou um hidroxila;

cada alquila C1-C6, carbociclila ou heterociclicla (incluindo aqueles em qualquer grupo alcanedilcarbociclila C0-C3 ou alcanedileterociclila C0-C3) é independentemente opcionalmente substituído com 1 a 3 substituíntes seleciona- dos.a partir de halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquila Cl- C6, alcadilcarbociclila C0-C3, alcadilheterociclila C0-C3, Z-NRaRb, Z-O-Rb, Z-S-Rb, Z-C(=N0H)Rb, Z-C(=0)Rb, Z-(C=O)NRaRb, Z-NRaC (=0) Rb, Z-NRaSOpRb, Z-S(=0)pRb, Z-S (=0) pNRaRb, Z- C(=0)ORb, Z-OC(=0)Rb, Z-NRaC(=0)ORb ou Z-OC(=0)NRaRb; onde;

cada alcadila C0-C3 é independentemente uma liga- ção, uma cadeia de carbono C1-C3 saturada linear ou ramifi- cada ou uma cadeia de carbono C2-C3 insaturada linear ou ra- mificada; a fração carbociclila ou heterociclicla de qual- quer alcadilcarbociclila C0-C3, alcadileterociclila C0-C3 é opcionalmente substituída 1 a 3 vezes com substituíntes se- lecionados a partir de halo, oxo, ciano, azido, nitro, al- quila C1-C4, Z-NRaRc, Z-O-Rc, Z-S-c, Z-C (=0) Re, Z-(C=O)NRaRc, Z-NRaC(=0)Re, Z-NRaSOpRc, Z-S(=0)pRc, Z-S (=0)pNRaRc, Z- C(=0)ORc, Z-OC(=0)Re, Z-NRaC(=0)ORc ou Z-OC(=0)NRaRc;

cada Z é independentemente uma ligação ou alcane- dila C1-C3;

cada Ra é independentemente H ou alquila C1-C4;

cada Rb é independentemente H ou alquila C1-C6,

alcadilcarboxila CO-C3, alcadileterociclila C0-C3;

ou Ra e Rb juntos com um adjacente N átomo definem pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou N-metil piperazina;

Rc é H ou alquila C1-C4;

ou Rc e Ra juntos com um adjacente N átomo definem pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou N-metil piperazina

cada ρ é independentemente 1 ou 2;

e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em uma modalidade da invenção, o grupo R1 compre- ende uma cadeia alquila opcionalmente substituída, especial- mente cadeias alquila C2-C6 ramificadas. Preferivelmente a ramificação ocorre na posição 1, adjacente à estrutura do inibidor, como mostrado na estrutura parcial: <formula>formula see original document page 13</formula>

Valores representativos de R1 incluem assim 1- metilpropila, 1,1-dimetilpropila, 1-etil-l-metilpropila, 1,1 dimetilbutila, 1,1-dietilpropila, 1-etilpropila, 1-metilbu- tila, 1,2-dimetilpropila. Valores atualmente preferidos de R1 incluem i-propila, sec-butil e terc-butila.

Uma· fração tal como uma carbociclila opcionalmente substituído ou uma heterociclica opcionalmente substituído distanciada 1-5 átomos da estrutura do inibidor na posição de R1 pode ser usada para alterar o lipofilicidade dos com- postos da invenção. Acredita-se que uma apropriado escolha dessa fração irá conferir quaisquer características lipofí- licas/hidrofílicas aos inibidores necessária para melhoraar certas propriedades, ou seja, suas propriedades DMPK. Do mesmo modo, valores adequados para R1* são alquila C1-C5 substituído com carbociclila ou alquila C1-C5 substituído com heterociclicla onde a referida carbociclila e heteroci- clicla são opcionalmente substituídas 1-4 vezes com substi- tuíntes selecionados a partir de alquila C1-C3, oxo e halo. estruturas prefridas para R1 incluem assim:

<formula>formula see original document page 13</formula> onde η é 0, 2, 3 ou 4.

Em outras modalidades da invenção, o alcanidilcar- boxila C0-C3 como R1 tem metileno como o Componente alcani- dila C0-C3 e um anel monocíclico C5 ou C6 como o componente carbociclila. Valores representativos de R1 nessa modalidade incluem assim (opcionalmente substituído): benzila, cicloe- xilmetila, 1-metilcicloexilmetila, ciclopentilmetila, 1- metilciclopentilmetila, onde os substituintes opcionais são como definido acima.

Em uma modalidade preferida da invenção, o alcani- dilcarboxila CO-C3 como R1 tem uma ligação como o componente alcanidila C0-C3 e um anel monocíclico C5 ou C6 como o com- ponente carbociclila. Valores representativos de R1 nessa modalidade incluem assim (opcionalmente substituído): feni- la, ou preferivelmente cicloexila ou ciclopentila, onde os substituintes opcionais são como definido acima.

Em outras modalidades da invenção, o alcandilete- rociclila C0-C3 como R tem metileno como o componente alca- nidila C0-C3 e um anel de 5 a 6 membros aromático, parcial- mente saturado ou insaturado monocíclico como o componente heterociclicla. Valores representativos de R1 nessa modali- dade incluem assim (opcionalmente substituído): pirrolimeti- la, pirrolinilmetila, pirrolidinilmetila, tiazolilmetila, piridilmetila, pirimidinilmetila, piperidilmetila, piperazi- nilmetila ou morfolinilmetila, onde os substituintes opcio- nais são como definido acima.

Em outras modalidades da invenção, o alcandilete- rociclila C0-C3 como R1 tem uma ligação como o componente alcanidila C0-C3 e um anel de 5 a 6 membros aromatico, par- cialmente saturado ou insaturado monocíclico como o compo- nente heterociclicla. Valores representativos de R1 nessa modalidade incluem assim (opcionalmente substituído) : pirro- lila, pirrolinila, pirrolidinila, tiazolila, piridila, piri- midila, piperidila, piperazinila ou morfolinila; onde os substituintes opcionais são como definido acima.

Em modalidades típicas da invenção, o centro qui- ral ao qual o grupo R1 é ligado tem a estereoquímica R como mostrado na estrutura parcial:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Esta estereoquímica corresponde a um D-amino áci- do, que é inesperado no contexto de um inhibitor de uma en- zima tal como uma protease. Tais enzimas clivam proteínas que são universalmente compostas de L-aminoácidos. A reco- nhecimento sítios de maioria proteases assim preferem L- configurações. A compostos da invenção podem ser administra- do como o racemato em R' , mas são preferivelmente adminis- trado como preparações enantiomericamente puras ou substan- cialmente puras, tal como pelo menos 90% ee em R' , preferi- velmente pelo menos 95%, tal como >97% ee.

Em algumas modalidades de a invenção tanto XeY são =S ou um de X e Y é =S e o outro é =O, especialmente on- de X é =O. É atualmente preferido que tanto X como Y sejam =O. Em modalidades típicas da invenção, o centro esté- rico do anel imidazolina a que o grupo - (CR5R5') n-D-(CR6R6') m- R2 é ligado tem a estereoquímica S, como descrito na estru- tura parcial:

<formula>formula see original document page 16</formula>

Os compostos da invenção podem ser administrados como o racemato nesta posição, mas são preferivelmente admi- nistrados como preparações enantiomericamente puras ou subs- tancialmente puras, tal como pelo menos 90% ee em esta posi- ção, preferivelmente pelo menos 95%, tal como >97% ee.

Em outras modalidades da invenção, R4 e um adja- cent R5 juntos definem uma ligação olefínica formando parte da ligação a R2:

<formula>formula see original document page 16</formula>

Nessa modalidade, D irá tipicamente ser ausente, m será 1 ou 2 e cada R6/R6 é H.

É atualmente preferido que a estereoquímica ao centro quiral a que R1 é ligado e ao centro quiral a que o - (CR5R5') n-D-(CR6R6') m-R2 grupo é ligado têm as estereoquímicas ReS respectivamente.

Valores representativos de D incluem S, NH, NMe, NH(C=O) C(=0)NH, NH(=0)NH, N14C=0)0 e 0C(=0)NH.

Valores atualmente preferidos para D incluem 0, ou seja, uma ligação éter ou D é ausente (ou seja, o (CR5R<51>)n-D-(CR6R6')m função é uma cadeia alcanidila C1-C6.

Convenientemente o grupo - (CR5R5') n-D- (CR6R6') m- tem em total 2 ou 3 átomos de cadeia, especialmente:

-CH2CH2- (2) , -CH2CH2CH2- (3) ,

-CH20- (2) , -CH20CH2-(3) , -CH2CH2O-(3) ,

-CH2-NH- (2) , -CH2CH2NH- (2) ,

-CH20C(O)NH-(4) ,-CH2NH (CO)0-(4) .

Os números em parênteses após cada grupo (CR5R5') n-D- (CR6R6') m inicam o número de átomos de cadeia.

É atualmente preferido que nem sejam cada IeD seja ausente, ou seja, o grupo - (CR5R5') n-D-(CR6R6') m seja - CH2CH2-.

Em algumas modalidades da invenção cada R5, R5 e cada R6 R6 (se presente) são H, mas a invenção se estende a estruturas ramificadas ou substituídas, tal como aquelas on- de R5 e/ou R5 em qualquer átomo de carbono é, por exemplo, metila, i-propila, t-butila ou flúor. Para evitar centros assimétricos pode ser vantajoso que tanto R5 e R5 e/ou R6 e R6 em qualquer átomo de carbono são o mesmo, tipicamente, H, F ou Me.

Em algumas modalidades da invenção, D é ausente e R5 e R6 adjacentes juntos definem uma ligação dupla eis ou trans: <formula>formula see original document page 18</formula>

Nesta modalidade n e m são tipicamente 1 e a adja- cente R5' e R6' são H. no evento em que η ou m é > 1 os R5, R5' R6 e R6' de qualquer tais átomos de cadeia adicional são ge- ralmente H.

Em outras modalidades da invenção, D é ausente e R5, R5' R6 e R6' adjacentes juntos definem uma ligação tri- pla :

<formula>formula see original document page 18</formula>

Em uma modalidade da invenção R2 como carbociclila é uma estrutura anelar aromática opcionalmente substituída, tal como naftila ou indanila e especialmente fenila.

Em outra modalidade da invenção R2 como heteroci- clicla é uma estrutura anelar aromática opcionalmente subs- tituída, tal como um anel monocíclico selecionado a partir de pirrol, furano, tiofeno, pirazol, pirazolina, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, fu- razano, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidi- na, pirazina, tiazina, triazine; ou um bicíclico anel sele- cionado a partir de tienobifurano, indol, isoindol, benzofu- rano, isobenzofurano, indolina, isoindolina, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, benzimidazol, benztiazol, purina, quinolina, isoquinolina, chromano, isocromano, cinoleno, quinazolina, quinoxalina, napthyridina, ftalazina ou pteri- dina.

É atualmente preferido que R2 seja um anel monocí- clico aromático opcionalmente substituído, especialmente op- cionalmente substituído: pirrolila, tiazolila, piridila ou pirimidila, e particularmente fenila opcionalmente substitu- ída.

Em algumas modalidades um substituínte opcional a R2 é posicionado na posição para, orto ou meta em relação a ligação o-(CR5R5') m-(CR6R6') m-. Tais substituíntes típicos in- cluem alquila C1-C4, tal como metil, haloalquila C1-C2, tal como fluormetila e trifluormetila,-Oalquila C1-C4, tal como metoxi,-C(=0)alquila C1-C4, tal como acetila, ou halo, tal como flúor. A estrutura preferida para R2 é fenila substitu- ída com flúor na posição orto cuja fenila é opcionalmente ainda substituída na posição meta ou preferivelmente para.

Em algumas modalidades um substituínte opcional para R2 é na para posição relativa a - (CR5R5'n-D- (CR6R6' )m- ligação e compreende um anel monocíclico aromático tal como aqueles definidos acima para R2, especialmente: fenila, pir- rolila, tiazolila, piridila ou pirimidila opcionalmente substituídos. Este substituínte opcional é tipicamente liga- do diretamente ao anel R2 ou via uma ligação metileno, eti- Na estrutura II, o anel R2 tem sido descrito para fins de ilustração apenas como fenila, mas outros sistemas anelares serão igualmente aplicáveis. Será observado que o anel R2 tem um, mas pode também ter dois substituintes adi- cionais R2' que é o orto ou metum substituinte descrito no parágrafo imediatamente anterior.

Onde R2 é um anel de 5 membros, o anel substituin- te de este aspecto da invenção não irá, certamente ser na para posição, mas sim em uma posição correspondente disposta distalmente da ligação - (CR5R5') n-D-(CR6R6'h2) m-.

Na estrutura II, o anel substituinte deste aspecto da invenção é descrito como R7 e tem sido ilustrado para fins de ilustração apenas como fenila, mas outros sistemas anelares monociclicos heteroaromáticos irão também ser apli- cáveis. Anéis R7 típicos incluem fenila, pirrolila, tiazoli- la, piridila ou pirimidila. Como elaborado abaixo, o anel R7 e sua ligação D' cosntitui um valor para alcadilcarbociclila C0-C3, alcadileterociclila C0-C3 ou -Z-ORb, onde vRb é alca- dilcarbociclila C0-C3, alcadileterociclila C0-C3, 0 anel R7 é assim opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halo, oxo, ciano, azido, nitro, al- quila C1-C4, Z-NRaRc, Z-O-Re, Z-S-Rc, Z-C (=O)Re, Z- (C=O)NRaRc, Z-NRaC(=O)Re, Z-NRaSOpRc, Z-S(=O)pRc, Z- S(=O)pNRaRc, Z-C(=O)0Rc, Z-OC(=O)Re, Z-NRaC(=O)ORc ou Z- OC(=O)NRaRc.

Substituintes representativos para o anel R7 in- cluem, por exemplo, um ou dois substituintes selecionados de alquila C1-C4, tal como metila, haloalquila C1-C2, tal como flúormetila e tnflúormetila, -Oalquila C1-C3, tal como metó- xi, -C(=0) alquila C1-C3, tal como acetila, ou halo, tal como flúor.

A ligação ao anel R7 é marcada D' na estrutura II e tipicamente compreende uma ligação, ligação metileno ou etileno (ou seja, R7 é alcadilcarbociclila C0-C3 ou alcadi- leterociclila C0-C3 como um substituinte para R2) ou uma li- gação éter (ou seja, R7 é Z-O-Rb, onde Z é um ligação ou me- tileno, 0 é uma ligação éter e Rb é alcadilcarbociclila CO- C3 ou alcadileterociclila C0-C3). Estruturas ainda preferi- das para a ligação D' incluem C(=0)CH2 e CH2C(=0).

A menos que definido de forma diferente, os termos científicos e tecnológicos e nomenclatura usados anterior- mente e posteriormente têm o mesmo significado como comumen- te entendido por alguém versado na técnica a que esta inven- ção pertence, além disso, as seguintes definições se aplicam a menos que observado de forma diferente.

'Alquila C1-C6' (ocasionalmente abreviado como C1- C5alk e também usado em expressões compostas tal como alqui- lóxi C1-C6 etc) como aplicado aqui deve incluir substituin- tes de cadeias carbênicas alifáticas lineares ou ramificadas contendo de 1 to 6 carbon átomos, tal como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, hexila e quaisquer isômeros simples dos mesmos. Me denota um grupo metila.

'Alquila C1-C4' (ocasionalmente abreviado como C1- C4alk, e usado em expressões compostas) como aplicado aqui deve incluir metila, etila, propila, isopropila, ciclopropi- la, butila, 1-metil-ciclopropila.

'Alcanedila C0-C3' como aplicado aqui deve incluir um ligação (C0)bivalente linear e ramificada cadeias de car- bono saturadas tal como metileno, etanedila, 1,3-propanedila e 1, 2-propanedila.

'Alcadila C0-C3' como aplicado aqui deve incluir um ligação bivalente (C0) , cadeias de carbono saturadas C1- C3 lineares e ramificadas tal como metileno, etanedila, 1,3- propanedila e 1,2-propanedila, ou cadeias de carbono insatu- radas C2-C3 lineares e ramificadas tal como etenedila, eti- nedila, 1, 3-propenedila e 1,2-propenedila e propinedila.

'Alcanedila C0-C3-O-alquila C1-C4' (ocasionalmente abreviado como C0-C3alk-O-C1-C4alk) como aplicado aqui deve incluir grupos alcóxi C1-C4 tal como metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi diretamente ligado (ou seja, C0) ou a- través de um intermediário cadeia metileno, etenedila, 1,3- propanedila ou 1,2-propanedila.

'Ligação amida' como aplicado aqui significa in- cluir -NRfC(=0)- e -C(=O)NRf- onde Rf é alquila C1-C4 tal como Me, ou preferivelmente Η. I

'Ligação amina' como aplicado aqui significa in- cluir -NH- ou -NRe-, onde Re é alquila C1-C4 ou C(=O)alquila C1-C4.

