FI113965B - 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina - Google Patents
8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina Download PDFInfo
- Publication number
- FI113965B FI113965B FI973198A FI973198A FI113965B FI 113965 B FI113965 B FI 113965B FI 973198 A FI973198 A FI 973198A FI 973198 A FI973198 A FI 973198A FI 113965 B FI113965 B FI 113965B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxa
- oxo
- tricyclo
- diaza
- octadeca
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims description 27
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 209
- -1 carboxy, hydroxyaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 169
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 15
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 claims 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims 1
- HGNDYIZQJAWIAY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCC(O)=O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCC(O)=O HGNDYIZQJAWIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRURKIKMGJOPTH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC(O)=O RRURKIKMGJOPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 claims 1
- XRMCJMQVSZRGPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenoxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)OC1=CC=CC=C1 XRMCJMQVSZRGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 16
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 3
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 3
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 3
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Chemical class 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 2
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- GUEHESDOJBMSSE-UHFFFAOYSA-M (2-aminophenyl)mercury(1+);acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1N GUEHESDOJBMSSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MXLXDVMSMPOZAL-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pent-4-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](C(O)=O)CC=C MXLXDVMSMPOZAL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NPIMKSLXCPUXPD-SECBINFHSA-N (2r)-4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C NPIMKSLXCPUXPD-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- XUUWEGVALMDZRE-YDALLXLXSA-N (3s)-2-benzylpent-1-en-3-ol;1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCO1.CC[C@H](O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 XUUWEGVALMDZRE-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- VKEZZGBUHSYSJM-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-benzyl-3-pent-4-enoyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(C(=O)CCC=C)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 VKEZZGBUHSYSJM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ADEORFBTPGKHRP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(dimethylamino)-4-methyl-2-oxochromen-3-yl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C(C)=C1N1C(=O)C=CC1=O ADEORFBTPGKHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910017711 NHRa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001011905 Rattus norvegicus Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical class OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010067415 progelatinase Proteins 0.000 description 1
- 108010048738 promatrilysin Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Substances [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004325 uterine smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
113965 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yyli-karbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina 5
Keksinnön ala Tämä keksintö kohdistuu yhdisteisiin ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin, jotka estävät mat-10 riisimetalloproteaaseja, erityisesti välitilakoilagenaa- seja, ja jotka ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa nisäkkäitä, joilla on sairaustiloja, joita tällaisten matriisimetalloproteaasien esto lievittää.
15 Keksinnön tausta
Matriisimetalloproteaasit ovat proteaasien ryhmä, jotka ovat vastuussa sidekudosten hajotuksesta ja uudelleenmuo-vailusta. Tämän entsyymiryhmän jäsenillä on joukko yhteisiä 20 ominaisuuksia, mukaan lukien sinkki- ja kalsiumriippuvuus, tsymogeeneinä erittyminen ja 40- - 50-%:inen aminohapposekvenssin homologia.
Matriisimetalloproteaasiryhmään sisältyy välitilakolla-25 genaaseja, jotka on johdettu fibroblasteista/makrofageista ja neutrofiileistä ja jotka katalysoivat natiivien kollageeni tyyppien I, II, III ja X alku- ja nopeutta rajoittavaa hajotusta. 1 30 Kollageeni, nisäkkäiden tärkein rakenneproteiini, on usei den kudosten matriisin oleellinen komponentti, esimerkiksi ruston, luun, jänteen ja ihon. Välitilakollagenaasit ovat hyvin spesifisiä matriisimetalloproteaaseja, jotka hajottavat kollageenia tuottaen kaksi fragmenttia, jotka denatu-35 roituvat spontaanisti fysiologisissa lämpötiloissa ja muuttuvat sen vuoksi alttiiksi vähemmän spesifisten ent-syymin toimesta tapahtuvalle hajotukselle. Koska kolla-genaasin aikaansaamasta hajotuksesta on seurauksena kohde-kudoksen rakenteellisen eheyden menetys, se on oleellisesti 113965 2 irreversiibeli prosessi ja sen vuoksi terapeuttisen väliintulon hyvä kohde.
Välitilakollagenaasien lisäksi entsyymien matriisimetallo-5 proteaasiryhmä sisältää kaksi erillistä mutta keskenään hyvin läheistä sukua olevaa gelatinaasia: 72-kDa entsyymin, jota erittävät fibroblastit, ja 92-kDa entsyymin, jotka vapauttavat yksitumaiset fagosyytit. Nämä gelatinaasit pystyvät hajottamaan gelatiineja (denaturoituja kollageene-10 jä), natiiveja kollageenityyppejä IV ja V, fibronektiiniä ja liukenematonta elastiinia.
Matriisimetalloproteaasiryhmä sisältää myös stromelysiinit 1 ja 2, jotka pystyvät hajottamaan laajaa joukkoa mat-15 riisisubstraatteja, mukaan lukien laminiinia, fibronek-tiiniä, proteoglykaaneja ja kollageenityyppejä IV ja IX näiden ei-helikaalisilla alueilla.
Matrilysiini (oletettu metalloproteaasi "putative metallo-20 protease" eli PUMP) on eräs hiljattain kuvattu matriisime-talloproteaasiryhmän jäsen. Matrilysiini pystyy hajottamaan laajaa joukkoa matriisisubstraatteja, mukaan lukien prote-',· oglykaaneja, gelatiineja, fibronektiiniä, elastiinia ja : laminiinia. Sen ekspressio on dokumentoitu yksitumaisissa • 25 fagosyyteissä, rotan kohdun kudosviljelmissä ja silloin tällöin kasvaimissa.
Matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreiden katsotaan antavan < käyttöön käyttökelpoisia hoitoja niveltulehdussairauksille, 30 luukatosairaudelle (kuten osteoporoosille), lisääntyneelle * kollageenin hajoamiselle, joka liittyy diabetekseen, ham- » masta ympäröivän kudoksen sairauteen, sarveiskalvon haa- : vaumaan, ihon haavaumaan, ja kasvainetäispesäkkeelle.
> · ;*** Kollagenaasi-inhibiittoreiden suunnittelu ja mahdollinen 35 käyttö kuvataan esimerkiksi julkaisuissa: J. Enzyme Inhibi-\ '[ tion (1987), voi. 2, s. 1-22; ja Drug News & Prospectives '1 (1990), voi. 3, n:o 8, s. 453-458. Matriisimetalloproteaa- 113965 3 si-inhibiittorit ovat myös erilaisten patenttijulkaisujen ja patenttihakemusten kohteina, esimerkiksi US-patentti-julkaisujen 5,189,178 (Galardy) ja 5,183,900 (Galardy), EP-hakemusjulkaisujen 0 438 223 (Beecham) ja 0 276 436 (F.
5 Hoffmann-La Roche), kansainvälisten PCT-patenttihakemusten 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) ja 92/09563 (Glyco-med) .
Keksinnön yhteenveto 10
Keksinnössä aikaansaadaan uusia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia matriisimetalloproteaasien, erityisesti välitilakollagenaasien, estäjinä ja jotka ovat tehokkaita hoidettaessa sairaustiloja, joille on tunnusomaista liial-15 linen matriisimetalloproteaasien aktiivisuus.
Niinpä keksinnön yksi näkökanta kohdistuu kaavan I mukaisiin yhdisteisiin yksittäisenä stereoisomeerinä tai stereo-isomeerien seoksena: 20
> Q
5 « * /0^ ®
VH O
;·. Oho 30 ; jossa: ; R1 on -CH2-R4, jossa R4 on karboksi, hydroksiaminokarbo- nyyli tai Ci.g-alkoksikarbonyyli; I · * · I · * * · « · • · * 113965 4 R2 on C^g-alkyyli, C^.g-alkenyyli, trifluorimetyyli-Ci.g-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli, C3_6-sykloalkyyli-C1.6-alkyyli, hydroksi-C1.6-alkyyli, aryyli, aryylioksi-C1.6-alkyyli tai aryyli-C^g-alkyyli; joissa aryyli on fenyyli, naftyyli, 5 imidatsolyyli tai pyridyyli ja aryyliryhmä voi mahdollisesti olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla, syanolla, aminolla, asetyyliaminolla, trifluorimetyylillä, C^g-alkyy-lillä, Ci.g-alkoksilla, hydroksi-C^.g-alkoksilla, C3.6-alkok-si-C^g-alkoksilla, amino-C1.6-alkoksilla, dimetyyl i amino - 10 C1.6-alkoksilla, fenoksilla, bentsyylioksilla, pyrrolyylil-lä, pyrrolidinyyli-Ci.g-alkoksilla tai piperidinyyli-CVg-alkoksilla; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävään suolaan.
15 Menetelmssä matriisimetalloproteaasiaktiivisuuden estämiseksi nisäkkäällä sitä tarvitsevalle nisäkkäälle annetaan terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
20 Keksinnön eräs toinen näkökanta kohdistuu farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka ovat käyttökelpoisia matriisimetal-loproteaasiaktiivisuuden estoon nisäkkäällä ja jotka sisäl-tävät terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista : yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa; 25 ja farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta.
Keksinnön edelleen eräs näkökanta koskee menetelmiä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
. , 3 0 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus » ·;·’ Määritelmiä ·;··· Ellei muuta esitetä seuraavilla käsitteillä on selityksessä 35 ja oheisissa patenttivaatimuksissa tässä esitetyt merkityk-\ set:
* 4 I
• · 113965 5 "BOC" on t-butoksikarbonyyli.
"CBZ" on bentsyylioksikarbonyyli (karbobentsyylioksi).
5 "DMF" on N,N-dimetyyliformamidi.
"EDCI" on N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi.
10 "HOBT" on 1-hydroksibentsotriatsoli.
"EtOAc" on etyyliasetaatti.
"THF" on tetrahydrofuraani.
15 "DCC" on 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidi.
"DMAP" on 4-dimetyyliaminopyridiini.
20 "Pht" on ftaali-imidi.
"Asetyylitio" on radikaali -SC(0)CH3.
"Halogeeni" on bromi, kloori tai fluori.
: 25 , "Alkyyli" on suoraketjuinen tai haarautunut yhdenarvoinen radikaali, joka koostuu yksinomaan hiilestä ja vedystä ja . jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja joka ei sisällä tyydyttymät- ( · tömyyttä, esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, 2-metyy-, , 30 lipropyyli (isobutyyli), 1-metyylietyyli (isopropyyli), I t 1, l-dimetyylietyyli (t-butyyli) ja vastaavia.
"Alkenyyli" on suoraketj uinen tai haaroittunut radikaali, :*·· joka sisältää ainakin yhden tyydyttymättömän sidoksen, 35 esimerkiksi etenyyli, pent - 4 - enyyl i ja vastaavia.
* · • · » * » · 113965 6 "Alempi alkyyli" on suoraketjuinen tai haaroittunut ketju, jossa on 1 - 4 hiiliatomia.
"Aikyyliamino" on kaavan -NHRa mukainen radikaali, jossa Ra 5 on edellä määritelty alkyyli, esimerkiksi metyyliamino, etyyliamino, n-propyyliamino ja vastaavia.
"Alkyleeni" tässä käytettäessä on haaroittunut tai haa-roittumaton tyydyttynyt kahdenarvoinen hiilivetyradikaali, 10 jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyleeni, etyleeni, propyleeni, 2-metyylipropyleeni, 1,2-dimetyylipropyleeni, heksyleeni ja vastaavia.
"Alkoksi" on kaavan -ORa mukainen radikaali, jossa Ra on 15 edellä määritelty alkyyli, esimerkiksi metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, 1-metyylietoksi, n-butoksi, t-butok-si, ja vastaavia, joka on mahdollisesti substituoitu hyd-roksilla, alkoksilla, aryylillä, aminolla, alkyyliaminolla, dialkyyliaminolla, dialkyyliaminokarbonyylillä tai N-metyy-20 lipiperidin-3-yylillä.
"Aminokarbonyyli" on kaavan -C(O)-NH2 mukainen radikaali, jossa aminoryhmä voi mahdollisesti olla substituoitu yhdel-: lä tai kahdella ryhmällä, joita ovat hydroksi, aralkyyli, : '.· 25 aralkoksi, alkyyliaminoalkyyli ja/tai dialkyyliaminoal- kyyli, kuten hydroksiaminokarbonyyli.
> · · "Aryyli" on yhdenarvoinen tyydyttymätön aromaattinen hiili-syki inen radikaali, jossa on yksi tai kaksi rengasta, kuten . 30 fenyyli, naftyyli, indanyyli tai bifenyyli, tai se on yhdenarvoinen tyydyttymätön aromaattinen heterosyklinen ’··* radikaali kuten kinolyyli, dihydroisoksatsolyyli, furanyy- li, imidatsolyyli, pyridyyli, ftalimido tai tienyyli, jotka • » ;··; on mahdollisesti substituoitu tässä määritellyllä aryylil- 35 lä. Aryyli voi mahdollisesti olla mono-, di- tai tri-subs- t » · \ *’ tituoitu toisistaan riippumattomilla ryhmillä halogeeni, * · · * *·' hydroksi, alempi alkyyli, alkoksi, trifluorimetyyli, aryy- 113965 7 lioksi, amino, aryyli, asetamido ja/tai syaani, esimerkiksi 6-nitrokinol-2-yyli, 6-fluorikinol-2-yyli, 6-hydroksikinol- 2-yyli, 6-metoksikinol-2-yyli, 6-nitronaft-l-yyli, 6-kloo-rinaft-l-yyli, 6-hydroksinaft-l-yyli, 6-metoksinaft-l-yyli, 5 6-nitronaft-2-yyli, 6-kloorinaft-2-yyli, 6-hydroksinaft-2-yyli, 6-metoksinaft-2-yyli, 6-nitrofenyyli, 6-kloorifenyy-li, 6-hydroksifenyyli, 6-metoksifenyyli, bifenyyli, 3-metyylipyridyyli, 4-etyylipyridyyli, 4-kloorifenyyli, 4-fenoksifenyyli, 2-pyrrolidin-l-yyli-etoksi-fenyyli, 4-10 syaanifenyyli, naftalen-2-yyli, 4-hydroksi-3-metyyli-fenyy li ja vastaavia.
"Aryylioksi" viittaa kaavan -ORb mukaiseen radikaaliin, jossa Rb on edellä määritelty aryyli, esimerkiksi fenoksi, 15 kinol-2-yylioksi, naft-l-yylioksi tai naft-2-yylioksi ja vastaavia.
"Aralkyyli" on kaavan -RcRb mukainen radikaali, jossa Rc on edellä määritelty alkyleeni ja Rc on edellä määritelty 20 aryyli, esimerkiksi bentsyyli, fenyylietyleeni, 3-fenyy-lipropyyli ja vastaavia.
,· "Aralkoksi" on kaavan -ORcRb mukainen radikaali, jossa Rc on ' edellä määritelty alkyleeni ja Rb on edellä määritelty • 25 aryyli, esimerkiksi bentsyy1ioksi, 3-naft-2-yylipropoksi ja vastaavia.
"Alkoksikarbonyyli" on kaavan -C(0)0Rb mukainen radikaali, jossa Rb on edellä määritelty alkyyli tai Rb on tyydyttynyt 30 hiilisyklinen rengas, jossa on yksi tai useita heteroatome-ja, esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, t-;·' butoksikarbonyyli, N-metyylipiperid-4-yylioksikarbonyyli ja vastaavia.
35 "Aralkoksikarbonyyli" on kaavan -C(0)Rd mukainen radikaali, \ ·* jossa Rd on edellä määritelty aralkoksi, esimerkiksi bent- 113965 8 syylioksikarbonyyli, naftyl-2-yylietoksikarbonyyli ja vastaavia .
"Bentsyylioksiaminokarbonyyli" on kaavan -C(0)NH0CH2Ph 5 mukainen radikaali, jossa Ph on fenyyli.
