MX2015005297A - Inhibidores de agrecanasa. - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, y dimetilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con métodos y productos intermediarios para su preparación, y usos de los mismos. (ver Fórmula).
Description
INHIBIDORES DE AGRECANASA
El tejido conectivo es un componente requerido de todos los mamíferos. Proporciona rigidez, diferenciación, uniones, y, en algunos casos, elasticidad. Los componentes del tejido conectivo incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina, y laminina. Estos bioquímicos integran (o son componentes de) las estructuras, tales como la piel, hueso, dientes, tendón, cartílago, membrana basal, vasos sanguíneos, córnea, y humor vitreo. La artritis es una forma de trastorno de las articulaciones que implica la inflamación del tejido conectivo de una o más articulaciones. Sin considerar el tipo de artritis, los síntomas comunes de todos los trastornos de artritis incluyen niveles variados de dolor, hinchazón, rigidez de las articulaciones, y algunas veces un dolor constante alrededor de las articulaciones.
Se estima que la mitad de los pacientes humanos mayores de 65 años y casi todos los pacientes mayores de 75 años, tienen osteoartritis. Existen muchos tratamientos para la osteoartritis (OA), que varían de Tylenol a opiatos (para manejar el dolor de OA), y en la cirugía de remplazo de articulación total extrema. Actualmente no hay un tratamiento aprobado que demuestre afectar la progresión de OA.
La artritis es mucho más común en los perros que otras mascotas domesticadas. La artritis es una enfermedad terrible, ya que causa el dolor en el animal y restringe la movilidad. Cualquier perro puede estar afligido con la artritis, aunque los perros de más edad y las razas más grandes pueden ser más susceptibles. Los perros activos,
como los perros de trabajo o de caza, también pueden estar en mayor riesgo debido a sus niveles de actividad aumentados.
La caracterización bioquímica del cartílago en la articulación artrítica muestra una pérdida significativa de dos componentes de matriz claves, colágeno, particularmente colágeno tipo II, y agrecano. La degradación del agrecano es uno de los cambios tempranos observados en la erosión del cartílago, particularmente en la osteoartritis (OA). Los estudios han indicado que el agrecano es catabolizado por dos proteasas de matriz extracelular identificadas como agrecanasas. Las dos proteasas agrecanasa, ADAMTS-4 (una desintegrina y metaloproteasa con porciones de trombospondina, agrecanasa 1 y ADAMTS-5 (agrecanasa 2), se han identificado como particularmente efectivas en la catabolización del agrecano. Existe una necesidad de proporcionar un tratamiento más efectivo de la artritis, y en particular, el tratamiento de OA.
La degradación, o erosión, de las articulaciones se presenta en varias enfermedades incluyendo la artritis reumatoide, artritis psoriática, osteoartosis, artritis hipertrófica, y osteoartritis. Además, la inflamación aguda de las articulaciones puede estar acompañada por la destrucción del cartílago. Los ejemplos de enfermedades que implican la inflamación aguda de las articulaciones son la artritis por yersinia, artritis por pirofosfato, artritis gotosa, y artritis séptica. Además, otro factor que puede conducir a la destrucción o degeneración del cartílago es el tratamiento con cortisona.
La presente invención proporciona compuestos que pueden
ser útiles para el tratamiento de la artritis y en particular, la osteoartritis, así como la inhibición de la erosión del cartílago. Los compuestos de la presente invención exhiben potencia hacia ADAMTS 4 y/o ADAMTS 5.
La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula:
Fórmula I
en donde
se selecciona de metilo, etilo, propilo, dimetilo, y ciclopropilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Como se puede ver en la Fórmula I, los compuestos de las invenciones tienen dos centros quirales, o un centro quiral cuando Ri es dimetilo:
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula
Fórmula la
en donde Ri se selecciona de metilo, etilo, propilo, y ciclopropilo, o
Fórmula Im
cuando Ri es dimetilo, y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona compuestos de las fórmulas:
Fórmula le
Fórmula If
Fórmula Ig
Fórmula Ik
Fórmula Im
y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos uno de un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir la erosión del cartílago, tal como se ve con la osteoartritis, en un paciente en necesidad del mismo, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al paciente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un
método para tratar la artritis en un paciente en necesidad del mismo, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al paciente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento, y particularmente un medicamento para el tratamiento de la artritis o inhibición de la erosión del cartílago.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la artritis o inhibición de la erosión del cartílago.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, método, uso, o composición de acuerdo con la presente invención, en combinación con uno o más otros agentes activos.
Como se señaló anteriormente, los compuestos preferidos de la invención exhiben una unión mejorada a la agrecanasa, en particular ADAMTS4/5 e inhiben su actividad. En consecuencia, estos compuestos pueden inhibir la degradación del agrecano. La inhibición de la degradación del agrecano en el cartílago se puede utilizar en el tratamiento de la artritis, preferiblemente OA, y/o su secuela o síntomas
patológicos.