'Ligação carbamato' como aplicado aqui significa incluir -OC(C=O)NRf- e -NRfC(=O)O-, onde Rf é alquila C1-C4 tal como Me, ou preferivelmente H.

'Ligação sulfonamida' como aplicado aqui significa incluir -NRfS(=0)2- e -S(=0)2NRf- onde Rf é alquila C1-C4 tal como Me, ou preferivelmente H.

'Amino' significa incluir NH2, e mono- e dialqui- lamino tal como grupos NHalquila C1-C6 e N(alquila Cl-C6)2 especialmente NHalquila C1-C3 e N(alquila Cl-C3)2, ou os dois grupos alquila de dialquilamino juntos formam uma amina cíclica saturada tal como pirrolidinila, piperidinila, pipe- razinila, N-metilpiperazinila e morfolinila.

'Amido' significa incluir NHC(=0)alquila C1-C6, Nalquila C1-C6C(=0)alquila Cl-C6a.

'Carbamoíla' significa incluir C(=0)NH2,e mono- e diaIquilcarbamoila, tal como C (=0)NHalquila C1-C6 e C(=0)N (alquila Cl-C6)2, especialmente C(=0)NHalquila C1-C3 e C (=0) N (alquila Cl-C3)2, ou o dois alquila C1-C6 grupos do dialquilcarbamoiIa juntos formam) uma amina cíclica saturada tal como pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfo- linila .

'Halo' ou halogênio como aplicado aqui significa incluir F, Cl, Br, I, particularmente cloro e preferivelmen- te flúor.

Haloalquila como aplicado aqui significa uma al- quila em que 1-3 átomos de hidrogênio por carbono foram substituídos com halo, preferivelmente flúor. Exemplos re- presentativos incluem difluormetila e 2,2-diflouroetila, 2,2,2-triflúoretil e 2-flúoretila. Exemplos preferidos in- cluem triflúormetila e flúormetila.

'Alcanedilarila C0-C3' como aplicado aqui signifi- ca incluir uma fenila, naftila ou fenila fundida a cicloal- quila C3-C7 tal como indanila, cuja arila é diretamente li- gado (ou seja, CO) ou através de um grupo intermediário me- tileno, ethanedila, 1,3-propanedila ou 1,2-propanedila como definido para alcaneila C0-C3 acima. A menos que indicado de forma diferente a arila e/ou sua fração fundida cicloalquila é opcionalmente substituída com 1-3 substituíntes seleciona- dos a partir de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, alqui- la C1-C6, alcóxi C1-C4, alcanedila C0-C3 alcóxi C1-C4, alca- noíla C1-C4, amino, amido, carbamoíla, azido, oxo, mercapto, alcanedilcarbociclila C0-C3, alcanedileterociclila C0-C3, sendo entendido que quando o substituinte é alcanedilcarbo- ciclila C0-C3 ou alcanedileterociclila C0-C3 a referida car- bociclila ou heterociclila é tipicamente não ainda substitu- ída com alcanedilcarbociclila C0-C3 ou alcanedileterociclila C0-C3. "Arila" tem o significado correspondente, ou seja, onde a ligação alcanedila C0-C3 é ausente.

'Alcanedilcarbociclila C0-C3' como aplicado aqui deve incluir alcanedila C0-C3arila e alcanedila C0-C3 Ciclo- alquila C3-C7, e alcanedila C0-C3Cicloalquila C3-C7 ainda compreendendo um anel adicional fundido cicloalquila C3-C7. A menos que indicado de modo diferente o grupo arila ou ci- cloalquila é opcionalmente substituídos com 1-3 substituín- tes selecionados a partir de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, alquila C1-C6, alcóxi C1-C4, alcanedila C0-C3alcóxi C1-C4, alcanoíla C1-C4, amino, amido, carbamoíla, azido, o- xo, mercapto, alcanedilcarbociclila C0-C3 e alcanediletero- ciclila C0-C3, sendo entendido que quando um substituinte é alcanedilcarbociclila C0-C3 ou alcanedileterociclila C0-C3 a referida carbociclila ou heterociclila é tipicamente não mais substituída com alcanedilcarbociclila C0-C3 ou alcane- dileterociclila C0-C3. "Carbociclila" tem o significado cor- respondente, ou seja, onde a ligação alcanedila C0-C3 é au- sente.

alcanedileterociclila C0-C3' como aplicado aqui deve incluir um sistema anelar contendo heteroátomo saturado ou insaturado mono ou bicíclico, ligado diretamente ou seja, (C0) , ou através de um intermediário grupo metileno, etane- dila, 1,3-propanedila, ou 1,2-propanedila como definido para alcanedila C0-C3 acima, o sistema anelar é derivado por abs- tração de um hidrogênio de um anel contendo heteroátomo mo- nocíclico tal como pirrol, furano, pirrolina, pirrolidina, tetraidrofurano, tiofeno, tetraidrotiofeno, pirrazol, imida- zol, oxazol, isoxazol, pirazolina, imidazolina, pirazolidi- na, imidazolidina, dioxolano, tiazol, isotiazol, tiazolidi- na, isoxazolidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3- oxadiazol, furazano, tiadiazol, tetrazol, piridina, pirano, diidropirano, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, morfolina, dioxano, tiazina, tiomorfolina, ou de um sistema anelar bicíclico contendo heteroátomo saturado ou insaturado tal como pirrolizina, tienofurano, indol, isoin- dol, benzofurano, isobenzofurano, indolina, isoindolina, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, benzimidazol, benzo- tiazol, purina, quinolina, isoquinolina, 4H-quinolizina, cromeno, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quino- xazolina, naftiridina, ftalazina, pteridina etc. Qualquer tal sistema anelar não saturado tendo um caráter aromático podem ser referidas como heteroarila aqui. A menos que indi- cado de modo diferente um sistema hetero anelar é opcional- mente substituída com 1-3 substituintes selecionados a par- tir de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, alquila C1-C6, alcóxi C1-C4, alcanedila C0-C3alcóxi C1-C4, alcanoila C1-C4, amino, amido, carbamoíla, azido, oxo, mercapto, alcanedil- carbociclila C0-C3, alcanedileterociclila C0-C3, sendo en- tendido que quando um substituinte é alcanedileterociclila C0-C3 ou alcanedileterociclila C0-C3 a referida carbociclila ou heterociclila é tipicamente não mais substituída com al- canedilcarbociclila C0-C3 ou alcanedileterociclila C0-C3. "Heterociclila" e "Heteroarila" tem o significado correspon- dente, ou seja, onde a alcanedila C0-C3 ligação é ausente.

Tipicamente os termos 'alcanedilcarbociclila C0-C3 opcionalmente substituído' e 'alcanedileterociclil C0-C3 op- cionalmente substituído' referem-se preferivelmente a subs- tituição do anel carbocílico ou heterocíclico.

Tipicamente heterociclicla e carbociclila grupos são assim um anel monocíclico com 5 ou especialmente 6 anel átomos, ou um bicíclico anel estrutura compreendendo um anel de seis membros fundida a um anel de 4, 5 ou 6 membros.

Tais grupos típicos incluem cicloalquila C3-C8, fenilá, benzila, tetraidronaftila, indènila, indanila, hete- rociclicla tal como de azepanila, azocanila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, in- dolinila, piranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tiopiranila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirroli- la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridi- la, pirimidila, pirazinila, piridazinila, tetrazolila, pira- zolila, indolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazo- lilaf benztiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, quino- linila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroiso- quinolinila, quinazolinila, tetraidroquinazolinila e quino- xalinila, qualquer de que pode ser opcionalmente substituído como definido aqui.

O heterocilo saturado assim inclui radicais tais como pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidini- la, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila, ti- opiranila, piperazinila, indolinila, azetidinila, tetraidro- piranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, hexahi- dropirimidinila, hexahidropiridazinila, 1,4,5,6-tetraidropi- rimidinilamina, dihidro-oxazolila, 1,2-tiazinanil-l,1-dióxido, 1, 2, 6-tiadiazinanil-l,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido e imidazolidinil-2,4-diona, enquanto o insaturado heteroci- clo incluem radicais com um caráter aromático tal como fura- nila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotfiiazolila, oxadiazolila, tria- zolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidila, pirazinila, indolizinila, indolila, isoindolila. Em cada caso o heterociclo pode ser condensado com um anel fenila ou carbociclila para formar um sistema anelar bicí- clico.

Deveria ser observado que as posições do radical em qualquer fração molecular usada na definições pode ser em qulquer lugar em tal fração desde que seja quimicamente es- tável . Os radicais usados nas definições das variáveis incluem todos os possíveis isômeros a menos que indicado de forma diferente. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3- piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.

Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.

A invenção se refere ao compostos de fórmula (I) per se, os pró-f ármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos, e formas estereoquimica- mente isoméricas do mesmo.

A invenção ainda se refere a métodos para a prepa- ração dos compostos de fórmula (I), o pró-fármacos, N- óxidos, sais de adição, amina quaternárias, complexos metá- licos, e formas estereoquimicamente isoméricas do mesmo, its intermediários, e o uso do intermediários no preparação dos compostos de fórmula (I).

Será apreciado que o compostos de acordo com a in- venção podem conter um ou mais átomos de carbono assimetri- camente substituído. A presença de um ou mais dessas centros assimétricos (centros quirais) em compostos de acordo com a invenção pode originar estereoisômeros, e em cada caso a in- venção deve ser entendida como se extendendo a todos tais estereoisômeros, incluindo enatiômeros e diasteroisômeros, e misturas incluindo misturas racêmicas do mesmo. Os racematos podem ser separados em formas oticamente ativas individuais usando procedimentos conhecidos (cf. Advanced Organic Che- mistry: 3a edição: autor J March, pág. 104-107) incluindo, por exemplo, a formação de derivados diasteroisoméricos ten- do espécies auxiliares opcionalmente ativas convenientes se- guida por separação e então clivagem das espécies auxilia- res .

Onde centros opcionalmente ativos existirem nos compostos da invenção, nós divulgamos todas as formas otica- mente ativas individuais e combinações dessas como modalida- des especificas individuais da invenção, assim como seus ra- cematos correspondentes.

Onde tautômeros existirem nos compostos da inven- ção, nós divulgamos todas as formas individuais tautoméricas e combinações dessas como modalidades especificas individu- ais da invenção. O compostos da invenção podem ser forneci- dos como sais, solvatos, pró-fármacos, N-óxidos, amina qua- ternárias, complexos metálicos, ou forma estereoquimicamente isoméricas farmaceuticamente aceitáveis. Esses incluem sais de adição ácida tal como cloridrato, bromidrato, citrato, tosilato e maleato sais e sais formados com e ácido fosfóri- co sulfúrico. Em outro aspecto sais adequados são sais bási- cos tal como um sal de metal alcalino, por exemplo, sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, cálcio ou magnésio, ou sal de amina orgânica, por exemplo, trietilamina. Os exemplos de solvatos incluem hidratos.

Os compostos de fórmula (I) têm atividade como produtos farmacêuticos. Como previamente definido os compos- tos da invenção são inibidores de metaloproteinase, em par- ticular eles são inibidores de MMP-12 e podem ser usados no tratamento de doenças ou condições mediadas por MMP-12 tal como asma, rinite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)I artrite (tal como artrite reumatóide e osteoartri- te) , arteriosclerose e restenose, câncer, invasão e metásta- se, doenças envolvendo destruição tecidual, afrouxamento de recolocação de articulação do guadril, doença periodontal, doença fibrótica, infarto e doença cardiaca, fibrose hepáti- ca e renal, endometriose, doenças related ao enfraquecimento da matriz extracelular, falência cardiaca, aneurismas aórti- cos, CNS related doenças tal como mal de Alzheimer e escle- rose múltipla (MS), psoriase e distúrbios hematológicos.

Os compostos da invenção tipicamente apresentam um perfil de seletividade favorável. Enquanto não desejamos ser limitados por considerações teóricas, acredita-se que os compostos da invenção apresentam inibição seletiva para qualquer uma das indicações acima relativas a qualquer ati- vidade inibitória de MMP-I, por meio de exemplo não limitan- te eles podem apresentar em excesso de seletividade 100 ve- zes sobre qualquer atividade inibitória de MMP-I.

Do mesmo modo, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula (I), ou um sal, um solvato, pró-fármaco, N- óxidos, amina quaternária, complexo metálico, ou forma este- reoquimicamente isomérica farmaceuticamente aceitável do mesmo, como anteriormente definido para uso terapêutico. Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal, um solvato, pró-fármaco, N-óxidos, amina quaternária, complexo metálico, ou forma estereoquimi- camente isomérica farmaceuticamente aceitável do mesmo, como anteriormente definido na produção de um medicamento para uso terapêutico.

No contesto do presente relatório descritivo, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que haja indicações especificas ao contrário. Os termos "terapêutico" e como "terapeuticamente" deveria ser interpretado do mesmo modo.

A invenção ainda fornece um método de tratamento de uma doença ou condição mediada por MMP-12 que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal, um solvato, pró-fármaco, N-óxidos, amina quaternária, complexo metálico, ou forma estereoquimicamente isomérica farmaceuti- camente aceitável do mesmo, como anteriormente definido.

A invenção também fornece um método de tratamento de uma doença aérea obstrutiva (por exemplo, asma ou COPD) que compreende a administração a um paciente de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como anteriormente definido.

Para os usos terapêuticos supracitados a dosagem administrada irá, certamente, variar com o composto emprega- do, o modo de administração, o tratamento desejado e o dis- túrbio indicado. A dosagem diária do composto de fórmula (I) sal/solvato (ingrediente ativo) pode ser na faixa de 0,001 mg/kg a 75 mg/kg, em particular de 0,5 mg/kg a 30 mg/kg. Es- sa dose diária pode ser dada em dividida doses como necessá- rio. Tipicamente formas de dosagens unitárias irá conter a- proximadamente 1 mg a 500 mg de um composto dessa invenção. Os compostos de fórmula (I) e sais, solvatos, pró- fármacos, N-óxidos, amina quaternárias, complexos metálicos, ou formas estereoquimicamente isoméricas farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usada por si mas irá geralmente ser administrado na forma de uma composição farmacêutica em que a fórmula (I) composto/sal/solvato (ingrediente ativo) é em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farma- ceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferivelmente compreender de 0,05 a 99 % em peso (percentual por peso), mais preferivel- mente de 0,10 a 70 % em peso, de ingrediente ativo, e, de 1 a 99, 95 % em peso, mais pref erivelmente de 30 a 99, 90 % em peso, de um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens por peso sendo com base em total composição. Um comprimido representativo no escopo da composição farmacêutica da invenção poderia ter uma massa de 500-1500 mg com uma carga de ingrediente ativo na faixa de 35-75%, com o equilíbrio sendo veículos, tal como ligantes, desintegrantes, anti-oxidantes e similares.

Assim, a presente invenção também fornece uma com- posição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo como anteriormente definido em associação com um adjuvan- te, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A in- venção ainda fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende a mistura de um composto de fórmula (I) ou um sal ou, um solvato, pró- fármaco, N-óxidos, amina quaternária, complexo metálico, ou forma estereoquimicamente isomérica farmaceuticamente acei- tável do mesmo como anteriormente definido com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas dessa invenção podem ser administradas em modo padrão para a doença ou condição que se deseja tratar, por exemplo, por administração oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal ou retal ou por inalação. Para esses fins os compostos dessa invenção pode ser formulados por meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou ole- osas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis, sprays nasais, supositórios, pós finamente dividida ou é aerossóis para inalação, e para uso parenteral (incluindo intravenoso, intramuscular ou infusão), soluções estéreis aquosas ou ole- osas ou suspensões ou emulsões estéreis.

A via de inalação (incluindo aerosol e nebulised) é conveniente, especialmente para compostos de fórmula I com um rápido metabolismo. 0 grande número de apropriado dispo- sitivos capazes de dosar e levar o ativo farmacêutico e dis- tribui-lo aos pulmões do paciente estão agora disponíveis, mesmo para pacientes de COPD com uma capacidade respiratória reduzida. Veja, por exemplo, a revisão de Byron em Proc. Am. Thorac. Soe. 2004: 1(4) 321-328 ou a revisão de Caprioti em Medsurg. Nurs,2005: 14(3) 185-194. A via de distribuição o- ral, particularmente cápsulas ou comprimidos é favorecida, especialmente para pacientes de COPD avançados com capacida- de respiratória severamente comprometida. Além dos compostos da presente invenção a composição farmacêutica dessa inven- ção pode também conter, ou ser co-administrada (simultanea- mente ou seqüencialmente) com, uma ou mais agentes farmaco- lógicos de valor no tratamento de uma ou mais doenças ou condições referidas acima. Um exemplo representativo são os esteróides inalados tal como são convencionalmente usados em asma, por exemplo, budesonida e "Symbicort" (nome comerci- al) .