"Karbamoyyli" on radikaali -C(0)NH2.
"Karboksi" on radikaali -C(0)0H.
10 "Sykloalkyyli" on yhdenarvoinen tyydyttynyt hiilisyklinen radikaali, joka ei sisällä tyydyttymättömyyttä ja jossa on 3-6 hiiliatomia, esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli.
15 "Sykloalkyylialkyyli" on kaavan -(CH2)pRc mukainen radikaali, jossa Rc on edellä määritelty sykloalkyyli, ja p on kokonaisluku 1-6, esimerkiksi syklopentyylipropyyli, syklopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli, sykloheksyyli-20 butyyli.
"Dialkyyliamino" on kaavan -NRtRg mukainen radikaali, jossa . .· Rf ja Rg ovat toisistaan riippumatta edellä määriteltyjä · alkyylejä tai Rf ja Rg muodostavat yhdessä renkaan, esimer- 25 kiksi morfolinyyli, piperidinyyli tai pyrrolidinyyli ja *'·'· vastaavia.
» « "Hydroksiamino" on radikaali -NHOH.
• * 30 "Hydroksiaminokarbonyyli" on radikaali -C(O)NHOH.
*·* "N-hydroksiformyyliamino" on radikaali -N (OH) C (O) H.
;..f "Merkapto" on radikaali -SH.
35 "Sulfonyyli" on radikaali =S(0)2 i · · • · · • a 113965 9 "Fosfonyyli" on radikaali -PO(OH)2 "Mahdollinen" tai "mahdollisesti" tarkoittaa, että seu-raavaksi kuvatut olosuhteet voivat tapahtua tai olla tapah-5 tumatta ja että kuvaukseen luetaan mukaan tilanteet, joissa mainittu tapahtuma tai olosuhde tapahtuu, ja olosuhteet, joissa se ei tapahdu. Esimerkiksi "mahdollisesti substitu-oitu kinol-2-yyli" tarkoittaa, että kinol-2-yyliradikaali voi olla substituoitu tai substituoimaton ja että kuvauk-10 seen luetaan mukaan sekä substituoidut kinol-2-yyliradikaa-lit että kinol-2-yyliradikaalit, joissa ei ole substituutiota .
"Mahdollisesti substituoitu karbamoyyli" viittaa karba-15 moyyliradikaaliin, joka on mahdollisesti substituoitu typpiatomiin yhdellä tai usealla substituentilla, joita ovat alkyyli, mono- ja di-alkyyliaminoalkyyli ja/tai aral-kyyli.
20 "Amino-suojaryhmä" tässä käytettäessä viittaa niihin or gaanisiin ryhmiin, jotka on tarkoitettu typpiatomien suojaamiseen ei-toivotuilta reaktioilta synteettisten menette-.* lytapojen aikana, ja mukaan luetaan, näihin rajoittumatta, :· bentsyyli, asyyli, asetyyli, bentsyylioksikarbonyyli (kar- *: 25 bobentsyylioksi), p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, p- nitrobentsyylioksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli ja vas-taavat.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävään suolaan" luetaan mukaan 30 sekä farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- että emäsaddi-tiosuolat.
' f I
· "Farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola" viittaa ;* niihin suoloihin, joilla säilyy vapaiden emästen biologinen 35 tehokkuus ja ominaisuudet, jotka eivät ole biologisesti tai i * t \ muuten ei-toivottavia, ja jotka muodostetaan epäorgaanisten » · t '· “· happojen kuten kloorihapon, bromivetyhapon, rikkihapon, 113965 10 typpihapon, fosforihapon ja vastaavien, ja orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, palorypälehapon, oksaalihapon, maleiinihapon, malonihapon, raeripihkahapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon, 5 bentsoehapon, kanelihapon, mantelihapon, metaanisulfoniha-pon, etaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, salisyylihapon ja vastaavien kanssa.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävä emäsadditiosuola" viittaa 10 niihin suoloihin, joilla säilyy vapaiden happojen biologinen tehokkuus ja ominaisuudet, ja jotka eivät ole biologisesti tai muuten ei-toivottavia. Nämä suolat valmistetaan lisäämällä epäorgaanista emästä tai orgaanista emästä vapaaseen happoon. Epäorgaanisista emäksistä johdettuja 15 suoloja ovat mm., näihin rajoittumatta, natrium-, kalium-, litium-, ammonium-, kalsium-, magnesium-, rauta-, sinkki-, kupari-, mangaani-, alumiini- ja vastaavat suolat. Edullisia epäorgaanisia suoloja ovat ammonium-, natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat. Orgaanisista emäksistä 20 peräisin olevia suoloja ovat näihin rajoittumatta, primääristen, sekundääristen ja tertiääristen amiinien, substitu-oitujen amiinien, mukaan lukien luonnollisesti esiintyvien substituoitujen amiinien, syklisten amiinien ja emäksisten ^ * · , ’ : ioninvaihtohartsien suolat, kuten suolat isopropyy- *: 25 liamiinista, trimetyyliamiinista, dietyyliamiinista, trie- tyyliamiinista, tripropyyliamiinista, etanoliamiinista, 2- i · dimetyyliaminoetanolista, 2-dietyyliaminoetanolista, trime-tamiinista, disykloheksyyliamiinista, lysiinistä, arginii-nista, histidiinistä, kofeiinista, prokaiinista, hydraba-30 miinista, koliinista, betaiinista, etyleenidiamiinista, glukosamiinista, metyyliglukamiinista, teobromiinista, puriineista, piperatsiinista, piperidiinistä, n-etyyli-, piperidiinistä, polyamiinihartseista ja vastaavista. Eri- :··· tyisen edullisia orgaanisia emäksiä ovat isopropyyliamiini, 35 dietyyliamiini, etanoliamiini, trimetamiini, disykloheksyy- » » » • · *, \ liamiini, koliini ja kofeiini.
* » · • * < • · 113965 11 "Nisäkkääseen" luetaan mukaan ihmiset ja kaikki koti- ja villieläimet, mukaan lukien, mutta näihin rajoittumatta, naudat, hevoset, siat, lampaat, vuohet, koirat, kissat ja vastaavat.
5 "Terapeuttisesti tehokas määrä" on kaavan I mukaisen yhdisteen määrä, joka sitä tarvitsevalle nisäkkäälle annettaessa on riittävä aikaansaamaan alla määritellyn hoidon sairaustiloille, joita matriisimetalloproteaasiaktiivisuuden, 10 erityisesti välitilakollagenaasiaktiivisuuden esto lievittää. Kaavan I mukaisen yhdisteen määrä, joka muodostaa "terapeuttisesti tehokkaan määrän", vaihtelee yhdisteestä, sairaustilasta ja sen vakavuudesta ja hoidettavasta nisäkkäästä riippuen, mutta ammattimies voi määrittää sen ru-15 tiininomaisesti oman tietämyksensä ja tämän selityksen huomioon ottaen.
"Hoitaminen" tai "hoito" tässä käytettäessä kattaa sairaustilan hoitamisen nisäkkäällä, erityisesti ihmisellä, 20 jota sairaustilaa lievitetään estämällä matriisimetallopro-teaasiaktiivisuutta, erityisesti välitilakollagenaasiaktii-visuutta ja vastaavia; ja mukaan luetaan: v 1 (i) sairaustilan esiintymisen estäminen nisäkkäällä, eri- *: 25 tyisesti, kun mainitulla nisäkkäällä on alttiutta sairaus- tilalle, mutta sillä ei ole vielä diagnosoitu olevan sitä; ;·, (ii) sairaustilan esto, ts. sen kehittymisen esto; tai 30 (iii) sairaustilan lievittäminen, ts. sairaustilan regres- i · sion aiheuttaminen.
* » "Isomeerit" ovat eri yhdisteitä, joilla on sama molekyyli-1··: kaava.
* 1 ! 35
t · I
· · 113965 12 "Stereoisomeerit" ovat isomeerejä, jotka eroavat vain sen suhteen, miten atomit ovat järjestäytyneet avaruudellisesti .
5 "Enantiomeerit" ovat stereoisomeerien pari, joita ei voi asettaa päällekkäin toistensa peilikuviksi. Enantiomeerien parin l:l-seos on "raseeminen" seos.
"Diastereoisomeerit" ovat stereoisomeerejä, jotka eivät ole 10 toistensa peilikuvia.
Tässä käytetty terminologia on pohjimmiltaan I.U.P.A.C.-terminologian modifioitu muoto, jossa keksinnön mukaiset yhdisteet nimetään fosfiini- tai alkaanihappoina, joissa on 15 trisyklosubstituentti. Kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenteessa on ainakin kaksi epäsymmetristä hiiliatomia,· ts. R2-substituentin ja indolyylimetyyliryhmän kiinnitys-pisteessä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voivat sen vuoksi esiintyä 20 yksittäisinä enantiomeereinä, rasemaatteina, diastereoiso-meereinä, ja enantiomeerien ja diastereomeerien seoksina.
Kaikki sellaiset yksittäiset stereoisomeerit, rasemaatit, diasteroisomeerit ja niiden seokset on tarkoitettu tämän · :: keksinnön suoja-alaan kuuluviksi.
: 25
Kaavan I mukaisten yhdisteiden yksittäisiä stereoisomeerejä nimettäessä siinä oleville kiraalisille hiiliatomeille voidaan antaa Cahnin, Ingoldin ja Prelogin "sekvenssisään-nön" ("Sequence Rule") mukaan absoluuttinen kuvaaja R tai 30 S.
* · '···1 Esimerkiksi seuraava yhdiste, jossa R1 on CH2-R4, jossa R4 on -C (O)NHOH; ja R2 on 2-metyylipropyyli, ts. seuraavan ·;·; kaavan mukainen yhdiste: :v. 35 * 1 » » » » 13 113965 16_ [l ^V’ HO-N-CJL "Γ , , rz' h c->r \c_w/?v H 11 H 11 H '
0 H o H
on tässä nimeltään (3R,10S)-N-hydroksi-5-metyyli-3-(9-okso-10 1,8-diatsatrisyklo [10.6.1.013,18] nonadeka-12 (19) , 13 (18),14,16-tetraen-10-yylikarbamoyyli)heksanamidi.
Eräs toinen esimerkki on seuraava kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on happi; R1 on -CH2-R4, jossa R4 on karbok-15 si; ja R2 on 3-(4-pyridinyyli)-propyyli; ts. seuraavan kaavan mukainen yhdiste:
'^N
20 ° £ π e i,.
0 10 \ H 0 4 i « "H J ’ I:: -Ö- 14 15 * · 30 t joka on nimeltään (3R, 9S)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-tri- *·* syklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yyli- karbamoyyli) -6-pyridin-4-yyli-heksaanihappo.
i · '111* 35 » * * t · * · » t · • · 113965 14 Käyttökelpoisuus ja anto A. Käyttökelpoisuus 5 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäään matriisimetalloproteaasien, erityisesti nisäkkään välitila-kollagenaasien estossa, estäen täten kollageenin hajoamisen nisäkkään sisällä. Yhdisteet ovat sen vuoksi käyttökelpoisia hoidettaessa sairaustiloja, joihin liittyy matriisime-10 talloproteaasien lisääntynyt aktiivisuus, erityisesti välitilakollagenaasin lisääntynyt aktiivisuus, kuten niveltulehdusta ja nivelrikkoa, kasvaimen etäispesäkettä, hammasta ympäröivän kudoksen sairautta ja sarveiskalvon haavaumia. Katso esimerkiksi julkaisuja: Arthritis and Rheuma-15 tism (1993), voi. 36, n-.o 2, s. 181-189; Arthritis and
Rheumatism (1991), voi. 34, n:o 9, s. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Rheumatism (1990), voi. 19, n:o 4, täydennys 1 (helmikuu), s. 16-20; Drugs of the Future (1990), voi. 15, n:o 5, s. 49S-508; ja J. Enzyme Inhibition (1987), 20 voi. 2, s. 1-22.
B. Testaus t : Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky estää matriisimetallo- ; 25 proteaasiaktiivisuutta, erityisesti välitilakollagenaasiak- tiivisuutta, voidaan osoittaa erilaisilla ammattimiesten tuntemilla in vitro- ja ex vivo-määrityksillä. Yksittäisen ·, metalloproteaasin aktiivisuus voidaan osoittaa esimerkiksi i in vitro -määrityksellä, joka kuvataan julkaisussa: Anal.
30 Biochem. (1985), voi. 147, s. 437, tai sen modifikaatioil-la. Matriisimetalloproteaasien eston fysiologiset vaikutuk- > » ’··' set voidaan osoittaa ex vivo -naudanrustokudosnäytemääri- tyksellä, joka kuvataan julkaisussa: Methods of Enzymology ;.·! (1987), voi. 144, s. 412-419, tai sen modifikaatioilla; tai 35 ex vivo-rotan sikiön pitkän luun määrityksellä, joka kuva-
• · I
: ·[ taan julkaisussa: Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1988), voi.
• · » *· 85, s. 8761-8765, tai sen modifikaatioilla, tai julkaisus- 113965 15 sa: J. Clin. Invest. (1965), vol. 44, s. 103-116, tai sen modifikaatioilla.
Kyky estää kollagenaasi-1-, -2- ja -3-, stromelysiini-1-, 5 gelatinaasi-A ja B- ja matrilysiiniaktiivisuutta voidaan osoittaa määrityksillä, jotka kuvataan artikkelissa "the MMP Enzymatic Assay" julkaisussa FEBS, 296, 263 (1992) tai niiden modifikaatioilla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky estää MMP-välitteisiä prosesseja in vivo voidaan 10 testata käyttämällä interleukiini-l-stimuloitua rustokudos-näytemääritystä ja rustotulpanistutusmääritystä.
C. Yleinen anto 15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen anto, puhtaassa muodossa tai sopivassa farmaseuttisessa koostumuksessa, voidaan suorittaa millä hyvänsä hyväksytyistä antotavoista tai aineista jotka ovat tarkoitettu samanlaisiin käyttötarkoituksiin. Täten 20 anto voi tapahtua esimerkiksi oraalisesti, nasaalisesti, parenteraalisesti, paikallisesti, ihon kautta tai rektaali-sesti, kiinteän, puolikiinteän, lyofilisoidun jauheen ,· muodossa tai nestemäisinä annostelumuotoina, kuten esimer- ' kiksi tabletteina, peräpuikkoina, pillereinä, pehmeäkuori- .· 25 sinä joustavina ja kovakuorisina gelatiinikapseleina, jau- heinä, liuoksina, suspensioina tai aerosoleina tai vastaavina, edullisesti yksikköannosmuotoina, jotka soveltuvat . täsmällisten annosten yksinkertaiseen antoon. Koostumukset t sisältävät tavanomaista farmaseuttista väliainetta tai 30 täyteainetta ja kaavan I mukaista yhdistettä aktiivisena » 4 aineena, ja voi sisältää lisäksi muita lääketieteellisiä ;1’ aineita, farmaseuttisia aineita, väliaineita, adjuvantteja ja vastaavia.
i , u
Mill
• I
35 Yleensä farmaseuttisesti hyväksyttävät koostumukset si- * · · t ' ’ sältävät aiotusta antotavasta riippuen noin 1-99 paino-%
• I I
'· kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteitä, tai sen/niiden 113965 16 farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja 99 - 1 paino-% sopivaa farmaseuttista täyteainetta. Edullisesti koostumus on noin 5-75 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä tai sen/niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa lopun 5 ollessa sopivia farmaseuttisia täyteaineita.