“Paciente” se refiere a un mamífero, e incluye, seres humanos, otros primates (por ejemplo, monos, chimpancés, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.), animales de granja (por ejemplo, cabras, ovejas, cerdos, vacas, etc ), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.), y animales salvajes y de zoológico (por ejemplo, lobos, osos, venados, etc.). El término “paciente” también se refiere a mamíferos que están sufriendo de efectos patológicos adversos de la erosión del cartílago, artritis, y/u osteoartritis, particularmente sres humanos y/o animales de compañía tales como perros y gatos o animales domesticados tales como caballos.
“Cantidad efectiva” se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, suficiente para tratar la artritis o osteoartritis, y/o una o más de las secuelas de la artritis o osteoartritis. Para el uso sobre o en animales, los rangos de los métodos incluyen desde 0.01 a 1000 mg/kg y más deseablemente, 0.1 a 100 mg/kg del peso corporal del mamífero. La frecuencia de la administración también dependerá de diversos factores, y puede ser una dosis única administrada una vez al día, una vez a la semana, o una vez al mes, por una duración determinada por el médico o veterinario que atiende. Los agentes activos adicionales se pueden administrar con los compuestos de la presente invención.
“Farmacéuticamente aceptable” como se utiliza en esta solicitud, por ejemplo con referencia a las sales y componentes de formulación tales como portadores, se refiere a las sales y componentes
que no son nocivos para el paciente y que son compatibles con otros ingredientes, agentes activos, sales, o componentes. Farmacéuticamente aceptable incluye “veterinariamente aceptable”, y por lo tanto incluye aplicaciones tanto en seres humanos como en mamíferos no humanos de manera independiente.
“Inhibir" se refiere a su significado generalmente aceptado el cual incluye tratar profilácticamente a un sujeto paciente que incurre en erosión del cartílago, y mantener en observación y/o tratamiento la erosión del cartílago existente en un paciente. Como tal, el presente método incluye el tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, como sea apropiado.
Como se utiliza en la presente, el término “administración” se refiere a la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente. La administración puede ocurrir a través de varios medios, incluyendo la administración oral, administración parenteral tal como inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal) o similar; o aplicación tópica con o sin penetración transdérmica, por ejemplo.
Los compuestos de la presente invención inhiben la agrecanasa y por lo tanto pueden tener uso ventajoso en el tratamiento de la artritis y especialmente son preferidos para el tratamiento de OA. Como se utiliza en la presente, el término “cantidad efectiva” significa una cantidad de compuesto de la presente invención, es decir, Fórmula I, el cual es capaz de, o efectivo para el, tratamiento o alivio de los síntomas de las diversas afecciones patológicas descritas en la
presente. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un médico que considera unas circunstancias y afecciones relativas con los pacientes, tales como la edad, peso, progresión y gravedad de la enfermedad. Los compuestos de la presente invención preferiblemente se formulan como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de rutas. Muy preferiblemente, tales composiciones son para administración oral, tal como en forma de tableta, cápsula, solución, o suspensión.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticas se pueden encontrar en S. M. Berge, et al. , “Pharmaceutical Salts,” J. Phar. S c i . , 66: 1-19 (1977) y “A Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use”, Wermuth, C. G. y Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvtica Chimica Acta, 2002. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con excipientes, diluyentes, o portadores farmacéuticamente aceptables, y formar en tabletas, cápsulas, suspensiones, soluciones, polvos, y similares. Las composiciones farmacéuticas y procesos para sus preparación son conocidos en el arte y los ejemplos se pueden encontrar en Remington, “The Science and Practice of Pharmacy” (A. Gennaro, et al. eds. 19a ed. Mack Publishing Co. 1995) el cual se incorpora como referencia en la presente. Las formulaciones se pueden administrar mediante varios medios, incluyendo la administración oral, administración parenteral tal como
inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal) o similar; aplicación tópica con o sin penetración transdermica. Se pueden incluir agentes activos adicionales en la formulación que contiene un compuesto de la invención.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales se incluyen en la presente invención. Pueden servir como productos intermediarios en la purificación de los compuestos o en la preparación de otras sales farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.
Los compuestos de la presente invención pueden encontrar uso ventajoso para tratar la artritis y las secuelas concomitantes. Como se utiliza en la presente, el término artritis incluye, pero no se limita a, artritis reumatoide (RA), artritis reumatoide juvenil, lupus eritematosos sistémico (SLE), gota, escleroderma, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, osteoartritis (OA), y síndrome de Reiter (artritis reactiva). Los compuestos de la presente invención pueden encontrar uso ventajoso particularmente en el tratamiento de la osteoartritis (OA).
Cuando se utiliza en combinación con otro agente activo, por ejemplo un agente anti-inflamatorio o un agente para aliviar el dolor, el cual puede ser ya sea un agente esteroideo o no esteroideo, el compuesto de la presente invención y el otro agente activo se pueden administrar concurrentemente ya sea en una formulación única o en formulaciones separadas. Alternativamente, el compuesto de la presente invención y el otro agente se pueden administrar se manera consecutiva o como sea necesario por el paciente.
Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: “n-BuLi” se refiere a n-butil litio; “DC " se refiere a diclorometano; “Dibal-H” se refiere a hidruro de diisobutilaluminio; “DMF” se refiere a N,N-dimetilformamida; “DMSO” se refiere a dimetilsulfóxido; “EDTA” se refiere a ácido etilendiamintetraacético; “EtOAc” se refiere a acetato de etilo; “Et20” se refiere a éter dietílico; “EtOH” se refiere a etanol; “Ej.” Se refiere a Ejemplo; ?RA” se refiere a alcohol isopropílico; “LDA” se refiere a diisopropilamida de litio; “MeOH” se refiere a metanol; “Prep” se refiere a preparación; “t-boc o boc” se refiere a fer-butoxicarbonilo; TFA se refiere a ácido trifluoroacético; “THF” se refiere a tetrahidrofurano; “X” como se utiliza en la presente se refiere a haluros, es decir, I, Br, Cl, o F; “IC5o” se refiere a la concentración de un agente que produce 50% de la respuesta inhibidora máxima posible para ese agente.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar de acuerdo con las reacciones como se representa en los siguientes Ejemplos.
Preparación 1
Clorhidrato de (5R)-5-(aminometil)-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona
ABS
Etapa 1 : sintesis de N-[2-(metoxi(metil)am¡no)-2-oxo-etil]carbamato de
ter-butilo
A una solución de Boc-Gly-OH (4250g, 24.26 mol), N,0-dimetilhidroxilamin-HCI (2839g, 29.10 mol) y DMAP (297g, 2.43 mol) en diclorometano (36 L), se añadió trietllamina (5.54 L) a 0 °C durante un periodo de 90 min seguido por la adición de Clorhidrato de EDC (5674g, 29.60 mol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h luego se calentó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con HCI 1.0 M a pH 3 a 4, se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, luego se dejó reposar y separar. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCI 1.0 M (15L), agua (15.0 L) y salmuera (8.0 L), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (4985 g; 94% de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa 2: Síntesis de N-(2-ciclopropil-2-oxo-etil)carbamato de ter-butilo
A una solución de N-[2-(metoxi(metil)amino)-2-oxo-etiljcarbamato de ter-butilo (2,455.3 g, 11.25 mol) en THF (9.0 L) se añadió cloruro de isopropilmagnesio 2.0 M en THF (5.34 L, 10.69 mol) a -30 °C vía un embudo de adición durante un periodo de 60 min de modo
que la temperatura interna no excedió 0 °C. La mezcla luego se calentó lentamente a 10 °C y se añadió bromuro de ciclopropilmagnesio 0.5 M en THF (27.0 L, 13.50 mol) vía un embudo de adición durante un periodo de 1 h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 24h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se apagó con HCI 1.0 M a pH 5-6, luego se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (12 L y 10 L). La fase orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua (10 L) y salmuera (8 L), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2.24 kg (100% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo claro el cual se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3: Síntesis de N-[(4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)metil]carbamato de ter-butilo
Una mezcla del compuesto N-(2-ciclopropil-2-oxo-etil)carbamato de ter-butilo (4204 g, —21.10 mol), KCN (1786 g, 27.43 mol) y (NH4)2CO3 (4866 g, 50.64 mol) en metanol (16.0 L) y agua DI (19.5 L) se agitó a 65 °C durante 72 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida para remover la mayoría del metanol, y luego se extrajo con EtOAc (5 x 20L). La fase orgánica se lavó con salmuera (8.0 L), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado combinado se dividió en dos
porciones iguales. Cada porción se concentró a un volumen de 15 L y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Los precipitados se filtraron y lavaron con EtOAc (3 x 1.0 L). El sólido blanco resultante se combinó y se secó bajo vacío a 45 °C durante 3 días para proporcionar el compuesto del título (3605 g, 64.3 % de rendimiento).
Etapa 4: Aislamiento de N-[[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-iljmetiljcarbamato de ter-butilo
ABS
Los enantiómeros de N-[(4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)metil]carbamato de ter-butilo se pueden separar utilizando una columnaa quiral. Columna: 11x33 cm Chiralpak AD®, 20 pm; Velocidad de flujo/detección: 800 mL/min/ 230 nm; Fase móvil: Metanol.
Etapa 5: Síntesis de clorhidrato de (5R)-5-(aminometil)-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona
El N-[[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]metil]carbamato de ter-butilo (310g, 1 151 mmol) se disolvió en MeOH (3.1 L) a 6 °C. Se añadió HCI 4 M en dioxano (310 mL) y la mezcla se calentó a 25 °C. Despues de la agitación durante 22h, se añadió una segunda porción de HCI 4 M en dioxano (110 L) y la agitación continuó durante unas 16 h adicionales. La reacción luego se dejó asentar sin agitación durante 2 días. La mezcla luego se diluyó con tolueno (6 L). El compuesto del título se recolectó por filtración de la mezcla como un sólido blanco (180 g).
Ejemplo 1
(2R)-N-[[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]metil]-2-metil-3-[4- (trifluorometil)fenil]propanamida
Fórmula le
La síntesis como esencialmente se describió en el Ejemplo 2 se puede utilizar para producir el compuesto anterior, utilizando cloruro de propanoilo en lugar de cloruro de butanoilo.