Uma via geral para compostos de acordo com a pre- sente invenção onde XeY são tanto 0 é demonstrada no es- quema 1.

<formula>formula see original document page 34</formula>

Esquema 1

O acoplamento de dois aminoácidos(la) e (1 b) car- regando a apropriadas cadeias laterais, R' e (CR5R5)nD (CR6R6')n,R2, por padrão acoplamento peptidico condições co- mo usando agentes de acoplamento tal como HOBt e EDCI ou si- milar na presença de uma base tal como DIEA, NaHC03 ou simi- lar em um solvente como DMF fornece a dipeptideo (Ic) . A de- rivado de hidantoina (Ie) pode então ser conseguido por re- moção de a Grupo Boc de acordo com procedimentos convencio- nais tal como tratamento com um ácido, por exemplo, TFA ou ácido fórmico ou similar em um solvente como diclorometano, seguido por formilação de a formed amina primária com um a- gente de formilação tal como fenila cloroformato ou fosgeno ou similar na presença de uma base como DIEA ou NaHC03 e fi- nalmente fechamento do anel de a dipeptideo realizado, por exemplo, por tratamento de a fornecido formila derivado (Id) com uma base tal como DIEA ou similar e subseqüente hidróli- se de a metil éster por tratamento com um ácido tal como H- Cl. Se um substituinte alquila, R3 on a segundoary nitrogen de a anel hidantoina é desejado, esta alquilação é conveni- entemente executado subseqüente ao fechamento do anel do compound Id e antes de uma hidrólise éster, por reação com um desejado agente de alquilação tal como R3r Lg, onde Lg é um grupo de saida tal como um haleto como um cloreto, brome- to ou iodeto ou Lg é um derivado de ácido sulfônico tal como um triflato, tosilato mesilato ou th um como, opcionalmente na presença de uma base tal como t-BuOK. 0 acoplamento de cloridrato de hidroxilamina ou um adequadamente hidroxilami- na protegida, por exemplo, o-tritilidroxilamina ou o- bensilidroxilamina usando padrão acoplamento peptidico

Condições tal como usando agentes de acoplamento como BOP e NMM em um solvente como DMF ou como descrito aci- ma ou por usando qualquer outros convenientes reagentes, fornece a hyd oxamic ácido derivado (Se). A free ácido (Ig) é então conseguido após remoção de a; opcional grupo hidróxi protetor carried out por usando a apropriadas condições de acordo com a grupo protetor, tal como por tratamento acidico na caso de um tritila grupo protetor.

Amino ácidos carregando a apropriadas cadeias la- terais para use no esquema 1 estão comercialmente disponí- veis ou eles podem ser preparados por a versada pessoa de acordo com literal literatura procedimentos. Por exemplo, aminoácidos carregando um cadeia lateral contendo um tioé- ter, amina, éter ou carbamato grupo adequado para a prepara- ção de compostos de fórmula geral I onde D é um tioéter, a- mina, éter ou ligação amida respectivamente, pode ser prepa- rados de adequadamente protegida, comercialmente disponível um-ihydrloxyalquil aminoácidos como ilustrado no esquema 2.

<formula>formula see original document page 36</formula>

Esquema 2

O grupo hidróxi do amino ácido (2a) pode ser con- vertido a uma função tioéter, amina ou éter, por exemplo, por meio de uma reação de Mitsunobu, ou seja, reação de um grupo hidróxi de um álcool (2a) com um azodicarboxilato tal como DIAD ou similar na presença de trifenilfosfina ou simi- lar seguido por deslocamento com um tiol, amina ou álcool desejado para fornecer um derivado tioéter (2b), amina (2c) ou ambos (2d) respectivamente. Uma grande variedade de ti- óis, aminas e álcoois estão disponíveis comercialmente ou na literatura. Um método alternativo para obter um derivado a- mina (2c) é oxidar um grupo hidróxi de um álcool (2a) a um aldeído correspondente, realizado, por exemplo, por trata- mento com periodinano de Dess-Martin ou por qualquer outro reagente de oxidação adequado, seguido por uma aminação re- dutiva com o derivado amino R2(CH2)mNH2 desejado. Derivados éter (2d) podem alternativamente ser conseguidos por alqui- lação do grupo hidróxi do álcool (2a) por um reação de des- locamento com um agente de alquilação R2-Lg adequado, onde Lg é um grupo de saída tal como um tricloroimidato, um hale- to como um cloreto, brometo ou iodeto, ou um derivado de á- cido sulfôni co tal como um mesilato, triflato, tosilato ou similar, na presença de uma base tal como hidreto de sódio, Ag20, t. BuOK ou similar em um solvente como DMF ou THF ou similar. Aminoácidos carregando um carbamato contendo cadeia lateral podem ser preparados por reação de aminoácido (2a) com um isocianato R2N=C=O adequado na presença de uma base como t. BuOK em um solvente como DMF ou THF. Alternativamen- te, os compostos carregando um carbamato contendo cadeia la- teral podem ser preparados pela reação do grupo hidróxi do aminoácido (2a) com um agente de formilação tal como fosgeno ou um clorocarbamato adequado na presença de uma base como bicarbonato de sódio em um solvente como diclorometano ou tolueno, seguido por reação com uma amina desejada R2- (CH2) InNH2. Derivados substituídos com os grupos R4, R5, R5', R6 e/ou R6', podem ser preparados de acordo com o método aci- ma descrito usando-se os aminoácidos e agentes de alquilação apropriadamente substituídos.

Aminoácidos carregando uma amida, carbamato, uréia ou sulfonamida contendo cadeia lateral, ou seja, D é um ami- da, carbamato uréia ou ligação sulfonamida respectivamente em composto (Ib), pode ser preparado de α-aminoalquila ami- noácidos como ilustrado no esquema 3. α-Aminoalquila aminoá- cidos estão comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados dos correspondentes α-hidroxialquila aminoácidos de acordo com procedimentos na literatura.

<formula>formula see original document page 38</formula> A reação de um α-aminoalquil amino ácido (3a) com um cloreto ácido apropriado R2 (CH2)m(C=O)Cl em um solvente como piridina ou diclorometano opcionalmente na presença de uma base como 4-dimetilaminopuridina ou similar fornece a amida (3b), reação de uma amina (3a) com um desejado cloro- formato R2(CH2)mO(C=O)Cl fornece um carbamato (3c), enquanto a formilação de uma amina (3a) usando um agente de formila- ção conveniente, por exemplo, fosgeno, p-nitrocloroformato, CDI ou similar opcionalmente na presença de uma base tal co- mo bicarbonato de sódio seguido por reação com um derivado amino NH2(CH2)mR2 desejado fornece uma uréia (3d) e finalmen- te, sulfonamidas (3e) são obtidas por reação de uma amina (3a) com um cloreto de sulfonila R2(CH2)m(S=O)2Cl adequado em um solvente como piridina ou diclorometano opcionalmente na presença de uma base como 4-dimetilaminopiridina. As aminas secundárias podem também ser conseguidas de uma amina primá- ria (3a) por alquilação de um nitrogênio usando um adequado agente de alquilação tal como um haleto de alquila ou um de- rivado alquila de ácido sulfônico como descrito acima. Deri- vados substituídos com os grupos R4, R5, R5', R6 e/ou R6', po- dem ser preparados de acordo com o método acima descrito u- sando-se aminoácidos apropriadamente substituídos e agentes de alquilação, acilação, sulfonilação ou aminação.

Os aminoácidos (Ib) usados no esquema 1 carregando um saturado ou insaturado toda cadeia lateral carbônica ade- quada para a preparação de compostos de acordo com a fórmula geral I onde D é ausente e R2 é um sistema aromático carbo- cíclico ou heterocíclico, estão comercialmente disponíveis ou eles podem ser preparados de adequadamente protegidos a- amino-co-hidróxi ácidos ou correspondentes a-amino-co-carbóxi ácidos. Um exemplo é apresentado no esquema 3A.

<formula>formula see original document page 40</formula>

O ácido (3Aa) que está disponível comercialmente ou na literatura, pode ser reduzido ao álcool correspondente (3Ab) por qualquer método adequado conhecida no campo de química orgânica sintética, por exemplo, o ácido pode ser transformado a um adequados éster ou ácido haleto como o N- hidróxisuccinimide seguido por tratamento com um reducing agente tal como LÍBH4. O álcool fornecido (3Ab) pode então ser ainda reagido com iodo na presença de trifenilfosfina e imidazol para fornecer o derivado de iodo (3Ac). A conversão do derivado de iodo ao correspondente derivado de zinco por reação com zinco ativado com 1,2-dibromoetano e clorotrime- tilsilano seguido por uma reação catalisada com paládio de deslocamento com um derivado de iodeto de arila desejado, usando, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)paládio(0) como catalisador na presença de um ligante fosfina como tri(o-tolil)fosfina, dá o aminoácido arilado (3Ad). A remo- ção do Grupo Boc, acoplamento de um aminoácido, fechamento do anel, hidrólise do benzil éster e introdução da fração hidroxilamina como descrito no esquema 1 dá o derivado de hidantoina (3Ae).

Os aminoácidos contendo uma cadeia lateral apenas carbônica α,β-insaturada útil para a preparação de compostos de acordo com fórmula geral I onde R4 e R5 juntos formam uma ligação olefinica, podem ser preparados, por exemplo, como demonstrado no esquema 3B.

<formula>formula see original document page 41</formula>

Esquema 3B

A oxidação do álcool (3Ab) usando um agente oxi- dante tal como periodinano de Dess-Martin ao correspondente aldeido seguido por uma reação de Grignard ou similar de com um desejado reagente de Grignard, R2(CH2)mMgBr fornece o hi- dróxi derivado (3Ba). A desidratação causada por exemplo, por tratamento acidico fornece o composto insaturado (3Bb) que em seguida pode ser tratado como descrito no esquema 1 para dar o desejado derivado de hidantoina (3Bc) . A mesmo estratégia também pode ser aplicada para obter compostos com outras cadeia laterais tal como posição alternativa da liga- ção olefinica ou heteroátomo contendo cadeias laterais por escolha do aminoácido substituído com hidroxialquila apro- priado e Reagente de Grignard.

Os compostos contendo uma fração substituída R2 podem ser conseguidos usando-se um aminoácido (1b) carregan- do o desejado substituínte R2 no esquema 1, ou o substituín- te pode ser introduzido a um estágio posterior da síntese. Quando o substituínte é associado a R2 por uma ligação car- bono-carbono, é convenientemente introduzido por um reação de acoplamento catalisada por paládio. Esquema 3C ilustra um método empregando um Acoplamento de Suzuki.

<formula>formula see original document page 42</formula>

Esquema 3C

O acoplamento da dipeptídeo (3Ca) com o ácido bo- rônico derivado R7B(OH)2 do substituínte desejado na presen- ça de um catalisador de paládio tal como Pd(PPh3)2Cl2 ou si- milar e uma base como carbonato de sódio fornece o dipeptí- deo substituído com R7 (3Cb). A remoção do grupo Boc, aco- plamento de um aminoácido, fechamento do anel, hidrólise da benzil éster e introdução da hidroxilamina fração como des- crito no esquema 1 dá o derivado hidantoína (3Cc). Outras reações de acoplamento catalisadas com paládio conhecidas da literatura podem alternativamente ser usadas para a introdu- ção de um substituinte ligado ao carbono em R2. Por exemplo, um reação de acoplamento de Heck onde um alqueno ativado de- sejado é acoplado a uma fração aromática ou vinílica R2 u- sando um catalisador tal como Pd(OAc)2 ou similar na presen- ça de uma base tal como trietilamina ou carbonato de potás- sio ou similar fornece alqueno substituídos compostos.

Apesar do método no esquema 3C ser ilustrado com um anel bromobenzeno como grupo R2 deveria ser entendido que a mesma estratégia é aplicável a outros grupos R2 tal como carbociclos e heterociclos substituídos e não substituídos.

Uma estratégia alternativa para a preparação de compostos da invenção é primeiro preparar um derivado de hi- dantoína adequado e em seguida alongar a cadeia lateral e assim introduzir a ligação D desejada. Os derivados de hi- dantoína carregando uma cadeia lateral hidroxialquila ou a- minoalquila a qual diversos grupos funcionais podem ser li- gados são intermediários adequados para esta estratégia. Um exemplo de sua preparação é ilustrado no esquema 4. <formula>formula see original document page 44</formula>

O derivado de hidantoina (4c) pode ser preparado de dois aminoácidos (4a) e (4b} como descrito no esquema 1. a remoção do grupo benzila, por exemplo, por catalitica hi- drogenação usando um catalisador tal como paládio em carbono opcionalmente na presença de uma base como bicarbonato de sódio e no caso de R3 sendo hidrogênio, a proteção do anel nitrogênio com qualquer grupo amino protetor adequado tal como um grupo boc usando métodos padrão bem conhecidos na técnica, dá o derivado hidroxialquila (4d). o correspondente derivado aminoalquila (4e) pode então ser preparado por con- versão do grupo hidróxi a um grupo amino, por exemplo, transformando o grupo hidróxi a um grupo de saida tal como um mesilato ou similar por tratamento com mesilcloreto em um solvente como pir-idina opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina seguido por deslocamento da grupo de saida com azida e finalmente redução da azida a uma amina por qualquer método de redução adequado tal como tratamento com Ph3P. Derivados substituídos com os grupos R4, R5 e/ou

R5' podem ser preparados de acordo com o método acima des- crito usando-se o aminoácido apropriadamente substituídos ao invés de aminoácidos não substituídos (4b).

Subseqüente alongamento da cadeia lateral hidroxi- alquila para obter um tioéter, amina, éter ou carbamato con- tendo cadeia lateral pode ser executado como ilustrado no esquema 5.

<formula>formula see original document page 45</formula>

D' é O, NH ou S

R3' é alquila C1-C4 ou boc

Esquema 5

O grupo hidróxi da hidantoína (4d) pode ser con- vertido a uma função tioéter, amina ou éter, por exemplo, por meio de uma Reação de Mitsunobu, ou seja, reação do gru- po hidróxi do álcool (4d) com um azodicarboxilato tal como DIAD ou similar na presença de trifenilfosfina ou similar seguido por deslocamento com um desejado tiol, amina ou ál- cool para fornecer o derivado tioéter, amina ou a éter res- pectivamente. Uma grande variedade de tióis, aminas e álco- ois estão disponíveis comercialmente ou na literatura. Um método alternativo para obter derivados amina, ou seja, D' é NH, é oxidar o grupo hidróxi do álcool (4d) ao corresponden- te aldeído, causado, por exemplo, por tratamento com Perio- dinano de Dess-Martin ou por qualquer outros reagentes ade- quados de oxidação, seguidos por uma aminação redutiva com o amino derivado desejado R2(CH2)mNH2. Derivados éter, ou se- ja, D' é 0, podem alternativamente ser conseguidos por al- quilação do grupo hidróxi do álcool (4d) por um reação de deslocamento com um agente de alquilação adequado R2-Lg, on- de Lg é um grupo de saida tal como um tricloroimidato ou um haleto como um cloreto, brometo ou iodeto, ou um derivado de ácido sulfônico tal como um mesilato, triflato, tosilato ou similar, na presença de uma base tal como hidreto de sódio, Ag2O t.BuOK ou similar em um solvente como DMF ou THF ou si- milar. Aminoácidos carregando um carbamato contendo cadeia lateral pode ser preparado por reação de hidantoina (4d) com um adequados isocianato R2 (CH2)mN=C=0 na presença de uma ba- se como t.BuOK em um solvente como DMF ou THF. Alternativa- mente, compostos carregando um carbamato contendo cadeia la- teral pode ser preparado pela reação do grupo hidróxi do hi- dantoina (4d) com um agente de formilação tal fosgeno na presença de uma base como bicarbonato de sódio em um solven- te como diclorometano ou tolueno, seguido por reação com um desejado amina R2(CH2)mNH2.