Edullinen antoreitti on oraalinen, käyttäen sopivaa päivit-täisannosteluohjelmaa, jota voidaan säätää hoidettavan sairaustilan vakavuusasteen mukaan. Kaavan I mukaista 10 yhdistettä tai yhdisteitä tai sen/niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sisältävä farmaseuttisesti hyväksyttävä koostumus, joka on tarkoitettu tällaiseen oraaliseen antoon, muodostetaan sisällyttämällä mitä hyvänsä normaalisti käytetyistä täyteaineista, kuten esimerkiksi mannito-15 Iin, laktoosin, tärkkelyksen, esihyytelöidyn tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, natriumsakkariinin, talkin, selluloo-saeetterijohdannaisten, glukoosin, gelatiinin, sakkaroosin, sitraatin, propyyligallaatin ja vastaavien farmaseuttisia laatuja. Sellaiset koostumukset ovat liuosten, suspensioi-20 den, tablettien, pillerien, kapselien, jauheiden, jatkuvasti vapauttavien formulaatioiden ja vastaavien muodossa.
·’, Edullisesti sellaiset koostumukset ovat kapselin, päälle : lystetyn kapselin (Caplet) tai tabletin muodossa ja sisäl- ·; | 25 tävät sen vuoksi myös laimennusainetta kuten laktoosia, jv. sakkaroosia, dikalsiumfosfaattia ja vastaavia; hajoamista
* I
edistävää ainetta kuten kroskarmelloosinatriumia tai sen ,v>t johdannaisia; voiteluainetta kuten magnesiumstearaattia ja vastaavia; ja sideainetta kuten tärkkelystä, arabikumia, ,,, 30 polyvinyylipyrrolidonia, gelatiinia, selluloosaeetterijoh- ’ dannaisia, ja vastaavia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan myös formuloida peräpuikoksi 35 käyttäen esimerkiksi noin 0,5 - 50 % aktiivista valmistus-• ·’ ainetta järjestettynä väliaineeseen, joka liukenee hitaasti kehon sisällä, esimerkiksi polyoksietyleeniglykoleihin ja 113965 17 polyetyleeniglykoleihin (PEG), esimerkiksi, PEG 1000 reen (96 %) ja PEG 4000:een (4 %) .
Nestemäisiä farmaseuttisesti annettavia koostumuksia voi-5 daan valmistaa esimerkiksi liuottamalla, dispergoimalla tai vastaavasti käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteitä (noin 0,5 - 20 %), tai sen/niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja mahdollisia farmaseuttisia apuaineita väliaineeseen, kuten esimerkiksi veteen, suola-10 liuokseen, vesipohjaiseen dekstroosiin, glyseroliin, etanoliin ja vastaaviin liuoksen tai suspension muodostamiseksi.
Haluttaessa keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus voi sisältää myös vähäisemmät määrät lisäapuaineita kuten 15 kostutus- tai emulgoimisaineita, pH-arvonpuskuroimisainei-ta, hapetuksenestoaineita ja vastaavia, kuten esimerkiksi sitruunahappoa, sorbitaanimonolauraattia, trietanoliamiini- oleaattia, butyloitua hydroksitolueenia ja vastaavia. j 20 Todelliset menetelmät sellaisten annostelumuotojen valmistamiseksi ovat ammattimiesten tuntemia tai heille ilmeisiä; katso esimerkiksi Remingtonin teosta Pharmaceutical Scien-.* ces, 18. painos, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsyl- • vania, 1990). Annettava koostumus sisältää joka tapauksessa . : 25 terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdis tettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa saira-' ^ ustilan hoitamiseksi, jota matriisimetalloproteaasin esto ,lievittää tämän keksinnön opetusten mukaisesti.
4 » 30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti f hyväksyttäviä suoloja annetaan terapeuttisesti tehokas määrä, joka vaihtelee riippuen useista tekijöistä, mukaan lukien kyseisen käytetyn yhdisteen aktiivisuudesta, yhdis-;··· teen metabolisesta stabiilisuudesta ja vaikutuksen kestos- 35 ta, iästä, kehonpainosta, yleisterveydestä, sukupuolesta, ruokavaliosta, antotavasta ja -ajankohdasta, erittymisno- » * t '* · peudesta, lääkeyhdistelmästä, kyseessä olevan sairaustilan 113965 18 vakavuudesta ja terapiaa saavasta isännästä. Yleensä terapeuttisesti tehokas päivittäisannos on noin 0,14 - 14,3 m9/kg kehonpainoa/päivä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa; edullisesti noin 5 0,7 - lo mg/kg kehonpainoa/päivä; ja edullimmin noin 1,4 - 7,2 mg/kg kehonpainoa/päivä. Esimerkiksi 70-kg:iselle henkilölle antoon annostelualue olisi noin 10 mg - 1,0 g päivässä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edullisesti noin 50 - 700 10 mg/päivä, ja edullisimmin noin 100 - 500 mg/päivä.
Edulliset suoritusmuodot 15 Eräs yhdisteiden edullinen luokka ovat ne yhdisteet, joissa R4 on karboksi tai hydroksiaminokarbonyyli; ja R2 on aryy-li, aralkyyli tai aralkoksialkyyli.
Tällä hetkellä edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä 20 ovat seuraavat: (3R,9S)-5-metyyli-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo-[9.6.1.012'17] -oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarba-moyyli)-heksaanihappo; - (3R,9S)-3-syklobutyylimetyyli-N-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa- / 25 trisyklo[9.6.1.012,17]-oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9- .. yyli)sukkinaamihappo; (3R,9S)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo-[9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikar->;· bamoyyli) -5-fenoksi-pentaanihappo; i · * » ·
• I
* I
113965 19 (3R, 9S)-5-(4-kloorifenoksi)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-pentaanihappo; (3R, 9S)-5-(4-kloori-fenoksi)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-5 trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-pentaanihapon etyyliesteri; (3R, 9S)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012.17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikar-bamoyyli)-5-fenoksi-pentaanihapon etyyliesteri; 10 (3R,9S)-6-(4-hydroksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa- trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012.17] oktadeka-11 (19) , 12,14,16-tetraen-9-yylikar- 15 bamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(3-hydroksi-propoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) - 3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012,17] -2 0 oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5-(4-fenoksi-fenyyli)-pentaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(2-hydroksi-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa- 1.7- diatsa-trisyklo-[9.6.1.012,17]-oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli) -heksaanihappo,- : · 25 (3R, 9S)-3-(8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo-[9.6.1.012,17]- oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli) -6- [4-(2-pyrrolidin-l-yyli-etoksi)-fenyyli]-heksaanihappo; (3R, 9S) -6- (4-metoksi-fenyyli) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16 - tetraen-9-30 yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa- 1.7- diatsa-trisyklo- [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16- \ tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012,17] -35 oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5- * · : ·* fenyyli-pentaanihappo; ' i » 20 1 * 7 C. £ 5 (3R, 9S) -3 - (8-okso-4-oksa-1, 7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-fenyyli-heksaanihappo; (3R,9S)-6-(3-hydroksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-5 trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo- [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikar-bamoyyli)-6-[4-(3-piperidin-l-yyli-propoksi)-fenyyli]-10 heksaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(3-dimetyyliamino-propoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(2-dimetyyliamino-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-15 4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka- 11 (18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-6-(4-syaani-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; 20 (3R,9S)-6-naftalen-2-yyli-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa- trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; ,·' (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] - : : oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-(4- *:·; 25 pyrrol-1-yyli-fenyyli)-heksaanihappo; ·*·'. (3R, 9S) -6- (4-hydroksi-3-metyyli-fenyyli) -3- (8-okso-4-oksa- ;·. 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) ,12,14,16- .·;·, tetraen-9-yylikarbamoyyli) -heksaanihappo;
» t I
(3R,9S)-6-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-.. . 30 diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17]-oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetra- */' en-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; ’··*’ (3R, 9S) -6- [4- (4-aminobutoksi-fenyyli) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7- diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetra-en-9-yylikarbamoyyli) -heksaanihappo; 35 (3R, 9S) -5- (4-metoksi-fenyyli) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa- *. trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9- ’· yylikarbamoyyli) -pentaanihappo; 113965 21 (3R,9S)-6-(4-amino-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -5 oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6- [4-(pyridin-4-yylimetoksi)-fenyyli]-heksaanihappo; (3R,9S)-6-(4-asetyyliamino-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18),12, 14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; ja 10 (3R,9S)-6-[4-(3-hydroksi-propoksi)-fenyyli)-3-(8-okso-4- oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18),12,-14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappoetyyliesteri.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus 15
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat peptidijohdannaisia, jotka voidaan valmistaa ainesosana olevasta a-aminohappojohdannaisesta. Standardimenetelmiä peptidisidosten muodostamiseksi kuvataan teoksissa: M. Bodanazky et ai., The Practice 20 of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; M. Bodanazky, Principles of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; J.P. Greenstein et ai., Chemistry of the Amino Acids \ (1961), voi. 1-3, John Wiley and Sons Inc.; G.R. Pettit, ; Synthetic Peptides (1970), voi. 1-2, Van Nostrand Reinhold ·: ‘i 25 Company.
Il I • · • Kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostukseen käytetyt amidikytkennät suoritetaan yleensä karbodi-imidimenetelmäl-lä sellaisilla reagensseilla kuten disykloheksyylikarbodi-(j 30 imidi tai N'-etyyli-N1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi- ; imidi (EDCI) 1-hydroksibentsotriatsolin (HOBT) läsnä olles sa inertissä liuottimessa kuten dimetyyliformamidi (DMF).
Muita menetelmiä amidi- tai peptidisidoksen muodostamiseksi ovat mm., näihin rajoittumatta, synteettiset reitit happo-\ 35 kloridin, asyyliatsidin, sekahappoanhydridin tai aktivoidun , esterin kuten nitrofenyyliesterin kautta. Tyypillisesti * i 113965 22 suoritetaan liuosfaasiamidikytkentöjä peptidifragmenttien kanssa tai ilman.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettyjen 5 yhdisteiden terminaalisten amino- tai karboksiryhmien suo-jaryhmien valinnan sanelevat osaksi erityiset amidi- tai peptidikytkentäolosuhteet ja osaksi kytkentään osallistuvat aminohappo- ja/tai peptidikomponentit. Tavallisesti käytettyjä amino-suojaryhmiä ovat mm. ne, jotka ovat alalla hyvin 10 tunnettuja, esimerkiksi bentsyylioksikarbonyyli (karbobent-syylioksi), p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, p-nitrobent-syylioksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli (BOC) ja vastaavat. On edullista käyttää α-aminoryhmän suojaryhmänä joko BOC:tä tai bentsyylioksikarbonyyliä (CBZ) johtuen sen hei-15 koilla hapoilla, esimerkiksi trifluorietikkahapolla (TFA) tai suolahapolla etyyliasetaatissa poistamisen suhteellisesta helppoudesta; tai katalyyttisellä hydrogenoinnilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden yksittäiset stereoisomeerit 20 voidaan erottaa toisistaan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä, esimerkiksi, kun R1 on karboksi, erottamalla (esimerkiksi jaekiteytyksellä, kromatografiällä ja/tai .1' tässä kuvatuilla menetelmillä) diastereomeeriset suolat, : jotka on muodostettu kaavan I mukaisen yhdisteen reaktiolla *: 25 optisesti aktiivisen emäksen kanssa, lämpötiloissa välillä 0 °C ja jaekiteytykseen käytetyn liuottimen palautusjääh-dystyslämpötila. Esimerkinomaisia sellaista optisesti aktiivista emästä ovat brusiini, strykniini, kiniini, kini-diini, kinkonidiini, efedriini, a-metyylibentsyyliamiini ja , 30 vastaavat.
s
;·’ Substituenttien ja/tai muuttujien yhdistelmät kaavan I
• · mukaisissa yhdisteissä ovat luvallisia vain, jos sellaiset ;'j yhdistelmät antavat tulokseksi stabiileja yhdisteitä.
35 * » · * · 1 1
' 1 I
• k 113965 23
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on hydroksiaminokarbonyyli; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty, voidaan valmistaa menettelytavoilla, jotka kuvataan seuraavassa kaavan Ie mukaisten yhdisteiden 5 muuttamiseksi kaavan Id mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan Ia, Ib, Ie ja Id mukaiset yhdisteet valmistetaan alla reaktiokaaviossa 1 esitetyllä tavalla, jossa p on 5, 6, 7 tai 8; R14 on alkyyli tai bentsyyli; R7a on vety tai 10 alkoksikarbonyyli; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty ja R3 on vety.
Reaktiokaavio 1 tj 3 ,--\ 15 " XT') * "JxV·· _ H-N C-N-CCE ) . K 0
i II
20 CJ> Ct) : 25 o *2 - 0 K3 ? / HO-'c' I Γ a / I lT' ΰ-Ν-<€ΙΙ2>Ρ
R7* O H y H i II C
O O
CIe) CIb) 30 * --- 35 3. + or^or-r^ c-rGu./ CI = 3 113965 24 ^t/τ—\\ 5 OR2 ) (I° ” HO-N-C^/L^ ? / i ii ' fr1""1·1' 0 H 0
CIO
10
Kaavan K mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ammattimiesten tuntemilla menetelmillä.
Yleensä kaavojen Ia, Ib ja Ie mukaiset yhdisteet valmiste-15 taan kytkemällä ensin kaavan J mukainen yhdiste kaavan K mukaisen yhdisteen kanssa standardipeptidikytkentäolosuh-teissa, jolloin muodostuu kaavan Ia mukainen yhdiste.
Sitten kaavan Ia mukaisessa yhdisteessä oleva suojaryhmä poistetaan lievästi happamissa oloissa, jolloin saadaan 20 kaavan Ib mukainen yhdiste.
Sitten kaavan Ib mukainen yhdiste kytketään O-bentsyylihyd-/· roksyyliamiinin kanssa standardipeptidikytkentäoloissa, jolloin saadaan kaavan Ie mukainen yhdiste. Sitten kaavan • 25 Ie mukaisessa yhdisteessä oleva bentsyylisuojaryhmä poiste- . taan katalyyttisen hydrogenoinnin oloissa, jolloin saadaan kaavan Id mukainen yhdiste.
« » « · * t 1 · * » I · : · 113965 25 K. Kaavan Is, It tai Iu mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan Is mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on t-butyylioksikar-5 bonyyli; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty.
Kaavan It mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on karboksi; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty.
10
Kaavan Iu mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on alkoksikarbonyy-li; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty.
15 Kaavan Is, It tai Iu mukaiset yhdisteet valmistetaan seu-raavassa reaktiokaaviossa 11 esitetyllä tavalla. Reak-tiokaaviossa 11 R3 on vety.
» v t » » » » 0 26 113965
Reaktiokaavio 11 0 R2 \H °, «-BuO^-V™ + Γν-' 0 it) (Ka) R (ff) I 3 | O R2 u o — *ΛνΜ«^ 0 SC 3 N-7 J>ö (Is) Rs : / \
: O R2 u O O R2 O
!./ ^yyli-O^Y^NY
;* o I M o o H o N-"' N—^ ; Jc) Jc) r3 r3 : : (It) (lu) 27 113965
Kaavan ff mukaisten yhdisteiden valmistusta käsitellään alla.
Yleensä kaavan Is mukaiset yhdisteet valmistetaan kytkemäl-5 lä ensin kaavan Ka mukainen yhdiste kaavan ff mukaisen yhdisteen kanssa standardipeptidikytkentäolosuhteissa, jolloin saadaan kaavan Is mukainen yhdiste.
Käsittelemällä kaavan Is mukaiset yhdisteet lievästi happa-10 missä oloissa saadaan vastaavia kaavan It mukaisia yhdisteitä .
Kaavan Is mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa alalla tunnetuilla menetelmillä kaavan Iu mukaisiksi yhdisteiksi, 15 jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on muu alkoksikarbonyyli kuin t-butyylikarbonyyli.
L. Kaavan ff mukaisen yhdisteen valmistus 20 Kaavan ff mukaisen yhdisteen valmistus 0 : H2N_An~.
: C °) • 25 | —'
Jkl) (m R3 30 jossa R3 on vety, esitetään seuraavassa reaktiokaaviossa 12 .