Ejemplo 2
(2R)-N-[[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]metil]-2-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida
;
Fórmula le
Etapa 1 : Síntesis de (4S)-4-bencil-3-butanoil-oxazolidin-2-ona
ABS
A un RBF (matraz de fondo redondo) de 3 cuellos se añadió diclorometano (2.4 L), (S)-4-bencil-2-oxazolidinona (200 g, 1.13 moles) y N,N-Dimetil-4-piridinamina, (13.6 g; 111.32 mmoles). El matraz se enfrió en un baño de agua con hielo y trietilamina (472 mL; 3.39 moles) se añadió por goteo a 0°C. A la solución resultante luego se añadió por goteo cloruro de butanoilo (152.2 mL; 1.46 moles) durante 3 h, mientras se mantuvo la temperatura por debajo de 5 °C. La reacción luego se filtró y el filtrado se lavó con HCI 1 M (ac.) (500 mi x 1 ) y NaHCO3 saturado (500 mi x 1 ). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (275 g, MS: [M + H]+= 248.1 m/z).
Etapa 2: Síntesis de (4S)-4-bencil-3-[(2R)-2-[[4- (tr¡fluorometil)fen¡l]metil]butanoil]oxazol¡d¡n-2-ona
A un RBF de 5 L de 3 cuellos se añadió THF (2 L) y (4S)-4-bencil-3-butanoil-oxazolidin-2-ona (270 g 1.09 moles) bajo N2. La solución resultante se enfrió a -68°C en un baño de acetano-hielo seco. A la solución fría se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1320 mL de solución de THF 1 M; 1.32 moles) por goteo durante 1.5 h mientras la temperatura interna se mantuvo entre -68 a -60 °C. En la terminación de la adición, la reacción se agitó a -68 °C durante 30 min. A la solución fría luego se añadió bromuro de 4-trifluorometilbencilo (278 g; 1.16 moles) en THF (1 L) durante 30 min a -68 °C. Despues de 1.5 h, la reacción se vertió en HCI 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3Lx1 ). Los extractos se combinaron y se lavaron con NaHCO3 ac. (2Lx1) y salmuera (2Lx1 ). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El sólido se trituró con EtOH (600 mL) a 15 °C. La filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido (270 g, MS: [M + H]+ = 406 m/z).
Etapa 3: Síntesis de ácido (2R)-2-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanoico
ABS
A un RBF de 3 cuellos se añadió tetrahidrofurano (4.2 L) y agua (0.8 L). Se añadió (4S)-4-bencil-3-(2-(bencilox¡)-3-(4- (trifluorometil)fenil)propanoil)oxazolidin-2-ona (250 g; 616.65 mmoles) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió por goteo peróxido de hidrógeno (4.93 moles; 500.30 mL) durante 45 min. Se añadió por goteo LiOH (1.08 moles; 45.28 g) en 1.2 L de agua durante 1 h. La mezcla resultante luego se agitó a 2 °C durante 1 h. Sulfito de sodio (2.47 moles; 310.90 g) se disolvió en 2 L de agua, y la solución resultante se añadió por goteo a la mezcla de reacción durante 1 h. En la terminación de la adición, la mezcla se lavó con DCM (2 x 2 L; 1 Lx 1). La fase acuosa luego se acidificó con HCI concentrado (100 mi) a pH = 1. La suspensión resultante se extrajo con EA (2Lx2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución de Na2S03 (2Lx1) y salmuera I (2Lx1), se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron para proporcionar el compuesto del título (140 g, MS: [M+H]+ = 247 m/z).
Etapa 4: Síntesis de (2R)-N-[[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]metil]-2-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanamida (Ejemplo 2)
Fórmula le
A un RBF de 3 cuellos (2L) se añadió diclorometano (996 mL), dimetilformamida (200 mL), ácido (2R)-2-[[4- (trifluorometil)fenil]metil]butanoico (53 g, 215 mmoles) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (215 mmoles; 81.84 g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se añadió N,N-dimetil-etanamina (1.08 moles; 1 16.80 mL) en una porción. La mezcla se agitó durante 30 min. A la solución resultante se añadió clorhidrato de (5R)-5-(aminometil)-5-ciclopropil-imidazolidin-2,4-diona (237 mmoles; 49 g) en una porción. La solución resultante se agitó durante 2.5 h. La agitación luego se detuvo y la mezcla se dejó reposar abierta al aire durante 16 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con HCI 2 M (ac.) (200 mi x2), 5% NaHCO3 (ac.) (200 mi x2) y salmuera (500 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a un aceite. El aceite se diluyó con CH2CI2 (250 mL) causando que se precipitara un sólido blanco. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con éter de petróleo (100 mL x2) para producir el compuesto del título (55 g; MS: [M+H]+ = 398 m/z).
Ejemplo 3
(2S)-2-ciclopropil-N-[[(4R)-4-c¡clopropil-2 , 5-dioxo-im idazolid¡n-4-il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fen¡l]propanamida
Fórmula Ik
La síntesis como esencialmente se describió en el Ejemplo 2 se puede utilizar para producir el compuesto anterior, utilizando cloruro de 2-ciclopropilacetilo en lugar de cloruro de butanoilo.