As hidantoinas carregando um amida, carbamato, u- réia ou sulfonamida contendo cadeia lateral, ou seja, D é um amida, carbamato, uréia ou ligação sulfonamida respectiva- mente na fórmula geral (i) , podem ser preparadas de a- aminoalquil aminoácidos (4E) como ilustrado no esquema 6. <formula>formula see original document page 47</formula>

A reação da α-aminoalquila hidantoina (4e) com um cloreto ácido apropriado R2(CH2)m(C=O)Cl em um solvente como piridina ou diclorometano opcionalmente na presença de uma base como 4-dimetilaminopiridina ou similar fornece a amida (6a), a reação com um desejado cloroformato R2 (CH2)mO(C=O)Cl fornece a carbamato (60 enquanto formilação de uma amina (4e) usando um conveniente agente de formilação, por exem- plo, fosgeno, p-nitrocloroformato, CDI ou similar opcional- mente na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio seguido por reação com um amino derivado NH2(CH2)mR2 desejado fornece a uréia (6c) e finalmente, sulfonamidas (6d) são ob- tidas por reação de uma amina (4e) com um cloreto de sulfo- nila adequado R2 (CH2) m (S=O) 2Cl em um solvente como piridina ou diclorometano opcionalmente na presença de uma base como 4-dimetilaminopuridina. aminas secundárias, ou seja, D é uma ligação amino em fórmula geral I, pode também ser preparado da amina primária (4e) por alquilação do nitrogênio usando qualquer agente de alquilação adequado tal como um alquil haleto ou um alquil derivado de ácido sulfônico como descri- to acima. A remoção do protecting grupos, boc e tritila, por padrão métodos tal como tratamento acidico então fornece o desprotegido ácido hidroxâmicos. Derivados substituído com o grupos R4, R5, R5, R6 e/ou R6, pode ser preparado de acordo com o método acima descrito usando-se os aminoácidos e agen- tes de acilação, sulfonação ou aminação apropriadamente substituído.

Os compostos de acordo com a presente invenção on- de um ou ambos dos grupos carbonil da fração hidantoína é substituído por tiocarbonil são convenientemente preparados de tiopeptídeos. Diversos métodos para a preparação de tio- peptídeos são descritos na literatura e uma exemplo, descri- to por R. Michelot et al. em Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol. 4, No 12 1996 p. 2201-2209, é demonstrado no esquema 7.

<formula>formula see original document page 48</formula>

Esquema 7

0 amino tioácido (7a) pode ser conseguido do cor- respondente aminoácido (2b, 2c, 2d ou 2e) por ativação do aminoácido com isobutilcloroformato e N-metilmorfolina em um solvente como THF seguido por tratamento com H2S e subse- qüente acidificação com por exemplo, HCl. Acoplamento do a- mino tioácido fornecido com um aminoácido natural ou artifi- cial (7b) sob condições padrão de acoplamento de peptideo tal como usando um reagente de acoplamento como BOP-Cl ou PyBOP ou similar na presença de uma base tal como DIEA ou similar em um solvente como THF fornece o tiodipeptideo (7c).

Alternativamente, o tiodipeptideo (7c) pode ser conseguido do aminoácido (2b, 2c, 2d ou 2e) pela conversão da função ácida a um nitrila usando-se por exemplo, um rea- gente como trimetilsilanecarbonitrila na presença de um Áci- do de Lewis tal como BF3-OEt2 seguido por tratamento como descrito por C. H. Williams et al. em J. Chem. Soe. Perkin Trans. I, 1988, p. 1051-1055 e finalmente acoplamento do se- gundo aminoácido (7b) como descrito acima.

Uma outra alternativa ao tiodipeptideo (7c) é pela conversão do dipeptideo (Ic) usando-se o reagente de tiona- ção 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,2,3,4-ditiadifosfetano 2,4- dissulfeto descrito por K. Clausen et al. em Tetrahedron, Vol. 37, 1981, p. 3635-3639.

Amino tioácidos substituídos com os grupos R4, R5, R5, R6 e/ou R6, podem ser preparados de acordo com os métodos acima descritos começando do compostos apropriadamente subs- tituídos correspondentes aos aminoácidos (2b-2e) carregando os substituíntes desejados. Um derivado de tioidantoina pode então ser formado tomando-se a tiodipeptídeo (7c) através de etapas descritas para o dipeptideo (Ic) no esquema 1. Um exemplo é apresenta- do no esquema 8.

<formula>formula see original document page 50</formula>

Esquema 8

A remoção do grupo Boc de tiodipeptideo (8a) por tratamento com um ácido, por exemplo, TFA ou ácido fórmico em um solvente como diclorometano, seguido por formilação da amina primária formada com um agente de formilação tal como cloroformato de fenila ou fosgeno ou similar na presença de uma base como DIEA ou NaHCO3 rende o carbamato (8b). o fe- chamento do anel de tiodipeptideo realizado, por exemplo, por tratamento com uma base tal como DIEA ou similar e sub- seqüente hidrólise de metil éster por tratamento com um áci- do tal como HCl dá a ácido carboxilico (8c). O acoplamento de cloridrato de hidroxilamina ou uma hidroxilamina adequa- damente protegida, por exemplo, O-tritilidroxilamina ou 0- bensilidroxilamina usando condições padrão de acoplamento peptidico tal como usando reagentes de acoplamento como BOP e NMM em um solvente como DMF ou como descrito acima ou quaisquer outros reagentes convenientes, fornece a ácido hi- droxâmico (8c). 0 ácido livre (8e) é então conseguido após a remoção do grupo hidróxi opcional protetor conduzida usando- se as condições apropriadas de acordo com o grupo protetor, tal como por tratamento acidico no caso de um grupo protetor tritila.

compostos de acordo com a fórmula geral I onde I é S e X é 0 ou S.

O esquema 9 ilustra um método para preparar os compostos de acordo com a formula geral I onde I e S e X e O

<formula>formula see original document page 51</formula>

Esquema 9

A remoção do Grupo Boc de tiodipeptideo (9a), pre- como descrito no esquema 1 ou 7, por tratamento com um ácido por exemplo, TFA ou ácido fórmico ou similar em um solvente como diclorometano, seguido por fechamento do anel causado, por exemplo, por reação com tiocarbonil diimidazol ou similar fornece o derivado de hidantoina (9b). Subseqüen- te hidrólise do metil éster por tratamento com um ácido tal como HCl (dá o ácido carboxilico (9c). 0 acoplamento de clo- ridrato de hidroxilamina ou um hidroxilamina protegida ade- quada, por exemplo, o-tritilidroxilamina ou o-benzilidro- xilamina usando condições padrão de acoplamento peptidico tal como usando reagentes de acoplamento como BOP e NMM em um solvente como DMF ou como descrito acima ou quaisquer ou- tros reagentes convenientes, fornece o ácido hidroxâmico (9d) . 0 ácido livre (9e) é então conseguido após a remoção do grupo protetor opcional hidróxi conduzida usando-se a condições apropriadas de acordo com o grupo protetor, tal como por tratamento acidico no caso de um grupo protetor tritila.

Será prontamente aparente que os métodos acima descritos não são limitados a estereoquimicas indicadas. Os mesmos métodos são também aplicáveis a reagentes tendo ou- tras estereoquimicas e a racematos, o produto obtido terá a configuração correspondente a um dos reagentes.

Quaisquer grupos funcionais presentes em qualquer dos compostos dos constituintes usados na preparação dos compostos da invenção são apropriadamente protegidos onde necessário. Por exemplo funcionalidades nos aminoácidos na- turais ou artificiais são tipicamente protegidos como é a- propriadas na síntese de peptídeos. Aqueles versados na téc- nica apreciarão que a seleção e uso de grupos protetores a- propriados dependem de condições reacionais. Grupos proteto- res adequados são descritos em Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wilei & Sons, New York (1981) e "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Acade- mic Press, New York (1981), cuja divulgações são aqui incor- poradas por referência.

Descrição Detalhada

Diversas modalidades dos compostos da invenção e intermediários chave para tais compostos serão agora descri- tos por meio de ilustração apenas com referência aos exem- plos químicos e biológicos anexos não limitantes.

<formula>formula see original document page 53</formula>

a) HOBt, E DC, NMM, DMF; b) TFA/CH2C12; c) DIEA, PhOC (=0) Cl, dioxano/H20; d) DIEA, DMF; e) 6M HCl; f) BOP, DMF, NMM, NH2OHxHCI Exemplo 1

Etapa a

<formula>formula see original document page 54</formula>

Metil éstêr de ácido 2-(2-Terc-butoxicarbonilamino- 4-fenil-butirilamino)-3-metilbutirico (1a)

A uma solução gelada de Metil éster cloridrato de D-valina (1000 mg, 3,58 mmol) e HOBt (em DMF (14 mL) foi a- dicionado EDCl (755 mg, 3,94 mmol). Após a mistura foi agi- tada por 30 min, N-boc-L-homof enilalanina (600 mg, 3,58 mmol) e N-metilmorfolina (1 mL, 8,95 mmol) foram adiciona- dos. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraí- da com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas so- bre Na2S04 anidro, Após concentração sob pressão reduzida, o composto título bruto (2000 mg) foi obtidas e usados na eta- pa seguinte sem purificação adicional.

Etapa b

<formula>formula see original document page 54</formula>

Metil éster de ácido 2-(2-Amino-4-fenil-butiri- lamino)-3-metilbutírico (1b) A uma solução do composto bruto obtido em etapa um acima (2000 mg) em CHCl2 (10 mL) foi adicionado TFA(10 mL) . Após agitação por l,5h em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi diluído com EtOAc no qual 10% NaOH foi adicionado para ajustar o pH a 14. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 anidro. Após concentração sob pressão re- duzida, o produto título bruto (1400 mg) foi obtido para a etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa c

Metil éster de ácido 3-Metil-2-(2-fenoxicarboni- lamino-4-fenil-butirilamino)-butírico (Ic)

A uma mistura do composto bruto obtido em etapa b acima (1400 mg) em dioxano (18 mL) e água (2 mL) foi adicio- nado cloroformato de fenila (0,9 mL, 7,16 mmol) e DIEA (1,6 mL, 8,95 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambien- te por 3h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraí- da com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradass. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto título como um sólido branco (1165 mg, 79% de rendimento, três etapas). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3Η); 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3Η); 2,00-2,35 (m, 3H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4, 30-4, 45 (m, 1H) ; 4, 30-4, 45 (m, 1H); 4,57 (dd, J = 8,1, 9,0 Hz, 1H) ; 5,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 5,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,10- 7,40 (m, 10H).

Etapa d

<formula>formula see original document page 56</formula>

Metil éster de ácido 2-(2,5-Dioxo-4-fenotil-imida- zolidin-l-il-3-metil-butírico (1d)

A uma solução do composto obtido na etapa c acima (1140 mg) em DMF (14 mL) foi adicionado DIEA (0,6 mL, 3,30 mmol) . Após agitação durante a noite em temperatura ambien- te, o solvente foi removido. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica gel para fornecer o composto tí- tulo como um óleo incolor (672 mg,77%).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ; 1, 95-2, 35 (m, 2H) ; 2,60-2,85 (m, 3H) ; 3,71 (s, 3H) ; 4,00-4,10 (m, 1H) ; 4,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H)1 7,00 (s, 1H); 7,10-7,35 (m, 5H).

Etapa e <formula>formula see original document page 57</formula>

Ácido 2-(2,5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-1-il-3- metil-butírico (1e)

Uma mistura do composto obtido na etapa d acima (482 mg, 1,52 mmol) e 6N HCl (20 mL) foi agitada em 70°C por 3h. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para fornecer o composto título como um óleo incolor (210 mg, 46% de rendimento) com uma recuperação de material de partida (200 mg).

1H RMN (300 MHz, CD30D) : 5 0, 86 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,94-2,20 (m, 2H); 2,50-2,80 (m, 3H) ; 4,10-4,15 (m, 1H) ; 4,27 (d, J = 8,4Hz, 1H) ; 7,10- 7, 30 (m, 5H).

Etapa f

<formula>formula see original document page 57</formula>

2-(2,5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-1-il-N-hidróxi- 3-metil-butiramida (1f) A uma solução do composto obtido na etapa e acima (109 mg, 0,36 mmol) em DMF (1,8 mL) foi adicionado BOP (190 mg, 0,43 mmol) a 0°C. Após agitação por 30 min, H0NH2xHC1 (50 mg, 11,38 mmol) e N-metilmorfolina (0,16 mL, 1,44 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a temperatura am- biente e agitada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre EtOAc e uma solução satura- da de NH4Cl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto título como um sólido branco (63 mg, 55% de rendimento).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,94-2,20 (m, 2H); 2,60-2,80 (m, 2H); 2, 80-3, 00 (s, 1H) ; 4,00-4,10 (m, 2H); 7,10-7,30 (m, 5H).

Exemplo 2

2-(2,5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-l-il-N-hidróxi- propionamida (2)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se metil éster cloridrato de D-alanina ao invés de metil éster cloridrato de D-valina, dando o composto título (8mg) 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,56 (dd, J = 2,7, 7,2hz, 3Η) , 1, 90-2, 20 (m, 2Η) , 2,72 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2Η), 4,00-4,15 (m, 1Η) , 4,60-4,15 (m, 1H) , 7,10-7,35 (m, 5H).

Exemplo 4

3-Ciclohexil-2-(2,5-dioxo-4-fenotil-imidazolidin- 1-il-N-hidróxi-propionamida (4)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se metil éster cloridrato de D-ciclohexil-alanina ao invés de metil éster cloridrato de D-valina, dando o com- posto titulo (3 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,80-2,10 (m, 16H) , 2,72 (s, 2H) , 4,09 (s, 1H), 4, 70-4, 75 (m, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,10-7,35 (m, 5H), 10,06 (s, 1H).

Exemplo 5

2-[4-(2-Bifenil-4-il-etil)-2,5-dioxo-imidazolidin- 1-il]-N-hidróxi-3-metil-butiramida (5) O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se ácido 4-bifenil-4-il-2-terc-butixicarboni- lamino-butirico ao invés de N-boc-L-homofenilalanina, dando o composto titulo (6 mg).

1H NI MR (300 MHz, CDCl3): 50, 84 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,94-2,30 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 3H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,25 (d, J = 11,4Hz, 1H) , 6,30- 6,50 1H), 7,10-7,60 (m, 9H), 10,10 (s, 1H).

Exemplo 6

<formula>formula see original document page 60</formula>

2-[2, 5-DÍOXO-4-(3-fenilpropil)-imidazolidin-1-il]- N-hidróxi-3-metil-butiramida (6)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-fenil- pentanóico ' ao invés de N-boc-L-homofenilalanina, dando o composto titulo (8 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,55-2,85 (m, 3H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,27 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1'H), 7,15-7,35 (m, 5H), 8,12 (s, 1H).

Exemplo 7

<formula>formula see original document page 60</formula> 2-(2, 5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-l-il)-N-hidróxi- 3-metil-butiramida (7)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se N-boc-D-homofenilalanina ao invés de N-boc-L- homofenilalanina, dando o composto titulo (10 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,90-2,10 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2, 60-2, 80 (m, 3H) , 4, 00-4,20 (m, 1H), 4,27 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H), 8,12 (s, 1H).

Exemplo 8

<formula>formula see original document page 61</formula>

N-Hidróxi-3-metil-2-[4- (2-naftalen-l-il-etil)-(2, 5- dioxo-imidazolidin-l-il)-butiramida (8)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-naftalen-l- il-butirico ao invés de N-boc-L-homofenilalanina, dando o composto titulo (20 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,00-2,30 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 4,29 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,10-8,00 (m, 9H), 10,10 (s, 1H).

Exemplo 9 <formula>formula see original document page 62</formula>

2-(2,5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-1-il)-N-hidróxi- 3-metil-butiramida (9)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se metil éster cloridrato de L-valina ao invés de metil éster cloridrato de D-valina, dando o composto titulo (15 mg)

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,88 (d, J = 6,4Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6, 5Hz, 3H), 1, 97-1, 92 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 2, 72-2, 67 (m, 2H), 2, 92-2, 86 (m, IH), 4,10-4,03 (m, 2H), 7,30-7,18 (m, 5H).

Exemplo 10

<formula>formula see original document page 62</formula>

2-(2, 5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-1-il)-N-hidróxi- 3-fenil-propionamida (10

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se metil éster cloridrato de D-fenilalanina ao invés de metil éster cloridrato de D-valina, dando o compos- to titulo (3 mg). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 1,64-1,61 (m, 1H) , 1, 95 1, 91 (m, 1H) , 2 ,49-2 ,45 (m, 2H) , 3,42-3,39 (m, 2H) , 3, 93 3, 85 (m, 1H) , 4 , 97-4 ,90 (m, 1H) , 6, 90-6, 75 (m, 1H) , 7, 26 7, 00 (m, 10H) .

Exemplo 11

2-Ciclohexil-2-(2,5-dioxo-4-fenetil-imidazolidin- 1-il)-N-hidróxi-acetamida (11)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se metil éster cloridrato de D-cicloexilglicina ao invés de metil éster cloridrato de D-valina, dando o com- posto titulo (4 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,49-0,84 (m, 6H), 1,81- 1,66 (m, 4H) , 2, 06-1, 96 (m, 1H) , 12, 38-2,23 (m, 2H) , 2,80- 2,76 (m, 2H), 4,11-3,99 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 6,79 (s, 1H) , 7, 34-7, 20 (m, 5H) .