* · 113965^7965 28
Reaktiokaavio 12 0
BocNH^A
I OH
|_nh + η2ν'^-'°·^'οη Jcj> bocnh^A ^ R3 , i H ' Y n 0 (kk) do -- |=\|u ^-\ I nh oh
Jo) R3 (mm)
0 O
BocNH —s. BocNH^^A.
\ H O \ H 2 __ v* '-λ \=k ) _ NH OTos -► _ N—' :: Λ-) /0
Ra Rj (nn) (oo) 0 h2n^n^ I H 0 -1 ^ N—^ ? R3^L·/ ;! (ff) (» 29 117965
Kaavojen kk ja 11 mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavia, esimerkiksi yhtiöstä Sigma tai vastaavasti Aldrich, tai ne voidaan valmistaa ammattimiesten tuntemilla menetelmillä.
5
Reaktiokaaviossa 12 kuvattuja kaavan 11 mukaisia yhdisteitä käytetään valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Nämä yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavia, tai ne voidaan valmistaa ammattimiesten tuntemilla menetelmillä.
10
Yleensä kaavan ff mukainen yhdiste valmistetaan kytkemällä kaavan kk mukainen yhdiste ensin kaavan 11 mukaisen yhdisteen kanssa standardipeptidikytkentäolosuhteissa, esimerkiksi DCCrllä HOBT.-n läsnäollessa DMF:ssä, jolloin muodos-15 tuu kaavan mm mukainen yhdiste. Tämä kaavan mm mukainen yhdiste käsitellään sitten tosyylikloridilla, jolloin muodostuu kaavan nn mukainen yhdiste. Tähän reaktioon voidaan käyttää tosyylikloridin sijasta myös mesyyliklori-dia. Näin muodostuneen tosylaatin syklisoinnilla NaH-yli-20 määrällä inertissä liuottimessa, edullisesti THF:ssä, voimakkaasti laimentaen huoneenlämpötilassa saadaan kaavan oo mukainen yhdiste. Vaihtoehtoisesti näin muodostuneiden tosylaattien syklisointi konsentroidulla natriumhydroksi-dilla inertissä liuottimessa, edullisesti CH2Cl2:ssa, ·· 25 faasinsiirtokatalysaattorin, edullisesti tetra(n-butyy- li)ammoniumvetysulfaatin läsnäollessa tuottaa kaavan oo mukaisen yhdisteen. Kaavan oo mukaisessa yhdisteessä oleva BOC-suojaryhmä poistetaan lievästi happamissa oloissa, edullisesti trifluorietikkahapon läsnäollessa, jolloin 30 saadaan kaavan ff mukainen yhdiste.
> M. Kaavan lv mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan lv mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia yhdis-35 teitä, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on karboksyyli tai I | alkoksikarbonyyli; ja R2 on aralkyyli, jossa alkyleeniketju .'! on - (CH2) 3- ; ja R3 on vety.
113965 30
Kaavan lv mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavassa reaktiokaaviossa 13 esitetyllä tavalla.
Reaktiokaavio 13 J ""rVi o r \ H o t-Buo^^Y°H + (9Q) (ff) J o f -- Ι.ΒϋΟΛ-^γΝγΑΝ^ —^ t-BuO^^Y^N'-s
0 VJ ° V J
r30 m
(iO
f
/ O χ it O
t-BuO'R^YN'^AN'h ; ___ o CO r30 : f / \ ; : 0 \ H 0 0 | H 0 : HO Alkyyli-0 Λ-\'ΝνΑΝ'Υ o \ H o o \ H o yo V ;
In-/ _n—' R3 R3 (lv) (lv) 113965 31
Kaavan ff mukainen yhdiste voidaan valmistaa tässä kuvatulla tavalla.
5 Kaavan gg mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reaktio-kaavion 4A mukaan paitsi, että kaavan HH mukainen yhdiste korvataan vastaavalla allyyliyhdisteellä, jossa kaavan HH mukaisessa yhdisteessä ryhmänä R2 esitetty ryhmä on korvattu prop-2-enyylillä.
10
Yleensä kaavan lv mukaiset yhdisteet valmistetaan kytkemällä kaavan ff mukainen yhdiste ensin kaavan gg mukaisen yhdisteen kanssa standardipeptidikytkentäolosuhteissa, jolloin saadaan kaavan hh mukainen yhdiste.
15 R2-ryhmän aryylin lisäys allyyliketjuun kaavan hh mukaisten yhdisteiden aryloinnin kautta suoritetaan emäksen ja palla-diumkatalysaattorin läsnäollessa lisäämällä aryylihalogeni-dia, edullisesti -bromidia tai -jodidia, ja kuumentamalla 20 reaktioseosta noin 2-4 tuntia, edullisesti 4 tuntia, noin 100 °C:ssa, jolloin muodostuu kaavan ii mukainen yhdiste.
Kaavan ii mukaisen allyyliyhdisteen katalyyttisellä hydro-genoinnilla (Pd/C) saadaan kaavan lv' mukaisia vastaavia yhdisteitä.
25
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan It ja Iu mukaisten yhdisteiden valmistukselle kuvattuja menettelytapoja noudattamalla vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on karboksi tai muita alkoksikarbonyy-30 liryhmiä.
f » 1
Vaihtoehtoisesti voidaan ensin suorittaa arylointi kaavan .'. j gg mukaisilla yhdisteillä edellä kuvattuja menettelytapoja noudattaen, ja tulokseksi saatu kaavan Ka mukainen yhdiste I · • 35 kytketään sitten kaavan ff mukaisen yhdisteen kanssa.
I | · • · » 1
» I I * I
113965 32 N. Kaavan Iw mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan Iw mukaiset yhdisteet ovat kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa R2 on aralkyyli, jossa aryyli on substituoitu 5 alkoksiryhmällä (aryyli-0-R"); ja R1 on keksinnön yhteenvedossa määritelty.
Nämä yhdisteet voidaan valmistaa modifioimalla aryyliren-kaassa olevia substituentteja, kuten O-alkyloimalla fenoli-10 ryhmän (ts. R" on vety).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat
Lisäksi kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka 15 esiintyvät vapaana emäsmuotona, voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen käsittelemällä sopivalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan myös muuttaa vapaaseen emäsmuotoon tai toiseksi suolaksi.
20
Yhteenvetona, kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan: 1. saattamalla kaavan Ka mukainen yhdiste, jossa R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty, reagoimaan kaavan f f ·· 25 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R3 on keksinnön yhteenve- : dossa määritelty; jolloin muodostuu kaavan I mukainen ; yhdiste, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on t-butyylioksikar- bonyyli; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelyy; tai 30 2. hydrogenoimalla kaavan ii mukainen yhdiste, jossa R3 on : ·* vety, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa * ..* R1 on -CH2-R4, jossa R4 on t-butyylioksikarbonyyli; R2 on | aralkyyli (aryyli-(CH2) 3-) ,- ja R3 on vety; tai 35 3. muuttamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on -CH2- » * · * *' R4, jossa R4 on t-butyylioksikarbonyyli; ja R2 on keksinnön ί yhteenvedossa määritelty; kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, 113965 33 jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on karboksi; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelry; tai 4. muuttamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on -CH2- 5 R4, jossa R4 on karboksi tai t-butyylioksikarbonyyli; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty; kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 on muu alkoksi-karbonyyli kuin t-butyylioksikarbonyyli; ja R2 on keksinnön yhteenvedossa määritelty; tai 10 5. muuttamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksiaryylialkyyli; ja R1 on keksinnön yhteenvedossa määritelty, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on alkoksiaryylialkyyli,- ja R1 on keksinnön yh- 15 teenvedossa määritelty.
*****
Seuraavat erityiset esimerkit esitetään ohjeeksi keksinnön toteutuksen auttamiseksi, eikä niitä ole tarkoitettu kek-20 sinnön suojapiirin rajoitukseksi.
Esimerkki 46 : Kaavan mm mukainen yhdiste •j Liuokseen, jossa oli N-t-butoksikarbonyyli-L-tryptofaania, *. 5 (128 g, 0,42 mol), 2 - (2-aminoetoksi) etanolia (46,42 g, 0,44 » mol), 1-hydroksibentsotriatsolia (60,0 g, 0,44 mol) 700 ml:ssa DMFrää 0 °C:ssa, lisättiin DCC:tä (100 g, 0,48 mol).
»
Sekoitettiin 15 min ajan 0 °C:ssa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Valkoinen kiinteä 10 aine suodatettiin, ja pestiin EtOAcrllä. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin eetteriin ja , j pieneen määrään EtOAc:tä, pestiin l-%:isella HCl:llä (3 x : 500 ml), kylläisellä NaHC03:lla (3 x 500 ml) ja suolaliuok sella (3 x 500 ml) . Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) , 15 suodatettiin, ja konsentroitiin, jolloin saatiin 2-(S)-t- ‘ » butoksikarbonyyliamino-N- [2- (2-hydroksi-etoksi) etyyli] -3- 113965 34 (lH-indol-3-yyli)-propionamidia, 150 g (saanto 91 %) , MS: 392,2 (M+H) + .
Esimerkki 47 5 Kaavan nn mukainen yhdiste
Esimerkistä 46 saatuun yhdisteeseen (50 g, 0,128 mol) ja N,N-dimetyylipyridiiniin (200 mg, 1 %) 250 ml:ssa trietyy-liamiini/dikloorimetaania (1/4) 0 °C:ssa lisättiin 29 g 10 (0,15 mol) p-tolueenisulfonyylikloridia. Seosta sekoitet tiin 4 tuntia 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin 0 °C:ssa alennetussa paineessa. Jäännös otettiin EtOAc:hen ja 1 N HCl.-ään, ja siirrettiin erotussuppiloon. Orgaaninen kerros eristettiin, ja pestiin toistuvia kertoja 2-%:isella 15 HClrllä, kunnes vesikerroksen pH-arvo oli noin 2, ja kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, orgaaninen faasi kuivattiin, ja haihdutettiin, jolloin saatiin 60 g (86 %) 2- (S)-t-butoksikarbonyyliamino-2-N-[2-(2-4'-metyylifenyy-lisulfonyylioksi)-etoksi)etyyli]-3-(lH-indol-3-yyli)-pro-2 0 pionamidia, MS: 545 (M+) .
Esimerkki 48
Kaavan oo mukainen yhdiste •j 25 Esimerkistä 47 saatuun yhdisteeseen (30 g, 0,055 mol) *. CH2Cl2:ssa (700 ml) lisättiin 50-%:ista NaOH:ta (200 ml) ja tetra-n-butyyliammoniumvetysulfaattia (20,54 g, 0,06 mol).
Seosta sekoitettiin 1 tunti voimakkaasti huoneenlämpötilas- * · sa. Sitten seos siirrettiin erotussuppiloon. Orgaaninen ,,, 30 faasi eristettiin ja pestiin suolaliuoksella, ja kuivat- * · * ·’ tiin. Liuotin poistettiin, minkä jälkeen raakatuotetta *· puhdistettiin edelleen pyiväskromatografiällä (5-% aseto- | ni/EtOAc), ja uudelleenkiteytettiin sitten eetteri/heksaa- nien seoksesta, jolloin saatiin 4,4 g (21 %) t-butoksi-35 karbonyyliamino-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -: 1 oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-8-onia, MS: 374 (M+H)+, I | » · · » 113965 35 sulamispiste 177,5 - 178 °C, [a]D= -0,852 (MeOH, c = 0,983 g/100 ml).
Esimerkki 49 5 Kaavan ff mukainen yhdiste
Esimerkistä 48 saatuun yhdisteeseen (15 g, 0,04 mol) 0 °C:ssa lisättiin 40-%:ista TFA/CH2C12:ta (50 ml). Seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuottimet 10 poistettiin alennetussa paineessa. Jäljelle jääneeseen jäännökseen lisättiin tolueenia (50 ml), ja liuotin poistettiin jälleen. Tämä jakso toistettiin kahdesti. Jäännöstä kuivattiin tyhjössä yön yli, ja jaettiin EtOAcm ja 1 N NaOH:n välillä. Nämä kaksi kerrosta erotettiin. Vesikerros 15 uutettiin EtOAc:llä (3x 100 ml), ja yhdistetty EtOAc-faasi pestiin 1 N NaOH:11a (3 x 100 ml) ja suolaliuoksella (1 x 100 ml) . Liuotin kuivattiin (MgS04) , ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11 g (100 %) 9-(S)-amino-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-8-20 onia.
Esimerkki 50 : Kaavan gg mukainen yhdiste » 25 A. 4-penteenihappoon (28 g, 0,28 mol) 1 l:ssa kuivaa THPrää ; *. -78 °C:ssa lisättiin Et3N:ää (52,6 ml, 0,38 mol). Lisättiin » · ; ’ tipoittain pivaloyylikloridia (42,5 ml, 0,32 mol). Kun * · · lisäys oli suoritettu loppuun, reaktioseos lämmitettiin 0 * · ' ' °C:seen, ja sekoitettiin vielä tunti 0 °C:ssa, ja jäähdy- 30 tettiin sitten -78 °C:seen.
* · • 0 , ,· Erillisessä kolvissa, S-4-bentsyyli-2-oksatsolidinoniin (43 , : g, 0,24 mol) kuivassa THF:ssä (1 1) -78 °C:ssa lisättiin trifenyylimetaania (20 mg) indikaattoriksi. Lisättiin . 35 tipoittain n-Buli:n liuosta heksaanissa (1,6 M), kunnes : \: muodostui pysyvä keltainen väri. Liuosta sekoitettiin vielä ; 30 min. Sitten tämä liuos siirrettiin hitaasti edellä juuri 113965 36 muodostettuun seka-anhydridiin, ja sekoitettiin 1 tunti.
Reaktio sammutettiin 500 ml :11a laimeaa NH4C1-liuosta. THF poistettiin, ja jäljelle jäävä liuos uutettiin eetterillä (3 x 500 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin MgS04:l-5 lä, ja konsentroitiin, jolloin saatiin 64,9 g (S)-4-bent-syyli-3-pent-4-enoyyli-oksatsolidin-2-onia, MS: 259 (M+) .
B. (S)-4-bentsyyli-3-pent-4-enoli-oksatsolidin-2-oniin (64,9 g, 0,25 mol) kuivassa THF:ssä (700 ml) -78 °C:ssa 10 lisättiin tipoittain natriumbis(trimetyylisilyyli)amidia THF:ssä (1,6 M, 275 ml, 0,28 mol). Sekoitettiin vielä 1 tunti -78 °C, minkä jälkeen lisättiin tipoittain t-butyyli-bromiasetaattia (44,3 ml, 0,30 mol). Seosta sekoitettiin 4 tuntia -78 °C:ssa, ja sammutettiin sitten laimealla NH4C1-15 liuoksella (200 ml). THF poistettiin, minkä jälkeen vesi-kerros uutettiin eetterillä (3 x 300 ml). Eetterikerrokset pestiin suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 109,7 g raakatuotetta. Puhdistettiin pyiväskromatografiällä (5-% asetoni/heksaanien seos), jol-20 loin saatiin 41,3 g puhdasta (R)-3-(S-4-bentsyyli-2-okso-oksatsoiidiini-3 -karbonyyli)heks-5-eenihapon tert-butyyli-esteriä, MS: 373 (M+) .