Ejemplo 4
(2S)-N-[[(4R)-4-cicloprop¡ 1-2, 5-dioxo-im idazol id in-4-i Ijmeti l]-3-metil-2-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]butanam¡da
Fórmula li
La síntesis como esencialmente se describió en el Ejemplo 2 se puede utilizar para producir el compuesto anterior, utilizando cloruro de 3-metilbutanoilo en lugar de cloruro de butanoilo.
Ejemplo 5
N-[[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil]-2,2-dimetil-3-[4- (trifluorometil)feniljpropanamida
Ejemplo lm
Etapa 1 : Síntesis de (E)-2-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoato
Se disolvió 2-dietoxifosforilpropanoato de etilo (5.24g, 22 mmol) y 4-(trifluorometil)benzaldeído (3.48g, 20 mmol) en THF seco (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución resultante a 0 °C. Se añadió cuidadosamente 60% en peso de NaH (960 mg, 24 mmol). Se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La reacción se concentró. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea (5% EtOAc/éter de petróleo) para producir el compuesto del título (4.18 g).
Etapa 2: Síntesis de 2-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo
Se disolvió (E)-2-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-enoato de etilo (2.58 g, 10 mmol) en una suspensión de 10 % en peso de Pd-C (258 mg)/MeOH (20 mL) en un RBF bajo nitrógeno, ya que la exposición de Pd-C al oxígeno puede conducir al fuego. Se purgó cuidadosamente el matraz con hidrógeno y se agitó la mezcla resultante bajo hidrógeno (1 Atm) durante 16h. Se purgó el matraz con nitrógeno y se desgasificó el solvente para remover todo el hidrógeno antes de la exposición al aire. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título (2.39 g).
Etapa 3: Síntesis de 2,2-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo
A una solución de LDA (2.9 mL de 2 M) en THF (30 mL) a -
78 °C se añadió 2-metil-3-[4-(trifluorometil)fen¡l]propanoato de etilo (1 g, 3.85 mmol). Se agitó durante 10 min, luego se añadió yoduro de metilo (1.48 g, 10.4 mmol) y se agitó durante unos 15 min adicionales. La reacción se enfrió con 10 mL de HCI 1 N y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se extrajo con EtOAc (50 mL). El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (5 % EtOAc en eter de petróleo) para producir el compuesto del título (475 mg).
Etapa 4: Síntesis de ácido 2,2-dimetil-3-[4- (trifluorometil)fenil]propanoico
Se disolvió 2,2-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo (400 mg, 1.46 mmol) en MeOH (2 mL) y se añadió solución acuosa de NaOH (3 mL de 3 N). Se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCI 1 N hasta pH « 4. Se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el compuesto del título (272 mg).
Etapa 5: Síntesis de N-[[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-
il]metil]-2,2-d¡metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanamida
Ejemplo Im
A una solución de amina (205 mg, 1 mmol) en 15 mL de acetonitrilo seco se añadió N,N-diidopropiletil amina (387 mg, 3 mmol). A la solución resultante se añadió ácido 2,2-dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]propanoico (246 mg, 1 mmol), EDCI (229 mg, 1.2 mmol), y HOAT (163 mg, 1.2 mmol). Se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Se utilizó HPLC preparativa para aislar el compuesto del título (282 mg).
Los siguientes protocolos de ensayo y resultados que demuestran adicionalmente la utilidad y la eficacia de los compuestos
y/o métodos de la invención actual se dan para el propósito de ilustración y no se pretende que sean limitantes en alguna forma. Todos los ligandos, radioetiquetas, solventes, y reactivos empleados en los siguientes ensayos están fácilmente disponibles de fuentes comerciales, o se pueden sintetizar fácilmente por un experto en el arte.
Los ensayos de unión de agrecanasa se realizaron para demostrar que los compuestos incluidos dentro de la presente invención exhiben afinidad para agrecanasa. Más específicamente, los compuestos preferidos de la presente invención exhiben afinidad mejorada para agrecanasa como se ejemplifica por su afinidad de unión en los ensayos AlphaScreen de ADAMTS-4 y ADAMTS-5.
Se sabe que las metaloproteasas de matriz (MMP) están implicadas en diversos procesos homeostáticos incluyendo la reconstrucción de tejido, actividad de sheddasa y endocitosis. Los inhibidores de MMP de amplio espectro analizados en la clínica se han asociado con fibroplasia y rigidez de las articulaciones y efectos secundarios relacionados colectivamente llamados como síndrome musculoesquelético (MMS). Por lo tanto, en general se desea la selectividad de agrecanasa sobre MMP. De manera similar, para la familia de ADAMTS, diversos miembros se han asociado con funciones críticas diferentes de la inhibición de la agrecanasa deseada. Los compuestos de la presente invención también exhiben potencia (es decir inhibición de ADAMTS-4 y ADAMTS-5) en plasma y/o selectividad aumentada para ADAMTS-4 y ADAMTS-5 sobre MMP-2 y MMP-14.
Ensayo AlphaScreen de ADAMTS-4 y ADAMTS-5:
Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar utilizando un ensayo AlphaScreen de agrecanasa ADAMTS-4 y ADAMTS-5 (Miller J. A., et al. Anal. Biochem. 2003, 314, 260-265), con las siguientes modificaciones: Típicamente ADAMTS-4 3 o 4 nM o ADAMTS-5 2.1 nM se incuban con sustrato de péptido 43-meros 80 nM +/-inhibidores (1 % de concentración final de DMSO) durante 3 horas a temperatura ambiente en una placa de 96 cavidades de superficie blanca no de unión (Corning 3990). Los inhibidores se diluyeron en serie 3 veces y se analizaron a concentraciones de partida finales de hasta aproximadamente 100 mM. El ensayo luego se apagó con un coctel que contiene EDTA (62.5 mM), Tris(hidroximetil)aminometano (Tris) 50 mM, (pH 7.5), cloruro de calcio 10 mM, cloruro de sodio 100 mM, 0.2% Brij® 35 (componente principal de polioxietilen(23) lauril éter), 0.1 % Albúmina de Suero Bovino (BSA), sobrenadante de hibridoma de anticuerpo monoclonal BC3 (1 :2000 de dilución final), perlas donantes conjugadas de estreptavidina y perlas aceptoras conjugadas de IgG anti-ratón (15 mg/mL de concentración final para ambas perlas). La placa se cubrió con cinta de aluminio y la unión se dejó incubar durante la noche. La placa luego se lcyó en un lector AlphaScreen Fusión Alpha de Perkin Elmer. Los datos se analizaron utilizando el software ActivityBase™ (IDBS Alameda, CA). Un ensayo similar se utilizó con enzima de ADAMTS-4 de perro purificada. Los datos de los compuestos representativos de la invención se proporcionan a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Ensayo AlphaScreen de Cambio de Plasma de Rata y Perro
El ensayo AlphaScreen Assay se modificó para incluir la prueba de inhibidores contra ADAMTS-5 en la presencia de 50% plasma de rata Lewis para determinar los efectos de la unión de proteína de plasma en la potencia del inhibidor. La relación entre la IC50 del inhibidor con ADMTS-5 en 50% de plasma de rata Lewis versus la IC50 del inhibidor en amortiguador se calculó y se describió como el cambio de plasma del inhibidor. El ensayo se completó de la misma manera utilizando ADAMTS-5 10 nM en lugar de 2.1 nM. Un ensayo similar se utilizó con ADAMTS-4 de perro en la presencia de 25% de plasma de perro. Los datos de los compuestos representativos de la invención se proporcionan a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Ensayo de fluorescencia in vitro de la actividad de MMP-2
Se utilizó un ensayo continuo en el cual el sustrato es un péptido sintético que contiene un grupo fluorescente (7-metoxicumarina, Mea), el cual se apagó por transferencia de energía a un grupo 2,4-dinitrofenilo. El sustrato es el péptido Mca-PQGL-(3-[2,4-dinitrofenil]-L- 2,3-diaminopropionil)-AR-OH. Cuando el péptido se escindió por MMP se observó un gran aumento en la fluorescencia. La fuente de la enzima para este ensayo es pro-MMP-2 humana, recombinante, de longitud completa expresada en células de Ovarios de Hámster Chino (CHO) que se activó posteriormente por un compuesto organomercuriano, acetato de 4-aminofenil mercúrico (APMA). El APMA se removió a través de una columna de desalación (MMP-2 Calbiochem® número de catálogo PF023). El amortiguador de ensayo consiste de Tris-HCI 100 mM (pH 7.5), NaCI 100 mM, CaCI2 10 mM y albúmina de suero humano 10 mM. Cada cavidad de las placas de 96 cavidades consiste de 100 mL de mezcla de reacción que consiste de amortiguador de ensayo, MMP
(concentración final de 0.2 nM, preparado por dilución en amortiguador de ensayo), y concentraciones variadas de inhibidor (preparado por dilución en serie de un inhibidor dado en DMSO en una placa de polipropileno de 96 cavidades utilizando un esquema de dilución de 10 puntos u 11 puntos). Las reacciones enzimáticas se iniciaron añadiendo el sustrato a una concentración final de 20 mM. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1.0%. La placa se incubó durante 2-4 horas a temperatura ambiente y la escisión del sustrato se determinó a temperatura ambiente con un lector de placa de fluorescencia (filtro de excitación 320 y filtro de emisión 436) en un LJL Analyst® o un Wallac Envision®.
Los datos se analizaron utilizando el programa de software ActivityBase® vs. 5.3 utilizando una ecuación de modelo de ajuste de 4 parámetros 205 del cual se generaron las ICS0 relativas. La señal máxima se calculó de las cavidades no tratadas por inhibidor pero que tienen enzima, sustrato y 1.0% DMSO. La señal mínima se calculó de las cavidades que tienen amortiguador solamente (no enzima), sustrato, y
1.0% DMSO.
Ensayo de fluorescencia in vitro de otra actividad de MMP
Esencialmente se utilizó el mismo procedimiento para los ensayos de MMP restantes como el ensayo de MMP-2 anteriormente, o como se sabe en el arte. Por ejemplo, para MMP-14, la fuente de enzima es el dominio catalítico MMP-14 (MT1-MMP) producido por la activación de una proforma soluble recombinante de residuos de aminoácidos Tyr89
a Gly265 de MT1-MMP humana madura (Calbiochem® número de catálogo 475935). La concentración final de cada cavidad es 0.5 nM en lugar de 0.2 nM como en el ensayo de MMP-2. Los datos de los compuestos representativos de la invención se proporcionan a continuación en la Tabla 3.
Tabla 3
Modelo PD de inyección de MIA en ratas
Se puede emplear el ensayo como se describe en Swearingen et al., Osteoarthritis and Cartilage 18 (2010) 1159-1166. MIA (Slgma, catálogo # 12512, sal de sodio) se preparó fresco en el día de uso a 3 mg en 50 ul de solución salina estéril al 0.9%. Ratas Lewis macho de 7-8 semanas de edad se anestesiaron e inyectaron intra- articularmente con MIA en la rodilla derecha (para inducir la actividad
endógena de la agrecanasa y la liberación de fragmentos de agrecano en el fluido sinovial) y solución salina en la rodilla izquierda (contralateral) en el día 0. El inhibidor de agrecanasa (3, 10 o 30 mg/kg) o vehículo [1 % hidroxietil celulosa (HEC); 0.25% Tween 80; 0.05% antiespumante] se dosificaron oralmente, dos veces al día iniciando desde el día 3. Una dosis única de compuesto se administró en el día 7, los animales se sacrificaron 4 h despues, y las articulaciones de las rodillas se lavaron con 200 ul de solución salina. El lavado sinovial se sometió a ensayo para fragmentos de agrecano escindidos de agrecanasa utilizando el ELISA de intercalación NITEGE. La cantidad de fragmentos de agrecano presentes en el lavado sinovial se determinó con base en una curva estándar generada con agrecano de rata digerido por agrecanasa. El análisis estadístico se realizó utilizando la prueba de Dunnett.
Ensayo ELISA de intercalación: para el ELISA NITEGE, el anticuerpo monoclonal a-NITEGE se inmovilizó en placas de ELISA de alta unión blancas (Nunc) durante la noche a 4°C. Después del bloqueo, las muestras de lavado de fluido sinovial de rata se añadieron a las placas y los fragmentos con una secuencia de NITEGE C-terminal se capturaron. Los fragmentos capturados se detectaron utilizando el anticuerpo monoclonal a-HABR conjugado a HRP. La señal de ELISA se midió utilizando el sustrato de máxima sensibilidad Supersignal ELISA femto (Pierce) y se lcyó en un luminómetro Víctor. La cantidad de fragmentos de agrecano presentes en la muestra se determinó con base en una curva estándar generada con agrecano de condrosarcoma de
rata digerido por agrecanasa (850 mg/ml de solución madre diluida en amortiguador de dilución de anticuerpo). Los datos se presentan en la Tabla 4.
Tabla 4
Estudio del Biomarcador de Plasma ARGN en Perros Osteoartríticos
El objetivo de este estudio es determinar la respuesta del biomarcador de plasma ARGN en perros osteoartríticos (OA) a un compuesto de la invención a traves de un rango de dosis después de la administración oral diaria durante 21 días. Dieciséis (16) perros Beagle de laboratorio adultos de ³8 años de edad con evidencia radiográfica de OA en las articulaciones de la cadera y 4 perros Beagle de control de igual edad sin OA se enrolaron en el estudio.
Las muestras de sangre para las concentraciones de ARGN
en plasma básales se recolectaron de todos los perros en los días 30, 28, y 26 antes del comienzo de la administración de la dosis. Los 16 perros con OA son aleatorizados en bloque por sus concentraciones de ARGN en plasma básales promedio a 1 de 4 grupos de tratamiento: placebo, 0.1 , 1 , y 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2. Los 4 perros de control de igual edad sin OA se asignaron al grupo de tratamiento con placebo. Comenzando en el día 0, los perros reciben una administración por sonda oral diaria del compuesto del Ejemplo 2 en una solución/suspensión durante 3 semanas de acuerdo con su grupo de tratamiento asignado. Las muestras de sangre para la determinación de la concentración del compuesto del Ejemplo 2 y ARGN en plasma se recolectaron antes de la primera administración de la dosis y 3 veces a la semana durante 4 semanas adicionales (Día 28). Las muestras de sangre adicionales para la determinación de la concentración del compuesto del Ejemplo 2 y ARGN en plasma se recolectaron antes de 1 , 2, 6, 12, y 24 horas despues de la última administración de la dosis (Día 20). Las concentraciones de ARGN en plasma se determinaron por inmunoensayo utilizando un protocolo de ELISA de intercalación y la concentración en plasma del compuesto del Ejemplo 2 se determinó utilizando un método de LC-MS/MS method. Las estadísticas de resumen de las concentraciones del compuesto del Ejemplo 2 y ARGN en plasma se calcularon y se condujo un análisis PK no compartimental de las concentraciones del compuesto del Ejemplo 2.
Las concentraciones de ARGN en plasma se inhibieron en una manera sensible a la dosificación con inhibiciones medias del día 21
de 33.8%, 70.7%, y 80.3% después de la dosificación diaria con 0.1 , 1 , y 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2, respectivamente. La inhibición de ARGN en perros normales y OA tratados con placebo es comparativamente baja, variando desde -1.30% a 13.4%. Las concentraciones de ARGN no son sustancialmente diferentes entre los perros normales y OA tratados con placebo. Las concentraciones en plasma del compuesto del Ejemplo 2 aumentan con la dosificación en una manera sub-proporcional y las concentraciones mínimas en estado estable rápidamente se lograron. Es evidente que las dosificaciones aumentadas y la exposición sistémica del compuesto del Ejemplo 2 resultan en la inhibición aumentada de las concentraciones de ARGN en plasma. Por lo tanto, el compuesto del Ejemplo 2 inhibe su agrecanasa objetivo en perros con OA de origen natural después de la administración oral una vez al día.
La invención se describe por las siguientes cláusulas.
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
Fórmula I
en donde
se selecciona de metilo, etilo, propilo, dimetilo, y ciclopropilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la cláusula 1 , en donde tiene la fórmula:
Fórmula Im
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de la cláusula 1 , en donde tiene la fórmula:
. .
- Fórmula Ib
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de la cláusula 3, en donde tiene la fórmula:
Fórmula le
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto de la cláusula 1 , en donde tiene la fórmula:
. .
Fórmula Id
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. El compuesto de la cláusula 5, en donde tiene la fórmula:
Fórmula le
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto de la cláusula 1 , en donde tiene la
fórmula:
_
Fórmula lf
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto de la cláusula 7, en donde tiene la fórmula:
Fórmula Ig
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de la cláusula 1 , en donde tiene la fórmula:
Fórmula Ih
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
10 El compuesto de la cláusula 9, en donde tiene la fórmula:
Fórmula li
o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.
11. El compuesto de la cláusula 1 , en donde tiene la
Fórmula Ij
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto de la cláusula 11 , en donde tiene la fórmula:
Fórmula Ik
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
13. El compuesto de la cláusula 1 , en donde tiene la fórmula:
Fórmula II
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. El compuesto de la cláusula 13, en donde tiene la fórmula:
Fórmula Im
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica, en donde comprende un compuesto de las cláusulas 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos uno de un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de la cláusula 15, en donde la composición incluye al menos un agente activo adicional.
17. La composición farmacéutica de la cláusula 15 o 16, en donde la composición es una composición farmacéutica para
humanos.
18. La composición farmaceutica de ia cláusula 15 o 16, en donde la composición es una composición veterinaria.
19. La composición farmacéutica de las cláusulas 15 a 18, en donde la composición farmacéutica se adapta para la administración oral.
20. La composición farmacéutica de las cláusulas 15 a 19, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una tableta, cápsula, solución, o suspensión.
21. Un método para tratar la artritis en un paciente en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las cláusulas 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al paciente.
22. El método de la cláusula 21 , en donde el paciente es administrado con al menos un agente activo adicional.
23. El método de la cláusula 21 o 22, en donde el paciente es un ser humano.
24. El método de la cláusula 21 o 22, en donde el paciente es un perro.
25. El método de las cláusulas 21 a 24, en donde la administración es administración oral.
26. El método de las cláusulas 21 a 25, en donde la administración se realiza utilizando el compuesto en una tableta, cápsula, solución, o suspensión.
27. Un método para inhibir la erosión del cartílago en un
paciente en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las cláusulas 1 a
14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al paciente.
28. El método de la cláusula 27, en donde el paciente es administrado con al menos un agente activo adicional.
29. El método de la cláusula 27 o 28, en donde el paciente es un ser humano.
30. El método de la cláusula 27 o 28, en donde el paciente es un perro.
31. El método de las cláusulas 27 a 30, en donde la administración es administración oral.
32. El método de las cláusulas 27 a 31 , en donde la administración se realiza utilizando el compuesto en una tableta, cápsula, solución, o suspensión.
33. Un compuesto de las cláusulas 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
34. Un compuesto de las cláusulas 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la artritis.
35. Un compuesto de las cláusulas 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la inhibición de la erosión del cartílago.
36. El uso de un compuesto de las cláusulas 1 a 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento.
37. El uso de la cláusula 36, en donde el medicamento es para tratar la artritis.
38. El uso de la cláusula 36 o 37, en donde el medicamento es para inhibir la erosión del cartílago.
39. El uso de las cláusulas 36 a 38, en donde el medicamento se adapta para administración oral.
40. El uso de las cláusulas 36 a 39, en donde el medicamento está en la forma de una tableta, cápsula, solución, o suspensión.
Claims (10)
1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula: Fórmula I en donde Ri se selecciona de metilo, etilo, propilo, dimetilo, y ciclopropilo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula: Fórmula la; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula: Formula If; Fórmula Ih; . . Fórmula II; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene la fórmula: Fórmula Ig . Fórmula Im; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula: Fórmula le o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos uno de un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para tratar la artritis en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al paciente.
8. Un método para inhibir la erosión del cartílago en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, al paciente.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado para uso en terapia.
10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento.
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