3,3-dimetil-butiramida (12) O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se metil ester cloridrato de D-terc-butilglicina ao invés de metil éster cloridrato de D-valina, dando o com- posto titulo (2 mg).

1H RMN (300 MHζ, CD3OD): δ 1,11 (s, 9H) , 2,01-1,89 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H) , 2, 75-2, 70 (m, 2H), 4,05 (dd, Ji = 6,9 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H).

Método B

<formula>formula see original document page 64</formula>

a) Boc2O, Et3N, THF; b) P-BrC6H4CH2Br, Ag2O, Et2O; c) LiOH, THF/H20; d) (R)-2-amino-3-metilbutanoato de metila χ HCl, HOBt, EDC, NMM, DMF; e-i) TFA; e-il) PhOC (=0) Cl, DIEA; e-iil) DIEA, DMF; D 2M HCl; g) HOBt, EDC, NMM, BnONH2; h) H2, Pd/C Exemplo 13

Etapa a

<formula>formula see original document page 65</formula>

Metil éster de ácido 2-Terc-butoxicarbonilamino-3- hidróxi-propiônico (13a)

A uma solução de metil éster cloridrato de L- serina (10,00 g, 64,5 mmol) e Boc2O (28,12 g, 129 mmol) em THF (258 mL) foi lentamente adicionado Et3N (27 mL, 194 mmol) em temperatura ambiente: A reação foi agitada durante a noite, então extinta com NaHCO3 saturado e salmoura, con- centrada a vácuo e diluído com CH2Cl2 e salmoura. As mistu- ras foram separadas e as camadas aquosas foram extraídas com CH2Cl2 três vezes, as fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas e concentradas, o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como óleo incolor (14,147 g, 86 % de rendi- mento).

Etapa b

<formula>formula see original document page 65</formula>

Metil éster de 0-(4-bromo)-benzil-boc-L-serina (13b) Uma solução de 1-bromo-4-(bromometil)benzeno (7,5 g, 30, 24 mmol) em EtaO (60 mL) foi adicionado a uma mistura do composto obtido na Etapa a acima (2,27 g, 10,30 mmol) e A920 (7, 007 g, 30, 24 mmol) em Et2O (400 mL) em temperatura ambiente. Após ser agitada por 4 dias, a mistura reacional foi filtrada através de celite e lavada com CH2Cl2, concen- trada a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel para dar o composto titulo como óleo incolor (2, 567 g, 64 %).

Etapa C

<formula>formula see original document page 66</formula>

O-(4-bromo)-benzil-boc-L-serina (13c)

A uma solucao de O-(4-bromo)-benzil-boc-L-serina (13b) (2567 mg, 6, 633 mmol) THF (40 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (238 mg, 9,95 mmol) em água (10 mL) a 0°C, a reação foi agitada por 5h. 0,5N HCl foi adicionado para neu- tralizar, a mistura foi então concentrada a vácuo. 0 resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, as camadas or- gânicas combinadas foram secas e concentradas; o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como óleo incolor (2330 mg, 91 %).

Etapa d <formula>formula see original document page 67</formula>

Metil éster de ácido 2-[3- (4-Bromobenziloxi)-2- terc-butoxicarbonilamino]-3-metilbutírico (13d)

A uma mistura do composto obtido na etapa c acima (2,330 g, 6,25 mmol), NMM (1,5 mL, 13,4 mmol) e HOBt (1,433 g, 10,62 mmol) em DMF (15 mL) em -15°C foi adicionado EDCl (1,017 g, 6,87 mmol). Depois que a reação foi agitada por 30 minutos, foi deixada aquecer a temperatura ambiente, clori- drato de (R)-2-amino-3-metilbutanoato de metila (1,147 g, 6,87 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada du- rante a noite. O solvente foi removido a vácuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. As camadas or- gânicas combinadas foram secas e concentradas; o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel, dando o composto título como óleo incolor (2,246 g, 74%

Etapa e

<formula>formula see original document page 67</formula>

Metil éster de ácido 2-[4-(4-Bromobenziloximetil)- 2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il]-3-metil-butírico (13e)

O composto obtido na etapa d acima (1246 mg, 2,56 mmol) foi agitado em TFA (5 mL) a 0°C por 5h, então concen- trado a vácuo. O resíduo foi diluído com CH2C12, lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, concen- trado para dar o produto bruto. O produto bruto obtido foi agitado em dioxano (9 mL) e água (1 mL) a 0°C, DIEA (990 mg, 7,68 mmol) e cloroformato de fenila (479 mg, 3,07 mmol) fo- ram adicionados e a mistura foi agitada por 2h. o solvente foi removido a vácuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e la- vado com salmoura, as camadas orgânicas combinadas foram se- cas e concentradas para dar um óleo amarelo. O óleo obtido foi então agitado com DIEA (990 mg, 7,68 mmol) em DMF (10 mL) por 24h. Após rotina geral, o produto bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o com- posto título como incolor óleo (623 mg, 59%).

Etapa f

<formula>formula see original document page 68</formula>

Ácido 2-[4(4-Bromobenziloximetil)-2,5-dioxo-imida- zolidin-1-il]-3-metil-butírico

Uma mistura do composto obtido na etapa a acima (623 mg, 1,512 mmol) e 2N HCl (20 mL) foi refluxado por 2h. A mistura reacional foi resfriada e então extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentra- das; o produto bruto foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica gel, dando o composto título como óleo inco- lor (409 mg, 68 %).

Etapa g N-Benziloxi-2-[4-(4-bromobenziloximetil)-2,5-dioxo- imidazolidin-l-il]-3-metil-butiramida (13q)

A uma mistura do composto obtido na etapa f acima (409 mg, 1, 020 mmol), NMM (0,4 mL, 3,58 mmol) e HOBt (234 mg, 1, 734 mmol) em DMF (10 mL) a -15°C foi adicionado EDCl (214 mg, 1,123 mmol). depois que a reação foi agitada por 30 minutos, foi deixada aquecer a temperatura ambiente, BnO- NH2HCI (179 mg, 1,123 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido a vá- cuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura.

As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas; o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como um óleo (426 mg, 83% de rendimento).

Etapa h

2-[4-(4-Bromobenziloximetil)-2,5-dioxo-imidazolidin- 1-il]-N-hidróxi-3-metil-butiramida (13h)

O óleo obtido na etapa g acima e 10 % Pd/C (42 mg) foram agitados em MeOH (15 mL) em temperatura ambiente por 2h sob atmosfera de H2, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH diversas vezes e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sí- Iica gel, dando o composto titulo como um óleo (217 mg, 62 % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,79 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,79-2,95 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3, 84-3, 92 (m, 1H), 4,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,18- 4,22 (m, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Exemplo 14

<formula>formula see original document page 70</formula>

2- [2,5- Dioxo-4- (4-trifluormetil-beziloximetil) - imidazolidin-l-il]-N-hidróxi-3-metil-butiramida (14 )

O procedimento descrito no método B foi seguido, mas usando-se brometo de 4-(trifluormetil)benzil ao invés de brometo de 4-bromobenzila,, dando o composto título (10 mg).

1H-RMN (300Hz, CD3OD): δ 0,80 (m, 3H) , 0,98 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,00 (m, 1H) , 4,21, (m, 1H), 4,61, (m, 2H), 7,64-7,47 (m, 5H).

Exemplo 15

<formula>formula see original document page 70</formula> 70

2-[4-(3-Fluorbenziloximetil)-2,5-dioxo-imidazolidin- 1-il]-N-hidróxi-3-metil-butiramida (15)

O procedimento descrito no método B foi seguido, mas usando-se brometo de 3-fluorbenzila ao invés de brometo de 4-bromobenzil, dando o composto titulo (16 mg) .

1H-RMN (300Hz, CD3OD): δ 0,80 (m, 3H) , 0,98 (m, 3H) , 2,87 (m, 11-1), 3,72 (m, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 4,19, (m, 1H), 4,55, (m, 2H), 7, 40-6, 96 (m, 4H) . Exemplo 16

<formula>formula see original document page 71</formula>

2-[4-(2-Fluorbenziloximetil)-2,5-dioxo-imidazolidin- 1-il]-N-hidróxi-3-metil-butiramida (16)

O procedimento descrito no método B foi seguido, mas usando-se brometo de 2-fluorbenzila ao invés de brometo de 4-bromobenzila, dando o composto titulo (21 mg) .

1H RMN (300Hz, CD3OD): δ 0,77 (m, 3H) , 0,96 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,18 (m, 1H) , 4,60, (m, 2H), 7,37-7,08 (m, 4H). Exemplo 17

<formula>formula see original document page 71</formula>

2- [4-(4-Fluorbenziloximetil)-2,5-dioxo-imidazolidin- 1-il]-N-hidróxi-3-metil-butiramida (15) O procedimento descrito no método B foi seguido, mas usando-se brometo de 4-fluorbenzila ao invés de brometo de 4-bromobenzila, dando o composto titulo (9 mg).

1H-RMN (300 Hz, CD3OD): δ 0,78 (m, 3H) , 0,93 (m, 3H) , 2,82 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,06 (m, 1H) , 4,18, (m, 1H) , 4,52, (m, 2H) , 7,12-7,03 (m, 2H) , 7,38-7,29 (m, 2H).

Exemplo 18

<formula>formula see original document page 72</formula>

2- [2,5- Dioxo-4- (3-trifluormetil-beziloximetil) - imidazolidin-1-il]-N-hidróxi-3-metil-butiramida (18)

O procedimento descrito no método B foi seguido, mas usando-se brometo 3-(trifuormetil)benzila ao invés de brometo de 4-bromobenzila, dando o composto titulo (14 mg).

1H-RMN (300Hz, CD3OD): δ 0,76 (m, 3H) , 0,96 (m, 3H) , 2,84 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,00 (m, 1H) , 4,21, (m, 1H), 4,60, (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 4H).

Exemplo 19

<formula>formula see original document page 72</formula>

2-(4-Benziloximetil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)- N-hidróxi-3-metil-butiramida (19) O procedimento descrito no método B foi seguido, mas usando-se brometo de benzila ao invés de brometo de 4- bromobenzila, dando o composto titulo (11 mg).

1H-RMN (300Hz, CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,61 (m, lh, 3,75 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,32 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 7,34 (m, 5H).

Método C

<formula>formula see original document page 73</formula>

a) m-F-ArB (OH) 2, Pd(PPh3)2Cl2, Na2CO3; b-i) TFA; b- ii) PhOC(=0)Cl, DIEA; b-iii) DIEA, DMF c) 1,8M HCl; d) BOP, NMM, NH2OH, HCl;

Exemplo 20

Etapa a <formula>formula see original document page 74</formula>

Metil éster de ácido 2-[2-terc-Butoxicarbonilamino- 3-(3'-f luorbifenil-4-ilmetóxi)-propioniiamino]-3-metilbutírico (20a)

Uma mistura do composto obtido no Exemplo 13, eta- pa d (948 mg, 1,951 mmol), Pd (PPh3)2C12 (136 mg, 0,1951mmol) e ácido 3-fluorfenil borônico (3218 mg, 2,341 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada sob um atmosfera de ar- gônio em temperatura ambiente. Uma solução de 2 M Na2CÜ3 a- quoso (4 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida até re- fluxo por 5h. Após resfriar, a reação foi diluída com EtOAc e salmoura, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSC>4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto título como um só- lido branco (813 mg, 83 %).

Etapa b

<formula>formula see original document page 74</formula>

Metil éster de ácido 2-[4-(3'-Fluorbifenil-4-ilme- tóximetil) -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il-3-metil-butírico (20b)

O composto obtido na Etapa a acima (20a) (813 mg, 1,619 mmol) foi agitado em TFA (4 mL) a 0°C por 5h, então concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com CH2CI2, lava- do com NaHCC>3 saturado e salmoura, seco sobre Na2SC>4 anidro e concentrado, dando o produto bruto 0 produto bruto obtido foi agitado em dioxano (9 mL) e água (1 mL) a 0°C. DIEA (610 mg, 4,86 mmol) e cloroformato de fenila (379 mg, 2,429 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2h. o solven- te foi removido a vácuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar um um óleo amarelo. O óleo ob- tido foi então agitado com DIEA (610 mg, 4,86 mmol) em DMF (10 mL) por 24h. Após rotina geral, o produto bruto foi pu- rificado por cromatografia de coluna de sílica gel que deu o composto título como um sólido branco (374 mg, 54% de rendi- mento).

Etapa c

<formula>formula see original document page 75</formula>

Ácido 2- [4-(3'-Fluorbifenil-4-ilmetóximetil)-2,5- dioxo-imidazolidin-1-il-3-metil-butírico (20c)

Uma mistura do composto obtido na etapa b acima (20b) (374 mg, 0, 874 mmol) e 2N HCl (15 mL) foi refluxado por 2h. A mistura reacional foi resfriada e então extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca e concentra- da; o produto bruto foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica gel para dar o composto título como óleo in- color (166 mg, 46 %). Etapa d

<formula>formula see original document page 76</formula>

2-[4-(3-Fluorbifenil-4-ilmetóximetil)-2,5-dioxaimi- dazolidin-l-il-N-hidróxi-3-metil-butiramida (20d)

A uma solução do composto obtido na etapa c acima (20c) (166 mg, 0,401 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado Rea- gente BOP (213 mg, 0,481 mmol) a 0°C. Após agitação por 30 min, HONH2XHcl (50 mg, 11,38 mmol) e N-metilmorfolina (0,15 mL, 1,34 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre EtOAc e sa- turado NH4Cl solução. A camada aquosa foi extraída com EtO- Ac, a camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto título como um sólido branco (60 mg, 35%).

1H-RMN (300Hz, CD3OD): 0,82 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 2,82 (m, 1H) i 3,76 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 4,20, (m, 1H) , 4,58, (m, 2H) , 7,61- 7,58 (m, 3H) , "7, 45-7, 37 (m, 5H).

Exemplo 21

<formula>formula see original document page 76</formula> 2-[2, 5-DÍOXO-4-(4'-trifluormetilbifenil-4-ilmeto- ximetil)-imidazolidin-l-il-N-hidróxi-3-metil-butiramida (21) O procedimento descrito no método C foi seguido, mas usando-se ácido 4-(trifluormetil)fenilborônico ao invés de ácido 3-fluorfenilborônico, dando o composto titulo (6 mg).

1H-RMN (300Hz, CD3OD): 0,82 (m, 3H), 0,96 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,76 (m, IH), 4,01 (m, 1H), 4,2 1, (m, 1H), 4,59, (m, 2H) , 7,43-7, 40 (m, 2H), 7, 82-7, 64 (m, 4H).

Método D

<formula>formula see original document page 77</formula> a) Ph3CCl, Et3N; b) Br-C6HgOH, PPh3, DEAD; c) TFA, CH2C12; d) Boc2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2; e) , LiOH, A/H20; f) (R) — 2-amino-3-metilbutanoato de metila χ HCl, HOBt, EDC1, NMM, DM F; g-i) TFA; g-ii) PhOC(=0)Cl, DIEA, dioxano/H20; g-iii) DIEA, DMF; h) 3M HCl; i) HOBt, EDC, NMM, DMF, BnONH2HCl; j) H2, Pd/C

Exemplo 22

Etapa a

<formula>formula see original document page 78</formula>

Metil éster de ácido 3-Hidroxi-2-(tritilamino)- propiônico (22a)

Uma solução de Et3N (13,4 mL, 96, 78 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionado a uma solução de metil éster clori- drato de L-serina (5,0 g, 32,26 mmol) e Ph3CCl (13,5 g, 48, 39 mmol) em CH2Cl2 (129 mL) a O0C sob atmosfera de N2. A reação foi então deixada aquecer a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, e as ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como um só- lido incolor (11,41 g, 98 %).

Etapa b <formula>formula see original document page 79</formula>

Metil éster de ácido 3-(4-Bromofenoxi)-2-(triti- lamino)-propiônico (22b)

Sob atmosfera de N2, a uma solução do sólido obti- do na Etapa a acima (4,17 g, 11,55 mmol), PPh3 (3,72 g, 12,71 mmol) e 4-bromofenol (2,20 g, 12,71 mmol) em tolueno (25 mL) foi lentamente adicionada uma solução de DEAD (2,21 g, 12,71 mmol) em tolueno (20 %) . A mistura reacional foi aquecida a 80°C. Após ser agitada por 3 dias, a reação foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com 0,3N H- Cl, NaHCC>3 saturado e salmoura. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na de sílica gel para dar o composto título (4,41 g, 74 %).