C. (R)-3-(S-4-bentsyyli-2-okso-oksatsolidiini-3-kar- i 25 bonyyli)-heks-5-eenihapon tert-butyyliesteriin (25 g, 0,067 Γ mol) 300 ml:ssa THF/vettä (l/l) 0 °C:ssa lisättiin litium- 1' ^ hydroksidia (11,25 g, 0,268 mol) ja vetyperoksidia (30-%, 31,1 ml, 0,268 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 20 min ajan * · 0 °C:ssa, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 2 tuntia huoneen-, 30 lämpötilassa. THF poistettiin, ja jäljelle jääneen liuoksen pH säädettiin happamaan pH-arvoon 2, kyllästettiin NaCl:-llä, ja uutettiin EtOAc:llä (2 x 150 ml). Yhdistetyt EtOAc-; uutteet uutettiin 10-%:isella K2C03:lla (4 x 30 ml). Yhdis- • tetyt K2C03-kerrokset pestiin Et20:lla (2 x 100 ml). Jäljel- 35 lä olevaan K2C03-liuokseen lisättiin EtOAc:tä (200 ml), ja
1 I
[ liuoksen pH säädettiin 0 °C:ssa happamaan pH-arvoon 2.
: Kyllästettiin NaCl:llä, minkä jälkeen kerrokset erotettiin.
113965 37
Vesikerros uutettiin EtOAc:llä (3 x 100 ml). Yhdistetty EtOAc-liuos kuivattiin, ja haihdutettiin, jolloin saatiin puhdasta 2-(R)-allyyli-meripihkahapon 4-t-butyyliesteriä, MS: 215 (M+H+) .
5
Esimerkki 51
Kaavan hh mukainen yhdiste
Liuokseen, jossa oli 2-(R)-allyyli-meripihkahapon 4-t-10 butyyliesteriä (5 g, 0,00234 mol), 9-(S)-amino-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12-17] oktadeka-11 (18) ,12,14, 16-tetra-en-8-onia (6,38 g, 0,00234 mol) 50 ml.-ssa DMF:ää, lisättiin HOBT:tä (3,47 g, 0,026 mol), DMAP.-tä (80 mg), N-metyylimor-foliinia (2,84 g, 0,028 mol), ja EDCIrtä (6,69 g, 0,035 15 mol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli.
Reaktioseos laimennettiin EtOAc:llä (300 ml), ja pestiin suolaliuoksella (2 x 100 ml), kylläisellä NaHC03:lla (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (1 x 100 ml), ja kuivattiin (MgS04) . Liuottimet poistettiin, jolloin saatiin 9 g raaka-20 tuotetta. Puhdistettiin pylväskromatografiällä (50-% EtO-Ac/CH2C12) , jolloin saatiin 7,5 g puhdasta (3R, 9S)-3-(8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012'17] oktadeka-/· 11(18),12, 14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heks-5-eeni- : hapon t-butyyliesteriä, MS: 469 (M+) .
•I 25
Esimerkki 52
Kaavan ii mukainen yhdiste > ·
Esimerkistä 51 saatua yhdistettä (1,5 g, 3,2 mmol), m-30 jodifenolia (0,70 g, 3,2 mmol), NaHC03: a (0,672 g, 8 mmol), n-tetrabutyyliammoniumkloridia (0,89 g, 3,2 mmol) ja Pd(0Ac)2:ta (72 mg) 10 ml:ssa DMF:ää kuumennettiin 15 min • ajan 90 °C:ssa. Liuos laimennettiin 50 ml :11a EtOAc:tä, ja pestiin suolaliuoksella (4 x 25 ml), kuivattiin ja haihdu-35 tettiin. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (50-% EtOAc/CH2Cl2) , jolloin saatiin 1,5 g (3R, 9S)-3-(8- : okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka- 38 113965 11 (18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-(3-hydroksi-fenyyli)-heks-5-eenihapon t-butyyliesteriä, MS: 562,4 (M+H)+.
5 Esimerkki 53
Kaavan IV mukaiset yhdisteet
Esimerkistä 52 saatua yhdistettä (1,5 g) 40 ml:ssa EtOH:ta hydrogenoitiin 12 tunnin ajan 1,4 g:lla Pd/C:tä (10-%).
10 Liuos suodatettiin seliittikerroksen läpi, pestiin EtOH:Lla (10 ml). Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 1,34 g (89 %) (3R,9S)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo- [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamo-yyli)-6-(3-hydroksifenyyli)-heksaanihapon t-butyyliesteriä, 15 MS: 564,2 (M+H)+.
Esimerkki 54
Kaavan lv mukaiset yhdisteet 20 Esimerkistä 53 saatua yhdistettä (1,34 g, 0,0024 mol) ja tioanisolia (2,58 g, 0,024 mol) 15 ml:ssa 30-%:ista TFA/CH2C12:ta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa.
,· Liuottimet poistettiin. Jäljellä olevaan jäännökseen lisät tiin tolueenia (50 ml), ja poistettiin sitten alennetussa I 25 paineessa. Menettelytapa toistettiin useita kertoja kaiken jäljellä olevan TFA:n poistamiseksi. Jäljellä olevaa kiinteää jäännöstä sekoitettiin 10 min ajan kuumassa EtOAc:ssä (10 ml), jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja suodatettiin, ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 400 mg puhdasta 30 (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-6-(3- ’’ hydroksifenyyli)-heksaanihappoa, MS: 508,2 (M+H) + .
» ; · Esimerkeissä 51 - 54 kuvattuja menettelytapoja noudattaen 35 valmistetaan samalla tavalla seuraavat yhdisteet: » * 113965 39 (3R,9S)-6-(4-hydroksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012>17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 562,2 (M-H") ; (3R,9S)-6-(4-metoksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-5 trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 520,1 (M+) ; (3R, 95) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-6-[4-(3-piperidin-l-yyli-propoksi)-fenyyli]-heksaanihappo, MS: 10 631,1 (M-H); (3R,9S)-6-[4-(3-dimetyyliamino-propoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18),12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 591,1 (M-H); 15 (3R,9S)-6-[4-(2-dimetyyliamino-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso- 4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012'17] oktadeka-11 (18),12,-14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 577,1 (M-H’) ; (3R,9S)-6-(4-syaani-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-20 trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9- yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 515,1 (M-H') ,-(3R,9S)-6-naftalen-2-yyli-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-,- trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9- : yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 542,3 (M+H+) ,- j 25 (3R,9S)-3 - (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] - *. oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-6-(4- pyrrol-l-yyli-fenyyli)-heksaanihappo, MS: 557 (M+H)+; (3R,9S)-6-(4-hydroksi-3-metyyli-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa- 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-30 tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 522,3 (M+H+) ; (3R,9S)-6-(4-amino-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-·,· trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9- yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 505,1 (M-H") ; 35 (3R,9S)-6-(4-asetyyliamino-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7- j : " diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14 , 16-tetra- ·,* · en-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 547,8 (M-H); 113965 40 (3R,9S)-6-[4-(2-hydroksi-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa- 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 550,1 (M-H-); ja 5 (3R, 9S) -3 - (8 -okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-6-[4-(2-pyrrolidin-l-yyli-etoksi)-fenyyli]-heksaanihappo, MS: 605,5 (M+H+) .
10 Esimerkki 55
Kaavojen Is & It mukaiset yhdisteet A. Liuokseen, jossa oli 2-(R)-isobutyyli-meripihkahapon 4-t-butyyliesteriä (317 mg, 1,45 mmol), 9-amino-4-oksa-l, 7-15 diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18),12, 14,16-tetra-en-8-onia (330 mg, 1,21 mmol) 30 ml:ssa DMF:ää, lisättiin H0BT:tä (163 mg, 1,2 mmol), DMAP:tä (50 mg), N-metyylimor-foliinia (0,16 ml, 1,45 mmol) ja EDCI:tä (348 mg, 1,8 mmol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. DMF 20 poistettiin alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännös otettiin EtOAc:hen (60 ml) ja suolaliuokseen (20 ml).
Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kylläisellä NaHC03:lla (2 x 50 ml), ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen täten saatu raakatuote puhdis--· 25 tettiin pyiväskromatografiällä (30- - 50-% EtOAc/CH2Cl2) , *. jolloin saatiin 466 mg puhdasta (3R,9S)-5-metyyli-3-(8- okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka- • · 11 (18)12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-heksaanihapon t-butyyliesteriä.
3 0 • B. Edellä olevasta vaiheesta saatua t-butyyliesteriyhdis- ·.«' tettä (460 mg, 0,9 mmol) sekoitettiin yön yli huoneenlämpö- tilassa 15 ml:ssa trifluorietikkahappo/metyleenikloridi-liuosta. Liuottimet poistettiin. Jäljellä olevaan jäännök-35 seen lisättiin metyleenikloridia, ja poistettiin sitten.
·* Tämä menettelytapa toistettiin useita kertoja kaiken jäl- '· : jellä olevan TFA:n poistamiseksi. Tulokseksi saatu jäännös 113965 41 kiteytettiin EtOAc/CH2Cl2/heksaanien seoksesta (4:1:3), jolloin saatiin 100 mg (3R,9S)-5-metyyli-3-(8-okso-4-oksa- 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18)12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappoa, sulamispiste 193 5 - 194 °C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: (3R,9S)-3-syklobutyylimetyyli-N-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) 12,14,16-tetraen-9-10 yyli)-sukkinaamihappo, MS: 456,2 (M+H)+; (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -oktadeka-11(18)12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5-fenok-si-pentaanihappo, MS: 493 (M+) ; (3R,9S)-5-(4-kloori-fenoksi)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-15 trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) 12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-pentaanihappo, MS: 526,3 (M-H ) ; (3R, 9S) -3 - (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12·17] -oktadeka-11(18)12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihappo, sulamispiste 190 - 193 °C; 2 0 (3R,9S)-3 - (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12-17] - oktadeka-11(18)12,14,16-tetraen-9-yyli karbamoyyli)-5-fenyyli-pentaanihappo, MS: 478,3 (M+H)+; (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -oktadeka-11(18)12,14,16-tetraen-9-yyli-karbamoyyli)-6-25 fenyyli-heksaanihappo, MS: 492,3 (M+H)+; ja (3R,9S)-5 - (4-metoksi-fenyyli) - 3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-.. ' trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) 12,14,16-tetraen-9-yyli- • I · . karbamoyyli)-pentaanihappo, MS: 508 (M+H) + .
• * • t 30 Esimerkki 56 ·’ .* Kaavan Iu mukaiset yhdisteet : (3R, 9S)-6-[4-(3-hydroksi-propoksi)-fenyyli] -3-(8-okso-4- ,,,oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12'17] oktadeka-11 (18),12,-• 35 14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon t-butyylies- : teriä (1,56 g, 2,5 mmol) liuotettiin 50 ml:aan EtOH:ta, .’ · joka oli kyllästetty HCl:llä. Seosta sekoitettiin huoneen- 113965 42 lämpötilassa yön yli. Sitten liuotin poistettiin, ja raaka-tuote puhdistettiin pyiväskromatografiällä (50-% EtOAc/me-tyleenikloridi —► 80-% EtOAc/metyleenikloridi), jolloin saatiin 0,88 g (59 %) puhdasta (3R,9S)-6-[4 -(3-hydroksi-5 propoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo-[9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarba-moyyli)-heksaanihapon etyyliesteriä, MS: 594,0 (M+H)+.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 10 (3R,9S)-5-(4-kloori-fenoksi)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa- trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-pentaanihapon etyyliesteri, MS: 556,3 (M+) ; ja (3R, 9S) - 3- (8-okso-4-oksa-l, 7 - diat sa-tri syklo [9.6.1. O12,17] -15 oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5-fenoksi-pentaanihapon etyyliesteri, MS: 521 (M+) .
Esimerkki 57
Kaavan Iw mukaiset yhdisteet 20 A. (3R,9S)-6-[4-hydroksifenyyli]-3-[8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetra-en-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon t-butyyliesteriin (1,0 : g, 1,72 mmol) DMF:ssä (20 ml) 0 °C:ssa lisättiin 3-jodipro- · 25 panolia (363 mg, 1,95 mmol) ja cesiumkarbonaattia (636 mg, *. 1,95 mmol). Sitten seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. DMF poistettiin alennetussa paineessa. Jäi- > · jelle jäänyt jäännös otettiin EtOAc:hen (70 ml) ja suolaliuokseen (40 ml). EtOAc-kerros pestiin suolaliuoksella, ja 30 kuivattiin (MgS04) . Liuottimet poistettiin, jolloin saatiin puhdasta (3R, 9S)-6-[4-(3-hydroksi-propoksi)-fenyyli] -3-18-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , | 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon t-butyy- liesteriä (1,1 g, 100 %) , MS: 622,4 (M+H+) .
35 B. Sitten edellä olevassa vaiheessa saatu yhdiste muutet- • . tiin vastaavaksi happoyhdisteeksi, (3R, 9S)-6-[4-(3-hydrok- 113965 43 sipropoksi)-fenyyli]-3-[8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo-[9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamo-yyli)-heksaanihapoksi, noudattamalla menettelytapaa, joka kuvataan esimerkissä 55B. Tulokseksi saadulla yhdisteellä 5 on MS: 564,9 (M-H~) ja 566,1 (M+H+) .
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: (3R,9S)-6- [4-(2-metoksi-etoksi)-fenyyli]-3-[8-okso-4-oksa- 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-10 tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 564,2 (M-H ) ; (3R,9S)-6-(4-bentsyylioksi-fenyyli]-3-[8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12'17] oktadeka-11 (18) ,12,14, 16-tetra-en-9-yylikarbamoyyli) -heksaanihappo, MS: 598,3 (M+H+) ,· (3R,9S)-6-[4-(4-amino-butoksi)-fenyyli]-3-[8-okso-4-oksa-15 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12'17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16- tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo, MS: 579,3 (M+H+) ; ja (3R, 9S) -3- [8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -oktadeka-11(18),11,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-[4-20 (pyridin-4-yylimetoksi)-fenyyli]heksaanihappo, MS: 599,2 (M+H+) , sulamispiste, 169,5 - 171,2 °C.
Esimerkki 58 : : Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R1 on -CH2-R4, jossa R4 j 25 on hydroksiaminokarbonyyli (3R, 9S) - 3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -·. oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli) -6- pyridin-4-yyli)-heksaanihappo kytkettiin O-bentsyylihydrok-30 siamiinin kanssa esimerkissä 36 kuvatulla menettelytavalla, jolloin saatiin (3R,9S)-N-bentsyylioksi-3-(8-okso-4-oksa-• ‘ 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16- ·,· tetraen-9-yylikarbamoyyli) -6-pyridin-4-yyli) heksaaniamidi .
..j Tämä yhdiste muutettiin edelleen esimerkissä 37 kuvatulla 35 menettelytavalla (3R,9S)-N-hydroksi-3-(8-okso-4-oksa-l,7-; ’ diatsa-trisyklo [9.6.1. O12'17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetra-
I I
113965 44 en-9-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli)heksaaniamidiksi, MS: 506 (M+H)+; sulamispiste: 224 - 225 °C.
Esimerkki 59 5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat (3R, 9S) - 3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -oktadeka-11(18),12(17),13,15-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihappo muutettiin vastaavaksi tri-10 fluorietikkahapposuolaksi sekoittamalla yhdistettä 10 min ajan 15-%:isessa trifluorietikkahappo/metyleenikloridissa. Liuottimet poistettiin. Jäännökseen lisättiin metyleeniklo-ridia. Sitten liuotin poistettiin. Tämä menettelytapa toistettiin useita kertoja kaikkien trifluorietikkahappojään-15 teiden poistamiseksi. Saadun tuotteen sulamispiste oli 158.
- 160 °C.
Samalla lailla valmistetaan seuraavat yhdisteet: (3R, 9S) -3 - (8-okso-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-20 11 (18),12(17), 13,15-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4- yyli-heksaanihapon trifluoriasetaattisuola,-(3R, 10S) -3 - (9-okso-l, 8-diatsa-trisyklo [10.6.1. O12,17] nonade-ka-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-yylikarbamoyyli)-6-pyri-\ din-3-yyli-heksaanihapon trifluoriasetaattisuola; ja : 25 (3R,10S)-3 - (9-okso-l, 8 - diatsa-trisyklo [10.6.1.013,18] nona- deka-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihapon trifluoriasetaattisuola.
Esimerkki 60 30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen muuttaminen vastaavaksi vapaaksi emäkseksi : (3R,9S)-etyyli-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo- i [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikar- 35 bamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksanoaatti-hydrokloridisuolaa sekoitettiin 10 min ajan CH2Cl2/kylläisessä Na2C03:ssa.
’ : Orgaaninen kerros eristettiin, kuivattiin, ja haihdutet- 113965 45 tiin. Raakatuote kiteytettiin CH2Cl2/heksaanien seoksesta, jolloin saatiin (3R,9S)-etyyli-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksanoaattia, sulamis-5 piste 203 - 205 °C.
Esimerkki 61 Tässä esimerkissä kuvataan oraaliseen antoon tarkoitettujen 10 edustavien farmaseuttisten koostumusten valmistus, jotka koostumukset sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
A. Valmistusaineet % paino/paino 15 Kaavan I mukainen yhdiste 20,0 %
Laktoosi 79,5 %
Magnesiumstearaatti 0,5 %
Edellä olevat valmistusaineet sekoitetaan ja jaetaan kova-20 kuorisiin gelatiinikapseleihin, jotka sisältävät kukin 100 mg, yksi kapseli vastaisi likimäärin kokonaispäivittäisan-nostelua.
B. Valmistusaineet % paino/paino 25 Kaavan I mukainen yhdiste 20,0 % , ·. Magnesiumstearaatti 0,9 % « · ! " Tärkkelys 8,6 % \ , Laktoosi 79,6 % * · ’1 ' PVP (polyvinyylipyrrolidini) 0,9 % 30 t · t : ',· Edellä olevat valmistusaineet magnesiumstearaattia lukuun- ottamatta yhdistetään ja granuloidaan käyttämällä vettä t , : granulointinesteenä. Sitten formulaatio kuivataan, sekoite- I » taan magnesiumstearaatin kanssa ja muotoillaan sopivalla . 35 tabletointikoneella tableteiksi.
5 1 t 113965 46 C. Valmistusaineet
Kaavan I mukainen yhdiste 0,1 g
Propyleeniglykoli 20,0 g
Polyetyleeniglykoli 400 20,0 g S Polysorbate 80 1,0 g
Vesi riittävä määrä 100 ml:aan
Kaavan I mukainen yhdiste liuotetaan propyleeniglykoliin, polyetyleeniglykoli 400:aan ja polysorbaatti 80:een. Sitten 10 lisätään sekoittaen riittävä määrä vettä tuottamaan 100 ml liuosta, joka suodatetaan ja pullotetaan.
D. Valmistusaineet % paino/paino
Kaavan I mukainen yhdiste 20,0 % 15 Maapähkinäöljy 78,0 %
Span 60 2,0%
Edellä olevat valmistusaineet sulatetaan, sekoitetaan ja täytetään pehmeisiin joustaviin kapseleihin.
20
Esimerkki 62 t’ Tässä esimerkissä kuvataan parenteraaliseen antoon tar koitetun edustavan farmaseuttisen formulaation valmistus, • 25 joka formulaatio sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
• · > Valmistusaineet
Kaavan I mukainen yhdiste 0,02 g 30 Propyleeniglykoli 20,0 g *' Polyetyleeniglykoli 400 20,0 g .· Polysorbate 80 1,0 g • 0,9-% suolaliuos riittävästi 100 ml:aan • • · 35 Kaavan I mukainen yhdiste liuotetaan propyleeniglykoliin, S * ·* polyetyleeniglykoli 400:aan ja polysorbaatti 80:een. Sitten » lisätään sekoittaen riittävä määrä 0,9-%:ista suolaliuosta 113965 47 tuottamaan 100 ml I .V.-liuosta, joka suodatetaan 0,2-/zm:i-sen membraanisuodattimen läpi ja pakataan steriileissä oloissa.
5 Esimerkki 63 Tässä esimerkissä kuvataan peräpuikkomuodossa olevan edustavan farmaseuttisen koostumuksen valmistus, joka koostumus sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti-10 sesti hyväksyttävää suolaa.
Valmistusaineet % paino/paino
Kaavan I mukainen yhdiste 1,0 %
Polyetyleeniglykoli 1000 74,5 % 15 Polyetyleeniglykoli 4000 24,5 %
Valmistusaineet sulatetaan yhteen ja sekoitetaan höyryhau-teella, ja kaadetaan muotteihin, jotka sisältävät kokonaispainon 2,5 g.
20
Esimerkki 64 Tässä esimerkissä kuvataan sisäänpuhallukseen tarkoitetun *; edustavan farmaseuttisen formulaation valmistus, joka *| 25 sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseutti- sesti hyväksyttävää suolaa.
• · , Valmistusaineet % paino/paino
Mikronisoitu kaavan 30 I mukainen yhdiste 1,0 %
Mikronisoitu laktoosi 99,0 % . : Valmistusaineet jauhetaan, sekoitetaan ja pakataan sisään- i , : puhalluslaitteeseen, joka on varustettu annostelupumpulla.
35 113965 48
Esimerkki 65 Tässä esimerkissä kuvataan sumutetussa muodossa käytettävän edustavan farmaseuttisen formulaation valmistus, joka 5 formulaatio sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Valmistusaineet % paino/paino
Kaavan I mukainen yhdiste 0,005 % 10 Vesi 89,995 %
Etanoli 10,000 %
Kaavan I mukainen yhdiste liuotetaan etanoliin ja sekoitetaan veden kanssa. Sitten formulaatio pakataan sumuttimeen, 15 joka on varustettu annostelupumpulla.
Esimerkki 66 Tässä esimerkissä kuvataan aerosolimuodossa käytettävän 20 edustavan farmaseuttisen formulaation valmistus, joka formulaatio sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
• ·' Valmistusaineet % paino/paino 25 Kaavan I mukainen yhdiste 0,10 %
Ponneaine 11/12 98,90 % Ö1j yhappo 1,00 % * ·
Kaavan I mukainen yhdiste dispergoidaan öljyhappoon ja 30 ponneaineisiin. Sitten tulokseksi saatu seos kaadetaan * > ♦ * · aerosolisäiliöön, joka on varustettu annosteluventtiilillä.
: ' j Esimerkki 67
In vitro -määritys 35
I I
[ Fibroblastityyppi I -kollagenaasia puhdistettiin PMA:lla * * ' : stimuloitujen GMOOlOA-solujen seerumittomasta kasvatusalus- 113965 49 tästä, hepariinia ja sinkkiä kelatoivilla sepharose-kolonneilla, sen jälkeen FPLC:llä (MONO S-kolonni). Entsyymi aktivoitiin inkuboimalla trypsiinin kanssa.
5 Tyypin IV kollagenaasia puhdistettiin fibroblast(GMOOIOA) -solujen seerumipitoisesta kasvatusalustasta sinkkiä kela-toivalla - ja gelatiini-sepharose-kolonnilla, sen jälkeen FPLC:llä (MONO S-kolonni). Entsyymin osoitettiin SDS-PAGE:-11a olevan homogeenistä. Entsyymi aktivoitiin inkuboimalla 10 1 tunnin ajan 1 mmol ΑΡΜΑ:n kanssa 35 - 37 °C:ssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä liuotettiin DMSO:hon, ja lisättiin kyvettiin, joka sisälsi 0,2 μg tyypin I tai 0,03 μg tyypin IV kollagenaasia 1 ml:ssa TC-puskuria (20 mM 15 Tris, 5 mM CaCl2, pH 7,5) (2 % DMSOrta lopullinen konsent- raatio). Kaavan I mukaisten yhdisteiden konsentraatiot valittiin siten, että kutakin aktiivisuuden 20-%:ista muutosta kohden oli ainakin yksi arvopiste. Entsyymin ja yhdisteiden annettiin esi-inkuboitua 3 min ajan 37 °C:ssa.
20 Reaktion aloittamiseksi lisättiin N-(7-dimetyyliamino-4-metyyli)kumarinyyliä ("DACM") (Sigma) ja tiopeptidiä (Ac-Pro-Leu-Gly-S-"Leu"-Leu-Gly-OEt, Bachem Bioscience Inc.) kumpaakin tasolle 20 μΜ. Fluoresenssi rekisteröitiin viritys- ja emissioaallonpituuksilla 395 ja vastaavasti 485 nm.
·· 25 Kukin arvopiste on keskiarvo rinnakkaiskokeista. Analysoi- ; ·. tiin ainakin kuusi arvopistettä ilmaistuna fluoresenssin muutoksena minuutissa yhdisteen konsentraation funktiona [ . käyttäen Enzfitter-ohjelmassa IC50-sovitusta.
I I
30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli kyky estää kollagenaa-• ** sit tässä määrityksessä testattaessa.
) < · t » ;v; i
1 ! I
1 I
113965 50
Esimerkki 68
In vitro -määritys Tässä määrityksessä määritetään estävätkö kaavan I mukaiset 5 yhdisteet 35S-leimattujen glykosaminoglykaanien (GAGien) vapautumisen rustokudosnäytteistä.
Valmistettiin pieniä rustokudosnäytteitä (halkaisija 3 mm) vasta tapetun naudan polvinivelistä, ja leimattiin 35S04:Ι-ΙΟ lä. Kasvatusalustaan vapautuu 35S-leimattuja glykosamino-glykaaneja (GAGeja) vasteena rhIL-l-cc:n lisäykselle, joka indusoi rustosolumatriisimetalloproteaasien (MMP'iden), mukaan lukien stromelysiinin ja kollagenaasien ekspression. Leimattujen GAGien esto-% korjattiin rhIL-l-ot:n puuttuessa 15 tapahtuvan spontaanin vapautumisen suhteen. Kunkin ryhmän tulokset edustavat keskiarvoa ± S.E.M. viidestä kudosnäytteestä .
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli tässä määrityksessä 20 testattaessa kyky estää 35S-leimattujen GAGien vapautumista rustokudosnäytteistä.
.· Esimerkki 69 • In vitro -määritys *i 25 Käytettiin in vitro -rotan sikiön pitkäluumallia kaavan I mukaisten yhdisteiden luunimeytymisenvastaisen vaikutuksen tutkimiseksi. Käytettiin naudan PTHrta luun imeytymisen indusoimiseksi in vitro. Luuniiukenemisvaikutukset ilmais-, . 30 tiin 45Ca:lla esileimatuista rotan sikiön pitkistä luista
;1 kasvatusväliaineeseen vapautuneen 4SCa:n määrillä. Kaavan I
mukaisten yhdisteiden estovaikutus naudan PTH:n indusoiman \i luun imeytymiseen ilmaistiin keskimääräisenä esto-%:ina ± • sem.
35 • k ' 45Ca-esileimattuja rotan sikiön pitkiä luita (eturaajoista) ’< leikattiin ja kasvatettiin Lindbro-maljoilla 37 °C:ssa yön 113965 51 yli BGJb-väliaineessa, jota oli täydennetty määrällä 1 mg/ml BSA:ta. Kussakin ryhmässä oli viisi luuparia. Kaavan I mukaiset yhdisteet liuotettiin ensin etanoliin, sitten laimennettiin eri konsentraatioihin, ja lisättiin 1. päivä-5 nä samanaikaisesti naudan PTH:n (1-34) kanssa tasolla 1 x 108 M. Yhdisteliuosten etanolikonsentraatiot olivat alle 0,05 %, joka ei häirinnyt määritystä. Määritys lopetettiin 6. päivänä vaihtaen väliaine kerran 3. päivänä.
10 Kunkin väliainemuutoksen lopussa määritettiin kasvatus-väliaineessa läsnä oleva 45Ca. Jäljellä olevat luut sulatettiin 0,1 N HClrllä, ja määritettiin myös luusulatteessa läsnä oleva 45Ca. Tulokset ilmaistaan kustakin luuparista vapautuneen kokonais-45Ca:n %-määränä. Naudan PTH tasolla 1 15 x 10“8 M indusoi luun imeytymisen maksimitasolle, joka asetetaan 100 %:ksi, ja tätä konsentraatiota käytetään standardina. Perustason luunimeytymistaso vain väliaineen läsnäollessa asetetaan 0 %:ksi. Kaikkia yhdisteellä käsiteltyjä ryhmiä verrattiin naudan PTH:n (1-34) kanssa tasol-20 la 1 x 10'8 M. Konsentraatio, jolla yhdiste esti luun imeytymisen 50 %:illa, määriteltiin IC50:ksi.
,ί Kaavan Ia mukaisilla yhdisteillä oli tässä määrityksessä .* kyky estää naudan PTH:n indusoimaa luun imeytymistä.
·: 25
Esimerkki 70
In vitro -määritys A. MMP'iden eristys määrityksiä varten 30 • ·’ Ihmisen kollagenaasi-1:n katalyytinen domeeni ilmennettiin fuusioproteiinina ubikitiinin kanssa E. colissa (Gehring, /•.I E.R. et ai., J. Biol. Chem. , 270, 22507, (1995)). Fuusiop- roteiini puhdistettiin, minkä jälkeen fibroblastikollage-35 naasi-l:n katalyyttinen domeeni vapautettiin käsittelemällä * ·’ 1 tunnin ajan 1 mM aminofenyylimerkuriasetaatilla (ΑΡΜΑ) 37 *· : °C:ssa, ja puhdistettiin sinkkikelaattikromatografiällä.
113965 52
Ihmisen kollagenaasi-2:ta ja gelatinaasi B:tä eristettiin aktiivisessa muodossa "buffy coats"-höytäleestä (Mookhtiar, K.A. et ai., Biochemistry, 29, 10620, (1990)).
5 Ihmisen kollagenaasi-3:n propeptidi- ja katalyyttisen domeenin osuus ilmennettiin E. colissa N-terminaalisena fuusioproteiinina ubikitiinin kanssa. Puhdistettiin, minkä jälkeen katalyyttinen domeeni saatiin käsittelemällä 1 tunnin ajan 1 mM APMA:lla 37 °C:ssa, ja puhdistettiin 10 sinkkikelaattikromatografiällä.
Rotan kollagenaasi-3 puhdistettiin aktiivisessa muodossa kohdun sileiden lihassolujen kasvatusalustasta (Roswit, W.S. et ai., Arch. Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983)).
15
Ihmisen progelatinaasi A:n katalyyt'tinen ja fibronektiini-mäinen osa ilmennettiin N-terminaalisena fuusioproteiinina ubikitiinin kanssa E. colissa. Määritykset suoritettiin au-tolyyttisesti aktivoidulla materiaalilla. Rotan progelati-20 naasi A puhdistettiin interleukiini-1-stimuloitujen kera-tinosyyttien kasvatusväliaineesta, ja aktivoitiin käsittelemällä 1 tunnin ajan 1 mM ΑΡΜΑ:11a 37 °C:ssa, ja dialysoi-.* tiin ylimääräisen APMArn poistamiseksi.
: 25 Ihmisen prostromelysiini-1 puhdistettiin nivelnesteen fib- roblastien kasvatusalustasta affiniteettikromatografiällä immobilisoitua monoklonaalista vasta-ainetta käyttämällä.
» »
Tsymogeeni aktivoitiin käsittelemällä 1 tunnin ajan tryp-siinillä (1,5 μg/ml) 23 °C:ssa, jolloin saatiin 45- ja 28-. 30 kD lajin seosta. Ihmisen stromelysiinin katalyyttinen alus, valmistettiin ilmentämällä ja puhdistamalla prostromelysii-ni-l:tä E. colista, ja sitä aktivoitiin 1 tunninn ajan 1 mM ·,: APMA:lla 37 °C:ssa, minkä jälkeen dialysoitiin. Rotan pros- j tromelysiini-1:tä ilmennettiin kiinalaisen hamsterin muna- 35 sarjasoluissa, ja puhdistettiin kasvatusalustasta. Sitä ak-\ tivoitiin 1 tunnin ajan 1 mM ΑΡΜΑ:11a 37 °C:ssa, minkä jäl- • '·* keen dialysoitiin.