Etapa c

<formula>formula see original document page 79</formula>

Metil éster de ácido 2-amino-3- (4-bromofenóxi)- propiônico

O composto obtido na. etapa b acima (22b) (2,21 g, 4,10 mmol) foi agitado em TFA (8 mL) e CH2Cl2 (10 mL) a 0°C->ta por 1h, o solvente foi removido a vácuo. MeOH (10 mL.) foi adicionado e então NaHCC>3 (344 mg, 4,110), a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente por 4h e então con- centrada. 0 resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com salmoura, seco e concentrado para dar bruto composto título (1,07 g, 91 %) .

Etapa d

<formula>formula see original document page 80</formula>

Metil éster de ácido 3-(4-bromofenoxi)-2-terc- butoxicarbonilamino-propiônico

O produto bruto obtido na etapa c acima (22c) foi dissolvido em CH2Cl2 (30 mL) , uma solução de Boc2O (1,34 g, 6,15 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) e Et3N (1,15 mL, 8,20 mmol) foi lentamente adicionada. Depois que foi agitada por 20h, a re- ação foi extinta com NaHCO3 saturado; a fase aquosa foi ex- traída com CH2Cl2. as camadas orgânicas combinadas foram se- cas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel, dando o composto título (1,32 g, 8 6% de rendimento)

Etapa e

<formula>formula see original document page 80</formula>

Ácido 3- (4-Bromofenoxi)-2-terc-butoxicarbonilamino- propiônico (22e)

A uma solução do composto obtido na etapa d acima (22d) (1,087 g, 2,91 mmol) em THF (40 mL) a O0C foi adicio- nada uma solução de LiOH H2O (244 mg, 5,82 mmol) em água (10 mL). Após ser agitada por 6 h, 0,5N HCl (5 mL) foi adiciona- do e a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. As camadas orgânicas combi- nadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas; o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto título como um óleo incolor (816 mg, 78 % de rendimento).

Etapa f

<formula>formula see original document page 81</formula>

Metil éster de ácido 2-[3-(4-Bromofenoxi)-2-terc- butoxicarbonilamino-propionilamino]-3-metil-butírico (22f)

Uma solução do composto obtido na Etapa a acima (22e) (816 mg, 2,27 mmol), NMM (0,55 mL, 4,922 mmol) e HOBt (521 mg, 3,864 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 0°C por 10 minutos, então a reação foi resfriada a -15°C, e EDCl (478 mg,. 2,497 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 minutos em -15°C e então deixada aquecer a temperatura ambi- ente, cloridrato de (R)-2-amino-3-metilbutanoato de metila (417 mg, 2,497 mmol) foi adicionado. Após ser agitada duran- te a noite, a mistura reacional foi concentrada a vácuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas e concentradas; o re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto título como óleo incolor (900 mg, 84 %). Etapa g

Metil éster de ácido 2- [4-(4-Bromofenoximetil)- 2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il]-3-metil-butírico (22g)

O composto obtido na etapa f acima (22f) (900 mg, 1,907 mmol) foi agitado em TFA (8 mL) a 0°C por 5h, e então concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com CH2CI2, lava- do com NaHCO3 saturado e salmoura, seco sobre NasSO4 anidro, concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto obtido foi agitado em dioxano (9 mL) e água (1 mL) a 0°C, DIEA (737 mg, 5,72 mmol) e cloroformato de fenila (446 mg, 2,861 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1,5h. o sol- vente foi removido a vácuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para dar um um óleo amarelo. O óleo ob- tido foi então agitado com DIEA (737 mg, 5,72 mmol) em DMF (10 mL) por 24h. Após rotina geral, o produto bruto foi pu- rificado por cromatografia de coluna de sílica gel para dar o composto título como óleo incolor (245 mg, 32% de etapa f) ·

Etapa h <formula>formula see original document page 83</formula>

Ácido 2-[4-(4-Bromofenoximetil)-2,5-dioxo-imidazo- lidin-l-il]-3-metil-butírico (22h)

Uma mistura do composto obtido na etapa g acima (22g) (759 mg, 1, 907 mmol) e 3N HCl (20 mL) foi agitada a 80°C por 2h. A mistura reacional foi resfriada e então ex- traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram se- cas e concentradas; o produto bruto foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como óleo incolor (300 mg, 41 %).

Etapa i

<formula>formula see original document page 83</formula>

N-benziloxi-2-[4- (4-bromofenoximetilj-2, 5-dioxo- imidazolidin-l-il]-3-metilbutiramida (22i)

Uma solução do composto obtido em etapah acima (22h) (300 mg, 0,782 mmol), NMM (0,19 mL, 1,72 mmol) e HOBt (179 mg, 1,329 mmol) em DMF (11 mL) foi agitada a 0°C por 10 minutos, então a reação foi resfriada a -15°C, e EDCl (165 mg,j 0,860 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 minutos em -150C e então deixada aquecer a temperatura ambi- ente, BnONH2HCl (137 mg, 0, 860 mmol) foi adicionado. Após ser agitada durante a noite, a mistura reacional foi concen- trada a vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas; o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como óleo in- color (426 mg, 83 % de rendimento).

Etapa j

<formula>formula see original document page 84</formula>

2- [4- (4-Bromofenoximetil)-2,5-dioxo-imidazolidin- 1-il]-N-hidróxi-3-metilbutiramida (22j)

O oleo obtido na etapa i acima (22i) (271 mg, 0,571 mmol) e 10 % Pd/C (31 mg) foram agitados em MeOH (25 mL) em temperatura ambiente por 3h sob atmosfera de H2, a mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH di- versas vezes e então concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como são óleo (118 mg, 52 % de rendimento). % de rendimento).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,95 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,81-3,01 (m, 1H), 4,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 4,23-4, 29 (dd, Ji = 2,7 Hz, J2 = 13,5 Hz, 2H) , 4,40 (s, 1H) , 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 9,3 Hz, 2H).

Exemplo 23 <formula>formula see original document page 85</formula>

2-(2, 5-Dioxo-4-fenoximetil-imidazolidin-1-il) -N- hidróxi-3-metil butiramida (23)

0 procedimento descrito no método D foi seguido, mas usando-se fenol ao invés de 4-bromofenol, dando o com- posto titulo (7 mg).

1H-RMN (300Hz, CD3OD): 1, 04-0, 96 (m, 6H) , 2,96 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 4, 29-4,24 (m, 21H) , 4,40 (m, 1H) , 7,28- 6, 87 (m, 5H) .

Método E

<formula>formula see original document page 85</formula>

a PhB(OH)2; b-4) TFA; b-ii) Ph0C(=0)Cl, DIEA; b-iii) DIEA; c) 3M HCI; d) HOBt, EDC, NMM. BnOH2XHCI; e) H2 Pd/C Exemplo 24

Etapa a

<formula>formula see original document page 86</formula>

Metil éster de ácido 2-[2-terc-Butoxicarbonilamino-3- (4-fenil-ciclohexa-l,5-dieniloxi) -propionilamino] -3-metil- butirico (24a)

Uma solução de 2M Na2CO3 (4 mL) foi adicionada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de Argônio a uma mis- tura do composto obtido em Exemplo 22, etapa f (401 mg, 0,848 mmol), Pd(PPh3)2C12 (154 mg, 0,22 mmol) e ácido fenil- borônico (145 mg, 1,1872 mmol) em tolueno (10 mL) e a reação foi aquecida a refluxo. Após 5h, a reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOIAc, e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NaSO4 anidro e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de sílica gel, dando o composto título como um sólido branco (255 mg, 64 %).

Etapa b

<formula>formula see original document page 86</formula> Metil éster de ácido 2-[4-(Bifenil-4-iloximetil) - (2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-butírico (24b)

O composto obtido na Etapa a (24a) acima (764 mg, 1,626 mmol) foi agitado em TFA (10 mL) em 0 oC para 5 h, en- tão concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com CH2Cl2, lavado com saturado NaHCO3 e salmoura, secas sobre Na2SO4 a- nidro e concentrado, dando o produto bruto. O produto bruto obtido foi agitado em dioxano (9 mL.) e água (1 mL.) a 0°C, DIEA (6219 mg, 4,878 mmol) e cloroformato de fenila (382 mg, 2,43 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2h. O solvente foi removido a vácuo; o resíduo foi diluído com E#0Ac e lavado com salmoura. As camadas orgânicas combi- nadas foram secas e concentradas para dar um um óleo amare- lo. O óleo obtido foi então agitado com DIEA (629 mg, 4,878 mmol) em DMF (10 mL) para 30 h. Após rotina geral, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como óleo incolor (328 mg, 51 %).

Etapa c

<formula>formula see original document page 87</formula>

Ácido 2-4-(Bifenil-4-iloximetil)-(2,5-dioxo-imida- zolidin-l-il]-3-metil-butírico (24c)

Uma mistura do composto obtido na etapa b acima (24b) (320 mg, 0, 848 mmol) e 3N HCl (15 mL) foi agitada em 80°C por 4 h. A mistura reacional foi resfriada e então ex- traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram dri- eld e concentrada; o produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como óleo incolor (96 mg, 31 %).

Etapa d

<formula>formula see original document page 88</formula>

N-Benziloxi-2-[4-(bifenil-4-iloximetil)-(2,5-dioxo- imidazolidin-l-il]-3-metilbutiramida (24d)

Uma solução do composto obtido na etapa c acima (96 mg, 0, 250 mmL I), NMM (0,05 mL, 0, 448 mmol) e HOBt (58 mg, 0,426 mmol) em DMF (6 mL) foram agitada a 0°C por 10 mi- nutos, então a reação foi resfriada a -15°C, e EDCl (53 mg, 0,275 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 mi- nutos a -150C e então deixada aquecer a temperatura ambien- te, BnONH2HCl (44 mg, 0,275 mmol) foi adicionado. Após ser agitada durante a noite, a mistura reacional foi concentrada a vácuo, o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com sal- moura. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concen- tradas, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como óleo incolor (92 mg, 7 6 %).

Etapa e <formula>formula see original document page 89</formula>

2-[4-(Bifenil-4-iloximetil)-(2,5-dioxo-imidazolidin- 1-il]-N-hidróxi-3-metilbutiramida (24e)

O óleo obtido na etapa d acima (24d) (90 mg, 0,185 mmol) e 10 % Pd / C (12 mg) foram agitada em MeOH (15 mL) em temperatura ambiente por 3h sob atmosfera de H2. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH diversas ve- zes e então concentrada. 0 resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como um ail (32 mg, 44%).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,99 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2, 82-2, 98 (m, 1H), 4,11 (d, J = 10,8 Hz, IH), 4, 25-4, 40 (m, 2H) , 4,43 (s, IH), 6,98 (d, 2H) , 7, 22-7, 42 (m, 3H) , 7, 50-7, 58 (m, 4H). Método f <formula>formula see original document page 90</formula>

a-i) CuCO3, H2O; a-ii) PhC(=O)Cl, NaOH, H2O; a-iii) EDTA, H2O; b) Boc2O, Et3N, dioxano/H20; c) cloridrato de (R)- 2-amino-3-metilbutanoato de metila, HOBt, E DC, NaHCO3; d) HCO2H, e-i) PhOC(=O)Cl, DIE=UM; e-ii) DIEA, DMF; f) 6M HCl; g) BnOH2XHCl, HOBt, EDC, NMM, DM F; h) H2, Pd/C

Exemplo 25

Etapa a <formula>formula see original document page 91</formula>

ácido 2-Amino-6-Benzoilamino-hexanóico (25a)

A uma solução de L-Iisina (1) (3,65 g, 0,02 mol) em água (50 mL) em 90°C foi adicionado CuCO3 (2,5 g) em por- ções. Depois que foi ref luxada por 40 min, a mistura foi resfriada e filtrada. 0 filtrado foi ainda resfriado a 0°C, e- uma solução de BzCl (3,5 mL, 0,03 mol) e NaOH (2,7 g, 0, 0685 mol) em água (20 mL) foram adicionadas. A reação foi agitada a 0°C por Ih e então deixada aquecer a temperatura ambiente. Após 2 dias, a mistura reacional foi filtrada e a sólido foi lavado com água e Et2O. Este sólido obtido foi então adicionado a uma solução de EDTA (7,0 g) em água (350 mL), a mistura foi aquecida a refluxo até que a solução rea- cional se tornou azul clara. A reação foi resfriada, dando um precipitado branco. Este precipitado foi coletado e Iava- do com água e Et2O e seco, fornecndo o composto titulo como um sólido branco (1,8 g, 36%).

Etapa b

<formula>formula see original document page 91</formula>

ácido 6-Benzoilamino-2- terc- butoxicarbonilamino- hexanóico (25b)

A uma solução do composto obtido na Etapa a acima (1,0 g, 4,0 mmol) Et 3N (0,92 mL, 6,6 mmol) e dioxano/H20 (1:1, v/v) (40 mL) a 0°C foi adicionado Boc2O (0,96 g,4,4 mmol) A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite, o solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre água e EtOAc. A camada aquosa foi a- cidificada e extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combi- nadas foram secas sobre Na2SO4 anidro. Após concentração a vácuo, o composto título bruto (1,4 g) foi obtido e usado na reação seguinte sem purificação adicional.

Etapa c

<formula>formula see original document page 92</formula>

Metil éster de ácido 6-Benzoilamino-2-terc-butoxi- carbonilamino-hexanoilamino)-3-metil-butírico (25c)

EDCl (1,26 g, 6,6 mmol) foi adicionado em -15°C a uma mistura dos compostos obtidos na etapa b acima (25b) (1,0 g, 3,0 mmol), NaHCO3 (0,83 g, 9,8 mmol) e HOBt (1,15 g, 7,5 mmol) em DMF (30 mL) . A reação foi agitada por 30 minu- tos, e então foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Cloridrato de (R)-2-amino-3-metilbutanoato de metila (0,58 g, 3,3 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada du- rante a noite. O solvente foi removido a vácuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. As camadas or- gânicas combinadas foram secas e concentradas; o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como um sólido branco (1,1 g, 79 %).

Etapa d <formula>formula see original document page 93</formula>

Metil éster de ácido 2- (2-Amino-6-benzoilamino- hexanoilamino)-3-metil-butirico (25d)

Uma mistura do composto obtido na etapa c acima (1,0 g, 2,1 mmol) e HCO2H (20 mL) em CHCl3 (15 mL) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com CH2Cl2 e NaHCO3 foi adicionado para ajustar o pH a 8. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e con- centrada para dar composto título bruto como um óleo incolor (0,6 g, 78% de rendimento).

Etapa e

<formula>formula see original document page 93</formula>

Metil éster de ácido 2-[4-(Benzoilamino-butila)- (2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-metil-butírico (25e)

A uma mistura do composto bruto obtido na etapa d acima (25d) (0,6 g, 1,65 mmol) em dioxano (18 mL) e água (2 mL) foi adicionado cloroformato de fenila (0,21 mL, 1,65 mmol) e DIEA (0,6 mL, 3,3 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3h e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi particionado entre água e EtOAc. A cama- da aquosa foi extraída com EtOAc, as fases orgânicas combi- nadas foram secas e concentradas, dando um sólido branco (0,79 g) . Esta sólido branco foi dissolvido em DMF (20 mL) , e DIEA (0,28 mL, 1,6 mmol) foi adicionado. Após agitação du- rante a noite em temperatura ambiente, o solvente foi remo- vido. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sí- lica gel, fornecnedo o composto título como um óleo incolor (0,43 g, 69%).

Etapa f

<formula>formula see original document page 94</formula>

Ácido 2-[4-(Benzoilamino-butila)-(2,5-dioxo-imida- zolidin-1-il]-3-metil-butírico (25f)

Uma mistura do composto obtido na Etapa a acima (25f) (0,21 g, 0,54 mmol) e 6N HCl (5 mL) foi aquecida em 70°C por 6 h. A reação foi diluída com água e extraída com CH2Cl2, A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca so- bre NaaSO4, e concentrada a vácuo, dando o composto título como um óleo bruto (0,2 g, 98%).

Etapa g

<formula>formula see original document page 94</formula> N- {4- [1-(l-Benziloxicarbamoíla-2-metil-propila)- (2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il]-butila)-benzamida (25g)

Uma solução do composto obtido na etapa f acima (250 (200 mg, 0,53 mmol), NMM (0,15 mL, 1,3 mmol) e HOBt (98 mg, 0,64 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 0°C por 15 minu- tos, então a reação foi resfriada a -15°C, e EDCl (123 mg, 0,64 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 30 minu- tos em -150C e então deixada aquecer a temperatura ambiente e BnONH2HCl (102 mg, 0,64 mmol) foi adicionado. Após ser a- gitada durante a noite, a mistura reacional foi concentrada a vácuo; o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com sal- moura. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concen- tradas, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto título como um sólido branco (150 mg, 59 %).

Etapa h

<formula>formula see original document page 95</formula>

N-{4-[1-(l-Hidroxicarbamoíla-2-metil-propila)-(2, 5- dioxo-imidazolidin-4-il]-butila)-benzamida (25h)

O composto obtido na etapa g acima (25g) (150 mg, 0,312 mmol) e 10 % Pd/C (20 mg) foram agitada em MeOH (10 mL) em temperatura ambiente por 15h sob Hz atmosfera, a mis- tura foi filtrada através de celite, lavada com MeOH diver- sas vezes e então concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel, dando o composto tí- tulo como um sólido branco (50 mg, 41 %) .

1H RMN (300 MHz, CD3OD + CDCl3): δ 0,86 (d, 3 H, J = 6,9 Hz,), 1,02 (d, 2h, J = 6,9 Hz), 1,46-1,91 (m, 6H) , 2, 83-2, 86 (m, 1H) , 3, 34-3, 42 (m, 2h) , 4, 04-4, 08 (m, 2h) , 7,41-7,82 (m, 5H).

Exemplo 2 6

<formula>formula see original document page 96</formula>

2-{2,5-Dioxo-4-[2-(4-fenoxifenil)-etil]-imidazolidin- 1-il}-N-hidróxi-3-metil-butiramida (26)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se ácido 2-terc-butoxicaronilamino-4-(4- fenioxifenil)-butírico ao invés de N-boc-homofenilalanina, dando o composto título (8 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0, 82-1, 02 (dd, J, =6,3 Hz, J2 = 53,4 Hz, 6H), 1, 90-2, 30 (m, 2h), 2, 60-2, 80 (m, 3H) , 4, 004, 08 (m, 1H),4,19-4,24 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,91-6,99 (m, 4H), 7,05-7,4-0 (m, 5H). Exemplo 27

Preparação de derivados N-boc-l-homofenilalanina substituídos <formula>formula see original document page 97</formula>

a) 1:. Zn*, DM F; 2, Pd2(dba)3, P(o-tol)3, Ari; b) NaOH, dioxano

Etapa a

Uma série de derivados substituídos de homofenila- lanina foram sintetizados por acoplamento da correspondente substituídos iodeto de arila a ácido 2-terc-butoxi- carbonilamino-4-iodobutírico de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1998, 63, 7875.

Etapa b

A uma solução do composto obtido na Etapa a acima em 1,4-dioxano foi adicionado 2N NaOH. Após agitação em tem- peratura ambiente por 3 h, a reação foi diluída com EtOAc. A mistura foi acidificada por adição lenta de IN HCl a PH 6, e então extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer os derivados ácidos 27a-27m. <formula>formula see original document page 98</formula>

Exemplo 28

2-[2,5-Dioxo-4-(2-o-toliletil)-imidazolidin-l-il] - hidroxi-3-metil-butiramida (28)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27a ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (8 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,90 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,91-2,03 (m, 1H), 2,07-2,23 (m, 1Η) , 2,29 (s, 3Η), 2, 60-2, 80 (m, 3Η) , 4,09-4,16 (m, 1Η), 4,37 (d, J = 8,7 Hz, 1Η), 6,78 (s, 1Η), 7,13 (m, 4Η).

Exemplo 29

<formula>formula see original document page 99</formula>

2-[2,5-DÍOXO-4-(2-m-toliletil)-imidazolidin-1-il]- N-hidróxi-3-metil-butiramida (2 9)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27b ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (13 mg).

1H RMN (300 MHζ, CDCl3): δ 0,83 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,90-2,01 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H), 2, 62-2, 76 (m, 3H), 4, 02-4, 04 (m, 1H), 4,21 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 7,17-7,27 (m, 1H), 8,32 (s, br, 1H), 10,11 (s, 1H).

Exemplo 30

<formula>formula see original document page 99</formula>

2-[2,5-DÍOXO-4-(2-p-toliletil)-imidazolidin-1-il]- N-hidróxi-3-metil-butiramida (30) O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27c ao invés de N-bocI L-homofenilalanina, dando o composto titulo (12 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,88 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,04-2,09 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 2,66 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,86-2,92 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 2H), 7,08 (s, 4H).

Exemplo 31

<formula>formula see original document page 100</formula>

N-Hidróxi-2-{4- [2- (2-metóxifenil)-etil]-2, 5-dioxo- imidazolidin-1-il)-3-metil-butiramida (31)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27d ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (11 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,89 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,8; -1,97 (m, 1H) , 2,09-2,21 (m, 1H), 2,72-2,91 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,97-4,01 (m, 1H), 4,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).

Exemplo 32

<formula>formula see original document page 100</formula> N-Hidroxi-2-{4-[2-(3-metóxifenil)-etil]-2,5-dioxo- imidazolidin-l-il)-3-metilbutiramida (32)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27e ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (8 mg).

1H INMR (300 MHζ, CD3OD): δ 0,91 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,91,1-1,98 (m, 1H) , 2,09- 2,14 (m, 1H) , 2,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,91-2,95 (m, 1H) , 3,7; 9 (s, 3H) , 4, 05-4, 09 (m, 2h) , 6, 76, 6, 82 (m, 3H) , 7,18- 7,23 (m, 1H).

Exemplo 33

N-Hidroxi-2-{4-[2-(4-metoxifenil)-etil]-2,5-dioxo- imidazolidin-1-il}-3-metilbutiramida (33)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se '27f ao invés de N-boc-1-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (11 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6, 6 Hz,. 3H), 1,88-1, 95 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 1H) , 2,68 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2, 90-2, 98 (m, 1H), 3,78 (s; 3H) , 4, 06-4, 09 (m, 2h), 6,86 (d, J = 8,1, Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 2H).

Exemplo 34 <formula>formula see original document page 102</formula>

2-{4-[2-(4-Etilfenil)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il}-N-hidróxi-3-metil-butiramida (34)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27g ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (14 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,82 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 1, 90-2, 03 (m, 1H) , 2,21-2,27 (m, 1H) , 2,61 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68-2,76 (m, 3H), 4,03 (s, br, 1H), 4,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 6,42 (s, 1H), 7,10-7,26 (m, 4H), 8,24 (s, br, 1H) , 10,09 (s, br, 1H).

Exemplo 35

2-{ 4-[2-(4-terc-Butilfenil)-etil]-2,5-dioxoimida- zolidin-l-il}-N-hidróxi-3-metilbutiramida (35)

<formula>formula see original document page 102</formula>

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27h ao invés de N-boc-1-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (13 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,82 (d, J = 6,3 Hz, 3Η) , 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3Η), 1,29 (s, 9Η), 1, 90-2, 04 (m, 1Η) , 2,20 (m, 1Η) , 2, 62-2,73 (m, 3H) , 4,05-4,10 (m, 1H) , 4,18-4,28 (m, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8,35 (s, br, 1H) , 10,12 (s, br, IH)'.

Exemplo 36

<formula>formula see original document page 103</formula>

2-{ 4-[2-(2-Fluorfenil)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il}-N-hidróxi-3-metilbutiramida (36)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27i ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (7 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H) , 2,75-2,81 (m, 2H) , 2, 90-2, 98 (m, 1H) , 4,06-4,13 (m, 2H), 7,03-7,14 (m, 2H) , 7,21-7,29 (m, 2H) .

Exemplo 37

<formula>formula see original document page 103</formula> 2-{ 4-[2-(3-Fluor-fenil)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il) -N-hidróxi-3-metilbutiramida (37)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27j ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (15 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,87 (d, J = 6, 9 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,88-1,96 (m, 1H), 2,06-2,10 (m, 1H), 2,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,86-2,92 (m, 1H), 4,01- 4,06 (m, 2H), 6,87-7,03 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 1H).

Exemplo 38

<formula>formula see original document page 104</formula>

2-{4-[2-(4-Fluor-fenila)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il}-N-hidroxi-3-metilbutiramida (38)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27k ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (11 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,88 (d, J = 6, 9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,91 -1,95 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,89-2,93 (m, 1H), 4,03- 4,06 (m, 2H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H).

Exemplo 39 <formula>formula see original document page 105</formula>

2-{4-[2-(4-Benzilfenil)-etil)-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il}-N-hidróxi-3-metilbutiremida (39)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 271 ao invés de N-boc-l-homofenilalanina, dan- do o composto titulo (12 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,82 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,88-2,010 (m, 1H) , 2,15-2,28 (m, 1H) , 2, 60-2, 76 (m, 3H) , 3,95 (s, 21-1), 4, 00-4, 04 (m, 1H), 4,2,2 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,12-7,31 (m, 9H), 8,12 s, br, 1H), 10,10 (s, 1H). Exemplo 40

<formula>formula see original document page 105</formula>

2- {2,5-DÍOXO-4- [2-(4-fenilacetila-fenila)-etil] - imidazolidin-l-il}-N-hidroxi-3-metilbutiramida (40)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se 27m ao invés de N-Boc; L-homofenilalanina, dando o composto titulo (7 mg.) 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,91 (d, J = 6, 6 Hz, 3Η), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3Η), 1,98-2,03 (m, 1Η), 2,12-2,16 (m, 1Η) , 2, 78-2, 83 (m, 2H), 2,91-2-95 (m, 1H), 4,05-4,11 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H), 7, 23-7, 38 (m, 7H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 2H) .

Exemplo 41

<formula>formula see original document page 106</formula>

N-Hidroxi-2-(4-(2- [4-(1-hidroximino-2-fenil-etil) - fenila] -etil) -2, 5-dioxoimidazolidin-1-il) -3-metilbutiramida (41)

A uma solução do composto 40 (140 mg, 0,32 mmol) em CHCI3/CH3OH (10 mL) foi adicionado H0NH2xHCl (44 mg, 0,64 mmol) e N-metilmorfolina (0,071 mL, 0,64 mmol). Após agita- ção por 5 min, uma gota de CH3COOH foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado por cromato- grafia preparativa de camada fina para fornecer o composto título como um sólido branco (20 mg).

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,89 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,08-2,11 (m, 1H) , 2, 68-2, 73 (m, 2H) , 2,91-2,94 (m, 1H) , 4, 04-4, 07. (m, 2H) , 4,19 (s, 2H), 7,17-7,24 (m, 7H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 42

<formula>formula see original document page 107</formula>

2-(2, 5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-l-il)-N-hidróxi- 3-metoxibutiramida (42)

O procedimento descrito no método A foi seguido, mas usando-se (R)-2-amino-3-metóxibutanoato de metila ao in- vés de metil éster cloridrato de D-valina, dando o composto titulo (6 mg).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 2,01-1,91 (m, 1H) , 2,19-2,10 (m, 1H) , 2,74-2, 69 (m, 2H) , 3,40 (s, 3H) , 4,11-4,04 (m, 1H) , 4, 334, 26 (m, 1H) , 4,51-4,46 (m, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 7,30-7,16 (m, 5H) , 8,46- 8,24 (m, 1H), 9,77 (s,1H).

Exemplo 4 3

N-hidróxi-3-metil-2-hidróxi-(5-oxo-4-fenotil-2- tioxo-imidazolidin-l-il)-butiramida

Método H <formula>formula see original document page 108</formula>

a) 1,1'-timarbonildiimidazol, CH2Cl2; b)6N HCl, di- oxano/H2O; c) BOP, NMM, NH2OHHCl, DMF.

Etapa a

<formula>formula see original document page 108</formula>

Sob nitrogênio, a uma solução de Ib (440 mg, 1,50 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) preparados de acordo com Método A acima, foi adicionado 1, 1'-tiocarbonildiimidazol (1,34 g, 7,52 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3h e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi di- luído com EtOAc e lavado com salmoura. Os diasteroisômeros putativos na valina alfa carbono co-migraram sob TLC e foram confirmados pela RMN abaixo. A camada orgânica foi seca e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o composto título como (200 mg, 40%).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0, 87, 0, 88 (para dois epímeros, d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,20, 1,211 (para dois epíme- ros, d, J = 6,6 Hz, 3Η) , 2,01-2,12 (m, 1Η) , 2,21-2,33 (m, 1H) , 2, 72-2, 85 (m, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 4,08-4,16 (m, 1H) , 4,92, 4,94 (para dois epimeros, d, J = 9,0 Hz, I 1H), 7,19- 7,36 (m, 5H).

Etapa B

A uma solução do composto acima obtido (200 mg, 0,6 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi adicionado 10 mL de 6N H- Cl. A mistura foi agitada em 90°C por 2 dias. 0 solvente de reação foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia flash de coluna de sílica gel pa- ra fornecer o composto título como um óleo amarelo pálido (60 mg, 83%).

1H RMN (300 MHζ, CDCl3): δ 0,88 (d, J = 6, 6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1, 94-2, 06 (m, 1H) , 2,16,2,30 (m, 1H) , 2, 57-2, 88 (m, 31-1), 4,04-4,14 (m, 1H), 4,99, 5,01 (para dois epimeros, d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,16-7,32 (m, 5H) , 8,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 9,84 (s, br, 1H).

Etapa c Uma solução da acima obtidas composto (160 mg, 0,50 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado N-metilmorf olina (0,23 mL, 2,09 mmol). A mistura foi resfriada a 0 grau e BOP (250 mg, 0,57 mmol) adicionado. Após agitação por 30 min a 0 grau HONH2xHC1 (73 mg, 1,04 mmol) foi adicionado. A reação foi então deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente da reação foi removido sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com IN HCl, NaHCO3 saturado e salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi cui- dadosamente purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer dois epímeros do composto título ambos co- mo um óleo amarelo pálido (60160 mg, 72%). HPLC preparativa convencional permitiria a purificação dos diasteroisômeros.

Epímero menos polar: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,95- 2,17 (m, 2H) , 2,61-2,76 (m, 211), 3,06-3,14 (m, 1H) , 4,16 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 7,15-7,30 (m, 5H) .

Epímero mais polar: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,91-2,18 (m, 2H), 2, 65-2, 77 (m, 2H) , 3,01-3,11 (m, 1H), 4,10 (dd, J =5,1 Hz, 7,2 Hz, 1H) , 4,89 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 7,16-7,32 (m, 5H) .

Exemplos Biológicos

Um ensaio enzimatico típico deMMP-12 emprega domí- nio catalítico recombinante humano de MMP-12 expresso e pu- rificado como descrito por Parkar A.A. et al, (2000), Prote- in Expression and Purification, 20:152. Á enzima purificada pode ser usada para monitorar inibidores de atividades como segue: MMP-12 (50 ng/mL de final concentração) é incubada por 60 minutos a temperatura ambiente com o substrato sinté- tico Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 em tampão ensaio (0,1 M "Tris-HCl" (nome comercial) tampão, pH 7,3 contendo 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0, 020 mM ZnCl e 0,05% (p/v) "Brij 35" (nome comercial) detergente) na presença (5 concentra- ções) ou ausência de inibidores. A atividade é determinada pela medida da fluorescência a Aex 320nm e Aem 405nm. A ini- bição percentual é calculada como segue: % Inibição é igual a (Fluorescênciamais inibidor_FluorescênciahiStórico) ; dividida por (Fluorescênciamenos inibidor- Fluorescênciahistórico) ; Um ensaio favorecido emprega total extensão de MMP-12 recombinante hu- mana, resíduos de aminoácidos 1 a 470 (Shapiro et al 1993, J Biol Chem 268:23824-23829) expressos em linhagem celular NS- 40 de mieloma de camundongo. A rhMMP-12 purificada tipica- mente tem a seqüência N-terminal L17PLNSSTSLE e uma massa molecular aparente SDS-PAGE de aproximadamente 56 kDa. Tais proteínas estão disponível de R&D Systems, EUA como uma so- lução filtrada liofilizado 0,2 um de 25mM MES, 0,15M NaCl, 10 ItiMCaCl2, 0,15% Brij 35, pH 5,5. A auto-ativação da rhMMP- 12 pode ser conseguida por diluição a 0,05 mg/mL em tampão TCNB (50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 0,15M NaCl, 0,05% Brij 35, pH 7) e incubação a 37 graus por 30 horas. O tampão preferido para o trabalho de MMP é 50 mM Tris.HCl, pH 7,5, 200 mM ace- tado de Ca. Substratos FRET adequados incluem (7- metoxicumarin-4-ila) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-(2,4-dinitro- fenoil)-L-2,3-diaminopropionil)-Ala-Arg-NH2, comercialmente disponível de R&D Systems, EUA. Atividades específicas típi- cas são >500 picomol/min/yg, com rhMMP-12 medida com 10 μΜ desse substrato, 20 ng de enzima ativada em 100 pL de tampão TCNB a temperatura ambiente. Um substrato MMP geral alterna- tivo é Dnp-PLGLWAD-R-NH2.

A contagem para seletividade de MMP é conduzida de modo análogo para cima usando enzimas recombinantes comerci- almente disponíveis (R&D Systems EUA) tal como MMP-1, 2 & 9 (mesmo substrato que MMP-12) ou 3 & 10 (substrato: Mca- RPKPVE-Nva-WRK(Dnp)-AR-NH2).

Por exemplo, a Tabela 1 apresenta o valor Ki ex- presso em nM para uma representativa seleção de compostos de acordo com a invenção quando testados em um ensaio enzimáti- co MMP-12 tal como aquele descrito acima. A categoria A in- dica ≤ 50 nM de inibição, a categoria B indica 51 - 200 nM de inibição e a categoria C indica > 200 nM:

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Perfis de Seletividade

Para avaliar a inibição enzimática de Enzima con- versora de fator alfa de necrose tumoral (TACE) exibida pe- los compostos, um ensaio onde um substrato FRET foi utiliza- do para gerar uma resposta espectroscópica a clivagem da peptidase. A atividade foi medida por uma detecção continua de intensidade de fluorescência aumentada durante 12 min. 0 substrato consistiu de um peptideo com um doador fluorescen- te 7-metoxicumarina (Mca) e um aceptor de extinção grupo 2,4-dinitrofenil (Dpa), tipicamente Mca-P-L-A-Q-A-V-Dpa-R-S- S-S-R-NH2 (R&D Systems, ES003).0 sitio de clivagem por TACE é a ligação peptidica entre Ala e Vai. Os compostos foram testados a uma faixa de concentrações enquanto as concentra- ções de enzima e substrato foram fixas. 0 ensaio TACE típico emprega TACE recombinante humano (fornecido por R&D Systems) em um tampão ensaio (25 mM Tris-HCl, pH=9,0, 2,5 μΜ ZnCb, 0,005% Brij 35). A concentração da enzima (TACE) usada foi 100 ng/mL, o substrato foi preparado a um 100 μΜ solução de estoque em DMSO e uma placa de polipropileno de 96 poços foi usada para as misturas reacionais. A cada poço da placa foi adicionado tampão ensaio 90,0 yL, enzima (TACE) 0,09 uL e inibidor 1L. As reações foram iniciadas por adição de subs- trato 10 yL/poço, dando uma concentração de substrato de 10 μΜ e um volume total de 100 uL/poço. A concentração total de DMSO não foi acima 1 %. 0 ensaio foi executado a temperatura ambiente. A fluorescência do produto (filtro de emissão de 320 nM, filtro de excitação de 405 nM) foi monitorada com um leitor de placa Thermo Labsystems Fluorskan Ascent. O Ki foi determinado por Prism Software.

Para avaliar a inibição enzimática de Metalopro- teinase de Matriz Humana (MMP-3) exibida pelos compostos, um ensaio onde um substrato FRET foi utilizado para gerar uma resposta espectroscópica a clivagem da peptidase. A ativida- de foi medida por uma detecção continua de intensidade de fluorescência aumentada durante 12 min. 0 substrato consis- tiu de um peptideo com um doador fluorescente 7- metoxicumarina (Mca) e um aceptor de extinção grupo 2,4- dinitrofenil (Dpa), tipicamente Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu- Nval-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 (R&D Systems, ES002).0 sitio de clivagem por MMP-3 é a ligação peptidica entre GIu e Nval. Os compostos foram testada a um faixa de concentrações, a concentração da enzima (MMP-3) foi fixa a 400 ng/mL e a con- centração dos substratos foi 10 μΜ. 0 ensaio de MMP-3 usado emprega MMP-3 recombinante humana (fornecida por R&D Sys- tems) em um tampão ensaio de 50 mM Tris-HCl, 200 mM acetato de cálcio a pH=7,5. A enzima MMP-3 foi pré-ativada por dilu- ição a 0,119 mg/mL em 1 mM APMA (acetato de p- aminofenilmercúrico) seguido por incubação a 37 °C por 24 horas. O substrato foi preparado a uma solução estoque 100 μΜ em DMSO e uma placa de polipropileno de 96 poços foi usa- da para as misturas reacionais. A cada poço da placa foi a- dicionado tampão ensaio 90,0 yL, enzima (MMP-3) 0,3 pL e i- nibidor 1 pL. As reações foram iniciadas por adição de subs- trato, 10 pL/poço, a um volume total de 100 μl/poço. A con- centração total de DMSO foi não acima 1 %. O ensaio foi exe- cutado a temperatura ambiente. A fluorescência do produto (filtro de emissão de 320 nM, filtro de excitação de 405 nM) foi monitorada com um leitor de placa Thermo Labsystems Flu- orskan Ascent. O Ki foi determinado por Prism Software. A seletividade para MMP-12 sobre MMP-3 e TACE foi avaliada para uma seleção representativa dos compostos da invenção comparando-se os valores de Ki obtidos quando tes- tados nos ensaios enzimáticos correspondentes, tal como a- queles descritos acima. A seletividade é apresentada como diferença em Ki para TACE e MMP-3 comparada a MMP-12 e é calculada como a razão Ki <tace)/KÍmmp-12 e Ki (mmp-3)/KÍmmp-12 res- pectivamente. O resultado é resumido na Tabela 2.

<table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table>

Claims (32)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 117</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila C1-C6, alcandilcarbociclila C0-C3, alcandileterociclila C0-C3, R2 é carbociclila ou heterociclicla; R3 é H ou alquila C1-C4; R4 é H ou alquila C1-C4; cada R5 e R5' é independentemente H, alquila C1-C4 ou halo; ou R4 e um R5 adjacente juntos definem uma ligação dupla; cada R6 e R6' é independentemente H, alquila C1-C4 ou halo; ou R5 e um R6 adjacente juntos definem uma ligação dupla; ou R5, R5' e um R6 e R6' adjacente juntos definem uma ligação tripla; n é 1-3, m é 0-3; D é ausente, ou D é uma ligação éter, tioéter, amina, amida, carbamato, uréia ou sulfonamida; onde o grupo (C15R5') n-D-(C16R6') m tem pelo menos 2 átomos de cadeia; XeY são independentemente 0 ou S; e onde cada alquila C1-C4 é opcionalmente substituída com -1 a 3 halos ou um hidroxila; cada alquila C1-C6, carbociclila ou heterociclicla (incluindo aqueles em qualquer grupo alcanedilcarbociclila C0-C3 ou alcanedileterociclila C0-C3) é independentemente opcionalmente substituído com 1 a 3 substituíntes selecionados a partir de halo, oxo, Ciano, azido, nitro, alquila C1-C6, alcadilcarboC1clila C0-C3, alcadilheteroC1clila C0-C3, Z-NRaRb, Z-O-Rb, Z-S-Rb, Z- C(=NOH)Rb, Z-C(=0)Rb, Z-(C=O)NRaRb, Z-NRaC(=0)Rb, Z-NRaSOpRb, Z-S (=0) pRb, Z-S (=0) pNRaRb, Z-C(=0)ORb, Z-0C(=0)Rb, Z- NRaC(=0)ORb ou Z-0C(=0)NRaRb; onde cada alcadila C0-C3 é independentemente uma ligação, uma cadeia de carbono C1-C3 saturada linear ou ramificada ou uma cadeia de carbono C2-C3 insaturada linear ou ramificada; a fração carbociclila ou heterociclicla de qualquer alcadilcarbociclila C0-C3, alcadileterociclila C0-C3 é opcionalmente substituída 1 a 3 vezes com substituíntes selecionados a partir de halo, oxo, C1ano, azido, nitro, alquila C1-C4, Z-NRaRc, Z-O-Rc, Z-S—c, Z-C(=0)Re, Z- (C=O)NRaRc, Z-NRaC(=0)Re, Z-NRaSOpRc, Z-S(=0)pRc, Z- S(=0)pNRaRc, Z-C(=0)0Rc, Z-OC(=0)Re, Z-NRaC(=0)ORc ou Z- OC(=0)NRaRc; cada Z é independentemente uma ligação ou alcanediIa C1-C3; cada Ra é independentemente H ou alquila C1-C4; cada Rb é independentemente H ou alquila C1-C6, alcadilcarboxila C0-C3, alcadileterociclila C0-C3; ou Ra e Rb juntos com um átomo de N adjacente definem pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou N- metil piperazina; Rc é H ou alquila C1-C4; ou Rc e Ra juntos com um adjacente N átomo definem pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou N-metil piperazina cada ρ é independentemente 1 ou 2; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila C2-C6 opcionalmente substituída e ramificada.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que as ramificações alquila na posição 1, especialmente onde R1 é -CH(CH3)2f-C(CH3)3 ou - CH(CH3)(CH2CH3).

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o alcandilcarbociclil C0-C3 como R1 é carbociclilmetil- ou preferivelmente carbociclila; ou o alcandileterociclil C0-C3 como R1 é heterociclilmetil- ou preferivelmente heterociclila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que cada carbociclila é (opcionalmente substituída): fenila, ciclopentila ou cicloexila; ou cada heterociclicla é (opcionalmente substituída): pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, piridila, pirimidila, piperidila piperazinila, tiazolila ou morfolinila.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é cicloexila ou ciclopentila.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o centro estérico ao qual R1 é ligado tem a estereoquímica R.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X e/ou Y são 0, preferivelmente onde tanto X como Y são 0.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o centro estérico do anel imidazolina a que o grupo - (CR5R5') n-D- (C CR6R6')m-R2 é ligado, tem a estereoquímica S

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que D é uma ligação éter ou D é ausente.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo - (CR5R5') n-D- (CR6R6' ) m- tem em total 2 ou 3 átomos de cadeia.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que nem são 1 e D é ausente.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R5, R5, R6 e R6 são H

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um anel monociclico aromático opcionalmente substituído, especialmente fenila, pirrolila, tiazolila, piridila ou pirimidila.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que um substituínte opcional a R2 é (orto ou meta); alquila C1-C4, haloalquila C1-C2, -alquila C1-C3C (=O) , alcóxi C1-C3 ou halo.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é fenila opcionalmente substituída

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que um substituínte opcional a R2 é flúor na posição orto.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que um substituínte opcional a R2 é um anel monociclico aromático, em que o anel está na posição para e é opcionalmente substituída com alquila C1- C4, haloalquila C1-C2, alquila C1-C3C (=0), alcóxi C1-C3 ou halo.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel monociclico aromático é ligado a R através de uma ligação metileno, etileno ou - O-.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel monociclico aromático é ligado a R2 através de uma ligação -C (=0) CH2- ou CH2C (=O)-.

21. Composto de acordo com 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto ainda compreende um substituínte flúor na posição orto.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e/ou R4 é H.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é: -2- (2,5-Dioxo-4-fenotilimidazolidin-l-il)-N-hidróxi- -3-metil-butiramida; -2-4[2-[2-(2-flúorfenil)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin- 1-il}-N-hidróxi-3-metil-butiramida; -2-[2,5-DÍOXO-4-(2-p-toliletil)-imidazolidin-l-il] - N-hidróxi-3-metilbutiramida -2-{4-[2-[2-(2-Flúor-4-metilfenil)-etil]-2,5-dioxo- imidazolidin-l-il}-N-hidróxi-3-metilbutiramida -2-{4 - [2-(4-BenziIfenil)-etil]-2,5-dioxoimidazoidin- -1-il}-N-hidróxi-3-metil-butiramida -2-{4-[2-4-benzil-2-flúorfenil]etil}-2,5-dioxoimi- dazolidin-1- I -N-h drox -3- metilbutiramida -2-{2, 5-DÍOXO-4-[2-(4-fenoxifenil)-etil]-imidazolidin- l-il }-N-hidróxi-3-metilbutiramida -2- {4- [2-(2-Flúor-4-fenoxifenil)-etil]-2,5-dioxo- imidazolidin-l-il}-N-hidróxi-3-metilbutiramida -2- {2,5-DÍOXO-4- [2- (4-fenilacetilafenil) -etil]- imidazolidin-l-il}-N-hidróxi-3-metilbutiramida -2-{4-[2-(2-Flúor-4-fenilacetila-fenila)-etil]-2, 5- dioxoimidazolidin-l-il}-N-hidróxi-3-metilbutiramida Hidroxiamida do ácido 2-(2,5-Dioxo-4- fenotilimidazo-lidin-l-il)-3-metilpentanóico hidroxiamida do ácido 2- {4-[2-(2-Flúorfenil) - etil]-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il}-3-metilpentanóico hidroxiamida do ácido 2-[2,5-Dioxo-4-(2-p- toliletil)-imidazolidin-l-il]-3-metil-pentanóico -2 hidroxiamida do ácido -{4-[2-(2-Flúor-4- metilfenila) -etil]-2,5-dioxoimidazolidin-l-il}-3-metil- pentanóico hidroxiamida do ácido 2-{4I-[2-(4-Benzilfenil)- etil]-2,5-dioxoimidazolidin-l-il}-3-metil-pentanóico hidroxiamida do ácido 2-{4-[2-(4-Benzil-2- flúorfenil) -etil]-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)-3-metil- pentanóico hidroxiamida do ácido 2-{2,5-Dioxo-4-[2-(4- fenoxifenil)-etil]-imidazolidin-l-il}-3-metil-pentanóico hidroxiamida do ácido 2-{4=[2-(2-Flúor-4- fenoxifenil)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)-3-metil- pentanóico hidroxiamida do ácido 2 — {2,5-Dioxo-4-[2-(4- fenilacetila-fenila)-etil]amidazolidin-l-il}-3-metil- pentanóico hidroxiamida do ácido 2- {4- [2-(2-Flúor-4- fenilacetila-fenila)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin-l-il)-3- metil-pentanóico -2-(2,5-Dioxo4-fenetilimidazolidin-l-il)-N-hidroxi- -3,3-dimetilbutiramida; -2-(2, 5-Dioxo-4-fenotil-imidazolidin-l-il)-N-hidróxi- -3,3-dimetilbutiramida -2-[2, 5-DÍOXO-4-(2-p-toliletil)-imidazolidin-l-il] - N-hidróxi-3,3-dimetilbutiramida -2-{4-[2-(2-Flúor-4-metilfenil)-etil]-2,5-dioxoimi- dazolidin-l-il}-N-hidróxi-3,3-dimetilbutiramida -2—{4-[2-(4-Benzilfenil)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin- -1-il}-N-hidróxi-3,3-dimetil-butiramida -2- {4- [2-(4-Benzil-2-flúorfenil)-etil]-2,5-dioxo- imidazolidin-l-il}-N-hidróxi-3,3-dimetilbutiramida -2-(2, 5-DÍOXO-4-[2- (4-fenoxifenil)-etil]-imidazolidin- -1-il}-N-hidróxi-3,3-dimetil-butiramida -2- { 4 [2- (2-Flúor-4-fenoxifenil) -etil]-2,5-dioxo- imidazolidin-l-il)-N-hidróxi-3,3-dimetilbutiramida -2-{2,5- Dioxo-4- [2-(4-fenilacetilafenil)-etil]- imidazolid i n-l-il}-N-hidróxi-3, 3-dimetilbutiramida -2-{4-[2-(2-Flúor-4-fenilacetilafenil)-etil]-2, 5-d ioxoimidazolidin-l-il}-N-hidróxi-3,3-dimetilbutiramida

24. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é -2-Cicloexil-2-{4-[2-(2-flúor-4-metilfenil)-etil]- -2,5-dioxoimidazolidin-1-ila}-N-hidróxi-acetamida -2-{4-[2-(4-Benzilfenil)-etil]-2,5-dioxoimidazolidin- -1-ila}-2-cicloexil-N-hidróxi-acetamida -2-{4-[2-(4-Benzil-2-flúorfenil)-etil]-2,5-dioxo- imidazolidin-1-ila}-2-cicloexil-N-hidróxi-acetamida -2-Cicloexil-2-{2,5-dioxo-4-[2-(4-fenoxifenil) - etil]-imidazolidin-l-ila}-N-hidróxi-acetamida -2-Cicloexil-2-{4-[2-(2-flúor-4-fenoxifenil)-etil]- -2, 5-dioxoimidazolidin-1-ila}-N-hidróxi-acetamida -2-Cicloexi1-2-{2,5-dioxo-4-[2-(4-fenilacetilfenil) - etil]-imidazolidin-l-ila}-N-hidróxi-acetamida -2-Cicloexil-2-{4-[2-(2-flúor-4-fenilacetilfenil) - etil]-2, 5-dioxoimidazolidin-l-ila}-N-hidróxi-acetamida

25. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

26. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a mistura de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

27. Composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso terapêutico.

28. Uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é na produção de um medicamento para uso no tratamento de doença obstrutiva crônica das vias respiratórias.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença aérea obstrutiva é asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

30. Método de tratamento de uma doença ou condição mediada por MMP-12 CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato f armaceuticamente aceitável do Iriesmor- conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24.

31. Método de tratamento de uma doença aérea obstrutiva, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença aérea obstrutiva é asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.