113965 53
Ihmisen promatrilysiini ilmennettiin ja puhdistettiin kiinalaisen hamsterin munasarjasoluista (Barrett, J. et ai., Prot. Expres. Puri, 5, 27, (1994)). Tsymogeeni akti voitiin käsittelemällä 1 tunnin ajan 1 mM ΑΡΜΑ:11a 37 5 °C:ssa, ja puhdistettiin sinkkikelaattikromatografiällä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli kyky estää kollagenaa-seja tässä määrityksessä testattaessa.
10 B. In vitro -analyysimenettely Määritykset suoritettiin analyysipuskurissa (50 mM Tri-cineä, pH 7,5, 200 mM natriumkloridia, 10 mM kalsiumklori-dia, 0,005 % Brij-35:tä), joka sisälsi 2,5 % metyylisulfok-15 sidia (DMSO) kun substraatti ja estäjä oli liuotettu siihen. Estäjien kantaliuokset valmistettiin 100-%:iseen DMSOrhon. Substraatin kantaliuokset valmistettiin 100-%:iseen DMSOrhon konsentraatioon 2 mM.
20 Määritysmenetelmä perustui MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2:n (Bachem, Inc.) hydrolyysiin 37 °C:ssa (Knight, C.G. et ai., EBBS, 296, 263-266 (1992)). Fluoresenssimuutoksia tarkkailtiin Perkin-Elmer LS-50B-fluorimetrillä käyttäen viritysaallonpituutta 328 nm ja emissioaallonpituutta 393 •j 25 nm. Määrityksessä käytetty substraattikonsentraatio, [S], oli 10 μΜ. Estäjä laimennettiin määrityksiin liuoksesta 100-%:isessa DMS0:ssa, ja kontrollit korvattiin yhtäsuurel- « » la tilavuudella DMSO:ta niin, että lopullinen DMSO-konsent-raatio estäjä- ja substraattilaimennoksista oli 2,5 %. Es-30 totulokset ilmaistaan estäjän konsentraationa, joka tuottaa aktiivisuuden 50-%risen eston (IC50) verrattuna (estämättö-mään) kontrollireaktioon.
113965 54
Yhdiste IC5o
A 8,8 nM
B 4,2 nM
C 0,7 nH
5 D 3,9 nM
E 4,8 nM
F 0,9 nM
A: (3R,9S)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo- 10 [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yyli- karbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihappo B: (3R, 9S) -3- (8-okso-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] - oktadeka-11(18),12(17),13,15-tetraen-9-yylikarbamoyy-15 li)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihappo C: (3R,9S)-6-[4-(2-metoksi-etoksi)fenyyli]-3-(8-okso-4- oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaa-20 nihappo D : (3R, 9S)-6-(4-metoksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-1,7- t: diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) , 12,14, 16- tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo 25 ·. E: (3R, 9S)-6-[4-(2-hydroksi-etoksi)-fenyyli] -3-(8-okso-4- oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka- • · 11 (18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaani- ! . · happo 30 ! ' F: (3R, 9S)-6-[4-(3-hydroksi-propoksi)-fenyyli] -3-(8-okso- ,,· 4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka- ; . I 11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaani- happo 35 i « · 1 · * · • I I * · 113965 55
Esimerkki 71
In vitro -määritys Tässä määrityksessä määritetään kaavan I mukaisten yhdis-5 teiden kyky estää kollageenimatriisin hajoamista (arvioituna hydroksiproliinin vapautumisena), ja proteoglykaanin hajoamista (35S-leimattujen glykosaminoglykaanien vapautmi-sella arvioituna) rustokudosnäytteistä.
10 Valmistettiin pieniä rustokudosnäytteitä (halkaisija 3 mm) vasta tapetun naudan polvinivelistä ja leimattiin 35S04:llä. 35S-leimattuja glykosaminoglykaaneja (GAGeja) ja kollageenit ragmentteja vapautuu kasvatusväliaineeseen vasteena rhIL-l-a:n lisäykselle, joka indusoi rustosolun matriisime-15 talloproteaasien (MMP:iden), mukaan lukien stromelysiinin ja kollagenaasin ekspression. Vapautuneen hydroksiproliinin ja GAG:iden esto-% korjattiin rhIL-1-am puuttuessa tapahtuvan spontaanin vapautumisen suhteen.
20 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli tässä testissä määritettäessä kyky estää sekä kollageenitragmenttien että 35S-leimattujen GAGien vapautuminen rustokudosnäytteistä.
•
Esimerkki 72 .j 25 In vitro -määritys
Rustotulpanistutusmäärityksessä mitataan rottaan istutetun • » . rustotulpan kollageenimatriisin tuhoutumista (Bishop, J. et ai., J. Pharm. Tax. Methods, 30, 19, (1993)).
30 • ‘ Aikaisemmin pakastettuja naudan turvan rustotulppia, joiden ,1 paino oli noin 20 mg, istutettiin polyvinyylisieniin, jotka | oli kyllästetty Mycobacterium tuberculosisilla, ja istutet- • tiin subkutaanisti naaraspuolisiin Lewis-rottiin. Annostelu 35 aloitettiin 9 päivää istutuksen jälkeen, ja tulpat kerät-tiin noin 1 viikko myöhemmin. Tulpat punnittiin, hydroly-i soitiin, ja määritettiin hydroksiproliinipitoisuus. Tehok- 113965 56 kuus määritettiin vertaamalla yhdisteellä käsiteltyjä ryhmiä vehikkelillä käsiteltyihin kontrolleihin.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli kyky estää rustotulppi-5 en hajoaminen tässä määrityksessä.
Esimerkki 73
Toksisuus 10 Naaraspuolisille rotille annettiin oraaliset annokset 75 ja 200 mg/kg/päivä (3R,9S)-3 -(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisy-klo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikar-bamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihappoa 10 päivän ajan. Kummallakaan annetuista annoksista ei esiintynyt mitään 15 hoitoon liittyviä patologisia muutoksia. 1 ♦
Claims (10)
1. H Π TN°
15. H o jossa: R1 on -CH2-R4, jossa R4 on karboksi, hydroksiaminokar- bonyyli tai C^.g-alkoksikarbonyyli; 20 R2 on Cj^.g-alkyyli, C^g-alkenyyli, trifluorimetyyli-C^.g-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli, C3.g-sykloalkyyli-C1.g-alkyylii hydroksi-Cx.g-alkyyli, aryyli, aryylioksi-C^.g-alkyyli tai 25 aryyli-Ci.g-alkyyli; joissa aryyli on fenyyli, naftyyli, imidatsolyyli tai pyridyyli ja aryyliryhmä voi mahdollises-ti olla substituoitu halogeenilla, hydroksilla, syanolla, aminolla, asetyyliaminolla, trifluorimetyylillä, C^g-alkyy- t Iillä, Ci.g-alkoksilla, hydroksi-C^g-alkoksilla, C1.6-alkok-30 si-C^g-alkoksilla, amino-C^g-alkoksilla, dimetyyliamino- C1.6-alkoksilla, fenoksilla, bentsyylioksilla, pyrrolyylil- > t * lä, pyrrolidinyyli-C1.6-alkoksilla tai piperidinyyli-C1.6-alkoksilla; '···, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 35
* * : ’· 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Rx on -CH2-R4, jossa R4 on karboksi tai C^.g-alkoksikar- 113965 bonyyli, ja R2 on C1.6-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli-C1.6-alkyyli, aryyli, aryyli-C^g-alkyyli tai aryylioksi-C^.g-alkyyli, joissa aryyliryhmä tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. 5
1. Kaavan (I) mukainen 8-okso-4-oksa-l,7-diatsatrisyklo-5 oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannainen yksittäisenä stereoisomeerina tai stereoisomeerien seoksena: 10 ΓΛ r2 ©
3. Förening enligt patentkravet 2, kännetecknad därav, att 5 R2 är isobutyl eller cyklobutylmetyl och R4 är karboxi, dvs. (3R,9S)-5-metyl-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo-[9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarbamo-yl)hexansyra och respektive 10 (3R,9S)-3-cyklobutylmetyl-N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyk- lo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yl) suk-kinamsyra, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on isobutyyli tai syklobutyylimetyyli ja R4 on karboksi, ts. (3R,9S)-5-metyyli-3 -(8-okso-4-oksa-l,7-diatsatrisyklo-10 [9.6.1. O12,17] -oktadeka-11 (18) ,12,14,16- tetraen-9-yylikar- bamoyyli)heksaanihappo ja vastaavasti (3R,9S)-3-syklobutyylimetyyli-N-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yyli)sukkinaamihappo, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 15 suola.
4. Förening enligt patentkravet 2, kännetecknad därav, att 15 R2 är fenoxietyl eller 4-klorfenoxietyl; och R4 är karboxi, dvs . (3R, 9S) -3- (8- oxo-4- oxa -1,7- diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta-deka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-5-fenoxi-pen-tansyra; och respektive (3R,9S)-5-(4-klorfenoxi)-3-(8-oxo-2 0 4-oxa-1,7-diaza-tricyklo- [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18),12,- 14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-pentansyra, eller deras farma-ceutiskt godtagbara salt.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on fenoksietyyli tai 4-kloorifenoksietyyli; ja R4 on karboksi, ts. 20 (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5-fenoksi-pentaanihappo; ja vastaavasti (3R,9S)-5-(4-kloori-,* f enoksi) -3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo- [9.6.1. O12,17] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-pen-• 25 taanihappo, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Förening enligt patentkravet 2, kännetecknad därav, att j 25 R2 är 4-klorfenoxietyl eller fenoxietyl; och R4 är etoxi- karbonyl, dvs. (3R,9S)-5-(4-klor-fenoxi)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyk-lo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarba-’ ’ moyl)-pentansyrans etylester; och respektive 30 (3R,9S)-3 - (8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta- deka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-5-fenoxi-pen-.· tansyrans etylester, eller deras farmaceutiskt godtagbara , : salt. » . 35 6. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att ,· R2 är 3-(4-hydroxifenyl) propyl, 3-(4-pyridinyl) propyl, 3- ,’·· [4-(3-hydroxipropoxi)-fenyl]propyl, 4-fenoxi-fenyl-etyl, 3- 113965 [4-(2-hydroxi-etoxi)-fenyl]propyl, 3-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etoxi)-fenyl]propyl, 3-(4-metoxi-fenyl)propyl, 3- [4 - (2-raetoxi-etoxi)-fenyl]propyl, fenyletyl, 3-fenyl-propyl, 3-(3-hydroxifenyl)-propyl, 3-[4-(3-piperidin-1-yl-propoxi)-5 fenyl]propyl, 3-[4-(3-dimetylamino-propoxi)-fenyl]propyl, 3-[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]propyl, 3-(4-cyan-fenyl)-propyl, 3-(naftalen-2-yl)propyl, 3-(4-pyrrol-l-yl-fenyl)-propyl, 3-(4-hydroxi-3-metyl-fenyl)propyl, 3 -(4-bensyloxi-fenyl)propyl, 3-(4-amino-butoxi-fenyl)propyl, 4-metoxi-10 fenyletyl, 3-(4-amino-fenyl)propyl, 3-(4-pyridin-4-ylmeto-xi-fenyl)propyl eller 3-(4-acetylamino-fenyl)propyl; och R4 är karboxi, dvs. (3R,9S)-6-(4-hydroxi-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricy-klo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarba-15 moy1) -hexansyra; (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-pyridin-4-yl-hexansyra; (3R,9S)-6-[4-(3-hydroxi-propoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-20 diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetra-en-9-ylkarbamoyl)-hexansyra; (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta-deka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-5-(4-fenoxi-fenyl) -pentansyra; .: 25 (3R,9S)-6-[4-(2-hydroxi-etoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7- diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-hexansyra; (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-[4-(2-pyrro-30 lidin-l-yl-etoxifenyl]-hexansyra; ,* (3R,9S)-6-(4-metoxi-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricy- .· klo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarba- : moyl)-hexansyra; : (3R,9S)-6-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4-oxa-l,7- 35 diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen- .· 9-ylkarbamoyl)-hexansyra; f · 113965 (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta-deka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-5-fenyl-pentan-syra; (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -5 oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-fenyl-hexansyra ,- (3R,9S)-6-(3-hydroxi-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricy-klo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarba-moyl)-hexansyra; 10 (3R, 9S) - 3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta- deka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-[4-(3-piperi-din-l-yl-propoxi) -fenyl] -hexansyra,- (3R,9S)-6-[4-(3-dimetylamino-propoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-15 tetraen-9-ylkarbamoyl)-hexansyra,- (3R, 9S)-6-[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4-oxa- 1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,-12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl) -hexansyra,- (3R,9S)-6-(4-cyan-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricyklo-20 [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarbamo- yl)-hexansyra; (3R,9S)-6-naftalen-2-yl-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricyklo-’· [9.6.1.012'17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarbamo- yl) -hexansyra; ,: 25 (3R,9S)-3 - (8-OXO-4 - oxa-1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta deka-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-(4-pyrrol-l-yl)-hexansyra; , (3R,9S)-6-(4-hydroxi-3-metyl-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7- * ’ diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen- 30 9-ylkarbamoyl)-hexansyra; ,· (3R,9S)-6-(4-bensyloxi-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza- tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-·, : ylkarbamoyl)-hexansyra; I · ,· (3R,9S)-6-[4 - (4-aminobutoxi-fenyl) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-di- . 35 aza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9- ,· ylkarbamoyl)-hexansyra; f * t · 113965 (3R,9S)-5-(4-metoxi-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricy-klo [9.6.1.012'17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarba-moyl)-pentansyra; (3R,9S)-6-(4-amino-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricy-5 klo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarba-raoyl)-hexansyra; (3R, 9S) - 3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta-deka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-[4-(pyridin- 4-ylmetoxi)-fenyl]-hexansyra; och respektive 10 (3R,9S)-6-(4-acetylamino-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza- tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-hexansyra, eller deras farmaceutiskt godtagba-ra salt. 15 7. Förening enligt patentkravet 6, kännetecknad därav, att den är (3R,9S)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricyklo-[9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarbamo-yl)-6-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-etoxi)-fenyl]-hexansyrans acetatsalt; eller 2 0 (3R, 9S) -3- (8-ΟΧΟ-4-oxa-1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta deka-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-pyridin-4-yl-hexansyrans trifluoracetatsalt; eller : (3R,9S)-6-[4-(3 -dimetylamino-propoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4- oxa-1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-25 tetraen-9-ylkarbamoyl)-hexansyrans trifluoracetatsalt; eller (3R,9S)-6-[4-(2-dimetylamino-etoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4-oxa- 1,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-hexansyrans trifluoracetatsalt; 30 eller (3R,9S)-6-[4-(4-amino-butoxi)-fenyl]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7- , ‘ diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen- : 9-ylkarbamoyl)-hexansyrans trifluoracetatsalt; eller : (3R,9S)-6-(4-amino-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diaza-tricy- 35 klo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-ylkarba- * moyl)-hexansyrans acetatsalt; eller » 113965 (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -okta-deka-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-[4-(pyridin-4-ylmetoxi)-fenyl]-hexansyrans trifluoracetatsalt. 5 8. Förening enligt patentkravet 2, kännetecknad därav, att R2 är 3-[4-(3-hydroxi-propoxi)-fenylpropyl eller 3-(4-pyridinyl)propyl; och R4 är etoxikarbonyl, dvs. (3R,9S)-6- [4-(3-hydroxi-propoxi)-fenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-l,7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetra-10 en-9-ylkarbamoyl)-hexansyrans etylester, och respektive (3R, 9S) -3- (8-oxo-4-oxa-l, 7-diaza-tricyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylkarbamoyl)-6-pyridin-4-yl-hexansyrans etylester, eller deras farmaceutiskt god-tagbara salt. 15
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on 4-kloorifenoksietyyli tai fenoksietyyli; ja R4 on etoksikarbonyyli, ts. , . 30 (3R,9S)-5-(4-kloori-fenoksi)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa- trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9- yylikarbamoyyli)-pentaanihapon etyyliesteri; ja vastaavasti ί (3R, 9S) - 3 - (8 -okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] - . * oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5- Λ 35 fenoksi-pentaanihapon etyyliesteri, tai niiden farmaseutti-( sesti hyväksyttävä suola. » 113965
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on 3-(4-hydroksifenyyli)propyyli, 3-(4-pyridinyy-li)propyyli, 3-[4-(3-hydroksipropoksi)-fenyyli]propyyli, 4-fenoksi-fenyyli-etyyli, 3-[4-(2-hydroksi-etoksi)-fenyylijp-5 ropyyli, 3-[4-(2-pyrrolidin-l-yyli-etoksi)-fenyyli]propyyli, 3-(4-metoksi-fenyyli)propyyli, 3-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenyyli]propyyli, fenyylietyyli, 3-fenyyli-propyyli, 3-(3-hydroksifenyyli)-propyyli, 3-[4-(3-piperidin-l-yyli-propok-si)-fenyyli]propyyli, 3-[4-(3-dimetyyliamino-propoksi)-10 fenyyli]propyyli, 3-[4-(2-dimetyyliamino-etoksi)-fenyyli]-propyyli, 3-(4-syaani-fenyyli)propyyli, 3 -(naftalen-2-yy-li)propyyli, 3-(4-pyrrol-1-yyli-fenyyli)propyyli, 3- (4-hydroksi-3-metyyli-fenyyli)propyyli, 3-(4-bentsyylioksi-fenyyli)propyyli, 3-(4-amino-butoksi-fenyyli)propyyli, 4-15 metoksifenyylietyyli, 3 -(4-amino-fenyyli)propyyli, 3-(4- pyridin-4-yylimetoksi-fenyyli)propyyli tai 3-(4-asetyy-1iamino-fenyyli)propyyli; ja R4 on karboksi, ts. (3R,9S)-6-(4-hydroksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyk-lo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikar-20 bamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihappo; (3R, 9S) - 6- [4- (3-hydroksi-propoksi) - fenyyli] -3- (8-okso-4-: 25 oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) , 12 , - t 14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; i (3R, 9S) - 3 - (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5 - (4-'·’ ‘ fenoksi-fenyyli)-pentaanihappo; 30 (3R,9S)-6-[4-(2-hydroksi-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa- ’ * > ’,· 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16- ,,· tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) -3 - (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] -/: oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli) -6- [4- 35 (2-pyrrolidin-l-yyli-etoksifenyyli]-heksaanihappo; 113965 (3R,9S)-6-(4-metoksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa-5 1,7 - diat sa- tri syklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16- tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) - 3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-5-fe-nyyli-pentaanihappo; 10 (3R,9S)-3 - (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-fenyyli-heksaanihappo; (3R,9S)-6-(3-hydroksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-15 yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-3 - (8- okso-4- oksa -1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-[4-(3-piperidin-l-yyli-propoksi)-fenyyli] -heksaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(3-dimetyyliamino-propoksi)-fenyyli]-3-(8-2 0 okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka- 11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-6-[4-(2 -dimetyyliamino-etoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-: 4 - oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18),12,- 14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; : 25 (3R,9S)-6-(4-syaani-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa- trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-6-naftalen-2-yyli-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yyli-30 karbamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-(4-j pyrrol-1-yyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-6-(4-hydroksi-3-metyyli-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-35 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16- tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; > · 113965 (3R,9S)-6-(4-bentsyylioksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetra-en- 9-yy1ikarbamoyyli) -heksaanihappo; (3R, 9S)-6 - [4-(4-aminobutoksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-5 diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetra-en-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R,9S)-5-(4-metoksi-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-pentaanihappo; 10 (3R,9S)-6-(4-amino-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa- trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo; (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-[4-15 (pyridin-4-yylimetoksi)-fenyyli]-heksaanihappo; ja vastaavasti (3R,9S)-6-(4-asetyyliamino-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetra-en-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihappo, tai niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on (3R,9S)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisy-klo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikar-I 25 bamoyyli)-6-[4-(2-pyrrolidin-1-yyli-etoksi)-fenyyli]-hek-saanihapon asetaattisuola; tai (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihapon trifluoriasetaattisuola; tai 30 (3R,9S)-6-[4-(3-dimetyyliamino-propoksi)-fenyyli]-3-(8- okso-4 -oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon trif luoriasetaattisuola; tai (3R,9S)-6-[4 - (2 -dimetyyliamino-etoksi) - fenyyli] -3- (8-okso-35 4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka- ·’ 11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon *: trif luoriasetaattisuola; tai 113965 (3R,9S)-6-[4-(4-amino-butoksi)-fenyyli]-3-(8-okso-4-oksa- 1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon trifluoriasetaat-tisuola; tai 5 (3R,9S)-6-(4-amino-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-l,7-diatsa- trisyklo [9.6.1.012,17] oktadeka-11 (18) , 12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon asetaattisuola; tai (3R, 9S) -3- (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] -oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6- [4- 10 (pyridin-4-yylimetoksi)-fenyyli]-heksaanihapon trifluori-asetaattisuola.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 on 3-[4-(3-hydroksi-propoksi)-fenyylipropyyli tai 15 3-(4-pyridinyyli)propyyli; ja R4 on etoksikarbonyyli, ts. (3R,9S)-6-[4-(3-hydroksi-propoksi)-fenyyli)-3-(8-okso-4-oksa-1,7-diatsa-trisyklo [9.6.1. O12,17] oktadeka-11 (18) ,12,14,-16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-heksaanihapon etyyliesteri, ja vastaavasti 20 (3R,9S)-3 - (8-okso-4-oksa-l, 7-diatsa-trisyklo [9.6.1.012,17] - oktadeka-11(18),12,14,16-tetraen-9-yylikarbamoyyli)-6-pyridin-4-yyli-heksaanihapon etyyliesteri, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Farmaceutisk sammansättning, kännetecknad därav, att den omfattar en förening enligt nägot av patentkraven 1-8 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt och ett farmaceutiskt godtagbar fyllmedel. 20
9. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsit tää jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukaista yhdistettä .' tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseutti sesti hyväksyttävää täyteainetta. ! · * * · *
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukaisen yhdisteen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö valmistettaes-sa lääkeainetta käytettäväksi matriisimetalloproteaasin : estäjänä niveltulehdussairauden tai luukadon hoidossa. 35 • » • » 113965 1. 8-oxo-4-oxa-l,7-diazatricyklo-oktadekatetraen-9-ylkarba-5 moylderivat med formeln I som en enskild stereoisomer eller som en blandning av stereoisomerer: 10 y_/ * ® I H cr 'Vr° vari : R1 är -CH2-R4, väri R4 är karboxi, hydroxiaminokarbonyl 20 eller C^g-alkoxikarbonyl; R2 är C1.6-alkyl, C1_6-alkenyl, trifluormetyl-Ci.g-alkyl, C3_6- cykloalkyl, Cj.g-cykloalkyl-C^g-alkyl, hydroxi-C^g-alkyl, . aryl, aryloxi-C^g-alkyl eller aryl-C^.g-alkyl; vari aryl är . 25 fenyl, naftyl, imidazolyl eller pyridyl och arylgruppen > eventuellt kan vara substituerad med halogen, hydroxi, cyano, amino, acetylamino, trifluormetyl, C^g-alkyl, C^g-’’ alkoxi, hydroxi-C1.6-alkoxi, C1.6-alkoxi-C1.6-alkoxi, amino g-alkoxi, dimetylamino-C1_6-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, 30 pyrrolyl, pyrrol idinyl-C^.g-alkoxi eller piperidinyl-C^g-alkoxi; t :. eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. » 35 2. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att R1 är -CH2-R4, vari R4 är karboxi eller Ci.g-alkoxikarbonyl, och R2 är C^.g-alkyl, C3.g-cykloalkyl-C1_6-alkyl, aryl, aryl- 113965 C^.g-alkyl eller aryloxi-^.g-alkyl, vari arylgruppen beteck-nar detsamma som i patentkravet 1.
10. Användning av en förening enligt nägot av patentkraven 1-8 eller ett farmaceutiskt godtagbart sait vid framställ-ning av ett läkemedel för användning som inhibitor av mat-rismetalloproteas i behandling av ledgängsinflammations- 25 sjukdom eller osteoporos. » » • · t »
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38281895 | 1995-02-03 | ||
| US08/382,818 US6013792A (en) | 1993-08-05 | 1995-02-03 | Matrix metalloprotease inhibitors |
| PCT/US1996/001506 WO1996023791A1 (en) | 1995-02-03 | 1996-02-02 | Bridged indoles as matrix metalloprotease inhibitors |
| US9601506 | 1996-02-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI973198A FI973198A (fi) | 1997-08-01 |
| FI973198A0 FI973198A0 (fi) | 1997-08-01 |
| FI113965B true FI113965B (fi) | 2004-07-15 |
Family
ID=23510527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI973198A FI113965B (fi) | 1995-02-03 | 1997-08-01 | 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013792A (fi) |
| EP (1) | EP0807114A1 (fi) |
| JP (1) | JPH11500109A (fi) |
| KR (1) | KR100403687B1 (fi) |
| CN (1) | CN1066150C (fi) |
| AR (1) | AR002958A1 (fi) |
| AU (1) | AU705763B2 (fi) |
| BR (1) | BR9606998A (fi) |
| CA (1) | CA2212236A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ293868B6 (fi) |
| FI (1) | FI113965B (fi) |
| HU (1) | HUP9702073A3 (fi) |
| NO (1) | NO311257B1 (fi) |
| PL (1) | PL321659A1 (fi) |
| RU (1) | RU2191779C2 (fi) |
| UA (1) | UA67716C2 (fi) |
| WO (1) | WO1996023791A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA96850B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
| AU725831C (en) * | 1995-12-08 | 2002-10-17 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation |
| US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| GB9715030D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9907055D0 (en) * | 1999-03-29 | 1999-05-19 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
| UY27192A1 (es) * | 2001-03-01 | 2002-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de peptido-deformilasa |
| UY27813A1 (es) * | 2002-05-31 | 2003-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de la peptido-desformilasa |
| JP2006516252A (ja) * | 2002-12-27 | 2006-06-29 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | コラーゲンおよびｍｍｐｉを用いる組成物および方法 |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| CA2526907C (en) * | 2003-01-17 | 2012-11-13 | Advanced Proteome Therapeutics, Inc. | Tandem analyses of noncovalently driven effectors for modulatory mapping of activities of protein sites |
| AU2003902115A0 (en) * | 2003-05-02 | 2003-05-22 | The University Of Queensland | Method of predicting functional outcome of a stroke using eeg measures |
| US7550431B2 (en) * | 2003-07-31 | 2009-06-23 | Tranzyme Pharma Inc. | Spatially-defined macrocycles incorporating peptide bond surrogates |
| KR100753796B1 (ko) | 2006-07-28 | 2007-08-31 | 주식회사 프로메디텍 | 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물 |
| UA108596C2 (xx) * | 2007-11-09 | 2015-05-25 | Інгібітори пептиддеформілази | |
| CN105801530A (zh) * | 2016-04-13 | 2016-07-27 | 成都拿盛科技有限公司 | 一种4位取代的手性γ-丁内酯的合成方法 |
| KR20220105061A (ko) | 2021-01-19 | 2022-07-26 | (주)월드트렌드 | 밀착력과 착용감 향상 및 수시 교체가 가능한 안경테와 코 받침의 조립구조 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9022117D0 (en) * | 1990-10-11 | 1990-11-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| CA2102890A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-11-29 | Soumya P. Sahoo | Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents |
| GB9122859D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| RU2132851C1 (ru) * | 1993-08-05 | 1999-07-10 | Синтекс (Ю.Эс.Эй) Инк. | Производные амидов, являющиеся ингибиторами матричных металлопротеаз, фармацевтическая композиция |
-
1995
- 1995-02-03 US US08/382,818 patent/US6013792A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-02 CN CN96192984A patent/CN1066150C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-02 EP EP96904563A patent/EP0807114A1/en not_active Withdrawn
- 1996-02-02 ZA ZA9600850A patent/ZA96850B/xx unknown
- 1996-02-02 HU HU9702073A patent/HUP9702073A3/hu unknown
- 1996-02-02 JP JP8523770A patent/JPH11500109A/ja not_active Ceased
- 1996-02-02 CA CA002212236A patent/CA2212236A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-02 AU AU48636/96A patent/AU705763B2/en not_active Ceased
- 1996-02-02 WO PCT/US1996/001506 patent/WO1996023791A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-02 PL PL96321659A patent/PL321659A1/xx unknown
- 1996-02-02 UA UA97094471A patent/UA67716C2/uk unknown
- 1996-02-02 KR KR1019970705256A patent/KR100403687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 RU RU97115238/04A patent/RU2191779C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-02 BR BR9606998A patent/BR9606998A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-02 CZ CZ19972431A patent/CZ293868B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 AR ARP960101275A patent/AR002958A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-08-01 NO NO19973551A patent/NO311257B1/no unknown
- 1997-08-01 FI FI973198A patent/FI113965B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI973198A (fi) | 1997-08-01 |
| CA2212236A1 (en) | 1996-08-08 |
| CN1180358A (zh) | 1998-04-29 |
| AU4863696A (en) | 1996-08-21 |
| CZ293868B6 (cs) | 2004-08-18 |
| ZA96850B (en) | 1997-11-03 |
| UA67716C2 (en) | 2004-07-15 |
| HUP9702073A3 (en) | 1999-05-28 |
| NO973551L (no) | 1997-10-03 |
| AR002958A1 (es) | 1998-05-27 |
| AU705763B2 (en) | 1999-06-03 |
| JPH11500109A (ja) | 1999-01-06 |
| US6013792A (en) | 2000-01-11 |
| FI973198A0 (fi) | 1997-08-01 |
| WO1996023791A1 (en) | 1996-08-08 |
| CN1066150C (zh) | 2001-05-23 |
| BR9606998A (pt) | 1997-10-28 |
| CZ243197A3 (cs) | 1998-01-14 |
| KR100403687B1 (ko) | 2004-02-11 |
| RU2191779C2 (ru) | 2002-10-27 |
| PL321659A1 (en) | 1997-12-22 |
| HUP9702073A2 (hu) | 1998-03-30 |
| NO311257B1 (no) | 2001-11-05 |
| NO973551D0 (no) | 1997-08-01 |
| EP0807114A1 (en) | 1997-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113965B (fi) | 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina | |
| RU2163232C2 (ru) | Карбоксамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| EP0721944B1 (en) | Imidazolidine derivative and use thereof | |
| US6218389B1 (en) | Acyclic metalloprotease inhibitors | |
| EP0815084B1 (en) | Lactam-containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as inhibitors of matrix metalloprotease | |
| RU2132327C1 (ru) | Замещенные карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO1993013066A1 (en) | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors | |
| SK25799A3 (en) | Heterocyclic metalloprotease inhibitors | |
| KR20000035917A (ko) | 1,4-헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제 | |
| CA2886526C (en) | (4-cyclopropyl-2,5-dioxo-imidazolidin-4-yl)methyl amide compounds and their use as aggrecanase inhibitors | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| EA002746B1 (ru) | Стимуляторы секреции гормона роста | |
| KR100347646B1 (ko) | 매트릭스메탈로프로테아제억제제 | |
| AU6972098A (en) | Peptidyl-2-amino-1-hydroxyalkanesulfonic acid cysteine protease inhibitors | |
| JP4384277B2 (ja) | 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸 | |
| EP1115390B1 (en) | Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors | |
| US5773428A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| TW203008B (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |