EA002746B1 - Стимуляторы секреции гормона роста - Google Patents

Стимуляторы секреции гормона роста Download PDF

Info

Publication number
EA002746B1
EA002746B1 EA200000239A EA200000239A EA002746B1 EA 002746 B1 EA002746 B1 EA 002746B1 EA 200000239 A EA200000239 A EA 200000239A EA 200000239 A EA200000239 A EA 200000239A EA 002746 B1 EA002746 B1 EA 002746B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
c6alkyl
alkyl
mmol
compound
aryl
Prior art date
Application number
EA200000239A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000239A1 (ru
Inventor
Джеффри Алан Додж
Кеннет Ли Хаузер
Марк Луис Хейман
Скотт Алан Джонс
Чарльз Артур Альт
Генри Ульман Брайант
Джеффри Дэниел Кохен
Джеймс Денсмор Копп
Уилльям Харлан Гриттон
Луис Николаус Джангхейм
Чарльз Уиллис Лугар III
Брайан Стефен Мюэль
Алан Дэвид Палковитц
Эндрю Майкл Ратц
Гари Энтони Родес
Роберт Льюис Роби
Тимоти Алан Шеферд
Кеннет Джефф Трэшер
Уилльям Джордж Трэнкл
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200000239A1 publication Critical patent/EA200000239A1/ru
Publication of EA002746B1 publication Critical patent/EA002746B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предложены повышающие уровень секреторного гормона роста у человека и животного соединения формулы I, промежуточные продукты, используемые для синтеза указанных соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения млекопитающих путем введения указанных соединений.

Description

Гормон роста представляет собой секреторный белок гипофиза животных, имеющий широкий спектр эффектов, связанных с развитием организма. Было показано, что искусственное управление содержанием гормона роста имеет значительную терапевтическую применимость. Было показано, что введение человеческого гормона роста является эффективным лечением при недостаточности гормона роста и связанных с ней болезненных состояний человека. Безотносительно к данному применению исследования позволили обнаружить новые и важные свойства гормона роста, которые придают большее значение способности управлять содержанием гормона роста. Например, недавние клинические исследования показали, что добавление гормона роста может быть использовано для борьбы с заболеваниями, связанными со старением человека. Было показано, что повышенное содержание гормона роста у животных приводит к росту постной мышечной массы. Применение этого последнего наблюдения может приводить к увеличению производства постных мясопродуктов или к получению более крупных и/или сильных животных.
В то время, как гормон роста в норме продуцируется гипофизом, секреция гормона роста в кровяное русло контролируется другим белком, рилизинг-фактором гормона роста (ОКБ). Этот гормон также широко известен в данной области как соматокринин, рилизинг гормон гормона роста (ОНКН) и рилизинг-гормон роста (ОКН).
Существует два пути решения проблемы повышения содержания гормона роста в циркуляторном русле: (1) повышение содержания гормона роста в организме непосредственно; (2) повышение природной способности организма к продуцированию гормона роста. Последний путь может быть осуществлен посредством введения СВР. Было показано, что ОКБ увеличивает содержание гормона роста в циркуляторном русле ίη νϊνο (К1У1ег, с1 а1., №1Шге (Ьоибои), 300:276 (1982)). Действие ОКБ, включая его структурные аналоги, на продукцию гормона роста было широко изучено. Главным препятствием для использования ОКБ для непосредственного введения является короткое время жизни ίη νϊνο. Ь.Л. Бгойшаи, е1 а1. 1оигиа1 οί СБшса1 1ще8Йда1юп, 78:906 (1986). Таким образом, более сильные и/или более долгоживущие ОКБ молекулы являются желательными для разработки эффективных терапевтических или животноводческих средств.
Структуру ОКБ всячески изменяли в целях получения более сильных и/или более долгоживущих ОКБ аналогов. Было показано, что первые 29 аминокислот Ν-конца являются достаточными для сохранения полной активности
ОКБ. §ре188, е1 а1., ВюсйешЫгу, 21:6037 (1982).
Одним направлением являлось присоединение новых Ό-аминокислотных остатков к различным областям молекулы ОКБ. ν.Α. Ьаисе, е1 а1., Вюсйетка1 апб Вюрйу81са1 Кезеагсй Сошшишсайоиз, 119:265 (1984); Ό.Η. Соу, е1 а1., Рерйбез, 8 (зирр1. 1):49 (1986). Другое направление состояло в изменении пептидного скелета ОКБ путем включения изостереомерных пептидных связей в Ν-концевую область. Ό. Топоте, 1аиззеи. СЫш. Айа, 3:3 (1985); 8.1. Носай, е1 а1., 1оигиа1 оГ Мебюша1 Сйет181гу, 33:1954-58 (1990). Ряд весьма активных аналогов ОНКН описан в европейской патентной публикации 511003, опубликованной 28 октября 1992 г.
Помимо воздействия ОНКН существуют различные известные способы высвобождения гормона роста. Например, химические вещества, такие как аргинин, Ь-3,4-дигидроксифенилаланин (Ь-ДОФА), глюкагон, вазопрессин и гипогликемия, вызванная инсулином, так же как формы активности, такие как сон и нагрузка, косвенно вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза путем некоторого воздействия на гипоталамус, возможно либо с уменьшением секреции соматостатина, либо с увеличением секреции ОНКН.
В случаях, когда желательно увеличение содержания гормона роста, проблему обычно решают путем введения экзогенного гормона роста или путем введения ОНКН, или родственных пептидильных соединений, которые стимулируют продукцию или секрецию гормона роста. В любом случае, пептидильная природа такого соединения требует введения путем инъекции.
Были разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, такие как аналоги пептидильных соединений, родственные ОНКН. Эти пептиды, несмотря на то, что они значительно меньше гормона роста, являются метаболически неустойчивыми.
Введение гексапептида рилизинг-пептида гормона 6 (ОНКР-6) приводит к секреции гормона роста у многих видов, включая человека. Этот пептид является одним из ряда синтетических пептидов, структура которых основывалась на пентапептиде МеСэнкефалине. Было показано, что ОНКР связывается специфично с гипофизом, хотя связывание не включает опиоидные, ОНКН или соматостатиновые рецепторы.
В последние годы значительные усилия были направлены на разработку непептидильных аналогов данного ряда соединений. Такие соединения, названные стимуляторами секреции гормона роста, должны быть биологически доступными при пероральном применении, индуцировать продукцию или секрецию гормона роста и действовать совместно, или синергически, с ОНКН.
Типичные стимуляторы секреции гормона роста описаны в патентах США 3239345;
4036979; 4411890; 5206235; 5248841; 5310737; 5310017; европейских патентных публикациях 144230; 513974; патентной публикации по договору о патентной кооперации ШО 94/07486; патентной публикации по договору о патентной кооперации ШО 94/08583; патентной публикации по договору о патентной кооперации ШО 94/13696; заявке на патент США серии № 08/704,494, поданной 20 августа 1996 г., заявке на патент США серии № 08/700,206, поданной 20 августа 1996 г., и 8с1епсе, 260:1640-1643 (1993).
В патенте США 5206235, выданном 27 апреля 1993 года, описан ряд бензолактамных соединений, объединенных следующей структурной формулой.
Эти соединения продемонстрировали клиническую активность на людях в повышении уровней секреции гормона роста. ВЛ. Сег1/, 4оигпа1 оГ С11шса1 Епбосгшо1о§у апб Ме1аЬо118ш. 77:1393-1397 (1993).
Другая группа средств, усиливающих секрецию гормона роста, описана в патентной публикации по Договору о патентной кооперации ШО 94/13696, опубликована 23 июня 1994 г. Типичные представители этих соединений представлены следующими структурами.
Настоящее изобретение относится к ряду соединений, которые обладают активностью в качестве стимуляторов секреции гормона роста. Эти соединения являются не пептидными по природе и являются, следовательно, более метаболически стабильными, чем гормон роста, рилизинг гормон гормона роста, или аналоги любых этих белков. Соединения, используемые в настоящем изобретении, являются предпочтительными для фармацевтического применения на человеке, а также для применения в ветеринарии, в частности на крупном рогатом скоте, свиньях, овцах, домашних птицах и рыбах.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I ΐ
Е где А представляет собой С1-С6алкил, арил, С1С6алкиларил, С1-С6алкил(О)С1-С6алкиларил, С1С6алкил (8) С1-С6алкиларил, индолил, индолинил, тиенил, (С1-С6алкил)тиенил, бензотиенил, бензофуранил, нафталинил, циклогексил, (С1С6алкил)индолил, (С1-С6алкил)бензотиенил, (С1С6)алкилнафталинил, (С1-С6алкил)бензофуранил и (С1-С6алкил)циклогексил;
В представляет собой ΝΗ2, ΝΗΚ1, С1-С6 алкилЫН2, С1-С6алкилЫНК1, С1-С6алкиларил ЫН2, С1-С6алкиларилКНК1, С1-С6алкилциклогексилЫН2, С1-С6алкилциклогексилNΗΚ1, В1пиперидин-3-ил(С1-С6алкил), Вц-пиперидин-2ил(С1-С6алкил), Вц-пиперидин-4-ил (С1-С6 алкил), Вц-хинолин-2-ил (С1-С6алкил), В1-(2,4дигидрохинолин-2-ил)(С1-С6алкил), Вц-изохинолин-2-ил(С1-С6алкил) и В1-(2,4-дигидроизохинолин-2-ил)(С1-С6алкил);
В1 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6алкил (ОН) или С1-С6алкилиденил (ОН) К2;
В2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6 алкенил, С1-С6алкил (О) С1-С6алкил, С(О)О-С1С6алкил, арил или С1-С6алкиларил;
Х представляет собой С1-С6алкилиденил, О, 8, ΝΗ или ^СгС6алкил);
V выбран из группы, включающей
метионин, или азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, включающей
представляет собой 8, О, ΝΗ или СН2;
Υ представляет собой N или СН;
Ζ представляет собой N или СН;
Υ' представляет собой N или СН; Ζ' представляет собой N или СН;
Кд и К5 независимо представляют водород, С1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил, С(О)О(СГС6 алкил), С(О)НСгС6алкил)2 или С1-С6алкил СОК7;
К7 представляет собой водород, С1-С6 алкил, пирролидинил, пиперидинил, гомопролин или пролин;
Ό представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алкил(О)(СО)С1-С6алкил, С1-С6алкил(О) (СО)НСгС6алкил)2, С1-С6алкиларил, С(О)Кб, С1-С6алкил(О)К6, С1-С6алкил(ОН), С1-С6алкил С(О)Кб, С1-С6алкилК6, арил, (С1-С6алкил) N 18О2(С 1-С6алкил), (С1 -С6алкил^Н8О2(арил);
Кб представляет собой Н, С1-С6алкил, арил, нафтил, С1-С6алкиларил, ацетил, NΗ2, NΗ(С1С6алкил), ЫН(С1-С6алкил)О(С1-С6алкил), NΗ (С1-С6алкил)8(С1-С6алкил), ΝΗ (С1-С6алкилиденил)ОСН3, NΗ(С1-С6алкил)арил, NΗ(С3-С6циклоалкил), NΗ(С1-С6алкил)С(О)(С1-С6алкил), NΗ (СгС6алкил^Н(СгС6алкил), NΗ(С1-С6алкил) NН(С 1-С6алкиларил), N№0^ 1-С6алкиларил), NΗ(С1-С6алкил)С(О)О(С1-С6алкил), NН(нафтил), НСгС6алкил)2, НСгС6алкил)(арил), N (С1-С6алкил)(С1-С6алкиларил), О(С1-С6алкил), О(арил), О(С1-С6алкиларил), пиперидинил, пиперидинил-С(О^Н-(СгС6алкил), пиперидинилС(О^Н(С 1-С6алкиларил), пиперидинил-С(О^ (С1-С6алкил)2, пиперидинил-С(О^(СгС6алкил) (арил), пирролидинил, пирролидинил С(О^Н (арил)-, пирролидинил С(О)^Н(СгС6алкил)-, пирролидинил С(О^Н(СгС6алкил)2-, пирролидинил С(О^Н(СгС6алкиларил)-, пирролидинил С(О^Н(СгС6алкил)арил-, пирролинил, морфолино, гексаметиленимино, гептаметиленимино, хинолинил, 2,4-дигидрохинолинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, 2,4-дигидроизохинолинил, 1 ,2,3 ,4-тетрагидроизохинолинил, индолинил, аминокислоту, выбранную из группы, включающей пролин, гомопролин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, тирозин, триптофан, фенилаланин, серин, треонин, аспарагин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, лизин, аргинин, глутамин, гистадин, цистеин и
Е представляет собой водород, С1-С6алкил, С(О)С1-С6алкил, арил, (арил)С(О^Кб, (арил) (С1-С6алкил)С(О)К6, С1-С6алкиларил, С(О)арил, С1-С6алкилС(О)арил, нафтил, С1-С6алкилнафтил, С(О)нафтил, С1-С6алкилС(О)нафтил, гетероарил, С1-С6алкилгетероарил, С(О)гетероарил, С1-С6алкилС(О)гетероарил, инданил, С1-С6алкилинданил, С(О)инданил, С1-С6алкилС(О)-инданил, циклоалкил;
или Ό и Е объединены с образованием инданила, флуоренила или циклоалкила;
С представляет собой водород, С1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил и С1-С6алкенил;
I представляет собой водород, С1-С6алкил, арил и С1-С6алкиларил;
Б представляет собой водород, С1-С6алкил, С(О)ОС1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил, С(О) ОС1-С6алкиларил, С1-С6алкенил, -Е и -СН С1-С6 алкил-ОН, С1-С6алкил-О-С1-С6алкил, С1-С6алкил-С(О)К6;
или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения формулы I, отдельно или в сочетании с другими соединениями стимуляторами секреции гормона роста и/или в сочетании с приемлемыми костно-антирезорбционными средствами, и к применению указанных соединений и/или препаратов, по меньшей мере, для повышения эндогенных уровней гормона роста у млекопитающего.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения или профилактики физиологического состояния, которое может быть вызвано повышением эндогенного гормона роста, при этом способ включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы ΙΑ
Настоящее изобретение еще далее относится к соединениям формулы ΙΒ
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы 1а'
где Е такой, как определен выше.
Также предложены соединения формул ΖΖ и ΖΖΖ, используемые в качестве хиральных промежуточных соединений при получении соединений формулы I
где Е такой, как определено выше.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединений формулы I.
Термины и аббревиатуры, используемые в текущих примерах, имеют свое обычное значение, если не указано другое. Например, «°С» относится к градусам Цельсия; «н» относится к нормальности; «ммоль» относится к миллимолю или миллимолям; «г» относится к грамму или граммам; «мл» означает миллилитр или миллилитры; «М» относится к мольности или моляр ности; «МС» относится к масс-спектроскопии; «ΕΌΜΟ» относится к авто десорбционной массспектроскопии; «УФ» относится к ультрафиолетовой спектроскопии; «ИК» относится к инфракрасной спектроскопии; и ЯМР относится к ядерно-магнитной спектроскопии.
Как здесь используется, термин «Ср С6алкил» относится к прямым или разветвленным, моновалентным, насыщенным алифатическим цепям с от 1 до 6 углеродными атомами и включает, но не ограничивается ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил, изопентил и гексил.
Термин «С 1-С6алкил» включает в свое определение термин «С1-С4 алкил».
Как здесь используется, термин «циклоалкил» относится к циклическим цепям с 1-6 углеродными атомами и включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
«Галоген» представляет собой хлор, фтор, бром или йод.
«С1-С6алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенных к атому кислорода. Обычные «С1-С6алкокси» группы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, третбутокси, пентокси и тому подобное. Термин «С1-С6алкокси» включает в свое определение термин «С1-С4алкокси».
«С2-С6алканоил» представляет собой прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до пяти атомов углерода, присоединенных через карбонильную группу. Обычная С2-С6алканоильная группа включает этаноил (также называемая как ацетил), пропаноил, изопропаноил, бутаноил, трет-бутаноил, пентаноил, гексаноил и тому подобное.
«С1-С6алкилиденил» относится к прямой или разветвленной, дивалентной, насыщенной алифатической цепи с от одного до шести углеродными атомами и включает, но не ограничивается ими, метиленил, этиленил, пропиленил, изопропиленил, бутиленил, изобутиленил, третбутиленил, пентиленил, изопентиленил, гексиленил и тому подобное.
Термин «арил» представляет собой ароматическое кольцо или кольца, включая фенил, нафтил, бифенил и ароматические остатки 5-7членных колец с 1-4 гетероатомами («гетероарил»), все из которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, включая С1-С6алкил, -ОС1-С6алкил,
-ОСЕ3, амид, ИНамид, карбоксамид, сульфонамид, ИНсульфонамид, имид, гидрокси, карбокси, нитро, хлор, фтор, три(хлор или фтор)метил, циано и тому подобное. Ароматические кольца могут быть присоединены к любому атому углерода или гетероатому, при условии образования стабильной структуры. Сюда включен 3,4метилендиоксифенил.
Термин «гетероцикл» представляет собой стабильное 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным, и которое содержит углеродные атомы и 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, и где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован, и включая бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, при условии образования стабильной структуры, и может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6 алкил, -ОС1-С6алкил, гидрокси, нитро, хлор, фтор или три(хлор или фтор)метил и тому подобное.
Термин «карбоксизащитная группа», как здесь используется, относится к заместителям карбоксигруппы, обычно используемым для блокирования или защиты функциональной карбоксигруппы в процессе взаимодействия других функциональных групп соединения. Примеры таких защитных групп включают метил, этил, п-нитробензил, п-метилбензил, пметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4, 6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, трет-бутил, трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4''-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, 2(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1 -(триметилсилилметил)проп-1 -ен-3ил и тому подобное. Предпочтительными карбоксизащитными группами при практическом осуществлении настоящего изобретения являются метил или этил. Другие примеры этих групп могут быть найдены в Е. Нак1ат, кирга, в главе 5, и Т.^. Сгеепе, е1 а1., кирга, в главе 5.
Термин «аминозащитная группа», как здесь используется, относится к заместителям аминогруппы, обычно используемым для блокирования или защиты функциональной аминогруппы в процессе взаимодействия других функциональных групп соединения. Примеры таких аминозащитных групп включают формил, тритил, фталимидо, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, йодацетил и защитные группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, (ΝΒοε) трет-бутоксикарбонил, 1,1дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1 -илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино) этоксикарбонил, флуоренилметоксикарбонил (ФМОК), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил) проп-1 -енилоксикарбонил, 5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 1 -пиперидилоксикарбонил и тому подобное; бензоилметилсульфонильная группа, 2-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфиноксид и тому подобные аминозащитные группы.
Используемая аминозащитная группа обычно не является определяющей до тех пор, пока производные аминогруппы стабильны в среде последовательных реакций, протекающих на других положениях промежуточной молекулы, и может быть избирательно удалена в соответствующей точке без разрушения остатка молекулы, включая любые другие аминозащитные группы. Предпочтительной аминозащитной группой в практическом осуществлении настоящего изобретения является трет-бутоксикарбонил (ΝΒοε). Другие примеры групп, относящиеся к вышеуказанным терминам, описаны Е. Нак1ат, РгсИесбте Сгоирк ίη Отдашс Сйет1к1ту, (1.С.\У. МсОт1е, еб., 1973), в главе 2; и Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи1к. Рго1есбуе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1Пек1к (1991), в главе 7.
Термин «удаляемая группа» (О) относится к группе атомов, которые удаляются от углеродного атома путем атаки нуклеофила в реакции нуклеофильного замещения. Подходящие удаляемые группы включают бром, хлор и йод, бензолсульфонилокси, метансульфонилокси и толуолсульфонилокси. Термин «удаляемая группа» (О) включает активирующие группы.
Термин «активирующие группы», как здесь используется, относится к удаляемой группе, которая, когда взята с карбонильной (-С=О) группой, к которой она присоединена, более вероятно, принимает участие в реакции ацилирования, чем в том случае, если группа не присутствует, как в свободной кислоте. Такие активирующие группы хорошо известны специалистам в данной области и могут представлять собой, например, сукцинимидокси, фтали11 мидокси, бензотриазолилокси, азидо или -О-СО(С4-С7алкил).
Соединения, используемые в способе по настоящему изобретению, могут иметь один или несколько асимметричных центров. В результате наличия этих хиральных центров, соединения по данному изобретению могут быть в виде рацематов, смесей энантиомеров и отдельных энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смесей диастереомеров. Все асимметричные формы, отдельные изомеры и их сочетания входят в объем притязаний по настоящему изобретению.
Термины «К» и «8» используются здесь как они обычно используются в органической химии для обозначения конкретных конфигураций хирального центра. Термин «К» (гес!из) относится к такой конфигурации хирального центра, где старшинство групп, от наивысшей до второй наинизшей, соответствует расположению по часовой стрелке, если смотреть вдоль связи, направленной к самой младшей по старшинству группе. Термин «8» (81п181ег) относится к такой конфигурации хирального центра, где группы по старшинству, от наивысшей до второй наинизшей, расположены против часовой стрелке, если смотреть вдоль связи по направлению к младшей по старшинству группе. Старшинство групп основано на их атомном числе (в порядке уменьшения атомного числа). Частичный список старшинств и обсуждение стереохимии содержится в \отепс1а1иге о£ Огдап1с Сошроипбз: Рппс1р1ез апб Ргасбсе, (ЕН. Е1е1сйег, е! а1., ебз. 1974) на страницах 103-120.
В добавление к (К) - (8) системам, более старая Ό-Е система также используется в данном документе для обозначения абсолютной конфигурации, особенно при отсылке к аминокислотам. В этой системе проекционная формула Фишера ориентируется так, чтобы углерод номер 1 главной цепи был бы на вершине. Префикс «Ό» используется для представления абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится на правой стороне углеродного атома при хиральном центре, и «Ь» указывает на то, что это изомер, в котором она находится слева.
В целях преимущественного получения одного оптического изомера из его энантиомеров, возможно множество путей. В виде примера, может быть получена смесь энантиомеров, и затем два энантиомера могут быть разделены. Обычно используемый способ для разделения рацемической смеси (или смеси энантиомеров) на отдельные энантиомеры заключается в том, что сначала преобразуют энантиомеры в диастереомеры путем образования соли с оптически активной кислотой или основанием. Эти диастереомеры могут быть затем разделены, используя различие в растворимости, путем фракционной кристаллизации, хроматографии или тому подобное. Дальнейшие подробности, касающиеся разделения энантиомерных смесей могут быть найдены в 1. 1асцие8, е! а1., Епапбошегз, Касеша1ез, апб КезоЫюпз, (1991).
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, где
А представляет собой
В представляет собой
представляет собой Н; О представляет собой Н; Х представляет собой ΝΗ; V представляет собой
Е представляет собой
Ό представляет собой -С(О)Кб, где Кб представляет собой 1-пирролидинил, 1пиперидинил, 4-метил-1-пиперидинил, Ν,Νдиметил,
Г представляет собой Н или СН3;
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Предпочтительные соединения включают соединение формулы 1б представленной ниже:
ха
Также предпочтительными являются соединения формулы ΙΑ и ΙΒ, представленные выше.
В течение любой из следующих последовательностей синтеза может быть необходимо или желательно защитить чувствительную или реакционноспособную группу на любой участвующей молекуле. Это может быть достигнуто использованием обычных защитных групп, как описано выше.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены многочисленными путями, многие из которых известны специалистам в данной области. Конкретный порядок стадий, используемых в синтезах соединений формулы I, зависит от того, какое соединение должно быть синтезировано, используемых исходных соединений и от относительной неустойчивости замещенных групп. Примеры таких синтетических путей могут быть найдены на схемах Ι-ΐν, представленных ниже, а также в примерах.
Один из путей синтеза соединений по настоящему изобретению представлен на схеме I ниже. Соединения формул IV' и IV являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, известных в данной области. Соединение формулы IV может быть получено из соединения формулы IV' через промежуточный хлорангидрид кислоты, полученный обычными способами, используя тионилхлорид или оксалилхлорид. Обработка полученного хлорангидрида кислоты источником брома, таким как Ν-бромсукцинимид, с последующим гашением хлорангидрида кислоты этанолом дает соединение формулы IV. Следует учесть, что вместо брома на соединении формулы IV может быть фактически любая удаляемая группа ((3), как здесь описано. Это получение представлено ниже на схеме РА.
Схема РА
Ηγ\ 1.тионилхлорид Есо\Х
V4к
0 2. Ν-бромсукцинимид 3. ЕРОН . II о
ιν· IV
где К является представителем Е, как определено для соединения формулы I, выше.
Исходный продукт затем включает соединения формулы V, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами синтеза, известными специалисту в данной области. Соединения формулы IV могут связываться с соединением формулы V (4-нитроимидазол) способами, известными в данной области с получением соединения формулы ПЬ'. Подходящие средства, которые могут быть использованы для связывания этих соединений, включают обработку соединения формулы IV органическим или неорганическим основанием с последующим взаимодействием с бромсодержащим соединением формулы IV. Обычные органические основания включают триалкиламины, гексаметилдисилазид калия, гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития, карбонат калия и тому подобное. Предпочтительными при практическом осуществлении настоящего изобретения являются гидрид натрия или карбонат калия в диметилформамиде. У соединения формулы ПЬ' затем удаляют защиту с получением соединения формулы ПЬ, используя гидроксид лития, хотя в этой реакции могут быть использованы другие реагенты, удаляющие защитные группы. Такие реагенты, удаляющие защитные группы, включают обычные реагенты омыления, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития.
По существу чистые (К) энантиомеры соединения формулы ПЬ могут быть также синтезированы с помощью способов, представленных в патентах США 5344937 и 5380866, описание которых включено здесь в качестве ссылки.
Соединение формулы ПЬ затем преобразуют в соответствующий амид в соответствующих условиях с соединением формулы VI с получением соединения формулы Па. Обычно амидирование первичных или вторичных аминов формулы VI может быть осуществлено различными способами, известными в данной области, в которых активация кислоты с образованием более легко удаляемой группы является начальной стадией. Подходящие активирующие агенты для этого также известны в данной области и включают дициклогексикарбодиимид (ДЦК), 1 -(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЕЭС) с гидроксибензотриазолом (НОВТ), оксалилхлорид, тионилхлорид, РуВОР® (бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфоний гексафторфосфат) и тому подобное. Предпочтительным при практическом осуществлении настоящего изобретения является гидроксибензотриазол (НОВТ). Нитрогруппа полученного соединения формулы Па может быть затем восстановлена до аминогруппы с помощью любых подходящих средств, используя подходящий восстанавливающий агент. Предпочтительным при осуществлении настоящего изобретения является каталитическое восстановление с использованием водорода и 5% палладия на угле. Соединение формулы II получают путем этой реакции восстановления.
Предпочтительная реакционный температурный интервал, используемый в этих реакциях, находится в области -40 и 150°С, и наиболее предпочтительная область находится между 10 и 40°С. Эти реакции могут быть удобным образом проведены ίη 8Йи, без выделения конкретного соединения после его получения.
Примеры этих реакций представлены на схеме I.
Схема I
где К является представителем Е, как определено ранее, и К2КА представляет собой Кб как определено ранее.
Вторая часть полного синтеза соединений формулы I представлена на схеме II ниже. Представителем исходного продукта для этого синтеза является соединение формулы ШЬ', которое является химически защищенной формой аминокислоты 0-серин. «Химически-защищенные» подразумевает, что обе функциональные группы амино- и карбокси- соответствующим образом защищены с целью облегчения дальнейших взаимодействий с этой молекулой. Такие реакции по введению защитных групп известны в данной области, и могут быть применены к другим другим подходящим исходным продуктам. Промежуточные соединения формулы ШЬ' являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными методами синтеза аминокислот. Такие синтезы широко известны специалистам в данной области и описаны, например, в СйешщЦу апб ВюейешщЦу о£ Лшшо Ас1бз, (С.С. Сйаршап еб., 1985). У защищенных аминогрупп могут быть специфически удалены защитные группы с помощью трифторуксусной кислоты и метиленхлорида для дальнейших реакций с этими функциональными аминогруппами. Эта реакция удаления защитных групп приводит к соединению формулы ШЬ.
Соединение формулы ШЬ может затем быть Ν-ацилировано амино-защищенным соединением формулы Х с получением соединения формулы Ша'. Подходящие активирующие агенты для этой реакции Ν-ацилирования известны в данной области и включают ДЦК, НОВТ, ЕОС и оксалилхлорид. Предпочтительным в практическом осуществлении настоящего изобретения является НОВТ. Соединения формулы Х являются коммерчески доступными или их легко получают из подходящих доступных исходных продуктов. Защищенные карбоксигруппы соединения формулы Ша' подвергают затем селективному удалению защитных групп, обычно с помощью гидроксида лития с получением соединения формулы III. Соединения формулы III, для которых исходным продуктом ШЬ' является метиловый эфир 2АЬосаминопентановой кислоты, могут быть также получены путем, описанным на схеме II.
Соединение формулы III затем связывают с соединением, полученным при восстановлении ПЬ' водородом и палладиевым катализатором, используя реакцию связывания с получением соединения формулы 1а. Опять, обычные реагенты для этой реакции Ν-ацилирования известны в данной области, и включают ДЦК и НОВТ, и это является предпочтительным методом связывания, используемым при практическом осуществлении настоящего изобретения. Соединения формулы 1а затем подвергают селективному удалению защитных групп на карбоксильной группе, связывают на этом участке с соединением формулы VI и затем далее удаляют защитные группы на аминогруппе с получением соединения формулы 1а. Подходящие агенты для этих реакций удаления защитных групп и присоединения обсуждаются, ниже, и широко известны в данной области. Соединения формулы 1а охватываются формулой I и являются фармацевтически активными.
Предпочтительный реакционный температурный интервал, используемый в этих реакциях, находится в области -40 и 150°С, и наиболее предпочтительная область находится между 10 и 40°С. Эти реакции могут быть удобным образом проведены ΐπ Эш, без выделения конкретного соединения после его получения.
Альтернативно, соединения формулы 11а могут быть связаны с соединениями формулы III с получением промежуточных продуктов, которые могут быть подвергнуты удалению защитных групп с получением соединений формулы Ы.
Представительные реакции показаны ниже на схеме II.
иь·
ОСС, новт
где К является Е, как определено ранее, и Κ2ΚιΝ являются К6, как определено ранее.
Альтернативная схема синтеза представлена на схеме III ниже. Соединение формулы VII (5-нитробензимидазол) является коммерчески доступным или может быть получено обычными методами, известными в данной области. Соединение формулы VII связывают с соединением формулы IV по реакции алкилирования, с помощью связывающего агента, как обсуждается ниже. Получают соединение формулы VIII', в котором функциональная карбоксигруппа является защищенной. Эту защитную группу затем удаляют, как обсуждено ранее, обычно с помощью гидроксида лития, с последующим связыванием с соединением формулы XII. Нитрогруппу на полученном соединении формулы VIII затем восстанавливают с последующим связыванием с соединением формулы III. Затем удаляют защитные группы у полученного соединения формулы к' с получением соединения формулы к. Соединения формулы к охватываются формулой I и являются фармацевтически активными. Эти реакции представлены ниже на схеме III.
Еще один способ синтеза соединений формулы I представлен ниже на схеме IV. Исходные продукты формулы IX (3-аминонитробензол) являются коммерчески доступными. Сначала соединение формулы IX связывают с соединением формулы IV обсуждаемым ранее способом. Затем удаляют защитные группы у полученного соединения формулы XI' с последующим связыванием с соединением формулы XII с получением соединения формулы XI. Соединение формулы XI затем восстанавливают и проводят дальнейшее связывание по реакции Νацилирования с соединением формулы III. Затем удаляют защитные группы у полученного соединения формулы 1с' с получением соединения формулы 1с. Условия для этих реакций были обсуждены ранее. Соединения формулы 1с охватываются формулой I и являются фармацевтически активными.
В дополнение к схемам, обсуждаемым выше, может быть использован энантиоспецифический протокол для получения соединений формулы I. Обычно, выбирают такой путь реак ции синтеза, при котором поддерживают же лаемую ориентацию хирального центра, имеющегося в исходном продукте. Предпочтительными реакциями синтеза являются те, где обычно получают соединения в которых больше чем 95 процентов продукта является желаемым энантиомером. В схеме V ниже, К-замещенный фенил представляет собой Е заместители, как описано в соединениях формулы I выше.
Схема V
модействия соединений формул I, II и III являются такими, как представлено при обсуждении схемы I выше.
Соединение формулы IV может быть получено путем алкилиривания соединения формулы III с помощью обычных методов используя основания, такие как гидрид натрия, затем обработкой электрофилом, таком как метилйодид. Предпочтительные основния для этой реакции включают гексаметилдисилазид натрия, лития или калия, литий диизопропиламид и гидрид натрия. Предпочтительно метилирующие агенты включают метил галогениды или любую метильную группу с подходящей уходящей группой в качестве заместителя, такой как тозилат, мезилат и тому подобное.
Соединение формулы V может быть получено путем гидролиза соединения формулы IV, используя обычные омыляющие условия, известные в данной области. Подходящие реагенты для этого преобразования включают гидроксид натрия или гидроксид лития. Полученная карбоновая кислота может быть преобразована в хлорангидрид кислоты с помощью обычных методов, используя тионилхлорид или, предпочтительно, оксалилхлорид. Хлорангидрид кислоты может затем реагировать с литиевой солью с вспомогательным хиральным центром, такой как (4К, 58)-(+)-4-метил-5-фенил-2оксазолидинон, с получением соединений формулы V и VI, которые легко разделимы с помощью хроматографии на силикагеле.
Соединение формулы VII может быть получено путем удаления вспомогательного хирального центра в щелочных условиях, таких как гидроксид лития. Другие реагенты, известные в данной области для удаления вспомогательного хирального центра, могут использоваться для этого преобразования. Они включают такие условия, как гидроксид лития/перекись водорода, восстановление/окисление, замещение алкилсерой и трансаминирование.
Соединение формулы VIII может быть получено из соединения формулы VII способами, известными специалистами. Образование хлорангидрида кислоты с помощью оксалил- или тионилхлорида, затем реакция с подходящим замещенным амином (ΝΚ2) дают соединения формулы VIII.
Соединение формулы IX может быть получено восстановлением соединения формулы VIII с использованием водорода и палладия на угле. Другие способы, известные в данной области, которые могут быть использованы для восстановления нитрогруппы, включают применение хлорида олова (II), железа в растворе кислоты, сульфата железа и водной щелочи, активированного оксида алюминия и сульфита натрия. Полученное производное 4-аминоимидазола формулы VIIIа затем подвергают прямому взаимодействию с соответствующей дипептидной кислотой (соединение формулы
Следующие объяснения относятся к реакциям, описанным на схеме V. Конкретно, взаи21
ΙΙΧ) в обычных условиях пептидного связывания, включая образование активного сложного эфира дипептида, с последующим взаимодействием с амином УПа. Условия, подходящие для образования амида, включают ДЦК, ЕБС с НОВТ. Соединение формулы 11Х может быть получено из метилового эфира неприродных Όаминокислот, таких как Ό-бензилоксисерин, Όтриптофан и Э-2-амино-5-фенилпентановая кислота и тому подобное, которые являются известными в данной области. Обычные методики связывания, включая образование активного сложного эфира аминокислоты с использованием ДЦК/НОВТ, с последующим взаимодействием с Ν-Вос-аминоизомасляной кислотой дают дипептидные кислоты формулы 11Х.
Вос защитная группа соединения формулы IX может быть удалена в обычных кислых средах, таких как соляная кислота в уксусной кислоте или этилацетате, трифторуксусная кислота, хлорид алюминия, серная кислота в диоксане и метансульфоновая кислота.
Дополнительный способ получения диастереомерных соединений формулы I включает использование хроматографической колонки с применением хиральной фазы.
Пример такого получения может быть найден в примерах части 6, как показано далее.
При практическом осуществлении настоящего изобретения предпочтительны такие соединения формулы I, где указанной стерической конфигурацией является (К,К) в двух хиральных центрах. Примером такой предпочтительной конфигурации являются соединения формул ΙΑ и ΙΒ, как показано выше.
Две дополнительные схемы для получения хиральных промежуточных продуктов показаны ниже в виде схем УА и УВ. Как описано на схеме УА, оптически чистые арилглицинаминокислоты могут быть защищены в амино положении путем взаимодействия с подходящий защитной группой, такой как Вос. Взаимодействие Вос защищенных промежуточных продуктов с обычным метилирующим агентом, таким как метилйодид, может давать соответствующий фенольный метиловый эфир. Карбоксамид может быть получен связыванием с амином, таким как диметиламин, пирролидин или 4метилпиперидин, с использованием обычных методик связывания. Предпочтительными агентами связывания по изобретению являются диэтилцианофосфоран (ЭЕСР), триэтиламин и амин при 0°С. Вос защитная группа может быть удалена в обычных кислых средах, предпочтительно с трифторуксусной кислотой. Желаемые производные 4-нитроимидазола могут быть получены путем взаимодействия свободного амина с 1,4-динитроимидазолом с получением оптически чистого соединения, как определено хиральной ВЭЖХ. Такие хиральные промежуточные продукты могут быть подвергнуты обработке, как описано на схемах I и II, с получе нием диастереомерных чистых продуктов. Например, хиральные нитроимидазолы, описанные на схемах УА и УВ, могут быть восстановлены в обычных условиях, таких как гидрирование на палладиевом катализаторе, с получением соответствующего хирального аминного промежуточного соединения II. Такие промежуточные соединения могут быть последовательно связаны с соединениями типа III, как описано ранее, с получением хирального промежуточного продукта, у которого может быть удалена защита с получением диастереомерно чистых соединений формулы 1а.
Схема УА
Хиральный синтез подъединицы Όфенилглицинимидазола
Схема УВ
Хиральный синтез Ь-фенилглицинимидазола
Дополнительный подход и соответствующая схема синтеза получения соединений по настоящему изобретению представлены ниже на схеме УЕ
Фармацевтически активные соединения формулы I включают, по меньшей мере, соединения ЕА, Ш, И и 1а', как здесь описано.
Соединения формулы I может быть удобным образом подвергнуто скринингу на активность по усилению секреции гормона роста. В типичном анализе могут использоваться клетки гипофиза, находящиеся в культуре, с последующей обработкой различными соединениями формулы I и соответствующего определения уровней гормона роста. Уровни гормона роста могут быть рассчитаны с помощью различных радиоиммунных методов, известных специалистам в данной области. Скрининг соединений на активность по усилению секреции гормона роста может быть удобным образом соотнесен со шкалой высокоскоростного скрининга.
Изобретение далее включает способы, использующие фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных формулой I. Хотя оно обычно нейтральное, соединение по данному изобретению может содержать достаточно кислотную, достаточно основную, или обе функциональные группы, и соответственно взаимодействовать с любым из множества неорганических оснований, и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.
Термин «фармацевтически приемлемая соль», как здесь используется относится к солям соединений формулы I, которые являются по существу нетоксичными по отношению к живым организмам. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные путем взаимодействия соединений по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемыми минеральной или органической кислотой, или неорганическим основанием. Такие соли известны как соли добавления кислот и соли добавления оснований.
Кислоты, обычно используемые для получения солей добавления кислот, являются неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, и тому подобное, и органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и тому подобное. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей является сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, γ-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2сульфонат, манделат, мезилат и тому подобное.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями добавления кислот являются образованные с минеральными кислотами, такими как хлористо-водородистая кислота и бромисто-водородная кислота, и образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота и метансульфоновая кислота.
Соли по аминогруппам могут также представлять кватернизованные соли аммония, в которых амино азот несет подходящую органическую группу, такую как группа алкил, алкенил, алкинил или аралкил.
Соли добавления оснований включают соли, полученные из неорганических оснований, такие как гидроксиды аммония или щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и тому подобное. Такие основания, используемые при получении солей по данному изобретению, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбоната натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция, карбонат кальция и тому подобное. Соли калия и натрия особенно предпочтительны.
Следует учесть, что природа конкретного противоиона, составляющего часть любой соли по данному изобретению, не является определяющей в той степени, пока соль является в целом фармацевтически приемлемой и пока противоион не вносит нежелаемых свойств в соль в целом.
Данное изобретение далее охватывает способы использования фармацевтически приемлемых сольватов соединений формулы I. Многие соединения формулы I могут объединяться с растворителями, такими как вода, метанол, этанол и ацетонитрил с образованием фармацевтически приемлемых сольватов, таких как соответствующий гидрат, метанолят, этанолят и ацетонитрилат.
Данное изобретение также охватывает способы использования фармацевтически приемлемых пролекарств соединения формулы I. Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое химически изменено и может быть биологически неактивным на участке его действия, но которое может быть разложено, или преобразовано одним или несколькими ферментативными или другим ίη νίνο способами в исходную биологически активную форму. Это пролекарство должно иметь иной фармакокинетический профиль, чем исходное, что позволяет более легко абсорбироваться через слизистую оболочку эпителия, легче образовывать соль или лучше растворяться, или обладать улучшенной системной стабильностью (увеличения полупериода жизни в плазме, например).
Обычно такие химические модификации включают:
1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут быть расщеплены эстеразами или липазами;
2) пептиды, которые могут быть распознаны с помощью специфичных или неспецифичных протеаз; или
3) производные, которые накапливаются на участке действия через мембранный отбор пролекарственной формы или модифицированной пролекарственной формы; или любое сочетание 1-3, выше. Обычные способы отбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, Н. Виибдаагб, Оемдп о£ Ртобтидк, (1985).
Как здесь используется, термин «эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое способно ингибировать, облегчать, улучшать, лечить или предотвращать дальнейшие симптомы у млекопитающих, включая человека, которые возникать из-за понижения уровней эндогенного гормона роста.
Под «фармацевтически приемлемым препаратом» подразумевается носитель, разбавитель, эксципиенты и соль, которые должны быть совместимы с активным ингредиентом (соединение формулы I) препарата, и не быть вредными по отношению к реципиенту. Фармацевтические препараты могут быть получены способами, известными в данной области. Например, соединения по данному изобретению могут входить в состав препарата вместе с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями и сформованы в таблетки, капсулы и тому подобное. Примеры эксципиентов, разбавителей или наполнителей и носителей, которые являются подходящими для таких препаратов, включают следующее: волокна и наполнители, такие как крахмал, сахара, маннит и кремниевые производные; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливининилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители поглощения, такие как четвертичные аммонийные соединения; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие агенты, такие как тальк, кальций и стеарат магния и твердые полиэтиленгликоли. Конечными фармацевтическими формами могут быть: пилюли, таблетки, порошки, лепешки, сиропы, аэрозоли, саше, каше, эликсиры, суспензии, эмульсии, мази, суппозитории, стерильные инъекционные растворы или стерильные пакетированные порошки и тому подобное, в зависимости от типа используемого эксципиента.
Кроме того, соединения по данному изобретению хорошо подходят для препаратов в виде дозированных форм с замедленным высвобождением.
Препараты могут также быть так составлены, что они высвобождают активный ингредиент только или предпочтительно в конкретную часть тонкого кишечника, возможно в течение определенного периода времени. Такие препараты могли бы включать покрытия, оболочки или защитные матрицы, которые могут быть изготовлены из полимерных веществ или восков.
Конкретная доза соединения, требуемая для лечения, ингибирования или профилактики симптомов и/или заболеваний хронической сердечной недостаточности у млекопитающего, включая людей, в соответствии с данным изобретением будет зависеть от конкретного заболевания, симптомов и серьезности. Дозировка, пути введения и частота дозирования лучше всего решается лечащим врачом. Обычно, принятыми и эффективными дозами будут от 15 до 1000 мг, и более обычно от 15 до 80 мг. Такие дозы будут вводиться пациенту при необходимости лечения от одного до трех раз в день или так часто, как необходимо для эффективности.
Кроме того, соединения, усиливающие секрецию гормона роста, описанные здесь, могут быть введены пациенту при необходимости лечения в сочетании с другими средствами, усиливающими секрецию гормона роста, известными в данной области, и/или с подходящим костным антирезорбтивным средством или средством для профилактики или лечения остеопороза и/или потери силы мышц. Указанные подходящие костные антирезорбтивные средства включают селективные модуляторы эстрогенного рецептора, бифосфонаты, кальцитонин и заменяющие гормон терапевтические средства. Дополнительно РТН может быть введен в сочетании с указанными средствами, усиливающими секрецию гормона роста. Эта комбинационная терапия может быть назначена сопутствующе или последовательно.
Подходящие области доз соединений формулы I включают от 0,01 (мкг/кг/день) до 60 (мг/кг/день). Представительные фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы I, представлены ниже.
Препараты, которые даны в целях иллюстрации, не предназначены для ограничения каким либо способом. Общее содержание активных ингредиентов в таких препаратах составляет от 0,1 до 99,9% по массе препарата. Термин «активный ингредиент» означает соединение формулы I.
Препарат 1.
Получают твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Ингредиент
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Количество (мг/капсула) 30,0 305,0 5,0
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве по 340 мг.
Препарат 2.
Состав для таблеток получают, используя ингредиенты, указанные ниже:
Ингредиент Количество (мг/таблетка) Активный ингредиент25,0
Целлюлоза, микроцеллюлоза200,0
Коллоидный диоксид кремния10,0
Стеариновая кислота5,0
Компоненты гомогенизируют и прессуют с получением таблеток, каждая весом 240 мг.
Препарат 3.
Получают препарат сухого порошка для ингаляции, содержащий следующие компоненты:
Ингредиент Масса, %
Активный ингредиент 5
Лактоза 95
Активную смесь смешивают с лактозой и смесь добавляют в прибор для ингаляции сухим порошком.
Препарат 4.
Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получают следую-
щим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент (мг/таблетка) 30,0 мг
Крахмал 45,0 мг
Микрокристаллическая целлю- лоза 35,0 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) 4, 0 мг
Натрий карбоксиметилкрахмал 4, 5 мг
Стеарат магния 0, 5 мг
Тальк 1,0 мг
Всего 120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 20 меш И.8. и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками и затем пропускают через сито 16 меш и.8. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сито 16 меш и.8. Натрий карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито Νο. 30 меш и.8., затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют в машине для получения таблеток, каждая весом 120 мг.
Препарат 5.
Капсулы, каждая содержащая 40 мг лекарственного средства, получают следующим образом:
Ингредиенты
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Всего
Количество (мг/капсула) 40,0 мг 109,0 мг 1,0 мг 150,0 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал, стеарат магния гомогенизируют, пропускают через сито Νο. 20 меш и.8. и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве по 150 мг.
Препарат 6.
Суппозитории, каждый содержащий 25 мг активного вещества, получают следующим образом:
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 25 мг
Г лицериды насыщенных жирных кислот до 2,000 мг
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш и.8. и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, расплавленных путем минимального необходимого нагревания. Смесь затем выливают в форму для суппозитория номинальной емкостью 2,0 г и дают остыть.
Препарат 7.
Суспензии, каждая содержащая 50 мг лекарственного средства на 5,0 мл дозу, получают следующим образом:
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 50,0 мг
Ксантановая смола 4,0 мг
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (11%) 50,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) Сахароза 1,75 г
Бензоат натрия 10,0 мг
Ароматизирующий и окрашивающий агенты ц.у.
Очищенная вода до 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую смолу гомогенизируют, пропускают через сито № 10 меш и.8. и затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметил-целлюлозы в воде. Бензоат натрия, ароматизирующий и окрашивающий агенты разбавляют небольшим количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для достижения требуемого объема.
Препарат 8.
Капсулы, каждая содержащая 15 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Ингредиенты
Активный ингредиент
Крахмал
Стеарат магния
Всего
Количество (мг/капсула) 15,0 мг 407,0 мг 3,0 мг 425,0 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния гомогенизируют, пропускают через сито № 20 меш ϋ.8. и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве по 425 мг.
Препарат 9.
Препарат для внутривенного введения может быть получен следующим образом: Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 250,0 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
Препарат 10.
Препарат для наружного применения может быть получен следующим образом:
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 1-10г
Эмульгирующий воск30 г
Жидкий парафин20 г
Белый мягкий парафин До 100 г
Белый мягкий парафин нагревают до плавления, добавляют жидкий парафин и эмульгирующий воск и перемешивали до растворения. Добавляют активный ингредиент и перемешивание продолжают до образования дисперсии. Затем смесь охлаждают до затвердевания.
Препарат 11.
Подъязычные и защечные таблетки, каж дая содержащая 10 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
Ингредиенты
Активный ингредиент Глицерин
Вода
Цитрат натрия
Поливиниловый спирт Поливинилпирролидон Всего
Количество в таблетке
10,0 мг
210,5 мг
143,0 мг
4.5 мг
26.5 мг
15.5 мг 410,0 мг
Глицерин, воду, цитрат натрия, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон смешивают при непрерывном перемешивании и поддержании температуры при около 90°С. Когда полимеры переходят в раствор, раствор охлаждают до около 50-55 °С и медленно подмешивают лекарственное средство. Гомогенную смесь выливают в формы, сделанные из инертного материала с получением содержащей лекарственное средство диффузной матрицы, имеющей толщину около 2-4 мм. Эту диффузную матрицу затем нарезают с получением отдельных таблеток, имеющих подходящий размер.
Другой препарат, используемый в методах по настоящему изобретению, использует чрескожные средства доставки или пластыри. Такие чрескожные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывного или прерывного вливания соединений по настоящему изобретению в контролируемом количестве. Строение и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известно в данной области. См., например, патент США 5023252, который здесь включен в качестве ссылки. Такие пластыри могут быть составлены для непрерывной, пульсирующей или какой необходимо доставки фармацевтических агентов.
Часто бывает желательно или необходимо ввести фармацевтическую композицию в мозг, либо прямо, либо опосредованно. Прямые методики обычно включают введение катетера для доставки лекарственного средства в сосудистую систему хозяина, для того, чтобы обойти гематоэнцефалический барьер. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для переноса биологических факторов в конкретные анатомические области тела, описаны в патенте США 5011472, описание которого включено здесь в качестве ссылки.
Непрямые методики, которые обычно предпочтительны, обычно включают составлений композиций для обеспечения продолжительного действия путем преобразования гидрофильных лекарств в липидрастворимые лекарства или пролекарства. Продолжительность действия достигается путем блокирования гидрокси, карбонильных, сульфатных и первичных аминогрупп, представленных на лекарственном средстве, для того, чтобы лекарственное средство стало более растворимым в липидах и подат ливым для транспортировки через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно, доставка гидрофильных лекарственных средств может быть расширена путем внутриартериального вливания гипертонических растворов, который могут временно открыть гематоэнцефалический барьер.
Следующие примеры и приготовления являются иллюстративными для способов, используемых в синтезе соединений по настоящему изобретению. Как понятно специалистам в данной области, могут быть использованы другие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению.
Примеры, часть 1
Приготовление 1
К раствору Ьос-(ОВ/)-Э-8ег-ОН (25,0 г,
84,7 ммоль), перемешиваемому в безводном
Ν,Ν-диметилформамиде (500 мл) при комнат31 ной температуре, добавляли бикарбонат натрия (14,2 г, 169 ммоль), затем метилйодид (26,4 мл, 424 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали до приблизительно 100 мл. Добавляли этилацетат, смесь промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением желаемого соединения (25 г, 96%) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР(300 МГц, СЦС1з) δ 1,45 (с, 9Н), 3,70 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,50 (м, 3Н), 7,30 (м, 5Н); МС (ΓΏ) т/е 310.
ДляС16Н23^5:
Вычислено: С 62,12; Н 7,49; N 4,53.
Найдено: С 62,31; Н 7,49; N 4,43.
Приготовление 2
К раствору соединения по приготовлению 1 (5,0 г, 16 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (25 мл) и анизоле (1 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту. Через 4 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органиче ские экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт использовали в последующих стадиях без дополнительной очистки.
Приготовление 3
К раствору соединения по приготовлению 2 (65,4 ммоль), Ьос-а-аминоизомасляной кислоты (13,2 г, 65,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (8,8 г, 65,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (22,8 мл, 130,7 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (500 мл) при 0°С, добавляли 1 -(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (12,3 г, 71,9 ммоль). Через 18 ч добавляли этилацетат и насыщенный хлорид аммония, и смесь экстрагировали хлоридом аммония, бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (25% этилацетат/гексан) дает желаемое соединение (21,6 г, 83%) в виде белого твердого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) а 1,39 (с, 9Н), 1,48 (с, 6Н), 3,62 (дд, 1=3,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1=3,4, 9,1 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 1=12,5, 22,7 Гц, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (м, 5Н); МС (ΓΌ) т/е 395. Для С20Н30^Ов:
Вычислено: С 60,90; Н 7,67; N 7,10.
Найдено: С 61,02; Н 7,78; N 7,10.
Приготовление 4
К раствору соединения по приготовлению 3 (5,30 г, 13,4), перемешиваемому в диоксане (100 мл)/вода (50 мл) при комнатной температуре, добавляли гидроксид лития (2,80 г, 67,3 ммоль). Через 18 ч добавляли воду и раствор концентрировали. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. К водному слою добавляли хлорид натрия и доводили рН 1 н. НС1 до 3,5. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,40 г, 86%) в виде белой пены.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) а 1,39 (с, 9Н), 1,45 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 5,51 (ушир. с, 1Н), 7,18 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 9,90 (ушир. с, 1Н); МС (ΓΌ) т/е 381. Для С^з^Оа:
Вычислено: С 59,99; Н 7,42; N 7,36.
Найдено: С 59,74; Н 7,26; N 7,30.
Приготовление 5
К раствору α-бромфенилуксусной кислоты (100 г, 466 ммоль), перемешиваемому в абсолютном этаноле (500 мл) при комнатной температуре, добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (10 г, 53 ммоль). Этот раствор кипятили с обратным холодильником и через 8 ч досуха концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 77 г (68 %) желаемого продукта в виде оранжевого масла.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Γϋ) 241,9, 243,9.
Приготовление 6
ΝΟ2
К суспензии гидрида натрия (13,6 г 60% дисперсии в минеральном масле, 341 ммоль), перемешиваемой в ^^диметилформамиде (240 мл), осторожно добавляли 4-нитроимидазол (38,6 г, 341 ммоль) таким образом, чтобы температура в процессе добавления оставалась ниже 40°С. Эту полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч и затем охлаждали до 5°С. В эту смесь медленно добавляли ΒX8-ΜΕΖ-148 (76 г, 310 ммоль) с такой скоростью, чтобы реакционная температура поддерживалась ниже 20°С. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали и затем экстрагировали этилацетатом.
Объединенные органические экстракты фильтровали, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент метанол/хлороформ) с получением 60,1 г (70%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 275 (М+).
Вычислено: С 56,73; Н 4,73; N 15,27.
Найдено: С 56,48; Н 4,78; N 15,08.
К суспензии 5% Рб/С (0,85 г) и соединения по приготовлению 6 (2,13 г, 7,21 ммоль), перемешиваемой в диоксане (50 мл) при комнатной температуре, добавляли водород (д) (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. Через 4 ч смесь продували азотом, добавляли целит и раствор фильтровали через пад из целита. В атмосфере азота к полученному фильтрату добавляли соединение по приготовлению 4 (2,74 г, 7,21 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,97 г, 7,21 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (2,5 мл, 14,4 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид (1,36 г, 7,93 ммоль). Через 18 ч добавляли этилацетат и смесь промывали насыщенным водным хлоридом аммония, насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (5% метанол/дихлорметан) дает соединение, указанное в заголовке (1,25 г, 29 %) в виде желтой пены.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) б 1,30 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 1,42 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 3,60 (дд, 1=5,1, 9,7Гц, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,28 (м, 2Н), 4,54 (дд, 1=14,08, 26,3 Гц, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 5,08 (ушир.с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 7,35 (м, 12Н), 9,75 (ушир.с, 1Н); МС (ΓΌ) т/е 607. Для С32Н4^5О7:
Вычислено: С 63,29; Н 6,80; N 11,52.
Найдено: С 63,07; Н 6,81; N 11,74.
Приготовление 8
ли хлоридом натрия, затем доводили 1н. НС1 до рН 3,5. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,90 г, 97%) в виде светло-оранжевой пены.
Приготовление 9
К раствору соединения по приготовлению 8 (2,09 г, 3,61 ммоль), пирролидина (0,30 мл, 3,61 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,54 г, 3,97 ммоль), перемешиваемому в безводном ДМФ (50 мл) при 0°С, добавляли 1,3дициклогексилкарбодиимид (0,82 г, 3,97 ммоль). Через 18 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (5% метанол/дихлорметан) давало соединение, указанное в заголовке (1,74 г, 76%) в виде светло-оранжевого твердого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) б 1,41 (с, 9Н), 1,43 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 2,88 (м, 4Н), 3,42 (м, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 4,08 (м, 1Н), 4,55 (дд, 1=14,9, 27,4 Гц, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 4,96 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,15 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,35 (м, 12Н), 9,28 (ушир.с, 1Н); МС (ΡΌ) т/е 632. Для С34Н44^О$:
Вычислено: С 64,54; Н 7,01; N 13,28.
Найдено: С 63,48; Н 6,95; N 12,19.
К раствору соединения по приготовлению 9 (1,00 г, 1,58 ммоль) и анизола (0,3 мл), перемешиваемому в безводном дихлорметане (12 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 4 ч дихлорметан удаляли в вакууме и добавляли в избытке диэтиловый эфир. Через 20 мин реакционную смесь фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке (1,02 г, 85%) в виде белого твердого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) б 1,60 (с, 6Н), 1,90 (м, 4Н), 3,08 (м, 1Н), 3,58 (м, 3Н), 3,88 (м, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 6,10 (м, 2Н), 7,25 (м, 6Н), 7,46 (м, 5Н), 7,70 (м, 1Н) 8,00 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 11,15 (м, 1Н); МС (ΡΌ) т/е 532 (М2ТРЛ).
Для СззНз8р6N6О8:
Вычислено: С 52,10; Н 5,03; N 11,05.
Найдено: С 51,54; Н 5,25; N 11,21.
К раствору соединения по приготовлению 7 (5,3 г, 8,75), перемешиваемому в диоксане (50 мл)/воде (25 мл) при комнатной температуре, добавляли гидроксид лития (0,73 г, 17,50 ммоль). Через 20 мин добавляли воду и реакционную смесь концентрировали до приблизительно 30 мл. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и водный слой насыща35
Приготовление 10
Вг
К суспензии б, 1-а-амино-4-фенилмасляной кислоты (20,0 г, 111 ммоль), перемешиваемой в 3н. серной кислоты (200 мл) при 0°С, добавляли тонко измельченный бромид калия (48 г, 403 ммоль). Эту суспензию охлаждали до -10°С, затем по каплям добавляли раствор нитрита натрия (11,0 г, 160 ммоль в воде (75 мл)). Медленно нагревая до температуры окружающей среды, полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. Полученный преципитат фильтровали с получением 20,0 г желтого твердого продукта. К раствору желтого твердого продукта (18,8 г, 80 ммоль) в абсолютном этаноле (400 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (4,6 г, 24 ммоль). Этот раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент этилацетат/гексан) с получением 7,2 г (24%) желаемого продукта в виде прозрачного масла.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Γϋ) 269, 27.
Приготовление 11
К суспензии гидрида натрия (1,0 г 60% дисперсия в минеральном масле, 24 ммоль), перемешиваемой в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл) при температуре окружающей среды, осторожно добавляли раствор 4-нитроимидазола (5,7 г, 20 ммоль). Эту смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор соединения по приготовлению 10 (15,2 г, 60 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Через 16 ч смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды, концентрировали и полученный остаток экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ) с получением 5,0 г (82%) желаемого продукта в виде прозрачного масла.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 303 (М+).
Вычислено: С 59,40; Н 5,65; Ν 13,85.
Найдено: С 59,73; Н 5,71; Ν 13,40.
Приготовление 12
К раствору соединения по приготовлению 11 (4,24 г, 14 ммоль) перемешиваемому в тетрагидрофуране (30 мл) и этаноле (30 мл) при комнатной температуре, добавляли 2н. №О11 (35 мл, 70 ммоль). Через 1 ч эту смесь обрабатывали 5н. НС1 до рН 2,5. Добавляли этилацетат (30 мл) и воду (30 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3,8 г (98%) желаемого продукта в виде желтого масла.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Γϋ) 276 (М+).
Приготовление 13
К раствору соединения по приготовлению 12 (3,8 г, 14 ммоль), метилового эфира 1 -пролина (1,8 г, 14 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (2,1 г, 15 ммоль), перемешиваемому в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре, добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (3,2 г, 15,4 ммоль). Через 16 ч смесь концентрировали и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное оранжевое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиенты метанол/хлороформ) с получением 3,8 г (70%) желаемого продукта в виде желтого мас ла.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Γϋ) 386,2 (М+).
Приготовление 14
К суспензии 10% Рб/С в диоксане (10 мл) добавляли раствор соединения по приготовлению 13 (2,4 г, 6,2 ммоль) в диоксане (100 мл).
Смесь затем обрабатывали газообразным водородом (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. Через 5 ч добавляли
10% Рб/С (0,5 г) в диоксане (10 мл). Смесь гид37 рировали в течение 4 ч, затем осторожно фильтровали через целит. К полученному фильтрату добавляли соединение по приготовлению 4 (2,4 г, 6,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрат (0,92 г, 6,8 ммоль), затем 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,4 г, 6,8 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент метанол/хлороформа) дает 2,2 г (50%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 718,7 (М+).
Вычислено: С 63,49; Н 7,01; N 11,69. Найдено: С 63,30; Н 6,91; N 11,84.
Пример 2
ΗΝ 2НС1
К раствору соединения по приготовлению 14 (2,1 г, 3,0 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (25 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл, 104 ммоль). Через один час добавляли воду (25 мл) и раствор осторожно гасили натрий карбонатом, затем экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору полученного остатка в диэтиловом эфире (40 мл) добавляли насыщенный раствор НС1 в диэтиловом эфире (40 мл). Полученную суспензию концентрировали досуха с получением 1,6 г (80%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 618,3 (М+). ИК (КВг) 2954, 1743, 1656, 1559, 1496, 1453 см-1.
Вычислено: С 57,31; Н 6,41; N 12,15.
Найдено: С 57,52; Н 6,19; Ν, 12,04.
Приготовление 15
Взаимодействие ά,Ι-α-фенилаланина (20,0 г, 120 ммоль), бромида калия (48 г, 400 ммоль), нитрита натрия (11,0 г, 160 ммоль), воды (75 мл), 3н. серной кислоты (200 мл), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (5,7 г, 30 ммоль) и абсолютного этанола (500 мл) в соответствии с приготовлением 10 дает 18,0 г (70%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 256, 258.
Приготовление 16 νο2
о
Взаимодействие соединения по приготовлению 15 (15,22 г, 60 ммоль), гидрида натрия (2,84 г 60% дисперсия в минеральном масле, 72 ммоль), 4-нитроимидазола (8,1 г, 72 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (400 мл) в соответствии с приготовлением 11 дает 9,5 г (55%) желаемого продукта в виде желтой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 289,1 (М+).
Вычислено: С 58,13; Н 5,23; N 14,53.
Найдено: С 58,40; Н 5,17; N 14,24.
Приготовление 17 νο2
о
Взаимодействие соединения по приготовлению 16 (3,3 г, 12,0 ммоль), 2н. №ОН (30 мл, 60 ммоль) в этилацетате (30 мл)/этаноле (30 мл) в соответствии с приготовлением 12 дает 2,85 г, (90%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 262 (М+).
Вычислено: С 55,17; Н 4,24; N 16,09.
Найдено: С 55,14; Н 4,24; N 15,94.
Приготовление 18
Взаимодействие соединения по приготовлению 17 (2,8 г, 11,0 ммоль), метилового эфира 1-пролина (1,4 г, 11,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (1,63 г, 12,1 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимида (2,5 г, 12,1 ммоль) в ^^диметилформамиде (150 мл) в соответствии с приготовлением 13 дает 3,2 г (70,4%) желаемого продукта в виде белого твердого веще ства.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 372 (М+).
Приготовление 19
Взаимодействие соединения по приготовлению 18 (0,6 г, 1,6 ммоль), 5% Ρά/С (0,66 г) в этилацетате (50 мл), этаноле (50 мл) и дихлорметане (4 мл), соединения по приготовлению 4 (0,46 г, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,18 г, 1,3 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимида (0,27 г, 1,3 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (100 мл) в соответствии с приготовлением 14 дает 0,29 г (34%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 704,5 (М+).
Пример 3 оА?-
Взаимодействие соединения по приготовлению 19 (0,23 г, 0,33 ммоль), трифторуксусной кислоты (4,0 мл, 24 ммоль) в дихлорметане (12 мл), затем обработка раствором НС1/этилацетата (40 мл) в соответствии с примером 2 дает 0,17 г (77%) желаемого продукта в виде белой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 604 (М+). ИК (КВг) 2931,09, 1743,64, 1653,48, 1533,67, 1453,73 (см-1).
Вычислено: С 56,72; Н 6,25; N 12,40.
Найдено: С 56,53; Н 6,31; N 12,19.
Приготовление 20
о
Взаимодействие этилбромацетата (4,9 мл, 44 ммоль), 4-нитроимидазола (5,00 г, 44 ммоль) и карбоната калия (12,2 г, 88 ммоль) при температуре окружающей среды в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) в соответствии с приготовлением 3 из раздела примеры, часть 2А, дает 7,77 г (88%) желаемого продукта в виде оран жевого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 199 (М+).
Вычислено: С 42,21; Н 4,55; Ν 21,10.
Найдено: С 42,51; Н 4,66; Ν 21,24.
Приготовление 21
Взаимодействие соединения по приготовлению 20 (2,00 г, 10,0 ммоль) и 2н. №О11 (30 мл, 60 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и этаноле (5 мл) в соответствии с приготовлением 12 дает 1,3 г (76%) желаемого продукта в виде торое использовали без дополнительной очист ки.
Приготовление 22
ΝΟ 2
Взаимодействие соединения по приготовлению 21 (1,20 г, 7,0 ммоль), гидрохлорида метилового эфира 1 -пролина (1,27 г, 8,4 ммоль), 1 гидроксибензотриазолгидрата (1,04 г, 8,4 ммоль), триэтиламина (1,95 мл, 14,0 ммоль) и
1,3-дициклогексилкарбодиимида (1,6 г, 8,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде в соответствии с приготовлением 13 дает 0,6 г, (30%) же лаемого соединения в виде желтоватокоричневого полутвердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (Ρϋ) 282 (М+).
Приготовление 23
Гидрирование соединения по приготовлению 22 (0,47 мг, 1,1 ммоль) и 5% Рб-С (0,15 г) в этилацетате (20 мл)/этаноле (20 мл), затем обработка 1 -гидроксибензотриазолгидратом (225 мг, 1,7 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (340 мг, 1,7 ммоль) и 368979 (633 мг, 1,7 ммоль) в соответствии с приготовлением 14 дает 0,45 г (39%) желаемого продукта.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 614 (М+).
Пример 4
Взаимодействие соединения по приготовлению 23 (0,40 г, 0,65 ммоль) и трифторуксусной кислоты (5 мл, 64 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в соответствии с примером 2 дает 0,22 г, (67%) желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 514 (М+).
Вычислено: С 58,35; Н 6,66; Ν 16,33. Найдено: С 58,25; Н 6,40; Ν 16,16.
Приготовление 24
Взаимодействие 5-нитроиндола (3,0 г, 18,5 ммоль), этилового эфира α-бромфенилуксусной
желтовато-коричневого твердого продукта, ко41 кислоты (4,5 г, 18,5 ммоль) и гидрида натрия (0,8 г, 20 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в Ν,Ν-диметилформамиде (75 мл) в соответствии с приготовлением 1 дает 3,9 г (65%) желаемого продукта.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 324 М+.
Вычислено: С 66,66; Н 4,97; N 8,64. Найдено: С 66,80; Н 5,11; N 8,81.
Приготовление 25 νο2
Взаимодействие соединения по приготовлению 24 (2,0 г, 6,2 ммоль) и 2н. ΝαΟΗ (50 мл, 100 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл)/этаноле (8 мл) в соответствии с приготовлением 12 дает 1,4 г, (76%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 296 (М+).
Вычислено: С 64,86; Н 4,08; N 9,45.
Найдено: С 64,60; Н 4,14; N 9,29.
Приготовление 26
Взаимодействие соединения по приготовлению 25 (1,0 г, 5,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,85 г, 6,3 ммоль), гидрохлорида метилового эфира 1 -пролина (1,03 г, 6,3 ммоль), триэтиламина (1,6 мл, 11,4 ммоль) и
1,3-дициклогексилкарбодиимида (1,3 г, 6,3 ммоль) в ^^диметилформамиде (25 мл) в соответствии с приготовлением 13 дает 1,35 г (58%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 407 (М+).
Вычислено: С 64,86; Н 5,20; N 10,31. Найдено: С 65,20; Н 5,50; N 10,10.
Приготовление 27
ΗΝ соответствии с приготовлением 14 дает 0,38 г (51%) желаемого продукта.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (ΡΌ) 739,7 (М+)
Пример 5
ΗΝ
Взаимодействие соединения по приготовлению 27 (0,38 г, 0,51 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл, 26 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в соответствии с примером 2 дает 0,125 г, (38%) желаемого продукта.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 639 (М+). Для 1 Н2О:
Вычислено: С 65,74; Н 6,59; N 10,65.
Найдено: С 65,75; Н 6,42; N 10,98.
Приготовление 28 ΝΟ 2 о -т+о
К раствору соединения по приготовлению 6 (27 г, 98 ммоль) перемешиваемому в тетрагидрофуране (60 мл) и абсолютном этаноле (60 мл) при температуре окружающей среды добавляли 2н. №О11 (250 мл, 500 ммоль). Через 3,5 ч смесь промывали диэтиловым эфиром, и органический экстракт затем промывали водой. Объединенные водные экстракты подкисляли и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 24,2 г (75%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 246,9 (М+). Т.пл. = 218-221°С.
Вычислено: С 53,44; Н 3,67; N 17,00.
Найдено: С 53,71; Н 3,67; N 16,83.
Приготовление 29
К суспензии соединения по приготовлению 28 (8,15 г, 33 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (100 мл), добавляли оксалилхлорид (11,5 мл, 130 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (2 капли). Через 90 мин при температуре окружающей среды, смесь концентрировали, и остаток растворяли в дихлорметане (40 мл). В полученный раствор добавляли Ν,ΝГидрирование соединения по приготовлению 26 (0,41 г, 1,0 ммоль) с 5%о Рб-С (0,08 г) в этаноле (25 мл)/этилацетате (25 мл), затем обработка 1 -гидроксибензотриазолгидратом (0,15 г,
1,1 ммоль), 1,3 -дициклогексилкарбодиимидом (0,23 г, 1,1 ммоль) и 368979 (0,42 г, 1,1 ммоль) в экстрагировали этилацетатом. Объединенные диизопропилэтиламин (6,5 мл, 360 ммоль) и 1пролинметиловый эфир (3,9 г, 20 ммоль) в дихлорметане (4 мл). Через 2 ч при температуре окружающей среды, смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 10,7 г (71%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. Т.пл. = 103-111°С.
Вычислено: С 56,98; Н 5,06; N 15,63.
Найдено: С 56,75; Н, 5,14; N 15,44.
Приготовление 30
К суспензии 5% Ρά/С (0,28 г) в этилацетате (30 мл) добавляли раствор соединения по приготовлению 29 (1,0 г, 2,8 ммоль) в этаноле (100 мл). Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) в аппарате Парра. Через 25 мин добавляли дополнительные 5% Ρά/С (0,5 г) и смесь последовательно гидрировали в течение 45 мин, затем фильтровали через целит и концентрировали. К суспензии полученного остатка в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) добавляли Ьое-д-бензилоксисерин (0,62 г, 2,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрат (0,31 г, 2,3 ммоль), затем 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,48 г, 2,3 ммоль). Через 48 ч смесь фильтровали и концентрировали, и остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (силикагель, градиент метанол/хлороформа). Полученный продукт растворяли в этилацетате и промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,5 г (30%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 605 (М+).
Приготовление 31
органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,1 г (81%) желаемого соединения в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 506 (М+).
Вычислено: С 64,14; Н 6,18; N 13,85.
Найдено: С 63,92; Н 6,18; N 13,56.
Приготовление 32
К раствору соединения по приготовлению 31 (2,1 г, 4,2 ммоль) перемешиваемому в NN диметилформамиде (200 мл) добавляли Вос-αаминоизомасляную кислоту (0,85 г, 4,2 ммоль), 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,62 г, 4,6 ммоль). Через 16 ч смесь концентрировали досуха, и полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ) давало 2,3 г (80%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 690 (М+).
Пример 6
ΗΝ
К раствору соединения по приготовлению 32 (1,75 г, 2,5 ммоль) перемешиваемому в дихлорметане (190 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (63 мл, 780 ммоль). Через 1 ч смесь осторожно выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (250 мл) и затем обрабатывали насыщенным раствором НС1 в этилацетате (100 мл). Полученную смесь концентрировали досуха, растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 0,6 г (38%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (ΡΌ) 590 (М+). ИК (КВг) 3164, 3030, 2978,
К раствору соединения по приготовлению (3,1 г, 5,1 ммоль) перемешиваемому в метаноле (200 мл) при комнатной температуре добавляли 5н. НС1 (51,0 ммоль). Через 16 ч, остаток распределяли между этилацетатом и водой,
2952, 2878, 1743, 1664, 1531, 1456, 1436, 1498, 1197, 1179 см-1.
Вычислено: С 54,60; Н 5,92; N 12,33.
Найдено: С 54,47; Н 5,72; Ν, 12,16.
Приготовление 33
Оптически обогащенный 8-изомер выделяли с помощью селективной кристаллизации (этилацетат/гексан) соединения по приготовлению 29 с получением 1,3 г желаемого изомера.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΒΌ) 358 (М+). Т.пл. = 114-118°С.
Вычислено: С 56,98; Н 5,06; N 15,63. Найдено: С 57,22; Н 4,87; N 15,34.
Приготовление 34
ΗΝ
Гидрирование соединения по приготовлению 29 (1,0 г, 2,8 ммоль) и 5% Рб/С (0,756 г) в абсолютном этаноле (20 мл)/этилацетате (20 мл), затем обработка полученной смеси Ьос-ббензилоксисерином (0,83 г, 2,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидратом (0,42 г, 3,4 ммоль) и
1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,64 г, 3,1 ммоль) в соответствии с приготовлением 1 дает 0,69 г (41%) желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества. Очистка хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ), затем перекристаллизация из этилацетата.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΒΌ) 605 (М+). Т.пл. = 184-186°С.
Вычислено: С 63,46; Н 6,49; N 11,56.
Найдено: С 63,61; Н 6,31; N 11,38.
Приготовление 35
Взаимодействие соединения по приготовлению 34 (0,61 г, 1,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,7 мл, 22 ммоль) в дихлорметане (40 мл) в соответствии с приготовлением 1 дает 0,5 г (100%) желаемого продукта в виде пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΒΌ) 506 (М+). Т.пл. = 55-60°С.
Приготовление 36
ΗΝ
Взаимодействие соединения по приготовлению 35 (0,5 г, 1 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в ^^диметилформамиде (15 мл) в соответствии с приготовлением 32 дает 0,69 г (100%) желаемого продукта в виде пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΒΌ) 690,2 (М+). Т.пл. = 81-84°С.
Пример 7
Взаимодействие соединения по приготовлению 36 (0,595 г, 0,95 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,7 мл, 9,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в соответствии с приготовлением 1 дает 0,37 г (75%) желаемого продукта в виде твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΒΌ) 590 (М+). Т.пл. 156-159°С.
Вычислено: С 63,04; Н 6,48; N 14,23.
Найдено: С 62,98; Н 6,59; N 14,01.
Приготовление 37
ΟΓ'-ςγ”·-
Взаимодействие соединения по приготовлению 29 (2,63 г, 8,0 ммоль), Ьое-1-бензилоксисерина (2,4 г, 8,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (1,2 г, 8,8 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (1,8 г, 8,8 ммоль) в NN диметилформамиде (250 мл) дает 2,4 г (50%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΒΌ) 605 (М+).
Приготовление 38
ΗΝ
Взаимодействие соединения по приготовлению 37 (2,3 г, 3,8 ммоль), трифторуксусной кислоты (35 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (90 мл) дает 1,4 г (74%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 506 (М+).
Приготовление 39
Взаимодействие соединения по приготовлению 38 (1,1 г, 2,2 ммоль), Ьос-а-аминоизомасляной кислоты (0,45 г, 2,2 ммоль), 1гидроксибензотриазолгидрата (0,33 г, 2,4 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимида (0,5 г, 2,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) дает 0,84 г (55%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БВ) 690 (М+).
Взаимодействие соединения по приготовлению 39 (0,7 г, 1,0 ммоль), трифторуксусной кислоты (25 мл, 320 ммоль) в дихлорметане, затем растворение в этилацетате (100 мл) и обработка этилацетатом, насыщенным НС1 (100 мл) давало 0,29 г (44%) желаемого соединения в виде белого твердого продукта.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БВ) 590 (М+). ИК (КВг) 3163,75, 3031,15, 2952,46, 2876,38, 1745,07, 1664,94, 1530,69, 1497,79, 1453,37, 1435,81, 1197,21, 1177,62, 1094,93, 747,95, 701,04 см-1.
Вычислено: С 56,11; Н 6,08; N 12,66.
Найдено: С 56,16; Н 5,92; N 12,56.
Приготовление 40
ΝΟ2
центрировали и остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты фильтровали, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ) с получением 0,75 г, (60%) желаемого продукта в виде белой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 316 (М+).
Приготовление 41
К суспензии 5% Рб/С (0,18 г) в этилацетате (5 мл) осторожно добавляли раствор соединения по приготовлению 40 (0,67 г, 2,0 ммоль) в этилацетате (25 мл)/этаноле (25 мл). Полученную суспензию обрабатывали газообразным водородом при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) в аппарате Парра. Через 1 ч в эту смесь добавляли суспензию 5% Рб/С (0,18 г) в этилацетате (10 мл), затем гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм). Через 1 ч смесь фильтровали через целит и концентрировали. К остатку, перемешиваемому в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл), добавляли соединение по приготовлению 4 (0,53 г, 1,4) и 1гидроксибензотриазолгидрат (0,21 г, 1,54 ммоль), затем 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,32 г, 1,54 ммоль). Через 16 ч при комнатной температуре раствор концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (метанол/хлороформ) с получением 0,27 г (30%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 448 (М+).
Пример 9
ΟΤ’Ή'νΗΝ
о
К раствору соединения по приготовлению (1,0 г, 4,0 ммоль), морфолина (0,35 мл, 4,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,6 г,
4,4 ммоль), перемешиваемому в Ν,Νдиметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,9 г, 4,4 ммоль). Через 16 ч смесь конК раствору соединения по приготовлению (0,27 г, 0,42 ммоль) перемешиваемому в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл, 51 ммоль). Через 1,5 ч добавляли воду (40 мл) и ной кислоты (4 мл, 51 ммоль) в дихлорметане (12 мл) с последующим подкислением НС1 дает
0,03 г (8,3%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 546 (М+); ИК (КВг) 3141, 2937, 2859, 1642, 1534, 1453, 1444 см’1.
Приготовление 44 реакционную смесь осторожно гасили твердым бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат растворяли в этилацетате (40 мл) и затем обрабатывали насыщенным раствором НС1 в этилацетате (40 мл). Через 15 мин смесь концентрировали с получением 0,14 г (54%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 548 (М+). ИК (КВг) 2927, 2858,9, 1659,3, 1542,2, 1114,4 см’1.
Вычислено: С 56,04; Н 6,16; N 13,52. Найдено: С 55,78; Н 6,11; N 13,27.
Приготовление 42
Взаимодействие соединения по приготовлению 28 (1,0 г, 4,0 ммоль), пиперидина (0,4 мл, 4,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,6 г, 4,4 ммоль) и 1 ,3-дициклогексилкарбодиимида (0,9 г, 4,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) дает 0,95 г (75%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 314 (М+).
Приготовление 43
ΗΝ
Гидрирование соединения по приготовлению 42 (0,91 г, 2,9 ммоль) в этилацетате (50 мл)/этаноле (50 мл), 5% Ρά/С (0,36 г) в этилацетате (5 мл), затем реакция с соединением получения 4 (0,95 г, 2,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидратом (0,37 г, 2,75 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимидом (0,57 г, 2,75 ммоль) дает 0,43 г (25%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные ХНЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 646 (М+).
Пример 10
ΗΝ
К суспензии 5% Ρά/С (1,0 г) в этилацетате (25 мл) добавляли раствор соединения по приготовлению 6 (8,25 г, 30 ммоль) в этилацетате (25 мл)/абсолютном этаноле (25 мл). Суспензию гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) в аппарате Парра. Через 75 мин суспензию 5% Ρά/С (0,7 г) в этилацетате (25 мл) добавляли в реакционную смесь. После гидрирования при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) в течение 1,5 ч смесь фильтровали через целит и концентрировали. Концентрат растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (500 мл) и Ьое^-бензилоксисерине (9,0 г, 30,8 ммоль), добавляли 1-гидроксибензотриазолгидрат (4,5 г, 33 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимид (6,8 г, 33 ммоль). Через 16 ч при температуре окружающей среды смесь концентрировали и остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ) давало 8,33 г (53%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 522 (М+).
Вычислено: С 64,35; Н 6,56; N 10,72.
Найдено: С 64,59; Н 6,83; N 10,77.
Приготовление 45 ΝΗ 2
У О “гЪ
К раствору соединения по приготовлению 44 (8,1 г, 15,5 ммоль), перемешиваемому при комнатной температуре в дихлорметане (75 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл, 320 ммоль). Через 50 мин смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конценСтог
Взаимодействие соединения по приготовлению 43 (0,38 г, 0,59 ммоль) и трифторуксус51 трировали с получением 6,5 г (99%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 422 (М+).
Приготовление 46
Г <О
К раствору соединения по приготовлению 45 (6,5 г, 15,0 ммоль), Ьос-а-аминоизомасляной кислоты (3,05 г, 15,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (2,23 г, 16,5 ммоль), перемешиваемому в Ν,Ν-диметилформамиде (400 мл) при комнатной температуре, добавляли 1,3дициклогексилкарбодиимид (3,4 г, 16,5 ммоль). Через 16 ч смесь концентрировали, и полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ) дает 6,39 г (70%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 607 (М+).
Вычислено: С 63,25; Н 6,80; N 11,52.
Найдено: С 63,36; Н 6,92; N 11,59.
Приготовление 47
К раствору соединения по приготовлению 46 (6,04 г, 9,9 ммоль), перемешиваемому в абсолютном этаноле (50 мл)/тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре, добавляли 1н. ΝαΟΗ (50 мл, 49,5 ммоль). Через 30 мин, смесь подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 5,4 г (94%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 580 (М+).
Вычислено: С 62,16; Н 6,43; N 12,08.
Найдено: С 61,86; Н 6,29; N 12,06.
Приготовление 48
ΗΝ
К раствору соединения по приготовлению 47 (0,7 г, 1,2 ммоль), гидрохлорида Ν-метиламина (0,08 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,5 мл, 3,6 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,18 г, 1,32 ммоль), перемешиваемому в Ν,Νдиметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре, добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,27 г, 1,32 ммоль). Через 16 ч смесь концентрировали, и полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (метанол/ хлороформ) дает 0,25 г (35%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 592,4 (М+). Для 0,32 моль гидрата:
Вычислено: С 62,21; Н 6,76; N 14,04. Найдено: С 62,17; Н 6,74; N 14,19.
Пример 11
ΗΝ
К суспензии соединения по приготовлению 48 (0,2 г, 0,34 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (12 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл, 52 ммоль). Через 2 ч добавляли дополнительно трифторуксусную кислоту (4 мл, 52 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 7 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (40 мл), затем избыток твердого бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промы вали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт растворяли в этилацетате (40 мл) и добавляли насыщенный раствор НС1 в диэтиловом эфире (40 мл). Через 15 мин эту суспензию концентрировали с получением 0,13 г (68%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (ΕΌ) 492 (М+). ИК (КВг) 3224, 3061, 3032,
2962, 2936, 2873, 1678, 1636, 1538, 1498, 1454,
1101 см-1.
Вычислено: С 55,22; Н 6,06; N 14,86.
Найдено: С 55,33; Н 6,28; N 13,24.
Приготовление 49
Взаимодействие соединения по приготовлению 47 (1,00 г, 580 ммоль), гексаметиленимина (0,2 мл, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,25 г, 1,9 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль) в ^^диметилформамиде (50 мл), как описано в приготовлении 4, дает 0,76 г (68%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 660,2 (М+).
Вычислено: С 65,43; Н 7,32; N 12,02.
Найдено: С 65,92; Н 7,86; N 11,71.
Пример 12
ΗΝ
Взаимодействие соединения по приготовлению 49 (0,67 г, 1,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл, 52 ммоль) в дихлорметане (12 мл) в течение 1 ч при температуре окружающей среды с последующим подкислением НС1 в этилацетате в соответствии с приготовлением 4 дает 0,3 г (48%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС(ГВ) 560,4 (М).
Вычислено: С 58,77; Н 6,56; N 12,01.
Найдено: С 56,48; Н 6,41; N 12,06.
Приготовление 50
“τΥο
К раствору м-нитроанилина (1,0 г, 7,24 ммоль), перемешиваемому в безводном NN диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре добавляли раствор соединения по приготовлению 5 (2,11 г, 8,69 ммоль) в безводном ^^диметилформамиде (10 мл). Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляли Н2О (70 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали с получением желтого масла. Очистка радиальной хроматографией (силикагель, 10-75% этилацетат/гексан) давала 1,65 г (76%) продукта (1:1 смесь диастереомеров) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) ά 7,47-7,53 (м,
3Н), 7,33-7,41 (м, 4Н), 7,20-7,25 (прибл. т, 1Н,
1=8,1 Гц), 6,81-6,85 (дд, 1Н, 1=8,0 Гц; 2,1 Гц),
5,10 (с, 1Н), 4,12-4,26 (м, 2Н), 1,20-1,25 (т, 3Н,
1=7,1 Гц);
13С ЯМР (75,5 МГц, СВС13) ά 171,0, 149,2,
146.5, 136,4, 129,6, 128,9, 128,5, 127,0, 119,1,
112.5, 107,2, 62,1, 60,3, 13,9; ΓΌ+ МС для С16Н16^О4= 300. Для С16Н16^О4:
Вычислено: С 63,99; Н 5,37; N 9,33;
Найдено: С 64,77; Н 5,26; N 9,17.
Приготовление 51
К суспензии гидрида натрия (0,15 г 60% дисперсия в минеральном масле, 3,86 ммоль), перемешиваемой в ^^диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре, добавляли раствор 6-нитробензимидазола (0,60 г, 3,68 ммоль) в ^^диметилформамиде (10 мл). Через 10 мин добавляли раствор этилового эфира α-бромфенилуксусной кислоты в ^^диметилформамиде (10 мл) и раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (25-75% этилацетат/гексан) дает 0,580 г (50%) продукта (смесь диастереомеров) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) ά 8,72-8,73 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,22-8,27 (дд, 1Н, 1=9,2 Гц; 2,1 Гц), 8,15 (с, 1Н), 7,44-7,50 (прибл. т, 3Н, 1=6,9 Гц), 7,34-7,41 (м, 3Н), 6,19 (с, 1Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 1,27-1,33 (т, 3Н, 1=6,9 Гц); ΓΌ+МС для СПН15^О4 = 325. Для СПН15^О4:
Вычислено: С 62,76; Н 4,65; N 12,92.
Найдено: С 62,89; Н 4,92; N 12,92.
Приготовление 52
“ΓΌ
К раствору соединения по приготовлению 50 (0,81 г, 2,73 ммоль), перемешиваемому в диоксане (30 мл) при комнатной температуре, добавляли ЫОН-Н2О (0,57 г, 13,6 ммоль) и Н2О (15 мл). Через 45 мин смесь концентрировали до объема приблизительно 20 мл. Полученный водный раствор разбавляли Н2О (75 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали с получением 0,71 г (95%) продукта (1:1 смесь диастереомеров) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,48-7,55 (м, 3Н), 7,35-7,43 (м, 4Н), 7,21-7,27 (прибл. т, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,81-6,85 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц; 2,0 Гц), 5,16 (с, 1Н); ΡΌ+ МС для СмНп^Од = 272. Для СцдИ^Од:
Вычислено: С 61,76; Н 4,44; N 10,29.
Найдено: С 62,15; Н 4,52; N 9,63.
Приготовление 53
К раствору соединения по приготовлению 51 (0,48 г, 1,48 ммоль), перемешиваемому в диоксане (20 мл) при комнатной температуре, добавляли Ь1ОН-Н2О (0,31 г, 7,38 ммоль) и Н2О (10 мл). Через 45 мин реакционную смесь концентрировали до объема приблизительно 15 мл. Полученный водный раствор разбавляли Н2О (75 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Να2804) и концентрировали с получением 0,450 г (>95%) продукта (1:1 смесь диастереомеров) в виде светложелтого твердого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,63 (с, 1Н), 8,56-8,57 (д, 1Н, 3=2,1 Гц), 8,14-8,20 (дд, 1Н, 3=9,2 Гц; 2,1 Гц), 7,82-7,86 (д, 1Н, 3=9,2 Гц), 7,52-7,58 (м, 2Н), 7,38-7,49 (м, 3Н), 6,88 (с, 1Н); ΡΌ+ МС для С15Н1^зО4 = 297. Для С15Нц^О4: Вычислено: С 60,61; Н 3,73; N 14,14.
Найдено: С 59,59; Н 4,16; N 12,78.
Приготовление 54
К раствору соединения по приготовлению 52 (0,75 г, 2,78 ммоль), гидрохлорида метилового эфира Ь-пролина (0,46 г, 2,78 ммоль), 1гидроксибензотриазолгидрата (0,38 г, 2,78 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (1,26 г, 9,72 ммоль) в безводном 1,2-дихлорметане (30 мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (0,585 г, 3,05 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли Н2О (50 мл) экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№25О.[) и концентрировали. Очистка радиальной хроматографией (силикагель, 40-75% этилацетат/гексан) давало 0,56 г (53%) продукта (1:1 смесь диастереомеров) в виде желтого твердого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С12) δ 7,43-7,50 (м, 3Н), 7,27-7,43 (м, 4Н), 7,13-7,20 (прибл. т, 1Н, 1 =7,5 Гц), 6,83-6,91 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,14 (с, 1Н), 4,52-4,58 (м, 0,5Н), 4,41-4,47 (м, 0,5Н), 3,89-3,97 (м, 1Н), 3,71 (с, 1,5Н), 3,62 (с, 1,5Н), 3,23-3,36 (м, 1Н), 1,82-2,24 (м, 5Н);
13С ЯМР (75,5 МГц, СЭС13) й 172,2, 171,7,
168.7, 168,5, 149,0, 146,9, 146,5, 136,4, 135,9,
129.5, 129,4, 129,0, 128,8, 128,5, 128,2, 128,0,
127.8, 119,9, 119,6, 112,2, 112,0, 106,5, 106,5,
59.5, 59,4, 59,3, 59,3, 52,2, 52,0, 46,7, 46,7, 28,7,
28.6, 24,9, 24,5; ΓΏ+ МС для С20Н21^О5 = 383.
Для С20Н2^3О5:
Вычислено: С 62,65; Н 5,52; N 10,96.
Найдено: С 61,93; Н 5,62; N 10,46.
Приготовление 55
К раствору соединения по приготовлению 53 (0,43 г, 1,46 ммоль), гидрохлорида метилового эфира Ь-пролина (0,24 г, 1,46 ммоль), 1гидроксибензотриазолгидрата (0,20 г, 1,46 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (0,66 г, 5,10 ммоль), перемешиваемому в безводном 1 ,2дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре, добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (0,31 г, 1,60 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь гасили Н2О (50 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенный водным бикарбонатом натрия, Н2О, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Очистка радиальной хроматографией (силикагель, градиент 50% этилацетат/гексан к 100% этилацетата) дает 0,25 г (42%) индивидуального диастереомера в виде белого твердого продукта в виде пены. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) й 8,75-8,76 (д, 1Н, 1=2,1 Гц), 8,28-8,32 (дд, 1Н, 1=8,9 Гц; 2,1 Гц), 7,91 (с, 1Н), 7,45-7,58 (м, 6Н), 6,26 (с, 1Н), 4,65-4,70 (м, 1Н), 3,83-3,92 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,30-3,39 (м, 1Н), 1,95-2,30 (м, 5Н); Γϋ+ МС для С21Н20N4О5 = 408. Для С23Н20^О5:
Вычислено: С 61,76; Н 4,94; N 13,72.
Найдено: С 61,24; Н 5,16; N 13,10.
Приготовление 56
Т%нвос
К суспензии 5% Рй/С (0,07 г) в этаноле (30 мл) добавляли раствор соединения по приготовлению 54 (0,15 г, 0,39 ммоль) в этилацетате (30 мл). Смесь обрабатывали газообразным водоро57 дом (220,632 кПа (32 фунт-сила на квадратный дюйм)) при комнатной температуре в течение 4 ч в аппарате Парра, затем осторожно фильтровали через целит. Полученный фильтрат упаривали с получением не совсем белого твердого продукта в виде пены, которую растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл). В этот раствор добавляли соединение по приготовлению 4 (0,16 г, 0,41 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрат (0,06 г, 0,41 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,09 г, 0,45 ммоль). Этот раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Объеди ненные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ж^О^ и упаривали с получением желтоватокоричневой пены. Очистка радиальной хроматографией (силикагель, градиент- 50% этилацетата/гексан к 100% этилацетата) давала 0,23 г (82%) продукта (смесь диастереомеров) в виде не совсем белого твердого вещества в виде пе ны.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1э) б 8,83-8,91 (м, 1Н), 7,44-7,51 (м, 2Н), 7,20-7,36 (м, 8Н), 6,887,06 (м, 3Н), 6,32-6,38 (прибл. т, 1Н, 1=6,9 Гц), 5,28 (с, 1Н), 5,12-5,19 (м, 1Н), 4,88-4,91 (ушир. с, 1Н), 4,48-4,60 (м, 3Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 3,643,72 (прибл. кв, 2Н, 1=8-0 Гц), 3,62 (с, 3Н), 3,393,52 (м, 1Н), 3,28-3,39 (м, 1Н), 1,81-2,15 (м, 5Н), 1,53-1,57 (прибл. д, 3Н, 1=7,9 Гц), 1,38 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н); ЕЭ+ МС для СзЩи^Ов = 716.
Для Сз9Η49N5О8:
Вычислено: С 65,44; Н 6,90; N 9,78.
Найдено: С 65,23; Н 7,43; N 10,34.
Приготовление 57 °^ί*ΝΥ>^ΝΗΒοο
К суспензии 5% Рб/С (0,042 г) в этаноле (30 мл) добавляли раствор соединения по приготовлению 55 (0,08 г, 0,20 ммоль) в этилацетате (30 мл). Смесь обрабатывали газообразным водородом 220,632 кПа (32 фунт-сила на квадратный дюйм) при комнатной температуре в течение 4 ч в аппарате Парра, затем осторожно фильтровали через целит. Полученный фильтрат упаривали с получением белого твердого продукта в виде пены, которую растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). В этот раствор добавляли соединение по приготовлению 4 (0,08 г, 0,20 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрат (0,03 г, 0,22 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,05 г, 0,22 ммоль). Этот раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляли водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали во дой и насыщенным солевым раствором, сушили (ШгЗОд) и концентрировали. Очистка радиальной хроматографией (силикагель, градиент 75% этилацетата/гексан к 100% этилацетата) давала 0,10 г (66%) продукта (один диастереомер) в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены.
Данные 1Н ЯМР подтверждали структуру. ΕΏ+ МС для С40Н48НО8 = 740.
Пример 13 н н Ργ~ο^Νγ~ΝΗ2
К раствору соединения по приготовлению 56 (0,17 г, 0,24 ммоль) и анизоле (0,03 г, 0,26 ммоль), перемешиваемому в безводном дихлорметане (5 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 4 ч реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и упаривали с получением желаемого продукта (смесь 1:1 диастереомеров) в виде не совсем белой пены, 0,100 г (67%).
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. ΕΏ+МС для С34Н41НО6 = 615.
Для С34Н41N5О6:
Вычислено: С 66,32; Н 6,71; N 11,37.
Найдено: С 65,83; Н 6,50; N 6,50.
Пример 14
0— °^ΙΝ з+С|= зС0°
К раствору соединения по приготовлению 57 (0,080 г, 0,11 ммоль) и анизоле (0,0123 г, 0,114 ммоль), перемешиваемому в безводном дихлорметане (5 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 4 ч смесь осторожно гасили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали с получением 0,09 г (95%) пены желаемого продукта (один диастереомер) в виде не совсем белого твердого вещества.
Данные 1Н ЯМР подтверждают структуру;
ΕΏ+ МС для С^Н^НО^СР^ООН = 640 (М2СР3СООН).
Для С39Н42НО10Е6:
Вычислено: С 53,92; Н 4,87; N 9,67.
Найдено: С 51,86; Н 4,74; N 9,54.
Примеры, часть 2А
Приготовление 1а
Метиловый эфир трет-бутилоксикарбонилО-бензил-Э-серина.
К раствору трет-бутилоксикарбонил-Обензил-Э-серина (25,0 г, 84,7 ммоль), перемешиваемому в диметилформамиде (500 мл) при комнатной температуре, добавляли бикарбонат натрия (14,2 г, 169 ммоль), затем метилйодид (26,4 мл, 424 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали до приблизительно 100 мл. Добавляли этилацетат и смесь промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением желаемого соединения (25 г, 96%) в виде светложелтого масла.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС1э) б 1,45 (с, 9Н), 3,70 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,50 (м, 3Н), 7,30 (м, 5Н); МС (ΡΡ)) т/е 310.
Для С16Н23ЫО5:
Вычислено: С 62,12; Н 7,49; N 4,53. Найдено: С 62,31; Н 7,49; N 4,43.
Приготовление 1 Ь
СО2Ме
Метиловый эфир О-бензил-Э-серина.
К раствору метилового эфира трет-бутилоксикарбонил-О-бензил-Э-серина (ΒΡ8-ΕΖΟ275) (5,0 г, 16 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (40 мл) и анизоле (1 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Через 4 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт использовали в последующих стадиях без дополнительной очистки.
Приготовление 1с
К раствору метилового эфира О-бензил-Эсерина (продукт по приготовлению 1Ь) (65,4 ммоль), Ьос-а-аминоизомасляной кислоты (13,2 г, 65,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (8,8 г, 65,4 ммоль) и Ы^-диизопропилэтиламина (22,8 мл, 130,7 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (500 мл) при 0°С, добавляли 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (12,3 г, 71,9 ммоль). Через 18 ч добавляли этилацетат и хлорид аммония (насыщенный водный раствор) и полученную смесь экстрагировали водным хлоридом аммония, водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка флэш хроматографией (25% этилацетат/гексан) давало желаемое соединение (21,6 г, 83%) в виде белого твердого продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) б 1,39 (с, 9Н), 1,48 (с, 6Н), 3,62 (дд, 1=3,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1=3,4, 9,1 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 1=12,5, 22,7 Гц, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (м, 5Н); МС (ΡΡ)) т/е 395.
Для 02(430^06:
Вычислено: С 60,90; Н 7,67; N 7,10.
Найдено: С 61,02; Н 7,78; N 7,10.
Приготовление 1б
К раствору продукта по приготовлению 1с (5,30 г, 13,4), перемешиваемому в диоксане (100 мл)/воде (50 мл) при комнатной температуре, добавляли гидроксид лития (2,80 г, 67,3 ммоль). Через 18 ч добавляли воду и раствор концентрировали. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Добавляли насыщенный солевой раствор к водному слою и рН доводили 1н. НС1 до 3,5. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (4,40 г, 86%) в виде белой пены.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) б 1,39 (с, 9Н), 1,45 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 5,51 (ушир. с, 1Н), 7,18 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 9,90 (ушир. с, 1Н); МС (ΡΏ) т/е 381.
Для С19Н28N2Ο6:
Вычислено: С 59,99; Н 7,42; N 7,36.
Найдено: С 59,74; Н 7,26; N 7,30.
Приготовление 1е
Раствор этоксида натрия получали добавлением металлического натрия (52,89 г, 2,3007 моль) в течение 3 ч к этанолу (1500 мл). К раствору этоксида натрия при температуре окружающей среды добавляли раствор диэтилацетамидомалоната (499,75 г, 2,3007 моль), растворенного в этаноле (225 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре окружающей среды, добавляли в течение 15 мин 1-бром-3-фенилпропан (458,07 г, 2,3007 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до завершения реакции по данным ВЭЖХ (16 ч). Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток распределяли между этилацетатом (1 х 1500 мл и 2 х 500 мл) и водой (1500 мл). Этилацетатные слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (4 х 500 мл), сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением
752,1 г (98%) желаемого соединения в виде светло-желтого твердого продукта. 1,0 г образца перекристаллизовывали из гексана:этилацетата (19:1, объем :объем) с получением кристаллов с т.пл. 84-86°С.
1Н ЯМР (СБС13): δ 1,18-1,23 (т, 6Н), 1,371,50 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 2,34-2,41 (м, 2Н), 2,582,62 (т, 2Н), 4,16-4,24 (кв, 4Н), 6,76 (ушир. с, 1Н), 7,11-7,28 (м, 5Н); 13С ЯМР (СБС13): δ 13,95, 23,03, 25,67, 31,85, 35,45, 62,46, 66,49, 125,40, 125,90, 128,27, 128,35, 141,77, 168,11, 168,94; МС (ΓΙΑ) т/ζ 336,3 ([М+Н]+). ИК (КВг, см-1) 1645,98 (амид) , 1744,76 (С=О).
ДЛЯ 18^Г25^^^°5:
Вычислено: С 64,46; Н 7,51; Ν 4,17.
Найдено: С 64,60; Н 7,37; Ν 4,39.
Приготовление 1£
(ПЬ)-№Ацетил-2-амино-5-фенилпентановая кислота. Суспензию, содержащую продукт по приготовлению 1е (249,15 г, 0,7428 моль) и 2,5н. раствор гидроксида натрия, нагревали до 100°С в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°С и рН доводили до 5,0 с помощью концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревали до 100°С и рН поддерживали при 5,0 с помощью концентрированной соляной кислоты до тех пор, пока реакция не была завершена по данным ВЭЖХ. Раствор фильтровали, пока он был горячий, через диатомовую землю. Фильтрат охлаждали до 5-10°С и рН доводили до 1,0 с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при 5°С, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С с получением 160,34 г (92%) (ПЬ)-№ацетил-2-амино-5фенилпентановой кислоты в виде белого порошка. Т.пл. 145-148°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,60-1,71 (м, 4Н), 1,86 (с, 3Н), 2,56-2,59 (м, 2Н), 4,19-4,23 (м, 1Н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 8,14 (д, 1н), 13С ЯМР (ДМСО66): δ 23,17, 28,25, 31,55, 35,51, 52,55, 126,60, 129,14, 142,64, 170,25, 174,65; МС (ΓΙΑ) т/ζ
236,2 (М+). ИК (КВг, см-1) 1609,17 (амид), 1741,12 (С=О).
Для С13Н1^О3:
Вычислено: С 66,36; Н 7,28; Ν 5,95.
Найдено: С 66,41; Н, 7,15; Ν 5,96.
Приготовление 1д
(О)-№Ацетил-2-амино-5-фенилпентановая кислота.
Раствор, содержащий (ПЬ)^-ацетил-2амино-5-фенилпентановую кислоту (438,0 г, 1,862 моль), хлорид кобальта (1,10 г), 2н. раствор гидроксида калия (931 мл, 1,862 моль) и воду (8000 мл), доводили до рН 8,0 путем добавления 2 н. раствор гидроксида калия. В реакционную смесь добавляли Асу1азе I (азрегдШиз те11еиз, 39,42 г) и энергично перемешивали в течение 24 ч при 40°С, в течение которых рН поддерживали при 8,0 путем добавления 2н. гидроксида калия. Полученную суспензию фильтровали. Фильтрат доводили до рН 2,0 с получением вязкой суспензии. Продукт выделяли путем фильтрации, промывали гексаном (2000 мл) и сушили в вакууме при 50°С с получением 188,52 г (43%) (Э)-№ацетил-2-амино-5фенилпентановой кислоты.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,59-1,74 (м, 4Н), 1,86 (с, 3Н), 2,57-2,60 (м, 2Н), 4,22-4,26 (м, 1н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 8,02 (д, 1Н), 12,39 (ушир. с, 1Н);
13С ЯМР (ДМСО-б6): δ 23,18, 28,13, 31,66, 35,54, 52,58, 126,56, 129,10, 142,67, 170,12, 174,48. МС (ΓΙΑ) т/ζ 236,1 (М+). ИК (КВг, см-1) 1625,08 (амид), 1700,24 (С=О). Для СиНЛ Вычислено: С 66,36; Н 7,28; Ν 5,95.
Найдено: С 66,49; Н 7,00; Ν 6,03.
Приготовление 111
Гидрохлорид этилового эфира (Ό)-2амино-5-фенилпентановой кислоты.
Раствор, содержащий (Э)^-ацетил-2амино-5-фенилпентановую кислоту (188,8 г, 0,8024 моль), этанол (535 мл) и концентрированную соляную кислоту (268 мл, 3,21 моль) нагревали до 85°С и контролировали ВЭЖХ. Через 14,5 ч с помощью ВЭЖХ было установлено, что реакция прошла не полностью и добавляли дополнительно концентрированную соляную кислоту (50 мл). Через 22,5 ч с помощью ВЭЖХ было установлено, что реакция прошла полностью. Воду азеотропно отгоняли из реакционной смеси путем непрерывного добавления и отгонки 8000 мл этанола. Этанол азеотропно отгоняли из реакционной смеси путем непрерывного добавления и отгонки этилацетата (2000 мл). При охлаждении раствора до 0°С продукт кристаллизовался. Раствор, содержащий продукт, перемешивали в течение 1 ч при 0°С, фильтровали и осадок сушили в вакууме при 40°С с получением 199,0 г (96%) гидрохлорида этилового эфира 2-амино-5фенилпентановой кислоты. Т.пл. 117-121°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-06): δ 1,15-1,21 (т, 3Н), 1,50-1,89 (м, 4Н), 2,48-2,67 (м, 2Н), 3,92-3,98 (т, 1Н), 4,08-4,25 (м, 2Н), 7,12-7,29 (м, 5Н), 8,76 (ушир. с, ЗН);
13С ЯМР (ДМСО-б6): δ 13,90, 25,97, 29,52, 34,41, 51,71, 61,56, 124,91, 125,81, 128,24, 141,27, 169,35; МС (ΓΙΑ) т/ζ 222,3 (М+). ИК (КВг, см’1) 1741,14 (С=О), [α]20ο = -11,17 (с = 30,62 мг/3 мл, МеОН).
Для СвНс^СГ
Вычислено: С 60,58; Н 7,82; Ν 5,43.
Найдено: С 60,45; Н 7,67; Ν 5,55.
Приготовление 11
Суспензию, содержащую Ν-трет-ВОС-ааминоизомасляную кислоту (90,64 г, 0,446 моль), 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (75,90 г, 0,425 моль), Ν-метилморфолин (88,13 г, 0,871 моль) и диэтиловый эфир (1000 мл), перемешивали при температуре окружающей среды до полного завершения реакции по данным ВЭЖХ (3 ч). Добавляли гидрохлорид этилового эфира Э-2-амино-5-фенилпентановой кислоты (109,55 г, 0,425 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между 10% раствором лимонной кислоты (1000 мл) и этилацетатом (3 х 500 мл). Органические фазы промывали 10% раствором лимонной кислоты (3 х 500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 500 мл), водой (1 х 500 мл), сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали досуха. Остаток перекристаллизовывали из гексана (3000 мл) с получением 155,11 г желаемого соединения.
Т.пл. 97-99°С. Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,25-1,28 (т, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,48 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,70-1,73 (м, 3Н), 1,87-1,93 (м, 1Н), 2,62-2,67 (м, 2Н), 4,16-4,21 (м, 2Н), 4,57-4,62 (м, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 6,96 (ушир. с, 1Н), 7,16-7,19 (м, 3Н), 7,267,33 (м, 2Н);
13С ЯМР (СБС13): δ 14,53, 26,32, 27,17, 28,67, 32,47, 35,73, 52,54, 57,17, 61,62, 126,21, 128,69, 128,79, 142,12, 154,99, 172,81, 174,69; МС (ИЛ) т/ζ 407,5 ([М+Н]+). ИК (КВг, см-1) 1652,75, 1685,52 (амиды), 1741,73 (С=О). [а]20о = 7,83 (с = 10,22 мг/1 мл, МеОН). УФ (0,1% трифторуксусная кислота в воде: ацетонитриле) Атах 215,6 нм.
Для С22^134^Ч2^^5:
Вычислено: С 65,00; Н 8,43; N 6,89.
Найдено: С 65,23; Н 8,34; N 6,94.
Приготовление 1]
Раствор, содержащий продукт по приготовлению 11 (152,53 г, 0,3752 моль) и тетрагидрофуран (884 мл), охлаждали до 5°С. Раствор, содержащий гидроксид лития (26,96 г, 1,126 моль) и воду (1419 мл), добавлял к реакционной смеси по каплям в течение 10 мин до достижения температуры 5-10°С. Добавляли этанол (183 мл) и реакционную смесь перемешивали при 510°С до полного завершения реакции по данным ВЭЖХ (2 ч). рН реакционной смеси доводили до 2,0 с помощью 6 н. раствора соляной кислоты, поддерживая температуру 5-10°С. Продукт экстрагировали из раствора этилацетатом (3 х 500 мл). Этилацетатные экстракты объединяли, сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали досуха с получением 141,51 г (100%) желаемого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,32-1,37 (м, 15Н),
1,57-1,75 (м, 4Н), 2,51-2,58 (м, 2Н), 4,23-4,27 (м,
1Н), 6,85 (ушир. с, 1Н), 7,15-7,28 (м, 5Н), 7,42 (д, 1Н), 12,5 (ушир. с, 1Н);
13С ЯМР (ДМСО-бе): δ 26,31, 27,85, 29,00, 31,86, 35,60, 52,53, 56,60, 78,95, 126,52, 129,05, 129,10, 142,69, 155,06, 174,40, 175,17; МС (НА) т/ζ 379,5 ([М+Н]+). ИК (КВг, ст1) 1641,98, 1692,22 (амиды), 1719,72 (С=О), [α]20ο = -5,73 (с = 10,48 мг/1 мл, МеОН). Для С20Н30И2О5:
Вычислено: С 63,47; Н 7,99; N 7,40. Найдено: С 63,25; Н 7,84; N 7,46.
Приготовление 1Ь ΟίγύΝύ^5η н о он° о о 'Т'
Ν-Метилморфолин (4,79 мл, 2 экв, 47,3 мм) добавляли к перемешиваемой суспензии N Вос-а-аминоизомасляной кислоты (4,43 г, 21,7 мм, 1 экв) и 3,89 г (21,7 мм, 1,0 экв) 2-хлор(4,6)-диметокси-1,3,5-триазина (ХДМТ) в 100 мл диэтилового эфира. После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч добавляли Ώтриптофановый эфир гидрохлорид. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь гасили путем добавления 150 мл 10% водного раствора лимонной кислоты. Слои разделяли и эфирный слой промывали 50 мл насыщенным раствором бикарбоната натрия и 50 мл воды. Гидроксид лития (2,43 г, 5 экв) растворяли в 100 мл воды и добавляли раствор в раствор диэтилового эфира, энергично перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Слои разделяли и рН водного слоя доводили с помощью 1М НС1 до 5,6. Затем раствором 10% лимонной кислоты рН доводили до 3,95 и водный слой экстрагировали 100 мл этилацетата. Этилацетатные слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением 82% желаемого продукта в виде белой пены. Данные *Н-ЯМР подтверждают структуру.
Приготовление 2А
К раствору 4-метоксифенилуксусной кислоты (98 г, 590 ммоль) в абсолютном этаноле (300 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (20 г, 105 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и поддерживали при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Полученное масло очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 20% этилацетат/гексан) с получением 102 г (89%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,17 (т, 6=8,7 Гц, 3Н),
3,56 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,05 (кв, 1=7,2 Гц, 2н),
6,87 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,17 (д, 8,7 Гц, 2Н); МС (ионное распыление) 195,3 (М+1).
Для С11Н14О3:
Вычислено: С 68,02; Н 7,27.
Найдено: С 67,95; Н 7,17.
Приготовление 2В
К раствору продукта по приготовлению 2 (40 г, 200 ммоль) в тетрахлориде углерода (500 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (37 г, 206 ммоль) и бромисто-водородную кислоту (4 капли 48% водного раствора). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником и поддерживали при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ) с получением 51,1 г (94%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,19 (т, 1=8,4 Гц, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,18 (м, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); МС (ΕΌ) 272, 274 (М+).
Для С11Н13ВГО3:
Вычислено: С 48,37; Н 4,80.
Найдено: С 48,52; Н 4,77.
Приготовление 3
К раствору продукта по приготовлению 2В (49,5 г, 181 ммоль), перемешиваемому в диметилформамиде (500 мл) при комнатной температуре, добавляли 4-нитроимидазол (20,5 г, 181 ммоль) и карбонат калия (75 г, 543 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученное масло распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент 30-70% этилацетат/гексан) с получением 33,6 г (61%) желаемого продукта в виде оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,57 (с, 1н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н); МС (ионное распыление) 306 (М+1).
Для С14Н15^О5:
Вычислено: С 55,08; Н 4,95; N 13,76.
Найдено: С 54,93; Н 4,89; N 13,82.
Приготовление 4
К суспензии 10% палладия на угле (6,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли суспензию продукта по приготовлению 3 (8,4 г, 27,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (5,333 кПа (40 мм рт.ст.)) с помощью аппарата Парра до полного завершения реакции, затем фильтровали через целит. В полученный раствор, перемешиваемый при комнатной температуре, добавляли продукт по приготовлению 1ά (10,5 г, 27,5 ммоль), 1 -гидроксибензотриазол (4,1 г, 30,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (6,3 г, 30,3 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и полученное масло суспендировали в этилацетате и фильтровали. Раствор разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт реакции очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 3% метанол/хлороформ) с получением 14,4 г (83%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,78 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,27-1,32 (м, 15Н), 3,60 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,20 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,44 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,20-7,35 (м, 10Н), 7,40 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н); МС (ионное распыление) 638 (М+1 ).
Для С33Н43^°8:
Вычислено: С 62,15; Н 6,80; N 10,98.
Найдено: С 62,41; Н 6,85; N 11,09.
Приготовление 5
К раствору продукта по приготовлению 4 (14,4 г, 23 ммоль), перемешиваемому в диоксане (150 мл) при комнатной температуре, добавляли раствор гидроксида лития (0,65 г, 27,6 ммоль) в воде (75 мл). Через 20 мин реакционную смесь подкисляли 1н. соляной кислотой до рН=2,9. К полученному раствору добавляли воду и этилацетатную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 13,0 г (93%) желаемого продукта в виде желтой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,25-1,40 (м, 15Н), 3,65-3,70 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 4,44 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 7,15-7,35 (м, 10Н), 7,42 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н),
10,2 (с, 1Н); МС (ионное распыление) 610,7 (М+1).
Для С31Н39^О8:
Вычислено: С 61,07; Н 6,45; N 11,49.
Найдено: С 60,90; Н 6,43; N 11,32.
Приготовление 6
К раствору продукта по приготовлению 5 (8,0 г, 13,0 ммоль), перемешиваемому в диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре, добавляли 4-метилпиперидин (1,6 мл, 13,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (2,0 г, 14,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (3,0 г, 14,3 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный продукт распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Полученный сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 3% метанол/ хлороформ) с получением 7,65 г (85%) желаемого продукта в виде желтой пены.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,2 (м, 1Н), 0,50 (д, 6=6,0 Гц, 1,5 н), 0,80 (д, 1=6,0 Гц, 1,5 Н), 1,05 (м, 1Н), 1,22-1,45 (м, 15Н), 1,50-1,65 (м, 4Н), 2,65 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 4,37 (м, 1Н), 4,40-4,50 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,62 (д, 1=13 Гц, 1Н), 6,98 (т, 6=9,4 Гц, 2Н), 7,10-7,45 (м, 11Н), 10,15 (ушир.с., 1Н); МС (ионное распыление) 691,3 (М+1). Для
С37Н50^О7-0,6 Н2О:
Вычислено: С 63,34; Н 7,35; N 11,98.
Найдено: С 63,25; Н 7,03; N 11,87.
Примеры 1 и 2
/° ские экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6,12 г (99%) свободного основания в виде желтовато-коричневой пены. Диастереометрический продукт (3,0 г) хроматографировали на колонке 8 х 15 см, колонка Ргоскгош, снабженная хиральной фазой КгошазИ СН1-ОМР, с помощью элюентной смеси 3А спирта (13% по объему), диметилэтиламина (0,2% по объему) в гептане при скорости потока 250 мл/мин с получением отдельных диастереомеров в чистой форме.
Пример 1. Изомер 1.
К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Полученную суспензию концентрировали досуха с получением 1,1 г (37%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,50 (д, б = 6,0 Гц, 1,5 Н), 0,80 (д, 1=6,0 Гц, 1,5 Н), 1,16 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 8Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 3,65-3,80 (м, 6Н), 4,40 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,90-7,08 (м, 3Н), 7,25-7,45 (м. 9Н), 8,20-8,40 (м, 4Н), 8,61 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 11,15 (ушир. с, 1Н); ΐΓ = 7,93 мин; МС (ионное распыление) 591,6 (М+1).
Для С32Н42^>О5-2НС1:
Вычислено: С 57,92; Н 6,69; N 12,66. Найдено: С 57,72; Н 6,47; N 12,42. Пример 2. Изомер 2.
К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,98 г (33%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,50 (д, б = 6,0 Гц, 1,5 Н), 0,80 (б, 6=6,0 Гц, 1,5 Н), 1,16 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,50-1,70 (м, 8Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,03 (м, 1Н), 3,65-3,80 (м, 6Н), 4,40 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,90-7,08 (м, ЗН), 7,25-7,45 (м, 9н), 8,20-8,40 (м, 4Н), 8,61 (д, 6=7,5 Гц, 1н), 11,15 (ушир. с, 1Н); = 11,78 мин; МС (ионное распыление) 591,6 (М+1).
Для СэгНг^А^На:
Вычислено: С 57,29; Н 6,64; N 12,53.
Найдено: С 57,23; Н 6,29; N,12,57.
К раствору продукта по приготовлению 6 (7,26 г, 10,5 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл).
Через 4 ч реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали хлороформом. Объединенные органичению 5 (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-(4-фторбензоил)пиперидингидрохлорида (0,24 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,15 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибен69 зотриазола (0,16 г, 1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,58 г (73%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,20-1,40 (м, 18Н), 1,40-1,90 (м, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 3,55-3,73 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,45 (д, 1=3,8 Гц, 2Н),
4,60 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=10, 93 Гц, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,20-7,50 (м, 11Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 10,15 (ушир. с, 1Н); МС (Ρϋ) 798,7 (М+).
Для С43Н51Р^О8:
Вычислено: С 64,65; Н 6,43; Ν 10,53.
Найдено: С 64,38; Н 6,48; Ν 10,61.
Примеры 3 и 4
Взаимодействие продукта по приготовлению 7 (0,53 г, 0,66 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), которое описано в примере 1, дает 0,34 г (74%) желаемой смеси диастереомеров в виде желтоватокоричневой пены. Этот продукт (0,11 г) очищали с помощью ВЭЖХ (8 х 15 см колонка РгосЬгош, снабженная хиральной фазой Кгошазй® СНГЭМР, элюент - смесь 3А спирта и диметилэтиламина в гептане) с получением индивидуальных диастереомеров, которые преобразовывали в их соответствующие гидрохлоридные соли, как описано в примере 1.
Пример 3. Изомер 1.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,15-1,20 (м, 6Н), 1,20-
1,60 (м, 3Н), 1,70 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,55-3,70 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=11 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 13Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 10,40 (ушир. с, 1Н); !К=6,4 мин; МС (ионное распыление) 699,7 (М+1).
Для ΓΑΗΧλ,:
Вычислено: С 65,31; Н 6,20; Ν 12,03.
Найдено: С 65,08; Н 6,18; Ν 11,87.
Пример 4. Изомер 2.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,15-1,20 (м, 6Н), 1,20-
1,60 (м, 3Н), 1,70 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,55-3,70 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=11 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,20-7,40 (м, 13Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 10,40 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 8,0 мин; МС (высокое разреш.) для С38Н44РН5О6:
Вычислено: 699,3306.
Найдено: 699,3313.
Взаимодействие продукта по приготовлению 5 (1,0 г, 1,7 ммоль), пиперидина (0,17 мл, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,25 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль) и диметилформамида (15 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,7 г (60%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,97 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 15Н), 1,40-1,55 (м, 7Н), 3,30-3,45 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 4,45 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,25-7,45 (м, 10Н), 10,15 (ушир. с, 1Н); МС (ионное распыление) 677,5 (М+1). Для С36Н48^О7:
Вычислено: С 63,89; Н 7,15; Ν 12,42.
Найдено: С 63,97; Н 6,99; Ν 12,44.
Пример 5
2НС1
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 (0,68 г, 1,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,6 г (93%) желаемого продукта в виде белого твердого продукта.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,95 (м, 1Н), 1,30-1,60 (м, 11Н), 3,20-3,40 (м, 3Н), 3,60-3,75 (м, ЗН), 3,78 (с, 3Н), 4,50-4,55 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,05 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,25-7,35 (м, 7Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,10 (м, 1Н), 8,20-8,30 (м, 3Н), 8,58 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 11,00 (ушир. с, 1Н); МС (ионное распыление) 577,4 (М+1).
Для С31Н4(А6О5-2,2НС1:
Вычислено: С 56,68; Н 6,48; Ν 12,79.
Найдено: С 56,70; Н 6,64; Ν 12,37.
Приготовление 9
Взаимодействие продукта по приготовлению 5 (1,42 г, 2,3 ммоль), метилового эфира бпролина (0,3 г, 2,3 ммоль), 1-гидроксибен71 зотриазола (0,35 г, 2,5 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,53 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,99 г (60%) желаемого продукта в виде белой пены.
‘Н-ЯМР (а, ДМСО) 1,25-1,40 (м, 18Н), 1,75-1,90 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,603,80 (м, 7Н), 4,40 (м, 1Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,50 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,10-7,40 (м, 11Н), 10,20 (ушир. с, 1Н); МС (ионное распыление) 721,3 (М+1 ).
Для С32Н48^О9:
Вычислено: С 61,65; Н 6,71; N 11,66.
Найдено: С 61,42; Н 6,43; N 11,65.
Взаимодействие продукта по приготовлению 9 (0,87 г, 1,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,58 г (70%) желаемого продукта.
1 Н-ЯМР (а, ДМСО) 1,40-1,60 (м, 6Н), 1,751,95 (м, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 3,60-3,80 (м, 9Н), 4,40 (м, 1Н), 4,50-4,55 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,00 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,40-7,45 (м, 9Н), 8,05 (м, 1Н), 8,20-8,30 (м, 3Н), 8,55 (м, 1Н), 10,95 (м, 1Н); МС (ионное распыление) 621,5 (М+1).
Для С32Н4(МО7-2,3 НС1:
Вычислено: С 54,55; Н 6,05; N 11,93.
Найдено: С 54,46; Н 5,81; N 11,79.
Приготовление 10
К суспензии 5% палладия на углероде (1,75 г) и тетрагидрофурана (120 мл) добавляли продукт по приготовлению 3 (3,51 г, 11,5 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (5,333 кПа (40 мм.рт.ст.)) в аппарате Парра в течение 2 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат последовательно добавляли к раствору продукта по приготовлению 1] (4,33 г, 11,5 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (2,60 г, 12,6 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (1,72 г, 12,6 ммоль), перемешиваемому в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С. Через 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали.
Сырой остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, градиент 90% этилацетат/гексан к 10% метанол/этилацетата) с получением 4,5 г (62 %) желаемого продукта в виде светло-оранжевой пены.
‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС Д8) т/е 636 (М+1). Для (С34^5^О7) С, Н, N.
К раствору продукта по приготовлению 10 (1,01 г, 1,59 ммоль), перемешиваемому в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (15 мл) при комнатной температуре, добавляли гидроксид лития (0,26 г, 6,30 ммоль). Через 25 мин реакционную смесь концентрировали и полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водные экстракты подкисляли 1 н. соляной кислотой до рН 2-3 и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением 0,96 г (99%) желаемого соединения в виде светло желтоватокоричневой пены, которое использовали без дополнительной очистки.
Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Σ8) т/е 608 (М+1). Для (С32Н41^О7): С 63,25; Найдено: 62,68, Н, N.
Приготовление 12
К раствору продукта по приготовлению 11 (0,93 г, 1,53 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре, добавляли Ν-метилморфолин (0,20 мл, 1,83 ммоль) и 2-хлор-(4,6)-диметокси-1 ,3,5-триазин (0,35 г, 1,99 ммоль). Через 1 ч добавляли 4метилпиперидин (0,20 мл, 1,68 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, в это время добавляли 2-хлор-(4,6)-диметокси-1,3,5-триазин (0,10 г, 0,70 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетат/метанола) с получением желаемого соединения в виде светло-желтого твердого продукта в виде пены (0,875 г, 83%).
‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС Д8) т/е 689 (М+1). Для (С38Н52^О6) С,Н,К
Пример 7
К раствору продукта по приготовлению 12 (0,77 г, 1,12 ммоль) и анизола (0,13 мл, 1,13 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (20 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту. Через 3-4 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем гасили, выливая над холодным насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой собирали и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали водным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент 5% метанол/95% этилацетат к 5% триэтиламин/10% метанол/85% этилацетат) с получением 0,63 г (95%) желаемой смеси диастереомеров в виде не совсем белого твердого продукта в виде пены. Смесь (190 мг) растворяли с помощью хиральной ВЭЖХ [КгошазИ расктд продукт, 15% ЗА спирт/85% гептан (масс/0,2% диметиламин)] с получением двух желаемых диастереомеров. К раствору диастереоизомера 2 (65 мг) (время сохранения = 9,00 мин), перемешиваемому в этилацетате (5 мл), добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Полученный белый осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром с получением желаемого соединения (60 мг) в виде белого аморфного твердого продукта.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (К) т/е 589 (М+1). Для (СвэН^О^НС!) С, Н, N.
Приготовление 13
К раствору продукта по приготовлению 3 (3,00 г, 9,84 ммоль), перемешиваемому в тетрагидрофуране (10 мл) и этаноле (5 мл) добавляли гидроксид натрия (20 мл 5н. водного раствора). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до полного гидролиза и последовательно подкисляли до рН 2,0 водным раствором соляной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали. Полученную карбоновую кислоту объединяли с пирролидином (0,710 г, 10 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидратом (1,35 г, 10 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимидом (2,06 г, 10,0 ммоль) при перемешивании в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре. Через 18 ч смесь концентрировали, остаток суспендировали в этилацетате, затем фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол) давала выход 2,74 г (84%) желаемого продукта. МС: (М+Н)+ 331,2.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,19 (д, 1Н, 1=1,51 Гц), 7,80(д, 1Н, 1=1,51 Гц), 7,45 (д, 2Н, 1=8,67 Гц),7,02(д, 2Н, 1=8,67 Гц), 6,58 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,75-3,60 (м, 1Н) 3,45-3,30 (м, 2н), 2,90-2,75 (м, 1Н), 1,95-1,60 (м, 4Н).
Для С^ЩЩО^
Вычислено: С 58,18; Н 5,49; N 16,96. Найдено: С 58,44; Н 5,45; N 16,87.
Продукт по приготовлению 13 (1,13 г, 3,42 ммоль) добавляли к смеси 10% палладий/активированный уголь (0,65 г) и палладий/сажа (0,15 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (262,0005 кПа (38 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат сразу объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,71 г, 3,45 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,46 г, 3,40 ммоль), продуктом по приготовлению 1] (1,30 г, 3,44 ммоль) и дополнительным тетрагидрофураном (60 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 1,50 г (66%) желаемого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
К раствору продукта по приготовлению 14 (1,45 г, 2,20 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Че75 рез 2 ч смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия и экстрагировали. Объединенные органические экстракты концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,68 г желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. МС: (М+Н)+ 561,3.
Данные 1Н-ЯМР соответствовали продукту. Для С31Н40Н5О4-0,2 СНС13:
Вычислено: С 64,11; Н 6,93; N 14,38.
Найдено: С 64,19; Н 7,19; N 14,50.
Изомерную смесь (1,72 г) разделяли, как описано выше в примере 7, с получением 0,64 г изомера 1 (ΐκ = 7,50 мин) и 0,49 г изомера 2 (ΐκ = 10,15 мин). Изомер 2 (486 мг, 0,87 ммоль) растворяли в минимальном количестве этилацетата и обрабатывали избытком насыщенной соляной кислоты в этилацетате. Концентрирование и последующее упаривание из диэтилового эфира опять давало 580 мг не совсем белого твердого продукта. МС: (М+Н)+ 561,3, 562,4. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту.
Для Н 1(^6(')[-3,() НС1:
Вычислено: С 55,57; Н 6,47; N 12,54.
Найдено: С 56,40; Н 6,43; N 12,20.
Приготовление 15
Продукт по приготовлению 13 (0,85 г, 2,57 ммоль) объединяли с 10% палладий/активированный уголь (0,50 г) и палладий/сажа (0,15 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (262,0005 кПа (38 фунтсила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, катализатор удаляли путем фильтрации через целит и раствор амин/тетрагидрофурана немедленно объединяли с 1 ,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,53 г, 2,57 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,35 г, 2,57 ммоль), продуктом по приготовлению 1Ь (1,00 г, 2,57 ммоль) и дополнительным тетрагидрофураном (60 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 1,62 г желаемого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Соединения по приготовлению 15 (1,57 г, 2,34 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Водную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты концентрировали и сушили. Остаток хроматографировали на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 0,71 г (53 %) желаемого продукта. МС: (М+Н)+ 572,5. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту.
Для С31Н37^О4-0,35 СНС13: Вычислено: С 61,38; Н 6,14; N 15,98. Найдено: С 61,36; Н 6,11; N 16,08.
Изомерную смесь (2,16 г) разделяли, как описано выше в примере 7, с получением 1,10 г изомера 1 (ΐκ = 10,34 мин) и 0,80 г изомера 2 (ΐκ = 13,70 мин). Продукт получали из изомера 2 (0,80 г, 1,40 ммоль) растворяли в минимальном количестве этилацетата и полученный раствор обрабатывали избытком соляной кислоты в этилацетате. Раствор затем концентрировали с получением 0,88 г (82 %) желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. МС: (М+Н)+ 572,3, 573,4. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту. Для С31Н37^О4-3,0НС1:
Вычислено: С 54,67; Н 5,92; N 14,40. Найдено: С 54,25; Н 5,89; N 13,35.
Приготовление 16
К раствору продукта по приготовлению 3 411159- (5,75 г, 18,9 ммоль), перемешиваемому при комнатной температуре в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидроксид натрия (25 мл 5н. водного раствора) вместе с водой (15 мл) и этанолом (10 мл). После завершения гидролиза, смесь подкисляли до рН 2,0 водным раствором соляной кислоты и экстрагировали. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта с количественным выходом желтовато-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 14,05-13,60 (ушир. с, 1Н), 8,34 (с, 1Н) 7,90 (с, 1Н), 7,45 (д,
2Н, 1=8,67 Гц), 7,00 (д, 2Н, 1=8,67 Гц), 6,42 (с,
1Н), 3,77 (с, 3Н). ΡΌΜ8: 277 (М)+.
Для С12Нп^О5-0,67 Н2О: Вычислено: С 49,82; Н 4,30; N 14,52. Найдено: С 50,05; Н 4,01; N 14,12.
Приготовление 17
Соединение получения 16 (2,50 г, 9,0 ммоль) объединяли с водным диметиламином (40%, 1,15 мл, 9,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидратом (1,22 г, 9,0 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимидом (1,86 г, 9,0 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 18 ч смесь концентрировали, остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с выходом 1,83 г (67%) желаемого продукта.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,14 (с, 1Н) 7,76 (с, 1Н), 7,42 (д, 2Н, 1=8,67 Гц), 7,00 (д, 2Н, 1=8,67 Гц), 6,78 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,91 (2, ЗН), 2,85 (с, ЗН). Е8М8: (М+Н)+ 305,2.
Приготовление 18
Д СН3СГ
Соединение получения 17 (1,26 г, 4,14 ммоль) объединяли с 10% палладий/активированный уголь (0,70 г) и палладий/сажа (0,15 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (262,0005 кПа (38 фунтсила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, катализатор удаляли путем фильтрации через целит и раствор немедленно объединяли с 1,З-дициклогексилкарбодиимидом (0,82 г, ммоль), 1-гидроксибензотриазолмоногидратом (0,54 г, 4,0 ммоль), продуктом по приготовлению Ц (1,50 г, 3,97 ммоль ) и дополнительным тетрагидрофураном (60 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь концентрировали, полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол), которая давала 1,50 г (57%) желаемого продукта. МС: (М+Н)+ 635,6.
Данные ХН ЯМР совпадали с продуктом.
Для С34Η46N6Ο6:
Вычислено: С 64,33; Н 7,30; N 13,24.
Найдено: С 64,09; Н 7,09; N 13,01.
Пример 10
К раствору соединения по приготовлению 18 (1,45 г, 2,29 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,73 г (60%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта (60%). Е8М8: (М+Н)+ 535,4. Данные ХН-ЯМР соответствовали продукту.
Для С29Н38НзО4-0,05 СНС13:
Вычислено: С 64,54; Н 7,09; N 15,54.
Найдено: С 64,28; Н 6,70; N 15,35.
Диастереомерную смесь (2,35 г) разделяли путем ВЭЖХ (8 х 15 см колонка Ргосйгош, снабженная хиральной фазой Кгошазй СШΌΜΡ), элюируя смесью ЗА спирта и диметилэтиламина в гептане с получением отдельных диастереомеров в чистой форме (изомер 1, ΐκ = 7,84 мин), изомер 2 (1,03 г, ΐκ = 10,27 мин). К раствору изомера 2 (1,03 г, 1,93 ммоль) в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в этилацетате. Полученный раствор концентрировали, обрабатывали диэтиловым эфиром и концентрировали с получением 1,23 г желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Е8М8: (М+Н)+ 535,3, 536,4. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту.
Для С29Н38^О4-3,0 НС1:
Вычислено: С 54,08; Н 6,42; N 13,05.
Найдено: С 54,12; Н 6,38; N 12,86.
Приготовление 19
Соединение получения 17 (0,73 г, 2,38 ммоль) объединяли 10% палладий/активированный уголь (0,50 г) и палладий/сажа (0,10 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (262,0005 кПа (38 фунтсила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, катализатор удаляли путем фильтрации через целит и полученный раствор сразу объединяли с дицикло79 продукта в виде желтого масла. Данные ХН-НМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 225 (М+1 ).
Для С12Н16О4:
Вычислено С 64,27; Н 7,19.
Найдено: С 64,08; Н 7,07.
гексилкарбодиимидом (0,49 г, 2,38 ммоль), 1гидроксибензотриазолмоногидратом (0,32 г, 2,37 ммоль), продуктом по приготовлению 1Ь (0,93 г, 2,39 ммоль) и дополнительным тетрагидрофураном (60 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь концентрировали, остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 0,76 г (50%) желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки.
Пример 11
К раствору соединения по приготовлению 19 (0,74 г, 1,15 ммоль), перемешиваемому при комнатной температуре в дихлорметане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Через 2 ч смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,23 г (37%) желаемого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 546,6. Данные 1Н-ЯМР соответствовали продукту.
Для С29Н35УО4-0,25СНС13:
Вычислено: С 61,05; Н 6,17; N 17,04. Найдено: С 61,41; Н 6,32; N 16,52.
Изомерную смесь (2,00 г) разделяли, как описано в примере 10, с получением 0,73 г изомера 1 (Г = 9,85 мин) и 0,82 г изомера 2 (1К = 12,87 мин). К раствору изомера 2 (0,82 г, 1,50 ммоль), перемешиваемому в этилацетате и метаноле, добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в этилацетате. Полученную смесь концентрировали с получением 0,84 г желаемого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 546,2, 547,3. Данные 1Н-ЯМР соответствовали продукту.
Для С29Н35уО4-3,0НС1:
Вычислено: С 53,18; Н 5,85; N 14,97.
Найдено: С 53,73; Н 6,03; N 14,04.
Приготовление 20
Приготовление 21
Взаимодействие соединения по приготовлению 20 (1,5 г, 6,7 ммоль), Ν-бромсукцинимида (1,3 г, 7,4 ммоль), 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,2 г) в тетрахлориде углерода (30 мл), как описано в приготовлении 2, дает 2,03 г (100%) желаемого продукта в виде прозрачного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
Для С12Н15ВГО4:
Вычислено: С 47,54; Н 4,99.
Найдено: С 47,64; Н 5,17.
Приготовление 22
Взаимодействие продукта по приготовлению 21 (13,3 г, 44 ммоль), 4-нитроимидазола (5,0 г, 44 ммоль) и гидрида натрия (2,1 г, 53 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл), как описано в приготовлении 3, дает 22,6 г (85%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой масла. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 334,1 (М-1 ).
Для С15Н17^О6-0,1 СНС13:
Вычислено: С 52,23; Н 4,96; N 12,10.
Найдено: С 52,55; Н 4,81; N 11,85.
Гидрирование соединения по приготовлению 22 (2,1 г, 6,3 ммоль) 10% палладием на угле (1,5 г) в тетрагидрофуране (100 мл), затем взаимодействие продукта по приготовлению 1ά (2,4 г, 6,3 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,97 г, 6,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,43 г, 6,9 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 2,08 г (49%) желаемого продукта в виде красной пены.
Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру.
МС (ионное распыление) 668,4 (М+1 ).
Взаимодействие (3,4-диметоксифенил) уксусной кислоты (30,0 г, 153 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (6,5 г, 33,8 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл) в соответствии с приготовлением 1 дает 31,6 г (92%) желаемого
Приготовление 24
оВзаимодействие продукта по приготовлению 23 (426814) (1,93 г, 2,9 ммоль) и гидроксида лития (0,08 г, 3,5 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,68 г (91%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 640,3 (М+1).
Для С32Η41N5Ο9·
Вычислено: С 60,08; Н 6,46; N 10,95.
Найдено: С 60,31; Н 6,75; N 10,65.
Приготовление 25
Взаимодействие продукта по приготовлению 25 (426815) (0,8 г, 1,3 ммоль), 4-метилпиперидина (0,16 мл, 1,3 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,2 г, 1,43 ммоль) и 1-3диметиламинопропил-3 -этилкарбодиимида (0,3 г, 1,43 ммоль) в диметилформамиде (20 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,56 г (60%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 721,5 (М+1).
Для Сз8Η52N6Ο8·
Вычислено: С 63,31; Н 7,27; N 11,66.
Найдено: С 63,18; Н 7,30; N 11,60.
Взаимодействие соединения по приготовлению 25 (0,5 г, 0,7 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,4 г (83%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 621,6 (М+1). Для (^44^06-2,3 НС1:
Вычислено: С 56,25; Н 6,62; N 11,93.
Найдено: С 56,39; Н 6,33; N 11,83.
Приготовление 26
Взаимодействие продукта по приготовлению 24 (0,8 г, 1,3 ммоль), диметиламингидрохлорида (0,11 г, 1,3 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,43 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,2 г, 1,43 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,3 г, 1,43 ммоль) в диметилформамиде (20 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,3 г (35%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 667,4 (М+1 ).
Для С34Н46^0§:
Вычислено: С 61,25; Н 6,95; N 12,60.
Найдено: С 60,83; Н 6,48; N 12,45.
Взаимодействие продукта по приготовлению 26 (0,28 г, 0,42 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,21 г (78%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (высокое разреш.) 567,2931.
Для С29Η39N6Ο6·
Найдено: 567,2938.
Для С29НэзЧ>06-2НС1:
Вычислено: С 54,46; Н 6,30; N 13,14.
Найдено: С 54,67; Н 6,08; N 13,00.
Приготовление 27
Взаимодействие 4-трифторметилфенилуксусной кислоты (15,0 г, 73,4 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (2,8 г, 14,7 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл), как описано в приготовлении 1, дает 16,3 г (95%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 4,10 (кв, 6=7,0 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=7,9 Гц, 2Н). МС (ΓΌ) 232 (М+).
Для С11Нцр302:
Вычислено: С 56,90; Н 4,77.
Найдено: С 56,81; Н 4,85.
Приготовление 28
Взаимодействие продукта по приготовлению 27 (15,8 г, 68,0 ммоль), Ν-бромсукцинимида (12,5 г, 70 ммоль) и 48% НВг (3 капли) в тетрахлориде углерода (80 мл), как описано в приготовлении 2, дает 19,8 г (94%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (ά, ДМСО) 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 7,78 (с, 4Н). МС (ΓΌ) 309, 311 (М+).
Для С11Н10ВГГ3О2:
Вычислено: С 42,47; Н 3,24.
Найдено: С 42,38; Н 3,13.
Приготовление 29
Взаимодействие продукта по приготовлению 28 (51,8 г, 167 ммоль), 4-нитроимидазола, (18,8 г, 167 ммоль) и карбоната калия (51 г, 368 ммоль) в N Ν-диметилформамиде (600 мл), как описано в приготовлении 3, дает 21,7 г (38%) желаемого продукта в виде вязкого оранжевого масла.
1Н-ЯМР (ά, ДМСО) 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,26 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,80(с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 344 (М+1).
Для С14Н12?3^О4:
Вычислено: С 48,99; Н 3,52; N 12,24.
Найдено: С 49,03; Н 3,74; N 11,96.
Гидрирование продукта по приготовлению 29 (8,5 г, 24,8 ммоль) 10% палладия на углероде (6,0 г) в тетрагидрофуране (70 мл) затем присоединение продукта по приготовлению 1 ά (9,5 г, 24,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (3,7 г, 27,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (5,6 г, 27,3 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 12,8 г (77%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (ά, ДМСО) 1,17, (т, 1=7,2 Гц, 3Н),
1,25-1,35 (м, 15Н), 3,60 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,44 (д, 1=2,6 Гц, 2Н), 4,60 (м,
1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,23-7,30 (м, 7Н), 7,45 (м, 1Н),
7,58-7,65 (м, 3Н), 7,81 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 10,25 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 676,5 (М+1).
Для С33Н40^3^О7:
Вычислено: С 58,66; Н 5,97; N 10,36.
Найдено: С,58,58; Н 6,17; N 10,27.
Взаимодействие продукта по приготовлению 30 (12,3 г, 18,2 ммоль) и гидроксида лития (0,52 г, 21,8 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (75 мл), как описано в приготовлении 5, дает 11,8 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (ά, ДМСО) 1,20-1,35 (м, 15Н), 3,60 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 4,45 (д, 1=2,6 Гц, 2н), 4,60 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,20-7,35 (м, 6Н), 7,42 (м, 1Н), 7,57-7,65 (м, 3н), 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 10,25 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 648,9 (М+1).
Для С31Н36?3^О7:
Вычислено: С 57,41; Н 5,60; N 10,81.
Найдено: С 57,31; Н 5,59; N 10,53.
Приготовление 32
Взаимодействие продукта по приготовлению 31 (8,0 г, 12,3 ммоль), 4-метилпиперидина (1,5 мл, 12,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,83 г, 13,5 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,8 г, 13,5 ммоль) в ^^диметилформамиде (150 мл), как описано в приготовлении 6, дает 7,33 г (81%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (ά, ДМСО) 0,78 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 0,84 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 0,95 (м, 1Н), 1,25-1,35 (м, 16Н), 1,50-1,70 (м, 4Н), 2,65 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 4,35-4,50 (м, 3Н), 4,60 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,20-7,30 (м, 7Н), 7,45 (м, 1Н), 7,48-7,55 (м, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 10,25 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 729 (М+1 ).
Для С37Н47^3^О6:
Вычислено: С 60,98; Н 6,50; N 11,53.
Найдено: С 61,24; Н 6,44; N 11,77.
Примеры 14 и 15
Взаимодействие продукта по приготовлению 32 (7,0 г, 10,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10 мл) в дихлорметане (25 мл), как описано в примере 1, дает 5,62 г (93%) желаемого продукта (3,0 г) в виде желтовато-коричневой пены, которую очищали с помощью ВЭЖХ (8 х 15 см колонка Ргоейгот, снабженная хиральной фазой КготазП СН1-ОМР, элюируя смесью ЗА спирта и диметилэтиламина в гептане) с получением 1,5 г (45%) изомера 1 и 1,1 г (30%) изомера 2.
Пример 14 (изомер 1): 1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,25 (м, 1Н), 0,76 (д, 6=6,4 Гц, 1,5Н), 0,86 (д, >6,4 Гц, 1,5Н), 1,00 (м, 1Н), 1,45-1,70 (м, 8Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,65-3,80 (м, 3н), 4,40 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,75 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 6Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 8,10 (ушир. с, 1Н), 8,20-8,35 (м, 3Н), 8,55 (д, >7,5 Гц, 1Н), 10,95 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 8,23 мин. МС (ионное распыление) 629,3 (М+1).
Для С^Н^Р^О^НСР
Вычислено: С 54,78; Н 5,89; N 11,98. Найдено: С 54,85; Н 5,71; N,11,70.
Пример 15 (изомер 2): 1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,25 (м, 1Н), 0,76 (д, >6,4 Гц, 1,5Н), 0,86 (д, >6,4 Гц, 1,5Н), 1,00 (м, 1Н), 1,45-1,70 (м, 8Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,65-3,80 (м, ЗН), 4,40 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,75 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 6Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 8,10 (ушир. с, 1Н), 8,20-8,35 (м, 3Н), 8,55 (д, >7,5 Гц, 1Н), 10,95 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 10,77 мин. МС (ионное распыление) 629,3 (М+1 ).
Для ^Нэ^^О^НО:
Вычислено: С 54,22, Н 5,86; N 11,85.
Найдено: С 54,15; Н 5,84; N 11,64.
нию 31 (0,6 г, 0,93 ммоль), 4-(4-фторбензоил) пиперидин гидрохлорида (0,23 г, 0,93 ммоль), триэтиламина (0,15 мл, 10,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,14 г, 1,02 ммоль) и 1 -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,21 г, 1,02 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,35 г (45%) желаемого продукта в виде желтой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,25-1,35 (м, 15Н),
1,40-1,50 (м, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,853,00 (м, 2Н), 3,55-3,75 (м, ЗН), 3,90 (м, 1Н), 4,40-
4,50 (м, 3Н), 4,60 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,25-7,40 (м, 12Н), 7,50-7,60 (м, 3Н), 8,03-8,10 (м, 2Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 837,4 (М+1).
Для С43^Р4^О7:
Вычислено: С 61,71; Н 5,78; N 10,04.
Найдено: С 61,53; Н 5,98; N 9,95.
нию 33 (0,34 г, 0,4 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,2 г (63%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества:
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,45-1,65 (м, 6Н), 1,75 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 2,85-3,05 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,60-4,00 (м, 7н), 4,40-4,55 (м, ЗН), 4,75 (м, 1Н), 7,05 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 8Н), 7,55-7,70 (м, 2Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 8,15-8,25 (м, 3Н), 8,50 (д, 1=7,2 Ηζ, 1Н), 10,75 (ушир. с, 1Н); МС (ионное распыление) 737,0 (М+1).
Для Сз8Н4οр4N605·2,4НС1:
Вычислено: С 55,37; Н 5,18; N 10,20.
Найдено: С 55,39; Н 5,45; N 10,07.
Гидрирование продукта по приготовлению 29 (1,75 г, 5,1 ммоль) с 10% палладием на углероде (1,4 г) в тетрагирофуране (60 мл), затем взаимодействие с продуктом по приготовлению 1Ь (2,0 г, 5,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,76 г, 5,6 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодимидом (1,16 г, 5,6 ммоль), как описано в приготовлении 4, давали 2,51 г (72%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены:
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,15-1,35 (м, 18Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,65 (ушир. с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,95-7,08 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н), 7,55-7,65 (м, ЗН), 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 10,20 (ушир. с, 1Н), 10,75 (ушир. с, 1Н). МС (ионные распыление) 685 (М+1).
Для С34Н39Ρ3N6Ο6·1Η2Ο:
Вычислено: С 58,11; Н 5,88; N 11,96.
Найдено: С 58,15; Н 5,59; N 11,92.
Взаимодействие продукта по приготовлению 34 (2,2 г, 3,2 ммоль) и гидроксида лития (0,1 г, 3,9 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 2,1 г (100%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Ή-ЯМР (ά, ДМСО), 1,15-1,35 (м, 15Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 4,65 (ушир. с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,98-7,10 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, 2н),
7,40-7,55 (м, 2Н), 7,57-7,64 (м, 3Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 10,20 (ушир. с, 1Н), 10,75 (ушир. с, 1Н), 13,80 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 657,4 (М+1).
Для Сз2Н35ΗзN6θ6:
Вычислено: С 58,53; Н 5,37; N 12,80.
Найдено: С 59,28; Н 5,17; N 12,65.
Приготовление 36
Взаимодействие продукта по приготовлению 35 (0,7 г, 1,1 ммоль), 4-метилпиперидина (0,13 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,17 г, 1,2 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,26 г, 1,2 ммоль) в NN диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,47 г (58%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1 Н-ЯМР (ά, ДМСО) 0,78 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,86 (д, 1=6,3 Гц, 1,5Н), 1,15-1,35 (м, 18Н), 1,50-
1,70 (м, 3Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,00-3,15 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 6,856,95(м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,17-7,30 (м, 2Н), 7,40-7,60 (м, 4Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 10,20 (ушир. с, 1Н), 10,75 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 738,5 (М+1 ).
Для С38Н46р3№5‘ 1Н2О:
Вычислено: С 60,39; Н 6,40; N 12,97.
Найдено: С 60,18; Н 6,21; N 12,99.
Взаимодействие продукта по приготовлению 36 (4,8 г, 6,5 ммоль) и трифторуксусной кислоты (16 мл) в дихлорметане (40 мл), как описано в примере 1, дает 2,0 г (44%) желаемой смеси в виде желтовато-коричневой пены. Очистка ВЭЖХ (8 х 15 см колонка РгосЕгош, снабженная хиральной фазой КгошазП СН1-ЭМР, элюент - смесь 3А спирта (13% по объему), диметилэтиламина (0,2% по объему) в гептане при скорости потока 250 мл/мин) давала 0,5 г (12 %) изомера 1 и 0,4 г (9 %) изомера 2.
Пример 17 (изомер 1). Ή-ЯМР (ά, ДМСО) 0,77 (д, 3=6,5 Гц, 1,5Н), 0,87 (д, 3=6,0 Гц, 1,5Н), 1,00 (м, 1Н), 1,32 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 3,00-3,30 (м, 4Н), 3,75 (м, 1Н), 4,05-4,33 (м, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 6,94 (м, 3Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,55-
7,70 (м, 2Н), 7,75-8,00 (м, 4Н), 8,05-8,15 (м, 2Н),
8,50 (м, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 11,05 (с, 1Н); ΐκ = 6,01 мин. МС (ионное распыление) 638,2 (М+1 ).
Пример 18 (изомер 2). Ή-ЯМР (ά, ДМСО) 0,77 (д, 3=6,5 Гц, 1,5Н), 0,87 (д, 3=6,0 Гц, 1,5Н), 1,00 (м, 1Н), 1,32 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 3,00-3,30 (м, 4Н), 3,75 (м, 1Н), 4,05-4,33 (м, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 6,94 (м, 3Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,55-
7,70 (м, 2Н), 7,75-8,00 (м, 4Н), 8,05-8,15 (м, 2Н),
8,50 (м, 1Н), 10,86 (с, 1Н), 11,05 (с, 1Н); ΐκ = 7,5 мин. МС (ионное распыление) 638,2 (М+1 ).
Приготовление 37
Смесь продукта по приготовлению 29 (11,1 г, 32,3 ммоль) и 5% палладия на углероде (1,7 г) в тетрагидрофуране (100 мл) гидрировали при 413,685 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) при комнатной температуре с помощью аппарата Парра. Через 1,5 ч полученный коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали с получением 8,8 г (87%) сырого масла, которое использовали без очистки. В смесь амина, перемешиваемому при 0°С в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли продукт по приготовлению 1) (10,6 г, 28,1 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). В эту смесь добавляли 1 гидрокси-7-азобензотриазол (4,0 г, 29,5 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (6,1 г, 29,5 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и полученную смесь фильтровали через 3 дня. Фильтрат концентрировали и последовательно очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 3,5% метанол/дихлорметан) с получением 12,1 г (64%) желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,15 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,18-1,32 (м, 15Н), 1,35-1,70 (м, 4Н), 3,23 (м, 2Н), 4,19 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 6,58(с, 1Н), 7,00 (ушир. с, 1Н), 7,05-7,22 (м, 6Н), 7,41 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=8 Гц, 2Н), 10,19 (ушир.с. 1Н). МС (ионное распыление) 674,7 (М+1).
Для С34Н42р3^О6:
Вычислено: С 60,61; Н 6,28; Ν 10,39.
Найдено: С 60,44; Н 6,48; Ν 10,36.
Приготовление 38
К раствору продукта по приготовлению 37 (12,0 г, 17,8 ммоль), перемешиваемому в диоксане (20 мл) и воде (20 мл) при комнатной температуре, добавляли гидроксид лития (0,84 г, 35,6 ммоль). Через 90 мин прерывисто подвергали воздействию ультразвука, реакционную смесь выливали в раствор натрий бисульфата (12 г/50 мл Н2О) и насыщенного солевого раствора (20 мл), затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 11,5 г (100%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого продукта.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,17-1,31 (м, 15Н),
1,40-1,70 (м, 4Н), 2,45 (м, 2Н), 4,33 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,05-7,23 (м, 6Н), 7,40 (м, 1Н), 7,55-7,71 (м, 3Н), 7,76 (д, 1=8 Гц, 2Н), 10,25 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 646,6 (М+1).
Для С32Н38р3^О6-0,7Н2О:
Вычислено: С 58,39; Н 6,03; Ν 10,64.
Найдено: С 58,52; Н 6,01; Ν 9,87*.
Приготовление 39
ЭЕСР и триэтиламин. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водным бисульфатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью радиальной хроматографии (силикагель, 4% метанол в дихлорметане) с получением 4,7 г (75%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Ή-ЯМР (б, СПС13) 1,25 (с, 9Н), 1,42 (с, 6Н), 1,60-1,80 (м, 4Н), 1,90 (ушир. с, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,98 (с, 6Н), 4,48 (м, 1Н), 7,05-7,21 (м, 6Н), 7,50(м, 1Н), 7,62-7,76 (м, 5Н),8,93 (ушир. с, 1Н), 10,93 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 673,7 (М+1).
Примеры 19 и 20
К продукту по приготовлению 39 (4,7 г, 7,0 ммоль), перемешиваемому при комнатной температуре в насыщенном растворе соляной кислоты в ледяной уксусной кислоте (30 мл). Через 90 мин смесь концентрировали. Полученный продукт разбавляли этилацетатом и экстрагировали водным бикарбонатом натрия. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3,7 г (93%) оранжевого твердого продукта. МС (ионное распыление) 573,4 (М+1). Диастереомеры (3,4 г) разделяли путем хиральной хроматографии с помощью колонки с нормальной фазой Кгошазй-СШ с получением 1,40 г (41%) изомера 1 и 1,26 г (37%) изомера 2. Отдельные изомеры растворяли в насыщенном растворе соляной кислоты в ледяной уксусной кислоте (4 мл) и последовательно концентрировали с получени ем желаемых продуктов в виде желтовато коричневого твердых продуктов.
Пример 19 (изомер 1) Ή-ЯМР (б, ДМСО)
1.41 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,51-1,73 (м, 4Н), 2,53 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 4,39 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 7,18-7,29 (м, 3Н), 7,55 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,91 (ушир. с, 1Н), 8,15 (ушир. с, 3Н), 8,38 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 10,78 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 573,4(М+1).
Для С29Н35 р 3Н5О3-2,3НС1:
Вычислено: С 53,06; Н 5,73; Ν 12,80.
Найдено: С 52,90; Н 5,66; Ν 12,70.
Пример 20 (изомер 2) Ή-ЯМР (б, ДМСО)
1.42 (с, 6Н), 1,51-1,73 (м, 4Н), 2,53 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 4,39 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 7,18-7,29(м, 3Н), 7,55 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,91 (ушир. с, 1Н), 8,15 (ушир. с, 3Н), 8,38 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 10,78
К раствору продукта по приготовлению 38 (6,0 г, 9,3 ммоль), перемешиваемому при 0°С в диметилформамиде, добавляли диметиламингидрохлорид (0,76 г, 9,3 ммоль), диэтилцианофосфонат (1,41 мл, 9,3 ммоль) и триэтиламин (1,29 мл, 9,3 ммоль). Через 30 мин добавляли второй эквивалент диметиламингидрохлорида, (ушир. с, 1Н); МС (ионное распыление) 573,4 (М+1).
Для С29Н35Е^6О3-2НС1:
Вычислено: С 53,96, Н 5,78; N 13,02.
Найдено: С 53,84; Н 5,71; N 12,93.
Приготовление 40
Взаимодействие (2-фтор-4-трифторметил) фенилуксусной кислоты (20,0 г, 90 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (5,0 г, 26 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл), как описано в приготовлении 1, дает 22,5 г (100%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные ‘НЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΏ) 250 (М+).
Для С11Н10Г4О2:
Вычислено: С 52,81; Н 4,03.
Найдено: С 52,94; Н 3,94.
Приготовление 41
Взаимодействие продукта по приготовлению 40 (16,8 г, 67 ммоль), Ν-бромсукцинимида (12,3 г, 69 ммоль) и 48% НВг (3 капли) в тетрахлориде углерода (170 мл), как описано в приготовлении 2, дает 22,05 г (100%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР совпадали со структурой; МС (ΕΏ) 328, 330 (М+).
Для СпН9ВгЕ4О2:
Вычислено: С 40,15; Н 2,76.
Найдено: С 40,00; Н 2,77.
Приготовление 42
Взаимодействие продукта по приготовлению 41 (21,4 г, 65 ммоль), 4-нитроимидазола (8,8 г, 78 ммоль) и карбоната калия (26,8 г, 195 ммоль) в диметилформамиде (300 мл), как описано в приготовлении 3, дает 3,75 г (16%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого масла. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 362,2 (М+1).
Для С14НцГ4^О4:
Вычислено: С 46,55; Н 3,07; N 11,63.
Найдено: С 47,13; Н 3,49; N 11,37.
Приготовление 43
Восстановление продукта по приготовлению 42 (2,88 г, 8,0 ммоль) с 10% палладием на углероде (1,45 г) в тетрагидрофуране (60 мл) с последующим связыванием с продуктом по приготовлению 1а давало (3,0 г, 8,0 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (1,2 г, 8,8 ммоль) и 1 (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (8,8 ммоль), как описано в приготовлении 4, давали 2,85 г (51%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 694,4 (М+1 ).
Для С33Н39Е^5О7:
Вычислено: С 57,14; Н 5,67; N 10,10.
Найдено: С 57,28; Н 5,59; N 10,09.
Взаимодействие продукта по приготовлению 43 (2,64 г, 3,8 ммоль) и гидроксида лития (0,11 г, 4,6 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 2,53 г (100%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 664,4 (М+1 ).
Приготовление 45
Взаимодействие продукта по приготовлению 44 (0,8 г, 1,2 ммоль), 4-метилпиперидина (0,14 мл, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,63 г (70%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 747,4 (М+1 ).
Пример 21
Взаимодействие продукта по приготовлению 46 (0,54 г, 0,72 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,4 г (77%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 647,6 (М+1).
Для С32Н3зР^6О4-2НС1:
Вычислено: С 53,41; Н 5,60; N 11,68.
Найдено: С 53,34; Н 5,84; N 11,65.
Приготовление 46
Взаимодействие продукта по приготовлению 44 (0,8 г, 1,2 ммоль), диметиламингидрохлорида (0,1 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,19 мл, 1,3 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,18 г,
1,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,27 г, 1,3 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,48 г (58%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 693,4 (М+1).
Для С33Н40Р4^О6:
Вычислено: С 57,22; Н 5,82; N 12,13.
Найдено: С 57,48; Н 5,74; N 12,02.
Пример 22
Взаимодействие продукта по приготовлению 46 (0,43 г, 0,62 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,25 г (60%) желаемого продукта в виде смеси диастереоизомеров. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 593,9 (М+1).
Для С23Н32Р4^О4-2НС1:
Вычислено: С 50,53; Н 5,15; N 12,62.
Найдено: С 50,25; Н 5,20; N 12,35.
Приготовление 47
Взаимодействие 4-фторфенилуксусной кислоты (15,0 г, 97,0 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (2,0 г, 10,5 ммоль) и абсолютного этанола (100 мл), как описано в приготовлении 1, дает 15,4 г (87%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 4,06 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,25-7,35 (м, 2Н); МС (Р1)) 182 (М+).
Для С10Н11Р02:
Вычислено: С 65,92; Н 6,09.
Найдено: С 65,67; Н 5,96.
Приготовление 48
Взаимодействие продукта по приготовлению 47 (14,9 г, 82 ммоль), Ν-бромсукцинимида (14,9 г, 84,5 ммоль) и 48% НВг (4 капли) в тетрахлориде углерода (80 мл), как описано в приготовлении 2, дает 18,3 г (85%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 7,15-7,30 (м, 2Н), 7,56-7,70 (м, 2Н). МС (Р1)) 260, 262 (М+).
Для С10Н10ВГРО2:
Вычислено: С 46,00; Н 3,96.
Найдено: С 46,10; Н 3,95.
Приготовление 49
Взаимодействие продукта по приготовлению 48 (68 г, 260 ммоль), 4-нитроимидазола (35,0 г, 312 ммоль) и карбоната калия (108 г, 780 ммоль) в диметилформамиде (300 мл), как описано в приготовлении 3, дает 39,8 г (52%) желаемого продукта в виде оранжевого масла.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,83 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,95 (д, 1,13 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=1,5 Гц, 1Н). МС (ионное распыление) 294,2 (М+1).
Для С13Н12РЩО4:
Вычислено: С 53,24; Н 4,12; N 14,33.
Найдено: С 53,51; Н 4,07; N 14,42.
Восстановление продукта по приготовлению 49 (8,9 г, 30,3 ммоль) с 10% палладием на углероде (6,0 г) в тетрагидрофуране (120 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 16 (11,4 г, 30 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (4,5 г, 33 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (6,8 г, 33 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 10,8 г (58%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (м, 15Н), 3,60 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,44 (д, 1=2,6 Гц, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 9Н), 7,40-7, 50 (м, 3н), 7,56 (с, 1Н), 10,25 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 626,1 (М+1 ).
Для С32Η40ЕN507:
Вычислено: С 61,43; Н 6,44; N 11,19.
Найдено: С 61,63; Н 6,42; N 11,26.
Приготовление 51
Е
Взаимодействие продукта по приготовлению 50 (10,5 г, 17,0 ммоль), гидроксида лития (0,48 г, 20,4 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (100 мл), как описано в приготовлении 5, дает 10,1 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,25-1,40 (м, 15Н), 3,35 (ушир. с, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,44 (д, 1=2,6 Гц, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 9Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,56 (с, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 598,5 (М+1). Для СзοΗз6ЕN507:
Вычислено: С 60,29; Н 6,07; N 11,72.
Найдено: С 60,38; Н 6,29; N 11,49.
Приготовление 52
Взаимодействие продукта по приготовлению 51 (9,2 г, 15,4 ммоль), 4-метилпиперидина (1,83 мл, 15,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (2,3 г, 17 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (3,5 г, 17 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), как описано в приготовлении 6, дает 9,7 г (93%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 0,76 (д, 1=6,1 Гц, 1,5Н), 0,86 (д, 1=6,1 Гц, 1,5Н), 1,00 (м, 1Н), 1,20-1,40 (м, 15Н), 1,45-1,70 (м, 3Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,44 (д, 1=2,6 Гц, 2Н), 4,60 (м, 1н), 6,73 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 7,15-7,35 (м, 9Н), 7,35-7,50 (м, 4Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 679,6 (М+1 ).
Для С36Η47ЕN6О6:
Вычислено: С 63,70; Н 6,98; N 12,38.
Найдено: С 63,44; Н 6,86; N 12,22.
Пример 23 и 24
Е
Взаимодействие продукта по приготовлению 52 (9,7 г, 14,3 ммоль) с трифторуксусной кислотой (16 мл) в дихлорметане (40 мл), как описано в примере 1, дает 6,8 г (73%) желаемого продукта в виде смеси диастереоизомеров. Смесь (3,2 г) очищали с помощью ВЭЖХ (8 х 15 см колонка РгосЬгош, снабженная хиральной фазой КгошазП СН1-ЭМР, элюент - смесь 3А спирта и диметилэтиламина в гептане) с получением 0,8 г (24 %) изомера 1 и 0,9 г (26 %) изомера 2 в виде белых твердых продуктов.
Пример 23 (изомер 1). 1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,75 (д, 4=6,4 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 4=6,4 Гц, 1,5Н), 1,10 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,70 (м, 8Н), 2,602,75 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,65-3,85 (м, 3Н), 4,35 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,95 (д, 4=11,3 Гц, 1Н), 7,20-7,49 (м, 9Н), 7,45 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 8,05 (ушир. с, 1Н), 8,25 (м, 3Н), 8,56 (м, 1Н), 10,95 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 6,73 мин; МС (ионное распыление) 579,4 (М+1 ).
Для С31Η39ЕN6О4·2ΗС1·0,2СΗС13: Вычислено: С 56,29; Н 6,24; N 12,67. Найдено: С 56,47; Н 6,17; N 12,24.
Пример 24 (изомер 2). 1Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,75 (д, 4=6,4 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 4=6,4 Гц, 1,5Н), 1,10 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,70 (м, 8Н), 2,602,75 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,65-3,85 (м, 3Н), 4,35 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,95 (д, 4=11,3 Гц, 1Н), 7,20-7,49 (м, 9Н), 7,45 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 8,05 (ушир. с, 1Н), 8,25 (м, 3Н), 8,56 (м, 1Н), 10,95 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 9,09 мин. МС (ионное распыление) 579,4 (М+1 ).
Для С31Н39™6О4-2НС1:
Вычислено: С 57,14; Н 6,34; N 12,90. Найдено: С 57,17; Н 6,18; N 12,79.
Приготовление 53
Взаимодействие продукта по приготовлению 51 (0,6 г, 1,0 ммоль), пирролидина (0,08 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (20 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,27 г (41%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΏ) 650,5 (М+).
Для С34Н43р^О6-0,6Н2О:
Вычислено: С 61,73; Н 6,73; N 12,70.
Найдено: С 61,98; Н 6,43; N 12,66.
Взаимодействие продукта по приготовлению 53 (0,2 г, 0,3 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,16 г (84%) желаемой смеси изомеров в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (высокое разреш.).
Для С29Н36^^О4:
Вычислено: 551,2782.
Найдено: 551,2790.
Приготовление 54
Взаимодействие продукта по приготовлению 51 (1,0 г, 1,7 ммоль), диметиламингидрохлорида (0,14 г, 1,7 ммоль), триэтиламина (0,26 мл, 1,9 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,55 г (52%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 625,4 (М+1).
Для С32Н41ЕЫ6О6:
Вычислено: С 61,53; Н 6,61; N 13,45.
Найдено: С 61,22; Н 6,33; N 13,44.
Взаимодействие продукта по приготовлению 54 (0,54 г, 0,86 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,4 г (77%) желаемого про дукта в виде смеси изомеров.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 525,4 (М+1).
Для С27Н33Р^О6-2НС1:
Вычислено: С 54,27; Н 5,90; N 14,06.
Найдено: С 53,11; Н 5,70; N 13,58.
нию 51 (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(4фторбензоил)пиперидина (0,25 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1 (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,42 г (53%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 787,4 (М+).
Для С42Н48^2^О7:
Вычислено: С 63,83; Н 6,17; N 10,63. Найдено: С 63,95; Н 5,90; N 10,44.
Пример 27
2НС1
Взаимодействие продукта по приготовлению 55 (0,4 г, 0,5 ммоль) с трифторуксусной кислотой (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,32 г (82%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (высокое разреш.).
Для С37Н41?2^О5:
100
Вычислено: 687,3106.
Найдено: 687,3103.
Для С37Н40р2ЧО5-2,4НС1
Вычислено: С 57,40; Н 5,52; N 10,85. Найдено: С 57,56; Н 5,53; N 10,50.
Приготовление 56
Восстановление продукта по приготовлению 4 (4,8 г, 16,0 ммоль) с 10% палладием на углероде (5,0 г) и тетрагидрофураном (160 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1] (6,0 г, 16,0 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (2,4 г, 17,6 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (3,6 г, 17,6 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 15,4 г (77%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
'Н-ЯМР (й, ДМСО) 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,23-1,45 (м, 15Н), 1,45-1,57 (м, 6Н), 7,16 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,54 (с, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 624,4 (М+1).
Для С33Н42р^О6:
Вычислено: С 63,55; Н 6,79; N 11,23.
Найдено: С 63,83; Н 6,78; N 11,38.
Приготовление 57
Взаимодействие продукта по приготовлению 56 (14,8 г, 24,0 ммоль), гидроксида лития (0,66 г, 29,0 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (100 мл), как описано в приготовлении 5, дает
14,3 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
'Н-ЯМР (й, ДМСО) 1,25-1,40 (м, 15Н), 1,50-1,75 (м, 6Н), 4,40 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,55 (с, 1Н), 10,2 (ушир. с, 1Н), 13,63 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 596,5 (М+1).
Для С31Н38Е^О6-0,1 диоксан:
Вычислено: С 62,39; Н 6,47; N 11,59.
Найдено: С 62,16; Н 6,56; N 11,28.
Приготовление 58
Взаимодействие продукта по приготовлению 57 (13,3 г, 23,1 ммоль), 4-метилпиперидина (3 мл, 23,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (3,4 г, 25,4 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (5,2 г, 25,4 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), как описано в приготовлении 6, дает 14,4 г (93%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (й, ДМСО) 0,76 (д, 1=6, 4 Гц, 1,5Н), 0,86 (д, 1=4,9 Гц, 1,5Н), 1,00 (м, 1Н), 1,251,45 (м, 17Н), 1,45-1,75 (м, 8Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 4,30-4,45 (м, 2Н), 6,71 (й 1=11,7 Гц, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,10-7,30 (м, 9Н),
7,30-7,45 (м, 3Н), 10,15 (м, 1Н). МС (ионное распыление) 677,5 (М+1 ).
Для С37Н4с>Е^О5:
Вычислено: С 65,66; Н 7,30; N 12,42.
Найдено: С 65,78; Н 7,19; N 12,44.
Примеры 28 и 29
Взаимодействие продукта по приготовлению 58 (13,8 г, 20,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (16 мл) в дихлорметане (40 мл), как описано в примере 1, дает 10,5 г (89%) желаемой смеси в виде желтовато-коричневой пены. Смесь (4,0 г) очищали с помощью ВЭЖХ (8 х 15 см колонка РгосЬгош, снабженная хиральной фазой Кгошазб СН1-ЭМР, элюент - смесь 3А спирт и диметилэтиламин в гептане) с получением 1,5 г (38 %) изомера 1 и 0,77 г (20%) изомера 2 в виде белых твердых продуктов.
Пример 28 (изомер 1). гН-ЯМР (б, ДМСО) 0,75 (т, 1=6,4 Гц, 1,5 Н), 0,87 (т, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 1,15 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,80 (м, 12Н), 2,55-2,75 (м, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,65-3,75 (м, 2Н),
4,30-4,50 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,20-7,40 (м, 7Н), 7,45 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,15-8,30 (м, 3Н), 8,44 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 10,90 (ушир. с, 1Н); 1к = 6,62 мин. МС (ионное распыление) 578,3 (М+1).
Для С32Н41™6О3-2,3НС1:
Вычислено: С 58,81; Н 6,61; N 12,72.
Найдено: С 57,91; Н 6,55; N 12,72.
Пример 29 (изомер 2). гН-ЯМР (й, ДМСО)
0,75 (т, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,87 (т, 1=6,0 Гц, 1,5Н),
101
102
1,15 (м, 1Н), 1,35 (м, 1Н), 1,45-1,80 (м, 12Н), 2,55-2,75 (м, 3Н), 3,05 (м, 1Н), 3,65-3,75 (м, 2Н),
4,30-4,50 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,20-7,40 (м, 7Н), 7,45 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,15-8,30 (м, 3Н), 8,44 (т, >7,2 Гц, 1Н), 10,90 (ушир. с, 1Н); = 8,95 мин. МС (ионное распыление) 578,3 (М+1). Для
Сэ2Н41БН>Оэ-2,3НС1:
Вычислено: С 58,81; Н 6,61; N 12,72.
Найдено: С 58,05; Н 6,64; N 12,43.
Приготовление 59
Взаимодействие 3,4-дифторфенилуксусной кислоты (25,0 г, 145 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (9,5 г, 49,5 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл), как описано в приготовлении 1, дает 28,7 г (99%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 201 (М+).
Приготовление 60
Взаимодействие продукта по приготовлению 59 (10,0 г, 50,0 ммоль, Ν-бромсукцинимида (9,17 г, 51,5 ммоль) и 48% НВг (4 капли) в тетрахлориде углерода (40 мл), как описано в приготовлении 2, дает 12,0 г (86%) желаемого продукта в виде бесцветного масла, который использовали без дополнительной очистки. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 278, 280 (М+1).
Приготовление 61
Взаимодействие продукта по приготовлению 60 (10,5 г, 38 ммоль), 4-нитроимидазола (5,2 г, 45,6 ммоль) и карбоната калия (15,1 г, 114 ммоль) в диметилформамиде (400 мл), как описано в приготовлении 3, дает 4,54 г (39%) желаемого продукта в виде оранжевого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 312,0 (М+1).
Для С13НпБ2^О4-0,2 Н2О:
Вычислено: С 49,59; Н 3,55; N 13,35.
Найдено: С 49,58; Н 3,62; N 13,09.
Восстановление продукта по приготовлению 61 (1,35 г, 4,3 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,8 г) в тетрагидрофуране (40 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1б (1,64 г, 4,3 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (0,7 г, 4,7 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,04 г, 4,7 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 1,9 г (69%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 644 (М+1).
Для С32Н39Р2N5О7:
Вычислено: С 59,71; Н 6,11; N 10,80.
Найдено: С 59,72; Н 6,04; N 10,63.
Взаимодействие продукта по приготовлению 62 (1,9 г, 3,0 ммоль) и гидроксида лития (0,09 г, 3,6 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,6 г (87%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 616,4 (М+1).
Взаимодействие продукта по приготовлению 63 (0,5 г, 0,8 ммоль), 4-метилпиперидина (0,1 мл, 0,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,12 г, 0,88 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,18 г, 0,88 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,3 г (54%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 697 (М+1 ).
Для С36Н46Р2N6О6:
Вычислено: С 62,06; Н 6,65; N 12,06.
103
104
Найдено: С 61,82; Н 6,57; N 11,96.
Найдено: С 53,83; Н 5,57; N 12,37.
нию 64 (0,22 г, 0,3 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,2 г (100%) желаемой смеси изомеров в виде желтой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 597,5 (М+1).
Для С31Н38Г2^О4-2,2НС1:
Вычислено: С 55,01; Н 5,99; N 12,42.
Найдено: С 55,16; Н 5,96; N 12,20.
Взаимодействие продукта по приготовлению 63 (0,5 г, 0,8 ммоль), пирролидина (0,07 мл, 0,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,12 мл, 0,88 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил-3этилкарбодиимида (0,18 г, 0,88 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,25 г (42%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 669,4 (М+1).
Для С34Н42р2ЯО6-0,7Н2О:
Вычислено: С 59,94; Н 6,42; N 12,33.
Найдено: С 59,96; Н 6,28; N 11,97.
Взаимодействие продукта по приготовлению 65 (0,2 г, 0,3 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,14 г (74%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 569,4 (М+1). Для Сз^Гз^О^^НСГ
Вычислено: С 53,68; Н 5,62; N 12,95.
Приготовление 66
Взаимодействие продукта по приготовлению 63 (0,5 г, 0,8 ммоль), гидрохлорида 4-(4фторбензоил)пиперидина (0,2 г, 0,8 ммоль), триэтиламина (0,13 мл, 0,88 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,12 г, 0,88 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,18 г, 0,88 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 5, дает 0,14 г (22%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 805,6 (М+1 ).
Для С42Н47Р3^О7:
Вычислено: С 62,68; Н 5,89; N 10,44.
Найдено: С 62,45; Н 5,82; N 10,40.
Пример 32
Взаимодействие продукта по приготовлению 66 (0,14 г, 0,17 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,1 г (77%) желаемой смеси изомеров в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 705,5 (М+1).
Для С37Н39р3^О5-2,1НС1:
Вычислено: С 56,88; Н 5,30; N 10,76.
Найдено: С 56,64; Н 5,31; N 10,30.
Приготовление 67
Взаимодействие 2,4-дифторфенилуксусной кислоты (20 г, 116 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (6,0 г, 31 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл), как описано в приготовлении 1, дает 22,1 г (95%) желаемого продукта в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 200 (М+).
Приготовление 68
Взаимодействие продукта по приготовлению 67 (21,4 г, 100 ммоль), Ν-бромсукцинимида
105
106 (19,6 г, 103 ммоль) и 48% НВг (6 капель) в тетрахлориде углерода (100 мл), как описано в приготовлении 2, дает 27,9 г (100%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 278, 280 (М+).
Для С10Н9ВГБ2О2:
Вычислено: С 43,04; Н 3,25.
Найдено: С 42,92; Н 3,15.
Приготовление 69 о” /
Взаимодействие продукта по приготовлению 68 (26,9 г, 96 ммоль), 4-нитроимидазола (13,0 г, 115 ммоль) и карбоната калия (40 г, 288 ммоль) в диметилформамиде (150 мл), как описано в приготовлении 3, дает 14,3 г (48%) желаемого продукта в виде оранжевого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 312 (М+1).
Для С^Н^ИА:
Вычислено: С 50,17; Н 3,56; N 13,50.
Найдено: С 49,90; Н 3,56; N 13,26.
Восстановление продукта по приготовлению 69 (1,35 г, 4,3 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,8 г) в тетрагидрофуране (40 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1б (1,64 г, 4,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,7 г, 4,7 ммоль) и 1 -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,04 г, 4,7 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 1,52 г (55%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 644,5 (М+1 ).
Для С32Н39^2^О7:
Вычислено: С 59,71; Н 6,11; N 10,88.
Найдено: С 59,43; Н 5,97; N 10,91.
Взаимодействие продукта по приготовлению 70 (1,42 г, 2,2 ммоль) и гидроксида лития (0,07 г, 2,64 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,35 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление)
616,3 (М+1).
Для С30Н35^2^О7:
Вычислено: С 58,33; Н 5,73; N 11,38.
Найдено: С 57,71; Н 5,86; N 10,80.
Приготовление 72
Взаимодействие продукта по приготовлению 71 (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-метилпиперидина (0,12 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,66 г (94%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 696 (М+).
Для С36Н46^2^О6:
Вычислено: С 62,05; Н 6,65; N 12,06.
Найдено: С 62,21; Н 6,48; N 12,17.
Взаимодействие продукта по приготовлению 72 (0,51 г, 0,73 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,25 г (51%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 597,5 (М+1 ).
Для С31Н38Г2^О4-2,2НС1:
Вычислено: С 55,01; Н 5,99; N 12,42.
Найдено: С 56,92; Н 5,98; N 12,36.
107
108
Взаимодействие продукта по приготовлению 71 (0,6 г, 1,0 ммоль), пирролидина (0,8 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль); диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,4 г (58%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 669,5 (М+1).
Для С32Н42?2^О6:
Вычислено: С 61,07; Н 6,33; N 12,57.
Найдено: С 60,84; Н 6,31; N 12,32.
Взаимодействие продукта по приготовлению 73 (0,3 г, 0,45 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,21 г (70%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 569,4 (М+1).
Для С29Н34Г2уО4-2,3НС1:
Вычислено: С 53,38; Н 5,61; N 12,88. Найдено: С 53,59; Н 5,58; N 12,42.
Приготовление 74
К раствору соединения по приготовлению 49 (17,0 г, 58,0 ммоль), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляли гидроксид натрия (125 мл 2н. водного раствора) вместе с тетрагидрофураном (10 мл) и этанолом (10 мл). После полного гидролиза смесь охлаждали на бане и подкисляли до рН 2,75 водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 15,0 г (99%) желаемой карбоновой кислоты. Сырой продукт объединяли с водным У^диметиламином (40%, 9,0 мл, 71,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидратом (7,64 г, 56,6 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (11,7 г, 56,6 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Через 18 ч смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и фильтрат концентрировали. Очистка концентрата путем флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) давала 10,2 г (62%) желаемого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 293,1.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,21 (д, 1Н, 1=1,51 Гц) 7,80 (д, 1Н, 1=1,13 Гц), 7,60-7,50 (м, 2Н), 7,38-7,25 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,86 (с, 3Н). Для СПН13УО3:
Вычислено: С 53,43; Н 4,48; N 19,17.
Найдено: С 53,43; Н 4,71; N 19,07.
Приготовление 75
Продукт по приготовлению 74 (2,0 г, 6,85 ммоль) объединяли с 10% палладий/активированный уголь (1,80 г) и палладий/сажа (0,20 г) в тетрагидрофуране (75 мл) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (262,0005 кПа (38 фунтсила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, катализатор удаляли путем фильтрации через целит и полученный раствор немедленно добавляли к раствору 1,3-дициклогексилкарбодиимида (1,51 г,
7,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,0 г, 7,3 ммоль), продукта по приготовлению 1) (2,77 г,
7,3 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре. Через 16 ч смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 3,47 г (81%) желаемого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 623,5, 624,6. Данные 1Н-ЯМР соответствовали продукту.
Для С33Н43УО4Г0,02СНС13:
Вычислено: С 63,44; Н 6,94; N 13,44.
Найдено: С 63,04; Н 7,41; N 11,93.
Пример 35
К раствору продукта по приготовлению 75 (1,45 г, 2,29 ммоль), перемешиваемому при комнатной температуре в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл). Через 3 ч смесь концентрировали и продукт обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Водную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 1,55 г
109
110 желаемого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 523,3. Изомерную смесь (3,44 г) разделяли, как описано в примере 1, с получением 0,98 г чистого изомера 1 (ΐκ = 7,94 мин) и 0,81 г изомера 2 (ΐκ = 10,57 мин). Изомер 2, 0,80 г (1,53 ммоль) растворяли в этилацетате/метаноле и обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире. Полученную смесь концентрировали с получением 0,90 г (92%) желаемого продукта в виде светло желтовато-коричневого твердого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 523,4, 524,5. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту.
Для С28Н3^6О3Р-3,25НС1:
Вычислено: С 52,46; Н 6,01; N 13,11. Найдено: С 52,49; Н 6,23; N 11,80.
Приготовление 75
Продукт по приготовлению 74 (2,00 г, 6,85 ммоль) объединяли с 10% палладий/активированный уголь (1,80 г) и палладий/сажа (0,20 г) в тетрагидрофуране (75 мл) и смесь встряхивали в атмосфере водорода (268,895 кПа (39 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, катализатор удаляли путем фильтрации через целит и раствор амин/тетрагидрофуран немедленно объединяли с 1 ,З-дициклогексилкарбодиимидом (1,41 г, 6,85 ммоль), 1-гидроксибензотриазолмоногидратом (0,93 г, 6,85 ммоль), продуктом по приготовлению 1] (2,60 г, 6,84 ммоль) и дополнительным тетрагидрофураном (75 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/ метанол) с получением 3,65 г (85%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 625,4. Данные 1НЯМР соответствовали продукту.
Для С32Н4^6О6-0,03 хлороформ: Вычислено: С 61,17; Н 6,60; N 13,34. Найдено: С 61,25; Н 6,90; N 12,69.
Пример 36
батывали избытком водного бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали водным гидроксидом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 1,40 г (51%) желаемого продукта в виде светлого желтовато-коричневого твердого продукта. Е8М8: (М+Н)+ 525,3. Данные 1Н-ЯМР соответствовали продукту.
Для С27Н33^О4Р-1,3 метанол: Вычислено: С 60,03; Н 6,80; N 14,84. Найдено: С 60,19; Н 6,81; N 14,56.
Изомерную смесь (3,20 г) разделяли, как описано выше в примере 7, с получением 1,57 г изомера 1 (ΐκ = 7,57 мин) и 0,88 г изомера 2 (ΐκ = 10,43 мин). Изомер 2, 0,88 г (1,68 ммоль) растворяли в этилацетате и обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире. Полученную смесь концентрировали, промывали диэтиловым эфиром с получением 0,97 г желаемого продукта. Е8М8: (М+Н) 525,4, 526,7. Данные 1Н-ЯМР соответствовали продукту.
Для С25Н33^О4Р-2,75НС1:
Вычислено: С 51,73; Н 6,07; N 13,41. Найдено: С 51,62; Н 5,74; N 13,34.
Приготовление 76
Взаимодействие 4-этоксифенилуксусной кислоты (23,5 г, 130 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (4,0 г, 21 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл), как описано в приготовлении 1, дает 23,2 г (86%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,17 (т, 6=7,2 Гц, ЗН), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, ЗН), 3,56 (с, 2Н), 3,99 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,05 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,14 (д, 6=8,7 Гц, 2Н). МС (ионное распыление) 209 (М+1).
Для С12Н16О3:
Вычислено: С 69,21; Н 7,74.
Найдено: С 68,91; Н 7,55.
Приготовление 77
К раствору продукта по приготовлению 76 (53 г, 255 ммоль), перемешиваемому в тетрахлориде углерода (600 мл) при комнатной температуре, добавляли 46,6 г (262 ммоль) N бромсукцинимид и 3,0 г (18,3 ммоль) 2,2' азобис (2-метилпропионитрил). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 3,5 ч раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и конК раствору продукта по приготовлению 75 (3,30 г, 5,3 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Через 3 ч смесь концентрировали и остаток обра111
112 центрировали. Полученное масло хроматографировали на силикагеле с помощью хлороформа как элюента с получением 70,9 г (97%) желаемого продукта, в виде бесцветного масла.
‘Н-ЯМР (6, ДМСО) 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н),
1,25-1,35 (м, 3Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 4,13-4,25 (м, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=9,0 Гц, 2Н). МС (ΓΌ) 287, 289 (М+).
Приготовление 78
О' /
Ί
Взаимодействие продукта по приготовлению 77 (11,4 г, 40 ммоль), 4-нитроимидазола (4,5 г, 40 ммоль) и карбоната калия (16,6 г, 120 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), как описано в приготовлении 3, дает 5,47 г (43%) желаемого продукта в виде желтого масла.
‘Н-ЯМР (6, ДМСО) 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=1,2 Гц, 3Н), 4,03 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,23 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,70 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 320,2 (М+1).
Для С15 Н17NзО5:
Вычислено: С 56,42; Н 5,37; Ν 13,16.
Найдено: С 56,29; Н 5,17; Ν 13,15.
Восстановление продукта по приготовлению 78 (9,6 г, 30 ммоль) с 10% палладием на углероде (7,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1 б (11,5 г, 30 ммоль), 1 гидроксибензотриазолом (4,5 г, 33 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (6,8 г, 33 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 9,9 г (50%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
‘Н-ЯМР (6, ДМСО) 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,40 (м, 18Н), 3,58 (м, 1Н), 3,70,(м, 1Н), 4,02 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,20 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,44 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,35 (м, 9Н), 7,43 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 10,2 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 652,4 (М+1). Для С34Н45^О8:
Вычислено: С 62,66; Н 6,96; Ν 10,74.
Найдено: С 62,92; Н 7,00; Ν 10,98.
Приготовление 80
Взаимодействие продукта по приготовлению 79 (9,7 г, 15,0 ммоль) и гидроксид лития (0,42 г, 18,0 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (100 мл), как описано в приготовлении 5, дает
9,4 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
‘Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,25-1,40 (м, 18Н), 3,60 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 4,02 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,44 (д, 6=3,0 Гц, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,19 (м, 1Н), 6,95 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,28-7,35 (м, 9Н), 7,40 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 10,2 (ушир. с, 1Н), 13,5 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 624,5 (М+1 ).
Для С43Н4‘Х~5О8:
Вычислено: С 61,62; Н 6,63; Ν 11,23.
Найдено: С 61,58; Н 6,92; Ν 10,99.
Взаимодействие продукта по приготовлению 80 (7,43 г, 12,0 ммоль), 4-метилпиперидина (1,42 мл, 12,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,78 г, 13,2 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,72 г, 13,2 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), как описано в приготовлении 6, дает 6,4 г (76%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
‘Н-ЯМР (6, ДМСО) 0,74 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,87 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 1,05 (м, 1Н), 1,25-1,40 (м, 18Н), 1,50-1,70 (м, 3Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 3,65-3,85 (м, 2Н), 4,004,20 (м, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 4,44 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,61 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,95-7,00 (м, 2Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 7,20-7,45 (м, 9Н), 10,15 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 705,5 (М+1 ).
Для С38Н52Х6О7:
Вычислено: С 64,75; Н 7,44; Ν 11,92.
Найдено: С 64,59; Н 7,21; Ν 11,87.
113
114
Пример 37 и 38
о
Взаимодействие продукта по приготовлению 81 (6,4, 9,1 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10 мл) в дихлорметане (25 мл), как описано в примере 1, дает 4,71 г (77%) желаемой смеси диастереомеров в виде желтоватокоричневой пены. Повторное растворение диастереомеров (2,4 г) путем ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза Кготы1 СНС-ОМР, 3А спирт/диметилэтиламин/гептан) давало 200 мг (8 %) изомера 1 и 0,8 г (31 %) изомера 2, оба выделяли в виде белых твердых продуктов после подкисления соляной кислотой, как описано в примере 7.
Пример 37 (изомер 1). ‘Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,74 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 1,20 (м, 1Н), 1,31 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,45-1,70 (м, 8Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,65-3,80 (м, 3Н), 4,00-4,20 (м, 3Н), 4,37 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 9Н), 7,92 (ушир. с, 1Н), 8,208,30 (м, 3Н), 8,53 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 10,9 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 9,17 мин. МС (ионное распыление) 605 (М+1).
Для С33Н44Н5О5-2НС1-0,1СНС13: Вычислено: С 58,45; Н 6,74; N 12,74. Найдено: С 58,64; Н 6,77; N 12,36.
Пример 38 (изомер 2). ‘Н-ЯМР (б, ДМСО) 0,74 (д, 1=6, 4 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 1,20 (м, 1Н), 1,31 (т, 1=6, 8 Гц, 3Н), 1,45-1,70 (м, 8Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 3,65-3,80 (м, ЗН), 4,00-4,20 (м, 3Н), 4,37 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,80 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 9Н), 7,92 (ушир. с, 1Н), 8,208,30 (м, 3Н), 8,53 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 10,9 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 12,68 мин. МС (ионное распыление) 605 (М+1). Для С33Ни^О5‘НС1:
Вычислено: С 59,35; Н 6,85; N 12,98.
Найдено: С 59,62; Н 7,01; N 12,71.
этилкарбодиимида (0,34 г, 1,65 ммоль) в диметилформамиде (50 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,46 г (47%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
‘Н-ЯМР (а, ДМСО) 1,25-1,35 (м, 18Н), 2,90 (м, 6Н), 3,57 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 4,03 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15-7,45 (м, 11Н), 10,16 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление)
651,4 (М+1).
Для С34Н46Н5О7:
Вычислено: С 62,75; Н 7,13; N 12,91.
Найдено: С 62,55; Н 6,84; N 12,84.
Примеры 39 и 40
Взаимодействие продукта по приготовлению 82 (0,44 г, 0,68 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,19 г (45%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Повторное растворение диастереомеров (90 мг, 0,14 ммоль) путем ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза Кготы1 СНС-ОМР, 3А спирт/диметилэтиламин/гептан) давало 50 мг (50 %) изомера 1 и 27 мг (27%) изомера 2, оба выделяли в виде белых твердых продуктов после подкисления соляной кислотой, как описано в примере 7.
Пример 39 (изомер 1). ‘Н-ЯМР (а, ДМСО) 1,32 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 2,86 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 4,03 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,40 (м, 9Н), 8,06 (м, 1Н),
8,20-8,30 (м, 3Н), 8,52-8,60 (м, 1Н), 11,00 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 7,70 мин.
МС (высокое разреш.) для: С29Н39^О5
Вычислено: 551,2982.
Найдено: 551,2987.
Для С29Н3^6О5-2,3НС1-0,3 этилацетат:
Вычислено: С 54,88; Н 6,51; N 12,72.
Найдено: С 54,70; Н 6,49; N 12,43.
Пример 40 (изомер 2). 1Н-ЯМР (а, ДМСО) 1,32 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,50 (с, 6Н), 2,86 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,70-3,80 (м, 2Н), 4,03 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,25-7,40 (м, 9Н), 8,06 (м, 1Н),
8,20-8,30 (м, 3Н), 8,52-8,60 (м, 1Н), 11,00 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 9,09 мин.
МС (высокое разреш.) для С29Н39^О5:
Вычислено: 551,2982.
Найдено: 551,2976.
Для С29Н38Н5О5-НС1-0,3 этилацетат: Вычислено: С 55,18; Н 6,53; N 12,79. Найдено: С 55,01; Н 6,33; N 12,54.
Взаимодействие продукта по приготовлению 80 (0,9 г, 1,5 ммоль), диметиламингидрохлорида (0,13 г, 1,5 ммоль), триэтиламина (0,23 мл, 1,65 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,23 г, 1,65 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3115
116
Взаимодействие продукта по приготовлению 80 (0,9 г, 1,5 ммоль), пирролидина (0,13 мл, 1,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,23 г, 1,65 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,34 г, 1,65 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,7 г (74%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,25-1,40 (м, 18Н), 1,70-1,90 (м, 4Н), 2,95 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 2н), 3,55-3,70 (м, 3Н), 4,03 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,44 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20-7,35 (м, 9Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 10,15 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 677,6 (М+1).
Для С36Н48^О7-0,2Н2О:
Вычислено: С 63,55; Н 7,17; N 12,35.
Найдено: С 63,32; Н 6,96; N 12,24.
Пример 41
Взаимодействие продукта по приготовлению 83 (0,59 г, 0,9 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,36 г (64%) желаемого продукта в виде смеси изомеров.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,32 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,45-1,60 (м, 6Н), 1,65-1,90 (м, 4Н), 2,90 (м, 1Н), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,65-3,75 (м, 3Н), 4,02 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,45-4,55 (м, 2Н), 4,70-4,80 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,20-7,40 (м, 9Н), 8,05 (м, 1Н), 8,20-8,30 (м, 3Н), 8,54 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 10,95 (ушир. с, 1Н).
МС (высокое разреш.) для С31Н4^6О5:
Вычислено: 577,3138.
Найдено: 577,3132.
Для С31Н0^О5‘2НС1:
Вычислено: С 57,32; Н 6,52; N 12,94.
Найдено: С 57,46; Н 6,59; N 12,91.
Приготовление 84 абсолютном этаноле (100 мл), как описано в приготовлении 1, дает 11,04 г (98%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,93 (кв, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,08 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 2Н). МС (ионное распыление) 237 (М+1 ).
Для С14Н20О3:
Вычислено: С 71,16; Н 8,53.
Найдено: С 71,33; Н 8,55.
Приготовление 85
К раствору продукта по приготовлению 84, 6,0 г (25 ммоль) в 100 мл тетрахлорида углерода добавляли 4,7 г (25,8 ммоль) Ν-бромсукцинимид и 0,6 г 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 3,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 3% метанол/хлороформ) с получением 6,9 г (88%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 0,93 (т, 1=7,35 Гц, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 4,10-4,15 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,7 Гц, 2Н). МС (ΡΏ) 314, 316 (М+).
Для С14Н!9ВгО3-0,5СНС1а:
Вычислено: С 52,54; Н 5,98.
Найдено: С 52,35; Н 5,84.
Приготовление 86
Взаимодействие продукта по приготовлению 85 (5,82 г, 19,0 ммоль), 4-нитроимидазола (2,1 г, 19,0 ммоль) и карбоната калия (8,0 г, 57 ммоль) в диметилформамиде (150 мл), как описано в приготовлении 3, дает 3,5 г (53%) желаемого продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,19 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,35-1,50 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 2Н), 3,92-4,06 (м, 2Н), 4,20-4,30 (м, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1 =8,6 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 348,3 (М+1 ).
Для СП Н2^3О5:
Вычислено: С 58,78; Н 6,09; N 12,10.
Найдено: С 59,08; Н 6,21; N 12,19.
Взаимодействие 4-бутилоксифенилуксусной кислоты (10,0 г, 48 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (2,5 г, 13 ммоль) в
117
118
Приготовление 87
Восстановление продукта по приготовлению 86 (1,5 г, 4,3 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,8 г) в тетрагидрофуране (40 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1ά (1,64 г, 4,3 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (0,7 г, 4,7 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидом (1,04 г, 4,7 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 1,1 г (38%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (ά, ДМСО) 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,40 (м, 15Н), 1,401,50 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,95-4,00 (м, 2Н), 4,20-4,25 (м, 2Н), 4,454,48 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,97 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,15-7,35 (м, 9Н), 7,40 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 680,5 (М+1 ).
Для С36Н49^О8:
Вычислено: С 63,61; Н 7,27; N 10,30.
Найдено: С 63,53; Н 6,99; N 10,54.
Приготовление 88
Взаимодействие продукта по приготовлению 87 (1,1 г, 1,6 ммоль) и гидроксида лития (0,5 г, 1,92 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,04 г (100%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
1Н-ЯМР (й, ДМСО) 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 3Н),
1,25-1,35 (м, 15Н), 1,35-1,50 (м, 2Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,95 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 6,19 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 6,20 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10-7,35 (м, 9Н),
7,40 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н), 13,45 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление)
652,5 (М+1).
Для С32Н45N5О8:
Вычислено: С 62,66; Н 6,96; N 10,75.
Найдено: С 62,45; Н 7,07; N 10,72.
Взаимодействие продукта по приготовлению 88 (1,0 г, 1,6 ммоль), 4-метилпиперидина (0,19 мл, 1,6 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,24 г, 1,8 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,35 г, 1,8 ммоль) в диметилформамиде (60 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,57 г (48%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (й, ДМСО) 0,75 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 0,85-0,95 (м, 6Н), 1,25-1,40 (м, 15Н), 1,40-1,75 (м, 7Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,60-3,85 (м, 2Н), 3,95-4,00 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 4,85-4,98 (м, 3Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,20-7,45 (м, 1 0Н), 10,15 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 733,5 (М+1).
Для Сю^^Оу:
Вычислено: С 65,55; Н 7,70; N 11,47.
Найдено: С 65,44; Н 7,49; N 11,59.
Взаимодействие продукта по приготовлению 89 (0,55 г, 0,75 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,4 г (75%) желаемого продукта в виде смеси диастереомеров. Этот продукт разделяли путем ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза Кгошзй СНГЭМР, 3А спирт/диметилэтиламин/гептан) с получением желаемого диастереомеров, оба выделяли в виде белых твердых продуктов после подкисления соляной кислотой, как описано в примере 7.
Пример 42 (изомер 1). 1Н-ЯМР (ά, ДМСО) 0,75 (д, 1=6, 4 Гц, 1Н), 0,85-1,00 (м, 5Н), 1,25-
1,40 (м, 2Н), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,60 (м, 6Н),
1.60- 1,75 (м, 4Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н),
3.60- 3,75 (м, 3Н), 3,95-4,00 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н),
4,75 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=14 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,20-7,40 (м, 9Н), 8,10 (м, 1н),
8,20-8,30 (м, 3Н), 8,60 (м, 1Н), 11,02 (ушир. с, 1Н); = 5,90 мин.
МС (высокое разреш.) для С35Н49Н5О5:
Вычислено: 633,3764.
Найдено: 633,3768.
Для С35Н48Н>О5-2,3НС1:
119
120
Вычислено: С 58,66; Н 7,07; N 11,73.
Найдено: С 58,59; Н 6,99; N 11,46.
Пример 43 (изомер 2). Ή-ЯМР (б, ДМСО) 0,75 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 0,85-1,00 (м, 5Н), 1,251,40 (м, 2Н), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,60 (м, 6Н),
1.60- 1,75 (м, 4Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н),
3.60- 3,75 (м, 3Н), 3,95-4,00 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=14 Гц, 1Н), 7,00-7,05 (м, 2Н), 7,20-7,40 (м, 9Н), 8,10 (м, 1Н),
8,20-8,30 (м, 3Н), 8,60 (м, 1Н), 11,02 (ушир. с, 1Н); ΐκ = 7,47 мин;
МС (высокое разреш.) для С35Н49^О5:
Вычислено: 633,3764.
Найдено: 633,3762.
Для С35Н49^О5 НС1:
Вычислено: С 59,57; Н 7,14; N 11,91.
Найдено: С 59,74; Н 7,30; N 11,72.
Приготовление 90
Взаимодействие 4-феноксифенилуксусной кислоты (25,0 г, 110 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (5,0 г, 26 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл), как описано в приготовлении 1, дает 27,6 г (98%) желаемого продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 4,08 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,90-7,00 (м, 4Н), 7,13 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,7 Гц, 2Н),
7,40 (т, 1=5,7 Гц, 2Н). МС (ионное распыление)
257,2 (М+1).
Для С15Н16О3:
Вычислено: С 74,98; Н 6,29.
Найдено: С 74,88; Н 6,31.
Приготовление 91
Взаимодействие продукта по приготовлению 90 (10,0 г, 39,0 ммоль), Ν-бромсукцинимида (7,2 г, 40,2 ммоль) и 48% НВг (4 капли) в тетрахлориде углерода (40 мл), как описано в приготовлении 2, дает 11,9 г (92%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,21 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 4,15-4,30 (м, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 6,95-7,15 (м, 4Н), 7,20 (м, 1Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,52-7,70 (м, 2Н). МС (ΓΌ) 334, 336 (М+).
Для С16Н15ВгО3-0,05СНС13:
Вычислено: С 56,51; Н 4,45.
Найдено: С 56,85; Н 4,27.
Приготовление 92
Взаимодействие продукта по приготовлению 91 (10,9 г, 33,0 ммоль), 4-нитроимидазола (4,5 г, 39,6 ммоль) и карбоната калия (13,4 г, 99,0 ммоль) в диметилформамиде (150 мл), как описано в приготовлении 3, дает 5,92 г (49%) желаемого продукта в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,17 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,00-7,10 (м, 4Н), 7,17 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 368,2 (М+1).
Для С19Н17^О5-0,15СНС13:
Вычислено: С 59,30; Н 4,49; N 10,91.
Найдено: С 59,55; Н 4,73; N 10,97.
Взаимодействие продукта по приготовлению 92 (1,58 г, 4,3 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,8 г) в тетрагидрофуране (70 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1 б (1,64 г, 4,3 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (0,7 г, 4,7 ммоль) и 1 (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,04 г, 4,7 ммоль), как описано в приготовлении 4, дают 1,92 г (62%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (м, 15Н), 3,57 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,45-4,47 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 7,00-7,10 (м, 4Н), 7,20 (м, 1Н), 7,257,35 (м, 6Н), 7,35-7,45 (м, 6Н), 7,55 (с, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 700,7 (М+1 ).
Для С38Н45N5О8:
Вычислено: С 65,22; Н 6,48; N 10,01.
Найдено: С 65,12; Н 6,43; N 9,87.
Приготовление 94
Взаимодействие продукта по приготовлению 93 (1,72 г, 2,5 ммоль) и гидроксида лития (0,07 г, 3,0 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,68 г (100%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,25-1,40 (м, 15Н), 3,60 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 4,57 (м,
1Н), 6,25 (с, 1Н), 7,00-7,07 (м, 4Н), 7,15-7,35 (м,
8Н), 7,35-7,45 (м, 5Н), 7,55 (с, 1Н), 10,20 (ушир.
121
122 с, 1Н), 13,55 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 672,6 (М+1).
Для С36Н41N5О8:
Вычислено: С 64,37; Н 6,15; Ν 10,43.
Найдено: С 64,56; Н 6,37; Ν 10,23.
Взаимодействие продукта по приготовлению 94 (0,45 г, 0,67 ммоль), пирролидина (0,07 мл, 0,67 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,1 г, 0,74 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,15 г, 0,74 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,22 г (45%) желаемого продукта в виде белой пены.
Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,20-1,40 (м, 15Н), 1,65-1,90 (м, 4Н), 3,05 (м, 1Н), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,55-3,75 (м, 3н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 4,60 (м, 1н), 6,43 (с, 1Н), 7,05 (т, 6=8,7 Гц, 3Н), 7,20 (м, 1Н),
7,25-7,30 (м, 7Н), 7,35-7,50 (м, 7Н), 10,20 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 725,7 (М+1).
Для С^Ндв^От:
Вычислено: С 66,28; Н 6,68; Ν 11,59.
Найдено: С 66,42; Н 6,68; Ν 11,59.
Взаимодействие продукта по приготовлению 95 (0,22 г, 0,3 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,2 г (100%) желаемой смеси изомеров.
1Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,45-1,55 (м, 6Н), 1,70-
1,90 (м, 4Н), 2,95 (м, 1Н), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,50-
3,90 (м, 3Н), 4,45-4,55 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 7,00 (м, 3Н), 7,20 (м, 1Н), 7,25-7,50 (м, 12Н), 7,98 (м, 1Н), 8,15-8,30 (м, 3Н), 8,52 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 10,88 (ушир. с, 1Н). МС (ионное распыление) 625,4 (М+1).
Для С35Н40^О5-2НС1:
Вычислено: С 60,26; Н 6,07; Ν 12,05.
Найдено: С 60,02; Н 6,01; Ν 11,81.
Приготовление 96
Взаимодействие продукта по приготовлению 94 (0,6 г, 0,9 ммоль), 4-метилпиперидина (0,1 мл, 0,9 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,14 г, 1,0 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,2 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,4 г (59%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 753,5 (М+1).
Для С42Н52N6О7:
Вычислено: С 67,00; Н 6,96; Ν 11,16.
Найдено: С 66,73; Н 6,91; Ν 11,04.
Пример 45
Взаимодействие продукта по приготовлению 96 (0,34 г, 0,45 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,27 г (83%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (высокое разреш.) для С37Н45НзО5: Вычислено: 653,3451.
Найдено: 653,3446.
Приготовление 97 (
о
Взаимодействие бифенилуксусной кислоты (25,2 г, 119 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (3,3 г, 17 ммоль) в абсолютном этаноле (250 мл), как описано в приготовлении 1, дает
25,4 г (89%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 240,1 (М+).
Для С16Н16О2:
Вычислено: С 79,97; Н 6,71. Найдено: С 79,75; Н 6,59.
Приготовление 98
Взаимодействие продукта по приготовлению 97 (18,0 г, 75,0 ммоль), Ν-бромсукцинимида (13,7 г, 77,25 мл) и 48% НВг (4 капли) в тетрахлориде углерода (80 мл), как описано в приготовлении 2, дает 22,56 г (94%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (Ρϋ) 318, 320 (М+).
Для С16Н15ВгО2-0,05СНС13:
Вычислено: С 60,21; Н 4,74.
Найдено: С 59,50; Н 4,75.
123
124
Приготовление 99
К суспензии гидрида натрия (2,42 г, 60,5 ммоль), перемешиваемому в диметилформамиде (200 мл) при комнатной температуре добавляли 4-нитроимидазол (6,9 г, 60,5 ммоль). Через 10 мин добавляли продукт по приготовлению 98 (17,62 г, 55,0 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и остаток суспендировали в этилацетате, затем фильтровали. Полученное масло распределяли между этилацетатом и водой, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 30-50% этилацетат/гексан) с получением 12,0 г (62%) желаемого продукта в виде желтого вязкого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 351 (М+).
Восстановление продукта по приготовлению 99 (2,0 г, 5,8 ммоль) в атмосфере водорода с использованием 10% палладия на активированном угле (0,8 г) и тетрагидрофурана (70 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1б (2,2 г, 5,8 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (0,86 г, 6,4 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,3 г, 6,4 ммоль), как описано в приготовлении 4, дают 0,7 г (18%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 683 (М+).
Для Сэ6Н41^О7:
Вычислено: С 66,75; Н 6,63; N 10,34.
Найдено: С 66,79; Н 6,48; N 10,32.
Приготовление 101
(100%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 656 (М+).
Для Сэ6Н41^О7:
Вычислено: С 65,94; Н 6,30; N 10,68.
Найдено: С 65,90; Н 6,37; N 10,42.
Взаимодействие продукта по приготовлению 101 (0,7 г, 1,1 ммоль) с 4-метилпиперидином (0,13 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,17 г, 1,2 ммоль) и 1 -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (0,25 г, 1,2 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,52 г (65%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 728,4 (М+).
Для Сз7Н47рзN6Ο6:
Вычислено: С 60,98; Н 6,50; N 11,53.
Найдено: С 61,18; Н 6,35; N 11,44.
Взаимодействие продукта по приготовлению 102 (0,36 г, 0,49 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 1, дает 0,3 г (88%) желаемой смеси изомеров. Разделение диастереомеров (4 г, 3,6 ммоль) с помощью ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза Кгош811 СЮ-ЭМР, элюент 3А спирт/диметилэтиламин/гептан) давало 0,6 (16%) изомера 1 и 0,5 мг (12 %) изомера 2, оба выделяли в виде белых твердых продуктов после образования их соответствующих гидрохлоридных солей, как описано в примере 7.
Пример 46 (изомер 1). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру; = 6,9 мин. МС (ионное распыление) 637,4 (М+1).
Для С37Н4№О4-2,5НС1:
Вычислено: С 61,05; Н 6,44; N 11,54. Найдено: С 60,89; Н 6,53; N 11,25.
Пример 47 (изомер 2). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру; ΐκ = 9,2 мин. МС (ионное распыление) 637,4 (М+1).
Для С37Н44^О4-2,6НС1:
Вычислено: С 60,75; Н 6,42; N 11,49.
Найдено: С 60,67; Н 6,63; N 11,18.
Взаимодействие продукта по приготовлению 100 (0,7 г, 1,0 ммоль) и гидроксида лития (0,03 г, 1,2 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (10 мл), как описано в приготовлении 5, дает 0,66 г
125
126
Приготовление 103
Реакция 3 -фторфенилуксусной кислоты (15,0 г, 97,0 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 г, 16 ммоль) в абсолютном эфире, как описано в приготовлении 1, дает 16,5 г (94%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΏ) 182 (М+).
Для С10Н11БО2:
Вычислено: С 65,92; Н 6,09.
Найдено: С 64,94; Н 5,99.
Приготовление 104
Взаимодействие продукта по приготовлению 103 (15,0 г, 82 ммоль), Ν-бромсукцинимида (15,0 г, 84,5 ммоль) и 48% НВг (4 капли) в тетрахлориде углерода (80 мл), как описано в приготовлении 2, дает 19,2 г (90%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 259, 261 (М+).
Для С10Н10ВГРО2:
Вычислено: С 46,00; Н 3,86.
Найдено: С 45,71; Н 3,90.
Приготовление 105
Взаимодействие продукта по приготовлению 104 (15,0 г, 58,0 ммоль), 4-нитроимидазола (7,8 г, 63,8 ммоль) и гидрида натрия (2,8 г, 63,8 ммоль) в диметилформамиде (200 мл), как описано в приготовлении 3, дает 11,13 г (65%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 293 (М+).
Для С13^^12Б^^3^^4:
Вычислено: С 53,24; Н 4,12; N 14,33.
Найдено: С 53,12; Н 4,22; N 14,47.
Приготовление 106
нения с продуктом по приготовлению 1ά (2,2 г,
5,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,86 г,
6,4 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидом (1,3 г, 6,4 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 2,05 г (60%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 625 (М+).
Для С32Н40БN5О7:
Вычислено: С 61,43; Н 6,44; N 11,19.
Найдено: С 61,28; Н 6,64; N 11,32.
Взаимодействие продукта по приготовлению 104 (0,12 г, 3,2 ммоль) и гидроксида лития (0,09 г, 3,84 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл), как описано в приготовлении 5, дает
1,91 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 598 (М+).
Для СзοН36БN5О7:
Вычислено: С 60,29; Н 6,07; N 11,72.
Найдено: С 60,21; Н 6,41; N 11,06.
Приготовление 107
Взаимодействие продукта по приготовлению 106 (0,7 г, 1,2 ммоль), 4-метилпиперидина (0,14 мл, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,3 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимиде (0,27 г, 1,3 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,52 г (64%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 678 (М+). Для С36^Б^О6:
Вычислено: С 63,70; Н 6,98; N 12,38.
Найдено: С 63,62; Н 7,10; N 12,31.
Пример 48
Взаимодействие продукта по приготовлению 107 (0,51 г, 0,75 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,24 г (49%) желаемой
Взаимодействие продукта по приготовлению 105 (1,7 г, 5,8 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере водорода, затем реакция присоеди127
128 смеси изомеров в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 578 (М+).
Для С31Н39р^О4-2,7НС1:
Вычислено: С 54,99; Н 6,21; N 12,41.
Найдено: С 54,97; Н 6,23; N 12,40.
Приготовление 108
Взаимодействие продукта по приготовлению 106 (0,7 г, 1,2 ммоль), пирролидина (0,1 мл,
1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,3 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,54 г (69%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ρΌ) 650 (М+).
Для С34Н43Б^О6-0,2СНС13:
Вычислено: С 60,89; Н 6,45; N 12,46.
Найдено: С 60,91; Н 6,39; N 12,36.
Взаимодействие продукта по приготовлению 108 (0,4 г, 0,6 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,3 г (79%) желаемой смеси изомеров в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 550 (М+).
Для С29Нэ5ГОбО4‘2,2НС1:
Вычислено: С 55,21; Н 5,94; N 13,32.
Найдено: С 55,07; Н 5,91; N 12,53.
Приготовление 109
Реакция 2-фторфенилуксусной кислоты (15,0 г, 97,0 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (2,8 г, 14,5 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл), как описано в приготовлении 1, дает 17,0 г (96%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 182 (М+).
Приготовление 110
Взаимодействие продукта по приготовлению 109 (15,0 г, 82 ммоль), Ν-бромсукцинимида (15,0 г, 84,5 ммоль) и 48% НВг (3 капли) в тетрахлориде углерода (80 мл), как описано в приготовлении 2, дает 21 г (98%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 260 (М+).
Приготовление 111 о
/
Взаимодействие продукта по приготовлению 110 (15,0 г, 58 ммоль), 4-нитроимидазола (7,8 г, 63,8 ммоль) и гидрида натрия (2,8 г, 63,8 ммоль) в диметилформамиде (200 мл), как описано в приготовлении 3, дает 11,36 г (67%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 293,1 (М+).
Для СпН12Б^О4:
Вычислено: С 53,24; Н 4,12; N 14,33.
Найдено: С 53,54; Н 4,18; N 14,11.
Взаимодействие продукта по приготовлению 111 (1,7 г, 5,8 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,7 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере водорода затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1б (2,2 г, 5,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,86 г, 6,4 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,3 г, 6,4 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 2,4 г (67%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (ГО) 625 (М+). Для С32Н40Б^О7: Вычислено: С 61,43; Н 6,44; N 11,19. Найдено: С 61,51; Н 6,50; N 11,34.
Приготовление 113
Взаимодействие продукта по приготовлению 112 (2,35 г, 3,8 ммоль) и гидроксида лития (0,1 г, 4,6 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл), как описано в приготовлении 5, дает 2,27 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато129
130 коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 598 (М+).
Для С30Н36р^О7:
Вычислено: С 60,29; Н 6,07; N 11,72.
Найдено: С 60,08; Н 6,28; N 11,42.
Приготовление 114
Взаимодействие продукта по приготовлению 113 (0,7 г, 1,2 ммоль), 4-метилпиперидина (0,14 мл, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,3 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,56 г (69%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО)
678,2 (М+).
Для С36Н47р^О6:
Вычислено: С 63,70; Н 6,98; N 12,38.
Найдено: С 63,44; Н 7,05; N 12,10.
Взаимодействие продукта по приготовлению 114 (0,53 г, 0,78 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 1, дает 0,38 г (75%) желаемой смеси изомеров в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 578 (М+).
Для С31Н3<тО4-2,2НС1:
Вычислено: С 56,51; Н 6,30; N 12,75.
Найдено: С 56,45; Н 6,10; N 12,43.
Приготовление 115
Взаимодействие продукта по приготовлению 113 (0,7 г, 1,2 ммоль), пирролидина (0,1 мл,
1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимида (0,27 г, 1,3 ммоль) в диметилформамиде (100 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,6 г (77%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 650 (М+).
Для С34^3р^О6:
Вычислено: С 62,75; Н 6,66; N 12,91. Найдено: С 62,53; Н 6,58; N 12,71.
Взаимодействие продукта по приготовлению 115 (0,46 г, 0,7 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 1, дает 0,44 г (100%) желаемой смеси изомеров в виде белой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (высокое разреш. ) для С29Н36РН5О4:
Вычислено: С 551,2782.
Найдено: С 551,2779.
Для С29Н35РНО4‘2НС1:
Вычислено: С 55,86; Н 5,98; N 13,48.
Найдено: С 56,09; Н 5,91; N 13,44.
Приготовление 116
Реакция 3 -трифторметилфенилуксусной кислоты (15,0 г, 73,4 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (3 г, 15,6 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл), как описано в приготовлении 1, дает 15,6 г (93%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 232 (М+).
Для С11Н11Р3О2:
Вычислено: С 56,90; Н 4,77.
Найдено: С 56,93; Н 4,65.
Приготовление 117
Взаимодействие продукта по приготовлению 116 (10,0 г, 44,0 ммоль), Ν-бромсукцинимида (8,0 г, 45,3 ммоль) и 48% НВг (4 капли) в тетрахлориде углерода (70 мл), как описано в приготовлении 2, дает 11,2 г (82%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 264 (М+).
Для С11Н10ВГР3О2:
Вычислено: С 42,47; Н 3,24.
Найдено: С 42,37; Н 3,26.
Приготовление 118 о / Ο = Ν*
Взаимодействие продукта по приготовлению 117 (11,2 г, 36,0 ммоль), 4-нитроимидазола
131
132 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,55 г (81%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 728,9 (М+).
Для С37Н47р3^О6:
Вычислено: С 60,98; Н 6,50; N 11,53.
Найдено: С 60,81; Н 6,57; N 11,69.
(4,9 г, 43,2 ммоль) и гидрида натрия (1,7 г, 43,2 ммоль) в диметилформамиде (180 мл), как описано в приготовлении 3, дает 6,22 г (50%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 343,1 (М+).
Для С14Н12Р3^О4:
Вычислено: С 48,99; Н 3,52; N 12,24.
Найдено : С 48,74; Н 3,63; N 12,06.
Приготовление 119
Взаимодействие продукта по приготовлению 118 (2,0 г, 5,8 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,6 г) в тетрагидрофуране (80 мл) в атмосфере водорода, затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1ά (2,2 г,
5,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,86 г,
6,4 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,3 г, 6,4 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 1,82 г (47%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 675,4 (М+).
Для СззН40рзN5О7:
Вычислено: С 58,66; Н 5,97; N 10,36.
Найдено: С 58,67; Н 5,87; N 10,51.
Приготовление 120
Взаимодействие продукта по приготовлению 120 (1,67 г, 2,5 ммоль) и гидроксида лития (0,07 г, 2,8 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,60 г (99%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (Ρϋ) 648 (М+). Для С31Н36Р3^О7: Вычислено: С 57,49; Н 5,60; N 10,81.
Найдено: С 57,52; Н 5,62; N 10,75.
Приготовление 121
Взаимодействие продукта по приготовлению 121 (0,5 г, 0,68 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,33 г (69%) желаемой смеси изомеров в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 628,8 (М+1 ).
Для С32Н39Р3^О4-2,3НС1:
Вычислено: С 53,94; Н 5,84; N 11,79.
Найдено: С 53,89; Н 5,92; N 11,65.
Приготовление 122
Реакция 3 -трифторметилфенилуксусной кислоты (15,0 г, 73,4 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (2,8 г, 14,5 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл), как описано в приготовлении 1, дает 16,11 г (94%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 232 (М+).
Для С11Н П р3О2:
Вычислено: С 56,90; Н 4,77.
Найдено: С 56,64; Н 4,90.
Приготовление 123
Взаимодействие продукта по приготовлению 122 (15,0 г, 65 ммоль), Ν-бромсукцинимида (11,9 г, 67,0 ммоль) и 48% НВг (4 капли) в тетрахлориде углерода (80 мл), как описано в приготовлении 2, дает 17,1 г (85%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 311, 313 (М+).
Приготовление 124
Взаимодействие продукта по приготовлению 120 (0,6 г, 0,93 ммоль), 4-метилпиперидина (0,11 мл, 0,93 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,13 г, 1,02 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,12 г, 1,02
133
134
Взаимодействие продукта по приготовлению 123 (15,0 г, 48,0 ммоль), 4-нитроимидазола (6,0 г, 52,8 ммоль) и гидрида натрия (2,1 г, 52,8 ммоль) в диметилформамиде (200 мл), как описано в приготовлении 3, дает 12,25 г (74%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 343 (М+).
Для ^4^2^¾¾
Вычислено: С 48,99; Н 3,52; N 12,24.
Найдено: С 49,10; Н 3,58; N 12,22.
Взаимодействие продукта по приготовлению 124 (2,0 г, 5,8 ммоль) с 10% палладием на углероде (1,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере водорода, затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1б (2,2 г,
5,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,86 г,
6,4 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидом (1,3 г, 6,4 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 3,16 г (93%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 675,4 (М+).
Для С33Н40Е3НО7:
Вычислено: С 58,66; Н 5,97; N 10,36.
Найдено: С 58,81; Н 6,04; N 10,12.
Приготовление 126
Взаимодействие продукта по приготовлению 125 (2,78 г, 4,1 ммоль) гидроксида лития (0,12 г, 4,9 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл), как описано в приготовлении 5, дает 2,6 г (98%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру; МС (ΕΌ) 648,2 (М+).
Для С31Η36Е3N6О7:
Вычислено: С 57,49; Н 5,60; N 10,81.
Найдено: С 58,06; Н 6,14; N 10,27.
Приготовление 127
Взаимодействие продукта по приготовлению 126 (0,7 г, 1,1 ммоль), 4-метилпиперидина (0,13 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,17 г, 1,2 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,25 г, 1,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,32 г (40%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 728 (М+).
Для С37Н47Е3N6О6:
Вычислено: С 60,98; Н 6,50; N 11,53.
Найдено: С 60,76; Н 6,59; N 11,36.
Взаимодействие продукта по приготовлению 127 (0,3 г, 0,41 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,28 г (97%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 628 (М+).
Для С32Н39Е3НО4-2,2НС1:
Вычислено: С 54,22; Н 5,86; N 11,85.
Найдено: С 54,33; Н 5,84; N 11,56.
Взаимодействие продукта по приготовлению 126 (0,5 г, 0,77 ммоль), пирролидина (0,07 мл, 0,77 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,12 г, 0,85 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,18 г, 0,85 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,2 г (37%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 700 (М+).
Для С35Н43Е3НО6-0,4Н2О:
Вычислено: С 59,38; Н 6,24; N 11,87.
Найдено: С 59,17; Н 6,24; N 11,87.
135
136 (0,18 г, 0,85 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,45 г (69%) желаемого продукта в виде желтой пены.
Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 836,8 (М+).
Для С43Н48р4^О7«0,4Н2О:
Вычислено: С 61,19; Н 5,83; N 9,96. Найдено: С 60,92; Н 5,56; N 10,09.
Взаимодействие продукта по приготовлению 128 (0,2 г, 0,29 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,18 г (100%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 600 (М+).
Приготовление 129
Взаимодействие продукта по приготовлению 126 (0,75 г, 1,2 ммоль), диметиламина гидрохлорида (0,1 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,19 г, 1,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г,
1,3 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,27 г, 1,3 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,49 г (60%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 675 (М+).
Для ί+ςΙΙ.ιιΐΉΗ,Ο/):
Вычислено: С 58,75; Н 6,13; N 12,46.
Найдено: С 58,69; Н 6,12; N 12,28.
Взаимодействие продукта по приготовлению 129 (0,42 г, 0,62 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,3 г (75%) желаемой смеси изомеров в виде желтого твердого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 574 (М+).
Для С28Н33Р3^О4-2,8НС1:
Вычислено: С 48,70; Н 5,33; N 12,42.
Найдено: С 49,84; Н 5,27; N 12,09.
Приготовление 130
Взаимодействие продукта по приготовлению 130 (0,4 г, 0,48 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,26 г (67%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру.
МС (ΡΏ) 736,7 (М+).
Для С38Н4оР^6О5‘2,1НС1:
Вычислено: С 56,12; Н 5,22; N 10,33. Найдено: С 56,08; Н 5,46; N 10,38.
Приготовление 131
О' /
Реакция альфа-бромциклогексилуксусной кислоты (5,0 г, 21,0 ммоль), 4-нитроимидазола (2,6 г, 23,1 ммоль) и гидрида натрия (0,93 г, 23,1 ммоль) в диметилформамиде (45 мл), как описано в приготовлении 3, дает 1,9 г (34%) желаемого продукта в виде прозрачного масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 268 (М+1 ).
Для С12Н17^О4:
Вычислено: С 53,92; Н 6,41; N 15,72.
Найдено: С 53,63; Н 6,33; N 15,77.
Приготовление 132
Взаимодействие продукта по приготовлению 131 (1,4 г, 5,2 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,8 г) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере водорода, затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1 ά (2,0 г, 5,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,8 г, 5,7 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,2 г, 5,7 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 2,09 г (65%) желаемого
Взаимодействие продукта по приготовлению 126 (0,5 г, 0,77 ммоль), гидрохлорида 4-(4фторбензоил)пиперидина (0,19 г, 0,77 ммоль), триэтиламина (0,12 мл, 0,85 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,12 г, 0,85 ммоль) и 1 (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
137
138 продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 600,4 (М+1).
Для С31Н45Ы5О7:
Вычислено: С 62,08; Н 7,56; N 11,68.
Найдено: С 62,04; Н 7,53; N 11,74.
Приготовление 133
Взаимодействие продукта по приготовлению 132 (2,0 г, 3,3 ммоль) с гидроксидом лития (0,1 г, 4,0 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,9 г (99%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены:
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 586,4 (М+1 ).
Для С3^Η43N5Ο7:
Вычислено: С 61,52; Н 7,40; N 11,96.
Найдено: С 61,41; Н 7,42; N 11,82.
Приготовление 134
Взаимодействие продукта по приготовлению 133 (0,8 г, 1,4 ммоль), 4-метилпиперидина (0,17 мл, 1,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,21 г, 1,54 ммоль) и 1 -(З-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,32 г, 1,54 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,92 г (99%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 667,5 (М+1 ).
Для С36Н54N6Ο6:
Вычислено: С 64,84; Н 8,16; N 12,60.
Найдено: С 64,55; Н 7,73; N 12,26.
ждают структуру. МС (ионное распыление)
567,6 (М+1). Для ^НкМО^НСк Вычислено: С 58,21; Н 7,56; N 13,14. Найдено: С 58,36; Н 7,33; N 13,19.
Приготовление 135
Взаимодействие продукта по приготовлению 133 (0,8 г, 1,4 ммоль), диметиламингидрохлорида (0,12 г, 1,4 ммоль), триэтиламина (0,22 мл, 1,54 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,21 г, 1,54 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,32 г, 1,54 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 6, дает 0,86 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 613,4 (М+1). Для С^Ндв^О^
Вычислено: С 62,72; Н 7,90; N 13,72.
Найдено: С 62,44; Н 7,64; N 13,57.
Пример 58
Взаимодействие продукта по приготовлению 135 (0,7 г, 1,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,43 г (64%) желаемой смеси изомеров в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 567,6 (М+1).
Для Сз1Η46N6Ο4‘2НС1:
Вычислено: С 58,21; Н 7,56; N 13,14.
Найдено: С 58,36; Н 7,33; N 13,19.
Приготовление 136
К суспензии 2-нафтилуксусной кислоты (49,37 г, 265,0 ммоль) в тетрахлориде углерода (55 мл) добавляли тионилхлорид (80 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли тетрахлорид углерода (125 мл), Ν-бромсукцинимид (56,60 г, 318,0 ммоль) и бромисто-водородную кислоту (48 % водн., 0,5 мл). Смесь кипятили с обратным хоВзаимодействие продукта по приготовлению 134 (0,7 г, 1,0 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 1, дает 0,43 г (64%) желаемой смеси изомеров в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтвер139
140 лодильником в течение 30 мин, охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли по каплям избыток этанола (100 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали, и полученный сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 30% этилацетат/гексан) с получением желтоватокоричневого твердого продукта. Этот сырой продукт растворяли в диметилформамиде (200 мл) и 4-нитроимидазоле (29,78 г, 263,5 ммоль) и добавляли карбонат калия (72,70 г, 526,8 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали до 100 мл. Добавляли этилацетат и воду, смесь промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 30% этилацетат/гексан) с получением 40,2 г (47%) желаемого продукта в виде коричневой пены. Данные *Н-ЯМР (З00 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С17Н15^О4: Вычислено: С 62,76, Н 4,65, N 12,92. Найдено С 60,54, Н 4,35, N 12,04. КМ8 (М+) - 326.
Приготовление 137
Взаимодействие продукта по приготовлению 136 (4,80 г, 14,77 ммоль) с 5% палладием на углероде (2,5 г) в тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере водорода, затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1б (5,61 г, 14,77 ммоль), ΙίΙΧΊ (2,79 г, 16,25 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (2,00 г, 14,77 ммоль), и Ν-метилморфолином (1,6 мл, 14,77 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает (6,04 г, 62%) желаемого продукта в виде светло-оранжевой пены. Данные ХН-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С36Η43N5Ο7:
Вычислено: 65,74 С; 6,59 Н, 10,65 N. Найдено 64,02 С; 6,09 Н, 10,13 N. КМ8 (М+) - 658.
Приготовление 138
Раствор гидроксида лития (0,38 г, 9,16 ммоль) в воде (50 мл) добавляли к раствору продукта по приготовлению 137 (6,04 г, 9,16 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Через 30 мин добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой доводили до рН 3,0 натрием бисульфатом, насыщали хлоридом натрия и промывали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. В полученный сырой продукт, перемешиваемый при комнатной температуре в диметилформамиде (50 мл), добавляли 1-(З-диметиламинопропил)-Зэтилкарбодиимид (2,08 г, 10,01 ммоль), 1 гидроксибензотриазол (1,24 г, 9,16 ммоль) и 4метилпиперидин (1,1 мл, 9,16 ммоль). Через 18 ч реакционную среду гасили насыщенным бикарбонатом и промывали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/дихлорметан) с получением 4,9 г (75 %) желаемого продукта в виде бледно желтой пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С40Н50N6Ο6:
Вычислено: С 67,58, Н 7,09, N 11,82.
Найдено: С 65,60, Н 7,09, N 11,50.
КМС (М+) - 711.
К раствору продукта по приготовлению 138 (4,90 г, 6,89 ммоль), перемешиваемому при комнатной температуре в дихлорметане (40 мл) и анизоле (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Через 3 ч реакционную смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/ дихлорметан) с получением продукта в виде смеси диастереомеров. Этот продукт разделяли путем ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза Кгошзй СШБМР, элюент ЗА спирт/диметилэтиламин/гептан) с получением свободных аминов желаемых продуктов. Отдельные диастереомеры растворяли в этилацетате и обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире. Полученный осадок фильтровали с получением желаемых продуктов (426779 - 0,64 г,
141
142
14%) (426780 -0,43 г, 9%) в виде желтовато коричневых твердых продуктов.
Пример 59. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для С35Н44^О4СЬ:
Вычислено: С 61,49, Н 6,49, Ν 12,29.
Найдено: С 60,28, Н 6,38, Ν 11,74. 18МС (М+) - 611.
Пример 60. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для С35Н44^О4СЬ:
Вычислено: С 61,49, Н 6,49, Ν 12,29.
Найдено: С 47,81, Н 5,29, Ν 9,83.
18МС (М+) - 611.
Приготовление 139
Взаимодействие продукта по приготовлению 136 (1,31 г, 4,02 ммоль) с 10% палладием на углероде (0,5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере водорода, затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1] (1,52 г, 4,02 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,68 г, 4,42 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимидом (0,91 г, 4,42 ммоль), как описано в приготовлении 4, с получением 1,06 г (38 %) соединения, указанного в заголовке в виде желтовато-коричневого твердого продукта.
1 Н-ЯМР (б6-ДМСО, д): 1,22 (м, 18Н), 1,50 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), 4,26 (кв, 6=9,0 Гц, 2Н), 4,37 (ушир. с, 1Н), 5,75 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 7,02 (ушир. с, 1Н), 7,16 (м, 3Н), 7,22 (м, 3Н), 7,43 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 7,97 (м, 3Н), 10,21 (м, 1Н). МС (ионное распыление) (М++1): 656.
Приготовление 141
К раствору продукта по приготовлению 140 (500 мг, 0,80 ммоль) добавляют диметиламин-соляную кислоту (72 мг, 0,88 ммоль), триэтиламин (0,12 мл, 0,88 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (134 мг, 0,88 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (18 мг, 0,88 ммоль) в диметилформамиде (20 мл), как описано в приготовлении 6, что дает 342 мг (66 %) соединение, указанное в заголовке в виде белого твердого продукта.
1 Н-ЯМР (66-ДМСО, д): 1,27 (м, 15Н), 1,57 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), 2,90 (с, 3 Н), 2,95 (с, 3 Н), 4,38 (ушир. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,02 (ушир. с, 1Н), 7,15 (м, 3Н), 7,22 (м, 3Н), 7,35 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,98 (м, 3Н), 10,15 (ушир. с, 1Н). Ионное распыление МС (М++1): 655.
Для (С37Н46^О5): Η, Ν, С:
Вычислено: 67,87.
Найдено: 66,19.
Пример 61
Взаимодействие продукта по приготовлению 141 (333 мг, 0,51 ммоль) и трифторуксусной кислоты (5 мл) в дихлорметане (17 мл), как описано в примере 1, дает 52 мг (65 %) желтовато-коричневого твердого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза Кгота§11 СШ-ЭМР, элюент 3А спирт/диметилэтиламин/гептан) с получением свободного амина, который подкисляли соляной кислотой с получением желаемого продукта.
‘Н-ЯМР (66-ДМСО, д): 1,21 (м, 6Н), 1,57 (м, 4Н), 2,54 (м, 2Н), 2,90 (с, 3 Н), 2,95 (с, 3 Н), 4,41 (ушир. с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,02 (ушир. с, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 7,24 (м, ЗН), 7,48 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 7,97 (м, 3Н), 8,12 (ушир. с, 1Н), 10,40 (с, 1Н). ΓΑΒ+ ехас! МС (М++1):
Вычислено: 555,3084.
Найдено: 555,3079.
Для (С32Н41К6О3С13): С, Η, Ν.
Взаимодействие продукта по приготовлению 139 (1,06 г, 1,62 ммоль) и гидроксида лития (75 мг, 1,78 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (15 мл), как описано в приготовлении 5, дает 1,01 г (100 %) соединения, указанного в заголовке в виде золотисто-желтого твердого продукта.
‘Н-ЯМР (б6-ДМСО, д): 1,20 (м, 15Н), 1,50 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), 4,38 (ушир. с, 1Н), 6,58 (с,
1Н), 7,02 (ушир. с, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 7,25 (м,
3Н), 7,35 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,98 (м, 3Н), 8,09 (м, 1Н), 10,36 (ушир. с, 1Н). Ионное распыление МС (М++1): 628.
143
144
Приготовление 142
Взаимодействие продукта по приготовлению 136 (8,7 г, 27 ммоль) с 10% палладием на углероде (4,0 г) в атмосфере водорода, затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1ά (10,14 г, 26,7 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (4,49 г, 29,3 ммоль), и 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидом (6,05 г, 29,3 ммоль), как описано в приготовлении 4, дает 5,4 г (31 %) соединения, ука занного в заголовке в виде желтовато коричневого твердого продукта.
1Н-ЯМР (б6-ДМСО, д): 1,26 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 1,55 (м, 6Н), 3,55 (м, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,50 (дд, 1=10,0 Гц, 2Н), 4,86 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 7,02 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,22 (м, 8Н), 7,33 (м, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 9,22 (ушир. с, 1Н). Ионное распыление МС (М++1): 658. Для (С36Н43^О7): С, Н, N.
Приготовление 143
Взаимодействие продукта по приготовлению 142 (5,39 г, 8,19 ммоль) и гидроксида лития (361 мг, 8,60 ммоль) в диоксане (120 мл) и воде (75 мл), как описано в приготовлении 5, дает 4,92 г (95 %) соединения, указанного в заголовке, в виде золотисто-желтого твердого продукта.
1Н-ЯМР (б6-ДМСО, д): 1,28 (м, 15Н), 3,57 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,48 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,56 (ушир. с, 1Н), 5,75 (ушир. с, 1Н), 7,13 (ушир. с, 1Н), 7,26 (м, 6Н), 7,31 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,83 (м, 3Н), 10,10 (ушир. с, 1Н). Ионное распыление МС (М++1): 630.
Приготовление 144
Взаимодействие продукта по приготовлению 143 (4,88 г, 7,75 ммоль), диметиламина (4,2 мл, 8,53 ммоль, 2,0 М в тетрагидрофуране), 1гидрокси-7-азабензотриазола (1,16 г, 8,53 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,76 г, 8,53 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл), как описано в приготовлении 6, дает 2,06 г (40 %) соединения, указанного в заголовке в виде желтой пены.
41Н-ЯМР (б6-ДМСО, д): 1,28 (м, 15Н), 2,92 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,60 (м, 1Н), 4,43 (д, 1=4,5 Гц), 4,57 (ушир. с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,24 (м, 8Н), 7,39 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,96 (м, 3Н). Ионное распыление МС (М++1): 657.
Для (С36Н44^О4): Н, N С:
Вычислено: 65,84.
Найдено: 63,70.
К раствору ледяной уксусной кислоты, насыщенной сухой соляной кислотой (50 мл, ~3н в соляной кислоте), перемешиваемой при комнатной температуре добавляли продукт по приготовлению 144 (1,87 г, 2,85 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали, промывали водным бикарбонатом натрия раствор, сушили над магнием сульфата и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ (Колонка) с получением 0,5 г желаемого изомера, который растворяли в этилацетате и добавляли по каплям к перемешиваемому раствору безводного диэтилового эфира, насыщенным соляной кислотой. Полученный белый остаток собирали путем фильтрации и сушили с получением 474 мг (79 %) белого твердого продукта.
1Н-ЯМР (б6-ДМСО, д): 1,47 (м, 6Н), 2,90 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,65 (дд, 1=9 Гц, 2Н), 4,49 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,73 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,26 (м, 6Н), 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,98 (м, 3Н), 8,14 (д, 1=9,4 Гц, 2Н), 8,45 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 10,74 (ушир. с, 1Н).
БАВ+ ехас! МС (М++1): 557,2876 вычислено, 557,2873 найдено.
Для (С31Н39^О4С13): Н, N С:
Вычислено: 56,01.
Найдено: 56,72.
Примеры, часть 2В Приготовление 145
К раствору м-анизальдегида, 27,2 г (200 ммоль), и бензилтриэтилхлорида аммония, 2,46
145
146 г (10,8 ммоль), перемешиваемому в хлороформе (32 мл) при 56°С по каплям добавляли натрий гидроксид (50 мл 50% водного раствора) в течение 2 ч, поддерживая температуру между 54 и 58°С. Через 1 ч раствор охлаждали, затем выливали в смесь лед/вода. Полученную смесь промывали эфиром. Водные слои подкисляли 6н. серной кислотой, затем экстрагировали эфиром. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 36,4 г масла, которое использовали без очистки.
Приготовление 146
К раствору соединения по приготовлению 145 (36,4 г, 200 ммоль), перемешиваемому в абсолютном этаноле (200 мл), медленно добавляли раствор концентрированной серной кислоты (20 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали эфиром. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный продукт очищали путем флэшхроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексан) с получением 13,6 г (33% из двух стадий) желаемого продукта в виде масла. Данные !Н-ЯМР подтверждают структуру.
Приготовление 147
К раствору продукта по приготовлению 146 (4,0 г, 19 ммоль), перемешиваемому в хлороформе (50 мл) при 0°С, добавляли трибромид фосфора (2,1 мл, 21 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 5 ч, затем выливали в смесь лед/вода и экстрагировали хлороформомом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ) с получением 3,9 г (75%) желаемого продукта в виде масла. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 272, 274 (М+).
Приготовление 148
К суспензии гидрида натрия (0,86 г, 20 ммоль), перемешиваемой в диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре, добавляли 4-нитроимидазол (2,26 г, 20 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли продукта по приготовлению 147, 3,9 г (19 ммоль). Через 16 ч смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды.
Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Объе диненные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40% этилацетат/гексан) с получением 0,87 г (15%) желаемого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 306 (М+1).
Для С14Н15^О5:
Вычислено: С 55,08; Н 4,95; N 13,76. Найдено: С 55,63; Н 4,99; N 12,98.
Приготовление 149
К суспензии 10% палладия на активированном угле (2,26 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли раствор продукта по приготовлению 148 (1,21 г, 3,96 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь подвергали реакции в атмосфере водорода (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)) на аппарате Парра (Рагг) в течение 3 ч и последовательно фильтровали через целит. К этому раствору добавляли продукта по приготовлению 1б (1,5 г, 3,96 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,59 г, 4,35 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,9 г, 4,35 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, градиент хлороформ к 1% метанолу/хлороформу) с получением 2,24 г (89%) желаемого продукта. Данные !НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 638,4 (М+1).
Для С33Н43Х5Оз:
Вычислено: С 62,15; Н 6,80; N 10,98.
Найдено: С 61,47; Н 6,41; N 11,09.
Приготовление 150
раствору продукта по приготовлению
149 (2,19 г, 3,4 ммоль), перемешиваемому в ди147
148 оксане (50 мл) при комнатной температуре, добавляли раствор гидроксида лития (0,1 г, 4,08 ммоль) в воде (35 мл). Через 15 мин реакционную смесь подкисляли 1н. соляной кислотой до рН 3,0 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,0 г (95%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 610 (М+1).
Для С31Н39^О8-1,2 диоксана:
Вычислено: С 60,10; Н 6,85; N 9,79. Найдено: С 59,78; Н 6,58; N 10,14.
Приготовление 151
К раствору продукта по приготовлению 150 (0,6 г, 1,0 ммоль) добавляли 4-метилпиперидин (0,12 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1 -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,23 г, 1,1 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали, суспендировали в этилацетате и фильтровали. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4% метанол/хлороформ) с получением 0,46 г (67%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-НМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 691,3 (М+1).
Для С37Н50N6О7·
Вычислено: С 64,33; Н 7,29; N 12,16.
Найдено: С 64,07; Н 7,29; N 12,34.
К раствору продукта по приготовлению 151 (0,37 г, 0,53 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь выливали в раствор насыщенного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и этот раствор подкисляли насыщенным раствором соляной кислоты в эфире. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,3 г (86%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 591,6 (М+1 ).
Для Сз2Н42N6О5‘2.2НС1:
Вычислено: С 57,29; Н 6,64; N 12,53. Найдено: С 57,18; Н 6,54; N 12,23.
0,14 г (0,2 ммоль) свободного основания подвергали хиральному разделению. Разделение диастереомеров путем ВЭЖХ, давало два продукта.
Пример 63 (изомер 1). К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в эфире. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,04 г (28%) желаемого изомера в виде белого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру; = 6,92 мин. МС (высокое разреш.).
Для С32Н43N6О5·
Вычислено: 591,3295.
Найдено: 591,3299.
Для С32Н43ЯО5-2,2НС1:
Вычислено: С 57,29; Н 6,64; N 12,53. Найдено: С 57,29; Н 6,25; N 12,37.
Пример 64 (изомер 2). К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в эфире. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,03 г (21%) желаемого изомера в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру; = 9,64 мин; МС (высокое разреш.).
Для С32Н43N6О5·
Вычислено: 591,3295.
Найдено: 591,3288.
Приготовление 152
Взаимодействие раствора продукта по приготовлению 150 (0,6 г, 1,0 ммоль), пирролидина (0,8 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г,
1,1 ммоль), в диметилформамиде (20 мл), как описано в приготовлении 150, дает 0,42 г (64%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 663,4 (М+1 ).
Для С35Н46N6О7·
Вычислено: С 63,43; Н 7,00; N 12,68.
Найдено: С 63,39; Н 6,97; N 12,58.
149
150
Взаимодействие раствора продукта по приготовлению 152 (0,35 г, 0,53 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 63, дает 0,23 г (68%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 563,5 (М+1).
Для С3()Н3^6О5-2,3НС1:
Вычислено: С 55,73; Н 6,28; Ν 13,00.
Найдено: С 55,97; Н 6,18; Ν 12,87.
Приготовление 153
Взаимодействие раствора альдегида 2анисовой кислоты (13,5 г, 100 ммоль), бензилтриэтилхлорида аммония (1,23 г, 5 ммоль), хлороформа (16 мл) и 50% гидроксида натрия (25 мл), как описано в приготовлении 145, дает 15,0 г желаемого продукта в виде масла, которое использовали без последующей очистки.
Приготовление 154
Взаимодействие раствора продукта по приготовлению (15,04 г, 83 ммоль), концентрированной серной кислоты (10 мл) и абсолютного этанола (100 мл), как описано в приготовлении 146, дает 8,1 г (38% из двух стадий) желаемого продукта в виде масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 210 (М+).
Приготовление 155
Взаимодействие раствора продукта по приготовлению (4,0 г, 19 ммоль), трибромида фосфора (2,05 мл, 20 ммоль) и хлороформа (50 мл), как описано в приготовлении 147, дает 4,9 г (95%) желаемого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 272, 274 (М+).
Приготовление 156
Взаимодействие продукта по приготовлению 155 (5,18 г, 19,0 ммоль), 4-нитроимидазола (2,37 г, 20,9 ммоль) и гидрида натрия (0,84 г, 20,9 ммоль) в диметилформамиде (50 мл), как описано в приготовлении 148, дает 5,8 г (100%) желаемого продукта в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 305 (М+).
Для С14Н15^О5:
Вычислено: С 55,08; Н 4,95; Ν 13,76.
Найдено: С 54,87; Н 4,96; Ν 13,47.
Приготовление 157
Взаимодействие продукта по приготовлению 156 (1,8 г, 5,8 ммоль), 10% палладия на активированном угле (0,9 г) в тетрагидрофуране (80 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1 б (2,2 г, 5,8 ммоль), 1гидроксибензотриазолом (0,86 г, 6,4 ммоль), и 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (1,3 г, 6,4 ммоль), как описано в приготовлении 149, дает 2,0 г (54%) желаемого соединения в виде желтовато-коричневой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 637 (М+). Для С33Н43^О8-0,2Н2О:
Вычислено: С 61,80; Н 6,82; Ν 10,92.
Найдено: С 61,65; Н 6,93; Ν 11,12.
Взаимодействие продукта по приготовлению 157 (1,95 г, 3,0 ммоль) и гидроксида лития (0,09 г, 3,6 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (20 мл), как описано в приготовлении 150, дает 1,72 г (94%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 610 (М+).
Приготовление 159
Взаимодействие продукта по приготовлению 158 (0,5 г, 0,82 ммоль), 4-метилпиперидина (0,1 мл, 0,82 ммоль), 1-гидроксибензотриазола
151
152 сано в примере 63, дает 0,24 г (96%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (высокое разреш.) для С30Н39^О5:
Вычислено: 563,2982.
Найдено: 563,2989.
Для С3()Н38^О5-2,4НС1:
Вычислено: С 55,42; Н 6,26; N 12,93. Найдено: С 55,51; Н 6,10; N 12,30.
Приготовление 161 (0,12 г, 0,9 ммоль), и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,19 г, 0,9 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,45 г (80%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 690 (М+). Для ЗДЖ:
Вычислено: С 64,33; Н 7,30; N 12,16.
Найдено: С 64,32; Н 7,21; N 11,97.
Взаимодействие продукта по приготовлению 159 (0,4 г, 0,58 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 63, дает 0,3 г (79%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру.
МС (высокое разреш.) для С32Н43ИзО5:
Вычислено:591,3295.
Найдено: 591,3298.
Для С32Н42Н>О5-2НС1:
Вычислено: С 57,92; Н 6,68; N 12,66.
Найдено: С 57,27; Н 6,24; N 11,82.
Приготовление 160
Взаимодействие продукта по приготовлению 158 (0,5 г, 0,82 ммоль), пирролидина (0,07 мл), 1-гидроксибензотриазола (0,12 г, 0,9 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,19 г, 0,9 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,35 г (65%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру.
МС (ГО) 662 (М+). Для С35Н46^О7:
Вычислено: С 63,43; Н 7,00; N 12,68.
Найдено: С 63,26; Н 6,94; N 12,43.
Пример 67
Взаимодействие продукта по приготовлению 158 (0,5 г, 0,82 ммоль), гидрохлорида 4-(4фторбензоил)пиперидина (0,2 г, 0,82 ммоль), триэтиламина (0,13 мл, 0,9 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,12 г, 0,9 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,19 г, 0,9 ммоль) в диметилформамиде (40 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,41 г (62%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 799 (М+). Для С43Н51Ж6О8:
Вычислено: С 64,65; Н 6,43; N 10,52.
Найдено: С 64,44; Н 6,56; N 10,53.
Пример 68
Взаимодействие продукта по приготовлению 161 (0,36 г, 0,45 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 63, дает 0,26 г (74%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 699 (М+).
Для С38Н43т,О6-2НС1:
Вычислено: С 59,14; Н 5,88; N 10,89.
Найдено: С 59,36; Н 5,99; N 10,80.
Приготовление 162
Реакция 3-толилбензальдегида (12 г, 100 ммоль), бензилтриэтилхлорида аммония (1,23 г, ммоль), хлороформа (16 мл) и 50% гидроксида натрия (25 мл), как описано в приготовлении
145, дает 16,2 г масла, которое использовали без последующей очистки.
Взаимодействие продукта по приготовлению 160 (0,3 г, 0,4 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как опи153
154
Приготовление 163
Взаимодействие продукта по приготовлению 162 (16,2 г, 98 ммоль), концентрированной серной кислоты (10 мл) и абсолютного этанола (100 мл), как описано в приготовлении 146, дает 10,8 г (52% из двух стадий) желаемого продукта в виде масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 194 (М+).
Приготовление 164
Взаимодействие продукта по приготовлению 163 (4,85 г, 25 ммоль), трибромида фосфора (2,65 мл, 27,5 ммоль) и хлороформа (50 мл), как описано в приготовлении 147, дает 3,71 г (58%) желаемого продукта в виде масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 256 (М+).
Приготовление 164а
Взаимодействие продукта по приготовлению 164 (3,7 г, 14,4 ммоль), 4-нитроимидазола (1,8 г, 15,9 ммоль) и гидрида натрия (0,64 г, 15,9 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 148, дает 3,2 г (77%) желаемого продукта в виде масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 289 (М+).
Для С14Н15уО4:
Вычислено: С 58,13; Н 5,23; N 14,52.
Найдено: С 58,18; Н 5,53; N 14,89.
Восстановление продукта по приготовлению 164 (1,15 г, 4,0 ммоль), 5% палладия на активированном угле (0,57 г) в тетрагидрофуране (30 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1ά (1,5 г, 4,0 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,6 г, 4,4 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,9 г, 4,4 ммоль), как описано в приготовлении 149, дает 2,24 г (90%) желаемого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 621 (М+).
Для СззΗ4зN5О7:
Вычислено: С 63,75: Н 6,97; N 11,26.
Найдено: С 63,69; Н 7,06; N 11,27.
Приготовление 166
Взаимодействие продукта по приготовлению 165 (2,0 г, 3,3 ммоль) с гидроксидом лития (0,088 г, 3,64 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (10 мл), как описано в приготовлении 150, дает 1,95 г (100%) желаемого продукта. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 594 (М+). Для С31Н39^О7-1Н2О:
Вычислено: С 61,59; Н 6,93; N 10,38.
Найдено: С 61,26; Н 6,86; N 10,77.
Приготовление 167
Взаимодействие продукта по приготовлению 166 (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(4фторбензоил)пиперидина (0,24 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,1 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), в диметилформамиде (13 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,7 г (90%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 782 (М+).
Для С43^1Р^О7:
Вычислено: С 65,97; Н 6,57; N 10,73.
Найдено: С 66,01; Н 6,54; N 10,52.
Примеры 69 и 70
Взаимодействие продукта по приготовлению 167 (0,47 г, 0,6 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане(12 мл), как описано в примере 63, дает 0,44 г (98%) желаемого продукта в виде пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 682,2 (М+1).
Для С3зН43Р^О5-2,55НС1:
Вычислено: С 59,22; Н 5,94; N 10,90.
Найдено: С 58,84; Н 5,94; N 10,73.
Разделение диастереомеров (0,25 г, 0,37 ммоль) путем хиральной ВЭЖХ, давало отдельные изомеры.
Пример 69 (изомер 1). 0,069 г (27%) желаемого изомера в виде свободного основания.
155
156
Пример 72 (изомер 2). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру; ΐκ = 8,53 мин. МС (ионное распыление) 575,4 (М+1 ).
Для С32Н42НО4-2,55НС1:
Вычислено: С 57,56; Н 6,73; N 12,59.
Найдено: С 57,95; Н 6,91; N 12,29.
Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру; ΐκ =
5,2 мин. МС (ионное распыление) 683,4 (М+1). Пример 70. (изомер 2). 0,065 г (26%) желаемого изомера в виде свободного основания. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру; ΐκ = 6,5 мин. МС (ионное распыление) 683,4 (М+1). Для С38Н43ЕНО5-0,1Н2О:
Вычислено: С 63,48; Н 6,17; N 11,68.
Найдено: С 63,07; Н 6,07; N 11,39.
Приготовление 168
Взаимодействие продукта по приготовлению 166 (0,59 г, 1,0 ммоль), 4-метилпиперидина (0,099 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (13 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,67 г (100%) желаемого продукта в виде пены. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 675 (М+1).
Для С27Н50N6О6:
Вычислено: С 65,85; Н 7,47; N 12,45.
Найдено: С 66,09; Н 7,23; N 12,53.
Взаимодействие продукта по приготовлению 168 (0,51 г, 0,76 ммоль) трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,42 г (86%) желаемого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 574,1 (М+1).
Для Сз2Η42N6О4·2,25НС1:
Вычислено: С 58,52; Н 6,79; N 12,80.
Найдено: С 58,54; Н 6,68; N 12,80.
Разделение диастереомеров (0,173 г, 0,32 ммоль) путем хиральной ВЭЖХ, давало индивидуальные изомеры, которые отдельно обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире с получением желаемого продукта.
Пример 71 (изомер 1). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру; ΐκ = 6,22 мин. МС (ионное распыление) 575,4 (М+1).
Для С^Н^НО^ДНСк
Вычислено: С 58,36; Н 6,78; N 12,76.
Найдено: С 58,23; Н 6,57; N 12,53.
Приготовление 169
Взаимодействие продукта по приготовлению 166 (0,59 г, 1,0 ммоль), пирролидина (0,071 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г,
1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (13 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,57 г (88%) желаемого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 646 (М+1 ).
Для С35Н46N6О6:
Вычислено: С 65,00; Н 7,17; N 12,99.
Найдено: С 64,95; Н 6,98; N 13,19.
Взаимодействие продукта по приготовлению 170 (0,55 г, 0,85 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,37 г (70%) желаемого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 546,1 (М+1 ).
Для С30Н38Н>О4-2,4НС1:
Вычислено: С 56,79; Н 6,42; N 13,24. Найдено: С 56,81; Н 6,35; N 13,10.
Приготовление 170
Взаимодействие 2-метилбензальдегида (12,0 г, 100 ммоль), триэтилбензилхлорида аммония (1,23 г, 5 ммоль), хлороформа (16 мл) и 50% гидроксида натрия (25 мл), как описано в приготовлении 145, дает 16,0 масла, которое использовали без последующей очистки.
Приготовление 171
Взаимодействие продукта по приготовлению 170 (16,0 г, 96 ммоль), концентрированной
157
158 серной кислоты (10 мл) и абсолютного этанола (100 мл), как описано в приготовлении 146, дает
15,2 г (78% из двух стадий) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 194 (М+1).
Приготовление 172
Взаимодействие продукта по приготовлению 171 (3,88 г, 20 ммоль), трибромида фосфора (2,2 мл, 22 ммоль), хлороформа (50 мл), как описано в приготовлении 147, дает 2,87 г (65%) желаемого продукта в виде масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 256, 258 (М+).
Приготовление 173
Взаимодействие продукта по приготовлению 172 (3,3 г, 12,8 ммоль), 4-нитроимидазола (1,53 г, 13,5 ммоль) и гидрида натрия (0,32 г, 13,5 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 148, дает 3,1 г (84%) желаемого продукта в виде масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 289 (М+1).
Для С14Н15NзО4:
Вычислено: С 58,13; Н 5,23; N 14,52.
Найдено: С 58,41; Н 5,26; N 14,47.
Приготовление 174
Восстановление продукта по приготовлению 173 (1,15 г, 3,96 ммоль) в атмосфере водорода 5% палладием на активированном угле (0,59 г) в тетрагидрофуране (30 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1й (1,5 г, 3,96 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,59 г, 4,35 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (0,9 г, 4,35 ммоль), как описано в приготовлении 149, дают 2,43 г (99%) желаемого продукта в виде пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 621,2 (М+1 ).
Для СззН4зN5О7:
Вычислено: С 63,75; Н 6,97; N 11,26.
Найдено: С 63,59; Н 7,12; N 11,38.
Приготовление 175
Взаимодействие продукта по приготовлению 174 (2,2 г, 3,6 ммоль) с гидроксидом лития (0,096 г, 4,0 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (10 мл), как описано в приготовлении 150, дает
2,1 г (100%) желаемого продукта. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 594 (М+1).
Для С31Н39^О7-0,4Н2О:
Вычислено: С 61,27; Н 6,91; N 10,57.
Найдено: С 60,93; Н 6,57; N 10,92.
Взаимодействие продукта по приготовлению 175 (0,59 г, 1,0 ммоль), 4-метилпиперидина (0,099 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (10 мл), как описано в приготовлении 151, дает желаемый продукт в виде масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 674,3 (М+1 ).
Для Сз7Н50N6О6:
Вычислено: С 65,85; Н 7,47; N 12,45.
Найдено: С 65,56; Н 7,53; N 12,69.
Взаимодействие продукта по приготовлению 176 (0,49 г, 0,72 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,31 г (75%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 574 (М+1).
Для С32Н42^О4-2НС1:
Вычислено: С 59,35; Н 6,85; N 12,98.
Найдено: С 59,27; Н 6,76; N 13,02.
159
160
Приготовление 177
Приготовление 178
Взаимодействие продукта по приготовлению 175 (0,59 г, 1,0 ммоль), пирролидина (0,071 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г,
1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (13 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,51 г (79%) желаемого продукта. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 646,2 (М+1).
Для С35Нз6^О6:
Вычислено: С 65,00; Н 7,17; N 12,00.
Найдено: С 64,89; Н 7,15; N 12,77.
Взаимодействие продукта по приготовлению 177 (0,40 г, 0,62 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,36 г (95%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 546 (М+1 ).
Для СзοΗз8N6О4’2ΗС1:
Вычислено: С 58,16; Н 6,51; N 13,56.
Найдено: С 58,09; Н 6,43; N 13,60.
Разделение диастереомеров (0,17 г, 0,31 ммоль) путем хиральной ВЭЖХ, дает соответствующие изомеры, которые отдельно обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире с получением желаемого продукта.
Пример 75 (изомер 1). 0,039 г (20%), данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру; 1К = 6,50 мин. МС (ионное распыление) 547,2 (М+1 ).
Для С30Н31М>О4-2,3НС1:
Вычислено: С 57,15; Н 6,44; N 13,33.
Найдено: С 57,15; Н 6,17; N 12,94.
Пример 76 (изомер 2). 0,054 г (28%) желаемого изомера в виде соли соляной кислоты. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру; 1К = 7,52 мин. МС (ионное распыление) 547,2 (М+1 ).
Для С30Н38^О4‘2,75НС1:
Вычислено: С 55,70; Н 6,35; N 12,99.
Найдено: С 55,68; Н 6,35; N 12,66.
Взаимодействие продукта по приготовлению 175 (0,59 г, 1,0 ммоль), 4-(4-фторбензоил) пиперидина гидрохлорида (0,24 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,11 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (13 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,58 г (82%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 783 (М+1).
Для С43Н5‘ЕХ5О7:
Вычислено: С 65,97; Н 6,57; N 10,73.
Найдено: С 65,70; Н 6,69; N 10,47.
Пример 77
нию 178 (0,58 г, 0,74 ммоль) трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,52 г (93%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 682 (М+1 ).
Для С38Н43Е№6О5-2НС1:
Вычислено: С 60,40; Н 6,00; N 11,12; С1 9,38.
Найдено: С 60,35; Н 5,96; N 11,17; С1 9,23.
Приготовление 179
К раствору 4-метилфенилуксусной кислоты (7,5 г, 50 ммоль) в тетрахлориде углерода (10 мл), добавляли тионилхлорид (14,4 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 30 мин смесь охлаждали до 20°С и добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (8,9 г, 50 ммоль) и НВг (8 капель 48% водного раствора) в тетрахлориде углерода (15 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и через 30 мин охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали. Полученное масло добавляли в абсолютный этанол при 0°С и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 3% этилацетат/гексан) с получением 5,1 г (40%) желаемого
161
162 продукта в виде масла. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 258 (М+).
Для С11Н13ВгО2‘1,3СНС13:
Вычислено: С 44,44; Н 4,34.
Найдено: С 44,58; Н 4,51.
Приготовление 180
Взаимодействие продукта по приготовлению 179 (5,0 г, 19,5 ммоль), 4-нитроимидазола (2,2 г, 19,5 ммоль) и гидрида натрия (0,47 г, 19,5 ммоль) в диметилформамиде (50 мл), как описано в приготовлении 148, дает 1,9 г (33%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 289 (М+).
Для С14Η15NзΟ4:
Вычислено: С 58,13; Н 5,23; N 14,52.
Найдено: С 58,33; Н 5,17; N 14,70.
Приготовление 181
Восстановление продукта по приготовлению 180 (4,9 г, 17,0 ммоль) в атмосфере водорода 10% палладием на активированном угле (3,5 г) в тетрагидрофуране (120 мл), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1б (6,43 г, 17,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (2,6 г, 18,7 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (3,9 г, 18,7 ммоль), как описано в приготовлении 149, дает 6,54 г (62%) желаемого соединения в виде оранжевой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 622,5 (М+1). Для С33Н43^О7:
Вычислено: С 63,75; Н 6,97; N 11,26.
Найдено: С 63,80; Н 7,09; N 11,36.
Приготовление 182
подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 594,6 (М+1).
Для С31Н39N5Ο7·0,4 диоксана:
Вычислено: С 62,26; Н 6,76; N 11,14.
Найдено: С 62,33; Н 6,41; N 11,19.
Приготовление 183
Взаимодействие продукта по приготовлению 182 (5,0 г, 8,4 ммоль), 4-метилпиперидина (1,0 мл, 8,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,3 г, 9,24 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (1,9 г, 9,24 ммоль) в диметилформамиде (80 мл), как описано в приготовлении 151, дает 4,44 г (78%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 675,7 (М+1 ).
Для С37Н50ЧО6-0,3Н2О:
Вычислено: С 65,33; Н 7,50; N 12,35.
Найдено: С 65,28; Н 7,37; N 12,30.
Взаимодействие продукта по приготовлению 183 (4,17 г, 6,4 ммоль) и трифторуксусной кислоты (20 мл) в дихлорметане (50 мл), как описано в примере 63, дает 2,59 г (65%) желаемого продукта. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 575,5 (М+1 ). Разделение диастереомеров (0,22 г, 0,34 ммоль) путем хиральной ВЭЖХ, дает соответствующие изомеры, которые отдельно обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире с получением желаемых продуктов.
Пример 78 (изомер 1). 0,091 г (36%), данные ХН-ЯМР подтверждают структуру; 1(> = 4,40 мин. МС (ионное распыление) 575,3 (М+1 ).
Для С32Н42ЧО4:
Вычислено: С 66,88; Н 7,37; N 14,62. Найдено: С 66,30; Н 7,20; N 14,40.
Пример 79 (изомер 2). 0,059 г (24%), данные ХН-ЯМР подтверждают структуру; = 5,3 мин. МС (ионное распыление) 575,3 (М+1 ).
Для Сз2Н42N6Ο4:
Вычислено: С 66,88; Н 7,37; N 14,62.
Найдено: С 67,02; Н 7,34; N 14,40.
Взаимодействие продукта по приготовлению 181 (6,49 г, 10,0 ммоль), гидроксида лития (0,3 г, 12,0 ммоль) в диоксане (90 мл) и воды (50 мл), как описано в приготовлении 150, дает 5,93 г (100%) желаемого продукта. Данные ХН-ЯМР
163
164
Приготовление 184
Найдено: С 65,00; Н 7,05; N 12,82.
Взаимодействие продукта по приготовлению 182 (0,7 г, 1,2 ммоль), гидрохлорида диметиламина (0,1 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,55 г (75%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 621,7 (М+1).
Для СззН44N6О6:
Вычислено: С 63,85; Н 7,15; N 13,54.
Найдено: С 63,56; Н 7,37; N 13,35.
Взаимодействие продукта по приготовлению 184 (0,46 г, 0,74 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 63, дает 0,22 г (50%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 521,4 (М+1 ).
Для С2зН36^О4-2,5НС1:
Вычислено: С 54,97; Н 6,34; N 13,74.
Найдено: С 54,85; Н 6,23; N 13,58.
Взаимодействие продукта по приготовлению 182 (0,59 г, 1 ммоль), пирролидина (0,078 г,
1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (12 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,52 г (80%) желаемого продукта. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 646 (М+1 ).
Для С35Н46N6О6:
Вычислено: С 65,00; Н 7,17; N 12,99.
Взаимодействие продукта по приготовлению 185 (0,39 г, 0,61 ммоль), трифторуксусной кислоты (3,5 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,3 г (90%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 546 (М+1 ).
Для С30Н36^О4-1,4НС1:
Вычислено: С 60,99; Н 6,69; N 14,22.
Найдено: С 61,08; Н 6,51; N 13,89.
Приготовление 186
Взаимодействие продукта по приготовлению 182 (0,7 г, 1,32 ммоль), 4-(4-фторбензоил) пиперидина гидрохлорида (0,3 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль) и 1 -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль) в диметилформамиде (30 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,68 г (72%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 783,6 (М+1).
Для С43Н51Е^О7:
Вычислено: С 65,97; Н 6,57; N 10,73.
Найдено: С 65,86; Н 6,62; N 10,62.
нию 186 (0,7 г, 0,89 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (6 мл), как описано в примере 63 из примеров части 2А, дает
0,45 г (66%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление)
683,4 (М+1).
Для С38НкМ>О5-2,4НС1:
165
166
Вычислено: С 59,25; Н 5,94; N 10,91.
Найдено: С 59,24; Н 5,66; N 11,09.
Разделение диастереомеров (0,21 г, 0,32 ммоль) путем хиральной ВЭЖХ, дает соответствующие изомеры, которые отдельно обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире с получением желаемых продуктов
Пример 82 (изомер 1). 0,092 г (38%).
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру; ΐκ = 5,83 мин. МС (ионное распыление) 683,4 (М+1).
Для С38Н43Ж6О5-2НС1:
Вычислено: С 60,40; Н 6,00; N 11,12.
Найдено: С 60,11; Н 6,12; N 10,98.
Пример 83 (изомер 2). 0,065 г (27%) желаемого изомера в виде белого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру; = 7,62 мин. МС (ионное распыление) 683,4 (М+1 ).
Для С38Н43Ж6О5-2НС1:
Вычислено: С 60,40; Н 6,00; N 11,12.
Найдено: С 60,15; Н 5,82; N 10,96.
Приготовление 187
\
Реакция 1-нафтилуксусной кислоты (9,3 г, 50 ммоль), тионилхлорида (14,4 мл, 200 ммоль), тетрахлорида углерода (35 мл), Ν-бромсукцинимида (8,9 г, 50 ммоль), 48% НВг (8 капель), как описано в приготовлении 179, дает 12,6 г (86%) желаемого продукта в виде масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
Приготовление 188
Ο=Ν
Взаимодействие продукта по приготовлению 187 (11,8 г, 40 ммоль), 4-нитроимидазола (4,5 г, 40 ммоль) и гидрида натрия (1,6 г, 40 ммоль) в диметилформамиде (50 мл), как описано в приготовлении 148, дает 6,03 г (50%) желаемого продукта в виде масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 325,1 (М+1).
Для СпН15^О4-0,37Н2О:
Вычислено: С 61,50; Н 4,78; N 12,66.
Найдено: С 61,46; Н 4,60; N 12,73.
Приготовление 189
Восстановление продукта по приготовлению 188 (1,28 г, 4,0 ммоль) в атмосфере водорода 5% палладием на активированном угле (0,6 г), затем реакция присоединения с продуктом по приготовлению 1 ά (1,5 г, 4,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,59 г, 4,35 ммоль) и 1 -(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (0,9 г, 4,35 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), как описано в приготовлении 149, дают 1,99 г (77%) желаемого продукта в виде оранжевой пены.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 657 (М+1).
Для С36Н43N5О7:
Вычислено: С 65,74; Н 6,59; N 10,65.
Найдено: С 65,67; Н 6,53; N 10,87.
Приготовление 190
Взаимодействие продукта по приготовлению 189 (1,97 г, 3,0 ммоль), гидроксида лития (0,08 г, 3,3 ммоль), диоксана (20 мл), воды (10 мл), как описано в приготовлении 150, дает 1,8 г (95%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 630 (М+1).
Для Сз4Нз<№О74,05Н2О:
Вычислено: С 62,96; Н 6,39; N 10,80.
Найдено: С 63,09; Н 6,39; N 10,40.
Приготовление 191
Взаимодействие продукта по приготовлению 190 (0,63 г, 1,0 ммоль), 4-метилпиперидина (0,099 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (12 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,60 г (85%) желаемого продукт в виде белого твердого продукта. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 710 (М+1 ).
Для С40Н50^О6:
Вычислено: С 67,58; Н 7,09; N 11,82.
Найдено: С 67,33; Н 6,94; N 11,58.
167
168
Приготовление 193
Взаимодействие продукта по приготовлению 191 (0,60 г, 0,84 ммоль) трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,47 г (92%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 610 (М+1).
Для С35Н42Н5О4-2,7НС1:
Вычислено: С 59,28; Н 6,35; N 11,85.
Найдено: С 59,34; Н 6,57; N 11,75.
Взаимодействие продукта по приготовлению 190 (0,63 г, 1,0 ммоль), пирролидина (0,071 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г,
1,1 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль) в диметилформамиде (12 мл), как описано в приготовлении 151, дает 0,54 г (78%) желаемого продукта в виде твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 682 (М+1).
Для С38Н46^О6:
Вычислено: С 66,84; Н 6,79; N 12,31.
Найдено: С 66,59; Н 6,78; N 12,29.
Взаимодействие продукта по приготовлению 192 (0,443 г, 0,65 ммоль) трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (12 мл), как описано в примере 63, дает 0,27 г (65%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 582 (М+1).
Для С33Н38Н>О4-2,8НС1:
Вычислено: С 57,88; Н 6,01; N 12,27.
Найдено: С 57,83; Н 6,47; N 12,11.
К раствору продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), Н^диметиламингидрохлорида, 0,14 г (1,7 ммоль), триэтиламина, 0,26 мл (1,9 ммоль) и 1гидроксибензотриазола, 0,26 г (1,9 ммоль) в 70 мл диметилформамида, добавляли 0,4 г (1,9 ммоль) 1 -(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью элюента 4% метанола/хлороформа с получением 0,58 г (56%) желаемого соединения в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 606 (М+).
Для С32Н42N6Ο6:
Вычислено: С 63,35; Н 6,98; N 13,85.
Найдено: С 63,18; Н 7,03; N 13,84.
К раствору продукта по приготовлению 193, 0,5 г (0,82 ммоль), в 12 мл дихлорметана, добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч добавляли воду. Реакционную смесь гасили твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформомом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли соляную кислоту, насыщенную эфиром. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,4 г (85%) желаемого продукта виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 506,4 (М+).
Для С27Н34^О4-2,9НС1:
Вычислено: С 53,85; Н 4,50; N 13,95.
Найдено: С 53,91; Н 6,14; N 13,76.
169
170
Приготовление 194
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), диэтиламина (0,18 мл, 1,7 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-З -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,53 г (49%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 634,3 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 194 (0,52 г, 0,82 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,47 г (100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО)
534,1 (М+).
Для С29Нэ8И>О4‘2,4НС1:
Вычислено: С 55,99; Н 6,54; N 13,51.
Найдено: С 55,88; Н 6,91; N 13,32.
Приготовление 195
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), Ν,Ν-метилэтиламина (0,15 мл, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,56 г (56%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 620 (М+).
Для СззΗ44N6Ο6:
Вычислено: С 63,85; Н 7,15; N 13,54.
Найдено: С 63,45; Н 7,19; N 13,15.
(0,4 г, 0,64 ммоль) Трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,32 г (84%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 520 (М+).
Для С^На^О^НСк
Вычислено: С 55,97; Н 6,41; N 13,99.
Найдено: С 56,11; Н 6,23; N 13,60.
Приготовление 196
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), циклопропиламина (0,07 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1(З-диметиламинопропил)-З -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,31 г (50%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 619,6 (М+1 ).
Для С33Н42^О6-1Н2О:
Вычислено: С 62,07; Н 6,98; N 13,15.
Найдено: С 62,19; Н 6,43; N 12,82.
Взаимодействие продукта по приготовлению 196 (0,31 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,27 г (90%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 518 (М+1).
Для С28Нэ4Н>О4‘2,4НС1:
Вычислено: С 55,49; Н 6,05; N 13,87.
Найдено: С 55,63; Н 5,27; N 13,29.
171
172
Приготовление 197
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), бензиламина (0,2 мл, 1,7 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,7 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,86 г (75%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 669 (М+).
Взаимодействие продукта 197 (0,76 г, 1,1 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,52 г (79%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 568 (М+).
Для С32Н3^6О4-2,5НС1:
Вычислено: С 58,25; Н 5,88; Ν 12,74.
Найдено: С 57,95; Н 6,02; Ν 13,18.
Приготовление 198
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), Ν,Ν-бензилметиламина (0,22 мл, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,65 г (56%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 682,5 (М+).
кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,53 г (96%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ)
582,2 (М+).
Для С33Н3^6О4-2,5НС1:
Вычислено: С 58,82; Н 6,08; Ν 12,47. Найдено: С 58,85; Н 6,27; Ν 12,39.
Приготовление 199
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), метоксипропиламина (0,18 мл, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,8 г (73%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 650 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 199 (0,75 г, 1,16 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,52 г (72%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 550 (М+).
Для С29Н38^О5-2,7НС1:
Вычислено: С 53,66; Н 6,32; Ν 12,95.
Найдено: С 53,93; Н 6,27; Ν 13,14.
Приготовление 200
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 2-(этилтио)этиламингидрохлорида (0,15 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3 -этилкар бодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193,
Взаимодействие продукта по приготовлению 198 (0,6 г, 0,88 ммоль), трифторуксусной
173
174 дает 0,42 г (63%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 663,3 (М+).
Для Сэ4Н46^О5$:
Вычислено: С 61,24; Н 6,95; N 12,60.
Найдено: С 61,00; Н 6,83; N 12,48.
Взаимодействие продукта по приготовлению 200 (0,36 г, 0,54 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,28 г (80%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 566 (М+).
Для С29Н3з^О48-2,2НС1:
Вычислено: С 53,84; Н 6,26; N 12,99.
Найдено: С 53,99; Н 6,03; N 12,79.
Приготовление 201
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), феноксиэтиламина (0,14 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (20 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,53 г (76%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 698 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 201 (0,46 г, 0,67 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,28 г (62%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 598 (М+).
Для С33Н3з^Ог2,0НС1:
Вычислено: С 59,01; Н 6,00; N 12,51.
Найдено: С 58,97; Н 6,09; N 12,40.
Приготовление 202
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-фторфенэтиламина (0,13 мл, 1,0 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,5 г (71%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 700,5 (М+).
Для С38Η45ΡN6Ο6·0,5Η2Ο:
Вычислено: С 64,30; Н 6,53; N 11,84. Найдено: С 64,12; Н 6,38; N 11,73.
Пример 95
Взаимодействие продукта по приготовлению 202 (0,5 г, 0,71 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,28 г (58%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 600 (М+).
Для С33Н37Ж6О4-2,2НС1:
Вычислено: С 58,21; Н 5,80; N 12,34.
Найдено: С 58,32; Н 5,92; N 12,07.
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 3-пирролина (0,13 мл, 1,7 ммоль), 1 гидроксибензотриазола (0,25 г, 1,9 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,75 г (70%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ)
630,2 (М+).
175
176
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), метилового эфира Ό-пролина (0,22 г, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,23 г, 1,7 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3 -этилкар- бодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), дихлорметана (50 мл), как описано в примере 86, дает 0,2 г (17%) желаемого соединения в виде желтой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 690 (М+).
Пример 98
Взаимодействие продукта по приготовлению 203 (0,7 г, 1,1 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,52 г (84%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 530 (М+).
Для ^Η^Ν^^^ΗΟ:
Вычислено: С 55,37; Н 5,88; Ν 13,36.
Найдено: С 55,49; Н 5,95; Ν 13,56.
Приготовление 204
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), В-2-метоксиметилпирролидина (0,2 мл, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,82 г (71%) желаемого соединения в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 676,4 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 204 (0,7 г, 1,0 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,56 г (92%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 576 (М+).
Для С31Н39К6О5-2,5НС1:
Вычислено: С 55,75; Н 6,41; Ν 12,58.
Найдено: С 55,45; Н 6,36; Ν 13,17.
Приготовление 205
/
Взаимодействие продукта по приготовлению 205 (0,18 г, 0,26 ммоль), трифторуксусной кислоты (3,3 мл), дихлорметана (10 мл), как описано в примере 86, дает 0,16 г (93%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1ΗЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 590 (М+).
Приготовление 206
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), (8)-2-метоксиметилпирролидина (0,2 мл, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,87 г (76%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1ΗЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 676 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 206 (0,77 г, 1,1 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,54 г (77%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 576,1 (М+).
Для С31Н39^О5‘2,3НС1:
177
178
Вычислено: С 56,37; Н 6,45; N 12,72.
Найдено: С 56,28; Н 6,04; N 13,36.
Приготовление 208
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 3,5-диметилпирролидина (0,2 мл, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,95 г (85%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 661 (М+).
Для С36Н48^О6:
Вычислено: С 65,43; Н 7,32; N 12,72.
Найдено: С 65,22; Н 7,19; N 12,87.
Взаимодействие продукта по приготовлению 208 (0,9 г, 1,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,69 г (83%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 561 (М+).
Для С31Н39^О4-2,2НС1:
Вычислено: С 58,10; Н 6,64; N 13,11.
Найдено: С 58,04; Н 6,75; N 13,53.
Приготовление 209
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), азетидина (0,11 мл, 1,7 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,64 г (61%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 618 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 209 (0,5 г, 0,81 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,42 г (93%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждали структуру. МС (ББ) 518 (М+).
Для СгаНээ^Ог^НСк
Вычислено: С 55,15; Н 6,03; N 13,78.
Найдено: С 55,36; Н 5,87; N 14,01.
Приготовление 210
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), гептаметиленимина (0,22 мл), 1 гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,89 г (77%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 674 (М+).
Для С37Н50^О6-0,6Н2О:
Вычислено: С 64,82; Н 7,53; N 12,26.
Найдено: С 64,59; Н 7,39; N 12,83.
Взаимодействие продукта по приготовлению 210 (0,83 г, 1,2 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,67 г (92%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (высокое разреш.) для С32Н43НзО4:
Вычислено: 575,3346.
Найдено: 575,3352.
Приготовление 211
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 3-азабицикло(3.2.2)нонана (0,21 г, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформами179
180 да (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 1,0 г (85%) желаемого соединения в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 686 (М+).
Для С3зН50^О6:
Вычислено: С 66,45; Н 7,34; N 12,24. Найдено: С 66,65; Н 7,42; N 12,34.
Взаимодействие продукта по приготовлению 211 (0,95 г, 1,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,75 г (86%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 586 (М+).
Для С33Н4МО4-2,2НС1:
Вычислено: С 59,43; Н 6,68; N 12,60.
Найдено: С 59,54; Н 6,86; N 12,73.
Приготовление 212
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), тиазолидина (0,134 мл, 1,7 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,33 г (30%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 650 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 212 (0,31 г, 0,48 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,28 г (93%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 550 (М+).
Для С28Н34^О48-2,6НС1:
Вычислено: С 52,10; Н 5,72; N 13,01.
Найдено: С 52,01; Н 5,78; N 13,23.
Приготовление 213
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), тиоморфолина (0,1 мл, 1,0 ммоль), 1 гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,34 г (55%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 664 (М+). Для С34Н44^О68-0,1Н2О:
Вычислено: С 61,43; Н 6,67; N 12,64.
Найдено: С 59,81; Н 6,79; N 12,31.
Пример 105
Взаимодействие продукта по приготовлению 213 (0,3 г, 0,45 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,26 г (100%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 564,1 (М+).
Для С29Н36^О5-3НС1:
Вычислено: С 51,67; Н 5,83; N 12,47.
Найдено: С 52,08; Н 6,24; N 12,48.
Приготовление 214
К раствору продукта по приготовлению 213, 0,52 г (0,78 ммоль), в 10 мл дихлорметана, добавляли 0,36 мл (3,12 ммоль) 30% перекись водорода. Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем гасили бисульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью элюента 10% метанола/хлороформа с получением 0,16 г (30%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 681 (М+).
Для С34Н44^О784,5Н2О:
Вычислено: С 56,42; Н 6,54; N 11,61.
Найдено: С 56,39; Н 6,15; N 11,67.
181
182
ммоль), 1 -ацетилпиперазина (0,13 г, 1,0 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,52 г (75%) желаемого соединения в виде рыжеватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 689,4 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 214 (0,15 г, 0,21 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,13 г (100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 580 (М+).
Для С2сН36^О58-2,5НС1:
Вычислено: С 51,84; Н 5,78; N 12,51.
Найдено: С 51,81; Н 5,79; N 11,84.
Приготовление 215
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,5 г, 0,9 ммоль), Ν-метилпиперазина (0,1 мл, 0,9 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,13 г, 1,0 ммоль), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,2 г, 1,0 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,12 г (20%) желаемого продукта в виде прозрачного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 662 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 215 (0,1 г, 0,15 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,085 г (94%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (εΌ) 561 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 216 (0,47 г, 0,68 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,2 г (50%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 589,3 (М+).
Для С31Н3<^7О5-4,5НС1:
Вычислено: С 49,40; Н 5,82; N 13,01.
Найдено: С 49,84; Н 5,99; N 12,57.
Приготовление 217
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,5 г, 0,9 ммоль), Ν-фенилпиперазина (0,14 мл, 0,9 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,13 г, 1,0 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,2 г, 1,0 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,42 г (65%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 723,7 (М+).
Для С40Н49^О6:
Вычислено: С 66,37; Н 6,82; N 13,55.
Найдено: С 62,92; Н 6,87; N 13,24.
Взаимодействие продукта по приготовлению 217 (0,38 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,2 г (87%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0
183
184
Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 623 (М+).
Приготовление 218
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 1-(4-фторфенил)пиперазина (0,18 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,42 г (57%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 742 (М+).
Для С40Н48^О6р-0,4Н2О: Вычислено: С 64,14; Н 6,57; N 13,09. Найдено: С 64,06; Н 6,35; N 12,75.
Пример 110
2НС1
Взаимодействие продукта по приготовлению 218 (0,37 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,36 г (100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 641 (М+).
Для С35Н4(^7О4Р-2,8НС1:
Вычислено: С 56,52; Н 5,80; N 13,18.
Найдено: С 56,92; Н 5,79; N 12,86.
Приготовление 219
Вычислено: С 64,56; Н 6,91; N 12,55.
Найдено: С 64,59; Н 6,59; N 12,31.
Взаимодействие продукта по приготовлению 219 (0,36 г, 0,47 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,33 г (94%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 666 (М+1 ).
Для С^Нд^Ог^НСР
Вычислено: С 58,71; Н 6,06; N 12,95.
Найдено: С 58,56; Н 6,44; N 12,60.
Приготовление 220
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 1-(2-пиридил)пиперазина (0,16 мл, 1,0 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,48 г (66%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 725 (М+1 ).
Для С39Н48^О7-0,5Н2О:
Вычислено: С 63,83; Н 6,73; N 15,27.
Найдено: С 63,85; Н 6,76; N 15,09.
Взаимодействие продукта по приготовлению 220 (0,42 г, 0,58 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,35 г (88%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (высокое разреш.) для С34Н4^3О4:
Вычислено: 625,3251.
Найдено: 625,3256.
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-пиперазинацетофенона (0,2 г, 1,0 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,42 г (55%) желаемого соединения в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 766,2 (М+1).
Для С42Н52^О7-0,8Н2О:
185
186
Приготовление 221
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 1 -бензилпиперазина (0,18 мл, 1,0 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,3 г (40%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 737,6 (М+).
Для С41Н5^7О6:
Вычислено: С 66,74; Н 6,97; N 13,29.
Найдено: С 66,67; Н 7,08; N 13,09.
Взаимодействие продукта по приготовлению 221 (0,28 г, 0,38 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,19 г (70%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (го) 637 (М+).
Для С36Н43^ОГ3,5НС1:
Вычислено: С 56,49; Н 6,12; N 12,81.
Найдено: С 56,77; Н 6,44; N 12,31.
Приготовление 222
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 1-((3-трифторметил)-2-пиридил)пиперазина (0,23 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,5 г (63%) продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 793 (М+1 ).
Взаимодействие продукта по приготовлению 222 (0,42 г, 0,53 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,34 г (85%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 693 (М+1 ).
Для С39Н3<№О4Е3-2,3НС1:
Вычислено: С 54,13; Н 5,36; N 14,43.
Найдено: С 54,00; Н 5,55; N 14,07.
Приготовление 223
К раствору б-пипеколиновой кислоты, 2,0 г (15,5 ммоль) в 30 мл 4 н. гидроксида натрия при 0°С добавляли по каплям 2,9 мл бензилхлороформиата. Смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до температуры окружающей среды, затем гасили 5н. соляной кислотой. Смесь экстрагировали хлороформомом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4,1 г (100%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 264 (М+).
Приготовление 224
о
Раствор продукта по приготовлению 223, 4,1 г (15,5 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты, 0,6 г в 100 мл абсолютного этанола кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь гасили твердым бикарбонатом натрия и концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с получением 0,91 г (20%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (го) 291 (М+).
Для СщН2^О4:
Вычислено: С 65,96; Н 7,27; N 4,81.
187
188
Найдено: С 66,21; Н 7,23; N 4,93.
Приготовление 225
Раствор продукта по приготовлению 224, 0,9 г (3,0 ммоль) в 20 мл этилацетата и 40 мл абсолютного этанола добавляли к суспензии 10% палладия на активированном угле, 0,5 г в 20 мл этилацетата. Суспензию гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) в течение 40 мин, затем фильтровали через целит и концентрировали с получением 0,3 г (64%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Этот продукт использовали без очистки.
Приготовление 226
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,1 г, 1,9 ммоль), продукта по приготовлению 225 (0,3 г, 1,9 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,28 г, 2,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,43 г, 2,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,81 г (59%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 719 (М+).
Для С38Н50^О§:
Вычислено: С 63,49; Н 7,01; N 11,69.
Найдено: С 62,98; Н 7,33; N 11,51.
Взаимодействие продукта по приготовлению 226 (0,75 г, 1,0 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,6 г (87%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 619 (М+).
Для С33Н42^О6-2НС1:
Вычислено: С 57,31; Н 6,41; N 12,15.
Найдено: С 57,09; Н 6,50; N 12,04.
Приготовление 227
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), этилнипекотата (0,27 мл, 1,7 ммоль), 1 гидроксибензотриазола (0,25 г, 1,9 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,97 г (79%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 718 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 227 (0,91 г, 1,26 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,7 г (84%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 618 (М+).
Для С33Н4^6О6-2,2НС1:
Вычислено: С 56,71; Н 6,37; N 12,02.
Найдено: С 56,71; Н 6,44; N 12,45.
Приготовление 228
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,7 г, 1,2 ммоль), 3,5-диметилпиперидина (0,16 мл, 1,2 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,8 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΏ) 674 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 228 (0,47 г, 0,7 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,4 г (93%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные ХН-ЯМР соответствуют структуре. МС (высокое разреш.) для С32Н43^О4:
Вычислено: 575,3346.
189
190
Найдено: 575,3341.
Приготовление 229
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 4-фенилпиперидина (0,28 г, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,92 г (75%) желаемого соединения в виде желтоватокоричневой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 722 (М+).
Пример 118
Взаимодействие продукта по приготовлению 229 (0,88 г, 1,2 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,77 г (96%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 622,2 (М+).
Для С^Н^О^^НСк
Вычислено: С 61,19; Н 6,33; N 11,89.
Найдено: С 61,02; Н 6,35; N 11,97.
Приготовление 229А
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(3-трифторметилфенил) пиперидина (ΌΕ 3500898, ΌΕ 2048589) (0,27 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 (3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,4 г (50%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 791 (М+).
Для С42Н49Е3НО6:
Вычислено: С 63,79; Н 6,35; N 10,63.
Найдено: С 63,56; Н 6,53; N 10,57.
Взаимодействие продукта по приготовлению 229А (0,36 г, 0,45 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,34 г (100%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 690 (М+).
Для С37Н41N6О4Е3·2,5НС1:
Вычислено: С 56,86; Н 5,61; N 10,75.
Найдено: С 56,72; Н 5,88; N 10,48.
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 примеров части 1 (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(4-метоксифенил)пиперидина (ШО 9518118, ЕР 630887) (0,27 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,45 г (60%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 754 (М+).
Для С42Н52ЧО7:
Вычислено: С 67,00; Н 6,96; N 11,16.
Найдено: С 66,66; Н 7,40; N 10,95.
Пример 120
Взаимодействие продукта по приготовлению 230 (0,4 г, 0,53 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,32 г (84%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 652 (М+).
Для Сз7Н44N6О5·2НС1:
Вычислено: С 61,24; Н 6,39; N 11,58.
Найдено: С 60,97; Н 6,38; N 11,33.
191
192
Пример 122
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-(2-метоксифенил)пиперидина (0,19 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,63 г (84%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 752 (М+).
Для С42Н52^О7-0,1Н2О:
Вычислено: С 65,44; Н 7,06; N 10,90.
Найдено: С 65,56; Н 7,13; N 10,89.
Пример 121
2НСГ
Взаимодействие продукта по приготовлению 231 (0,59 г, 0,78 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,42 г (74%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 652 (М+).
Для С37Н44^О5-2НС1:
Вычислено: С 61,24; Н 6,39; N 11,58.
Найдено: С 60,94; Н 6,35; N 11,33.
Приготовление 232
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), этилизонипекотата (0,27 мл, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (60 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,87 г (71%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 718 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 232 (0,85 г, 1,2 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,72 г (91%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 618 (М+).
Для С33Н42^О6-2,6НС1:
Вычислено: С 55,56; Н 6,30; N 11,78.
Найдено: С 55,89; Н 6,34; N 12,27.
Приготовление 233
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,84 г, 1,45 ммоль), гидрохлорида 4-метоксипиперидина (Вакег, е! а1.; I. Меа. Скет. 1992, 35(10), 172234) (0,22 г, 1,45 ммоль), триэтиламина (0,22 мл, 1,45 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,21 г, 1,6 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,32 г, 1,6 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,74 г (76%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 676,6 (М+).
Для С36Н48N6О7:
Вычислено: С 63,89; Н 7,15; N 12,42.
Найдено: С 63,84; Н 7,17; N 12,12.
Пример 123
Взаимодействие продукта по приготовлению 233 (0,66 г, 1,0 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,54 г (84%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 576,3 (М+).
Для С31Н40^О5-2,5НС1:
Вычислено: С 55,75; Н 6,41; N 12,58.
Найдено: С 55,86; Н 6,52; N 12,27.
193
194
Приготовление 234
Суспензию 4-этилпиридина, 10 г (93,3 ммоль), и 5% КЕ/С, 5 г в 135 мл абсолютного этанола гидрировали при 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) и при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и перегоняли при атмосферном давлении с получением 3,6 г (34%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 114 (М+). Т.кип. = 153-155°С.
Приготовление 235
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-этилпиперидина (0,13 г, 1,0 ммоль), 1 гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,57 г (85%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 675,4 (М+1).
Для С37Н50^О6-0,1СНС13:
Вычислено: С 64,88; Н 7,35; N 12,24.
Найдено: С 65,01; Н 6,95; N 12,16.
Пример 124
Взаимодействие продукта по приготовлению 235 (0,57 г, 0,84 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,34 г (63%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 575 (М+1).
Для С32Нд2^О4-2НС1:
Вычислено: С 59,35; Н 6,85; N 12,98.
Найдено: С 59,19; Н 6,65; N 12,80.
Приготовление 236
целит и перегоняли при атмосферном давлении с получением 2,4 г (14,4%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 127 (М+). Т.кип. = 178-180°С.
Для С8Н17К
Вычислено: С 75,52; Н 13,47; N 11,01. Найдено: С 75,36; Н 13,40; N 11,09.
Приготовление 237
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-изопропилпиперидина (0,13 г, 1,0 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (20 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,55 г (80%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 689,5 (М+1).
Для С3зН5(М>О6-2НС1:
Вычислено: С 66,26; Н 7,61; N 12,20.
Найдено: С 66,16; Н 7,46; N 12,03.
Взаимодействие продукта по приготовлению 237 (0,45 г, 0,65 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,37 г (86%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру.
МС (высокое разреш.) для С33Н43Н>О4:
Вычислено: 589,3502.
Найдено: 589,3509.
Приготовление 238
Суспензию 4-трет-бутилпиридина, 17,4 г (128 ммоль) и 5% КЕ/А12О3, 6,8 г в 130 мл абсолютного этанола гидрировали при 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) и 50°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и перегоняли при атмосферном давлении с получением 7,0 г (39%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΏ) 142 (М+); т. кип. = 155°С.
Суспензию 4-изопропилпиридина, 15,8 г (130 ммоль) и 5% КЕ/С, 16 г в 125 мл абсолютного этанола гидрировали при 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) и 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через
195
196
Приготовление 239
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-трет-бутилпиперидина (0,14 г, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(З-диметиламинопропил)-З -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (20 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,59 г (84%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 703,6 (М+1).
Для Сз9Η52N6Ο6·0,5Н2О:
Вычислено: С 65,80; Н 7,79; N 11,80.
Найдено: С 65,63; Н 7,55; N 11,88.
Пример 126
Взаимодействие продукта по приготовлению 239 (0,48 г, 0,68 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,33 г (72%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 603,4 (М+1).
Для Сз4Н46N6Ο4·2,2НС1:
Вычислено: С 59,80; Н 7,11; N 12,30.
Найдено: С 59,63; Н 7,03; N 12,37.
Приготовление 240
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 4-пропилпиперидина (0,22 г, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1(З-диметиламинопропил)-З -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (60 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,93 г (80%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 688,5 (М+).
Для С3зН52КбОб:
Вычислено: С 66,20; Н 7,61; N 12,20.
Найдено: С 66,19; Н 7,64; N 12,47.
Пример 127
Взаимодействие продукта по приготовлению 240 (0,93 г, 1,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,8 г (92%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 588,2 (М+).
Для С33Н43К6О4-2,2НС1:
Вычислено: С 59,58; Н 6,98; N 12,63.
Найдено: С 59,26; Н 7,19; N 12,82.
Приготовление 241
К раствору 4-гидроксипиперидина, 5,0 г (50 ммоль) в 80 мл 4н. гидроксида натрия при 0°С добавляли 9,3 мл (65 ммоль) бензилхлороформиата по каплям. Реакционную смесь пере мешивали в течение ночи, медленно нагревая до температуры окружающей среды, затем выливали в 100 мл 5н. соляной кислоты. Смесь экстрагировали хлороформомом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя градиент хлороформ к 5% метанол/хлороформ в качестве элюента с получением 11,5 г (97%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 235 (М+).
Для С1зН17NΟз:
Вычислено: С 66,36; Н 7,28; N 5,95. Найдено: С 66,39; Н 7,19; N 5,95.
Приготовление 242
К раствору продукта по приготовлению 241, 10,6 г (45 ммоль) в 100 мл эфира и 100 мл диметилформамида при 0°С добавляли 2,16 г (54 ммоль) гидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин при 0°С, добавляли по каплям 4,1 мл (54 ммоль) метилового эфира хлорметила. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до температуры окружающей среды, и затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили
197
198 над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью 3-5% метанол/хлороформ в качестве элюента с получением 6,64 г (65%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 279,1 (М+).
Для С15Н2ДО4:
Вычислено: С 64,50; Н 7,58; N 5,01.
Найдено: С 65,00; Н 7,20; N 5,30.
Приготовление 243
Раствор продукта по приготовлению 242, 2,0 г (7,1 ммоль) в 20 мл этилацетата и 40 мл абсолютного этанола добавляли в суспензию 10% палладия на активированном угле, 1,0 г в 20 мл этилацетата. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) в течение 4 ч, затем фильтровали через целит и концентрировали с получением 0,71 г (68%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. Использовали без дополнительной очистки.
Приготовление 244
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), продукта по приготовлению 243 (0,25 г, 1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,63 г (53%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 706,5 (М+).
Для С37Н50^О8‘0,5Н2О:
Вычислено: С 62,08; Н 7,18; N 11,74.
Найдено: С 62,12; Н 7,32; N 11,56.
К раствору продукта по приготовлению 244, 0,53 г (0,75 ммоль) в 12 мл дихлорметана добавляли 6 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток суспендировали в эфире и фильтровали с получением 0,5 г (85%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 561,9 (М+).
Для С30Н3^6О5-2 трифторуксусная кислота:
Вычислено: С 51,65; Н 5,10; N 10,63.
Найдено: С 51,88; Н 5,36; N 10,61.
Приготовление 245
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-феноксипиперидингидрохлорида (Во^е11, е! а1.; 1. МеФ Сйет. 1974, 17(9), 10008) (0,2 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,55 г (74%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 738 (М+).
Для С41Н50N6О7:
Вычислено: С 66,65; Н 6,82; N 11,37.
Найдено: С 66,35; Н 6,64; N 11,28.
Взаимодействие продукта по приготовлению 245 (0,46 г, 0,6 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,3 г (70%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 638,3 (М+).
Для С36Н42^О5-2НС1:
Вычислено: С 60,76; Н 6,23; N 11,81.
Найдено: С 60,62; Н 6,32; N 11,63.
Приготовление 246
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 4-бензилпиперидина (0,3 мл, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,82 г (66%) желаемого продукта в виде
199
200 желтой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 736,3 (М+).
Для С42Н52ЧО6-1,1Н2О:
Вычислено: С 66,66; Н 7,22; N 11,11.
Найдено: С 66,47; Н 6,92; N 11,67.
Взаимодействие продукта по приготовлению 246 (0,8 г, 1,1 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,65 г (88%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 637 (М+).
Для С37Н44^О4‘2,1НС1:
Вычислено: С 62,30; Н 6,51; N 11,78.
Найдено: С 62,21; Н 6,59; N 12,12.
Приготовление 247
(0,7 г, 1,2 ммоль), гидрохлорида 4бензоилпиперидина (0,27 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,18 мл, 1,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль), 1-(Здиметиламинопропил)-З-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,65 г (72%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 751 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 247 (0,51 г, 0,68 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,47 г (96%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΏ) 651 (М+).
Для С37Н42^О5‘2НС1:
Вычислено: С 60,49; Н 6,08; N 11,44.
Найдено: С 60,44; Н 6,00; N 11,41.
Приготовление 248
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), гидрохлорида 4-(4-фторбензоил)пиперидина (0,42 г, 1,7 ммоль), триэтиламина (0,26 мл, 1,9 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г,
1,9 ммоль), 1-(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,97 г (75%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 768,9 (М+).
Пример 132
Взаимодействие продукта по приготовлению 248 (0,92 г, 1,2 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,75 г (88%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΏ) 669 (М+).
Для С37Н42™6О5‘2,7НС1:
Вычислено: С 57,93; Н 5,74; N 10,95.
Найдено: С 57,83; Н 5,81; N 11,20.
нию 8 из раздела примеры, часть 1, (0,7 г, 1,2 ммоль), гидрохлорида 4-(4-хлорбензоил)пиперидина (0,32 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,18 мл, 1,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль), 1-(З-диметиламинопропил)-Зэтилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,83 г (89%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 785 (М+).
201
202
нию 249 (0,64 г, 0,82 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,51 г (82%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 685 (М+).
Для Сэ7Н41^О5С1-2НС1:
Вычислено: С 58,61; Н 5,72; Ν 11,08. Найдено: С 58,34; Н 5,93; Ν 11,00.
Приготовление 250
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(4-метилбензоил) пиперидина (0,24 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (30 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,54 г (71%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 765,4 (М+).
Для С43Н52N6О7:
Вычислено: С 67,52; Н 6,85; Ν 10,99.
Найдено: С 67,32; Н 6,65; Ν 10,76.
Пример 134
Взаимодействие продукта по приготовлению 250 (0,5 г, 0,65 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,33 г (69%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. (Ρϋ)
655,2 (М+).
Для С38Н44^О5С1-2,3НС1:
Вычислено: С 60,96; Н 6,23; Ν 11,23.
Найдено: С 60,92; Н 6,55; Ν 11,10.
Приготовление 251
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(4-метоксибензоил) пиперидина (0,26 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,23 г (29%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 780,8 (М+).
Для С43Н52N6О8:
Вычислено: С 66,14; Н 6,71; Ν 10,76.
Найдено: С 66,14; Н 6,60; Ν 10,65.
Взаимодействие продукта по приготовлению 251 (0,2 г, 0,26 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,19 г (100%) желаемого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 681,3 (М+).
Для С38Н44^О6-2НС1:
Вычислено: С 60,56; Н 6,15; Ν 11,15.
Найдено: С 60,43; Н 6,29; Ν 10,89.
Приготовление 252
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(альфа-цианобензил) пиперидина (0,24 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,4 г (53%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 761,7 (М+).
Для С^ЛяШУ:
Вычислено: С 67,79; Н 6,75; Ν 12,87.
203
204
Найдено: С 67,54; Н 6,45; N 12,67.
Взаимодействие продукта по приготовлению 252 (0,31 г, 0,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,22 г (76%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 661,1 (М+). Для С38Н43^04-2НС1:
Вычислено: С 62,12; Н 6,17; N 13,35.
Найдено: С 61,95; Н 8,38; N 13,19.
Приготовление 253
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-(2-этил-2-нафтил)пиперидина (ЕГапде е1 а1., б. Меб. СЕет. 1993, 36(9), 1278-83) (0,28 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,58 г (74%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 801 (М+).
Для С47Н56N6Ο6:
Вычислено: С 70,48; Н 7,05; N 10,49. Найдено: С 70,52; Н 6,87; N 10,50.
Взаимодействие продукта по приготовлению 253 (0,5 г, 0,62 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,22 г (46%) желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 701 (М+).
Приготовление 254
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-(фенпропил)пиперидина (0,2 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,58 г (76%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 765,4 (М+).
Для С44Н56^06:
Вычислено: С 69,09; Н 7,38; N 10,99.
Найдено: С 68,95; Н 7,29; N 11,04.
Пример 138
Взаимодействие продукта по приготовлению 254 (0,41 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,32 г (87%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 664 (М+).
Для Сэ9Н4з^О4-2НС1:
Вычислено: С 63,49; Н 6,83; N 11,39.
Найдено: С 63,30; Н 6,77; N 11,29.
Приготовление 255
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), гидрохлорида 4,4-диметилпиперидина (0,26 г, 1,7 ммоль), триэтиламина (0,26 мл, 1,9 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,84 г (73%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 674 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 255 (0,82 г, 1,2 ммоль), трифторуксусной
205
206 кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,65 г (89%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 574,2 (М+).
Приготовление 257
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 3-азаспиро(5.5)ундекана (Кпое1кег, е! а1; 8уп1еИ. 1992, 1§§ие 5, 371-87) (0,19 г, 1,0 ммоль), триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,42 г (60%) желаемого соединения в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 715 (М+).
Для С40^4^О6:
Вычислено: С 67,21; Н 7,61; Ν 11,76.
Найдено: С 67,13; Н 7,38; Ν 11,71.
Пример 140
Взаимодействие продукта по приготовлению 257 (0,37 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,32 г (94%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 614 (М+).
Для Сз5Η46N6О4·2,3НС1:
Вычислено: С 60,17; Н 6,97; Ν 12,03.
Найдено: С 60,14; Н 7,13; Ν 11,82.
Приготовление 258
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,6 г, 1,0 ммоль), 4-(10,11-дигидро-5Н-дибензо (Α, Ό) циклогептен-5-ил)пиперидина (США 4,626,542) (0,28 г, 1,0 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,15 г, 1,1 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготов лении 193, дает 0,69 г (82%) желаемого соединения в виде желтовато-коричневой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 839 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 258 (0,63 г, 0,75 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,44 г (72%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 739 (М+).
Для С45Η5οN6О4·2ΗС1:
Вычислено: С 66,58; Н 6,46; Ν 10,35.
Найдено: С 66,41; Н 6,62; Ν 10,25.
Приготовление 259
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-циано-4-фенилпиперидина (0,38 г, 1,7 ммоль), триэтиламина (0,26 мл,
1,9 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкар- бодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 1,0 г (79%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ) 747,8 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 259 (1,0 г, 1,3 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,71 г (76%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΓΌ)
647,2 (М+).
Для С^МО^^НСк
Вычислено: С 59,85; Н 5,92; Ν 13,20.
Найдено: С 59,76; Н 5,88; Ν 13,10.
207
208
Приготовление 260
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,0 ммоль), гидрохлорида 4-ацетил-4-фенилпиперидина (0,4 г, 1,7 ммоль), триэтиламина (0,26 мл,
1,9 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкар- бодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,52 г (40%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 765 (М+).
Для С43Н52^ОГ0,1Н2О:
Вычислено: С 65,97; Н 6,95; N 10,73.
Найдено: С 65,68; Н 6,93; N 11,17.
Взаимодействие продукта по приготовлению 260 (0,5 г, 0,65 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,44 г (96%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 664,4 (М+).
Для С38Н43^О5-2,7НС1:
Вычислено: С 59,80; Н 6,17; N 11,01.
Найдено: С 59,61; Н 6,18; N 11,24.
Приготовление 261
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,7 г, 1,2 ммоль), гидрохлорида 4-фенил-4-пропионилпиперидина (0,3 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,18 мл, 1,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,71 г (76%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 779 (М+).
Для С44Н54^О7:
Вычислено: С 67,85; Н 6,99; N 10,79.
Найдено: С 67,56; Н 7,10; N 10,95.
Взаимодействие продукта по приготовлению 261 (0,58 г, 0,74 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,54 г (100%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 678 (М+).
Для С39Н46^О5-2,6НС1:
Вычислено: С 60,55; Н 6,33; N 10,86.
Найдено: С 60,40; Н 6,27; N 10,79.
Приготовление 262
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,7 г, 1,2 ммоль), гидрохлорида 4-бутирил-4-фенилпиперидина (0,3 г, 1,2 ммоль), триэтиламина (0,18 мл, 1,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,76 г (80%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 793 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 262 (0,65 г, 0,82 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,5 г (80%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) 692 (М+). Для С40Н48^О5-2,3НС1:
Вычислено: С 61,86; Н 6,53; N 10,82.
Найдено: С 61,96; Н 6,63; N 10,60.
Приготовление 263
209
210
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,16 мл,
1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкар- бодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,63 г (57%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 644 (М+).
Для С35Н44N6О6:
Вычислено: С 65,20; Н 6,88; N 13,03.
Найдено: С 65,30; Н 7,04; N 13,14.
Взаимодействие продукта по приготовлению 263 (0,62 г, 0,96 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,53 г (95%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (высокое разреш.) для С50Н37^О4:
Вычислено: 545,2876.
Найдено: 545,2883.
Приготовление 264
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (0,7 г, 1,2 ммоль), 4-фенил- 1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,16 г, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,18 г, 1,32 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,27 г, 1,32 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,36 г (50%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ)
721,2 (М+).
Для С41Н48N6О6’0,5Н2О:
Вычислено: С 67,47; Н 6,77; N 11,51.
Найдено: С 67,56; Н 6,81; N 11,20.
Пример 147
Взаимодействие продукта по приготовлению 264 (0,34 г, 0,47 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 86, дает 0,28 г (85%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 621,4 (М+1 ).
Приготовление 265
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 3,5-диметилпиперидина (0,23 мл, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,93 г (81%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 674 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 265 (0,78 г, 1,16 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,63 г (89%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 574 (М+).
Для С32Н4МО4-2,8НС1:
Вычислено: С 56,79; Н 6,67; N 12,42.
Найдено: С 56,75; Н 6,70; N 12,12.
Приготовление 266
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), декагидрохинолина (0,26 мл, 1,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (80 мл), как описано в приготовлении 193, дает 1,0 г (83%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
211
212
Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 700,5 (М+).
Для С39Н52N6О6:
Вычислено: С 66,84; Н 7,48; N 11,99.
Найдено: С 66,69; Н 7,48; N 12,15.
Взаимодействие продукта по приготовлению 266 (0,93 г, 1,3 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,77 г (93%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 600 (М+).
Для С34Н43^О4-2,6НС1:
Вычислено: С 58,71; Н 6,75; N 12,08.
Найдено: С 58,54; Н 6,98; N 11,93.
Приготовление 267
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из раздела примеры, часть 1, (1,0 г, 1,7 ммоль), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,22 мл,
1,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,26 г, 1,9 ммоль), 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкар- бодиимида (0,4 г, 1,9 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 193, дает 0,91 г (77%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 694,8 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 267 (0,88 г, 1,3 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 86, дает 0,87 г (100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 594,3 (М+). Для С34Н38^Ог2,5НС1:
Вычислено: С 59,54; Н 5,95; N 12,25.
Найдено: С 59,31; Н 6,02; N 12,06.
Приготовление 268
К раствору трет-бутилкарбонил-альфааминоизобутановой кислоты (10,0 г, 50 ммоль) и метилйодида, 3,6 мл (55 ммоль) в 200 мл тетрагидрофуране, перемешиваемому при 0°С, добавляли 4,4 г (55 ммоль) гидрида натрия. Через 1 ч смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, концентрировали и растворяли в воде. Водный раствор подкисляли твердой лимонной кислотой до рН = 3,4. Добавляли этилацетат и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 10,8 г (100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 218 (М+1).
Приготовление 269 ρρο-γ-ΛΫ-Χ о о о'
К раствору продукта по приготовлению
268, 9,75 г (45,0 ммоль), трет-бутилокси- карбонил-О-бензил-О-серина, 11,0 г (45,0 ммоль), Нишд'з Базе, 28 мл (157,5 ммоль) и 1гидроксибензотриазола, 6,8 г (49,5 ммоль) в 100 мл диметилформамида при 0°С, добавляли 9,5 г (49,5 ммоль) гидрохлорид 1-(3-(диметиламино) пропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение ночи, затем концентрировали. Остаток разделяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 0,1 н. соляной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 3% метанол/хлороформ в качестве элюента с получением 13,8 г (75%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого масла.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 409,4 (М+1 ).
Для С21Η32N2О6:
Вычислено: С 61,60; Н 8,12; N 6,84.
Найдено: С 61,45; Н 8,10; N 6,87.
Приготовление 270 Ο+ζχΎΜΧ © ОН 0
К раствору продукта по приготовлению
269, 0,5 г (1,22 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли раствор гидроксида лития, 0,09 г (3,7 ммоль) в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и подкисляли 1н. соляной кислотой до рН = 2,4. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали на213
214 продукта в виде желтовато-коричневой пены.
Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 705,6 (М+1 ).
Для С38Н52N6О7:
Вычислено: С 64,75; Н 7,44; N 11,92.
Найдено: С 64,63; Н 7,39; N 11,99.
Примеры 151 и 152 сыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 0,48 г (100%) желаемого продукта в виде прозрачного масла. Данные ХНЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 395,2 (М+1).
Для С20Н30^О6:
Вычислено: С 60,90; Н 7,67; N 7,10.
Найдено: С 61,04; Н 7,70; N 7,34.
Приготовление 271
Взаимодействие продукта по приготовлению 165 (4,5 г, 14,7 ммоль), 10% палладия на активированном угле (5,8 г), тетрагидрофурана (120 мл), продукта по приготовлению 270 (5,8 г,
14,7 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (2,2 г,
16,2 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (3,3 г,
16,2 ммоль), как в примере 63, дает 6,55 г (68%) желаемого соединения в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление)
652,4 (М+1).
Приготовление 272
Взаимодействие продукта по приготовлению 271 (6,5 г, 10,0 ммоль), гидроксида лития (0,3 г, 12,0 ммоль), диоксана (100 мл), воды (50 мл), как в примере 63, дает 6,24 г (100%) желаемого соединения в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 624,4 (М+1 ).
Для С43Н41УО8:
Вычислено: С 61,62; Н 6,63; N 11,23.
Найдено: С 61,34; Н 6,68; N 11,33.
Приготовление 273
Взаимодействие продукта по приготовлению 273 (5,65 г, 8,0 ммоль), трифторуксусной кислоты (16 мл), дихлорметана (40 мл), как в примере 63, дает 4,08 г (85%) желаемого продукта в виде свободного основания. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 605,4 (М+1 ).
Для С33Н44^О5:
Вычислено: С 65,54; Н 7,33; N 13,90.
Найдено: С 65,30; Н 7,54; N 13,93.
Разделение диастереомеров (3,5 г, 5,8 ммоль) путем хиральной ВЭЖХ, дает соответствующие изомеры, которые отдельно обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты диэтиловым эфиром с получением желаемых продуктов.
Пример 151 (изомер 1). 1,4 г (36%), данные ХН-ЯМР подтверждают структуру, 1(> = 6,50 мин. МС (ионное распыление) 605,1 (М+1 ).
Для С33Н44^О5‘2,4НС1:
Вычислено: С 57,26; Н 6,76; N 12,14.
Найдено: С 57,30; Н 6,67; N 12,00.
Пример 152 (изомер 2). 1,43 г (36%), данные ХН-ЯМР подтверждают структуру, 1(> = 7,91 мин. МС (ионное распыление) 605,1 (М+1 ).
Для С33Н44^О5‘2,2НС1:
Вычислено: С 57,87; Н 6,80; N 12,27.
Найдено: С 57,71; Н 6,84; N 12,09.
Приготовление 274
К раствору 5-фенилвалериановой кислоты, 19,55 г (110 ммоль) в 100 мл абсолютного этанола добавляли 2,0 г (10,4 ммоль) птолуолсульфоновой кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 20% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением 21,3 г (94%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 206 (М+).
Для С12Н18О2:
Вычислено: С 75,69; Н 8,81.
Найдено: С 75,69; Н 8,91.
Взаимодействие продукта по приготовлению 272 (6,1 г, 1,0 ммоль), 4-метилпиперидина (1,2 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,5 г, 1,1 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (2,3 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (90 мл), как в примере 63, дает 6,18 г (88%) желаемого
215
216
Приготовление 275
К раствору диизопропиламина, 11,5 мл (80 ммл) в 250 мл тетрагидрофурана при -78°С по каплям добавляли 50,0 мл 1,0 М н-бутил лития. Затем перемешивали при -78°С в течение 20 мин, добавляли 15,0 мл (116 ммоль) хлорида триметилсилила, затем раствор продукта по приготовлению 274 (15,0 г, 72,5 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при -78°С и затем концентрировали. К суспензии полученного белого твердого продукта в 500 мл диметилового эфира этиленгликоля при -78 °С добавляли 13,5 г (76,1 ммоль) N бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при -78°С, затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 2,5% этилацетат/гексан, с получением 14,8 г (72%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 284, 286 (М+).
Приготовление 276
К суспензии гидрида натрия, 2,4 г (60 ммоль), в 300 мл диметилформамида при 0°С добавляли 6,8 г (60 ммоль) 4-нитроимидазола. Затем перемешивали в течение 20 мин при 0°С, добавляли раствор 14,1 г (50 ммоль) продукта по приготовлению 275 в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента, с получением 12,7 г (71%) желаемого продукта в виде оранжевого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 317 (М+).
Для С16Н19^О4:
Вычислено: С 60,56; Н 6,04; N 13,24.
Найдено: С 60,78; Н 6,09; N 12,98.
Приготовление 277 о~
К раствору продукта по приготовлению 276, 12,2 г (38,4 ммоль), в 60 мл тетрагидрофурана добавляли 40 мл 5н. гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем подкисляли 5н. соляной кислотой до рН = 3н. и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 9,3 г (84%) желаемого продукта в виде оранжевого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (Ρϋ) 290 (М+).
Приготовление 278 о
К раствору продукта по приготовлению 277, 9,0 г (31 ммоль), пирролидина, 2,6 мл (31 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола, 4,6 г (34,1 ммоль), в 200 мл диметилформамида добавляли 7,0 г (34,1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 5% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 10,3 г (97%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 312 (М+).
Приготовление 278А
К суспензии 0,8 г 10% палладия на активированном угле в 20 мл диоксана добавляли раствор 0,8 г (3,5 ммоль) продукта по приготовлению 278 в 20 мл диоксана. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) водорода в течение 3 ч и фильтровали через целит. В этот раствор добавляли 1,2 г (5,8 ммоль) продукта по приготовлению 1б, 0,52 г (3,85 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 0,8 г (3,85 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и
217
218 концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 2,5% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 0,65 г (16%) желаемого продукта в виде красной пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 674 (М+).
Пример 153
К раствору продукта по приготовлению 278А, 0,55 г (0,8 ммоль) в 24 мл дихлорметана добавляли 8 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили водным карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору остатка в этилацетате добавляли эфир/соляную кислоту. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,47 г (94%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 573,9 (М+).
Для С32Н42^О4-0,2НС1:
Вычислено: С 59,35; Н 6,85; N 12,98.
Найдено: С 59,04; Н 6,96; N 12,52.
Приготовление 279
К раствору гидрокоричной кислоты, 12,35 г (82,2 ммоль) в 300 мл дихлорметана по каплям добавляли 4,2 мл (82,2 ммоль) брома. Реакционную смесь облучали в течение 15 мин и затем перемешивали дополнительные 15 мин и концентрировали. Остаток обрабатывали эфиром/ гексаном с получением 14,7 г (78%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 228, 230 (М+).
Для С9Н9О2Вг:
Вычислено: С 47,19; Н 3,96.
Найдено: С 47,28; Н 4,02.
Приготовление 280
товлению 279. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревали до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и 1 н. соляной кислотой и подщелачивали 1н. гидроксидом натрия до рН = 3,0. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроматографировали на силикагеле, используя градиент 10-40% метанол/хлороформ, с получением 0,55 г (14,4%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 261 (М+).
Приготовление 281
О” О=кГ
К раствору продукта по приготовлению 280, 2,4 г (9,3 ммоль), пирролидина, 0,77 мл (9,3 ммоль), и 1-гидроксибензотриазола, 1,6 г (10,2 ммоль), в 200 мл диметилформамида добавляли 2,1 г (10,2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 2,5% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 0,84 г (29%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ББ) 314 (М+).
Приготовление 282
К суспензии 0,7 г 10% палладия на активированном угле в 30 мл этилацетата добавляли раствор 0,8 г (2,5 ммоль) продукта по приготовлению 281 в 30 мл этилацетата, 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл этанола. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) водорода в течение 1 ч, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток растворяли в 60 мл диметилформамида. В этот раствор добавляли 0,95 г (2,5 ммоль) продукта по приготовлению 1ά, 0,37 г (2,75 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 0,57 г (2,75 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную среду перемеК суспензии гидрида натрия, 1,1 г (27,3 ммоль) в 50 мл диметилформамида при 0°С добавляли 3,1 г (27,3 ммоль) 4-нитроимидазола.
Полученную смесь перемешивали 20 мин, затем добавляли 3,0 г (13,0 ммоль) продукта по приго219
220 матографировали на силикагеле, используя градиент 20-70% этилацетат/гексан, с получением
22,71 г (76%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΏ) 213 (М+).
Для С8Η11NзО4:
Вычислено: С 45,07; Н 5,20; N 19,71.
Найдено: С 45,08; Н 5,18; N 19,42.
шивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 2,5% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 0,32 г (20%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΏ) 646,3 (М+).
К раствору продукта по приготовлению 282, 0,25 г (0,38 ммоль) в 12 мл дихлорметана добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили водным карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом.
Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору остатка в 20 мл этилацетата добавляли 40 мл эфира соляной кислоты. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,22 г (96%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру.
МС (Ыдй гез) для С^Н^^О^
Вычислено: 547,3033.
Найдено: 547,3037.
Приготовление 283
О'
К суспензии гидрида натрия, 6,72 г (168 ммоль) в 400 мл диметилформамида при 0°С добавляли 19,0 г (168 ммоль) 4-нитроимидазола. Полученную суспензию перемешивали 20 мин, затем добавляли по каплям раствор 25 г (140 ммоль) этил 3-бромпропионата в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроПриготовление 284
К раствору продукта по приготовлению 283, 22,46 г (100 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл этанола добавляли 100 мл 5н. гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем подкисляли 5н. соляной кислотой до рН = 2,5 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7,8 г (42%) желаемого продукта в виде оранжевого масла. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΏ) 185 (М+).
Приготовление 285
К раствору продукта по приготовлению 284, 5,3 г (29 ммоль), пирролидина, 2,4 мл (29 ммоль), и 1-гидроксибензотриазола, 4,3 г (32 ммоль) в 50 мл диметилформамида добавляли 6,6 г (32 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом.
Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроматографировали на силикагеле, используя градиент 2,5-5% метанол/хлороформа в качестве элюента, с получением 0,69 г (10%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 2Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΏ) 238 (М+).
Для С1оΗ14N403·
Вычислено: С 50,41; Н 5,92; N 23,52.
Найдено: С 50,59; Н 5,75; N 23,47.
221
222
Приготовление 286
К суспензии 0,66 г 10% палладия на активированном угле в 15 мл этилацетата добавляли раствор 0,66 г (2,8 ммоль) продукта по приготовлению 285 в 6 мл дихлорметана и 15 мл этанола. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) водорода в течение 40 мин и фильтровали через целит и концентрировали. Остаток растворяли в 30 мл диметилформамида. В этот раствор добавляли 1,1 г (2,8 ммоль) продукта по приготовлению 1а, 0,42 г (3,1 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 0,63 г (3,1 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстрак ты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя градиент хлороформа до 3% метанола/хлороформа в качестве элюента, с получением 0,67 г (42%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 570,2 (М+).
Для С29Н42^О6:
Вычислено: С 61,03; Н 7,42; N 14,73. Найдено: С 60,94; Н 7,26; N 14,55.
Пример 155
о Ъ1
К раствору продукта по приготовлению 286, 0,6 г (1,1 ммоль) в 12 мл дихлорметана добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили твердым продуктом карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. К раствору остатка в 10 мл этилацетата добавляли 10 мл эфир/соляную кислоту. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,52 г (94%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 471 (М+1).
Для С24Н34Ч>О4‘2,25НС1:
Вычислено: С 52,16; Н 6,61; N 15,21.
Найдено: С 52,48; Н 6,87; N 14,81.
Приготовление 287
Этил-4-бромбутират (18,4 мл, 156 ммоль), 4-нитроимидазол (17,6 г, 130 ммоль), гидрид натрия (6,24 г, 156 ммоль), диметилформамид (400 мл), как описано в приготовлении 283, дает
23,4 г (80%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 227 (М+).
Для С9Н‘3^О4:
Вычислено: С 47,58; Н 5,77; N 18,49.
Найдено: С 47,48; Н 5,50; N 18,30.
Приготовление 288 р
Взаимодействие продукта по приготовлению 287 (22,84 г, 100 ммоль), 5н. натрия гидроксида (100 мл), тетрагидрофурана (100 мл), этанола (100 мл), как описано в приготовлении 284, дает 9,8 г (50%) желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 200,1 (М+).
Для С7Н^3О4:
Вычислено: С 42,22; Н 4,56; N 21,10.
Найдено: С 41,97; Н 4,63; N 21,04.
Приготовление 289 о“
о
Взаимодействие продукта по приготовлению 288 (4,87 г, 25 ммоль), пирролидина (2,4 мл, 25 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (3,7 г,
27,5 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (5,6 г,
27,5 ммоль), диметилформамида (50 мл), как описано в приготовлении 285, дает 0,65 г (11%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 252 (М+).
Для
Вычислено: С 52,37; Н 6,39; N 22,21.
Найдено: С 52,59; Н 6,50; N 22,44.
Приготовление 290
223
224 желтовато-коричневого твердого вещества.
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 214 (М+).
Для С8Н1^3О4:
Вычислено: С 45,07; Н 5,20; N 19,71.
Найдено: С 44,89; Н 4,92; N 19,44.
Приготовление 293
Взаимодействие продукта по приготовлению 289 (0,6 г, 2,4 ммоль), 10% палладия на активированном угле (0,3 г), дихлорметана (6 мл), этилацетата (20 мл), абсолютного этанола (20 мл), 386979 (0,91 г, 2,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,36 г, 2,64 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,54 г, 2,64 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 286, дает 0,69 г (50%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ)
585,4 (М+).
Для С30Н44N6Ο6:
Вычислено: С 61,63; Н 7,58; N 14,37.
Найдено: С 61,35; Н 7,50; N 14,30.
Пример 156
Взаимодействие продукта по приготовлению 290 (0,65 г, 1 ,1 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 155, дает 0,58 г (98%) желаемой гидрохлоридной соли в виде масла. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 484 (М+).
Для С25Н36^О4‘2,3НС1:
Вычислено: С 52,82; Н 6,79; N 14,78.
Найдено: С 53,01; Н 6,88; N 14,40.
Приготовление 291
О’
Реакция этил-5-бромвалериата (25 г, 120 ммоль), 4-нитроимидазола (16,3 г, 144 ммоль), гидрида натрия (5,8 г, 144 моль), диметилформамида (400 мл), как описано в приготовлении 283, дает 21,9 г (75%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 241,1 (М+).
Для С10Н15^О4:
Вычислено: С 49,79; Н 6,27; N 17,42.
Найдено: С 49,63; Н 6,16; N 17,22.
Приготовление 292
Взаимодействие продукта по приготовлению 292 (9,9 г, 46,4 ммоль), пирролидина (4 мл,
46.4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (7,0 г, 51,0 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (10,6 г, 51,0 ммоль), триэтиламина (3,23 мл, 46,4 ммоль), как описано в приготовлении 285, дает
8.4 г (69%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 266 (М+).
Для С12Н18^О3:
Вычислено: С 54,12; Н 6,81; N 21,04.
Найдено: С 54,35; Н 6,91; N 20,91.
Приготовление 294
Взаимодействие продукта по приготовлению 293 (1,0 г, 3,8 ммоль), 10% палладия на активированном угле (0,5 г), дихлорметана (5 мл), этилацетата (10 мл), этанола (20 мл), продукта по приготовлению 1ά (1,45 г, 3,8 ммоль), 1гидроксибензотриазола (0,56 г, 4,2 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,86 г, 1,1 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 286, дает 0,8 г (35%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 598,2 (М+).
Пример 157
Взаимодействие продукта по приготовлению 294 (0,75 г, 1,2 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 155, дает 0,57 г (100%) желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 499 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 291 (21,08 г, 87 ммоль), 5н. гидроксида натрия (100 мл), тетрагидрофурана (100 мл), этанола (100 мл), как описано в приготовлении 284, дает 11,9 г (64%) желаемого продукта в виде
225
226
Приготовление 295 о
Реакция гидрохлорида N-(2-хлорэтил) морфолина (6,9 г, 37,0 ммоль), 4-нитроимидазола (5,0 г, 44,0 ммоль), гидрида натрия (3,27 г, 80,7 ммоль), диметилформамида (150 мл), как описано в приготовлении 283, дает 1,1 г (13%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 226,1 (М+1).
Для СрН^дО^
Вычислено: С 47,78; Н 6,24; N 24,77.
Найдено: С 48,01; Н 6,13; N 24,56.
Приготовление 296
Взаимодействие продукта по приготовлению 295 (0,6 г, 2,6 ммоль), 10% палладия на активированном угле (0,6 г), этилацетата (20 мл), этанола (10 мл), продукта по приготовлению 1б (1,0 г, 2,6 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,4 г, 2,9 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,6 г, 2,9 ммоль), диметилформамида (40 мл), как описано в приготовлении 286, дает 0,34 г (24%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 558 (М+1).
Взаимодействие продукта по приготовлению 296 (0,14 г, 0,25 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 155, дает 0,13 г (100%) желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 458,2 (М+).
Приготовление 297
К раствору 4-нитроимидазола, 4,6 г (40 ммоль) и бромдифенилметана, 10,0 г (40 ммоль) в 150 мл диметилформамида добавляли 16,6 г (120 ммоль) карбоната калия. Реакционную ровали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт абсорбировали на паде из диоксида кремния и хроматографировали на силикагеле, используя 25-60% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением 3,2 г (27%) желаемого продукта в виде прозрачного масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 280 (М+1).
Приготовление 298
К суспензии 0,8 г 10% палладия на активированном угле в 30 мл тетрагидрофурана добавляли раствор 1,2 г (4,3 ммоль) продукта по приготовлению 297 в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в течение 1 ч и фильтровали через целит. К этому раствору добавляли 1,64 г (4,3 ммоль) продукта по приготовлению 4, раздел примеры, часть 1, 0,7 г (4,7 ммоль) 1 -гидроксибензотриазола и 1,04 г (4,7 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 4% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 1,57 г (60%) желаемого продукта. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 612,4 (М+1 ).
Для С35Н41Н5О5:
Вычислено: С 68,72; Н 6,76; N 11,45.
Найдено: С 68,44; Н 6,72; N 11,15.
К раствору продукта по приготовлению 298, 0,56 г (0,91 ммоль) в 6 мл дихлорметана добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, затем выливали в раствор насыщенного карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемый продукт обрабатывали этилацетатом/гексаном с получением 0,45 г смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентри227
228 (96%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 512,6 (М+1).
Для С30Н33^О3-0,2Н2О:
Вычислено: С 69,94; Н 6,53; N 13,59.
Найдено: С 69,88; Н 6,36; N 13,25.
Приготовление 299
К раствору 4,4'-диметоксибензгидрола, 5,0 г (20 ммоль), 4-нитроимидазола, 2,31 г (20 ммоль) и трифенилфосфина, 5,3 г (20 ммоль) в 200 мл тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляли 5,0 мл (32 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из диоксида кремния и хроматографировали на силикагеле, используя 20-40% этилацетата/гексана в качестве элюента. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 3% метанола/хлороформа в качестве элюента, с получением 4,92 г (72%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 340 (М+1).
Для С18НпНО4-0,3Н2О:
Вычислено: С 62,71; Н 5,15; N 12,19.
Найдено: С 62,48; Н 4,83; N 11,84.
Приготовление 300
Взаимодействие продукта по приготовлению 299 (1,8 г, 5,3 ммоль), 10% палладия на активированном угле (1,0 г), тетрагидрофурана (60 мл), 386979 (2,0 г, 5,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,8 г, 5,83 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (1,2 г, 5,83 ммоль), как описано в приготовлении 159, дает 1,3 г (36%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 672,7 (М+1).
Для С37Н45N5Ο7:
Вычислено: С 66,15; Н 6,75; N 10,43.
Найдено: С 66,29; Н 6,82; N 10,63.
Взаимодействие продукта по приготовлению 300 (1,24 г, 1,8 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 159, хроматография на силикагеле (5% метанол/хлороформ) дают 0,73 г (69%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 572,4 (М+1 ).
Для С32Η37N5Ο5:
Вычислено: С 67,23; Н 6,52; N 12,25.
Найдено: С 67,05; Н 6,59; N 11,97.
Приготовление 301
К суспензии гидрида натрия, 2,64 г (66,0 ммоль) в 300 мл диметилформамида при 0°С добавляли 7,4 г (66,0 ммоль) 4-нитроимидазола. После перемешивания в течение 20 мин при 0°С, добавляли 15,0 г (55,0 ммоль) дезил бромида. Реакционную смесь перемешивали 65 ч, нагревая ее до комнатной температуры, и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя градиент хлороформ к 5% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 10,1 г (60%) желаемого продукта в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 307,1 (М+1).
Для С17Н13^О3:
Вычислено: С 66,44; Н 4,26; N 13,67.
Найдено: С 66,31; Н 4,22; N 13,39.
Приготовление 302
К суспензии 0,3 г 10% палладия на активированном угле в 20 мл тетрагидрофурана добавляли раствор 0,8 г (2,6 ммоль) продукта по приготовлению 301 в 20 мл тетрагидрофурана.
229
230
Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в течение 1 ч и фильтровали через целит. К этому раствору добавляли 1,0 г (2,6 ммоль) продукта по приготовлению 1ά, 0,4 г (2,9 ммоль) 1-гидроксибензо триазола и 0,6 г (2,9 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя градиент хлороформ к 5% метанол/ хлороформ в качестве элюента, с получением
1,3 г (76%) желаемого продукта. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (14)) 639,4 (М+).
Для С36Н41№6:
Вычислено: С 65,74; Н 6,59; N 10,65. Найдено: С 65,91; Н 6,21; N 10,67.
К раствору продукта по приготовлению 302, 1,0 г (1,56 ммоль) в 12 мл дихлорметана добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем гасили твердым карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли эфир/ соляную кислоту. Смесь концентрировали с получением 0,68 г (71%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ГО) 539 (М+).
Для С31Н33^Од-2НС1:
Вычислено: С 60,78; Н 5,76; N 11,43.
Найдено: С 60,51; Н 5,84; N 11,12.
Приготовление 303
К суспензии дезоксианизоина, 20 г (78 ммоль) в 200 мл тетрахлорида углерода при 0°С добавляли по каплям 4 мл (78 ммоль) брома в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из оксида кремния и хроматографировали на силикагеле, используя градиент 10-30% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 18 г (69%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 335, 337 (М+1).
Приготовление 304
Осуществляли взаимодействие продукта по приготовлению 303 (7,0 г, 20,0 ммоль), 4нитроимидазола (2,34 г, 20,0 ммоль), гидрида натрия (1,0 г, 24,0 ммоль), диметилформамида (100 мл), как описано в приготовлении 301. Сырой продукт абсорбировали на паде из диоксида кремния и хроматографировали на силикагеле, используя градиент 30-80% этилацетат/гексан, с получением 2,8 г (38%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 366,1 (М+1).
Для С19Н17^°5:
Вычислено: С 62,12; Н 4,66; N 11,44.
Найдено: С 62,05; Н 4,55; N 11,57.
Приготовление 305
Осуществляли взаимодействие продукта по приготовлению 304 (1,5 г, 4,1 ммоль), 10% палладия на активированном угле (1,0 г), тетрагидрофурана (40 мл), продукта по приготовлению 1ά (1,56 г, 4,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,61 г, 4,51 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,93 г, 4,51 ммоль), как описано в приготовлении 302. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 3% метанола/хлороформа в качестве элюента, с получением 1,95 г (68%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 700,8 (М+1).
Для С38Н45N5О8:
Вычислено: С 65,22; Н 6,48; N 10,01.
Найдено: С 65,05; Н 6,20; N 10,25.
Примеры 162 и 163
Взаимодействие продукта по приготовлению 305 (1,85 г, 2,6 ммоль), трифторуксусной кислоты (10 мл), дихлорметана (24 мл), как описано в примере 161, дает 1,56 г (88%) желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 599,2 (М+1).
231
232
Для С33Н37^06-2НС1:
Вычислено: С 53,93; Н 5,34; N 10,41. Найдено: С 59,05; Н 5,37; N 10,43.
Повторное растворение диастереомеров (0,21 г, 0,33 ммоль) путем хиральной ВЭЖХ, дает соответствующие изомеры, которые отдельно обрабатывали насыщенным раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире с получением желаемых продуктов.
Пример 162 (изомер 1). 0,104 г (40%).
Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. ΐκ = 9,45 мин. МС (ионное распыление) 600,3 (М+1).
Для С33Н37^06-2НС1:
Вычислено: С 53,93; Н 5,34; N 10,41. Найдено: С 53,66; Н 5,30; N 10,20.
Пример 163 (изомер 2). 0,066 г (25%).
Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. ΐκ = 12,93 мин. МС (ионное распыление) 600,3 (М+1).
Для С33Н37^06‘2,3НС1:
Вычислено: С 57,99; Н 5,30; N 10,25. Найдено: С 57,94; Н 5,30; N 10,12.
Приготовление 306 ,о
0=^ V ο+Ν+ο
К суспензии 4-нитроимидазола, 10,0 г (39 ммоль) в 30 мл ледяной уксусной кислоты медленно добавляли 10 мл дымящей азотной кислоты. В эту смесь добавляли 20 мл уксусного ангидрида с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, затем выливали в 300 г лед/вода. Белый твердый продукт осаждался в течение 30 мин. Твердый продукт фильтровали и сушили с получением 6,8 г желаемого продукта. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и водой, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением дополнительно 5,1 г желаемого белого твердого продукта с общим выходом 11,9 г (85%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 159 (М+).
Для С3Н^404-0,3Н20:
Вычислено: С 22,04; Н 1,60; N 34,27. Найдено: С 22,35; Н 1,52; N 33,37.
Приготовление 307 /7
течение 10 мин при 0°С, добавляли 1,5 г (10,0 ммоль) продукта по приготовлению 306. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроматографировали на силикагеле, используя градиент 25-80% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 2,39 г (88%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 276,2 (М+1 ).
Для С16¾^¾
Вычислено: С 69,31; Н 4,00; N 15,15. Найдено: С 69,53; Н 4,03; N 14,93.
Приготовление 303
К суспензии 0,95 г 10% палладия на активированном угле в 30 мл тетрагидрофурана добавляли раствор 1,1 г (4,0 ммоль) продукта по приготовлению 307 в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в течение 1 ч и фильтровали через целит. К этому раствору добавляли 1,5 г (4,0 ммоль) продукта по приготовлению 1б, 0,6 г (4,4 ммоль) 1 -гидроксибензотриазола и 0,9 г (4,4 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 5% метанола/хлороформа в качестве элюента, с получением 1,16 г (48%) желаемого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 610 (М+1 ).
Для С35Н39^05:
Вычислено: С 63,95; Н 6,59; N 11,49.
Найдено: С 63,33; Н 6,46; N 11,27.
Пример 164
К суспензии гидрохлорида 9-аминофлуорена, 2,1 г (10,0 ммоль) в 20 мл метанола и 20 мл воды при 0°С добавляли 0,8 г (10,0 ммоль) бикарбоната натрия. После перемешивания в
233
234
К раствору продукта по приготовлению 308, 1,1 г (1,8 ммоль) в 6 мл дихлорметана добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем выливали в раствор насыщенного карбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли эфир/соляную кислоту. Смесь концентрировали с получением 0,9 г (90%) желаемого продукта в виде розового твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 510,4 (М+1).
Для С30Н31^О3-2НС1:
Вычислено: С 61,86; Н 5,71; Ν 12,02. Найдено: С 61,70; Н 5,78; Ν 11,86.
Приготовление 309 о=/
Взаимодействие 2,2-дифенилэтиламина (2,5 г, 12,7 ммоль), бикарбоната натрия (1,07 г, 12,7 ммоль), продукта по приготовлению 306 (2,0 г, 12,7 ммоль), метанола (20 мл), воды (10 мл), как описано в приготовлении 307, дает 2,75 г (74%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 294,2 (М+1 ).
Приготовление 310
Взаимодействие продукта по приготовлению 309 (1,0 г, 3,4 ммоль), 10% палладия на активированном угле (1,2 г), тетрагидрофурана (40 мл), продукта по приготовлению 1б (1,3 г, 3,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,51 г, 3,74 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,8 г, 3,74 ммоль), как в примере Получение 308, 1,42 г (67%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 626,3 (М+1).
Для С36Н43N5О5:
Вычислено: С 69,10; Н 6,93; Ν 11,19.
Найдено: С 68,92; Н 6,70; Ν 11,21.
Взаимодействие продукта по приготовлению 310 (1,37 г, 2,2 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 164 -426737, дает 1,14 г (87%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 526 (М+1 ).
Для С31Н35^Оу2,2НС1:
Вычислено: С 61,46; Н 6,19; Ν 11,56.
Найдено: С 61,72; Н 5,95; Ν 11,11.
Приготовление 311
К суспензии 2-аминоиндана гидрохлорида, 2,0 г (12,7 ммоль) в 20 мл метанола, и 10 мл воды при 0°С добавляли 1,4 г (16,4 ммоль) бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 10 мин при 0°С, добавляли 2,0 г (12,7 ммоль) продукта по приготовлению 306. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроматографировали на силикагеле, используя градиент 50-80% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением 1,91 г (66%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 230,2 (М+1).
Для С^НцНА:
Вычислено: С 62,88; Н 4,84; Ν 18,33.
Найдено: С 63,28; Н 4,90; Ν 17,89.
Приготовление 312
К суспензии 1,3 г 10% палладия на активированном угле в 30 мл тетрагидрофурана добав235
236 ляли раствор 1,2 г (5,3 ммоль) продукта по приготовлению 311 в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в течение 40 мин и фильтровали через целит. К этому раствору добавляли 2,0 г (5,3 ммоль) продукта по приготовлению 16, 0,8 г (5,8 ммоль) 1гидроксибензотриазола и 1,2 г (5,8 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 3% метанола/хлороформа в качестве элюента, с получением 1,38 г (486) желаемого продукта. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 562,4 (М+1).
Для ΟπΗ^Ν^Ό,^ΗΟ^
Вычислено: С 65,12; Н 6,87; Ν 12,21. Найдено: С 65,39; Н 7,18; Ν 11,97.
К раствору продукта по приготовлению 312, 1,4 г (2,5 ммоль) в 12 мл дихлорметана добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли эфир/соляную кислоту. Смесь концентрировали с получением 1,2 г (90%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 462,4 (М+1 ).
Для С26Нэ1^Сэ‘2НС1:
Вычислено: С 57,99; Н 6,93; Ν 12,01.
Найдено: С 57,87; Н 6,82; Ν 12,73.
Приготовление 313
К суспензии 1 -аминоиндана, 1,25 мл (10,0 ммоль) в 20 мл метанола, и 20 мл воды при 0°С, добавляли 1,5 г (10,0 ммоль) продукта по приготовлению 306. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроматографировали на силикагеле, используя 3080% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 1,13 г (49%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого масла. Данные 1ΗЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 230,2 (М+1).
Приготовление 314
К суспензии 1,0 г 10% палладия на активированном угле в 20 мл тетрагидрофурана добавляли раствор 1,07 г (4,7 ммоль) продукта по приготовлению 313 в 20 мл тетрагидрофурана. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в течение 30 мин и фильтровали через целит. К этому раствору добавляли 1,8 г (4,7 ммоль) продукта по приготовлению 16, 0,7 г (5,2 ммоль) 1 -гидроксибензотриазола и 1,06 г (5,2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, фильтровали, затем добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 3% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 0,99 г (38%) желаемого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 562 (М+1).
Для 0^4^5¾
Вычислено: С 66,29; Н 7,00; Ν 12,47.
Найдено: С 66,05; Н 7,12; Ν 12,58.
237
238
Вычислено: С 60,14; Н 7,01; N 11,69.
Найдено: С 60,37; Н 6,92; N 11,43.
К раствору продукта по приготовлению 314, 0,97 г (1,7 ммоль) в 6 мл дихлорметана, добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем выливали в раствор насыщенного карбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Полученную смесь концентрировали с получением 0,73 г (76%) желаемой смеси изомеров в виде белого твердого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 462,4 (М+1).
Для С26Н31НА-2,3НС1:
Вычислено: С 57,26; Н 6,15; N 12,84. Найдено: С 57,53; Н 6,04; N 12,57.
Приготовление 315
Взаимодействие (18, 2К)-(-)-цис-1-амино2-инданола (0,9 г, 6,3 ммоль), бикарбоната натрия (0,53 г, 6,3 ммоль), продукта по приготовлению 306, (1,0 г, 6,3 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (5 мл), как описано в приготовлении 311, дает 1,02 г (66%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 246,3 (М+1 ).
Приготовление 316
К раствору продукта по приготовлению 315, 2,33 г (9,5 ммоль), и имидазола, 2,0 г (36,9 ммоль) в 100 мл диметилформамида, добавляли 1,86 г (12,3 ммоль) т-бутилдиметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 50% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 3,07 г (90%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 360,2 (М+1)
Для С18Н25^О381:
Приготовление 317
Взаимодействие продукта по приготовлению 316 (1,5 г, 4,2 ммоль), 10% палладия на активированном угле (1,0 г), тетрагидрофурана (80 мл), продукта по приготовлению 1б, (1,6 г, 4,2 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (0,63 г, 4,6 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,95 г, 4,6 ммоль), как описано в приготовлении 314, дает 0,72 г (25%) желаемого продукта в виде красноватой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 692,1 (М+1).
Для С37Н53^О681:
Вычислено: С 64,34; Н 7,72; N 10,12.
Найдено: С 64,14; Н 7,65; N 10,05.
Раствор продукта по приготовлению 317, 0,65 г (0,94 ммоль) в 10 мл насыщенного раствора соляной кислоты в уксусной кислоте перемешивали при комнатной температуре. Через 1,5 ч, раствор концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя градиент 5-10% метанола/хлороформа/аммония в качестве элюента, с получением желаемого продукта в виде свободного основания. Полученную пену растворяли в этилацетате и добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловым эфире. Полученную суспензию концентрировали с получением 0,18 г (35%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление)
478,3 (М+1).
Для С26Н3^5О4 -2,5НС1:
Вычислено: С 47,85; Н 5,53; N 10,73.
Найдено: С 48,08; Н 5,17; N 10,40.
Приготовление 318 Ь тАо
239
240
К раствору продукта по приготовлению 315, 1,71 г (7,0 ммоль) и триэтиламина, 2,2 мл (15,6 ммоль) в 80 мл дихлорметана при 0°С добавляли 0,9 мл (12,6 мл) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивали 2,5 ч при 0°С, затем гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроматографировали на силикагеле, используя градиент 30-80% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 1,06 г (53%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 288,0 (М+1).
Для 14^Т13^Ч3^^4:
Вычислено: С 58,53; Н 4,56; N 14,63.
Найдено: С 58,78; Н 4,58; N 14,36.
Приготовление 319
Взаимодействие продукта по приготовлению 318 (1,0 г, 3,5 ммоль), 10% палладия на активированном угле (2,0 г), тетрагидрофурана (60 мл), продукта по приготовлению 1й, (1,33 г, 3,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,52 г, 3,9 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,8 г, 3,9 ммоль), описанное в приготовлении 314, дает 0,53 г (25%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 620,4 (М+1).
Для С33Н4^5О7-0,15СНС13:
Вычислено: С 62,44; Н 6,50; N 10,98.
Найдено: С 62,42; Н 6,51; N 11,16.
Раствор продукта по приготовлению 319, 0,43 г (0,7 ммоль) в 8 мл насыщенного раствора соляной кислоты в ледяной уксусной кислоте перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и концентрировали с получением 0,26 г (61%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 520,3 (М+1).
Для С28Н33^О5-2НС1:
Вычислено: С 56,76; Н 5,95; N 11,82.
Найдено: С 56,87; Н 6,07; N 11,52.
Приготовление 320
К раствору продукта по приготовлению 315, 1,36 г (5,6 ммоль) в 50 мл дихлорметана, добавляли 1,09 г (6,72 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли 3,3 мл (28 ммоль) 4метилпиперидина. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, промывали 0,1н. водным раствором соляной кислоты, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя градиент хлороформа к 1% метанола/хлороформа в качестве элюента, с получением 1,4 г (67%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 371,1 (М+1).
Для С1сН22^О4:
Вычислено: С 61,61; Н 5,99; N 15,13.
Найдено: С 61,95; Н 6,01; N 14,95.
Приготовление 321
Взаимодействие продукта по приготовлению 320 (0,87 г, 2,3 ммоль), 10% палладия на активированном угле (2,0 г), тетрагидрофурана (80 мл), продукта по приготовлению 1й, (0,9 г,
2,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,35 г, 2,53 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,52 г, 2,53 ммоль), как описано в приготовлении 314, дает 0,23 г (14%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 703,6 (М+1).
Для С38Н50^О7-0,15СНС13:
Вычислено: С 63,57; Н 7,01; N 11,66.
Найдено: С 63,60; Н 7,32; N 11,31.
К раствору продукта по приготовлению 321, 0,21 г (0,3 ммоль) в 6 мл дихлорметана,
241
242
Приготовление 324 добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали 40 мин при комнатной температуре, затем концентрировали. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле, используя 10% метанола/хлороформа в качестве элюента. К раствору продукта в хлороформе добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Суспензию концентрировали с получением желаемого продукта в виде белого твердого продукта. Данные 'ίί-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 603,4 (М+1).
Для С3зН42П6О5-2,ЗНС1:
Вычислено: С 57,73; Н 6,50; N 12,24. Найдено: С 57,80; Н 6,34; N 12,15.
Приготовление 322
Взаимодействие (1К, 28)-(+)-1-амино-2инданола (3,8 г, 26,0 ммоль), бикарбоната натрия (2,2 г, 26,0 ммоль), продукта по приготовлению 306, (4,0 г, 26,0 ммоль), метанола (28 мл), воды (12 мл), как описано в приготовлении 313, дает 4,0 г (63%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные ^-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 246,3 (М+1).
Для С^НпИзОз:
Вычислено: С 58,77; Н 4,52; N 17,13. Найдено: С 58,68; Н 4,48; N 17,00.
Приготовление 323
Взаимодействие продукта по приготовлению 322 (2,2 г, 9,0 ммоль), 1,Гкарбонилдиимидазола (1,73 г, 10,8 ммоль), 4метилпиперидина (5,3 мл, 45,0 ммоль), дихлорметана (80 мл), как описано в приготовлении 320, дает 2,3 г (70%) желаемого продукта в виде оранжевой пены. Данные 'ΐ Ι-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 371,1 (М+1).
Для С19Н22П4О4 0,15СНС13:
Вычислено: С 59,23; Н 5,75; N 14,43.
Найдено: С 59,38; Н 5,87; N 14,55.
Взаимодействие продукта по приготовлению 323 (2,22 г, 6,0 ммоль), 10% палладия на активированном угле (3,0 г), тетрагидро фурана (60 мл), продукта по приготовлению 1ά, (2,3 г, 6,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,9 г, 6,6 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (1,4 г, 6,6 ммоль), как описано в приготовлении 314, дает 1,0 г (24%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 'ΐ Ι-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 703,6 (М+1).
Для Сз8Н50ПбО7:
Вычислено: С 64,94; Н 7,17; N 11,96.
Найдено: С 64,81; Н 7,09; N 11,83.
Взаимодействие продукта по приготовлению 324 (0,97 г, 1,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (4 мл), дихлорметана (12 мл), как описано в примере 170, дает 0,95 г (100%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные 1II-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 603,3 (М+1).
Для Сз3Н42Н6О5-2,ЗНС1:
Вычислено: С 57,73; Н 6,50; N 12,24.
Найдено: С 57,46; Н 6,53; N 11,90
Приготовление 325
=
Получали как показано в приготовлении 1, раздел примеры, часть 4. Данные 'ΐΙ-ЯМР подтверждают структуру.
Приготовление 326
Взаимодействие продукта по приготовлению 4 из примеров части 4 (0,4 г, 1,4 ммоль),
10% палладия на активированном угле (0,8 г),
243
244 тетрагидрофурана (40 мл), продукта по приготовлению 1б, (0,53 г, 1,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,21 г, 1,54 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,32 г, 1,54 ммоль), как описано в приготовлении 314, дает 0,25 г (29%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 620,7 (М+1).
Для СззΗ41N5О7:
Вычислено: С 63,96; Н 6,67; N 11,30.
Найдено: С 63,91; Н 6,72; N 11,04.
Пример 172
Раствор продукта по приготовлению 326, 0,22 г (0,35 ммоль) в 10 мл насыщенного раствора соляной кислоты в ледяной уксусной кислоте, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали. Ос таток растворяли в толуоле и концентрировали, затем обрабатывали гексаном с получением 0,187 г (89%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 520,3 (М+1 ).
Для С^^О^НСк
Вычислено: С 56,76; Н 5,95; N 11,82.
Найдено: С 56,96; Н 6,06; N 11,83.
Приготовление 327
К раствору К-(-)-2-фенилглицинола, 2,75 г (20 ммоль) в 20 мл метанола и 10 мл воды при 0°С, добавляли 1,7 г (20 ммоль) бикарбоната натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С, затем добавляли 3,16 г (20 ммоль) продукта по приготовлению 306. Остаток абсорбировали на силикагеле и хроматографировали на силикагеле, используя 80% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 3,5 г (74%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 234 (М+1).
Приготовление 328
(16,9 ммоль), и 4-диметиламинопиридина, 0,3 г (2,6 ммоль) в 150 мл дихлорметана при 0°С, по каплям добавляли 1,5 мл (15,6 ммоль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 80% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 3,4 г (95%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 276,2 (95%).
Для С13Η13N3О4:
Вычислено: С 56,73; Н 4,76; N 15,27. Найдено: С 56,46; Н 4,89; N 15,17.
Приготовление 329
К суспензии 4,0 г 10% палладия на активированном угле в 60 мл тетрагидрофурана добавляли раствор 3,1 г (11,3 ммоль) продукта по приготовлению 328 в 60 мл тетрагидрофурана. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в течение 1,5 ч и фильтровали через целит. К этому раствору добавляли 4,3 г (11,3 ммоль) продукта по приготовлению 1б, 1,7 г (12,4 ммоль) 1 гидроксибензотриазола и 2,6 г (12,4 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, фильтровали, затем добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя 3% метанол/хлороформ в качестве элюента, с получением 2,41 г (35%) желаемого продукта. Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 608,3 (М+1 ).
Для С32Η41N5О7:
Вычислено: С 63,25; Н 6,80; N 11,52.
Найдено: С 63,51; Н 6,79; N 11,74.
К раствору продукта по приготовлению
327, 3,08 г (13,0 ммоль), триэтиламина, 2,4 мл
245
246
Пример 173
Приготовление 331
К раствору продукта по приготовлению 329, 2,2 г (3,6 ммоль) в 25 мл дихлорметана добавляли 8 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток распределяли между хлороформом и насыщенным карбонатом натрия, экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире. Смесь концентрировали с получением 1,7 г (81%) желаемого изомера в виде белого твердого продукта. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 508,3 (М+1).
Для С27Н3МО5-2,3НС1:
Вычислено: С 55,00; Н 5,69; N 11,89.
Найдено: С 55,06; Н 6,01; N 11,41.
Приготовление 330
К раствору продукта по приготовлению 327, 3,45 г (15,0 ммоль) в 100 мл дихлорметана, добавляли 3,0 г (18,0 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли 8,9 мл (75 ммоль) 4-метилпиперидина. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и 0,1 н. водной соляной кислотой, промывали 0,1 н. водной соляной кислотой. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя 80% этилацетата/гексана в качестве элюента, с получением 4,4 г (85%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 359,2 (М+1 ).
Для С18Н22^О4-0,3СНС13:
Вычислено: С 56,46; Н 5,78; N 14,43.
Найдено: С 56,81; Н 5,98; N 14,42.
Взаимодействие продукта по приготовлению 330 (4,2 г), 10% палладия на активированном угле (5,2 г), тетрагидрофурана (80 мл), продукта по приготовлению 1ά, (4,5 г, 11,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (1,8 г, 12,9 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (2,7 г, 12,9 ммоль), как описано в приготовлении 329, дает 2,2 г (27%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 691,3 (М+1).
Для С37Н50N6О7:
Вычислено: С 64,33; Н 7,30; N 12,17.
Найдено: С 64,04; Н 7,41; N 11,88.
Пример 174
Взаимодействие продукта по приготовлению 331 (1,95 г, 2,8 ммоль), трифторуксусной кислоты (8 мл), дихлорметана (25 мл), как описано в примере 173, дает 1,7 г (90%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 591,6 (М+1 ).
Для С32Н42^О5-2,4НС1:
Вычислено: С 56,67; Н 6,60; N 12,39.
Найдено: С 56,94; Н 6,63; N 12,04.
Пример 175
К раствору продукта по приготовлению 8, примеры часть 1, 2,5 г (4,1 ммоль) в 12 мл дихлорметана, добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,88 г (90%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные ХН-ЯМР
247
248
Приготовление 333 подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 508,3 (М+1).
Для С27Н33^О5-1Н2О:
Вычислено: С 61,70; Н 6,71; N 13,32.
Найдено: С 61,79; Н 6,25; N 13,07.
К раствору продукта примера 175 -438377, 1,66 г (3,3 ммоль) в 50 мл метанола, добавляли 0,6 г боргидрида лития. Реакционную смесь перемешивали 10 мин, затем концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемый продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с получением 0,9 г (58%) белого твердого продукта. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 466,3 (М+1 ).
Для С25Н31УО4«0,3Н2О:
Вычислено: С 63,76; Н 6,76; N 14,87.
Найдено: С 63,87; Н 6,90; N 14,77.
Приготовление 332
К раствору продукта по приготовлению 8 из примеров части 1, 3,0 г (5,2 ммоль), N метилморфолина, 0,63 мл (5,7 ммоль) и 4диметиламинопиридина, 20 мг в 30 мл дихлорметана при 0°С, добавляли 0,55 мл (5,7 ммоль) этилхлорформиата. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток распределяли между этилацетатом и 1н. НС1, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 1н. НС1, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле, используя 3% метанола/хлороформа в качестве элюента, с получением 2,7 г (85%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 608,1 (М+1).
Для С32Η41N5О7:
Вычислено: С 63.
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 (0,4 г, 0,69 ммоль), Ν-метилморфолина (0,08 мл, 0,69 ммоль), изобутилхлорформиата (0,1 мл, 0,76 ммоль) в дихлорметане (6 мл), как описано в приготовлении 332, дает 0,37 г (84%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 635 (М+).
Для С34Н45^О7:
Вычислено: С 64,23; Н 7,13; N 11,02.
Найдено: С 64,15; Н 7,02; N 10,94.
Взаимодействие продукта по приготовлению 333 (0,31 г, 0,5 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в приготовлении 175, дает 0,25 г (83%) же лаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 535 (М+).
Приготовление 334
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из примеров части 1 (0,6 г, 1,0 ммоль), N метилморфолина (0,1 мл, 1,0 ммоль), фенилхлороформиата (0,14 мл, 1,1 ммоль), дихлорметана (6 мл), как описано в приготовлении 332, дает 0,4 г (61%) желаемой смеси изомеров в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 655,3 (М+).
Для С36Η41N5О7:
Вычислено: С 65,94; Н 6,30; N 10,68.
Найдено: С 65,64; Н 6,42; N 10,43.
Взаимодействие продукта по приготовлению 334 (0,37 г, 0,56 ммоль), трифторуксусной
249
250 кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в примере 175, дает 0,32 г (91%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 555 (М+).
Для С^^Оз^НСИ
Вычислено: С 59,24; Н 5,61; N 11,14. Найдено: С 59,30; Н 5,88; N 10,97.
Приготовление 335
Взаимодействие продукта по приготовлению 8 из примеров части 1 (0,4 г, 0,69 ммоль), Ν-метилморфолина (0,08 мл, 0,69 ммоль), бензилхлороформиата (0,11 мл, 0,76 ммоль), дихлорметана (6 мл), как описано в приготовлении 332, дает 0,32 г (70%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 669 (М+).
Взаимодействие продукта по приготовлению 335 (0,27 г, 0,4 ммоль), трифторуксусной кислоты (2 мл), дихлорметана (6 мл), как описано в приготовлении 175, дает 0,24 г (92%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 569 (М+).
Для С^^^Оз^НСИ
Вычислено: С 59,81; Н 5,80; N 10,90. Найдено: С 60,05; Н 6,07; N 10,66.
Приготовление 336
N02
К суспензии 60% гидрида натрия в минеральном масле (26,0 г, 0,6 моль), перемешиваемому в диметилформамиде (500 мл) при -5°С, медленно добавляли 4-нитроимидазол (73,5 г, 0,650 моль). Через 30 мин, аккуратно добавляли этилбромацетат (100 г, 0,599 моль) в течение 15 мин через дополнительную воронку. Через 24 ч раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали, затем обрабатывали в эфире, получая 67,1 г (56%) желаемого продукта в виде светло-желтых игольчатых кристаллов. Данные
Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС ΡΌ+ = 199.
Для С7Н9NзΟ4:
Вычислено: С 42,21; Н 4,55; N 21,20.
Найдено: С 43,90; Н 4,58; N 22,02.
Приготовление 337 о
V о
Продукт по приготовлению 336 восстанавливали и подвергали реакции присоединения с получением эфира, который затем растворяли в метаноле (400 мл) при комнатной температуре. По каплям добавляли 1М гидроксид лития (45,2 мл, 45,3 моль) в течение 10 мин. Через 20 мин смесь концентрировали, затем разбавляли 150 мл 10% уксусной кислотой/этилацетатом и концентрировали, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, и концентрировали с получением 9,26 г (81%) желаемого продукта в виде белой некристаллической пудры. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС ΡΌ+ = 504.
Для С24Н33Н5О7:
Вычислено: С 57,25; Н 6,61; N 13,91. Найдено: С 57,04; Н 6,83; N 14,07.
Приготовление 338 о
о
К раствору продукта по приготовлению 337 (250 мг, 0,49 ммоль) и 1гидроксибензотриазолу (67 мг, 0,5 ммоль), перемешиваемому в сухом диоксане (5 мл), добавляли дициклогексилкарбодиимид (107 мг, 0,521). Через 15 мин аккуратно добавляли пиперидин (49 мг, 0,5 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка путем радиальной хроматографии (4 мм силикагелевая пластинка, 6% метанол/метиленхлорид), дает 105 мг (36%) белой некристаллической пены. Использовали в следующей реакции без последующей очистки.
Пример 180 о
К раствору продукта по приготовлению
338 (105 мг, 0,18 ммоль) перемешиваемому в дихлорметане (5 мл) при комнатной температу251
252 ре добавляли анизол (0,2 мл), затем трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и обрабатывали диэтиловым эфиром с получением 86 мг (67%) желаемого продукта в виде белого некристаллического твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ΕΌ+ = 484.
Для С25Н36^О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 48,87; Н 5,38; N 11,79.
Найдено: С 48,71; Н 5,30; N 11,59.
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (250 мг, 0,5 ммоль) и 3-метилпиперидина (49 мг, 0,5 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает соответствующий амид, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с получением желаемого продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ΕΌ+ = 485.
Для С25Н36^О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 48,87; Н 5,38; N 11,79.
Найдено: С 48,61; Н 5,25; N 11,61.
Пример 182
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (250 мг, 0,5 ммоль) и 2-метилпиперидина (49 мг, 0,5 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает соответствующий амид, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с получением желаемого продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ΕΌ+ = 485.
Для С25Н36^О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 48,87; Н 5,38; N 11,79.
Найдено: С 48,65; Н 5,39; N 11,64.
Пример 183
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (250 мг, 0,5 ммоль) и 2метилпирролидина (42 мг, 0,5 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает соответствующий амид, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с получением желаемого продукта в виде белого некристаллического твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ΕΌ+ = 470.
Для С24Н34^О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 48,14; Н 5,19; N 12,03.
Найдено: С 47,21; Н 5,37; N 11,73.
Пример 184 о
о
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (250 мг, 0,5 ммоль) и 3-метилпирролидина (42 мг, 0,5 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает соответствующий амид, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с получением желаемого продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 471.
Для С24Н34№6О4-2 трифторуксусной кисло ты:
Вычислено: С 48,14; Н 5,19; N 12,03.
Найдено: С 48,02; Н 5,11; N 11,83.
Пример 185
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (250 мг, 0,5 ммоль) и 4пропилпиперидина (63 мг, 0,5 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает соответствующий амид, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 513.
Для С27Н40№6О4-2 трифторуксусной кисло ты:
Вычислено: С 50,27; Н 5,72; N 11,35.
Найдено: С 52,30; Н 6,37; N 12,29.
253
254
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (250 мг, 0,5 ммоль) и пиперидин (49 мг, 0,5 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает соответствующий амид, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с получением желаемого продукта в виде не совсем белого некристаллического твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ΡΌ+ = 546.
Для С^Н^НзО^ трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 48,14; Н 5,19; N 12,03.
Найдено: С 48,02; Н 5,11; N 11,83.
Пример 187
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (1,75 г, 3,48 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (717 мг, 3,48 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (470 мг, 3,48 ммоль) и пирролидина (0,29 мл, 3,48 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 870 мг (45%) соответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помощью анизола (1 мл) и трифторуксусной кислоты (10 мл) с получением 580 мг (54%) окончательного продукта в виде желтовато-коричневого некристаллического твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 457.
Для С23Н32И5О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 47,37; Н 5,01; N 12,28.
Найдено: С 51,40; Н 5,81; N 14,34.
Пример 188
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (1,7 г, 3,38 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (697 мг, 3,38 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (456 мг, 3,38 ммоль), гидрохлорида 4-(п-фторбензоил)пиперидина (823 мг, 3,38 ммоль) и триэтиламина (0,47 мл, 3,38 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 1,96 г (84%) соответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помощью анизола (1 мл) и трифторуксусной кислоты (10 мл) с получением 1,28 г (55%) окончательного продукта в виде не совсем белого порошка. Данные 1Н ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 593.
Для С31Н37ГИ5О5-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 51,22; Н 4,79; N 10,24.
Найдено: С 52,71; Н 5,07; N 10,92.
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (400 мг, 0,79 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (164 мг, 0,79 ммоль), 1 гидроксибензотриазола (107 мг, 0,79 ммоль) и циклогексиламина (78 мг, 0,79 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 234 мг (50%) соответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помощью анизола (0,05 мл) и трифторуксусной кислоты (4 мл) с получением 220 мг (77%) конечного продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 485.
Для С25Н36И5О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 48,88; Н 5,38; N 11,79.
Найдено: С 48,70; Н 5,52; N 11,81.
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (400 мг, 0,79 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (164 мг, 0,79 ммоль), 1 гидроксибензотриазола (107 мг, 0,79 ммоль), и 4-бензилпиперидина (139 мг, 0,79 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 196 мг (68%) соответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помощью анизола (0,05 мл) и трифторуксусной кислоты (4 мл) с получением 196 мг (68%) конечного продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 561.
Для С31Н40И5О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 52,37; Н 5,02; N 10,47.
Найдено: С 52,55; Н 5,33; N 10,56.
Пример 191
ответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помоВзаимодействие продукта по приготовлению 337 (400 мг, 0,79 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (164 мг, 0,79 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (107 мг, 0,79 ммоль), и 4этилпиперидина (89 мг, 0,79 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 236 мг (50%) со255
256 щью анизола (0,05 мл) и трифторуксусной кислоты (4 мл) с получением 204 мг (71%) конечного продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС ΡΌ+ = 498.
Для С26Н3^6О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 49,59; Н 5,55; N 11,57.
Найдено: С 48,77; Н 5,29; N 11,37.
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (400 мг, 0,79 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (164 мг, 0,79 ммоль), 1гидроксибензотриазола (107 мг, 0,79 ммоль), гидрохлорида 4-бензоилпиперидина (179 мг, 0,79 ммоль) и триэтиламина (0,11 мл, 0,79 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 175 мг (33%) соответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помощью анизола (0,05 мл) и трифторуксусной кислоты (4 мл) с получением 170 мг (82%) конечного продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 575.
Для Сз1Н38Н5О5-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 52,37; Н 4,99; N 10,47.
Найдено: С 52,13; Н 5,03; N 10,62.
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (400 мг, 0,79 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (164 мг, 0,79 ммоль), 1 гидроксибензотриазола (107 мг, 0,79 ммоль), и 4-трет-бутилпиперидина (112 мг, 0,79 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 342 мг (69%) соответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помощью анизола (0,05 мл) и трифторуксусной кислоты (4 мл) с получением 287 мг (70%) конечного продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 527.
Для С28Н42^О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 50,93; Н 5,84; N 11,14.
Найдено: С 50,65; Н 5,99; N 11,28.
Взаимодействие продукта по приготовлению 337 (400 мг, 0,79 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (164 мг, 0,79 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (107 мг, 0,79 ммоль), и 4изопропилпиперидина (101 мг, 0,79 ммоль), как описано в приготовлении 338, дает 208 мг (43%) соответствующего амида, у которого удаляли защиту в соответствии с примером 180 с помощью анизола (0,05 мл) и трифторуксусной кислоты (4 мл) с получением 197 мг (78%) конечного продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 513.
Для С27Н4^6О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 50,27; Н 5,68; N 11,35.
Найдено: С 50,21; Н 5,78; N 11,64.
Приготовление 339
о
К раствору продукта по приготовлению 337 (400 мг, 0,79 ммоль) и Ν-метилморфолину (0,1 мл), перемешиваемому в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли изобутилхлороформиат (0,13 мл, 1 ммоль). Через 15 мин по каплям добавляли бензиламин (0,11 мл, 1 ммоль) и через 30 мин реакционную смесь гасили водой и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и 1н. НС1. Органический экстракт затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и затем очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 5% метанол/дихлорметане) с получением 199 (42%) мг желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС ΡΌ+ =592.
Для Сз1Н40^О6:
Вычислено: С 62,82; Н 6,80; N 14,18.
Найдено: С 61,82; Н 6,72; N 13,75.
К раствору продукта по приготовлению
339 (183 мг, 0,31), перемешиваемому в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли анизол (0,2 мл), затем трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и последовательно об257
258 рабатывали диэтиловым эфиром с получением 93 мг (42%) желаемого продукта в виде белого некристаллического твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ΕΌ+ = 492.
Для С26Н32^О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 50,00; Н 4,76; N 11,66.
Найдено: С 50,28; Н 4,93; N 11,59.
Приготовление 340
N02
о
К смеси трет-бутоксида калия (16,2 г, 145 ммоль), перемешиваемому в диметилформамиде (100 мл), добавляли по частям 4-нитроимидазол (13,6 г, 120,7 ммоль) в течение 30 мин. Через 1 ч медленно добавляли этил-1-бромциклобутанкарбоксилат (25 г, 120,7 ммоль). Смесь нагревали до 100°С, и через 36 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный твердый продукт обрабатывали диэтиловым эфиром и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель; 60% этилацетат/гексан) с получением 3,86 г (13%) желаемого продукта в виде прозрачного желтого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ΕΌ+ = 239.
Для С‘0Н13^О4:
Вычислено: С 50,21; Н 5,48; N 17,56.
Найдено: С 50,36; Н 5,60; N 17,54
Приготовление 341
К раствору продукта по приготовлению 340 (3,6 г) в диоксане (50 мл) добавляли 5% палладий на активированном угле (0,9 г). Полученную смесь гидрировали при комнатной температуре при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) на аппарате Парра в течение 30 мин. Эту смесь затем фильтровали через целит и добавляли в раствор продукта по приготовлению 1а (5,73 г, 15,05 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (2,03 г, 15,05 ммоль) и дициклогексилкарбодиимида (3,11 г, 15,05 ммоль) в диоксане (75 мл). Через 18 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. ПоПриготовление 342 о
&
о
К раствору продукта по приготовлению 341 (2,6 г, 4,55 ммоль), перемешиваемому в метаноле (80 мл) при комнатной температуре медленно по каплям добавляли 1М ЫОН (9,1 мл, 9,1 ммоль). Через 90 мин реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли 30 мл 10% уксусной кислотой/этилацетатом и концентрировали. Полученный концентрат разбавляли 50 мл 10% уксусной кислотой/этилацетатом и промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Обработка твердого продукта в диэтиловом эфире дает 620 мг (25%) желаемого продукта в виде белого некристаллического порошка. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС ^+ = 544.
К раствору продукта по приготовлению 342 (600 мг, 1,10 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (149 мг, 1,10 ммоль), перемешиваемому в диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляли дициклогексилкарбодиимид (228 мг, 1,10 ммоль). Через 15 мин добавляли 4метилпиперидин (109 мг, 1,10 ммоль). Через 18 ч смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный продукт очищали с помощью радиальной хроматографии с получением 200 мг (29%) желаемого продукта в виде белой некристаллической пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС К+ = 625.
К раствору продукта по приготовлению 343 (200 мг, 0,32 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли анизол (0,05 мл), затем трифторуксусную кислоту (2 мл) . Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, затем обрабатывали в диэтиловом эфире с получением 118 мг (49%) желаемого продукта в виде белого некрилученную оранжевую пену очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель; метанол /дихлорметан) с получением 2,63 г желаемого продукта в виде желтой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС №+ = 572.
259
260 сталлического твердого вещества. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС 18+ = 525.
Для С28Н40^О4-2 трифторуксусной кислоты:
Вычислено: С 51,06; Н 5,62; N 11,16. Найдено: С 53,40; Н 6,06; N 11,99.
Приготовление 344 о
К раствору продукта по приготовлению 5 (10,0 г, 16,4 ммоль), перемешиваемому в тетрагидрофуране (150 мл) при комнатной температуре, добавляли 1-гидроксибензотриазол (2,22 г, 16,4 ммоль) и 1,3- дициклогексилкарбодиимид (3,38 г, 16,4 ммоль). Через 15 мин добавляли пирролидин (1,37 мл, 16,4 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/дихлорметан) с получением 7,05 г (65%) желаемого продукта в виде желтой пены. Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом. МС (ионное распыление) 663 (М+1 ).
Для С^Н^^Оу:
Вычислено: С 63,43; Н 7,00; N 12,68.
Найдено: С 62,69; Н 6,87; N 12,91.
Примеры 197 и 198
К продукту по приготовлению 344 (7,0 г, 10,6 ммоль) добавляли насыщенный раствор НС1(газ)/уксусная кислота (100 мл). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали, затем распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой удаляли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 5,59 г (94%) свободного основания в виде светло-желтой пены. Диастеромерный продукт (3,45 г) хроматографировали на колонке Ргосйгот 8 х 15 см, снабженной хиральной фазой КготЛ1 СН1ДИМЕТИЛФОРМАМИД с помощью элюентной смеси 3А спирта и диметилэтиламина в гептане с получением отдельных диастереомеров в чистой форме. Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом. МС (ионное распыление) 563 (М+1).
Для Сэ0Н38^О5:
Вычислено: С 64,04; Н 6,81; N 14,94.
Найдено: С 63,98; Н 6,82; N 14,87.
Пример 197 (изомер 1). К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в этилацетате. Полученную суспензию концентрировали досуха с получением 1,50 г (39%) желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом. МС (ионное распыление) 563 (М+1).
Для С30Н38^О3-2 НС1:
Вычислено: С 56,69; Н 6,34; N 13,22.
Найдено: С 55,81; Н 6,40; N 12,68.
Пример 198 (изомер 2). К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в этилацетате. Полученную суспензию концентрировали досуха с получением 1,43 г (38%) желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 563 (М+1 ).
Для С30Н38^О3-2 НС1:
Вычислено: С 56,69; Н 6,34; N 13,22.
Найдено: С 55,71; Н 6,38; N 12,74.
Приготовление 345 о
К смеси продукта по приготовлению 99 (6,0 г, 17,1 ммоль) и 10% палладия на активированном угле (6,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) с помощью аппарата Парра в течение 30 мин, затем фильтровали через целит. Полученный раствор затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению ΙΕ (6,66 г, 17,1 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (2,31 г, 17,1 ммоль), и 1,3дициклогексилкарбодиимида (3,53 г, 17,1 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл). Через 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 4% метанол/дихлорметан) с получением 6,17 г (52%) желаемого продукта в виде коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 693 (М+1 ).
К раствору продукта по приготовлению
345 (4,6 г, 6,64 ммоль), перемешиваемому в тет-
261
262 рагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре добавляли раствор гидроксид лития в воде (40 мл 1М). Через 30 мин реакционную смесь подкисляли 5н. НС1 (8,5 мл). Полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 4,4 г (99%) желаемого продукта в виде желтой пены.
Приготовление 347
К раствору продукта по приготовлению 346 (4,0 г, 6,02 ммоль), перемешиваемому в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазол (813 мг, 6,02 ммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,24 г, 6,02 ммоль). Через 15 мин добавляли диметиламин (3,0 мл 2М раствора в тетрагидрофуране, 6,02 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч в герметичной колбе, реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/ дихлорметан) с получением 2,79 г (68%) желаемого продукта в виде желтой пены.
Примеры 199 и 200
К продукту по приготовлению 347 (3,4 г, 5,0 ммоль) добавляли насыщенный раствор НС1(газ)/уксусная кислота (50 мл). Через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали, затем распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой удаляли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,45 г (84%) свободного основания в виде светло-желтой пены. Диастереомерный продукт (2,45 г) хроматографировали на колонке РгосИгош 8 х 15 см, снабженной хиральной фазой КгошзП СН1 с помощью элюентной смеси 3А спирта и диметилэтиламина в гептане с получением отдельных диастереомеров в чистой форме. Данные 1Н ЯМР совпадали с продуктом. МС (ионное распыление) 592 (М+1).
Для С34Н37N7О3:
Вычислено: С 69,02; Н 6,30; Ν 16,57.
Найдено: С 67,93; Н 6,29; Ν 15,80.
Пример 199 (изомер 1). К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в этилацетате. Полученную суспензию концентрировали досуха с получением 992 мг (37%) желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Данные 1Н ЯМР совпадали с продуктом. МС (ионное распыление) 592 (М+1).
Для С34Н37^О3-2НС1:
Вычислено: С 61,44; Н 5,91; Ν 14,75. Найдено: С 59,54; Н 5,92; Ν 13,76.
Пример 200 (изомер 2). К раствору очищенного изомера в этилацетате добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в этилацетате. Полученную суспензию концентрировали досуха с получением 1,17 г (40%) желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Данные 1Н ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 592 (М+1 ).
Для С34Н37^О3-2НС1:
Вычислено: С 61,44; Н 5,91; Ν 14,75. Найдено: С 59,03; Н 6,04; Ν 13,84.
Приготовление 348
N02
К суспензии гидрида натрия (1,8 г 60% дисперсии в минеральном масле, 45 ммоль), перемешиваемому при 0°С в диметилформамиде (50 мл), медленно добавляли 4-нитроимидазол (5,0 г, 44,2 ммоль). Через 1 ч в течение 10 мин добавляли по каплям раствор 4-фторбензилбромида (5,5 мл, 44,2 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Через 16 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный сырой продукт затем разбавляли горячим метанолом, фильтровали, давали охладиться, затем фильтровали с получением 5,0 г (51%) светло-желтых кристаллов. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 222 (М+1 ).
Для С1οН8ΡNзО2:
Вычислено: С 54,31; Н 3,65; Ν 19,00.
Найдено: С 53,81; Н 3,92; Ν 17,48.
Приготовление 349 о
К суспензии никеля Ренея (116 мг) в диоксане (15 мл) добавляли суспензию продукта по приготовлению 348 (582 мг, 2,63 ммоль) в диоксане (20 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) с помощью аппарата Парра. Через 30 мин раствор фильтровали через целит и фильтрат немедленно добавляли к предварительно полученной смеси продукта по при263
264 готовлению 16 (1,0 г, 2,63 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (355 мг, 2,63 ммоль) и 1,3дициклогексилкарбодиимида (543 мг, 2,63 ммоль) в диоксане (25 мл). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта. Этот продукт затем кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 150 мг (10%) желаемого продукта в виде белого порошка. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру.
Пример 201
К продукту по приготовлению 349 (150 мг, 0,27 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, добавляли анизол (0,05 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 3 ч смесь концентрировали, тщательно обрабатывали в диэтиловом эфире, и продукт собирали путем фильтрации с получением 101 мг (55%) желаемого продукта в виде белого порошка. Данные ‘Η-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 454 (М+1).
Для С24Н28тОэ-2 ТФУ:
Вычислено: С 49,34; Н 4,44; Ν 10,28. Найдено: С 49,64; Н 4,58; Ν 10,36.
Приготовление 350
К суспензии гидрида натрия (1,56 г 60% дисперсии в минеральном масле, 39 ммоль), перемешиваемому в диметилформамиде (50 мл) при 0°С, медленно добавляли 4-нитроимидазол (4,0 г, 35,4 ммоль). Через 1 ч добавляли по каплям в течении 10 мин раствор 4-трифторметоксибензилбромида (9,03 г, 35,4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Через 16 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем концентрировали. Полученный сырой продукт затем очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 100% дихлорметана) и продукт последовательно кристаллизовали из диэтилового эфиром с получением 3,95 г (39%) желаемого продукта в виде белых игольчатых кристаллов. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 288 (М+1 ).
Для Сц^^^Оа:
Вычислено: С 45,99; Н 2,79; Ν 14,63; Γ
19,86.
Найдено: С 46,27; Н 2,86; Ν 14,86; Γ 19,74.
Приготовление 351 о
К суспензии Еапеу №ске1 (150 мг) в диоксане (15 мл), добавляли суспензию продукта по приготовлению 350 (755 мг, 2,63 ммоль) в диоксане (20 мл). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) с помощью аппарата Парра. Через 30 мин раствор фильтровали через целит и фильтрат немедленно добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1 6 (1,0 г, 2,63 ммоль), 1 -гидроксибензотриазола (355 мг, 2,63 ммоль), и 1,3дициклогексилкарбодиимида (543 мг, 2,63 ммоль) в диоксане (25 мл). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/дихлорметан) с получением 171 мг (10%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. Использовали без дополнительной очистки.
Пример 202 о
К продукту по приготовлению 351 (171 мг, 0,28 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре, добавляли анизол (0,05 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 3 ч смесь концентрировали, тщательно обрабатывали в диэтиловом эфире, и продукт собирали с помощью фильтрации с получением 84 мг (40%) желаемого продукта в виде белого порошка. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 520 (М+1 ).
Для С25Н28ΓзN5О4·2 ТФА:
Вычислено: С 46,59; Н 4,04; Ν 9,37.
Найдено: С 48,48; Н 4,48; Ν 10,04.
Приготовление 352
Холодный (0-5°С) раствор 5,0 г (24,37 ммоль) Вос-Э-серина в 20 мл сухого Ν,Νдиметилформамида добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2,2 г, 55 ммоль) в 60 мл сухого диметилформамида при 0-5°С в атмосфере азота в течение 5 мин. Полученную светло желто-коричневую суспензию перемешивали при 0-5°С пока не прекращалось выделение газа
265
266
2Н), 7,65 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление)
214 (М+1).
Для 0^^^3:
Вычислено: С 56,33; Н 5,67; N 6,57.
Найдено: С 56,32; Н 5,66; N 6,39.
Приготовление 354 (~15 мин). Затем к перемешиваемой смеси добавляли в течение 5 мин холодный (0-5 °С) раствор 4-фторбензилбромида (3,12 мл, 25 ммоль) в 10 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида (дополнительные 10 мл диметилформамида использовали для промывки). Полученную не совсем белую суспензию перемешивали при 0-5 °С в течение 2 ч, в течение этого времени смесь становилась густой суспензией и перемешивание магнитной мешалкой становилось неэффективным. Реакционную смесь в колбе трясли в руках несколько раз. Охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, тряся реакционную смесь в колбе время от времени в руках. Через некоторое время смесь достигала комнатной температуры, суспензия разжижалась, и перемешивание магнитной мешалкой становилось эффективным. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч (всего 5 ч). Смесь концентрировали и масляный остаток растворяли в 150 мл воды и экстрагировали эфиром. Водный слой охлаждали до 0-5°С, подкисляли холодным (05°С) 0,5 н НС1 до рН ~ 3 и быстро экстрагировали этилацетатом. Водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 6,86 г (89,9%) желаемого продукта в виде светложелтого вязкого масла, которое использовали в последующих стадиях без дополнительной очистки.
'Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,38 (с, 9Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 4,15-4,25 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 6,97 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8,7 Гц и 9,0 Гц, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 12,65 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 314 (М+1).
Приготовление 353 о
о
Трифторуксусную кислоту (40 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 6,5 г (20,75 ммоль) продукта по приготовлению 352 в 40 мл дихлорметана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее концентрировали досуха. Полученный масляный остаток растворяли в 30 мл деионизированной воды, охлаждали на бане лед-вода, нейтрализовали до рН ~ 7 и отделенный белый остаток фильтровали. Остаток промывали эфиром (5 х 10 мл) для удаления желто-коричневой примеси, и полученный белый остаток сушили до постоянного веса с получением 2,45 г (55,4%) желаемого продукта в виде белого порошка.
’Н-ЯМР (δ, ДМСО) 3,37 (дд, 1=3,4, 7,9 Гц,
1Н), 3,60 (дд, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 1=3,4 Гц,
1Н), 4,47 (с, 2Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,35-7,48 (м,
Раствор 1,3 -дициклогексилкарбодиимида (6,18 г, 30 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана добавляли к перемешиваемому раствору 6,1 г (30 ммоль) Вос-а-метилаланина и 4,14 г (36 ммоль) ^гидроксисукцинимида в 60 мл тетрагидрофурана, при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали до ~ 0°С и фильтровали через целит. Остаток промывали холодным (05°С) тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью флэшхроматографии (5% ацетон/дихлорметан) с получением 7,25 г (80,6%) желаемого продукта в виде белого порошка. !Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,39 (с, 9Н), 1,48 (с, 6Н), 2,78 (с, 4Н), 7,57 (ушир.с, ~ 0,5Н). МС (ионное распыление) 301 (М+1).
Для ^3^0Ρ^Ο6:
Вычислено: С 51,99; Н 6,71; N 9,33.
Найдено: С 52,70; Н 6,67; N 9,30.
Приготовление 355
мл тетрагидрофурана добавляли к перемешиваемой суспензии 4,26 г (20 ммоль) продукта по приготовлению 353 в 100 мл бикарбоната натрия, и смесь перемешивали в течение 15 мин с получением чистой суспензии. Для растворения суспензии в реакционную смесь добавляли 40 мл воды с получением прозрачного раствора. В этот перемешиваемый раствор при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли раствор 5,71 г (19 ммоль) продукта по приготовлению 354 в 60 мл тетрагидрофурана в течение 3 ч, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Полученный мутный раствор разбавляли 150 мл воды с получением прозрачного раствора, который экстрагировали бензиловым эфиром (2 х 200 мл). Водный слой охлаждали до 0-5°С, подкисляли до рН ~ 3,0 холодным (0-5°С) 1н. НС1 (~ 100 мл), затем 0,5н. НС1 (~ 15 мл) и отделенный белый остаток быстро экстрагировали этилацетатом (1 х 200 мл). Водный слой насыщали хлоридом натрия, затем подкисляли до рН ~ 1 и быстро экстрагировали этилацетатом (1 х 200 мл). Этилацетатные экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводном сульфатом на267
268 трия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 7,03 г (92,9%) желаемого продукта в виде белой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,29 (с, 6Н), 1,33 (с, 9Н), 3,66 (дд, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,75 (дд, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 7,00-7,20 (м, 3Н), 7,28-7,42 (м, 3Н), 12,8 (ушир.с, ~ 0,5Н). МС (ионное распыление) 399 (М+1).
Для С19Н27БХ2°6:
Вычислено: С 57,28; Н 6,83; N 7,03.
Найдено: С 57,05; Н 6,84; N 6,87.
Приготовление 356
7,0 г 5% Палладия на активированном угле (сухой) добавляли в атмосфере азота к раствору 6,7 г (22 ммоль) продукта по приготовлению 3 из примеров части 1 в 35 мл тетрагидрофурана, и полученную суспензию гидрировали при ~ 344,7375 кПа (50 фунт-сила на квадратный дюйм) водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и катализатор промывали тетрагидрофураном (15 х 25 мл). Полученный желто-коричневый фильтрат (~ 300 мл) добавляли в смесь 6,6 г, (16,57 ммоль) продукта по приготовлению 355 и 2,97 г (22 ммоль) 1-гидроксибензотриазола. К этому перемешиваемому коричневому раствору добавляли 3,7 г (18 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида в виде твердого продукта за один раз и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем ее концентрировали. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата и фильтровали через целит. Коричневый фильтрат промывали бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 12,3 г сырого продукта в виде желтоватокоричневой пены, которую очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 3% метанол в дихлорметане) с получением 7,75 г (71,3%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25-1,35 (м, 15Н), 3,52-3,65 (м, 1Н), 3,66-3,72 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 4,21 (кв, 1=7,2, 2Н), 4,42 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 4,53-4,62 (м, 1Н), 6,35 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,05-7,30 (м, 5Н), 7,32 (д, 1=8,7 Гц), 7,51 (с, 1Н), 10,20 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 656 (М+1).
Для С33Н42Б^О8:
Вычислено: С 60,45; Н 6,46; N 10,68.
Найдено: С 61,35; Н 6,57; N 10,98.
Приготовление 357
мл (14 ммоль) 1М раствора гидроксида лития добавляли за один раз к перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 356 (7,2 г, 11 ммоль) в 51 мл диоксана и 30 мл диионизированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и экстрагировали ее эфиром (3 х 40 мл). Удаляли окрашенные в светло-желтый цвет эфирные экстракты. Коричневый водный слой (рН ~ 12) охлаждали на бане лед-вода и подкисляли холодным 0,5н. НС1 до рН ~ 4, и быстро экстрагировали, отделяя светло-коричневый остаток этилацетатом (1 х 150 мл). Окрашенный в светложелтый цвет водный слой насыщали хлоридом натрия, затем подкисляли до рН ~ 3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой удаляли. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводном сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 6,9 г (100%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,20-1,45 (м, 15Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,65-3,72 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,425 (д, 1=3 Гц, 2Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 6,205 (д, 1,9 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,05-7,32 (м, 5Н), 7,33 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,51 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 10,20 (ушир.с, 1Н), 13,48 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 628 (М+1), 629 (М+2).
Для С31Н38БН5О8-0,5 Н2О:
Вычислено: С 58,31; Н 6,33; N 10,99. Найдено: С 58,75; Н 6,26; N 10,56.
Приготовление 358
К раствору 7,0 г (11 ммоль) продукта по приготовлению 357 в 130 мл ΗΝ-диметилформамида добавляли 1,42 мл (12 ммоль) 4метилпиперидина, 1,62 г (12 ммоль) 1-гидроксибензотриазолгидрата и 2,37 г (11,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 38 ч, затем фильтровали, остаток промывали этилацетатом (2 х 20 мл) и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Полученный коричневый сироп распределяли между этилацетатом (200 мл) и 0,5н. НС1 (100 мл) и слои быстро разделяли. Органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, 100 мл каждого. Органический экстракт сушили над
269
270 безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7 г сырого продукта в виде желтовато-коричневой пены, которую очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 3% метанол/ дихлорметан) с получением 5,7 г (73%) желаемого продукта в виде светло-коричневой пены.
‘Н-ЯМР (δ, ДМСО) 0,12-0,30 (м, 0,5Н), 0,75 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 0,80-1,15 (м, 2Н), 1,20-1,40 (м, 15Н), 1,45-1,67 (м, 2,5Н), 2,55-2,75 (м, 1,5Н), 2,93-3,07 (м, 0,5Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,60-3,70 (м, 1Н), 3,75 (д, 1=3,4 Гц, 3Н), 3,60-3,85 (м, 1Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 4,425 (д, 1=3,0 Гц, 2Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 6,62 (д, 1=12 Гц, 1Н), 6,98 (т, 1=9,4 Гц, 2Н), 7,05-7,45 (м, 10Н), 10,13 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 709 (М+1).
Для С37Н49ΕN6О7:
Вычислено: С 62,70; Н 6,97; N 11,86.
Найдено: С 62,44; Н 6,99; N 11,89.
Примеры 203 и 204
Трифторуксусную кислоту (6 мл) добавляли к раствору продукта по приготовлению 358 (3,88 г, 5,47 ммоль) в 15 мл дихлорметана и полученный коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в 300 мл насыщенного бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (1 х 150 мл), желто-коричневый органический слой разделяли и водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали свежим этилацетатом. Водный слой удаляли. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводном сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3,2 г (96%) диастереомерной смеси желаемого продукта в виде светло-коричневой пены. 1Н-ЯМР (δ, ДМСО) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 609 (М+1 ).
Для Сз2Н41ΕN6О5·0,5Н2О:
Вычислено: С 62,22; Н 6,85; N 13,60.
Найдено: С 62,14; Н 6,62; N 13,62.
Этот продукт (3,0 г) очищали с помощью ВЭЖХ (8 х 15 см колонка РгосЬгош, снабженная хиральной фазой КгошзИ СН1-ЭМР, элюирующая смесь 3А спирт и диметилэтиламин в гептане) с получением отдельных диастереомеров, которые преобразовывали в их соответствующие гидрохлоридные соли, как описано ниже.
Пример 203 (изомер 1). 1,28 г (2,1 ммоль)
Чистого свободного амина изомера 1 (1о! # С14ЬТК-53В) растворяли в 21 мл 1н. НС1, разбавляли 21 мл деионизированной воды и полученный раствор сушили замораживанием с получением
1,3 г (96%) желаемого продукта в виде светлокоричневого порошка.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 0,1-0,25 (м, 0,5Н), 0,75 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,88 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 0,81,22 (м, 1,5Н), 1,22-1,40 (м, 0,5Н), 1,40-1,75 (м, 8,5Н), 2,55-2,75 (м, 1,5Н), 2,95-3,10 (м, 0,5Н), 3,60-3,75 (м, 3Н), 3,76 (д, 1=3,4 Гц, 3Н), 4,254,45 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,65-4,75 (м, 1Н), 6,79 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 6,95-7,45 (м, 9Н), 7,80-7,95 (м, 1Н), 8,19 (ушир.с, 3Н, способный к обмену с дейтерием), 8,52 (д, 1=6,8 Гц, 1Н, способный к обмену с дейтерием), 10,86 (ушир .с, 1Н, способный к обмену с дейтерием); = 7,40 мин. МС (ионное распыление) 610 (М+1 ).
Для Сз2Н41ΡN6О5‘2НС1‘0,5Н2О:
Вычислено: С 55,73; Н 6,43; N 12,19.
Найдено: С 55,50; Н 6,33; N 12,12.
Пример 204 (изомер 2). 1,1 г (1,8 ммоль) Чистого свободного амина изомера 2 (1о! # С14ТТК-53Л) растворяли в 20 мл 1н. НС1, разбавляли 20 мл деионизированной воды и полученный раствор сушили замораживанием с получением 1,1 г (95%) желаемого продукта в виде светлокоричневого порошка.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 0,05-0,25 (м, 0,5Н), 0,75 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,89 (д, 1=6,0 Гц, 1,5Н), 0,8-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,70 (м, 8,5Н), 2,55-2,75 (м, 1,5Н), 2,95-3,10 (м, 0,5Н), 3,60-3,75 (м, 3Н), 3,77 (д, 1=3,0 Гц, 3Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,68-4,78 (м, 1Н), 6,87 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 6,987,18 (м, 4Н), 7,25-7,45 (м, 5Н), 8,05-8,20 (м, 1Н), 8,27 (ушир.с, 3Н, способный к обмену с дейтерием), 8,57 (д, 1=6,8 Гц, 1Н, способный к обмену с дейтерием), 11,04 (ушир.с, 1Н, способный к обмену с дейтерием); ΐκ = 9,43 мин. МС (ионное распыление) 610 (М+1 ).
Для Сз2Η41ΡN6О5‘2НС1‘0,5 Н2О:
Вычислено: С 55,73; Н 6,43; N 12,19. Найдено: С 55,33; Н 6,40; N 12,02.
Приготовление 359
Это приготовление 457 из раздела примеры, часть 2С.
Приготовление 360
К раствору 4,49 г (18 ммоль) 4-нитропиразола в 30 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляли 5,5 г 5% палладия на активированном угле и полученную суспензию гидрировали при ~ 344,7375 кПа (50 фунт-сила на квадратный дюйм) водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и катализатор промывали тетрагидрофураном (10 х 25 мл), полученный желто-коричневый фильтрат (~ 300 мл) добавляли к смеси 6,05 г (16 ммоль) продукта по приготовлению 1] и 2,43 г (18 ммоль) 1гидроксибензотриазола. В этот перемешиваемый коричневый раствор добавляли 3,5 г (17 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в
271
272 течение 21 ч, затем концентрировали. Остаток растворяли в 150 мл этилацетата и фильтровали через целит. Коричневый фильтрат последовательно промывали 0,5н. НС1, 1н. бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, в 100 мл каждого, сушили над безводном сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 11,6 г сырого продукта в виде желтовато-коричневой пены, которую очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 3% метанол в дихлорметане) с получением 9,8 г (96%) желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,15 (т, 1=7,1, 6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,40 (м, 15Н), 1,45-1,90 (м, 4Н), 2,452,65 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,10-4,28 (м, 3Н), 6,30 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,10-7,30 (м, 6Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=0,75 Гц, 1Н), 7,82 (ушир. с, 1Н), 9,70 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 636 (М+1).
Для С34Н45^О7:
Вычислено: С 64,23; Н 7,13; N 11,02. Найдено: С 64,50; Н 7,25; N 11,06.
Приготовление 361
16,5 мл (16,5 ммоль) 1М раствора гидроксида лития добавляли за один раз к перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 360 (8,3 г, 13 ммоль) в 60 мл диоксана и 35 мл деионизированной воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и экстрагировали ее эфиром (3 х 40 мл), светложелтые эфирные экстракты удаляли. Коричневый водный слой (рН ~ 12) охлаждали на бане лед-вода и подкисляли холодной 0,5н. НС1 до рН ~ 4 и быстро экстрагировали отделенный светло-коричневый остаток этилацетатом (1 х 200 мл). Светло-желтый водный слой насыщали хлоридом натрия, дополнительно подкисляли до рН ~ 1-2 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой удаляли. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводном сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 7,9 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО/Э2О) 1,25-1,35 (м, 15Н), 1,40-1,85 (м, 4Н), 2,45-2,60 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,12-4,27 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10-7,18 (м, 3Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,67 (д,
1=3,0 Гц, 1Н), 7,80 (ушир.с, 1Н, способный к обмену с дейтерием), 9,70 (ушир.с, 1Н, способный к обмену с дейтерием), 13,30 (ушир.с, 1Н, способный к обмену с дейтерием). МС (ионное распыление) 608 (М+1 ).
Для С32Н41N5О7:
Вычислено: С 63,25; Н 6,80; N 11,52.
Найдено: С 63,18; Н 6,98; N 10,64.
Приготовление 362
К раствору 6,08 г (10 ммоль) продукта по приготовлению 361 в 100 мл ΗΝ-диметилформамида добавляли 1,25 мл (15 ммоль) пирролидина, 1,62 г (12 ммоль) 1 -гидроксибензотриазолгидрата, и 2,27 г (11 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 46 ч, затем концентрировали. Полученный коричневый сироп растворяли в этилацетате (150 мл) и фильтровали. Фильтрат последовательно промывали 0,5н. НС1 (2 х 25 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 25 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 30 мл). Органический слой сушили над безводном сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 5,96 г сырого продукта в виде не совсем белой пены, которую очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 3% метанол/дихлорметане) с получением 5,7 г (80,6%) желаемого продукта в виде белой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,20-1,40 (м, 15Н), 1,45-1,95 (м, 8Н), 2,45-2,60 (м, 2Н), 2,98-3,10 (м, 1Н), 3,25-3,43 (м, 2Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 4,15-4,30 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10-7,30 (м, 6Н, 1Н, способный к обмену с дейтерием), 7,34 (йй, 1=8,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,70-7,90 (м, 1Н, способный к обмену с дейтерием), 9,66 (м, 1Н, способный к обмену с дейтерием). МС (ионное распыление) 662 (М+1 ).
Для С36Н48N6О6:
Вычислено: С 65,43; Н 7,32; N 12,72.
Найдено: С 65,14; Н 7,09; N 12,91.
Пример 205
Трифторуксусную кислоту (7 мл) добавляли к раствору продукта по приготовлению 363 (4,05 г, 6,13 ммоль) в 18 мл дихлорметана и полученный прозрачный коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в 300 мл насыщенного бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (1 х 150 мл). Желто-коричневый органический слой разделяли и водный слой насыщали хлоридом натрия, экстрагировали свежим этил273
274 ацетатом. Водный слой удаляли. Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводном сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3,48 г (99%) диастереомерной смеси желаемого продукта (в форме свободного основания) в виде белой пены.
1Н-ЯМР (δ, ДМСО) 1,15-1,25 (м, 6Н), 1,451,95 (м, 8Н), 2,45-2,60 (м, 2Н), 2,97-3,07 (м, 1Н), 3,25-3,45 (м, 2Н), 3,47-3,60 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 4,27-4,37 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,10-7,18 (м, 3Н), 7,20-7,30 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н, способный к обмену с дейтерием), 10,10 (с, 1Н, способный к обмену с дейтерием). МС (ионное распыление) 562 (М+1 ).
Для С31Н40УО4-0,5Н2О:
Вычислено: С 65,35; Н 7,25; N 14,75.
Найдено: С 65,39; Н 7,27; N 14,12.
Пример 206
мг (0,146 ммоль) продукта примера 205 растворяли в 2 мл 1н. НС1 и разбавляли 2 мл деионизированной воды и полученный немного мутный раствор сушили замораживанием с получением 89,5 мг (97%) желаемого продукта в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР (δ, ДМСО) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 562 (свободное основание) (М+1).
Для Сз1Η40N6θ4'Н2θ:
Вычислено: С 57,14; Н 6,50; N 12,90. Найдено: С 57,35; Н 6,77; N 12,89.
Приготовление 363
К раствору фталида (6,0 г, 44,8 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли пирролидин (15,0 мл, 180 ммоль) и смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением 8,50 г (92 %) желаемого продукта в виде масла. Е8М8: (М+1)+ 206,2.
1Н-ЯМР (ДМСО-06) δ 7,53-7,45 (м, 1Н), 7,42-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 5,11 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,65 Гц,
2Н), 3,45 (т, 1=6,78 Гц, 2Н), 3,09 (т, 1=6,78 Гц,
2Н), 1,92 (м, 4Н).
Для С12Н^О2-0,1ЕЮЛс:
Вычислено: С 69,57; Н 7,44; N 6,54.
Найдено: С 69,67; Н 7,41; N 6,54.
Приготовление 364
Р'
Соединение по приготовлению 363 (2,05 г, 10,0 ммоль) объединяли с 4-нитроимидазолом (1,13 г, 10,0 ммоль) и трифенилфосфином (2,62 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) и смесь охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли через шприц диэтилазодикарбоксилат (2,00 мл, 13,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением 1,16 г желаемого продукта в виде желтого твердого продукта. ЕСМС: (М+1)+ 301,2. Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом.
Приготовление 365
Продукт по приготовлению 364 (0,50 г, 1,7 ммоль) добавляли к смеси 10% палладия/активированного угля (0,20 г) и палладия/сажа (0,05 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь трясли в водороде (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат немедленно объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,344 г, 1,7 ммоль), моногидратом 1 -гидроксибензотриазола (0,225 г, 1,7 ммоль) и продуктом по приготовлению 11 (0,633 г, 1,7 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая дает 0,68 г (64 %) продукта в виде белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 633,2,
634,2. Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом.
Для С34Н44УО6.
Вычислено: С 64,54; Н 7,01; N 13,28.
Найдено: С 64,78; Н 7,21; N 13,31.
275
276
К раствору соединения по приготовлению 365 (0,58 г, 0,92 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (20 мл), при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч, реакционную смесь концентрировали, и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и хлороформом. Экстракты концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,40 г продукта. Е8М8: (М+1)+ 533,3, 534,0. Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом.
Для С29Н36Н5О4-0,23СНС13:
Вычислено: С 62,68; Н 6,52; N 15,00. Найдено: С 62,84; Н 6,56; N 14,62.
Приготовление 366
К раствору фталида (2,10 г, 15,7 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли диметиламин (40 % водный, 5,0 мл, 40 ммоль) и смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением 1,46 г (52 %) желаемого продукта в виде масла. Е8М8: (М+1)+ 180,1. Данные Ή-ЯМР совпадали с продуктом.
Приготовление 367
Р'
Соединение по приготовлению 366 (1,40 г, 9,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл), затем добавляли триэтиламин (1,25 мл, 9,0 ммоль). Затем через шприц по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,70 мл, 9,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток объединяли с карбонатом калия (1,24 г, 18,0 ммоль) и 4нитроимидазолом (1,02 г, 9,0 ммоль) в диметилформамиде (25 мл), эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и объединяли с водой, затем экстрагировали этилацетатом. Концентрация объединенных экстрактов дает сырой продукт, который очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,40 г (15%) желаемого продукта. Е8М8: (М+1)+ 275,3.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОД.) δ 8,33 (д,
1=1,51 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (м, 3Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 2,97 (с,
3Н), 2,65 (с, 3Н).
Для С13Н14^О3:
Вычислено: С 56,92; Н 5,14; N 20,43.
Найдено: С 57,17; Н 5,16; N 20,40.
Приготовление 368
Продукт по приготовлению 367 (1,70 г, 6,2 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/активированного угля (1,2 г) и палладия/сажа (0,5 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь трясли в водороде (262,0005 кПа (38 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат немедленно объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (1,28 г, 6,2 ммоль), моногидратом 1 -гидроксибензотриазола (0,840 г, 6,2 ммоль) и продуктом по приготовлению 1] (2,35 г, 6,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь концентрировали, полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), который давал 3,35 г (88 %) продукта в виде белой пены. Е8М8: (М+1)+ 605,4, 606,5. Данные 1НЯМР совпадали с продуктом.
К раствору соединения по приготовлению 368 (3,30 г, 5,5 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). После перемешивания в течение 2,5 ч, реакционную смесь концентрировали, и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 1,10 г продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 505,2, 506,4. Данные Ή-ЯМР совпадали с продуктом.
Для С28Н36^О3-0,1СНС13:
Вычислено: С 65,34, Н 7,04; N 16,27.
Найдено: С 65,67; Н 7,08; N 15,94.
277
278
Приготовление 369
Метил-З-бромметилбензоат (6,08 г, 26,5 ммоль) объединяли с 4-нитроимидазолом (3,00 г, 26,5 ммоль) и карбонатом калия (9,04 г, 26,5 ммоль) в диметилформамиде (75 мл), смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрировали и остаток обрабатывали водой, экстрагировали хлороформом.
Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали оставшийся остаток, который очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/ метанол) с получением 5,77 г (83 %) продукта в виде не совсем белого твердого продукта. Е8М8: (М+1)+ 262,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,54 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,95 (д, 6=7,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 6=7,7 Гц, 1Н), 7,57 (т, 6=7,7 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н) 3,87 (с, ЗН).
Для 012Н11Nз04·0,150Н01з:
Вычислено: С 65,54; Н 7,33; N 13,90.
Найдено: С 65,41; Н 7,37; N 13,48.
К раствору по приготовлению 369 (4,00 г, 15,3 ммоль) в этаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидроксид натрия (50 мл 2н. водного раствора) и смесь перемешивали при комнатной температуре до полного завершения гидролиза. Водную смесь подкисляли водной соляной кислотой до рН 2,0 и органические слои экстрагировали этилацетатом. Концентрирование давало сырую кислоту, которую объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (3,15 г, 15,3 ммоль), моногидратом 1-гидроксибензотриазола (2,06 г, 15,3 ммоль) и диметиламином (40 % водным, 1,75 мл, 14,0 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая дает 2,50 г (60 %) желаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+
275,3.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,54 (д,
1=1,25 Гц, 1Н), 8,3 (д, 1=1,25 Гц, 1Н), 7,50-7,32 (м, 4Н), 5,34 (с, 2Н), 2,97 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН).
Для ^2¾^¾
Вычислено: С 56,93; Н 5,14; N 20,43.
Найдено: С 57,21; Н 5,34; N 20,36.
Приготовление 371
Продукт по приготовлению 370 (1,0 г, 4,0 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/активированного угля (0,80 г) и палладия/сажа (0,30 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь трясли в водороде (268,895 кПа (39 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат немедленно объединяли с 1 ,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,824 г, 4,0 ммоль), моногидратом 1-гидроксибензотриазола (0,540 г, 4,0 ммоль) и продуктом по приготовлению 1] (1,51 г, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая дает 2,05 г (84 %) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+
605,4, 606,5. Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом.
Для ΟззН44N6Ο5:
Вычислено: С 65,54; Н 7,33; N 13,90. Найдено: С 65,41; Н 7,37; N 12,73.
К раствору соединения по приготовлению 371 (2,00 г, 3,3 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). После перемешивания в течение 2 ч, реакционную смесь концентрировали, и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением чистого свободного основания. Этот продукт растворяли в минимальном количестве этилацетата/метанола и обрабатывали диэтиловым эфиром насыщенным соляной кислотой. Концентрация дает полутвердый продукт, который обрабатывали хлороформом, концентрировали и сушили с полу279
280 чением 0,765 г светло-желтого твердого вещества. Е8М8: (М+1) 505,2, 506,4.
Данные 1Н-ЯМР совпадали с продуктом.
Для С28Н4МО3-1СНС13:
Вычислено: С 49,98; Н 5,64; N 12,06.
Найдено: С 49,51; Н 6,14; N 11,67.
Приготовление 372
Триэтилфосфоноацетат (13,44 г, 60 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь охлаждали в атмосфере азота до -50°С на бане сухой лед/ацетон.
Затем добавляли через шприц нбутиллитий (37,5 мл, 1,6М в гексане, 60 ммоль) и смесь перемешивали при от -40 до -50°С в течение 20 мин, перед добавлением о-толуальдегида (6,0 г, 50 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч и нагревания до 10°С, смесь гасили водой, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали с выходом масла, которое очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, этилацетат) с получением чистого желаемого продукта 9,25 г (97 %). ΡΌΜΟ (М+) 190,1.
Ή-ЯМР (ДМСОЧ) δ 7,88 (д, 1=15,83 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,35-7,15 (м, 3Н), 6,50 (д, 1=15,83 Гц, 1Н), 4,19 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,16 Гц, 3Н).
Для С12Н14О2-0,1ЕЮЛс:
Вычислено: С 74,82; Н 7,49. Найдено: С 74,65; Н 7,75.
Приготовление 373
Я
Продукт по приготовлению 372 (3,00 г, 15,8 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (50 мл) и ^бромсукцинимиде (2,82 г, 15,8 ммоль) и добавляли 2,2'-азобисизобутиронитрил (са1. 50 мг). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч после чего смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и добавляли вместе карбонат калия (4,40 г, 31,9 ммоль) и 4-нитроимидазол (1,78 г, 15,8 ммоль) в диметилформамиде (75 мл). После перемешивания в течение 72 ч смесь концентрировали, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (хлороформ/метанол) с получением 2,60 г (55%) продукта в виде масла. Е8М8: (М+1)+ 302,3.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-^6) δ 8,32 (д,
1=1,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,86 (д,
1=1,5 Гц, 1Н), 7,84-7,70 (м, 1Н), 7,50-7,38 (м,
2Н), 7,19-7,12 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=15,6 Гц, 1Н),
5,59 (с, 2Н), 4,20 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Для С15Н15N 3Ο4:
Вычислено: С 55,31; Н 4,64; N 12,69. Найдено: С 55,37; Н 4,75; N 12,80.
Приготовление 374
Я’
о
К раствору по приготовлению 373 (2,50 г, 8,3 ммоль) в этаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидроксид натрия (30 мл 2н. водного раствора) и смесь перемешивали при комнатной температуре до полного завершения гидролиза. Водную смесь подкисляли водной соляной кислотой до рН 1,8 и экстрагировали этилацетатом. Концентрирование давало 2,20 г кислоты в виде желтовато-коричневого твердого продукта. ЕСМС: (М+1)+ 264,2.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 12,58 (ушир.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,50-7,37 (м, 2Н), 7,17-7,10 (м, 1Н), 6,44 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н).
Кислоту (2,00 г, 7,3 ммоль) объединяли с 1 ,3-дицикло-гексилкарбодиимидом (1,51 г, 7,3 ммоль), моногидратом 1-гидроксибензотриазола (0,98 г, 7,3 ммоль) и диметиламином (40% водный раствор, 1,00 мл, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая дает 1,78 г (81 %) желаемого амида. ЕСМС: (М+1)+ 301,2, 302,3.
Для С15 Н16N4О3:
Вычислено: С 59,99; Н 5,37; N 18,66.
Найдено: С 59,79; Н 5,34; N 18,51.
Приготовление 375
Продукт по приготовлению 374 (1,20 г, 4,0 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/активированного угля (0,95 г) и палладия/сажа (0,25 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь встряхивали в водороде (262,0005 кПа (38 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления, реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат немедленно объединяли с 1,3дициклогексилкарбодиимидом (0,824 г, 4,0
281
282 ммоль), моногидратом 1-гидроксибензотриазола (0,540 г, 4,0 ммоль) и продуктом по приготовлению 1] (1,51 г, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая дает 1,75 г (69%) продукта в виде желтого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 633,5, 634,5. Данные Ή-ЯМР совпадали с продуктом.
Для С35Н48ЯО5-О,2СНС13:
Вычислено: С 64,38; Н 7,40; N 12,80.
Найдено: С 64,41; Н 7,63; N 12,14.
Пример 210 о
К раствору соединения по приготовлению 375 (1,6 г, 2,5 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол) с получением свободного основания. Это соединение растворяли в минимальном количестве этилацетата и добавляли избыток эфира, насыщенного соляной кислотой. Концентрирование и высушивание давали 0,53 г чистой гидрохлоридной соли в виде белого твердого продукта. Е8М8: (М+1 )+ 533,2, 534,3. Данные Ή-ЯМР соответствовали продукту.
Для С30Н39ЯО3-3НС1:
Вычислено: С 59,99; Н 5,37; N 18,66.
Найдено: С 59,79; Н 5,34; N 18,51.
Приготовление 376
К 3-аминобензиловому спирту (3,00 г, 24,4 ммоль) в дихлорметане (55 мл) добавляли триэтиламин (17 мл, 122 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (кат. 50 мг) и смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем через шприц по каплям добавляли метансульфонилхлорид (9,4 мл, 122 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, нагревая до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали диметилфор мамидом (100 мл) и добавляли твердый карбонат калия (20 г, 146 ммоль) вместе с 4нитроимидазолом (2,75 г, 24,3 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 ч, после чего смесь концентрировали и остаток обрабатывали водой, продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование давало полутвердый продукт, который обрабатывали хлороформом и фильтровали с получением желаемого бис-сульфонамида (3,5 г, 38%) в виде белого твердого продукта. Е8М8: (М+1)+ 375,2.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дб) δ 8,51 (д, 1=1,13 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=1,13 Гц, 1Н), 7,65-7,45 (м, 4Н), 5,36 (с, 2Н) 3,54 (с, 6Н).
Приготовление 377
К раствору по приготовлению 376 (0,75 г, 2,0 ммоль) в этаноле (3 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидроксид натрия (10 мл 2н. водного раствора) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды до полного завершения гидролиза. Водную смесь подкисляли водной соляной кислотой до рН 3,5 и органические слои экстрагировали этилацетатом. Концентрирование давало остаток, который очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,41 г (69 %) чистого продукта в виде желтого твердого вещества. Е8М8: (М+1 )+ 297,4.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,81 (с, 1Н), 8,47 (д, 5=1,51 Гц, 1Н), 7,98 (д, 5=1,51 Гц, 1Н), 7,40-7,30(м, 1Н), 7,20-7,00 (м, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 3,00 (с, 3Н).
Для С11Н12N4Ο48:
Вычислено: С 44,59; Н 4,08; N 18,91.
Найдено: С 44,12; Н 4,28; N 18,90.
Приготовление 378
Продукт по приготовлению 377 (0,55 г, 1,86 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/углерода (0,40 г) и палладия/сажа (0,15 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь встряхивали в водороде (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат сразу объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,384 г, 1,86 ммоль), моногидратом 1 -гидроксибензотриазола (0,251 г, 1,86 ммоль), продуктом по приготовле283
284 нию 1], (0,70 г, 1,85 ммоль) и дополнительным тетрагидрофураном (30 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 0,66 г (57 %) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+
627,4, 628,5. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту.
К раствору соединения по приготовлению 379 (0,60 г, 0,96 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). После перемешивания в течение 2 ч, реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,25 г желаемого чистого продукта в виде белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 527,2, 528,3. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту.
Для С26Нз4^О48:
Вычислено: С 59,30; Н 6,51; N 15,96.
Найдено: С 59,13; Н 6,65; N 15,66,
Приготовление 380
Продукт по приготовлению 377 (0,60 г, 2,03 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/ углерода (0,50 г) и палладия/сажа (0,10 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь встряхивали в водороде (268,895 кПа (39 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат сразу объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,418 г, 2,03 ммоль), моногидратом 1 -гидроксибензотриазолом (0,274 г, 2,03 ммоль), продуктом по приготовлению 16, (0,77 г, 2,03 ммоль) и дополнительным тетрагидрофураном (40 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилаце тате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 0,28 г (22 %) желаемого продукта в виде светло желтовато-коричневого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР соответствовали продукту.
Пример 212
К раствору соединения по приготовлению 380 (0,28 г, 0,44 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл). После перемешивания в течение 2,5 ч, реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 45 мг желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 529,2. Данные 1Н ЯМР соответствовали продукту.
Для С25Нз2^О58-2Н2О:
Вычислено: С 53,18; Н 6,43; N 14,88. Найдено: С 53,40; Н 6,30; N 13,53.
Приготовление 381 он
К раствору З-изохроманона (3,00 г, 20,0 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли диметиламин (40% водный раствор, 3,0 мл, 24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды. Смесь затем концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/ метанол) с получением 3,16 г (81 %) желаемого продукта в виде масла. Е8М8: (М+1)+ 194,3.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 7,09-7,03 (м, 2Н), 5,04 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН).
Приготовление 382
РТ
Соединение по приготовлению 381, (2,00 г,
10,4 ммоль), растворяли в дихлорметане (40 мл), затем добавляли триэтиламин (1,74 мл, 12,5
285
286 ммоль). Затем через шприц добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,96 мл, 12,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды. Смесь затем концентрировали и остаток объединяли с карбонатом калия (2,85 г, 20,6 ммоль) и 4-нитроимидазолом (1,17 г, 10,4 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) и эту смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали и объединяли с водой, затем экстрагировали этилацетатом. Концентрация объединенных экстрактов давала сырой продукт, который очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,88 г желаемого продукта в виде светлого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 289,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,32 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,30-7,05 (м, 4Н), 5,27 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н).
Для С14Н16ЩО3-0,05СНС13:
Вычислено: С 57,35; Н 5,50; N 19,04. Найдено: С 57,10; Н 5,53; N 18,80.
Приготовление 383
Продукт по приготовлению 382 (0,75 г, 2,6 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/углерода (0,60 г) и палладия/сажа (0,15 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь встряхивали в водороде (255,106 кПа (37 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра.
После полного восстановления реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат сразу объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (0,537 г, 2,6 ммоль), моногидратом 1 гидроксибензотриазола (0,351 г, 2,6 ммоль) и продуктом по приготовлению 1] (0,983 г, 2,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/ метанол), которая давала 0,87 г (84 %) продукта в виде желтовато-коричневой пены. Е8М8: (М+1)+ 619,7, 620,8. Данные ‘Н-ЯМР соответст вовали продукту.
Пример 213
К раствору соединения по приготовлению 383 (0,80 г, 1,3 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол) с получением 0,14 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 519,3, 520,4. Данные ΉЯМР соответствовали продукту.
Для С29Н38ЧО3-0,2СНС13:
Вычислено: С 65,48; Н 7,23; N 15,69.
Найдено: С 65,06; Н 7,29; N 15,62.
Приготовление 384
о
К раствору 5-фтор-2-метилбензойной кислоты (9,00 г, 58,4 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли моногидрат тозиловой кислоты (кат. 0,50 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 5,80 г желаемого эфира в виде масла. Е8М8: (М+1)+ 167,9.
‘Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ 7,56 (дд, 6=9,4 и 2,6 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н).
Приготовление 385
Продукт по приготовлению 384 (5,30 г,
31,5 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (75 мл) и ^бромсукцинимиде (5,60 г, 31,5 ммоль) и добавляли 2,2'-азабисизобутиронитрил (кат. 70 мг). Эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и добавляли вместе карбонат калия (5,00 г, 36,2 ммоль) и 4-нитроимидазол (3,56 г,
31,5 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды, смесь концентрировали, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты концентрировали и полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (хлороформ/метанол) с получением 6,25 г продукта в виде белого твердого вещества. Е8М8: (М+1)+ 280,1.
287
288
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,36 (д, 6=1,51 Гц, 1Н), 7,90 (д, 6=1,51 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 6=9,42 и 2,64 Гц, 1Н), 7,57-7,45 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 1Н), 5,60 (с, 2Н), 3,87 (с, ЗН).
Для СпНюИзОдГ:
Вычислено: С 51,62; Н 3,61; N 15,05.
Найдено: С 52,19; Н 3,75; N 14,87.
Приготовление 386
Я“
о
К раствору по приготовлению 385 (3,25 г,
11,6 ммоль) в этаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидроксид натрия (25 мл 2н. водного раствора) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды до полного завершения гидролиза. Водную смесь подкисляли водной соляной кислотой до рН 2,5 и органические слои экстрагировали этилацетатом. Концентрация давала сырую кислоту в виде твердого продукта. Кислоту (2,30 г, 8,7 ммоль) объединяли с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (1,79 г, 8,7 ммоль), моногидратом 1-гидроксибензотриазола (1,17 г, 8,7 ммоль) и диметиламином (40% водный раствор, 2,00 мл, 40,0 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая опять давала желаемый амид 1,85 г. ЕСМС: (М+1)+ 293,1.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) δ 8,32 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,35-7,20 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 2,96 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН).
Приготовление 386А
Продукт по приготовлению 386 (0,60 г, 2,0 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/активированный уголь (0,50 г) и палладия/сажа (0,10 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь встряхивали в водороде (262,0005 кПа (38 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. После полного восстановления реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат сразу объединяли с 1,3-дициклогексилкарбо диимидом (0,422 г, 2,0 ммоль), моногидратом 1-гидрокси бензотриазола (0,277 г, 2,0 ммоль) и продуктом по приготовлению Ц (0,775 г, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение 72 ч при температуре окружающей среды смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 0,78 г (62 %) продукта. ЕСМС: (М+1)+ 623,5. Данные 'Н-ЯМР соответствовали продукту.
К раствору соединения по приготовлению 386А (0,65 г, 1,0 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/метанол) с получением 0,05 г желаемого продукта. Е8М8: (М+1)+ 523,4, 524,5. Данные Ή-ЯМР соответствовали продукту.
Для Ο28Η35Ν6Ο3Ε·0,4ΟΗΟ13:
Вычислено: С 63,86; Н 6,70; N 15,93. Найдено: С 64,28; Н 6,96; N 15,54.
Приготовление 387
Р~
Ж1+
Карбонат калия (6,90 г, 50 ммоль) объединяли с 4-нитроимидазолом (5,65 г, 50 ммоль) и 2-цианобензилбромидом (9,80 г, 50 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь затем концентрировали и остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали оставшийся желтовато-коричневый твердый продукт, который очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 9,76 г (85 %) продукта. Е8М8: (М+1)+ 229,3.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) δ 8,42 (д,
1=1,51 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,92 (дд,
289
290
1=7,91 Гц, 1,13 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (м, 1Н), 7,607,52 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н).
Для ^ιΗ9Ν4Ο2:
Вычислено: С 57,89; Н 3,53; N 24,55. Найдено: С 57,65; Н 3,53; N 24,33.
Приготовление 388
Соединение по приготовлению 387 (2,50 г, 11 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и добавляли боран (1,0М в тетрагидрофуране, 15 мл, 15 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем гасили путем медленного добавления метанола. После завершения выделения водорода смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 0,61 г (17%) желаемого амина в виде светлого масла. Е8М8: (М+1)+ 233,1.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,42 (д, 1=1,13 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=1,13 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 7,38-7,15 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=7,16 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 3,81 (с,2Н), 3,30 (ушир.с, 2Н).
Приготовление 389
Амин по приготовлению 388 (0,90 г, 3,88 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и метилизоцианате (0,50 мл, 8,5 ммоль), добавляли по каплям через шприц и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученный остаток фильтровали и сушили с выходом 0,89 г (79%) чистой желаемой мочевины. Е8М8: (М+1)+ 290,2.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,35 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,37- 7,20 (м, ЗН), 7,12 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 6,45-6,35 (м, 1Н), 5,90-5,78 (м, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=6,03 Гц, 2Н), 2,56 (д, 1=4,90 Гц, ЗН).
Для С1зН15Х5О3:
Вычислено: С 53,97; Н 5,23; N 24,21.
Найдено: С 53,71; Н 5,14; N 24,10.
Приготовление 390
Продукт по приготовлению 389 (0,50 г, 1,73 ммоль) добавляли в смесь 10% палладия/ углерода (0,40 г) и палладия/сажа (0,10 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь встряхивали в водороде (268,895 кПа (39 фунт-сила на квадратный дюйм)) в аппарате Парра. Через 6 ч реакционную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора и нерастворенного исходного продукта (0,15 г, слабая растворимость). Фильтрат сразу объединяли с 1,3дициклогексилкарбодиимидом (0,356 г, 1,73 ммоль), моногидратом 1-гидроксибензотриазола (0,233 г, 1,73 ммоль) и продуктом по приготовлению 16 (0,657 г, 1,73 ммоль). После перемешивания в течение 72 ч при температуре окружающей среды, смесь концентрировали и полученный остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол), которая давала 0,25 г продукта. ЕСМС: (М+1)+ 622,5. Данные ^-ЯМР соответствовали продукту.
К раствору соединения по приготовлению 390 (0,24 г, 0,34 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл). После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали избытком водного бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, экстракты концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, хлороформ/метанол) с получением 0,065 г продукта в виде белого твердого вещества. ЕСМС: (М+1)+ 522,3, 523,5. Данные ^-ЯМР соответствовали продукту.
Приготовление 391
К раствору 2-аминобензиламина, 3,0 г (24,6 ммоль) в 50 мл метанола и 15 мл воды при 0°С, добавляли 2,1 г бикарбоната натрия. Полученную суспензию перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 3,9 г продукта по приготовлению 306. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до температуры окружающей среды, и затем концентри
291
292 подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 297,4 (М+1).
Для С^п^О^:
Вычислено: С 44,59; Н 4,08; Ν 18,91.
Найдено: С 44,38; Н 4,23; Ν 18,65.
ровали досуха. Полученный остаток абсорбировали на паде из силикагеля и хроматографировали с помощью 80% этилацетата/гексана в качестве элюента с получением 2,66 г (50%) желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 219,2 (М+1 ).
Для Ο10^Η10^Ν4^°2:
Вычислено: С 55,04; Н 4,62; Ν 25,67. Найдено: С 55,31; Н 4,72; Ν 25,76.
Приготовление 392
К раствору продукта по приготовлению 391, 2,5 г (11,5 ммоль) и триэтиламина, 4 мл (28,8 ммоль) в 200 мл дихлорметана при 0°С, добавляли 2,25 мл (28,8 ммоль) хлорида метансульфонила. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи, медленно нагревая до температуры окружающей среды, и затем концентрировали досуха. Остаток суспендировали в воде и фильтровали, затем суспендировали в хлороформе, фильтровали и сушили под вакуумом с получением 3,1 г (72%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 375,2 (М+1 ).
Для С12Η14N4О682:
Вычислено: С 38,50; Н 3,77; Ν 14,96.
Найдено: С 38,45; Н 3,66; Ν 14,74.
Приготовление 393
К суспензии продукта по приготовлению 392, 1,7 г (4,6 ммоль) в 60 мл абсолютного этанола и 60 мл тетрагидрофурана, добавляли 23 мл (23 ммоль) гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивали 90 мин, затем концентрировали досуха. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, подкисляли 1н. НС1 до рН = 3. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью градиента 3-10% метанола/хлороформа в качестве элюента с получением 0,7 г (51%) желаемого продукта в виде желтого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР
Приготовление 394
Раствор продукта по приготовлению 393, 0,59 г (2,0 ммоль) в 40 мл тетрагидрофурана, добавляли к суспензии 10% палладия на углероде (1,0 г) в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь гидрировали при 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) в течение 40 мин, затем фильтровали через целит. К этому раствору добавляли 0,76 г (2,0 ммоль) продукт по приготовлению 16, 0,3 г (2,2 ммоль) 1 -гидроксибензотриазола и 0,46 г (2,2 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем концентрировали досуха. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью градиента 3-10% метанола/хлороформа с получением 0,45 г (36%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные ‘ΗЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 629,3 (М+1 ).
К раствору продукта по приготовлению 394, 0,35 г (0,56 ммоль) в 12 мл дихлорметана, добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали досуха. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. К раствору остатка в хлороформе добавляли эфир, насыщенный НС1. Суспензию концентрировали досуха с получением 0,34 г (100%) желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
293
294
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 529,2 (М+1).
Для С25Н32^О58-2,3НС1:
Вычислено: С 49,03; Н 5,64; N 13,72. Найдено: С 48,94; Н 5,62; N 13,39.
Приготовление 395
К раствору 4-нитроимидазола (12,76 г, 112,8 ммоль) в безводном диметилформамиде (350 мл) добавляли гидрид натрия (4,96 г, 124,1 ммоль, 60% в минеральном масле), затем по каплям этилбромацетат в течение пяти минут и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток растворяли в растворе 20% изопропанола в хлороформе, промывали 1 н. НС1, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 35,0 г сырого продукта в виде оранжевого твердого вещества. Эти твердые продукты обрабатывали безводным диэтиловым эфиром (100 мл), подвергали действию ультразвука, нагревали на кипящей бане и охлаждали в холодильнике с 0°С в течение ночи. Смесь фильтровали и твердые продукты промывали ледяным диэтиловым эфиром, затем сушили с получением 16,56 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, 74% выход.
1Н-ЯМР (с16-ДМСО, δ): 1,19 (т, 1=6, 1 Гц, 3Н), 4,15 (кв, 1=6,1 Гц, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 7,80 (с, 1н), 8,32 (с, 1Н); МС (ионное распыление) 200 (М++1).
Приготовление 396
В смесь 4,0 г 10% палладия на углероде в 100 мл тетрагидрофурана добавляли продукт по приготовлению 395 (9,96 г, 50,0 ммоль). Смесь подвергали воздействию 413,6856 кПа (60 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в аппарате Парра в течение 2 ч, затем фильтровали через целит для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали и полученное масло растворяли в безводном диметилформамиде (10 мл). Этот раствор добавляли к раствору продукта по приготовлению 1ά из примеров части 2 (20,92 г, 55,0 ммоль) и 1 -гидроксибензотриазола (8,42, 55,0 ммоль) в безводном диметилформамиде (150 мл), который был охлажден до -13°С на бане лед/ацетон. Затем добавляли дициклогексилкарбодиимид (11,35 г, 55,0 ммоль) и перемешанный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляли, добавляли этилацетат и нерастворимую дициклогексилмочевину удаляли пу тем фильтрации. Фильтрат промывали 1н. НС1, насыщенным раствором водного бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 5% метанолом/дихлорметаном) давала 5,39 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтовато-коричневого твердого продукта, 31% выход.
1Н-ЯМР (й6-ДМСО, δ): 1,17 (т, 1=6,1 Гц, 3Н), 1,25 (м, 15Н), 3,55 (кв, 1=3,7 Гц, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 4,08 (кв, 1=3,7 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,56 (ушир.с, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,22 (м, 6Н), 7,38 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 10,10 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 532 (М++1).
Приготовление 396А
К раствору продукта по приготовлению 396 (7,17 г, 13,49 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли раствор гидроксида лития (623 мг, 14,84 ммоль) в воде (50 мл). Через 1 ч еще раз добавляли гидроксид лития (60 мг, 1,42 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь гасили в НС1 и концентрировали. Полученное масло растворяли в 20% растворе изопропанола/хлороформа, промывали 1н. НС1, водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 6,12 г соединения, указанного в заголовке, в виде золотисто-желтого твердого продукта, 90% выход.
1Н-ЯМР (й6-ДМСО, δ) 1,32 (м, 15Н), 3,62 (м, 1Н), 3,73 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,62 (ушир.с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,30 (м, 6Н), 7,51 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 10,24 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 504 (М++1).
Приготовление 397
К раствору Ь-пролина (5,38 г, 25,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) добавляли карбонилдиимидазол (4,05 г 25,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин по каплям добавляли бензиламин (2,73 мл, 25,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток растворяли дихлорметане, промывали 1н. НС1, водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, и концентрировали с получением 6,29 г белого твердого продукта. Этот твердый продукт растворяли в диэтиловом эфире, насыщенным сухим НС1 (газ) (35 мл, ~ 3н. в НС1) и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли и остаток растворяли в
295
296
20% изопропаноле/хлороформе, промывали насыщенный раствором водного бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2,7 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, 64% выход.
‘Н-ЯМР (б6-ДМСО, δ): 1,55 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 3,00 (ушир .с, 1Н), 3,23 (ушир.с, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,17 (м, 3Н), 7,22 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,34 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 205 (М++1).
Приготовление 398
о
К раствору продукта по приготовлению 396А при 0°С (1,01 г, 2,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли продукт по приготовлению 397 (409 мг, 2,0 ммоль), 1гидроксибензотриазол (322 мг, 2,1 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (433 мг, 2,1 ммоль). Перемешиваемую реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали. Полученную пену растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 4-7% метанол/дихлорметан), давала 636 мг соединения, указанного в заголовке, в виде слегка желтого твердого продукта, 46% выход.
1 Н-ЯМР (б6-ДМСО, δ): 1,32 (м, 15Н), 1,93 (м, 4Н), 2,07 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 4,28 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 7,21 (д, 1=12,5 Гц, 2Н), 7,30 (м, 10Н), 7,45 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н). МС (ионное распыление) 690 (М++1).
Для (С36Н47^О7): Н, N С:
Вычислено: 62,68.
Найдено: 62,13.
Пример 217
концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали для удаления уксусной кислоты. Полученный белый твердый продукт обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука и путем фильтрации выделяли 700 мг желтого твердого продукта. Твердый продукт сушили в течение ночи с получением 626 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порошка, 100% выход. Данные 1НЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 590 (М++1 свободного основания).
Для (С31Н44^О7С1): С, Н, N
Вычислено: 14,81.
Найдено: 13,83.
Приготовление 399
К раствору Ь-пролина (5,38 г, 25,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) добавляли карбонилдиимидазол (4,05 г, 25,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин по каплям добавляли анилин (2,28 мл, 25,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 6,30 г белого твердого продукта. Твердый продукт растворяли в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (15 мл). Раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1ч. Летучие вещества удаляли, остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1,62 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 39%. Данные ‘Н-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 191 (М++1).
Приготовление 400
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли продукт по приготовлению 399 (173 мг, 0,91 ммоль), РуВОР® (473 мг, 0,91 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,73 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток раствоК раствору продукта по приготовлению
398 (627 мг, 0,91 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (20 мл, ~ 3н. в
НС1) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор
297
298 удаляли и остаток растворяли в дихлорметане, ряли в этилацетате, промывали 1н. НС1, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и вновь концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 4-7% метанолом/дихлорметаном) давала 244 мг соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого продукта, выход 40%. Данные 1 Н-ЯМР (ά6ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 676 (М++1).
Для (С35Н45^О7): С, Н, N.
Пример 218
о Д о
К продукту по приготовлению 400 (234 мг, 0,35 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (10 мл, ~ 3н. в НС1), и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали для удаления уксусной кислоты. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука и выделяли путем фильтрации 235 мг светлого желтоватокоричневого твердого продукта. Твердый продукт сушили с получением 230 мг соединения, указанного в заголовке, выход 100%. Данные ХН-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 576 (М++1 свободного основания).
Для (С30Н3<МО6СЬ): С, Н, N
Вычислено: 14,71.
Найдено: 14,13.
Приготовление 401
К раствору Ь-пролина (5,38 г, 25,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) добавляли карбонилдиимидазол (4,05 г, 25,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли по каплям фенэтиламин (3,14 мл, 25,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 6,77 г белого твердого продукта. Твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (15 мл). Раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1,08 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 23%. Данные 1НЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 219 (М++1).
Приготовление 402
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли продукт по приготовлению 401 (198 мг, 0,91 ммоль), РуВОР® (473 мг, 0,91 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный оранжевый остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насы щенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 4-7% метанолом/дихлорметаном) давала 272 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светло-оранжевого твердого продукта, выход 42%. Данные Ή-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 704 (М++1).
Для (С37Н4<^7О7): С, Н, N.
Пример 219
К продукту по приготовлению 402 (262 мг, 0,37 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром с получением 243 мг желаемого соединения, выход 94%. Данные ХН-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 603 (М++1 свободного основания).
Для (С^Н^ОеСЬ): С, Н, N.
299
300
Приготовление 403
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 8-альфа-метилбензиламин (0,14 мл, 0,91 ммоль), РуВОР® (473 мг, 0,91 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный оранжевый остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1 н. НС1, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 5% метанол/дихлорметан) давала 232 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 42%.
Данные 1Н-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 607 (М++1).
Для (С32Н49^О6): Н, N С:
Вычислено: 63,35.
Найдено: 62,64.
Пример 220
К продукту по приготовлению 403 (222 мг, 0,37 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультразвука с получением 218 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтовато-коричневого твердого продукта, выход 100%. Данные 1Н-ЯМР (й6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 607 (М++1 свободного основания). Для (С27Н36НзО4С12): С, Н, N.
Приготовление 404
К раствору продукта по приготовлению 396Р (504 мг, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 8-альфа-метилбензиламин (0,14 мл, 0,91 ммоль), РуВОР® (бензотриазол-1 илокситрипирролидинфосфонийгексафторфосфат) (473 мг, 0,91 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный оранжевый остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 15% метанолом/1:1 диэтиловым эфиром:гексаном) давала 168 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 30%. Данные 1Н-ЯМР (й6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 607 (М++1).
К продукту по приготовлению 404 (164 мг, 0,237 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали для удаления уксусной кислоты. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука и выделяли путем фильтрации 161 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта, выход 100%. Данные 1Н ЯМР (й6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 507 (М++1 свободного основания).
Для (С27Н36^О4С1): С, Н, N
Вычислено: 14,06.
Найдено: 13,15.
Приготовление 405
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,13 мл, 0,91 ммоль), РуВОР® (473 мг, 0,91 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный оранжевый ос301
302
БМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 605 (М++1).
Пример 223 таток растворяли в дихлорметане, промывали 1 н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 5% метанолом/дихлорметаном) давала 560 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта, выход 99%. Данные *Н ЯМР (б6ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 619 (М++1).
К продукту по приготовлению 405 (583 мг, 0,94 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали для удаления уксусной кислоты. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука и выделяли путем фильтрации 573 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта, выход 100%. Данные *Н-ЯМР (06-БМ8О, δ) подтверждают структуру. Ионное распыление МС (М++1 свободного основания) 519.
Для (С27Н37^О4С13): С, N Н:
Вычислено: 5,94.
Найдено: 6,68.
Приготовление 406
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,00 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли индолин (0,10 мл, 0,91 ммоль), РуВОР® (473 мг, 0,91 ммоль), и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный оранжевый остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 4-7% метанолом/дихлорметаном) давала 543 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта, выход 99%. Данные *Н-ЯМР (ά6-
К продукту по приготовлению 406 (534 мг, 0,88 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали для удаления уксусной кислоты. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука и выделяли путем фильтрации 336 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта, выход 62%. Данные 1Н-ЯМР (б6-ВМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 505 (М++1 свободного основания).
Для (С27Н35^О4С13): С, Н, N. Приготовление 407
о
К раствору Ό-пролина (1,08 г, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,81 г, 5,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли по каплям бензиламин (0,55 мл, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, и концентрировали с получением 1,31 г белого твердого продукта. Этот твердый продукт растворяли в дихлорметане (20 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 20% изопропанол/хлороформ, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 600 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, выход 59%. Данные *Н-ЯМР (ά6БМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 205 (М++1).
Приготовление 408
303
304
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,00 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли продукт по приготовлению 407 (186 мг, 0,91 ммоль), РуВОР® (473 мг, 0,91 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный оранжевый остаток растворяли в 20% изопропанола/хлороформа, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 5-10% метанолом/дихлорметаном) давала 454 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 72%. Данные 1Н ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 690 (М++1).
Для (С36Н47Н7О7): Н, N С:
Вычислено: 62,68.
Найдено: 61,72.
Пример 224
К продукту по приготовлению 408 (441 мг, 0,64 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (20 мл, ~ 3н. в НС1) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука и 459 мг белого твердого продукта выделяли путем фильтрации. Твердый продукт сушили с получением 431 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка, выход 96%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 590 (М++1).
Для (С31Н42^О5СЬ): С, Н, N.
Приготовление 409
К раствору Ώ-пролина (1,08 г, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,81 г, 5,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли по каплям анилин (0,46 мл, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с по лучением 1,20 г белого твердого продукта. Этот твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли, и остаток растворяли в 20% изопропаноле/хлороформе, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 281 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 46%.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО, δ) 1,60 (п, 6=8,6 Гц, 2Н), 1,73 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 2,82 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,30 (ушир.с, 1Н), 3,63 (дд, 6=7,6, 4,3 Гц, 1Н), 6,99 (т, Б=8,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, Б=8,2 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,2 Гц, 1Н). МС (ионное распыление) 191 (М++1).
Приготовление 410
К раствору продукта по приготовлению 396А (619 мг, 1,23 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляли продукт по приготовлению 409 (281 мг, 1,48 ммоль), РуВОР® (640 мг, 1,23 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,44 мл, 2,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали 0,1 н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 3-6% метанолом/дихлорметаном) давала 265 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта, выход 32%. Данные Ή-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 676 (М++1).
Пример 225
К продукту по приготовлению 410 (262 мг, 0,39 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука с получением 267 мг желае
305
306 указанного в заголовке, в виде светло желтовато-коричневого твердого продукта, выход 60%.
Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 704 (М++1).
мого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое сушили с получением 225 мг соединения, указанного в заголовке, выход 87%. Данные Ή-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 576 (М++1 свободного основания).
Для (СзοΗ41N706С12): С, Н, N.
Приготовление 411
К раствору Ь-пролина (1,08 г, 5,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,81 г, 5,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли по каплям фенэтиламин (0,63 мл, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 1,39 г белого твердого продукта. Этот твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли и остаток растворяли в 20% изопропаноле/хлороформе, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, и концентрировали с получением 386 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, выход 35%. Данные 1Н-ЯМР (б6-ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 219 (М++1).
Приготовление 412
К раствору продукта по приготовлению 396А (360 мг, 0,71 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляли продукт по приготовлению 411 (156 мг, 0,71 ммоль), РуВОР® (372 мг, 0,71 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,25 мл, 1,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный оранжевый остаток растворяли в дихлорметане, промывали 0,1 н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 4-8% метанолом/дихлорметаном) давала 304 мг соединения,
К продукту по приготовлению 412 (262 мг, 0,37 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром, подвергали действию ультразвука и 281 мг соединения, указанного в заголовке, выделяли путем фильтрации в виде желтого твердого продукта, выход 92%. Данные 1Н-ЯМР (б6ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 604 (М++1 свободного основания).
Для ^^^ОзСк): С, Н, N
Вычислено: 13,75.
Найдено: 12,96.
Приготовление 413
К раствору Ь-пролина (5,38 г, 25,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) добавляли карбонилдиимидазол (4,05 г, 25,0 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли по каплям пметоксибензиламин (3,26 мл, 25,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученные твердые продукты растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (20 мл). Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли и остаток растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 0,95 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, выход 16%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 235 (М++1).
307
308
Приготовление 414
К раствору продукта по приготовлению 396А (1,01 г, 2,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли продукт по приготовлению 413 (469 мг, 2,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (322 мг, 2,1 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (433 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали и концентрировали. Полученный оранжевый остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 10% метанолом/дихлорметаном) давала 370 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены, выход 26%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 720 (М++1).
Для (Сз7Н49^О8): Н, N С:
Вычислено: 61,74.
Найдено: 60,96.
Пример 227
К продукту по приготовлению 414 (360 мг, 0,50 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультразвука с получением 349 мг указанного в заголовке вещества в виде желтого твердого продукта, выход 99%. Данные 1Н-ЯМР (б6-БМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 620 (М++1 свободного основания).
Для (С32Н46^О7С1): С, Н, N
Вычислено: 14,16.
Найдено: 13,26.
Приготовление 415
К раствору 5-амино-2-нафтола (7,96 г, 50,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) добавляли бензилхлорформиат (7,14 мл, 50,0 мл) и диизопропилэтиламин (9,6 мл, 55,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили 0,1 н. НС1, концентрировали, обрабатывали безводным диэтиловым эфиром (150 мл) и путем фильтрации выделяли 11,49 г серого твердого продукта. Этот продукт растворяли в безводном тетрагидрофуране (120 мл), охлаждали до -1З°С на бане лед/ацетон, обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,88 г, 47,0 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К этому раствору добавляли раствор метилйодида (2,6 мл, 41,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили 0,1 н. НС1 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 20% этилацетат/гексан), а затем действие ультразвука в диэтиловом эфиром, давали 2,66 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 17%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 308 (М++1).
Приготовление 416
К раствору 5% палладия на углероде (1,00 г) в безводном тетрагидрофуране (45 мл) и уксусной кислоте (45 мл) добавляли продукт по приготовлению 415 (2,66 г, 8,65 ммоль). Смесь подвергали давлению 413,6856 кПа (60 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в аппарате Парра в течение 2 ч, затем фильтровали через целит для удаления катализатора. Растворитель удаляли, и полученное черное масло растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 20% этилацетат/гексан) давала 537 мг соединения, указанного в заголовке, в виде фиолетового твердого продукта, выход 36%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 619 (М++1).
Приготовление 417
309
310
К раствору продукта по приготовлению 396А (1,01 г, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли продукт по приготовлению 416 (346 мг, 2,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (322 мг, 2,1 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (433 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 5% метанолом/дихлорметаном) давала 372 мг соединения, указанного в заголовке, в виде пены, выход 28%. Данные ‘Н-ЯМР (66-ОМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 659 (М++1).
Для (С35Н42^О7): С, Н, Ν.
Пример 228
К раствору продукта по приготовлению 417 (362 мг, 0,55 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (15 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультразвука с получением 351 мг соединения, указанного в заголовке, в виде бледно-лилового твердого продукта, выход 100%. Данные 1ΗЯМР (66-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 559 (М++1 свободного основания).
Для (Сэ0Нэ9^О7С1): С, Н, Ν:
Вычислено: 13,32.
Найдено: 11,61.
Приготовление 418
В смесь 1,0 г 10% палладия на углероде в 100 мл тетрагидрофурана добавляли продукт по приготовлению 395 (1,78 г, 8,94 ммоль). Смесь подвергали действию 413,6856 кПа (60 фунтсила на квадратный дюйм) водорода в аппарате Парра в течение 2 ч, затем фильтровали через целит для удаления катализатора. Большую часть растворителя удаляли (50 мл тетрагидро фурана оставляли) и в полученный раствор добавляли продукт по приготовлению примеров части 2 (3,78 г, 10,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (1,53 г, 10,0 ммоль), и дициклогексилкарбодиимид (2,06 г, 10,0 ммоль), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимый дициклогексил удаляли путем фильтрации и растворитель удаляли. Полученное масло растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (элюирование 6% метанолом/дихлорметаном) давала 3,17 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого продукта, выход 67%. Данные 1ΗЯМР (66-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 530 (М++1).
Для (С27Н39^О6): С, Н, Ν:
Вычислено: 13,22. Найдено: 12,69.
Приготовление 419 ч . О
Раствор продукта по приготовлению 418 (3,17 г, 5,99 ммоль) в диоксане (50 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (301 мг, 7,18 ммоль) в воде (20 мл) и энергично перемешивали. Через 1 ч реакционную смесь гасили 1 н. НС1 и концентрировали. Полученное масло растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2,88 г соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены, выход 96%. Данные ‘Н-ЯМР (66-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 502 (М++1).
Приготовление 420
К раствору продукта по приготовлению 419 (1,0 г, 2,0 ммоль), перемешиваемому в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли продукт по приготовлению 397 (409 мг, 2,0 ммоль), 1гидроксибензотриазол (337 мг, 2,2 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (454 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Нерастворимую дициклогексилмочевину удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Полученную пену растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, насыщенным водным рас311
312 твором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали.
Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 4-7% метанолом/дихлорметаном) давала 794 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 58%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 688 (М++1).
Пример 229
К продукту по приготовлению 420 (785 мг, 1,14 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (20 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультразвука с образованием осадка 695 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светло-розового порошка после сушки, выход 90%. Данные Ή ЯМР (ά6ДМСО, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 588 (М++1 свободного основания).
Для (С32Н45^О5СУ: Н, N С:
Вычислено: 56,63.
Найдено: 57,53.
Пример 230
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавляли бензиламин (0,11 мл, 1,0 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (150 мг, 1,1 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимидгидрохлорид (211 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенной НС1 (газ) (20 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультразвука до остатка 302 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светло желтовато-коричневого твердого продукта, выход 53%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 493 (М++1 свободного основания).
Для (С26Н34^О4СУ: С, Н, N
Вычислено: 14,86.
Найдено: 14,21.
Приготовление 421
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавляли (8)-(-)-^альфадиметилбензиламин (0,15 мл, 1,0 ммоль), 1 гидрокси-7-азабензотриазол (150 мг, 1,1 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (211 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Очистка флэшхроматографией на силикагеле (элюирование 5% метанолом/1:1 диэтиловым эфиром:гексаном) давала 289 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 47%. Данные Ή-ЯМР (б6-ЭМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 621 (М++1).
Для (Са^Д): С, Н, N.
К раствору продукта по приготовлению 421 (279 мг, 0,237 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (20 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультнасыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали.
Очистка флэш-кроматографией на силикагеле (элюирование 7% метанолом/дихлорметаном) давала 356 мг белого твердого продукта. Твердые продукты растворяли в уксусной кислоте,
313
314 развука до остатка 235 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светло-красного твердого продукта, выход 88%. Данные 1Н-ЯМР (б6□М8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 521 (М++1 свободного основания).
Для (С28Н38^О4С12): С, Н, N
Вычислено: 14,16.
Найдено: 13,24.
Приготовление 422
К раствору продукта по приготовлению 396А (400 мг, 0,79 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавляли ^бензилметиламин (0,11 мл, 0,87 ммоль), 1 -гидрокси-7-азабензотриазол (119 мг, 0,87 ммоль) и 1-этил-3-3диметиламинопропилкарбодиимид-гидрохлорид (168 мг, 0,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 2-7,5% метанолом/дихлорметаном) давала 122 мг белого твердого продукта. ‘Н-ЯМР (б6-БМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 607 (М++1).
Для (С32Н42^О6): Н, N С:
Вычислено: 63,35.
Найдено: 62,77.
Пример 232
К раствору продукта по приготовлению 422 (110 мг, 0,18 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (20 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультразвука до остатка 95 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 90%. Данные ‘Н-ЯМР (б6-БМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 507 (М++1 свободного основания).
Для (С27Н36^О4СУ: С, Н, N Вычислено: 14,50.
Найдено: 13,24.
Приготовление 423
К раствору продукта по приготовлению 396А (504 мг, 1,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли п-метоксибензиламин (0,13 мл, 1,0 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (184 мг, 1,2 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (248 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дициклогексилмочевину удаляли путем фильтрации и фильтрат концентрировали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и опять концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 2-7% метанолом/дихлорметаном) давала 236 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 38%. Данные ‘Н-ЯМР (б6-БМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 623 (М++1).
Для (С32Н42^О7): С, Н, N.
Пример 233
К продукту по приготовлению 423 (226 мг, 0,36 ммоль) добавляли уксусную кислоту, насыщенную НС1 (газ) (20 мл, ~ 3н. в НС1) и смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали, добавляли толуол и смесь концентрировали. Остаток затем обрабатывали диэтиловым эфиром и подвергали действию ультразвука до остатка 139 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого продукта, выход 65%. Данные ‘Н-ЯМР (б6-БМ8О, δ) подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 523 (М++1 свободного основания).
315
316
Примеры, часть 2С
Приготовление 424
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,66 г 60% дисперсии в минеральном масле, 16,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°С, добавляли раствор 2-метил-5нитроимидазола (2,0 г, 15,7 ммоль) в NN диметилформамиде (10 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 5 из примеров части 1 (4,21 г, 17,3 ммоль) в NN диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением желтого масла. Флэшхроматография (силикагель, 10%-50% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (2,53 г, 60%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 288 (М-1).
Для С^Н^^Од:
Вычислено: С 58,13; Н 5,23; N 14,53.
Найдено: С 58,18; Н 5,26; N 14,56.
Приготовление 425
ΝΗ
N
К суспензии 5% палладия на углероде (1,50 г) и диоксана (120 мл) в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 424 (2,70 г, 9,33 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1ά из примеров части 1 (2,79 г, 7,34 ммоль) и 1 -гидроксибензотриазолгидрата (1,10 г, 8,10 ммоль) в 50 мл диоксана при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 8,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и фильтровали для удаления 1,3-дициклогексилмочевины. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан-этилацетат) с получением желаемого желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены (3,10 г, 68%). Данные 1Н ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 622 (М+1).
Для СззН43N5Ο7:
Вычислено: С 63,75; Н 6,97; N 11,26. Найдено: С 63,46; Н 6,92; N 11,54.
Приготовление 426
ΝΗ
К раствору продукта по приготовлению 425 (2,85 г, 4,59 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (50 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (0,55 г, 13,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, в это время упаривали диоксан при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены, которую использовали без последующей очистки (2,64 г, 97%). Данные 1 Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 594 (М+1).
Для С31Н39^О7:
Вычислено: С 62,72; Н 6,62; N 11,80.
Найдено: С 60,94; Н 6,40; N 11,50.
К раствору продукта по приготовлению 426 (0,70 г, 1,18 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,17 г, 1,22 ммоль) и 4метилпиперидин (0,13 мл, 1,11 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, в это время добавляли 1,3317
318 дициклогексилкарбодиимид (0,25 г, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением светло-коричневого твердого продукта в виде пены. Пену растворяли в этилацетате, отфильтровывали 1,3дициклогексилмочевину и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан - 10% метанол/ этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены (0,475 г, 60%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 673 (М1).
Для С37Н50N6Ο6:
Вычислено: С 65,85; Н 7,47; N 12,45. Найдено: С 65,20; Н 7,26; N 12,67.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 427 (0,41 г, 0,61 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/85% этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,26 г, 75%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 574 (М+1).
Для С32Η42N6Ο4:
Вычислено: С 66,88; Н 7,37; N 14,62.
Найдено: С 66,64; Н 7,38; N 14,34.
Приготовление 428
К раствору продукта по приготовлению 427 (0,70 г, 1,18 ммоль) в безводном NN диметилформамиде (25 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,17 г, 1,22 ммоль) и пирролидин (0,09 мл, 1,11 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,25 г, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением светло-коричневого твердого продукта в виде пены. Пену растворяли в этилацетате, отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены (0,58 г, 76%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 647 (М+1).
Для С35Н46N6Ο6:
Вычислено: С 65,00; Н 7,17; N 12,99.
Найдено: С 63,16; Н 6,81; N 12,91.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 428 (0,49 г, 0,76 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью
319
320 продукт в виде светло-желтого твердого вещества (7,14 г, 60%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 290 (М+1).
Для СнН^3О4:
Вычислено: С 58,13; Н 5,23; N 14,53.
Найдено: С 58,38; Н 5,33; N 14,48.
Приготовление 431 флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,27 г, 65%). Данные 1Н ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 547 (М+1).
Для С30Н38^О4:
Вычислено: С 65,91; Н 7,01; N 15,37. Найдено: С 65,37; Н 6,81; N 14,83.
Приготовление 429 о~
Ο = Ν’
Ν Η
К раствору 4-метилимидазола (5,00 г, 61 ммоль) при 0°С и концентрированной азотной кислоты (8,22 мл, 183 ммоль), добавляли при перемешивании концентрированную серную кислоту (8,28 мл, 155 ммоль). После завершения добавления, ледяную баню удаляли и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем выливали в ледяную воду. Ярко-желтый осадок собирали вакуумной фильтрацией и тщательно промывали водой с получением желаемого продукта в виде бледножелтого твердого вещества (5,28 г, 68%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (БЭ) т/е 127 (М+).
Для С(1 ЕШУ:
Вычислено: С 37,80; Н 3,96; N 33,06.
Найдено: С 37,73; Н 3,79; N 33,32.
Приготовление 430
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,70 г 60% дисперсия в минеральном масле, 43 ммоль) в ^^диметилформамиде (50 мл) при 0°С, добавляли раствор продукта по приготовлению 429 (5,15 г, 41 ммоль) в NN диметилформамиде (50 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 5 из примеров части 1 (10,84 г, 45 ммоль) в NN диметилформамиде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого масла, которое содержало смесь 9:1 желаемого пространственного изомера и нежелаемого 5-нитро-4-метил пространственного изомера. Флэш-хроматография (силикагель, 25%-50% этилацетат/гексан) давала желаемый
К суспензии 5% палладия на углероде (1,10 г) и диоксана (55 мл) в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 430 (1,55 г, 5,35 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1ά из примеров части 2 А (2,03 г, 5,35 ммоль) и 1 -гидроксибензотриазолгидрата (0,80 г, 5,88 ммоль) в 25 мл диоксана при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3дициклогексилкарбодиимид (1,21 г, 5,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1 ,3-дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены (1,91 г, 57%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 622 (М+1).
Для СззН4зN5О7:
Вычислено: С 63,75; Н 6,97; N 11,26.
Найдено: С 62,75; Н 6,89; N 11,76.
Приготовление 432
К раствору продукта по приготовлению
431 (1,51 г, 2,41 ммоль) в диоксане (75 мл) и воде (35 мл) при комнатной температуре, добавляли гидроксид лития (0,31 г, 7,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при ком321
322 натной температуре, в это время диоксан упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены, которую использовали без последующей очистки (1,18 г, 83%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 594 (М+1).
Приготовление 433
ΝΗ
К раствору продукта по приготовлению 432 (0,50 г, 0,84 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,126 г, 0,93 ммоль) и 4метилпиперидин (0,10 мл, 0,84 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, в это время добавляли 1,3дициклогексилкарбодиимид (0,19 г, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены. Пену растворяли в этилацетате, отфильтровывали 1,3дициклогексилмочевину и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,24 г, 44%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 675 (М+1).
Для Сз7Н50N6О6:
Вычислено: С 65,85; Н 7,47; N 12,45.
Найдено: С 64,70; Н 6,86; N 12,49.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 433 (0,18 г, 0,27 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,12 г, 75%).
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 573 (М-1).
Для С32Н42^О4:
Вычислено: С 66,88; Н 7,37; N 14,62.
Найдено: С 65,86; Н 7,18; N 13,82.
Приготовление 434
ЫН
К раствору продукта по приготовлению 433 (0,50 г, 0,84 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,13 г, 0,93 ммоль) и пирролидин (0,07 мл, 0,84 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, в это время добавляли 1 ,3 -дициклогексилкарбодиимид (0,19 г, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением светло-коричневого твердого продукта в виде пены. Пену растворяли в этилацетате, отфильтровали 1,3-дициклогексилмочевину и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,28 г, 50%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 647 (М+1).
Для С35Н46N6О6:
Вычислено: С 65,00; Н 7,17; N 12,99.
323
324
Для С5Н^О2:
Вычислено: С 42,55; Н 5,00; N 29,77.
Найдено: С 42,43; Н 4,99; N 29,48.
Приготовление 436 о
Найдено: С 64,08; Н 7,31; N 12,81.
Пример 237
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 434 (0,20 г, 0,30 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,12 г, 73%). Данные ‘НЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) т/е 546 (М+).
Для С30Н38^О4:
Вычислено: С 65,91; Н 7,01; N 15,37.
Найдено: С 65,10; Н 7,10; N 14,97.
Приготовление 435
К раствору 2-этилимидазола (10,0 г, 104 ммоль) при 0°С и концентрированной азотной кислоты (15 мл, 312 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (14 мл, 265 ммоль) при перемешивании. После полного добавления, ледяную баню удаляли и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем выливали в ледяную воду и подщелачивали №О11 (рН ~ 6). Водную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением не совсем белого твердого продукта. Сырой твердый продукт перекристаллизовывали в метаноле с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (6,26 г, 43%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (К) т/е 142 (М+1).
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,49 г 60% дисперсия в минеральном масле, 37,2 ммоль) в ^^диметилформамиде (30 мл) при 0°С, добавляли раствор продукта по приготовлению 435 (5,0 г, 35,4 ммоль) в NN диметилформамиде (30 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 5 из примеров части 1 (9,50 г, 39,0 ммоль) в NN диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением оранжевого масла. Флэш-хроматография сырого масла (силикагель, 20%-60% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде светложелтого твердого вещества (8,48 г, 79%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (Σ8) т/е 302 (М-1).
Для ^Η^Ν^
Вычислено: С 59,40; Н 5,65; N 13,85.
Найдено: С 59,49; Н 5,43; N 13,93.
Приготовление 437
К суспензии 5% палладия на углероде (0,75 г) и диоксане (60 мл), в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 436 (0,93 г, 3,07 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1а из раздела примеры, часть 2, (1,16 г, 3,07 ммоль) и 1 -гидроксибензотриазолгидрата (0,46 г, 3,37 ммоль) в 30 мл диоксана при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3дициклогексилкарбодиимид (0,70 г, 3,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при
325
326 комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло оранжевого твердого вещества в виде пены (1,18 г, 61%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 636 (М++1).
Для С34Н45^Оу:
Вычислено: С 64,23; Н 7,13; N 11,02. Найдено: С 63,45; Н 6,70; N 10,91.
К раствору продукта по приготовлению 437 (1,51 г, 2,38 ммоль) в диоксане (75 мл) и воде (35 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (0,30 г, 7,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время диоксан упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли). Водный слой подкисляли (рН 2-3) с помощью НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло желтоватокоричневого твердого вещества в виде пены, которую использовали без последующей очистки (1,40 г, 97%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 606 (М-1).
Для С32Η41N5О7:
Вычислено: С 63,25; Н 6,80; N 11,52.
Найдено: С 61,13; Н 6,44; N 11,40.
Приготовление 439
К раствору продукта по приготовлению 438 (0,40 г, 0,66 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,10 г, 0,72 ммоль) и 4-метилпиперидин (0,08 мл, 0,66 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,15 г, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением светло-коричневой твердой пены. Пену растворяли в этилацетате, отфильтровывали 1,3дициклогексилмочевину и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,372 г, 80%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 689 (М+1).
Для С38Н52^О6:
Вычислено: С 66,26; Н 7,61; N 12,20. Найдено: С 65,31; Н 7,15; N 11,85.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 439 (0,30 г, 0,43 ммоль) и анизола (0,06 мл, 0,58 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,19 г, 75%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) т/е 588 (М+).
Для С33Н44^О4:
Вычислено: С 67,32; Н 7,53; N 14,27.
Найдено: С 67,48; Н 7,32; N 14,07.
327
328
Найдено: С 66,36; Н 7,16; N 14,78.
Приготовление 441 о
Ο = Ν+
К раствору продукта по приготовлению 438 (0,60 г, 1,00 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,15 г, 1,09 ммоль) и пирролидин (0,08 мл, 1,00 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,23 г, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены. Пену растворяли в этилацетате, отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину и фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде желтоватокоричневого твердого вещества в виде пены (0,50 г, 76%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 661 (М+1).
Для С34Н45N5О7:
Вычислено: С 65,43; Н 7,32; N 12,72.
Найдено: С 63,85; Н 7,03; N 12,71.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 440 (0,35 г, 0,54 ммоль) и анизола (0,07 мл, 0,65 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом, насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,26 г, 86%). Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) т/е 560 (М+).
Для С31Н40^О4:
Вычислено: С 66,41; Н 7,19; N 14,99.
К раствору концентрированной азотной кислоты (2,38 мл, 53 ммоль) при 0°С в 85 мл уксусного ангидрида добавляли твердый продукт 2-фенилимидазола (7,5 г, 52 ммоль) при перемешивании. После завершения добавления, ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали при 95-100°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем выливали в ледяную воду и нейтрализовали 1н. №О11. Водную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением бежевого твердого продукта. Сырой твердый продукт перекристаллизовывали в метаноле с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (1,55 г, 16%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 190 (М+1).
Для С0Н7^О2:
Вычислено: С 57,14; Н 3,73; N 22,21.
Найдено: С 57,17; Н 3,85; N 21,95.
Приготовление 442
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,30 г 60% дисперсия в минеральном масле, 7,38 ммоль) в ^^диметилформамиде (30 мл) при 0°С, добавляли раствор продукта по приготовлению 441 (1,33 г, 7,03 ммоль) в NN диметилформамиде (20 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 6 из примеров части 1 (1,88 г, 7,73 ммоль) в NN диметилформамиде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого масла. Флэш-хроматография (силикагель, 20%-50% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (1,50 г, 61%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 352 (М+1).
Для С19Н17NзО4:
Вычислено: С 64,95; Н 4,88; N 11,96.
Найдено: С 65,23; Н 5,04; N 11,98.
329
330
Приготовление 443
К суспензии 5% палладия на углероде (0,68 г) в тетрагидрофуране (75 мл), в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 442 (1,34 г, 3,81 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1б из примеров части 2 А (1,45 г, 3,81 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,57 г, 4,20 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,87 г, 4,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан этилацетат) с получением желаемого продукта в виде оранжево-желтого твердого продукта в виде пены (2,04 г, 78%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 684 (М+1).
Для С38Η45N5Ο7:
Вычислено: С 66,75; Н 6,63; N 10,24.
Найдено: С 65,89; Н 6,26; N 10,12.
Приготовление 444
К раствору продукта по приготовлению 443 (1,94 г, 2,84 ммоль) в диоксане (60 мл) и воде (30 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (0,48 г, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время диоксан упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли). Водный слой подкисляли (рН 2-3) с помощью НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде оранжево-желтого твердого вещества в виде пены, которую использовали без последующей очистки (1,71 г, 92%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 656 (М+1).
Для С36Н41N5О7:
Вычислено: С 65,94; Н 6,30; N 10,68.
Найдено: С 63,03; Н 5,86; N 10,60.
Приготовление 445
ΝΗ
К раствору продукта по приготовлению 444 (0,65 г, 0,99 ммоль) в безводном ΗΉдиметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -гидроксибензотриазолгидрат (0,148 г, 1,09 ммоль) и пирролидин (0,08 мл, 0,99 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,23 г, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением светлой желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены. Пену растворяли в этилацетате, отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,31 г, 44%). Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 709 (М+1).
Для С4οΗ48N606:
Вычислено: С 67,78; Н 6,83; N 11,86.
Найдено: С 67,17; Н 6,92; N 11,67.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 445 (0,27 г, 0,38 ммоль) и анизола (0,07 мл, 0,65 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагре331
332 вали до комнатной температуры и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом, насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,23 г, 99%). Данные *Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 609 (М+1).
Для С39Н42N6О8Ρ6:
Вычислено: С 55,98; Н 5,06; N 10,04. Найдено: С 56,21; Н 5,14; N 10,12.
Приготовление 446
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,12 г 60% дисперсия в минеральном масле, 28 ммоль) в У^диметилформамиде (50 мл) при 0°С, добавляли раствор 3-нитропиррола (3,00 г, 27 ммоль) в У^диметилформамиде (30 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 2 из раздела примеры, часть 2А, (7,31 г, 27 ммоль) в диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением оранжево-желтого масла. Флэш-хроматография (силикагель, 30%-50% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде желтого масла (6,20 г, 75%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 303 (М-1).
Для С15Н16^О5:
Вычислено: С 59,21; Н 5,30; N 9,21.
Найдено: С 59,20; Н 5,40; N 9,03.
Приготовление 447
К суспензии 5% палладия на углероде (2,00 г) и тетрагидрофуране (100 мл), в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 446 (4,10 г, 13,5 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1] из примеров части 2А (5,10 г, 13,5 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (3,06 г, 14,8 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (2,02 г, 14,8 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло оранжевого твердого вещества в виде пены (4,00 г, 47%).
Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 635 (М+1).
Для С35Н46N4О7:
Вычислено: С 66,23; Н 7,30; N 8,83.
Найдено: С 66,30; Н 7,31; N 9,03.
Приготовление 448
К раствору продукта по приготовлению 447 (3,86 г, 6,08 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (30 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (0,64 г, 15,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светлой желтоватокоричневой пены, которую использовали без последующей очистки (3,54 г, 96%). Данные ХНЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 607 (М+1).
Для СззΗ42N4О7:
Вычислено: С 65,33; Н 6,98; N 9,23.
Найдено: С 64,83; Н 6,76; N 8,65.
333
334
Приготовление 449
К раствору продукта по приготовлению 448 (3,46 г, 5,71 ммоль) в безводном дихлорметане (75 мл) при 0°С добавляли Ν-метилморфолин (0,76 мл, 6,86 ммоль) и 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (1,11 г, 6,29 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли 4-метилпиперидин (0,75 мл, 6,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,20 г, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердые продукты отфильтровали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (3,20 г, 82%). Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 688 (М+1).
Для С39Н53N5О6:
Вычислено: С 68,10; Н 7,77; Ν 10,18.
Найдено: С 67,55; Н 7,72; Ν 10,28.
Пример 241 и 242
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 449 (3,10 г, 4,51 ммоль) и анизола (0,52 мл, 4,73 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (12 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого продукта в виде пены (2,05 г, 77%). Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 586 (М-1).
Для С34Н45^О4:
Вычислено: С 69,48; Н 7,72; Ν 11,92. Найдено: С 69,27; Н 7,69; Ν 11,70.
Диастереомерное разделение: продукт разделяли путем ВЭЖХ [упаковочный материал КготазП, 15% 3 спирт/85% гептан (мае/ 0,2% ΌΜΕΆ)] с получением двух диастереомеров. Первый диастереомер (0,80 г) (время удерживания = 7,13 мин) растворяли в этилацетате (20 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловым эфире (3 мл) при перемешивании. Белый осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт по примеру 241 (0,79 г) в виде белого некристаллического твердого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 588 (М+1).
Для Сэ4Н45^О4-НС1:
Вычислено: С 65,42; Н 7,42; Ν 11,22.
Найдено: С 64,26; Н 7,37; Ν 10,93.
Второй диастереомер (0,65 г) (время удерживания = 8,23 мин) растворяли в этилацетате (20 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (2 мл), перемешивая. Белый осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт по примеру 242 (0,61 г) в виде белого некристаллического твердого продукта. Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 588 (М+1).
Для С34Н45^О4-НС1:
Вычислено: С 65,42; Н 7,42; Ν 11,22. Найдено: С 64,52; Н 7,31; Ν 10,72.
Приготовление 250 о“
К раствору пиразола (20,0 г, 294 ммоль) при 0°С и дымящей азотной кислотой (40 мл, 881 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (40 мл, 750 ммоль) при перемешивании. После завершения добавления, ледяную баню удаляли и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и затем выливали в ледяную воду, с получением не совсем белого осадка. Осадок собирали путем вакуумной фильтрации и сырой твердый продукт перекристаллизовывали в метаноле с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (20,4 г, 61%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 114 (М+1).
335
336
Приготовление 451
Вг
К перемешиваемой суспензии 2-нафтил уксусной кислоты в тетрахлориде углерода (100 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (64,01 г, 538 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли N бромсукцинимид (57,4 г, 323 ммоль), бромистоводородную кислоту (48% водный раствор, 1,7 мл) и тетрахлорид углерода (100 мл) и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, сукцинимид отфильтровали и добавляли по каплям этанол (150 мл). Этот раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Сырое масло очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель; 10% этилацетат/гексан) с получением желтого масла, которое затвердевало при стоянии. Твердый продукт обрабатывали 5% этилацетатом/гексаном с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (37,5 г, 48%). Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) т/е 292,294 (М+).
Для С14Н13ВГО2:
Вычислено: С 57,36; Н 4,47. Найдено: С 58,27; Н 4,51.
Приготовление 452 о”
Ο=Ν+
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,30 г 60% дисперсия в минеральном масле, 32,5 ммоль) в Н^диметилформамиде (35 мл) при 0°С добавляли раствор продукта по приготовлению 451 (3,50 г, 31,0 ммоль) в NN диметилформамиде (25 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 451 (9,98 г, 34,04 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением желтого масла. Флэш-хроматография (силикагель, 15%-40% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде светло-желтого масла (5,40 г, 54%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 326 (М+1).
Приготовление 453
ЫН
К суспензии 5% палладия на активированном угле (5,00 г) и тетрагидрофурана (100 мл), в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 452 (5,00 г, 15,4 ммоль) в виде раствора в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 16 из раздела примеры, часть 2 (4,00 г, 10,5 ммоль), 1 ,3 -дициклогексилкарбодиимида (2,44 г, 11,8 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (1,61 г, 11,8 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и оставшиеся твердые продукты отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 70% этилацетат/гексан - этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (4,75 г, 69%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 658 (М+1).
Для С36Η43N5Ο7:
Вычислено: С 65,74; Н 6,59; N 10,65.
Найдено: С 65,11; Н 6,46; N 10,66.
Приготовление 454
К раствору продукта по приготовлению 453 (3,95 г, 6,01 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), воде (30 мл) и этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (1,01 г, 24,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным
337
338 солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светлой желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены, которую использовали без дополнительной очистки (3,55 г, 94%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 630 (М+1).
Приготовление 455
К раствору продукта по приготовлению 454 (0,40 г, 0,64 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли >метилморфолин (0,08 мл, 0,76 ммоль) и 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (0,12 г, 0,70 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры, в это время добавляли пирролидин (0,06 мл, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердые продукты отфильтровали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,21 г, 48%). Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 683 (М+1 ).
Для Сэ4Нд6^О6:
Вычислено: С 66,84; Н 6,79; N 12,31.
Найдено: С 64,83; Н 6,53; N 12,64.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 455 (0,19 г, 0,29 ммоль) и анизола (0,03 мл, 0,30 ммоль) в безводном дихлорметане (12 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,8 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в ва кууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат - 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/ этилацетат) с получением не совсем белого твердого продукта в виде пены (0,11 г, 65%). Свободное от основания вещество растворяли в этилацетате (5 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (1 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала желаемый продукт (0,12 г) в виде белого аморфного твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 583 (М+1).
Для С33Н38^О4-2НС1:
Вычислено: С 60,46; Н 6,15; N 12,82.
Найдено: С 61,22; Н 6,50; N 12,75.
Приготовление 456
К раствору продукта по приготовлению 454 (0,50 г, 0,80 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли N метилморфолин (0,11 мл, 0,95 ммоль) и 2-хлор-
4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,15 г, 0,87 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли 2М раствор Ν,Ν-диметиламина (0,83 мл, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердые продукты отфильтровали и фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, этилацетат - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (0,27 г, 52%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 657 (М+1 ).
Для С36Н44^О6:
Вычислено: С 65,84; Н 6,75; N 12,80.
Найдено: С 63,89; Н 6,65; N 13,06.
Пример 244
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 456 (0,26 г, 0,40 ммоль) и анизола (0,04 мл, 0,42 ммоль) в безводном дихлорме339
340
Найдено: С 55,26; Н 4,89; Ν 13,62.
тане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2,3 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат - 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением не совсем белого твердого продукта в виде пены (0,16 г, 64%). Свободное от основания вещество растворяли в этилацетате (5 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (1 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала желаемый продукт (0,17 г) в виде не совсем белого аморфного твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 557 (М+1).
Для ^Η^Ν^^ΗΟ:
Вычислено: С 59,14; Н 6,08; Ν 13,35. Найдено: С 59,87; Н 6,22; Ν 13,16.
Приготовление 457
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (1,49 г 60% дисперсия в минеральном масле, 37,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) при 0°С, добавляли раствор по приготовлению 450 (4,00 г, 35,4 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (25 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 2 из раздела примеры, часть 2А (10,6 г, 38,9 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого масла. Флэш-хроматография (силикагель, 15%-40% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде светложелтого масла (9,90 г, 92%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 304 (М1).
Для СМН15^О5:
Вычислено: С 55,08; Н 4,95; Ν 13,76.
Приготовление 458
ΝΗ
К суспензии 5% палладия на активированном угле (2,50 г) в тетрагидрофуране (60 мл) в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 457 (2,60 г, 8,55 ммоль) в виде раствора в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 16 из раздела примеры, часть 2А (3,25 г, 8,55 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (1,94 г, 9,40 ммоль) и 1 -гидроксибензотриазолгидрата (1,28 г, 9,40 ммоль) в 35 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и твердые продукты отфильтровали. Фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 70% этилацетат/ гексан - этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (4,14 г, 76%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 638 (М+1).
Для С33Н43№5О8:
Вычислено: С 62,15; Н 6,80; Ν 10,98.
Найдено: С 62,05; Н 6,85; Ν 11,07.
Приготовление 459
ΝΗ
К раствору продукта по приготовлению 458 (3,95 г, 6,21 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), воде (30 мл) и этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (1,04 г, 24,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным
341
342 солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены, которую использовали без дополнительной очистки (3,53 г, 93%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 610 (М+1).
Для С31Н39^О8:
Вычислено: С 61,07; Н 6,45; N 11,49. Найдено: С 59,51; Н 6,17; N 11,86.
Приготовление 460
К раствору продукта по приготовлению 458 (0,60 г, 0,99 ммоль) в безводном дихлорметане (35 мл) при 0°С добавляли N метилморфолин (0,13 мл, 1,18 ммоль) и 2-хлор-
4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,19 г, 1,09 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли пирролидин (0,09 мл, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,375 г, 57%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 661 (М-1).
Для С35Н46N6О7:
Вычислено: С 63,43; Н 7,00; N 12,68.
Найдено: С 63,03; Н 7,00; N 12,62.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 460 (0,26 г, 0,39 ммоль) и анизола (0,04 мл, 0,42 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2,3 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат -10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением белого твердого продукта в виде пены (0,17 г, 80%). Свободное от основания вещество растворяли в этилацетате (5 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (1 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала желаемый продукт (0,18 г) в виде белого аморфного твердого вещества. Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 563 (М+1).
Для С30Н38^О5-2НС1:
Вычислено: С 56,69; Н 6,34; N 13,22. Найдено: С 58,29; Н 6,29; N 13,52.
Приготовление 461
К раствору продукта по приготовлению 459 (0,60 г, 0,99 ммоль) в безводном дихлорметане (35 мл) при 0°С добавляли ^метилморфин (0,13 мл, 1,18 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметокси1,3,5-триазин (0,19 г, 1,09 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли 2М раствор Ν,Ν-диметиламина (0,52 мл, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белой твердой пены (0,35 г, 56%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 635 (М-1).
Для СззН44N6О7:
Вычислено: С 62,25; Н 6,97; N 13,20.
Найдено: С 61,78; Н 6,89; N 13,05.
Пример 246
ΝΗ
343
344
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 461 (0,25 г, 0,39 ммоль) и анизола (0,04 мл, 0,42 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2,3 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат - 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением белого твердого продукта в виде пены (0,19 г, 89%). Свободное от основания вещество растворяли в (5 мл) этилацетата и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (1 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала желаемый продукт (0,19 г) в виде белого аморфного твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 537 (М+1).
Для С28Н^6О5-2НС1:
Вычислено: С 55,17; Н 6,28; N 13,79.
Найдено: С 56,27; Н 6,15; N 14,06.
Приготовление 462
К суспензии 5% палладия на активированном угле (0,65 г) и тетрагидрофурана (40 мл) в реакционной колбе Парра добавляли продукт по приготовлению 457 (0,65 г, 2,14 ммоль) в виде раствора в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1] из примеров части 2А (0,81 г, 2,14 ммоль), 1 ,3 -дициклогексилкарбодиимида (0,49 г, 2,35 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,32 г, 2,35 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 70% этилацетат/гексан - этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,82 г, 60%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 636 (М+1).
Для С34Η45N5Ο7:
Вычислено: С 64,23; Н 7,13; N11,02. Найдено: С 64,53; Н 7,04; N 10,97.
Приготовление 463
ΝΗ
К раствору продукта по приготовлению 462 (0,72 г, 1,14 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), воде (15 мл) и этаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (0,19 г, 4,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки (0,71 г, 99%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 606 (М-1 ).
463 (0,20 г, 0,32 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли N метилморфолин (0,05 мл, 0,39 ммоль) и 2-хлор-
4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,07 г, 0,35 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли пирролидин (0,03 мл, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток
345
346 растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,18 г, 85%). Данные ‘Н ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 661 (М+1).
Для С36Н48^О6:
Вычислено: С 65,43; Н 7,32; N 12,72. Найдено: С 64,37; Н 7,24; N 12,47.
Пример 247
К перемешиваемому раствор продукта по приготовлению 464 (0,21 г, 0,31 ммоль) и анизола (0,04 мл, 0,42 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,8 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат - 10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением белого твердого продукта в виде пены (0,15 г, 86%), свободное от основания вещество растворяли в этилацетате (5 мл) и затем добавляли при перемешивании насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (1 мл). Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала желаемый продукт (0,13 г) в виде белого аморфного твердого вещества. Данные ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 561 (М+1).
Для С31Н40^О4-2НС1:
Вычислено: С 58,76; Н 6,68; N 13,26. Найдено: С 59,73; Н 6,63; N 13,35.
Приготовление 465
К раствору продукта по приготовлению 463 (0,32 г, 0,52 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли ^метилморфолин (0,07 мл, 0,62 ммоль) и 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (0,10 г, 0,57 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли 2М раствор ^Ν-диметиламина (0,29 мл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,19 г, 58%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 635 (М+1).
Для С34Н46^О6:
Вычислено: С 64,33; Н 7,30; N 13,24.
Найдено: С 63,64; Н 7,35; N 12,95.
Пример 248
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 465 (0,19 г, 0,29 ммоль) и анизола (0,03 мл, 0,33 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (1,8 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат -10% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/1 0% метанол/этилацетат) с получением белого твердого продукта в виде пены (0,14 г, 88%), свободное от основания вещество растворяли в этилацетате (5 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (1 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала желаемый продукт (0,12 г) в виде белого аморфного твердого вещества.
‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 535 (М+1).
347
348
Для С^ЧО^НСИ
Вычислено: С 57,33; Н 6,64; N 13,83.
Найдено: С 58,11; Н 6,61; N 13,78.
Приготовление 466
К суспензии 5% палладия на активированном угле (2,60 г) в тетрагидрофуране (100 мл), в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 136 из раздела примеры, часть 2 А (5,00 г, 15,3 ммоль) в виде твердого продукта. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1] из раздела примеры, часть 2А (5,80 г, 15,3 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (3,48 г, 16,9 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (2,29 г, 16,9 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1,3дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 80% этилацетат/гексан - 5% метанол/ этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (7,96 г, 80%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 656 (М+1).
Для С37Н45N5Ο6:
Вычислено: С 67,77; Н 6,92; N 10,68.
Найдено: С 67,49; Н 6,88; N 11,71.
Приготовление 467
К раствору продукта по приготовлению 466 (8,73 г, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) и воде (60 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (2,23 г, 53,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 35 мин при комнатной температуре, в это время тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены, которую использовали без дополнительной очистки (8,18 г, 98%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 628 (М+1).
Для С35Н41N5Ο6:
Вычислено: С 66,97; Н 6,58; N 11,16. Найдено: С 66,68; Н 6,75; N 11,12.
Приготовление 468
К раствору продукта по приготовлению 467 (2,90 г, 4,61 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) при 0°С добавляли ^метилморфолин (0,61 мл, 5,53 ммоль) и 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (1,05 г, 5,99 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли 4-метилпиперидин (0,60 мл, 5,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляли 2-хлор-4,6-диметоксм-1,3,5-триазин (0,20 г). Реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (2,99 г, 92%). Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 709 (М+1).
Для С41Н52N6Ο5:
Вычислено: С 69,47; Н 7,39; N 11,85.
Найдено: С 69,30; Н 7,47; N 11,92.
Примеры 249 и 250
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 468 (4,40 г, 6,20 ммоль) и анизола (0,71 мл, 6,50 ммоль) в безводном дихлорметане (140 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (14 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собира349
350 ли, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном.
Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (3,75 г, 99%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 609 (М+1).
Для С36Н44N6О3:
Вычислено: С 71,03; Н 7,29; N 13,80. Найдено: С 69,83; Н 7,17; N 13,54.
Разделение диастереомеров: желаемый продукт разделяли путем ВЭЖХ [упакованный материал КготазП, 15% 3А спирт/85% гептан (мас./0,2% ΌΜΕΆ)] с получением двух диастереомеров. Первый диастереомер (1,30 г) (время удерживания = 6,77 мин) растворяли в этилацетате (20 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловым эфире (3 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт примера 249 (1,10 г) в виде белого аморфного твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 609 (М+1 ).
Для С36Н44^О3-НС1:
Вычислено: С 67,02; Н 7,03; N 13,03. Найдено: С 66,53; Н 6,96; N 12,80.
Второй диастереомер (1,50 г) (время удерживания = 9,17 мин) растворяли в этилацетате (20 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфиром (3 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт примера 250 (1,47 г) в виде белого аморфного твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 609 (М+1 ).
Для С36Н44^О3-НС1:
Вычислено: С 67,02; Н 7,03; N 13,03. Найдено: С 66,08; Н 6,95; N 12,71.
Приготовление 469
ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли пирролидин (0,75 мл, 8,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1 ,3,5-триазин (0,20 г). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, этилацетат - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (5,30 г, 96%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 681 (М+1 ).
Для С3сН48^О5:
Вычислено: С 68,80; Н 7,11; N 12,34. Найдено: С 68,07; Н 7,10; N 12,85.
Примеры 251 и 252
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 469 (5,15 г, 7,55 ммоль) и анизола (0,86 мл, 7,93 ммоль) в безводном дихлорметане (150 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/ этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/ этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (4,11 г, 94%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 581 (М+1).
Для Сз4Н40N6О3:
Вычислено: С 70,32; Н 6,94; N 14,47. Найдено: С 70,34; Н 6,79; N 13,70.
Разделение диастереомеров: желаемый продукт разделяли путем ВЭЖХ [продукт упакованный КготазП, 15% 3 спирт/85% гептан (мас/0,2% ΌΜΕΆ)] с получением двух диастереомеров. Первый диастереомер (1,70 г) (время удерживания = 7,72 мин) растворяли в этилацетате (20 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (3
К раствору продукта по приготовлению
467 (5,10 г, 8,11 ммоль) в безводном дихлорметане (75 мл) при 0°С добавляли N метилморфолин (1,07 мл, 9,73 ммоль) и 2-хлор4,6-диметокси-1,3,5-триазин (1,85 г, 10,5
351
352 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт примера 251 (1,27 г) в виде не совсем белого аморфного твердого продукта. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 581 (М+1).
Для Сз4Н4(NбОз‘2ΗС1:
Вычислено: С 66,17; Н 6,70; N 13,62.
Найдено: С 65,65; Н 6,90; N 13,48.
Второй диастереомер (1,40 г) (время удерживания = 10,81) растворяли в этилацетате (20 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (3 мл) при перемешивании. Белый осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт примера 252 (1,47 г) в виде не совсем белого аморфного твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 581 (М+1).
Для Сз4Η4(NбОз‘2ΗС1:
Вычислено: С 66,17; Н 6,70; N 13,62.
Найдено: С 65,73; Н 7,03; N 13,31.
Приготовление 470
ΗΝ
К суспензии 5% палладия на активированном угле (2,60 г) в тетрагидрофуране (100 мл), в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 99 из раздела примеры, часть 2 А (5,00 г, 15,3 ммоль), в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521 и фильтрат затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1] из примеров части 2 (5,80 г, 15,3 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (3,48 г, 16,9 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (2,29 г, 16,9 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 80% этилацетат/гексан - 5% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светложелтого твердого вещества в виде пены (7,96 г,
80%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΐ8) т/е 682 (М+1).
Для С39Η47N5О6:
Вычислено: С 68,70; Н 6,95; N 10,27.
Найдено: С 68,27; Н 6,86; N 10,77.
Приготовление 471
ΗΝ
К раствору продукта по приготовлению 470 (8,73 г, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) и воде (60 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (2,23 г, 53,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 35 мин при комнатной температуре, в это время тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены, которую использовали без дополнительной очистки (8,18 г/98%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 654 (М+1).
Для С37Η43N5О6:
Вычислено: С 67,98; Н 6,63; N 10,71.
Найдено: С 66,83; Н 6,59; N 10,50.
Приготовление 472
ΝΗ
К раствору продукта по приготовлению 471 (1,00 г, 1,52 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли N метилморфолин (0,20 мл, 1,82 ммоль) и 2-хлор-
4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,35 г, 1,98 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли 2М раствор Ν,Ν-диметиламина (0,84 мл, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляли 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (0,08 г). Реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа
353
354 и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 90% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (0,83 г, 80%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 681 (М+1).
Для С39Н4дЫ6О5:
Вычислено: С 68,80; Н 7,11; N 12,34. Найдено: С 68,23; Н 7,03; N 12,66.
Пример 253
ΝΗ
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 472 (3,10 г, 4,52 ммоль) и анизола (0,52 мл, 4,75 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (2,40 г, 91%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 581 (М+1).
Для С34Н40^О3:
Вычислено: С 70,32; Н 6,94; N 14,47.
Найдено: С 69,36; Н 6,71; N 14,10.
Разделение диастереомеров: желаемый продукт разделяли путем ВЭЖХ [упаковочный материал Кготазй, 15% 3А спирт/85% гептан (м/0,2% ЭМЕЛ)] с получением двух диастереомеров. Второй диастереомер (0,76 г) (время удерживания = 9,98 мин) растворяли в этилацетате (15 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (2 мл) при перемешивании. Белый остаток собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт примера 253 (0,70 г) в виде белого аморфного твердого продукта. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 581 (М+1 ).
Для С34Н40^О3-НС1:
Вычислено: С 66,18; Н 6,70; N 13,62.
Найдено: С 64,39; Н 6,69; N 13,19.
Приготовление 473
ΝΗ
К раствору продукта по приготовлению 5 из примеров части 2 (3,60 г, 5,90 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли Ν-метилморфолин (0,78 мл, 7,08 ммоль) и 2хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (1,35 г, 7,67 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли 2М раствор ^^диметиламина (3,30 мл, 6,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляли 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (0,30 г). Реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, твердый продукт отфильтровывали и фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светложелтого твердого вещества в виде пены (2,93 г, 78%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 637 (М+1).
Для С33Н44^О7:
Вычислено: С 62,25; Н 6,97; N 13,20.
Найдено: С 61,02; Н 6,67; N 13,72.
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 473 (3,60 г, 5,65 ммоль) и анизола (0,65 мл, 5,93 ммоль) в безводном дихлорметане (130 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (13 мл) через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с
355
356 получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (2,20 г, 73%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 537 (М+1).
Для С28Н36N6Ο5:
Вычислено: С 62,67; Н 6,76; N 15,66.
Найдено: С 62,53; Н 6,62; N 15,57.
Разделение диастереомеров: продукт разделяли путем ВЭЖХ [упаковочный материал Кготазй, 15% ЗА спирт/85% гептан (м/0,2% ЭМЕЛ)] с получением двух диастереомеров. Второй диастереомер (0,45 г) (время удерживания = 10,70 мин) растворяли в этилацетате (10 мл) и затем добавляли насыщенный раствор соляной кислоты в диэтиловом эфире (2 мл) при перемешивании. Белый осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Сушка в вакууме давала продукт примера 254 (0,40 г) в виде белого аморфного твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 537 (М+1).
Для С28Н36МвО5-2НС1.
Вычислено: С 55,17; Н 6,28; N 13,79.
Найдено: С 56,56; Н 6,38; N 14,26.
Приготовление 474
Ο-Ν
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,155 г 60% дисперсии в минеральном масле, 3,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) при 0°С, добавляли раствор 3нитропиррола (0,600 г, 3,68 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 5, примеры часть 1, в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого масла, которое содержало 9:1 смесь желаемого региоизомера и нежелательного 5-нитро-4-метил региоизомера. Флэш-хроматография (силикагель, 20-50% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (2,53 г, 60%).
Приготовление 475
Ο = Ν? ζ} Ύό
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 474 (1,01 г, 1,59 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (15 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (0,26 г, 6,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время диоксан упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светлого желтоватокоричневого твердого вещества в виде пены, которую использовали без дополнительной очистки (0, 96 г, 99%).
Приготовление 476
К перемешиваемому раствору по приготовлению 475 (0,433 г, 1,46 ммоль), гидрохлориду метилового эфира Б-пролина (0,241 г, 1,46 ммоль), 1 -гидроксибензотриазолгидрата (0,200 г, 1,46 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,660 г, 5,10 ммоль) в безводном 1,2дихлорметане (30 мл), при комнатной температуре, добавляли 1 -(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимид (0,310 г, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, гасили водой (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого твердого продукта. Хроматография с вращением колонки (силикагель, 35% этилацетат/гексан - 85% этилацетат/гексан), давала 0,250 г (42%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены.
357
358
Приготовление 477
К суспензии 5% палладия на активированном угле (1,75 г), этилацетата (90 мл) и этанола (10 мл), в реакционной колбе Парра, добавляли продукт по приготовлению 476 (3,51 г, 11,5 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 45 мин в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до оранжевого твердого продукта в виде пены, которую затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1а (4,33 г, 11,5 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (1,72 г, 12,6 ммоль) в 50 мл диоксана при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1 ,3 -дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены (4,5 г, 62%).
Пример 255
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 477 (0,77 г, 1,12 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100% этилацетат -5% метанол/95% этилацетат - 5% триэтиламин/1 0% метанол/85% этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,625 г, 95%).
Приготовление 478 9‘
Ο = Ν
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 475 (0,433 г, 1,46 ммоль), пирролидина (0,241 г, 1,46 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,200 г, 1,46 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (0,660 г, 5,10 ммоль) в безводном 1,2-дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,310 г, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, гасили водой (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого твердого продукта. Флэш-хроматография (силикагель, 40% этилацетат/гексан 100% этилацетат) давала 0,250 г (42%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены.
Приготовление 479
К суспензии 5% палладия на активированном угле (1,75 г), этилацетата (50 мл) и этанола (25 мл) в реакционной колбе Парра добавляли продукт по приготовлению 478 (3,51 г, 11,5 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 45 мин в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до оранжевого твердого продукта в виде пены, которую затем добавляли в предварительно полученную смесь продукта по приготовлению 1а (4,33 г, 11,5 ммоль) и 1-гидроксибензотриазолгидрата (1,72 г, 12,6 ммоль) в 50 мл диоксана при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
359
360 упаривали с получением желтого масла, которое содержало 9:1 смесь желаемого региоизомера и нежелаемого 5-нитро-4-метил региоизомера.
Флэш-хроматография (силикагель, 20%-50% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества (2,53 г, 60%).
Приготовление 481
9’
Ο-Ν ч, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1 ,3-дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан - 100% этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светлого желтоватокоричневого твердого вещества в виде пены (4,5 г, 62%).
Пример 256
ΝΗ
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 479 (0,77 г, 1,12 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100% этилацетат 5%/метанол/95% этилацетат - 5% триэтиламин/1 0% метанол/85% этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,625 г, 95%).
Приготовление 480
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,155 г 60% дисперсии в минеральном масле, 3,86 ммоль) в У^диметилформамиде (30 мл) при 0°С, добавляли раствор 3нитропиррола (0,600 г, 3,68 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (10 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 5, примеры часть 1 в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 480 (1,01 г, 1,59 ммоль) в диоксане (30 мл) и воде (15 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (0,26 г, 6,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время диоксан упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1 н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светлого желтоватокоричневого твердого вещества в виде пены, которую использовали без дополнительной очистки (0, 96 г, 99%).
Приготовление 482 ?’
Ο = Ν
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 481 (0,433 г, 1,46 ммоль), гидрохлорида метилового эфира Ь-пролина (0,241 г, 1,46 ммоль), 1 -гидроксибензотриазолгидрата (0,200 г, 1,46 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,660 г, 5,10 ммоль) в безводном 1,2дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (0,310 г, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, гасили водой (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом.
Объединенные экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого твердого продукта. Хроматография с вращением колонки (силикагель, 35% этилацетат/гексан - 85% этилацетат/гексан), давала 0,250 г (42%) желаемого
361
362 продукта в виде белого твердого вещества в виде пены.
Приготовление 483
ΝΗ
К суспензии 5% палладия на активированном угле (1,75 г) в метаноле (25 мл) добавляли продукт по приготовлению 482 (3,51 г, 11,5 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч в 1 атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до не совсем белого твердого продукта в виде пены, которую затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1й (4,33 г, 11,5 ммоль) и 1 -гидроксибензотриазолгидрата (1,72 г, 12,6 ммоль) в 50 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упари вали с получением желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены. Сырую пену очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением отдельных диастереомеров. Продукты по приготовлению 483А и по приготовлению 483В в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (4,5 г, 62%).
Пример 257
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 483 (0,77 г, 1,12 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и на сыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100% этилацетат 5% метанол/95% этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/85% этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,625 г, 95%).
Пример 258
перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 483В (0,77 г, 1,12 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли трифторук сусную кислоту через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и на сыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100% этилацетат - 5% метанол/ 95% этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/ 85% этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,625 г, 95%).
Приготовление 484
Ο=ί
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 481 (0,433 г, 1,46 ммоль), гидрохлориду метилового эфира Ь-пролина (0,241 г, 1,46 ммоль), 1 -гидроксибензотриазолгидрата (0,200 г, 1,46 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,660 г, 5,10 ммоль) в безводном 1,2дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (0,310 г, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, гасили водой (50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с
363
364 получением желтого твердого продукта. Хроматография с вращающейся колонкой (силикагель, 35% этилацетат/гексан - 85% этилацетат/гексан) давала 0,250 г (42%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены.
Приготовление 485
К суспензии 5% палладия на активированном угле (1,75 г), метанола (25 мл), добавляли продукт по приготовлению 484 (3,51 г, 11,5 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч в 1 атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до не совсем белого твердого продукта в виде пены, который затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 16 (4,33 г, 11,5 ммоль) и 1 -гидроксибензотриазолгидрата (1,72 г, 12,6 ммоль) в 50 мл ΝΝ-диметилформамида при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин в, это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены. Сырую пену очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (4,5 г, 62%).
Пример 259
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 485 (0,77 г, 1,12 ммоль) и анизола (0,05 мл, 0,47 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту через шприц. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100% этилацетат - 5% метанол/95% этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/85% этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,625 г, 95%).
Примеры, часть 2 В
Приготовление 486
К перемешиваемой взвеси гидрида натрия (0,750 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 18,7 ммоль) в ^^диметилформамиде (40 мл) при 0°С, добавляли раствор 3-нитропиррола (2,00 г, 17,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 5 из раздела примеры, часть 1, (4,77 г, 19,6 ммоль) в ^^диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого масла. Флэш-хроматография (силикагель, 20%-50% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде светло-желтого масла (4,77 г, 98%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 275 (М+1).
Приготовление 487
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 486 (4,70 г, 17,1 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (50 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (2,88 г,
68,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время диоксан упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло желтовато365
366 коричневого твердого вещества в виде пены, который использовали без дополнительной очистки (4,11 г, 98%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 247 (М+1).
Приготовление 488
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 487 (2,50 г, 10,1 ммоль), гидрохлориду метилового эфира Ь-пролина (2,10 г, 12,7 ммоль), 1 -гидроксибензотриазолгидрата (1,72 г, 12,7 ммоль). и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,40 мл, 25,4 ммоль) в безводном дихлорметане (90 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (2,63 г, 13,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем гасили водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого твердого продукта. Флэшхроматография (силикагель, 35% этилацетат/гексан - 85% этилацетат/гексан) давала 2,76 г (76%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 358 (М+1).
Приготовление 489
ЫН
К суспензии 5% палладия на активированном угле (1,30 г) в этилацетате (90 мл) и этаноле (10 мл) в реакционной колбе Парра добавляли продукт по приготовлению 488 (1,30 г, 3,63 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 45 мин в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до оранжевого твердого продукта в виде пены, который затем добавляли в предварительно полученную смесь продукта по приготовлению 16 из раздела примеры, часть 2А (1,38 г, 3,63 ммоль), и 1-гидроксибензотриа золгидрата (0,54 г, 4,00 ммоль) в диоксане (50 мл) при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,83 г, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и отфильтровывали 1,3-дициклогексилмочевину. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан 10% метанол/этилацетат) с получением желае мого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества в виде пены (0,91 г, 40%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 690 (М+1).
Пример 260
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 489 (0,88 г, 1,28 ммоль) и анизола (0,15 мл, 1,28 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревали до комнатной температуры и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (0,710 г, 94%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 590 (М+1).
Приготовление 490
К раствору продукта по приготовлению 487 (2,50 г, 10,0 ммоль), в безводном дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли N метилморфолин (1,34 мл, 12,0 ммоль) и 2-хлор4,6-диметокси-1,3,5-триазин (1,96 г, 11,0 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревая до комнатной температуры, в это время добавляли пирролидин (0,93 мл, 11,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в те367
368
чение дополнительных 2,5 ч при комнатной температуре, в это время растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате и оставшийся твердый продукт отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 40% этилацетат/гексан - этилацетат), с получением желаемого продукта в виде светложелтого твердого вещества в виде пены (2,57 г, 86%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 300 (М+1).
Приготовление 491 оА'тА
ΝΗ ъ ΧΌ
К суспензии 5% палладия на активированном угле (0,40 г) в этилацетате (50 мл) и этаноле (25 мл) в реакционной колбе Парра добавляли продукт по приготовлению 490 (0,65 г, 2,20 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную колбу помещали в шейкер Парра и встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до оранжевого твердого продукта в виде пены, которую затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 16 из раздела примеры, часть 2А (0,81 г, 2,12 ммоль), и 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,31 г, 2,30 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,48 г, 2,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали при пониженном давлении с получением коричневого твердого продукта в виде пены. Примеси твердого продукта очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 50% этилацетат/гексан этилацетат) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества в виде пены (0,46 г, 42%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 632 (М+1).
Пример 261
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 491 (0,37 г, 0,59 ммоль) и анизола (0,03 мл, 0,30 ммоль) в безводном дихлорметане (13 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, этилацетат - 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества в виде пены (0,27 г, 86%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 532 (М+1).
Для С30Н37^О4:
Вычислено: С 67,68; Н 7,01; Ν 13,17.
Найдено: С 67,30; Н 7,02; Ν 12,80.
Приготовление 492
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,74 г 60% дисперсия в минеральном масле, 18,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) при 0°С, добавляли раствор 4нитропиразола (2,00 г, 17,7 ммоль) (из приготовления 450) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл). Этот раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли раствор продукта по приготовлению 5 из раздела примеры, часть 1 (4,75 г, 19,5 ммоль), в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, в это время ее гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого масла. Флэш-хроматография (силикагель, 20%-50% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде бесцветного масла (4,76 г, 97%). Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 276 (М+1).
Приготовление 493 о“ I ъ
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 492 (4,65 г, 16,9 ммоль) в диок369
370 сане (100 мл) и воде (50 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (2,83 г,
67,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 25 мин при комнатной температуре, в это время диоксан упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (эфирные экстракты удаляли), водный слой подкисляли (рН 2-3) 1н. НС1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло-оранжевого твердого вещества, который использовали без дополнительной очистки (4,09 г, 98%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 248 (М+1).
Приготовление 494
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 493 (2,00 г, 8,09 ммоль), гидрохлорида метилового эфира Ь-пролина (1,68 г, 10,1 ммоль), 1 -гидроксибензотриазолгидрата (1,38 г, 10,1 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,50 мл, 20,2 ммоль) в безводном дихлорметане (80 мл) при комнатной температуре, добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (2,09 г, 10,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем гасили водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого твердого продукта. Флэшхроматография (силикагель, 35% этилацетат/гексан - 85% этилацетат/гексан) давала желаемый продукт в виде белого твердого вещества в виде пены (1,80 г, 62%). Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 359 (М+1 ).
Приготовление 495
ΝΗ
смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода (1 атмосфера). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до не совсем белого твердого продукта в виде пены, который затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 1б из раздела примеры, часть 2А (0,30 г, 0,80 ммоль), и 1 -гидроксибензотриазолгидрата (0,12 г, 0,88 ммоль) в ^^диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин, в это время добавляли 1 ,3-дициклогексилкарбодиимид (0,18 г, 0,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены. Сырую пену очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан - 10% метанол/этилацетат) с получением отдельных диастереомеров в виде не совсем белого твердого продукта в виде пены: 495А (0,18 г, 33%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 691 (М+1). 495В (0,19 г, 35%). Данные ‘НЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 691 (М+1 ).
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 495А (0,15 г, 0,22 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат - 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/1 0% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,10 г, 77%). Данные 1НЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 591 (М+1 ).
К суспензии 5% палладия на активированном угле (0,20 г) в метаноле (25 мл) добавляли продукт по приготовлению 494 (0,36 г, 1,01 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную
371
372
Приготовление 497
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 295В (0,15 г, 0,22 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры, и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом, насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого продукта в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,08 г, 62%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 591 (М+1).
Приготовление 496
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 493 (0,75 г, 3,03 ммоль), пирролидина (0,32 мл, 3,79 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрата (0,52 г, 3,79 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (1,10 мл, 6,07 ммоль) в безводном дихлорэтане (50 мл) при комнатной температуре добавляли 1 -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,79 г, 4,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, гасили водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтого твердого продукта. Флэш-хроматография (силикагель, 35% этилацетат/гексан - 85% этилацетат/гексан), давала желаемый продукт в виде белого твердого вещества в виде пены (0,83 г, 91%). Данные 1ΗЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 301 (М+1).
К суспензии 5% палладия на активированном угле (0,40 г) в смеси этилацетата (55 мл) и этанола (7 мл) добавляли продукт по приготовлению 496 (0,71 г, 2,35 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь встряхивали на шейкере Парра при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода (241,316 кПа (35 фунт-сила на квадратный дюйм)). Реакционную смесь фильтровали через пад из целита 521, фильтрат упаривали до не совсем белого твердого продукта в виде пены, который затем добавляли к предварительно полученной смеси продукта по приготовлению 16 из раздела примеры, часть 2А (0,89 г, 2,35 ммоль), и 1гидроксибензотриазолгидрата (0,351 г, 2,58 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 15 мин в это время добавляли 1 ,3 -дициклогексилкарбодиимид (0,53 г, 2,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем гасили насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия) и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого продукта в виде пены. Сырую пену очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 75% этилацетат/гексан - 10% метанол/ этилацетат) с получением желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества в виде пены (0,97 г, 65%). Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 633 (М+1).
Пример 264
ΝΗ
К перемешиваемому раствору продукта по приготовлению 497 (0,75 г, 1,19 ммоль) и анизола (0,04 мл, 0,39 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, нагревая до комнатной температуры и затем гасили путем выливания в охлажденный льдом, насыщенный бикарбонат натрия. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали бикарбонатом натрия, водой и насыщенным
373
374 солевым раствором, затем сушили (сульфатом натрия) и упаривали в вакууме с получением светло желтого твердого вещества в виде пены. Примеси пены очищали с помощью флэшхроматографии (силикагель, этилацетат - 5% метанол/этилацетат - 5% триэтиламин/10% метанол/этилацетат) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества в виде пены (0,62 г, 98%): Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (18) т/е 533 (М+1).
Примеры, часть 3
Приготовление 1 -№алкилированного-4нитроимидазола Приготовление 1
Вг оТ
К раствору α-бромфенилуксусной кислоты (100 г, 466 ммоль), перемешиваемому в абсолютном этаноле (500 мл) при комнатной температуре добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (10 г, 53 ммоль). Этот раствор кипятили с обратным холодильником и через 8 ч концентрировали досуха. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенный водным бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 77 г (68 %) желаемого продукта в виде оранжевого масла. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 241,9, 243,9.
Приготовление 2 νο2
К суспензии гидрида натрия (13,6 г 60% дисперсия в минеральном масле, 341 ммоль), перемешиваемому в ^^диметилформамиде (240 мл), осторожно добавляли 4-нитроимидазоле (38,6 г, 341 ммоль) так, чтобы температура в процессе добавление поддерживалась ниже 40°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч и затем охлаждали до 5°С. В эту смесь медленно добавляли соединение по приготовлению 1 (76 г, 310 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась ниже 20°С. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали и последовательно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты фильтровали, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент метанол/хлороформ) с получением 60,1 г (70%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΡΌ) 275 (М+).
Вычислено: С 56,73; Н 4,73; N 15,27.
Найдено: С 56,48; Н 4,78; N 15,08.
Приготовление 3
Раствор продукта по приготовлению 2 (10,00 г, 36,36 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (1,60 г, 40,00 ммоль) в ДМФ (50 мл) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали 10 мин, затем добавляли по каплям метилйодид (2,5 мл, 40,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали тридцать минут при 0°С, затем 1 ч при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия. Добавляли этилацетат и смесь промывали бикарбонатом, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную пену очищали с помощью флэш-хроматографии (300 г силикагель, 2:3 этилацетат/гексан) с получением желаемого продукта (8,81 г, 84%) в виде светло-желтой пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для С14Н15^О4:
Вычислено: 58,13 С; 5,23 Н; 14,53 N. Найдено: 57,88 С; 5,36 Н; 14,39 N.
Ρ )М8 (М+) - 289.
Приготовление 4
К раствору 4-метоксифенилуксусной кислоты, 98 г (590 ммоль) в 300 мл абсолютного этанола добавляли 20 г (105 ммоль) ТзОН. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем концентрировали досуха. Полученное масло хроматографировали на силикагеле с помощью 20% этилаце тат/гексан в качестве элюента с получением 102 г (89%) желаемого продукта в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР (б, ДМСО) 1,17 (т, 1=8,7 Гц, 3Н), 3,56 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,05 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,17 (д, 8,7 Гц, 2Н). МС (ионное распыление) 195,3 (М+1).
Для С11Н14О3:
Вычислено: С 68,02; Н 7,27.
Найдено: С 67,95; Н 7,17.
Приготовление 5
К раствору продукта по приготовлению 4, г (200 ммоль) в 500 мл тетрахлорида углерода добавляли 37 г (206 ммоль) №бромсукцинимида и 4 капли 48% НВг. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, фильтровали и концентрировали досуха. Полученное масло хроматографировали
375
376
Найдено: 56,13 С; 5,35 Н; 13,01 N.
18М8 (М+) -320.
Приготовление 7А (
на силикагеле с помощью хлороформа в качестве элюента с получением 51,1 г (94%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.
‘Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,19 (т, 1=8,4 Гц, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 4,18 (м, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н). МС (ΡΌ) 272, 274 (М+).
Для С11Н13ВГО3:
Вычислено: С 48,37; Н 4,80.
Найдено: С 48,52; Н 4,77.
Приготовление 6
К раствору продукта по приготовлению 5,
49.5 г (181 ммоль) в 500 мл ДМФ добавляли
20.5 г (181 ммоль) 4-нитроимидазола и 75 г (543 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали и концентрировали досуха. Полученное масло распределяли между этилацетатом и водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Полученное масло абсорбировали на силикагелевом паде и хроматографировали на силикагеле с помощью 3070% этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 33,6 г (61%) желаемого продукта в виде оранжевого масла, которое затвердевало при стоянии.
‘Н-ЯМР (б, ДМСО) 1,17 (т, 1=1,2 Гц, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 4,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,57 (с, 1н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 306 (М+1).
Для С14Н15^О5:
Вычислено: С 55,08; Н 4,95; N 13,76.
Найдено: С 54,93; Н 4,89; N 13,82
Приготовление 7
Получали как описано в приготовлении 3 с помощью продукта по приготовлению 6 (5,00 г, 16,39 ммоль) в ДМФ (25 мл) и гидрида натрия (0,72 г, 18,03 ммоль) и метилйодида (1,12 мл, 18,03 ммоль) в ДМФ (25 мл) с получением желаемого продукта (4,81 г, 92%) в виде светложелтой пены. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С15Н17^О5:
Вычислено: 56,42 С; 5,37 Н; 13,16 N.
Подвергают взаимодействию бифенилуксусную кислоту (25,2 г, 119 ммоль), ТзОН (3,3 г, 17 ммоль), абсолютный этанол (250 мл), как описано в приготовлении 4, с получением 25,4 г (89%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 240,1 (М+).
Для С16Н16О2:
Вычислено: С 79,97; Н 6,71.
Найдено: С 79,75; Н 6,59.
Приготовление 8 о
Продукт по приготовлению 7А (18,0 г, 75,0 ммоль), ^бромсукцинимид (13,7 г, 77,25 мл), 48% НВг (4 капли), тетрахлорид углерода (80 мл), как описано в приготовлении 5, дают 22,56 г (94%) желаемого продукта в виде желтого масла. Данные ‘Н-ЯМР подтверждали структуру. МС (ΕΌ) 318, 320 (М+).
Для С16Н‘5ВгО2-0,05СНС13:
Вычислено: С 60,21; Н 4,74.
Найдено: С 59,50; Н 4,75.
Приготовление 9
К суспензии 2,42 г (60,5 ммоль) гидрида натрия в 200 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли 6,9 г (60,5 ммоль) 4-нитроимидазола. Через 10 мин добавляли 17,62 г (55,0 ммоль) продукта по приготовлению 8. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали досуха. Остаток суспендировали в этилацетате и фильтровали. Полученное масло распределяли между этилацетатом и водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха, полученное масло абсорбировали на силикагелевом паде и хроматографировали на силикагеле с помощью 3050% этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 12,0 г (62%) желаемого продукта в виде желтого вязкого масла. Данные 1Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ΕΌ) 351 (М+).
377
378
Приготовление 10
Получали, как описано в приготовлении 2, с помощью продукта по приготовлению 9 (11,03 г, 31,39 ммоль) в ДМФ (50 мл) и гидрида натрия (1,25 г, 31,39 ммоль) и метилйодида (1,9 мл, 31,39 ммоль) в ДМФ (50 мл) с получением желаемого продукта (10,25 г, 89%) в виде светложелтой пены. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для С20Н19N3Ο4:
Вычислено: 65,75 С; 5,26 Н; 11,50 N.
Найдено: 63,84 С; 5,16 Н; 10,94 N.
18М8 (М+) - 366.
Приготовление 11
Суспензию 2-нафтил уксусной кислоты (49,37 г, 265,0 ммоль) и тионилхлорида (80 мл) в тетрахлориде углерода (55 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин, в это время продукт становился в виде раствора. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли тетрахлорид углерода (125 мл), Ν-бромсукцинамид (56,60 г, 318,0 ммоль) и бромисто-водородную кислоту (48% водн., каталитическое количество, 0,5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт повторно растворяли в дихлорметане (200 мл) и избыток этанол (100 мл) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали (700 г силикагель, 30% этилацетат/гексан) с по лучением сырого желтовато-коричневого твердого продукта. Этот сырой продукт растворяли в диметилформамиде (200 мл) и добавляли 4нитроимидазол (29,78 г, 263,5 ммоль) и карбонат калия (72,70 г, 526,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме до 100 мл. Добавляли этилацетат и воду и смесь промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт хроматографировали (1,0 кг силикагеля, 30% этилацетат/гексан) с получением желаемого продукта (40,2 г, 47%) в виде ко ричневого пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для
Вычислено: 62,76 С; 4,65 Н; 12,92 N.
Найдено: 60,54 С; 4,35 Н; 12,04 N. 18М8 (М+) - 326.
Приготовление 12
Получали, как описано в приготовлении 3, с помощью продукта по приготовлению 10 (13,9 г, 42,65 ммоль) в ДМФ (50 мл) и гидрида натрия (1,71 г, 42,65 ммоль) и метилйодида (2,64 мл, 42,65 ммоль) в ДМФ (50 мл) с получением желаемого продукта (10,94 г, 77%) в виде светложелтого масла. Данные 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для ^8^7^^
Вычислено: 63,71 С; 5,05 Н; 12,38 N.
Найдено: 63,80 С; 4,98 Н; 12,41 N.
18М8 (М+) - 340.
Приготовление 13
Раствор продукта по приготовлению 2 (8,35 г, 28,89 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали гидроксидом лития (1,82 г, 43,34 ммоль) и водой (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до 3,0 10% бисульфатом натрия. Смесь насыщали хлоридом натрия и промывали этилацетатом. Этилацетатные промывки объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота. К этому раствору добавляли каталитическое количество ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (25 г). Эту смесь перемешивали 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Полученную сырую пену растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли по каплям к раствору литий (4К,58)-(+)-4-метил-5-фенил-2оксазолидинона [получали добавлением н-ВиЫ (1,6М в гексане, 19,9 мл, 31,82 ммоль) по каплям к раствору (4К, 58)-(+)-4-метил-5-фенил-2оксазолидинона (5,64 г, 31,82 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С в атмосфере азота. Этот раствор перемешивали 20 мин, затем использовали без дополнительной очистки.]. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, за379
380 тем нагревали до 0°С. Смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Добавляли этилацетат и воду и смесь промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную пену очищали с помощью флэшхроматографии (400 г силикагель, 5% диэтиловый эфир/дихлорметан) с получением диастереомера 1 (3,76 г, выход 31%) и диастереомера 2 (4,32 г, 36%) желаемого продукта в виде бесцветной пены. Данные - диастереомер 1 - ΉЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру·
Для С22Н2оХ405:
Вычислено: 62,85 С; 4,80 Н; 13,33 Ν. Найдено: 60,97 С; 4,64 Н; 12,44 Ν.
ΓΌΜ8 (М+) - 420. Данные - диастереомер 2 - Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для Γ22Η2οΝ4θ5:
Вычислено: 62,85 С; 4,80 Н; 13,33 Ν. Найдено: 62,41 С; 4,82 Н; 11,92 Ν.
ΓΌΜ8 (М+) - 420.
Приготовление 14
Получали, как описано в приготовлении 13 с помощью продукта по приготовлению 7 (4,80 г, 15,03 ммоль) в ТГФ (50 мл) и гидроксида лития (1,26 г, 30,06 ммоль) в воде (25 мл) с получением сырой кислоты. Этот продукт немедленно подвергали взаимодействию с безводным дихлорметаном (100 мл), каталитическим количеством ДМФ (0,5 мл) и избытком оксалилхлорида (12 мл) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Этот сырой продукт подвергали взаимодействию с ТГФ (20 мл), н-ВиЫ (1,6М в гексане, 14,1 мл, 22,54 ммоль) и (4К, 58)-(+)-4метил-5-фенил-2-оксазолидиноном (4,00 г, 22,54 ммоль) в ТГФ (50 мл) с получением диастереомера 1 (2,79 г, выход 41%) и диастереомера 2 (2,80 г, 41%) желаемого продукта в виде бесцветной пены. Данные - диастереомер 1 -ΉЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структу ру·
Для С23Н22Х4О6:
Вычислено: 61,33 С; 4,92 Н; 12,44 Ν.
Найдено: 60,92 С; 4,82 Н; 12,03 Ν.
Ι8Μ8 (М+)-451.
Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) подПриготовление 15
Получали как описано в приготовлении 13 с помощью продукта по приготовлению 10 (10,20 г, 27,92 ммоль) в ТГФ (100 мл) и гидроксида лития (2,34 г, 55,84 ммоль) в воде (50 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (150 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,5 мл) и избытком оксалилхлорида (23 мл). Полученную сырую пену растворяли в ТГФ (50 мл) и подвергали взаимодействию с н-ВиГ1 (1,6М в гексане, 25,1 мл, 40,28 ммоль), (4К, 58)-(+)-4метил-5-фенил-2-оксазолидиноном (7,14 г, 40,28 ммоль) и ТГФ (150 мл) с получением диастереомера 1 (6,21 г, выход 45%) и диастереомера 2 (6,20 г, 45%) желаемого продукта в виде бесцветной пены. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для Γ28Η24Ν4Ο5:
Вычислено: 66,93 С; 4,99 Н; 11,56 Ν. Найдено: 65,32 С; 5,06 Н; 10,66 Ν. Ι8Μ8 (М+) -497.
Данные Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для Γ28Η24Ν4Ο5:
Вычислено: 66,93 С; 4,99 Н; 11,56 Ν. Найдено: 65,05 С; 4,92 Н; 10,61 Ν. ΓΌΜ8 (М+) - 497.
Приготовление 16
Получали, как описано в приготовлении 13, с помощью продукта по приготовлению 12 (10,9 г, 32,27 ммоль) в ТГФ (150 мл) и гидроксида лития (1,63 г, 38,73 ммоль) в воде (75 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (150 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,5 мл) и избытком оксалилхлорида (23 мл). Полученную сырую пену растворяли в ТГФ (50 мл) и подвергали взаимодействию с н-ВиЫ (1,6М в гексане, 30,1 мл, 48,23 ммоль), (4К, 58)-(+)-4метил-5-фенил-2-оксазолидиноном (8,55 г, 48,23 ммоль) и ТГФ (150 мл) с получением диастереомера 1 (6,13 г, выход 41%) и диастереомера 2 тверждают структуру.
Для С23Н22Х4О6:
Вычислено: 61,33 С; 4,92 Н; 12,44 Ν.
Найдено: 61,57 С; 4,98 Н; 12,47 Ν.
Ι8Μ8 (М+)-451.
381
382 (4,82 г, 32%) желаемого продукта в виде бесцветной пены. Данные - диастереомер 1 - 1НЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С26Η22N4Ο5:
Вычислено: 66,38 С; 4,71 Н; 11,91 N.
Найдено: 65,24 С; 4,72 Н; 11,59 N.
18М8 (М+) - 471.
Данные - дистереомер 2 - 'Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С26Н22N4Ο5:
Вычислено: 66,38 С; 4,71 Н; 11,91 N.
Найдено: 66,45 С; 4,77 Н, 12,20 N 18М8 (М+) - 471.
Приготовление 17
Изомер 1
Раствор продукта по приготовлению 13, диастереомер 1 (2,30 г, 5,48 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли к раствору гидроксида лития (0,25 г, 6,03 ммоль) в воде (25 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. рН водного слоя доводили до 3,0 10% водным бисульфатом натрия. Смесь насыщали хлоридом натрия и промывали этилацетатом. Этилацетатные промывки объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота. К этому раствору добавляли каталитическое количество ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г). Смесь перемешивали 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество, 10 мг) и пирролидин (1,8 мл, 18,74 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. Затем добавляли дихлорметан и смесь промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырую пену очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100 г, 5% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (1,73 г, выход 88%) в виде бесцветной пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для ^6^8^¾
Вычислено: 61,14 С; 5,77 Н; 17,82 N.
Найдено: 60,67 С; 5,78 Н; 16,03 N.
Ρ^Μ8 (М+) - 314.
Приготовление 18
' Изомер 1
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 13, диастереомера 1 (1,88 г, 5,44 ммоль) в ТГФ (50 мл) и гидроксида лития (0,23 г, 5,63 ммоль) в воде (25 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг), гидрохлоридом метилового эфира Б-пролина (0,90 г, 5,44 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (2,8 мл, 16,31 ммоль) с получением желаемого продукта (1,39 г, выход 69%) в виде бесцветной пены. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для С18Η20N4Ο5:
Вычислено: 58,60 С; 5,41 Н; 15,04 N. Найдено: 57,95 С; 5,40 Н; 13,45 N. Ρ^Μ8 (М+) - 372.
Приготовление 19
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 13, диастереомера 1 (1,88 г, 5,44 ммоль) в ТГФ (50 мл) и гидроксида лития (0,23 г, 5,63 ммоль) в воде (25 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг), гидрохлоридом метилового эфира Б-пролина (0,90 г, 5,44 ммоль) и Ν,Ν-диэтилизопропиламином (2,8 мл, 16,31 ммоль) с получением желаемого продукта (1,21 г, выход 65%) в виде бесцветной пены. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) подтверждают структуру.
Для С18Η22N4Ο3:
Вычислено: 63,14 С; 6,48 Н; 16,36 N.
383
384
Найдено: 63,29 С; 6,45 Н; 15,29 N. ЕБМ8 (М+) - 342.
Приготовление 20
Приготовление 22
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 14, диастереомера 1 (1,25 г, 2,78 ммоль) в ТГФ (50 мл) и гидроксида лития (0,14 г, 3,33 ммоль) в воде (25 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг) и пирролидином (0,24 мл, 2,89 ммоль) с получением желаемого продукта (0,78 г, выход 86%) в виде бесцветной пены. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для СПН20^О4:
Вычислено: 59,59 С; 5,85 Н; 16,27 N.
Найдено: 59,59 С; 5,96 Н; 16,19 N. 18М8 (М+) - 345.
Приготовление 21
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 13, диастереомера 1 (2,31 г, 5,15 ммоль) в ТГФ (50 мл) и гидроксида лития (0,26 г, 6,18 ммоль) в воде (25 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг) и диметиламином (2,0 М в ТГФ, 7,7 мл, 15,46 ммоль) с получением желаемого продукта (1,57 г, выход 96%) в виде бесцветной пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для С15Н18^О4:
Вычислено: 56,60 С; 5,70 Н; 17,60 N.
Найдено: 57,04 С; 6,09 Н; 16,82 N.
18М8 (М+) - 319.
17, с помощью продукта по приготовлению 14, диастереомера 1 (1,00 г, 2,22 ммоль) в ТГФ (50 мл) и гидроксида лития (0,10 г, 2,44 ммоль) в воде (25 мл) с получением сырой кислота. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг) и 4-метилпиперидином (0,34 мл, 2,71 ммоль) с получением желаемого продукта (0,38 г, выход 50%) в виде бесцветной пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для С19Н24^О4:
Вычислено: 61,28 С; 6,50 Н; 15,05 N. Найдено: 61,38 С; 6,40 Н; 15,11 N. ЕОМ8 (М+) - 372.
Приготовление 23
Изомер 1
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 15, диастереомера 1 (1,00 г, 2,02 ммоль) в ТГФ (20 мл) и гидроксида лития (0,13 г, 3,09 ммоль) в воде (10 мл) с получением сырой кислота. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г). Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг) и пирролидином (0,65 мл, 7,76 ммоль) с получением желаемого продукта (0,80 г, выход 98%) в виде бесцветной пены. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для С22Н22N4О3:
Вычислено: 67,68 С; 5,68 Н; 14,34 N.
Найдено: 65,36 С; 5,54 Н; 13,43 N.
18М8 (М+) - 391.
385
386
Приготовление 24
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 15, диастереомера 1 (0,50 г, 1,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) и гидроксида лития (0,05 г, 1,10 ммоль) в воде (10 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг), Ν-метилморфолином (0,33 мл, 3,00 ммоль) и гидрохлоридом диметиламина (0,13 г, 1,50 ммоль) с получением желаемого продукта (0,30 г, выход 82%) в виде бесцветной пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С20Н20^О3:
Вычислено: 65,92 С; 5,53 Н; 15,37 N.
Найдено: 64,17 С; 5,41 Н; 14,15 N.
Ι8Μ8 (М+) - 365.
Приготовление 25
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 15, диастереомера 1 (0,40 г, 0,80 ммоль) в ТГФ (20 мл) и гидроксида лития (0,04 г, 0,96 ммоль) в воде (10 мл) с получением сырой кислоты. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г) с получением сырого хлорангидрида кислоты. Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (50 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг) и 4-метилпиперидином (0,24 мл, 2,89 ммоль) с получением желаемого продукта (0,30 г, выход 90%) в виде бесцветной пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С24Н26^О3:
Вычислено: 68,88 С; 6,26 Н; 13,39 N.
Найдено: 67,40 С; 6,72 Н; 12,45 N.
ГОМ8 (М+) - 419.
Приготовление 26
Получали, как описано в приготовлении 17, с помощью продукта по приготовлению 16, диастереомера 1 (1,00 г, 2,13 ммоль) в ТГФ (20 мл) и гидроксида лития (0,10 г, 2,33 ммоль) в воде (10 мл) с получением сырой кислота. Полученный сырой твердый продукт растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и подвергали взаимодействию с каталитическим количеством ДМФ (0,1 мл) и избытком оксалилхлорида (5 г). Полученную сырую пену растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и подвергали взаимодействию с 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество, 10 мг) и пирролидином (0,61 мл, 6,39 ммоль) с получением желаемого продукта (0,42 г, выход 54%) в виде бесцветной пены. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С20Н20^О3:
Вычислено: 65,92 С; 5,53 Н; 15,38 N. Найдено: 61,50 С; 5,41 Н; 13,91 N. 18М8 (М+) - 365.
Приготовление дипептидных кислот Приготовление 27 ^ΝΗΒοο СО^е
К раствору Ьос-(ОВ/)-О-8ег-ОН (25,0 г, 84,7 ммоль), перемешиваемому в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (500 мл) при комнатной температуре добавляли бикарбонат натрия (14,2 г, 169 ммоль), затем метилйодид (26,4 мл, 424 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали до приблизительно 100 мл. Добавляли этилацетат и смесь промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили и концентрировали с получением желаемого соединения (25 г, 96%) в виде светло желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,45 (с, 9Н), 3,70 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 4,50 (м, 3Н), 7,30 (м, 5Н). МС (ΡΌ) т/е 310.
Для С16Η23NО5:
Вычислено: С 62,12; Н 7,49; N 4,53. Найдено: С 62,31; Н 7,49; N 4,43.
Приготовление 28
СО2Ме
К раствору продукта по приготовлению 27 (5,0 г, 16 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (40 мл) и анизоле (1 мл) при 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Через 4 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь
387
388 экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Приготовление 29
К раствору продукта по приготовлению 28 (65,4 ммоль), Ьос-а-аминоизомасляная кислота (13,2 г, 65,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (8,8 г, 65,4 ммоль) и К^диизопропилэтиламина (22,8 мл, 130,7 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (500 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (12,3 г, 71,9 ммоль). Через 18 ч добавляли этилацетат и насыщенный хлорид аммония и смесь экстрагировали хлоридом аммония, бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (25% этилацетат/гексан) дает желаемое соединение (21,6 г, 83%) в виде белого твердого продукта.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,39 (с, 9Н), 1,48 (с, 6Н), 3,62 (дд, 1=3,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1=3,4, 9,1 Гц, 1Н), 4,48 (дд, 1=12,5, 22,7 Гц, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (м, 5Н). МС (ΡΌ) т/е 395.
Для С20Н30^2°6:
Вычислено: С 60,90; Н 7,67; N 7,10.
Найдено: С 61,02; Н 7,78; N 7,10.
Приготовление 30
К раствору продукта по приготовлению 29 (5,30 г, 13,4 моль), перемешиваемому в диоксане (100 мл)/вода (50 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (2,80 г, 67,3 ммоль). Через 18 ч добавляли воду и раствор концентрировали. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Хлорид натрия добавляли к водному слою и рН доводили до 3,5 1н. НС1. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, (4,40 г, 86%) в виде белой пены.
1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) б 1,39 (с, 9Н), 1,45 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 5,51 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 9,90 (ушир.с, 1Н). МС (ΕΌ) т/е 381.
Для С19Н28К2О6:
Вычислено: С 59,99; Н 7,42; N 7,36.
Найдено: С 59,74; Н 7,26; N 7,30.
Приготовление 31
Раствор этоксида натрия получали путем добавления металлического натрия (52,89 г, 2,3007 моль) к этанол (1500 мл) в течение 3 ч, к этоксиду натрия раствор при комнатной температуре добавляли раствор диэтилацетамидомалоната (499,75 г, 2,3007 моль) растворяли в этаноле (225 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, 1-бром-3-фенилпропан (458,07 г, 2,3007 моль) добавляли в течение 15 мин и реакционная смесь кипятили с обратным холодильником до полного превращения ВЭЖХ (16 ч). Реакцион ная смесь концентрировали досуха и остаток распределяли между этилацетатом (1 х 1500 мл и 2 х 500 мл) и вода (1500 мл), этилацетат слои объединяли, промывали насыщенный хлорид натрия раствор (4 х 500 мл), сушили с помощью сульфатом натрия и концентрировали с получением 752,1 г (98%) желаемого продукта в виде светло-желтого твердого продукта. 1,0 г приме ра перекристаллизации из гексан:этилацетат (19:1, м:м) с получением.
Т.пл. 84-86°С. 1Н-ЯМР (СБС13): δ 1,18-1,23 (т, 6Н), 1,37-1,50 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 2,34-2,41 (м, 2Н), 2,58-2,62 (т, 2Н), 4,16-4,24 (кв, 4Н), 6,76 (с, ушир., 1Н), 7,11-7,28 (м, 5Н).
1Н-ЯМР (СОС13): δ (4Н), 6,76 (ушир. с, 1Н), 7,11-7,28 (м, 5Н). 1С-ЯМР (СБС13): δ 13,95, 23,03, 25,67, 31,85, 35,45, 62,46, 66,49, 125,40, 125,90, 128,27, 128,35, 141,77, 168,11, 168,94. МС (ПЛ) т/ζ 336,3 ([М+Н]+). ИК (КВг, см'1) 1645,98 (амид), 1744,76 (С=0).
Для С18Н25Nθ5:
Вычислено: С 64,46; Н 7,51; N 4,17.
Найдено: С 64,60; Н 7,37; N 4,39.
Приготовление 32 со2н
Суспензию, содержащую продукт из приготовления 31 (249,15 г, 0,7428 моль) и 2,5н.
раствор гидроксида натрия, нагревали при 1 00°С в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°С и рН доводили до 5,0 с помощью концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревали до 100°С и рН поддерживали при 5,0 с помощью концентрированной соляной кислоты по мере необходимости до полного завершения реакции, определенного ВЭЖХ. Раствор фильтровали через диатомовую землю, пока он был горячим. Фильтрат охлаждали до 510°С и рН доводили до 1,0 с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при 5°С, фильтровали и сушили в вакууме при 50°С с получением 160,34 г (92%) (ОЦ^-ацетил-Замино-5-фенилпентановой кислоты в виде белого порошка. Т.пл. 145-148°С.
389
390 сушили под вакуумом при 40°С с получением
199,0 г (96%) гидрохлорида этилового эфира 2амино-5-фенилпентановой кислоты. Т.пл. 1171 21 °С.
*Н-ЯМР (ДМСО-а6): δ 1,60-1,71 (м, 4Н), 1,86 (с, 3Н), 2,56-2,59 (м, 2Н), 4,19-4,23 (м, 1Н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 8,14 (д, 1Н). 13С ЯМР (ДМСОά6): δ 23,17, 28,25, 31,55, 35,51, 52,55, 126,60, 129,14, 142,64, 170,25, 174,65. МС (ИЛ) т/ζ 236,2 (М+). ИК (КВг, см-1) 1609,17 (амид), 1741,12 (С=0).
Для С1зН17NОз:
Вычислено: С 66,36; Н 7,28; N 5,95.
Найдено: С 66,41; Н 7,15; N 5,96.
Приготовление 33
Раствор, содержащий (ВЬ)-Уацетил-2амино-5-фенилпентановую кислоту (438,0 г, 1,862 моль), хлорид кобальта (1,10 г), 2н. раствор гидроксида калия (931 мл, 1,862 моль) и воду (8000 мл) доводили до рН 8,0 путем добавления 2н. раствора гидроксида калия. В реакционную смесь добавляли Лсу1азе I (ЛзрегдШиз те11еиз, 39,42 г) и энергично перемешивали в течение 24 ч при 40°С, поддерживая рН 8,0 путем добавления 2Н гидроксида калия. Полученную суспензию фильтровали. Фильтрат доводили до рН 2,0 с получением густой суспензии. Продукт выделяли путем фильтрации, промывали гексаном (2000 мл) и сушили под вакуумом при 50°С с получением 188,52 г (43%) (Ό)№ацетил-2-амино-5-фенилпентановой кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,59-1,74 (м, 4Н), 1,86 (с, 3Н), 2,57-2,60 (м, 2Н), 4,22-4,26 (м, 1Н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 8,02 (д, 1Н), 12,39 (ушир. с, 1Н).
13С ЯМР (ДМСО-б6): δ 23,18, 28,13, 31,66, 35,54, 52,58, 126,56, 129,10, 142,67, 170,12, 174,48. МС (ПЛ) т/ζ 236,1 (М+) ИК (КВг, ст-1) 1625,08 (амид), 1700,24 (С=0).
Для С1зΗ17NОз:
Вычислено: С 66,36; Н 7,28; N 5,95. Найдено: С 66,49; Н 7,00; N 6,03.
Приготовление 34
О^ХеУ
Раствор, содержащий (И)-Уацетил-2амино-5-фенилпентановую кислоту (188,8 г, 0,8024 моль), этанол (535 мл) и концентрированную соляную кислоту (268 мл, 3,21 моль), нагревали до 85°С и отслеживали с помощью ВЭЖХ. Через 14,5 ч ВЭЖХ показывала полное завершение реакции и в реакционную смесь дополнительно добавляли концентрированную соляную кислоту (50 мл). Через 22,5 ч ВЭЖХ показывала полное завершение реакции. Воду азеотропно отгоняли из реакционной смеси путем непрерывного прибавления и отгонки 8000 мл этанола. Этанол азеотропно отгоняли из реакционной смеси путем непрерывного прибавления и отгонки этилацетат (2000 мл). При охлаждении раствора до 0°С, продукт кристаллизовался. Раствор, содержащий продукт, перемешивали в течение 1 ч при 0°С, фильтровали и *Н-ЯМР (ДМСО-Й6): δ 1,15-1,21 (т, 3Н), 1,50-1,89 (м, 4Н), 2,48-2,67 (м, 2Н), 3,92-3,98 (т, 1Н), 4,08-4,25 (м, 2Н), 7,12-7,29 (м, 5Н), 8,76 (ушир. с, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-б6): δ 13,90, 25,97, 29,52, 34,41, 51,71, 61,56, 124,91, 125,81, 128,24, 141,27, 169,35. МС (ПЛ) т/ζ 222,3 (М+) ИК (КВг, см-1) 1741,14 (С=0), [α]20ο = -11,17 (с = 30,62 мг/3 мл, МеОН). Для СПН2^О2С1:
Вычислено: С 60,58; Н 7,82; N 5,43.
Найдено: С 60,45; Н 7,67; N 5,55.
Приготовление 35
Суспензию, содержащую Ν-трет-ВОС-ааминоизомасляную кислоту (90,64 г, 0,446 моль), 2-хлор-4,6-диметокси- 1,3,5-триазин (75,90 г, 0,425 моль), Ν-метилморфолин (88,13 г, 0,871 моль) и диэтиловый эфир (1000 мл) перемешивали при температуре окружающей среды до полного завершения реакции, определенного ВЭЖХ (3 ч). Добавляли 2-амино-5-фенилпентановую кислоту, гидрохлорид этилового эфира (109,55 г, 0,425 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды.
Реакционную смесь распределяли между 10% раствором лимонной кислоты (1000 мл) и этилацетатом (3 х 500 мл), органическую фазу промывали 10% раствором лимонной кислоты (3 х 500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 500 мл), водой (1 х 500 мл), сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали досуха. Остаток перекристаллизовывали из гексана (3000 мл) с получением 155,11 г соединения 2.
Т.пл. 97-99°С. Ή-ЯМР (СБС13): δ 1,25-1,28 (т, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,48 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,70-1,73 (м, 3Н), 1,87-1,93 (м, 1Н), 2,62-2,67 (м, 2Н), 4,16-4,21 (м, 2Н), 4,57-4,62 (м, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 6,96 (ушир. с, 1Н), 7,16-7,19 (м, 3Н), 7,267,33 (м, 2Н). 13С ЯМР (СБС13): δ 14,53, 26,32, 27,17, 28,67, 32,47, 35,73, 52,54, 57,17, 61,62, 126,21, 128,69, 128,79, 142,12, 154,99, 172,81, 174,69. МС (НА) т/ζ 407,5 ([М+Н]+). ИК (КВг, см-1) 1652,75, 1685,52 (амиды), 1741,73 (С=0), [α]20ο = 7,83 (с = 10,22 мг/мл, МеОН). УФ (0,1% трифторуксусная кислота в воде: ацетонитриле) Хтах 215,6 нм.
Для С22Η34N2О5:
Вычислено: С 65,00; Н 8,43; N 6,89.
Найдено: С 65,23; Н 8,34; N 6,94.
Приготовление 36 сгхЛ8
391
392
Раствор, содержащий продукт по приготовлению 35 (152,53 г, 0,3752 моль) и тетрагидрофуран (884 мл), охлаждали до 5°С. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор, содержащий гидроксид лития (26,96 г, 1,126 моль) и воду (1419 мл), в течение 10 мин, поддерживая температуру 5-10°С. Добавляли этанол (183 мл) и реакционную смесь перемешивали при 510°С до полного завершения реакции, которое определяли с помощью ВЭЖХ (2 ч). рН реакционной смеси доводили до 2,0 с помощью 6н. раствора соляной кислоты, поддерживая 5-10°С. Продукт экстрагировали из раствора этилацетата (3 х 500 мл), этилацетатные экстракты объединяли, сушили с помощью сульфата натрия и концентрировали досуха с получением 141,51 г (100%) 427623.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,32-1,37 (м, 15Н), 1,57-1,75 (м, 4Н), 2,51-2,58 (м, 2Н), 4,23-4,27 (м, 1Н), 6,85 (ушир. с, 1Н), 7,15-7,28 (м, 5Н), 7,42 (д, 1Н), 12,5 (ушир. с, 1Н).
13С ЯМР (ДМСО-б6): δ 26,31, 27,85, 29,00, 31,86, 35,60, 52,53, 56,60, 78,95, 126,52, 129,05, 129,10, 142,69, 155,06, 174,40, 175,17. МС (ΓΙΑ) т/ζ 379,5 ([М+Н]+) ИК (КВг, см-1) 1641,98, 1692,22 (амиды), 1719,72 (С=0), [α]20π = -5,73 (с = 10,48 мг/мл, МеОН).
Для С20Н30^О5:
Вычислено: С 63,47; Н 7,99; N 7,40. Найдено: С 63,25; Н 7,84; N 7,46.
Приготовление 37
К перемешиваемой суспензии ^Вос-ааминоизомасляной кислоты (4,43 г, 21,7 мм, 1 экв) и 3,89 г (21,7 мм, 1,0 экв) 2-хлор-(4,6)диметокси-1,3,5-триазина (СБМТ) в 100 мл диэтилового эфира добавляли Ν-метилморфолин (4,79 мл, 2 экв, 47,3 мм). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч добавляли гидрохлорид Ό-триптофаного эфира. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением 150 мл 10% водного раствора лимонной кислоты. Слои разделяли и эфирный слой промывали 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл воды. Гидроксид лития (2,43 г, 5 экв) растворяли в 100 мл воды и раствор добавляли в раствор диэтилового эфира, и энергично перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Слои разделяли и рН водного слоя 1М НС1 доводили до 5,6. рН затем доводили до 3,95 10% раствором лимонной кислоты и водный слой экстрагировали 100 мл этилацетата. Этилацетатные слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением выхода 82% желаемого продукта в виде белой пены. Данные ХН-ЯМР подтверждают структуру.
Реакция присоединения дипептидных кислот к нитроимидазолам
К суспензии 5% палладия на активированном угле (0,80 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) в инертной атмосфере добавляли раствор продукта по приготовлению 17 (1,66 г, 5,29 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь помещали в атмосферу водорода (275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм)) на шейкер Парра на 1,5 ч. Полученную смесь помещали в атмосферу азота и добавляли целит. Смесь затем фильтровали и промывали ТГФ. Фильтрат помещали в атмосферу азота и добавляли НОВТ (0,71 г, 5,29 ммоль), продукт по приготовлению 30 (2,01 г, 5,29 ммоль), ЕБС (1,00 г, 5,81 ммоль) и ΌΙΕΑ (1,0 мл, 5,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали 18 ч при температуре окружающей среды, затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в этилацетате и промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученную сырую пену очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 100 г, 2% метанол/дихлорметан) с получением желаемого продукта (0,66 г, выход 19%) в виде светло-желтой пены. Данные ХНЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С35Н46N6О6:
Вычислено: 65,00 С; 7,17 Н; 12,99 N.
Найдено: 63,21 С; 6,92 Н; 12,54 N.
ББМ8 (М+) - 646.
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 18 (1,39 г, 3,74 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,70 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,50 г, 3,74 ммоль), продуктом по приготовлению 30 (1,42 г, 3,74 ммоль), диизопропилэтиламином (0,65 мл, 3,74 ммоль) и ЕБС1 (0,71 г, 4,11
393
394 ммоль) с получением желаемого продукта (0,86 г, выход 33%) в виде светло-желтой пены. 1ΗЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для С37Н48О8^6:
Вычислено: 63,05 С; 6,86 Н; 11,92 Ν. Найдено: 63,01 С; 6,64 Н; 11,85 Ν.
ГОМ8 (М+) - 705.
Приготовление 40
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 19 (1,21 г, 3,53 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,80 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,48 г, 3,53 ммоль), продуктом по приготовлению 30 (1,34 г, 3,53 ммоль), диизопропилэтиламином (0,6 мл, 3,53 ммоль) и ЕОС1 (0,67 г, 3,88 ммоль) с получением желаемого продукта (0,97 г, выход 41%) в виде светло-желтой пены. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для С37Η50N6О6:
Вычислено: 65,85 С; 7,47 Н; 12,45 Ν. Найдено: 64,96 С; 7,48 Н; 12,04 Ν. ГОМ8 (М+) - 675.
Приготовление 41
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 20 (0,77 г, 2,24 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,80 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,30 г, 2,46 ммоль), продуктом по приготовлению 36 (0,85 г, 2,24 ммоль) и ОСС (0,51 г, 2,46 ммоль) с получением желаемого продукта (0,70 г, выход 46%) в виде светло-желтой пены. Данные 1ΗЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для С37Н50^6О6:
Вычислено: 65,85 С; 7,47 Н; 12,45 Ν.
Найдено: 65,83 С; 7,27 Н; 12,38 Ν.
18М8 (М+) - 675.
Приготовление 42
Изомер 1
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 22 (0,92 г, 2,47 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (1,00 г, каталитическое количество, 30 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,35 г, 2,47 ммоль), продуктом по приготовлению 36 (0,94 г, 2,47 ммоль) и ОСС (0,56 г, 2,72 ммоль) с получением желаемого продукта (0,92 г, выход 53%) в виде светло-желтой пены. Данные ‘ΗЯМР (300 МГц, СОС13) подтверждают структуру.
Для С39^4^О6:
Вычислено: 66,64 С; 7,74 Н; 11,96 Ν. Найдено: 66,65 С; 7,65 Н; 12,02 Ν. 18М8 (М+) - 702.
Приготовление 43
Изомер 1. Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 22 (1,32 г, 3,55 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (1,4 г, каталитическое количество, 50 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,48 г, 3,55 ммоль), продуктом по приготовлению 30 (1,35 г, 3,55 ммоль) и ОСС (0,81 г, 3,91 ммоль) с получением желаемого продукта (0,82 г, выход 33%) в виде светло-желтой пены. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СОС13) подтвер ждают структуру.
Для С38Н52^6О7:
Вычислено: 64,75 С; 7,44 Н; 11,92 Ν. Найдено: 66,19 С; 7,17 Н; 12,10 Ν. 18М8 (М+) - 705.
Приготовление 44
395
396
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 21 (0,27 г, 0,85 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,30 г, каталитическое количество, 20 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,11 г, 0,85 ммоль), продуктом по приготовлению 36 (0,32 г, 0,85 ммоль), ^метилморфолином (0,10 мл, 0,85 ммоль) и ЕБС1 (0,16 г, 0,93 ммоль) с получением желаемого продукта (0,70 г, выход 46%) в виде светло-желтой пены. Данные 1НЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С35Н48N6О6:
Вычислено: 66,43 С; 7,65 Н; 13,28 N.
Найдено: 63,53 С; 6,83 Н; 12,38 N.
18М8 (М+) - 649.
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 21 (0,75 г, 2,36 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,80 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,32 г, 2,36 ммоль), продуктом по приготовлению 30 (0,90 г, 2,36 ммоль) и БСС (0,54 г, 2,60 ммоль) с получением желаемого продукта (0,86 г, выход 56%) в виде светло-желтой пены. Данные 1НЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру. Для С37Н50^О6:
Вычислено: 62,75 С; 7,12 Н; 12,91 N.
Найдено: 62,65 С; 6,95 Н; 12,76 N.
18М8 (М+) - 651.
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 21 (0,80 г, 2,52 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,80 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,34 г, 2,52 ммоль), продуктом по приготовлению 37 (0,99 г, 2,52 ммоль) и БСС (0,57 г, 2,77 ммоль) с получением желаемого продукта (0,77 г, выход
46%) в виде светло-желтой пены. Данные 1НЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С37Н50N6О6:
Вычислено: 63,72 С; 6,87 Н; 14,86 N.
Найдено: 63,45 С; 6,86 Н; 14,76 N.
18М8 (М+) - 660.
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 23 (0,80 г, 2,05 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,80 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,28 г, 2,05 ммоль), продуктом по приготовлению 30 (0,78 г, 2,05 ммоль) и БСС (0,46 г, 2,05 ммоль) с получением желаемого продукта (0,76 г, выход 51%) в виде светло-желтой пены. Данные 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С41Н50^О6:
Вычислено: 68,12 С; 6,97 Н; 11,63 N. Найдено: 66,93 С; 6,74 Н; 11,24 N. 18М8 (М+) - 723.
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 23 (0,60 г, 1,54 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,60 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,21 г, 1,54 ммоль), продуктом по приготовлению 36 (0,58 г, 1,54 ммоль) и БСС (0,35 г, 1,69 ммоль) с получением желаемого продукта (0,56 г, выход 50%) в виде светло-желтой пены. Данные 1НЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С42Н52N6О5:
Вычислено: 69,98 С; 7,27 Н; 11,66 N.
Найдено: 68,71 С; 6,92 Н; 11,39 N.
18М8 (М+) - 721.
397
398
Приготовление 49
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 23 (0,20 г, 0,51 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,20 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с получением сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,07 г, 0,51 ммоль), продуктом по приготовлению 37 (0,20 г, 0,51 ммоль) и БСС (0,12 г, 0,51 ммоль) с получением желаемого продукта (0,17 г, выход 45%) в виде светло-желтой пены. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С42Η49N7Ο6:
Вычислено: 68,93 С; 6,75 Н; 13,40 N. Найдено: 67,02 С; 6,54 Н; 12,71 N. 18М8 (М+) - 732.
Приготовление 50
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 24 (0,30 г, 0,82 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,30 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,11 г, 0,82 ммоль), продуктом по приготовлению 36 (0,31 г, 0,82 ммоль) и БСС (0,19 г, 0,90 ммоль) с получением желаемого продукта (0,32 г, выход 56%) в виде светло-желтой пены. Данные 1НЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С40Н50^О5:
Вычислено: 69,14 С; 7,25 Н; 12,09 N. Найдено: 67,82 С; 7,07 Н; 11,62 N. 18М8 (М+) - 695.
Приготовление 51
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 25 (0,35 г, 0,84 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,35 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Полученный фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,11 г, 0,84 ммоль), продуктом по приготовлению 36 (0,32 г, 0,84 ммоль) и БСС (0,17 г, 0,92 ммоль) с получением желаемого продукта (0,22 г, выход 35%) в виде светло-желтой пены. Данные 1НЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С44Н56^О5:
Вычислено: 70,56 С; 7,54 Н; 11,22 N. Найдено: 70,22 С; 7,58 Н; 11,21 N. 18М8 (М+) - 749.
Приготовление 52
Получали, как описано в приготовлении 38, используя продукт по приготовлению 26 (0,42 г, 1,15 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (0,40 г, каталитическое количество, 25 мл ТГФ) с выходом сырого амина. Фильтрат взаимодействовал с НОВТ (0,16 г, 1,15 ммоль), продуктом по приготовлению 30 (0,44 г, 1,15 ммоль) и БСС (0,26 г, 1,28 ммоль) с получением желаемого продукта (0,41 г, выход 51%) в виде светло-желтой пены. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С39Η48N6Ο6:
Вычислено: 67,22 С; 6,94 Н; 12,06 N. Найдено: 67,66 С; 6,95 Н; 11,66 N. 18М8 (М+) - 697.
Раствор продукта по приготовлению 38 (0,52 г, 0,80 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в атмосфере азота с анизолом (0,4 мл) и трифторуксусной кислотой (4,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме до приблизительно 5 мл и добавляли избыток диэтилового эфира. Смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением желаемого продукта (0,40 г, выход 65%) в виде не совсем белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С34Н40^О8р6:
399
400
Вычислено: 52,71 С; 5,20 Н; 10,85 N. Найдено: 52,60 С; 5,08 Н; 10,69 N. Ρ^М8 (М+) - 546.
Пример 2
Получали как в примере 1, используя продукт по приготовлению 39 (0,86 г, 1,22 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,86 г, 85%) в виде бледно-желтого твердого продукта. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С36Η42N6Ο10Ρ6:
Вычислено: 51,92 С; 5,08 Н; 10,09 N.
Найдено: 51,63 С; 4,96 Н; 10,22 N.
Ρ^М8 (М+) - 604.
Получали как в примере 1, используя продукт по приготовлению 40 (0,95 г, 1,41 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,82 г, 92%) в виде бледно-желтого твердого продукта. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С36Η44N6Ο8Ρ6:
Вычислено: 53,86 С; 5,53 Н; 10,47 N.
Найдено: 52,73 С; 5,50 Н; 10,07 N.
Ρ^М8 (М+) - 574.
Пример 4
окружающей среды. Добавляли дихлорметан и смесь промывали бикарбонатом и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и повторно растворяли в 2 мл этилацетата. Добавляли диэтиловый эфир (насыщенный НС1 (газ), 5 мл) и смесь перемешивали 10 мин. Смесь фильтровали с получением желаемого продукта (0,57 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С Л )/'!<
Вычислено: 59,35 С; 6,85 Н; 12,98 N. Найдено: 58,74 С; 6,77 Н; 12,85 N. 18М8 (М+) - 575.
Пример 5
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 42 (0,26 г, 0,37 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с получением желаемого продукта (0,19 г, 76%) в виде бледножелтого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С34Η48N6Ο4С12:
Вычислено: 60,44 С; 7,16 Н; 12,44 N.
Найдено: 60,08 С; 7,03 Н; 12,06 N.
18М8 (М+) - 603.
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 44 (0,19 г, 0,29 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,16 г, 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Данные ‘Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С30Н42N6Ο4С12:
Вычислено: 57,97 С; 6,81 Н; 13,52 N.
Найдено: 57,54 С; 6,36 Н; 13,04 N.
Ρ^М8 (М+) - 549.
Раствор продукта по приготовлению 41 (0,69 г, 1,02 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в атмосфере азота с анизолом (0,2 мл) и трифторуксусной кислотой (4,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч.
Смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия и перемешивали 10 мин при температуре
401
402
Найдено: 55,40 С; 6,48 Н; 11,80 Ν.
Ι8Μ8 (Μ+) - 605.
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 45 (0,84 г, 1,29 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,69 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С29Н38^О5С12:
Вычислено: 55,86 С; 6,47 Н; 13,48 Ν.
Найдено: 55,31 С; 6,52 Н; 13,01 Ν.
Ι8Μ8 (Μ+) - 551.
Пример 8
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 46 (0,75 г, 1,13 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,62 г, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Данные 1Н-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С30Н37^О4С^:
Вычислено: 56,96 С; 6,21 Н; 5,50 Ν.
Найдено: 55,48 С; 6,03 Н; 14,63 Ν.
Ι8Μ8 (Μ+) - 560.
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 43 (0,82 г, 1,16 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,71 г, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С.-гН^АСЬ:
Вычислено: 58,49 С; 6,84 Н; 12,40 Ν.
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 47 (0,76 г, 1,05 ммоль), трифторуксусную кислоту (2,0 мл), анизол (0,2 мл) и дихлорметан (8,0 мл) с выходом желаемого продукта (0,76 г, выход 85%) в виде не совсем белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С40Н44N6О8Ρ6:
Вычислено: 56,47 С; 5,21 Н; 9,88 Ν.
Найдено: 56,24 С; 5,32 Н; 9,86 Ν.
8Μ8 (Μ+) - 623.
Пример 11
2на
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 48 (0,52 г, 0,72 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,47 г, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С37Н46АО3С12:
Вычислено: 64,06 С; 6,68 Н; 12,11 Ν.
Найдено: 62,18 С; 6,59 Н; 11,78 Ν.
Ι8Μ8 (Μ+) - 621.
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 50 (0,32 г, ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,26 г, %) в виде бледно-желтого
403
404 твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С35Н44^О3С12:
Вычислено: 62,96 С; 6,64 Н; 12,59 N.
Найдено: 60,05 С; 6,31 Н; 11,98 N.
Ρ^Μ8 (М+) - 595.
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 51 (0,22 г, 0,29 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с выходом желаемого продукта (0,19 г, %) в виде бледно-желтого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С39Н50^О3С12:
Вычислено: 64,90 С; 6,98 Н; 11,64 N.
Найдено: 66,48 С; 7,24 Н; 11,96 N.
Ρ^Μ8 (М+) - 649.
Получали как в примере 4, используя продукт по приготовлению 49 (0,96 г, 1,31 ммоль), трифторуксусную кислоту (4,0 мл), анизол (0,4 мл) и дихлорметан (20 мл) с получением желаемого продукта (0,54 г, 59%) в виде бледножелтого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С37Н43^О3С12:
Вычислено: 63,06 С; 6,15 Н; 13,91 N.
Найдено: 58,22 С; 5,48 Н; 12,32 N.
18М8 (М+) - 632.
го продукта (0,48 г, выход 99%) в виде не совсем белого твердого вещества. Данные Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13) подтверждают структуру.
Для С38Н42N6О8Ρ6:
Вычислено: 55,34 С; 5,13 Н; 10,19 N. Найдено: 55,60 С; 4,92 Н; 9,89 N. 18М8 (М+) - 597.
Примеры, часть 4
Приготовление 1 .о
Ο—Ν*
К раствору по приготовлению 306 из раздела примеры, часть 2 (1,58 г, 10 ммоль), и (1К, 28)-(+)-цис-1-амино-2-инданола (1,49 г, 10 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли бикарбонат натрия (840 мг, 10 ммоль) и воду (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 80% этилацетатом/гексаном, затем 100% этилацетатом, с получением 1,65 г, 67% желаемого продукта в виде желтоватокоричневой пены.
Ή-ЯМР (СБС13) δ 7,70 (с, 1Н), 7,5-7,3 (м, 4Н), 7,2 (д, 1=9 Гц, 1Н), 5,65 (д, 1= 5 Гц, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 3,83 (ушир. с, 1Н), 3,35 (дд, 1= 6,5, 16 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1= 4, 16 Гц, 1Н).
Приготовление 2
К раствору по приготовлению 1 (490 мг, 2 ммоль) в сухом ДМФ (6 мл) добавляли третбутилдиметилсилилхлорид (300 мг, 2 ммоль) и имидазол (136 мг, 2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч добавляли еще трет-бутилдиметилсилилхлорид. После перемешивания еще в течение 16 ч растворитель удаляли в вакууме. Флэш-хроматография остатка с элюированием 50% этилацетатом/гексаном давала 540 мг, 75% желаемого продукта в белого твердого вещества. Ή-ЯМР соответствует желаемому продукту.
Для С18Н25^О381:
Вычислено: С 60,14; Н 7,01; N 11,69.
Найдено: С 60,40; Н 6,91; N 11,58.
[α]ο + 51,6 (с=10).
Получали как в примере 1, используя продукт по приготовлению 52 (0,41 г, 0,59 ммоль), трифторуксусную кислоту (2,0 мл), анизол (0,2 мл) и дихлорметан (8,0 мл) с выходом желаемо405
406
Приготовление 3
10% Рб на углероде (350 мг) смачивали в атмосфере азота сухим ТГФ (5 мл). Добавляли раствор по приготовлению 2 (500 мг, 1,39 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) и смесь гидрировали в течение 2 ч под давлением 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) газообразного водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации через целит и фильтрат концентрировали в вакууме до объема приблизительно 10 мл. К этому раствору добавляли продукт по приготовлению 4 из раздела примеры, часть 1 (532 мг, 1,4 ммоль), гидрат НОШ (214 мг, 1,4 ммоль), БСС (289 мг, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший осадок БСИ удаляли путем фильтрации. Фильтрат разбавляли этилацетатом и органический раствор промывали раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография остатка, элюируя 80% этилацетатом/гексаном, давала 570 мг, 59% желаемого продукта в виде белой пены. Данные ‘Н-ЯМР совпадали с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 692 (М+1 ). ИК 1709, 1669 см-1.
Пример 1
Соединение по приготовлению 3 (440 мг, 0,63 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте, которую предварительно насыщали сухим газообразным хлороводородом (10 мл, приблиз. 3н. в НС1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли воду (0,5 мл) и смесь перемешивали дополнительно 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли толуол и растворитель удаляли в вакууме с получением желтоватокоричневого твердого продукта. Этот продукт преобразовывали в свободное основание путем разделения между хлороформ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография остатка, элюируя 5% метанолом/хлороформом, содержащим следы гидроксида аммония, давала два продукта. Более поляризованный продукт, 80 мг, 23% выход был желаемым продуктом. МС
478 (М+). Более поляризованный продукт преобразовывали до бис-гидрохлоридной соли путем растворения в хлороформе и добавления этилового эфира, который предварительно насыщали сухим газообразным хлористым водородом.
‘Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,25 (ушир. с, 1Н), 8,6 (д, 1=7 Гц, 1Н), 8,4-8,1 (м, 5Н), 7,4-7,15 (м, 10Н), 7,02 (с, 1Н), 5,75 (д, 1= 5 Гц, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,12 (дд, 1=6,5, 16 Гц, 1Н) ), 2,82 (дд, 1=4,16 Гц, 1Н), 1,45 (с, 6Н). Менее поляризованный продукт относили к ацетильному аналогу (продукт примера 172, примеры часть 2А) (160 мг, выход 48%).
Приготовление 4
Υ+Ο
К раствору по приготовлению 1 (490 мг, 2 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0°С добавляли уксусный ангидрид (0,2 мл, 2 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический раствор промывали 1н. раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография остатка на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексаном, давала 420 мг, 73% желаемого продукта в виде бесцветного масла. Данные ‘Н-ЯМР совпадали с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 288 (М+1 ).
Для С 14^Г‘3^Ч3^°4:
Вычислено: С 58,53; Н 4,56; N 14,63.
Найдено: С 58,30; Н 4,62; N 14,41.
Рацемат транс-1 -амино-2-гидроксииндана получали из рацемического инденоксида в соответствии с методом Ό. К. Воуб, N. Ό. 8Багта, N. I. Вохуегз, Р. А. Оообпсй, М. К. Огоососк, А. I. В1аскег, Ό. А. С1агке, Т. Но^агб, Н. Бакои. ТеЕ гакебгоп АзуттеИу 7, 1559-1562, 1996.
Приготовление 5
К раствору по приготовлению 306 из раздела примеры, часть 2 (1,85 г, 11,67 ммоль), и транс-1 -амино-2-гидроксииндана (1,74 г, 11,76 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли бикарбонат натрия (1,0 г, 11,9 ммоль) и воду (8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным солевым раство407
408 остатка, элюируя 80% этилацетатом/гексаном, давала 310 мг, 52% желаемого продукта. Данные Ή-ЯМР совпадают с желаемым продуктом.
МС (ионное распыление) 620 (М+1). Для
С33Н41^О7:
Вычислено: С 63,96; Н 6,67; N 11,30. Найдено: С 63,30; Н 6,86; N 11,13.
Пример 2 ром. Органическую фазу сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 80% этилацетатом/гексаном с получением 1,73 г, 60% желаемого продукта в виде желтовато-коричневой пены. Данные 1Н-ЯМР совпадают с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 246 (М+1 ).
Для С12Н11NзΟз:
Вычислено: С 58,77; Н 4,52; N 17,13.
Найдено: С 58,87; Н 4,65; N 17,18.
Приготовление 6
О—N ъ Υ+ο
К раствору по приготовлению 5 (290 мг, 1,18 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,2 мл, 2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический раствор промывали 1н раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме с получением 280 мг, выход 82% выход желаемого продукта в виде не совсем белой пены. Данные Ή-ЯМР совпадают с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 288 (М+1 ). ИК 1744, 1549 см-1.
Приготовление 7
10% Ρά на углероде (260 мг) смачивали в атмосфере азота сухим ТГФ (5 мл), добавляли раствор по приготовлению 6 (275 мг, 0,95 ммоль) в сухом ТГФ (7 мл) и смесь гидрировали в течение 1,5 ч под давлением 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) газообразного водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации через целит и фильтрат концентрировали в вакууме до объема приблизительно 8 мл. К этому раствору добавляли продукт по приготовлению 4 из раздела примеры, часть 1 (380 мг, 1,0 ммоль), гидрат НОВ! (153 мг, 1,0 ммоль), БСС (206 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Выпавший в осадок БСи удаляли путем фильтрации. Фильтрат разбавляли этилацетатом и органическим раствором, промывали 1н. раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Радиальная хроматография
Соединение по приготовлению 7 (290 мг, 0,46 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте, которую предварительно насыщали сухим газообразным хлороводородом (10 мл, приблиз. 3н. в НС1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрировали в вакууме, добавляли толуол и растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого продукта. Этот продукт преобразовывали в свободное основание путем разделения между этилацетатом и 0,1н. водным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография остатка, элюируя 5% метанолом/хлороформом, давала желаемый продукт. Гидрохлоридную соль получали путем растворения продукта в ледяной уксусной кислоте, которую предварительно насыщали сухим газообразным хлороводородом (5 мл, приблизительно 3н. в НС1), затем добавляли толуол и растворитель удаляли в вакууме с получением 140 мг, выход 50% желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
1 Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,05 (ушир. с, 1Н), 8,55 (д, 1= 8 Гц, 1Н), 8,24 (ушир. с, 2Н), 8,10 (ушир. с, 1Н), 7,22-7,05 (м, 10Н), 5,95 (д, 1=7 Гц, 1Н), 5,50 (м, 1Н), 5,30 (ушир. с, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,52, (с, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,52 (дм, 1= 16 Гц, 1Н), 2,98 (дд, 1=7, 16 Гц, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 1,50 (с, 6Н). МС (ионное распыление) 520 (М+1).
Для С28Н35С12Н5О5+0,4Н2О:
Вычислено: С 56,02; Н 5,96; N 11,67. Найдено: С 56,33; Н 6,33; N 11,27.
Приготовление 8
Продукт по приготовлению 391 из раздела примеры, часть 2А (950 мг, 4,35 ммоль), растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли метилизоцианат (0,3 мл, 5 ммоль). Через 4 ч перемешивания видимых изменений, определенных ТСХ, не обнаружили. Добавляли дополнительные 10 ммоль
409
410 метилизоцианата вместе с триэтиламином (0,7 мл, 5 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 60 ч. Полученный белый осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 1,04 г, 87% желаемой мочевины. Данные 1Н-ЯМР совпадают с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 276 (М+1 ). Для С12Н13^О3:
Вычислено: С 52,36; Н 4,76; N 25,44.
Найдено: С 52,61; Н 4,74; N 25,25.
Приготовление 9
ΗΝ
10% Ра на углероде (550 мг) смачивали в атмосфере азота этилацетатом (5 мл). Добавляли суспензию по приготовлению 8 (550 мг, 2,0 ммоль) в этилацетате (40 мл), метаноле (40 мл) и уксусной кислоте (1 мл) и смесь гидрировали в течение 2 ч под давлением 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) газообразного водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли толуол и смесь опять концентрировали в вакууме с получением фиолетового твердого продукта. Этот твердый продукт растворяли в ТГФ (20 мл) и в этот раствор добавляли продукт по приготовлению 4 из раздела примеры, часть 1 (760 мг, 2,0 ммоль), гидрат НОВ! (306 мг, 2,0 ммоль), БСС (412 мг, 2,0 ммоль) и триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший в осадок БСИ удаляли путем фильтрации. Фильтрат разбавляли этилацетатом и органический раствор промывали 1н. раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили (М§804) и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография остатка, элюируя стадийно градиентом 2% метанол/этилацетат, к 5% метанол/этилацетат, к 5% метанол/1 % уксусная кислота/этилацетат, к 10% метанол/1 % уксусная кислота/этилацетат, давала 240 мг, 19%, желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. ‘Н-ЯМР совпадают с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 608 (М+1 ).
слоте, которую предварительно насыщали сухим газообразным хлороводородом (5 мл, приблизительно 3н. в НС1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме, добавляли толуол и растворитель удаляли в вакууме с получением смолы. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), добавляли толуол и растворители удаляли в вакууме с получением 190 мг желаемого продукта в виде белого порошка.
‘Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 11,20 (ушир. с, 1Н), 8,71 (ушир. с, 1Н), 8,62 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,25 (ушир. с, 2Н), 7,72 (д, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,12 (м, 9Н), 7,04 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,86 (ушир. с, 1Н), 5,42 (АВкв, 1= 14 Гц, 2Н), 4,73 (кв, 1=7 Гц, 1н), 4,53 (с, 2Н), 3,73 (м, 2Н) 2,65 (с, 3Н), 1,50 (с, 6Н). МС (ионное распыление) 508 (М+1).
Приготовление 10 /X
3-Аминобензиловый спирт (615 мг, 5 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и добавляли метилизоцианат (0,3 мл, 5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный белый осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 775 мг, 86% желаемой мочевины. Данные ‘Н-ЯМР совпадают с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 181 (М+1 ).
Для С9Н‘2^О2:
Вычислено: С 59,99; Н 6,71; N 15,55. Найдено: С 60,23; Н 6,68; N 15,37.
К раствору по приготовлению 10 (540 мг, 3 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,46 мл, 3,3 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,255 мл, 3,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1ч, в это время ТСХ (ЕЮЛс) показывала расходование спирта, и получали менее полярный продукт. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в сухом ДМФ (10 мл). Добавляли карбонат калия (966 мг, 7 ммоль) и 4-нитроимидазол (339 мг, 3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ДМФ удаляли в вакууме, остаток растворяли в хлороформе/изопропаноле (3/1) и промывали водой, насыщенным солевым раствором, затем сушили (М§8О4) и концентрировали до твердого продукта. Флэш-хроматография на силикагеле, элюируя 3% метанолом в этилацетате, давала 410 мг, 50%, желаемого продукта, содержащего приблизительно 20% нежелательного 4-алкилиСоединение по приготовлению 9 (210 мг,
0,34 ммоль) растворяли в ледяной уксусной ки411
412 рованного изомера (определено ‘Н-ЯМР анализом).
Для С12Η13N5О3:
Вычислено: С 52,36; Н 4,76; Ν 25,44.
Найдено: С 52,66; Н 4,64; Ν 25,31.
Приготовление 12
10% Р6 на углероде (380 мг) смачивали в атмосфере азота этилацетатом (20 мл), добавляли раствор по приготовлению 11 (380 мг, 1,4 ммоль) в метаноле (20 мл) и смесь гидрировали в течение 2 ч под давлением 275,79 кПа (40 фунт-сила на квадратный дюйм) газообразного водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли ТГФ и смесь опять концентрировали в вакууме с получением твердого продукта. Этот твердый продукт растворяли в ТГФ (10 мл) и в этот раствор добавляли продукт по приготовлению 4 из раздела примеры, часть 1 (532 мг, 1,4 ммоль), гидрат ΗОΒΐ (214 мг, 1,4 ммоль), БСС (289 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший осадок БСИ удаляли путем фильтрации. Фильтрат разбавляли этилацетатом и органический раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Флэшхроматография остатка, элюируя стадийно в градиенте 2% метанол/этилацетат, к 10% метанол/этилацетат, давала 400 мг загрязненного продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Радиальная хроматография, 5% метанол/хлороформ, давала 370 мг, 44%, желаемого продукта в виде желтоватой пены. Данные 1ΗЯМР совпадают с желаемым продуктом. МС (ионное распыление) 608 (М+1 ).
Для Сз1Η41N7О6·0,2СΗС1з:
Вычислено: С 59,33; Н 6,58; Ν 15,52. Найдено: С 59,21; Н 6,65; Ν 15,18.
сыщенным бикарбонатом натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью этанола/хлороформа в качестве элюента с получением 0,12 г (49%) желаемого продукта в виде белой пены. Данные ‘Н-ЯМР подтверждают структуру. МС (ионное распыление) 508,3 (М+1).
Для С26ΗззN7О4·0,41СΗС1з:
Вычислено: С 57,00; Н 6,05; Ν 17,62.
Найдено: С 57,17; Н 6,24; Ν 17,22.
Примеры, часть 5 Приготовление 1
Метил 2К- {2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-2-фенилацетат.
К раствору ^[(1,2-диметилэтокси)карбонил]-2-метилаланина (5,04 г, 24,79 ммоль) и 2хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (4,43 г, 24,79 ммоль) в 100 мл ТГФ добавляли Ν-метилморфолин (5,45 мл, 49,58 ммоль). Через 1 ч одной порцией добавляли гидрохлорид метилового эфира (К)-фенилглицина (5,0 г, 24,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в ЕЮАс и 10 % (мас./мас.) водной лимонной кислоты (по 100 мл каждого). Фазы разделяли и органический слой промывали насыщенным водным \а11С'О3 и насыщенный водным №С1, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 8,51 г (98 %) белого твердого продукта.
‘Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,05 (м, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 6,90 (ушир. с, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 1,30 (м, 15Н).
13С-ЯМР (ДМСО, 75 МГц) 174,2, 170,9,
154.3, 136,8, 128,4, 128,1, 128,0, 127,4, 78,2, 56,0,
52.3, 28,0, 25,2, 24,7 м.д.
Для С18Η26N2О5:
Вычислено: С 61,70; Н 7,48; Ν 7,99.
Найдено: С 61,50; Н 7,36; Ν 8,19.
Приготовление 2 (К)-2-[(Трет-бутокси)карбониламино] -2метил-Ν- {^-[1-(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил) имидазол-4-ил] карбамоил }фенилметил)пропамид.
К раствору метилового эфира примера 1 (1,0 г, 2,85 ммоль) при 0°С в диоксане (19 мл) и Н2О (9,5 мл) добавляли ^^ОΗ (0,682 г, 28,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин и разбавляли 50 мл ЕЮАс. ρΗ доводили конц.НС1 до 3 и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2Х25 мл). Объединенные органические фазы сушили над №28О.[, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 958 мг кислоты, которую использовали в последующих реакциях. К сусК соединению по приготовлению 12 (0,3 г,
0,5 ммоль), перемешиваемому в дихлорметане (6 мл) при комнатной температуре, добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток распределяли между этилацетатом и на413
414 пензии 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (405 мг, 2,27 ммоль) и 2 -{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-2-фенилуксусной кислоты (570 мг, 1,69 ммоль) в СН2С12 (7 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли N метилморфолин (0,25 мл, 2,27 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали в течение 2ч и одной порцией добавляли дигидрохлорид 2-(4-аминоимидазолил)-2-фенил-1 -пирролидинилэтан-1 -она (779 мг, 2,27 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и 10% (мас./мас.) водной лимонной кислотой. Фазы разделяли и органический слой промывали насыщенным водным NаΗСΟз и насыщенным водным №1С1 (по 20 мл каждого), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (градиент 2/98 к 6/94
МеОН/СН2С12) с получением 405 мг (40%) соединения, указанного в заголовке.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 10,61 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,45-7,15 (м, 12Н), 5,95 (с, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 3,60-3,38 (м, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,98-1,65 (м, ЗН), 1,50-1,05 (м, 15Н). ИК (СНС13) 3400, 3000,1706, 1661, 1486, 1455, 1157 см-1. МС (электронное распыление) т/ζ 588 (М+Н), 589 (М-Н), 587.
Пример 1. Бис-трифторацетат (К)-2-Амино-2-метил-N-({N-[1-(2-оксо-1-фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4 -ил] карбамоил} фенилметил)пропанамида.
К раствору соединения примера 2 (360 мг, 0,611 ммоль), анизола (0,20 мл, 1,83 ммоль) и СН2С12 (14 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,4 мл, 18,3 ммоль). Через 4 ч раствор концентрировали до масла, которое растворяли в СН2С12 (3,0 мл). Этот раствор добавляли по каплям к Е12О (25 мл), энергично перемешиваемому, и получали белый осадок. Через 12 ч твердый продукт фильтровали и промывали Е12О (20 мл). Влажную лепешку сушили при 40°С в вакуумной печи в течение 12ч с выходом 391 мг (91 %).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) б 10,70 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,02 (м, ЗН), 7,54-7,10 (м, 12Н), 6,39 (с, 1Н), 5,58 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 1,80-1,55 (м, 4Н), 1,07-0,70 (м, 6Н). ИК (КВг) 3064, 3035, 2980, 1672, 1575, 1539, 1497, 1201, 1133, 721, 700 см-1. МС (электронное распыление) т/ζ (свободное основание) 488; (свободное основание М+Н), 489 (свободное основание М-Н), 487.
Приготовление 3 (К)-2-[(Трет-бутокси)карбониламино]-2метил-N-[(N-{1-[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-
1- фенилэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)фенилметил]пропанамид.
К суспензии 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5триазина (268 мг, 1,53 ммоль), 2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино}-
2- фенилуксусной кислоты (502 мг, 1,49 ммоль),
СН2С12 (7 мл) и ТГФ (2 мл) добавляли N метилморфолин (0,16 мл, 1,49 ммоль) при 2З°С. Гетрогенную реакционную смесь перемешивали в течение двух часов и добавляли дигидрохлорид 2-(4-аминоимидазолил)-1-(4-метилпиперидил)-2-фенилэтан-1-он (613 мг, 1,65 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15,5 ч и добавляли ЕЮАс (40 мл) и 10% (мас./мас.) водную лимонную кислоту (18 мл). Слои разделяли и органический слой экстрагировали насыщенный NаΗСΟз и насыщенным №С1, по 15 мл каждого. Органический слой сушили (Мд§О4), концентрировали в вакууме до 590 мг твердого продукта и очищали с помощью флэш-хроматографии (10% 1-РА/СНС13) с выходом 440 мг (48%) твердого продукта в виде пены.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) б 10,34 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,40-7,19 (м, 12Н), 6,10 (м, 1Н), 5,73 (м, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,74-2,58 (м, 1Н), 1,65-0,79 (м, 23Н). 13С ЯМР (СПС13, 75 М Гц) 174,0, 167,0,
165.3, 137,7, 136,7, 134,2, 133,5, 133,4, 129,4,
129.3, 129,2, 129,2, 128,7, 128,5, 128,5, 128,3,
128.2, 128,0, 127,2, 127,2, 108,1, 62,1, 62,0, 62,0, 61,9, 57,1, 56,6, 46,0, 46,0, 45,8, 42,9, 34,2, 33,6, 33,5, 30,8, 30,7, 28,2, 21,5, 21,4 м.д. ИК (СНС13) 1456, 1487, 1560, 1661, 1707, 3010 см-1.
МС (электронное распыление) т/ζ 617 (М+Н), 438 & 615 (М-Н), 436.
Пример 2
Бис -трифторацетат (К.) -2 -амино -2 -метил^[(^{1^2-(4 -метилпиперидил) -2-оксо -1 -фе нилэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)фенилметил]пропанамида.
К раствору соединения примера 4 (410 мг, 0,66 ммоль), анизола (0,22 мл, 2,0 ммоль) и СН2С12 (16 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 19,9 ммоль). Через 5 ч раствор концентрировали до масла, которое растворяли в СН2С12 (3,5 мл). Этот раствор добавляли по каплям к Е12О (30 мл) при энергичном перемешивании и образовывался белый остаток. Через 30 мин твердый продукт фильтровали и промывали обильным количеством Е12О. Влажную лепешку сушили при комнатной температуре в вакуумном эксикаторе в течение ночи с получением 283 мг (58 %) белого, гигроскопичного порошка. Т. пл. 182°С (разл.).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) б 10,79 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 7,54-7,20 (м, 11Н), 7,19 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 5,61 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 2,69-2,48 (м, 2Н), 1,59-1,24 (м, 9Н), 1,070,70 (м, 5Н).
13С-ЯМР (ДМСО-б6, 75 МГц) 171,5, 171,4,
166.4, 165,6, 165,6, 165,4, 165,4, 158,3, 157,9,
137.2, 137,1, 137,0, 136,2, 136,1, 135,6, 135,5,
135.4, 133,2, 133,1, 129,2, 128,9, 128,7, 128,4
128.3, 128,3, 128,1, 128,0, 127,9, 127,6, 107,2,
107.2, 97,8, 60,3, 60,3, 60,0, 57,0, 56,9, 56,6, 45,2,
42.2, 42,0, 42,0, 34,0, 33,9, 33,3, 33,2, 33,0, 30,0,
23.2, 23,2, 21,5, 21,4 м.д. ИК (КВг) 1137, 1201,
415
416
1540, 1576, 1670, 2955 см1; МС (электронное распыление) 517 (свободное основание М+Н), 438 & 515 (свободное основание М-Н).
Пример, часть 6
Пример 1 Хроматографическое разделение
Диастереомерные соединения, усиливающие секрецию, разделяли на колонке Ргосйтош® 8x15 см, снабженной хиральной фазой Ктоша811® СН1-БМВ. Элюент для хроматографии состоял из 12%-15% ЗА спирта, 0,2% диметилэтиламина в гептане. Этим методом разделяли от одного до двух грамм загружаемой смеси диастереомеров. Было показано, что активным изомером является второй элюируемый компонент. Выделение желательного компонента завершалось выпариванием растворителя с помощью роторного испарителя.
Поскольку это хиральная фаза, энантиомеры индивидуальных диастереомеров также разделялись с получением соединений, которые были энантиомерно чистыми.
Метод заполнения колонки Ргосйтош®, разделение диастереомерных усиливающих секрецию 8АК исследуемых соединений, и анализ очищенных соединений представлены далее: Материалы
Материалы:
КтошазИ® СН1-1, Ют С8Р наполнитель ЗА спирт, ζ)Α 041Ν
Гептан, ζ)ϋ440Ν
Диметилэтиламин, А1с1пс11
Оборудование:
Колонка Ргосйтош® 8 см система накачки Ргосйтош® ЬС-80, фракционный коллектор.
Хроматография:
Подготовка колонки: Готовят взвесь 500 г наполнителя КтошазП® СН1 в 400 мл пропанола. Загружают в колонку Ргосйтош® 8 X 16 см. Устанавливают равновесие элюентом, содержащим 13% ЗА спирта, 0,2% диметилэтиламина в гептане при скорости потока 250 мл/мин. Установка детектора при 260 нм - 270 нм для 200 мг загрузки на прогон. Изменяют длину волны до 280 нм для 1,0 г загрузок.
Подготовка образцов: Растворяют приблизительно 1,0 г смеси, усиливающей секрецию, в небольшом количестве ЗА спирта и разбавляют приблизительно 50 мл элюента.
Хроматографическое разделение: Первый изомер из каждой серии элюируется в интервале от 6 до 8 мин. Второй изомер элюируется в интервале от 8 до 10 мин. Срезают фронт и возвращают изомер 1 для исключения других изомерных примесей.
Фракционная обработка: Фракции высушивают досуха с помощью роторного испарителя. Условия для анализа образцов:
а. Условия работы
Колонка: 0,46 X 25 см КгошазИ® СН1
Элюент: 15% этанол, 0,2% диметилэтил амин в гептане
Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: комнатная
УФ: 250 нм
Впрыскивание: по необходимости
b. Системное соответствие
I) изомер 1 элюируется на 5-6 минуте, изомер 2 элюируется на 8-10 минуте
c. Аналитический метод
I) расчет диастереомерного избытка каждого выделенного изомера.
Этим способом получали оба диастереометрически и оптически чистых соединения, усиливающих секрецию.
Пример 2. Хиральный синтез нитроимидазола (Ь-изомер).
Приготовление 2А
Вос-Ь-сх-фенилглицин (2,0 г, 9,12 ммоль) растворяли в 15 мл безводного ТГФ и охлаждали до 0°С. После добавления 4-БСС (1,97 г, 9,58 ммоль) добавляли 4-метилпиперидин (1,08 мл,
9,12 ммоль) и НОВ! (1,29 г, 9,58 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, затем разбавляли ЕЮАс и промывали 10% водным бикарбонатом натрия (1 х 50 мл), 0,1н. НС1 (1 х 50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали до 3,2 г сырого желтого масла. Масло очищали радиальной хроматографией, элюируя 30:70 ЕЮАс: гексаном. Подходящие фракции концентрировали до 2,5 г (выход 83%) бесцветной пены.
'Η-ЯМР (ά, СБС13, 250 МГц, присутствие ротамеров) 0,60 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 0,77 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 1,00-1,50 (м, 5Н), 1,25 (с, 9Н), 2,45 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 5,43 (м, 1Н), 6,02 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,10-7,30 (м, 5Н). МС (ионное распыление) 333,5 (М+1). [«Ь = +95,9 (МеОН).
Для Όΐ9Η28Ν2Ο3:
Вычислено: С 68,65, Н 8,49; N 8,43. Найдено: С 69,04; Н 8,51; N 8,91.
Приготовление 2В
Вос-группу удаляли из вышеуказанного соединения (1,09 г, 3,28 ммоль) путем растворения в 3 мл метиленхлорида и добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме (3 X СН2С12). Соединение сушили в вакууме до 1,5 г (100%) дисоли трифторуксусной кислоты.
417
418
Ή-ЯМР (ά, СЮСк 400 МГц, присутствуют ротамеры равной интенсивности при комнатной температуре) 0,01 (м, 0,5Н), 0,70 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 0,83 (м, 0,5Н), 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 1,001,60 (м, 4Н), 2,55 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 8,18 (ушир. с, 2Н), 9,30 (ушир. с, 2Н). МС (ионное распыление) 233,1 (М+1). [а]с = +19,7 (1н. НС1).
Приготовление 2С р Ο = Ν’
Вышеуказанный амин (1,5 г, 3,26 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и 10 мл воды, и охлаждали до 0°С. Добавляли бикарбонат натрия (0,58 г, 6,85 ммоль) и перемешивали 10 мин, с последующим добавлением 1,4-динитроимидазола. Раствор быстро становился ярко желтым, и после перемешивания в течение 30 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагировали СН2С12, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до 0,93 г сырой белой пены. Чистый образец получали путем кристаллизации из ЕЮАс (0,64 г, 60%).
Ή-ЯМР (6, СПС13, 400 МГц, присутствие ротамеров) 0,05 (м, 0,5Н), 0,59 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 0,72 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 0,79 (м, 0,5Н), 0,93 (м, 0,5Н), 1,14 (м, 0,5Н), 1,23-1,56 (м, 3Н), 2,44 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 5,88 (с, 0,5Н), 5,90 (с, 0,5Н), 7,02 (с, 1Н), 7,107,30 (м, 5Н), 7,52 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 329,3 (М+1). [α]ο = +177,6 (МеОН). 98% ее (ее - энантиомерный избыток) с помощью хиральной ВЭЖХ.
Для Ο'ι-Η^,Ν-ιΟ.^
Вычислено: С 62,18; Н 6,14; N 17,06. Найдено: С 62,25; Н 6,08; N 17,09.
Пример 3. Хиральный синтез Ό-изомера нитроимидазола.
Приготовление 3А
Вос-Э-а-Фенилглицин (2,0 г, 9,12 ммоль) растворяли в 15 мл безводного ТГФ и охлаждали до 0°С. После добавления 4-ОСС (1,97 г, 9,58 ммоль) добавляли 4-метилпиперидин (1,08 мл,
9,12 ммоль) и НОВ1 (1,29 г, 9,58 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, затем разбавляли ЕЮАс и промывали 10% водным бикарбонатом натрия (1 Х 50 мл), 0,1н. НС1 (1 Х 50 мл) и сушили над сульфатом натрия.
Фильтровали и концентрировали до 3,1 г сырого желтого масла. Масло очищали радиальной хроматографии, элюируя 30:70 ЕЮАс: гексаном. Подходящие фракции концентрировали до 2,2 г (выход 73%) бесцветной пены. Ή-ЯМР (6, СЮСк 250 МГц, присутствие ротамеров) 0,60 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 0,77 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 1,00-1,50 (м, 5Н), 1,25 (с, 9Н), 2,45 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 5,43 (м, 1Н), 6,02 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,10-7,30 (м, 5Н).
МС (ионное распыление) 333,5 (М+1). [а]с = -112,9 (МеОН).
Для С19Н28N2Ο3:
Вычислено: С 68,65; Н 8,49; N 8,43. Найдено: С 68,41; Н 8,11; N 8,53.
Приготовление 3В
Вос-группу удаляли из соединения по приготовлению 3А (1,0 г, 3,01 ммоль) путем растворения в 2 мл метиленхлорида и добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме (3 Х СН2С12). Соединение сушили в вакууме до 1,4 г (100%) дисоли трифторуксусной кислоты. Ή-ЯМР (6, СЭСк 400 МГц, присутствуют ротамеры равной интенсивности при комнатной температуре) 0,01 (м, 0,5Н), 0,70 (д, 1=7,5 Гц, 1,5Н), 0,83 (м, 0,5Н), 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 1,5 Н), 1,00-1,60 (м, 4Н), 2,55 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 7,32-7,43 (м, 5Н), 8,18 (ушир. с, 2Н), 9,30 (ушир. с, 2Н). МС (ионное распыление) 233,1 (М+1). [а]с= -38,1 (МеОН).
Приготовление 3С
Ο = Ν
Амин по приготовлению 3В (1,4 г, 3,04 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и 10 мл воды и охлаждали до 0°С. После добавления бикарбоната натрия (0,51г, 6,08 ммоль) и 10 мин перемемешивания добавляли 1,4-динитроимидазол. Раствор быстро становился светло-желтым, и после перемешивания в течение 30 мин удаляли ледяную баню и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагировали СН2С12, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до 0,93 г сырой желтой пены. Чистый образец получали путем кристаллизации из ЕЮАс (0,60 г, 60%).
Ή-ЯМР (6, СПС13, 400 МГц, присутствие ротамеров) 0,05 (м, 0,5Н), 0,59 (д, 1=7,5 Гц,
1,5Н), 0,72 (д, 1=7,5 Гц, 1,5Н), 0,79 (м, 0,5Н),
0,93 (м, 0,5Н), 1,14 (м, 0,5Н), 1,23-1,56 (м, 3Н),
2,44 (м, 1Н), 2,82 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 4,37 (м,
1Н), 5,88 (с, 0,5Н), 5,90 (с, 0,5Н), 7,02 (с, 1Н),
419
420
7,10-7,30 (м, 5Н), 7,52 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 329,2 (М+1). |α|υ = -175,7 (МеОН). 96% ее с помощью хиральной ВЭЖХ.
Для С‘7Н20^О3:
Вычислено: С 62,18; Н 6,14; N 17,06. Найдено: С 62,93; Н 6,14; N 17,21.
Пример 4. Хиральный синтез нитроимидазола (Ό-изомер).
Приготовление 4А
Э-(п-Гидроксифенил)глицин защищали с помощью Вос, следуя методу 8а1йиго, 1ЛС8, 760 (1990).
Пример 4В
К раствору фенольного соединения по приготовлению 4А (3,0 г, 11,2 ммоль) в 100 мл ДМФ при 0°С добавляли 1,03 г (60% дисперсия, 25,8 ммоль) NаΗ. Смесь затем подвергали действию ультразвука при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли метилйодид (0,77 мл, 12,3 ммоль). Реакционная смесь становилась почти гомогенной после дополнительных 30 мин действия ультразвука. Добавляли еще 0,2 мл метилйодида и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли Е10Лс и несколькими каплями воды. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и подкисляли 10% раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия до 3,4 г сырого желтого масла. Это масло очищали с помощью радиальной хроматографии, элюируя 80/20/5 СΗ2С12/МеΟΗ/NΗ4ΟΗ. Подходящие фракции обрабатывали в ЕЮАс и промывали 10% бисульфатом натрия/насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до 1,5 г (48%) желаемого эфира. ‘Н-ЯМР (б, ΟΌΟΊ3. 400 МГц, присутствуют ротамеры равной интенсивности при комнатной температуре) 1,22 (с, 4,5Н), 1,40 (с, 4,5Н), 3,77 (с, 3Н), 5,02 (д, 1=5 Гц, 0,5Н), 5,22 (д, 1=5 Гц, 0,5Н), 5,39 (д, 1=5 Гц, 0,5Н), 6,82 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,62 (м, 0,5Н). МС (ионное распыление) 280,2 (М-1). |α|υ = 134,1 (МеОН). Для СцНц^Оз:
Вычислено: С 59,78; Н 6,81; N 4,98.
Найдено: С 60,07; Н 7,01; N 4,99.
Приготовление 4С о=( '
К раствору кислоты по приготовлению 4В (540 мг, 1,92 ммоль) при 0°С и диметиламингидрохлорида (157 мг, 1,92 ммоль) в 8 мл безводного ДМФ добавляли диэтилцианофосфонат (ДЭЦФ) (0,29 мл, 1,92 ммоль) и триэтиламин (0,27 мл, 1,92 ммоль). Через 30 мин при 0°С добавляли второй эквивалент диметиламингидрохлорида, ДЭЦФ и триэтиламина. После дополнительных 30 мин реакция полностью завершается по данным ТСХ. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали 1:1 10% бисульфатом натрия:насыщенным солевым раствором, 1:1 10% бикарбонатом натрия:насыщенным солевым раствором и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до 0,90 г светло-желтого масла. Этот продукт очищали с помощью радиальной хроматографии, элюируя 1:1 ЕЮАс:гексаном. Подходящие фракции сушили в вакууме до 0,50 г (85%) белого твердого продукта.
‘Н-ЯМР (б, СИСД 400 МГц) 1,40 (с, 9Н), 2,85 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 5,50 (д, 1=10 Гц, 1Н), 5,96 (д, 1=10 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1=10 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=10 Гц, 2Н). МС (ионное распыление) 309,3 (М+1). [α]ο = -165,5 (МеОН).
Приготовление 4Ό
Вос-группу удаляли у соединения по приготовлению 4С (450 мг, 1,46 ммоль) путем растворения в 2 мл метиленхлорида и добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 90 мин при комнатной температуре реакция полностью завершается по данным ТСХ и ВЭЖХ, и реакционную смесь концентрировали в вакууме (3 Х СН2С12). Соединение сушили в вакууме до 620 мг (97%) дисоли трифторуксусной кислоты. Этот продукт использовали без дополнительных характеристик.
Приготовление 4Ρ ,0' = Ν*
Амин по приготовлению 4Е (637 мг, 1,46 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и 10 мл воды и охлаждали до 0°С. После добавления бикарбоната натрия (270 мг, 3,21 ммоль) и 10 мин перемешивания добавляли 1,4-динитроимидазол. Раствор быстро становился светложелтым, и после перемешивания в течение 30 мин ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали 6 ч. Продукт экстрагировали
421
422
СН2С12, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до 450 мг сырого желтого масла. Соединение очищали с помощью радиальной хроматографии, элюируюя ЕЮАс. Подходящие фракции сушили до 410 мг (92%) светло-желтого твердого продукта.
Ή-ЯМР (й, СОСИ 400 МГц) 2,88 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,80 (с, ЗН), 6,01 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=10 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=10 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н). МС (ионное распыление) 305,2 (М+1). [α]ο = -258,2 (МеОН).
ДЛЯ С|4Н|(Х,|О'|:
Вычислено: С 55,26; Н 5,30; N 18,41. Вычислено: С 55,23; Н 5,27; N 18,23.
Пример 5. Альтернативный хиральный синтез нитроимидазола (Ό-изомер).
Приготовление 5А р
О —Ν*
ОН
Ό-Фенилглицин (400 мг, 2,53 ммоль) суспендировали в 5 мл метанола и 5 мл воды и охлаждали до 0°С. После добавления бикарбоната натрия(400 мг, 5,06 ммоль) и 10 мин перемешивания добавляли 1,4-динитроимидазол. Раствор быстро становился светло-желтым, и после 30 мин перемешивания ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и подкисляли 0,2н. НС1. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали до 620 мг (99%) светло-желтого твердого продукта.
Ή-ЯМР (й, ДМСО, 400 МГц) 6,50 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,52 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,40 (8 , 1Н); МС (ионное распыление) 248,4 (М+1). [α]Β = -146,2 (МеОН).
Для С11Нс^О4-0,3 Н2О:
Вычислено: С 52,30; Н 3,83; N 16,63. Найдено: С 52,17; Н 3,95; N 16,79.
Приготовление 5В ,0“ Ο=Ν*
Кислоту по приготовлению 5А (215 мг, 0,87 ммоль) растворяли в 10 мл безводного ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли 4-метилпиперидин (103 мкл, 0,87 ммоль) и ДЭЦФ (132 мкл, 0,87 ммоль). Через 45 мин добавляли второй эквивалент 4-метилпиперидина и ДЭЦФ и перемешивание продолжали при 0°С в течение еще 45 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетом (300 мл) и промывали водным 10%
NаН8О4/насыщенным солевым раствором, 5% NаНСО3/насыщенным солевым раствором, насыщенным солевым раствором (150 мл каждого) и сушили над №8О4. Очищали с помощью радиальной хроматографии, элюируя ЕЮАс, что давало 236 мг (83%) желаемого продукта в виде желтого масла. Аналитический образец получали путем кристаллизации из ЕЮАс.
Ή-ЯМР (й, ДМСО, 400 МГц, присутствие ротамеров) -0,05 (м, 0,5Н), 0,68 (д, 1=7,5 Гц, 1,5Н), 0,80 (м, 0,5Н), 0,83 (д, 1=7,5 Гц, 1,5Н), 0,97 (м, 0,5Н), 1,18 (м, 0,5Н), 1,40-1,60 (м, 3Н), 2,60 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 3,59 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 6,85 (с, 0,5Н), 6,92 (с, 0,5Н), 7,37-7,50 (м, 5Н), 7,78 (с, 1Н), 8,12 (с, 0,5Н), 8,15 (с, 0,5Н). МС (ионное распыление) 329,2 (М+1). |α|υ = -204,7 (МеОН).
Для С17Н20^О3:
Вычислено: С 62,18; Н 6,14; N 17,06. Найдено: С 62,47; Н 6,21; N 17,07.
Примеры, часть 7
Точки кипения определяли с помощью капиллярного аппарата Тйота8-Нооуег для определения точки плавления и являются неуточненными. Исследования ядерно-магнитного резонанса проводили на спектрометре Вгикег АКХ 500. Для тонкослойной хроматографии использовали силикагелевые Мегск пластинки 60 Е254 (0,25 мм). Мегск силикагель 60 230-400 меш использовали для флэш-хроматографии. Для очисток ВЮаде Е1а8Й 40 использовали картриджи ВЮаде КР-81Ь, 60. Условия ВЭЖХ:
Элюент: 0,1% трифторуксусная кислота в воде: ацетонитрил при 2 мл/мин.
Колонка: 2огЬах КХ-С8. Определение: 230 нм.
Приготовление 1
Этил 2-(2-нафтил)ацетат
Постоянный поток безводного хлористого водорода барботировали в поверхностный слой раствора 2-нафтилуксусной кислоты (251,38 г,
1,35 моль), растворенной в этаноле (1760 мл) в течение периода 10 мин. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции, определяемого с помощью ВЭЖХ (2 ч). Реакционную смесь концентрировали досуха. Полученное масло растворяли в этилацетате (200 мл) и фильтровали через силикагель (300 г), элюируя продукт этилацетатом (1400 мл). Фильтрат концентрировали с получением 286,33 г (99%) этил 2-(2нафтил)ацетата в виде бесцветного масла. МС (МА) т/ζ 215,3 [(М+Н)+].
Ή-ЯМР (ДМСО-йе): δ 1,15-1,24 (т, 3Н),
3,81-3,86 (д, 2Н), 4,07-4,15 (кв, 2Н), 7,41-7,55 (м,
3Н), 7,80-7,92 (м, 4Н).
423
424
Приготовление 2
Этил 2-бром-2-(2-нафтил)ацетат
Раствор, содержащий этил 2-(2-нафтил) ацетат (1,07 г, 5,0 ммоль), Ν-бромсукцинимид (0,89 г, 5,0 ммоль), бензоилпероксид (0,05 г) и тетрахлорид углерода (50 мл), нагревали с обратным холодильником до полного завершения реакции, как определялось с помощью ВЭЖХ (3 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали водой (2 х 25 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали с помощью системы Вю!а§е Р1а§й 40М, элюируя гексаном:этилацетатом (49:1) с получением 1,20 г (82%) этил 2-бром-2-(2-нафтил) ацетата, т. пл. 80-82°С. МС (НА) т/ζ 293,0 [(М+Н)+].
Для С14Н13О2Вг:
Вычислено: С 57,36; Н 4,47.
Найдено: С 57,62; Н 4,54.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,27-1,33 (т, 3Н), 4,184,36 (м, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,717,76 (м, 1Н), 7,82-7,92 (м, 3Н), 7,97 (с, 1Н).
Приготовление 3
Этил 2-(2-нафтил)-2-(4-нитроимидазолил) ацетат
Желтую взвесь, содержащую этил 2-бром2-(2-нафтил)ацетат (384,04 г, 1,31 моль), 4нитроимидазол (148,13 г, 1,31 моль), карбонат калия (362,11 г, 2,62 моль) и диметилформамид (2500 мл), перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции, определяемого с помощью ВЭЖХ (16 ч). Реакционную смесь разбавляли водой (2000 мл) и экстрагировали этилацетатом (4 х 500 мл). Органические экстракты объединяли и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 500 мл), раствором 10% лимонной кислоты (2 х 500 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 500 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Часть (50 г) сырого продукта очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметан: гептан (16:3) к дихлорметан:гептан:метанол (16:3:0,2) с получением 30,99 г этил 2-(2-нафтил)-2-(4-нитроимидазолил)ацетата, который имел чистоту 90% по данным ВЭЖХ. 1 г образца продукта очищали второй раз с помощью системы Вю!а§е Р1а§й 408, элюируя дихлорметаном : гептаном : метанолом (16,9:3:0,1) с получением 0,90 г (46%) этил 2-(2-нафтил)-2-(4-нитроимидазолил)-ацетата в виде желтовато-коричневого масла. МС (ИА) т/ζ 326,4 [(М+Н)+].
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,25-1,31 (т, 3Н), 4,284,39 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 7,36-7,44 (дд, 1Н), 7,54-7,62 (м, 3Н), 7,84-7,90 (м, 3Н), 7,90-7,95 (м, 2Н).
Приготовление 3
Этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-индол-3 илпропаноиламино)имидазолил]-2-(2-нафтил) ацетат
Смесь этил 2-(2-нафтил)-2-(4-нитроимидазолил)ацетата (2,04 г, 6,27 ммоль), тетрагидрофурана (20 мл) и 10% палладия на активированном угле (2,04 г) гидрировали при комнатной температуре и давлении до полного завершения реакции, определяемого с помощью ВЭЖХ (20 ч). Катализатор удаляли путем фильтрации и промывали тетрагидрофураном (10 мл). Фильтрат прибавляли к взвеси, содержащий гидрохлорид 1 -3 -(диметиламино)пропил-3 -этилкарбодиимида (1,20 г, 6,27 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл) и (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-индол-3 илпропановую кислоту (2,44 г, 6,27 ммоль), и перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой (150 мл) и этилацетатом (3 х 50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученное сырое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента гексана : этилацетата : метанола (10:10:1) с получением 1,72 г (41%) этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино }-3-индол-3 илпропаноиламино)имидазолил]-2-(2-нафтил) ацетата. 0,2 г образца очищали далее с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 0,16 г этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(третбутокси) карбониламино]-2-метилпропаноиламино} -3 -ин-дол-3 -илпропаноиламино)имидазолил]-2-(2-нафтил)ацетата для аналитического исследования. МС (И1А) т/ζ 667,4 [(М+Н)+]. Анал. вычисленная точная масса для С37Н43АО6 [(М+Н)+] = 667,3244. Точная масса, определенная путем массовой спектрометрии: С37Н43^О6 [(М+Н)+] = 667,3254.
1Н ЯМР (СОС13): 1,25-1,42 (м, 19Н), 3,243,33 (м, 2Н), 4,28-4,33 (м, 2Н), 4,98-5,01 (м, 1Н),
5,94 (с, 1Н), 6,85-7,01 (м, 3Н), 7,18-7,21 (м, 2Н),
7,35-7,39 (м, 2Н), 7,49-7,58 (м, 4Н), 7,78-7,84 (м,
4Н), 8,69 (с, 1Н), 10,65 (ушир. с, 1Н).
425
426
Приготовление 4
Этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-индол-3 илпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетат
Данное соединение получали путем восстановления этил 2-(4-нитроимидазолил)-2фенилацетата и последующего взаимодействия с (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропаноиламино } -3 -индол-3 -илпропановой кислотой в виде желтой пены с выходом 73% после очистки флэш-хроматографией с использованием дихлорметана:метанола (19:1) в качестве элюента. МС (Б1А) т/ζ 617,5 [(М+Н)+].
1 Н-ЯМР (СБС1з): ά 1,19-1,32 (м, 18Н), 3,10-
3,12 (м, 1Н), 3,16-3,17 (м, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 4,224,27 (м, 2Н), 4,69 (ушир. с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 7,07-7,08 (м, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 6Н), 7,55-7,56 (м, 2Н), 10,16 (ушир. с, 1Н), 10,75 (с, 1Н).
Приготовление 5
Этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино } -3 -циклогексилпропаноиламино)имидазолил]-2фенилацетат
ΗΝ
Данное соединение получали путем восстановления этил 2-(4-нитроимидазолил)-2фенилацетата и последующего взаимодействия с (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропаноиламино } -3 -циклогексилпропановой кислотой, в виде желтой пены с выходом 45% после очистки флэш-хроматографией с использованием дихлорметана:метанола (29:1) в качестве элюента.
'Н-ЯМР (СБС13): δ 0,77-0,99 (м, 4Н), 1,001,21 (м, 5Н), 1,22-1,27 (м, 7Н), 1,33-1,45 (м, 8Н), 1,48-1,74 (м, 6Н), 4,19-4,30 (м, 2Н), 4,70-4,75 (м, 1Н), 5,10 (ушир. с, 1Н), 5,84-5,86 (т, 1Н), 6,92 (ушир. с, 1Н), 7,25-7,41 (м, 7Н), 7,51 (м, 1Н), 10,5 (ушир. с, 1Н).
Приготовление 6
Этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино } пентаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетат
ΗΝ
Данное соединение получали путем восстановления этил 2-(4-нитроимидазолил)-2фенилацетата и последующего взаимодействия с (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропаноиламино} пентановой кислотой, в виде желтой пены с выходом 61% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (БЭ+) т/ζ 529 (М+).
1Н-ЯМР (СБС13): δ 0,82-0,84 (м, 3Н), 1,251,46 (м, 20Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,77-1,83 (м, 1Н), 4,24-4,32 (м, 2Н), 4,76-4,78 (м, 1Н), 5,25 (ушир. с, 1Н), 5,93-5,96 (м, 1Н), 7,15-7,30 (м, 1Н), 7,36-7,39 (м, 5Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,617,64 (д, 1Н), 11,10-11,20 (м, 1Н).
Приготовление 7
Этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2 метилпропаноиламино } гексаноиламино)имидазолил] -2-фенилацетат
ΗΝ
Данное соединение получали путем восстановления этил 2-(4-нитроимидазолил)-2фенилацетата и последующего взаимодействия с (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метил пропаноиламино} гексановой кислотой, в виде желтой пены с выходом 74% после очистки флэш-хроматографией с использованием дихлорметана:метанола (19:1) в качестве элюента.
1 Н-ЯМР (СОС13): δ 0,87-0,88 (д, 3Н), 1,281,32 (м, 7Н), 1,44-1,46 (м, 8Н), 1,51 (с, 6Н), 1,661,68 (м, 3Н), 1,95 (ушир. с, 1Н), 4,28-4,34 (м, 2Н), 4,60-4,62 (м, 1Н), 5,05 (ушир. с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), 7,36-7,46 (м, 6Н), 9,65 (ушир. с, 1Н).
427
428
Приготовление 8
Этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино }-3 -(3-тиенил) пропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетат
ΗΝ
Данное соединение получали путем восстановления этил 2-(4-нитроимидазолил)-2фенилацетата и последующего взаимодействия с (2К)-2- {2- [(трет-бутокси)карбониламино] -2метил пропаноиламино }-3-(3 -тиенил)пропановой кислотой, в виде желтой пены с выходом 53% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (РЭ+) т/ζ 583 (М+).
Для СгоН^О^ШНгО:
Вычислено: С 58,77; Н 6,46; N 11,82.
Найдено: С 58,83; Н 6,03; N 11,83.
1Н ЯМР (СОС13): δ 1,20-1,23 (м, 3Н), 1,33 (с, 9Н), 1,40 (с, 6Н), 3,29-3,30 (д, 2Н), 4,18-4,27 (м, 2Н), 5,04 (ушир. с, 1Н), 5,40 (ушир. с, 1Н), 5,94 (ушир. с, 1Н), 6,72-6,76 (м, 2Н), 6,96-6,98 (т, 1Н), 7,34 (с, 5Н), 7,48 (с, 2Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 11,38 (м, 1Н).
Приготовление 9
Этил 2-[4-((2К)-3-Бензо[Ь]тиофен-3-ил-2-{2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино} пропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетат
Данное соединение получали путем восстановления этил 2-(4-нитроимидазолил)-2фенилацетата и последующего взаимодействия с (2К)-3-бензо[Ь]тиофен-3-ил-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино} пропановой кислотой, в виде желтой пены с выходом 82%.
1 Н-ЯМР (СБС13): δ 1,26-1,46 (м, 18Н), 3,34-
3,35 (м, 1Н), 3,55-3,56 (м, 1Н), 4,26-4,33 (м, 2Н), 5,15 (ушир. с, 2Н), 5,82-5,84 (т, 1Н), 7,20-7,47 (м, 10Н), 7,60-7,65 (м, 0,5Н), 7,72-7,73 (м, 1Н), 8,118,12 (м, 0,5Н), 11,10 (м, ушир., 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 14,46, 14,60, 19,34,
21,42, 25,69, 28,62, 36,64, 53,29, 54,39, 57,01,
60,77, 62,67, 64,05, 108,00, 122,26, 124,23,
124,34, 124,51, 125,58, 125,60, 125,87, 126,37,
127,92, 128,18, 128,24, 128,28, 128,35, 128,94,
129,58, 129,64, 129,68, 134,11, 134,53, 137,61,
140,55, 168,81, 168,86, 171,51, 174,81.
Приготовление 10
2- [4-((2К)-2- {2-[(Т рет-бутокси)карбониламино] 2-метилпропаноиламино }-3 -индол-3 -илпропаноиламино)имидазолил]-2-(2-нафтил)уксусная кислота
ΗΝ
Раствор, содержащий этил 2-[4-((2К)-2-{2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино }-3 -индол-3 -илпропаноиламино)имидазолил]-2-(2-нафтил)ацетат (1,52 г, 2,28 ммоль), гидроксид лития (0,11 г, 4,56 ммоль), диоксан (10 мл) и воду (10 мл), перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции, определяемого с помощью ВЭЖХ (30 мин). Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в воде (20 мл), водный раствор доводили до рН 3 с помощью 10% раствора бисульфата натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл), органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,34 г (92%) 2-[4-((2К)-2-{2-[(третбутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино}-3-индол-3-илпропаноиламино)имидазолил] -2-(2-нафтил)уксусной кислоты.
Приготовление 11
2- [4-((2К)-2- {2-[(Т рет-бутокси)карбониламино] 2-метилпропаноиламино }-3 -циклогексилпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилуксусная кислота
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино }-3-циклогексилпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетата, в виде белого порошка с выходом 69%.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,64-0,92 (м, 3Н), 0,93-1,15 (м, 3Н), 1,16-1,41 (м, 7Н), 1,42-1,73 (м, 4Н), 4,36 (ушир. с, 1Н), 6,08 (с, 1н), 6,98 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,31 (с, 5Н), 7,49 (с, 2Н), 10,0 (д, ушир., 1Н).
Приготовление 12
2- [4-(2К)-2- {2- [(Т рет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3 -(2-нафтил429
430 пропаноиламино)имидазолил]-2-фенилуксусная кислота
ΗΝ
Данное соединение получали путем восстановления этил 2-(4-нитроимидазолил)-2фенилацетата и последующего взаимодействия с (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропаноиламино } -3 -(2-нафтил)пропановой кислотой, и далее гидролиза с получением белого твердого продукта с выходом 76%.
’И-ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,02-1,13 (т, 7Н), 1,27 (с, 8Н), 3,24 (м, 3Н), 3,50 (м, 1Н), 4,58-4,78 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,00 (ушир. с, 1Н), 7,13-7,56 (м, 9Н), 7,73 (д, 1,5Н), 7,84 (д, 1,5Н), 8,16 (м, 1Н), 9,98 (ушир. с, 0,5Н), 10,11 (ушир. с, 0,5Н), 13,51 (ушир. с, 1Н).
Приготовление 13 №[(1К)-2-Индол-3-ил-1-^-{1-[2-(4-метилпиперидинил)-1-(2-нафтил)-2-оксоэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)этил]-2-[(трет-бутокси) карбониламино]-2-метилпропанамид
ΗΝ
Раствор, содержащий 2-[4-((2К)-2-{2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино } -3 -индол-3 -илпропаноиламино) имидазолил]-2-(2-нафтил)уксусную кислоту (0,55 г, 0,861 ммоль), 4-метилпиперидин (0,085 г, 0,861 ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (0,195 г, 0,947 ммоль), 1-гидроксибензотриазолгидрат (0,116 г, 0,861 ммоль) и диметилформамид (5 мл), перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции, определяемого с помощью ВЭЖХ (7 ч). Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (4 х 25 мл). Органические экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 35 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до масла. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 0,32 г (52%) №[(1К)-2индол-3 -ил-1 -^ -{1- [2-(4-метилпиперидил)-1 -(2нафтил)-2-оксоэтил]имидазол-4-ил}карбамоил) этил]-2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2 метилпропанамида.
1Н-ЯМР (СРС13): 0,76-0,77 (д, 2Н), 0,910,95 (м, 2Н), 1,23-1,36 (м, 18Н), 1,54 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 2,70-2,72 (м, 2Н), 3,25-3,29 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 4,55-4,70 (м, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 6,24 (м, 1Н), 6,81-6,83 (д, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,00-7,01 (м, 1Н), 7,18-7,28 (м, 3Н), 7,37-7,55 (м, 5Н), 7,767,83 (м, 4Н), 8,80 (ушир. с, 1Н), 10,38 (ушир. с, 1Н).
13С-ЯМР (СРС13): δ 14,60, 19,32, 19,47,
21,41, 21,83, 21,90, 25,39, 25,55, 26,04, 28,56,
28,63, 28,84, 31,05, 31,16, 31,21, 33,98, 34,08,
34,29, 34,69, 43,42, 46,28, 46,52, 49,38, 54,55,
56,99, 60,77, 62,31, 69,97, 71,02, 108,80, 110,24,
111,79, 119,02, 119,36,
127.12, 127,36, 127,97,
128,33, 128,63, 128,71,
133,75, 134,02, 136,58,
166,07, 166,18, 166,22,
175.12.
121,86, 124,10, 125,99,
128,08, 128,10, 128,16,
129,77, 132,26, 133,63,
137,29, 155,16, 157,65,
166,34, 169,40, 171,52,
Приготовление 14 №[(1К)-2-Индол-3-ил-1-^-{1-[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1-фенилэтил]имидазол-4-ил} карбамоил)этил]-2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамид
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-индол-3 илпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетата и последующего взаимодействия с 4метилпиперидином с выходом 84% после очистки ВЫаде Г1а8Й 40М с использованием дихлорметана:метанола (24:1) в качестве элюента. МС (ΓΙΑ) т/ζ 670,5 [(М+Н)+].
1Н-ЯМР (СОС13): δ 0,74-0,75 (д, 2Н), 0,890,90 (д, 2Н), 1,17-1,32(м, 18Н), 1,53-1,63 (м, 3Н), 2,66-2,70 (м, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,15-3,20 (м, 1Н), 3,69-3,83 (м, 1Н), 4,36-4,49 (м, 1Н), 4,67 (ушир. с, 1Н), 6,90-6,93 (м, 2Н), 7,01-7,04 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,40-7,54 (м, 5Н), 7,67 (ушир. с, 1Н), 8,16 (м, ушир., 1Н), 10,49 (ушир. с, 1Н), 10,84 (с, 1Н).
431
432
Приготовление 15 №((1К)-2-Индол-3 -ил-1 -{Ν-[ 1 -(2-оксо-1 -фенил2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)-2- [(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропанамид
ΗΝ
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-индол-3 илпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетата и последующего взаимодействия с пирролидином с выходом 80% после очистки флэшхроматографией с использованием дихлорметана:метанола (19:1) в качестве элюента.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 1,10-1,40 (м, 15Н), 1,671,92 (м, 3Н), 2,92-3,60 (м, 5Н), 4,90 (ушир. с, 1Н), 5,33 (ушир. с, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 6,80-7,05 (м, 3Н), 7,13-7,39 (м, 10Н), 7,44-7,80 (м, 2Н), 8,96 (ушир. с, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н).
13С-ЯМР (СЭС13): δ 14,25, 21,11, 24,02,
25,63, 26,08, 28,24, 33,87, 46,39, 46,64, 54,28, 56,67, 60,46, 63,07, 63,09, 108,33, 109,73, 110,69,
111,47, 118,36, 118,56, 119,05, 121,57, 123,77,
125,01, 126,42, 127,60, 128,51, 129,38, 133,14,
133,85, 136,23, 136,45, 136,49, 165,79, 165,85, 169,17, 174,87.
Приготовление 16 №((1К)-2-Циклогексил-1 -{Ν-[ 1 -(2-оксо-1 фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]2-метилпропанамид
Данное соединение получали путем взаимодействия 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-циклогексилпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилуксусной кислоты и пирролидина с выходом 99% после очистки флэш-хроматографией с использованием дихлорметана:метанола (19:1) в
Приготовление 17
Метил 1-{2-[4-((2К)-2-{2-[(Трет-бутокси) карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3циклогексилпропаноиламино)-имидазолил] -2фенилацетил} (28)пирролидин-2-карбоксилат
Данное соединение получали путем взаимодействия 2-[4-((2К)-2- {2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-циклогексилпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилуксусной кислоты и метилового эфира Ьпролина с выходом 88% после очистки флэшхроматографией с использованием дихлорметана:метанола (19:1) в качестве элюента.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 0,75-0,98 (м, 4Н), 0,981,21 (м, 4Н), 1,21-1,50 (м, 12Н), 1,50-1,80 (м, 5Н), 1,80-2,07 (м, 3Н), 2,07-2,28 (м, 1Н), 3,19-
3,36 (м, 1Н), 3,37-3,72 (м, 2Н), 3,72 (8 3Н), 4,034,61 (м, 1Н), 4,61-4,75 (м, 1Н), 5,11 (ушир. с, 1Н), 5,92-6,00 (м, 1Н), 7,00 (ушир. с, 1Н), 7,21-
7,49 (м, 7Н), 8,00 (с, 1Н), 9,60 (ушир. с, 1Н).
Приготовление 18 (2К)-2-{2-[(Трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропаноиламино}-№[1-(2-оксо-1 -фенил2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил] пентанамид ν ΝΗΒοο
ΗΝ
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино} пентаноиламино)имидазолил] -2-фенилацетата и последующего взаимодействия с пирролидином с выходом 87% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 0,72-0,75 (м, 3Н), 1,181,41 (м, 17Н), 1,75-1,79 (м, 4Н), 1,80-1,92 (м, 1Н), 3,00 (ушир. с, 1Н), 3,09-3,11 (м, 1Н), 3,443,52 (м, 3Н), 4,74 (м, 1Н), 5,45 (ушир. с, 1Н), 6,09-6,10 (д, 1Н), 7,28-7,52 (м, 8Н), 10,98-11,07 (м, 1Н).
13С ЯМР (СЭС13): δ 14,14, 14,54, 18,95,
21,36, 24,35, 24,88, 26,43, 26,49, 26,54, 28,65,
35,62, 35,68, 46,72, 46,86, 53,55, 56,85, 60,70,
63,31, 108,46, 128,86, 129,46, 129,59, 133,70,
134,69, 134,74, 137,31, 166,20, 166,26, 170,06,
171,46, 175,02.
качестве элюента.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 0,71-1,00 (м, 2Н), 1,001,16 (м, 2Н), 1,17-2,18 (м, 28Н), 3,07-3,20 (ушир.
с, 1Н), 3,38-3,64 (м, 3Н), 4,62-4,77 (м, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 7,38 (м, 7Н), 9,93 (ушир. с, 1Н), 10,60 (ушир. с, 1Н).
433
434
Приготовление 19 (2К)-2-{2-[(Т рет-бутокси)карбониламино] -2метилпропаноиламино }-Ν-{ 1- [2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил } пентанамид
ΗΝ
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино } пентаноиламино)имидазолил] -2-фенилацетата и последующего взаимодействия с 4-метилпиперидином с выходом 72% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 0,30-0,40 (м, 0,5Н), 0,77-0,80 (м, 4Н), 0,91-0,92 (д, 1Н), 1,05-1,20 (м, 0,5Н), 1,23-1,56 (м, 23Н), 1,62-1,67 (м, 1Н), 1,76 (ушир. с, 1Н), 2,59-2,72 (м, 1,5Н), 3,00 (т, 0,5Н), 3,71 (м, 1Н), 4,53-4,61 (дд, 1Н), 4,73 (ушир. с, 1Н), 5,40 (ушир. с, 1Н), 6,26-6,32 (м, 1Н), 7,297,45 (м, 7Н), 10,89-10,93 (м, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 14,15, 14,16, 14,56,
18,97, 21,82, 21,93, 24,90, 25,39, 26,01, 26,50,
26,55, 28,69, 31,12, 31,20, 33,93, 34,25, 34,70,
35,53, 35,64, 43,35, 46,31, 46,42, 53,63, 53,85,
56,90, 60,74, 62,23, 62,32, 108,61, 128,65, 128,93, 129,47, 129,60, 129,70, 134,01, 134,97, 137,16, 137,24, 165,99, 166,06, 166,12, 166,21, 170,04, 175,05.
Приготовление 20 (2К)-2-{2-[(Т рет-бутокси)карбониламино] -2метилпропаноиламино }-Ν- [1-(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)-имидазол-4-ил] гексанамид
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси) карбониламино] -2-метилпропаноиламино } гексаноиламино)имидазолил] -2-фенилацетата и последующего взаимодействия с пирролидином с выходом 63% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1 Н-ЯМР (СБС13): δ 0,68-0,71 (м, 3Н), 1,201,22 (м, 5Н), 1,33 (с, 11Н), 1,41 (с, 3Н), 1,68 (м,
1Н), 1,74-1,78 (м, 4Н), 1,86-1,88 (м, 1Н), 3,083,09 (м, 1Н), 3,44-3,51 (м, 3Н), 4,74 (ушир. с,
1Н), 5,50 (ушир. с, 1Н), 6,09-6,10 (д, 1Н), 7,277,33 (м, 3Н), 7,37-7,39 (м, 2Н), 7,45-7,57 (м, 3Н), 11,05-11,06 (м, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 14,11, 19,35, 22,73, 24,35, 26,42, 26,46, 26,51, 27,65, 28,68, 31,15, 33,22, 33,30, 46,72, 46,84, 53,72, 56,84, 63,27, 69,71, 108,47, 128,84, 129,43, 129,57, 133,68, 133,76, 134,74, 134,80, 137,30, 166,19, 166,26, 170,11, 175,01.
Приготовление 21 (2К)-2-{2-[(Т рет-бутокси)карбониламино] -2метилпропаноиламино }-Ν-{ 1- [2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4ил} гексанамид
ΗΝ
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино } гексаноиламино)имидазолил] -2-фенилацетата и последующего взаимодействия с 4-метилпиперидином с выходом 66% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 0,73-0,74 (м, 3Н), 0,890,91 (м, 1Н), 1,21-1,66 (м, 28Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 2,57-2,63 (кв, 1Н), 2,72 (т, 0,5Н), 2,99 (т, 0,5Н), 3,70-3,72 (м, 1Н), 4,53-4,61 (дд, 1Н), 4,73 (ушир. с, 1Н), 5,43 (ушир. с, 1Н), 6,28-6,31 (д, 1Н), 7,33-7,50 (м, 7Н), 11,01-11,03 (м, 1Н).
13С-ЯМР (СБС13): δ 14,15, 14,55, 19,34,
21,39, 21,83, 21,93, 22,76, 25,40, 26,49, 26,56,
27,63, 28,70, 28,73, 31,12, 31,21, 33,24, 33,33,
33,94, 34,24, 34,70, 43,32, 46,30, 46,41, 53,72,
56,88, 60,72, 62,10, 62,17, 62,26, 108,57, 128,64, 128,92, 129,42, 129,56, 129,67, 133,84, 135,00, 135,04, 135,07, 137,20, 137,25, 137,28, 137,32, 165,97, 166,02, 166,12, 166,18, 170,00, 174,95.
Приготовление 22
Ν[(1Κ)-1 -(Ν{ 1 - [2-(4-Метилпиперидил)-2-оксо1 -фенилэтил ] имидазол-4-ил } карбамоил)-2-(3тиенил)этил]-2-[(трет-бутокси)карбониламино]2-метилпропанамид
ΗΝ
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-(2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-(3 -тиенилпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетата и последующего взаимодействия с 4435
436 метилпиперидином с выходом 70% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
‘Н-ЯМР (СБС13): δ 0,79-0,80 (д, 2Н), 0,910,92 (м, 2Н), 0,93-1,15 (м, 3Н), 1,32-1,40 (м, 15Н), 1,45-1,55 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 2,60-2,62 (м, 1Н), 2,75 (т, 0,5Н), 2,98 (т, 0,5Н), 3,32-3,35 (д, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 4,50-4,67 (дд, 1Н), 5,00 (м, 1Н),
5,50 (ушир. с, 1Н), 6,23-6,24 (м, 1Н), 6,73-6,76 (м, 2Н), 6,97-6,98 (м, 1Н), 7,32-7,45 (м, 6Н), 7,56 (ушир. с, 1Н), 10,94 (ушир. с, 1Н).
13С-ЯМР (СЮСЬ): δ 14,58, 19,45, 21,40, 21,95, 25,58, 25,62, 25,69, 28,75, 31,12, 33,15, 33,94, 33,98, 34,26, 43,36, 46,32, 46,45, 49,28, 54,74, 56,97, 60,74, 62,17, 62,28, 69,84, 108,79, 124,54, 126,95, 127,23, 128,60, 128,93, 129,60, 129,70, 134,03, 135,01, 135,14, 137,05, 137,19, 138,80, 157,69, 165,97, 168,51, 171,49, 175,14.
Приготовление 23
N-((14)- 1-{№[1-(2-Оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил )-имидазол-4 -ил] карбамоил }-2(3-тиенил)этил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамид
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-(2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино }-3-(3 -тиенилпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетата и последующего взаимодействия с пирролидином с выходом 71% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
‘Н-ЯМР (СОС13): δ 1,32-1,39 (м, 15Н), 1,771,81 (м, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 3,13 (м, ушир., 1Н), 3,35 (с, 2Н), 3,48-3,54 (м, 3Н), 4,97-5,08 (м, 1Н),
5,50 (ушир. с, 1Н), 6,03-6,05 (м, 1Н), 6,73-6,76 (м, 2Н), 6,98-6,99 (м, 1Н), 7,34-7,40 (м, 5Н), 7,457,48 (м, 2Н), 10,91 (ушир. с, 1Н).
13С-ЯМР (СЭС13): δ 14,58, 19,37, 21,41, 24,39, 25,55, 25,60, 25,66, 26,46, 28,73, 31,19, 33,15, 46,76, 46,91, 54,73, 56,98, 60,74, 63,36, 69,84, 108,56, 108,63, 124,56, 126,94, 127,24,
128.79, 128,82, 128,87, 129,53, 129,65, 133,82, 134,70, 134,83, 134,87, 137,14, 137,19, 137,24,
138.79, 166,11, 168,52, 171,50, 175,08.
Приготовление 24 №((1К)-2-Бензо[Ь]тиофен-3-ил-1-{^[1-(2-оксо1-фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4ил]карбамоил}этил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамид
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-3-бензо[Ь]-тиофен-3-ил-2{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино } пропаноиламино)имидазолил] -2фенилацетата и последующего взаимодействия с пирролидином с выходом 68% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
‘Н-ЯМР (СБС1з): δ 1,21-1,34 (м, 15Н), 1,761,87 (м, 3Н), 3,00-3,10 (м, 1Н), 3,34-3,38 (м, 2Н), 3,48-3,57 (м, 3Н), 5,17 (с, 1Н), 5,40 (ушир. с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 7,16-7,30 (м, 1Н), 7,34 (с, 10Н), 7,397,46 (м, 1Н), 7,57-7,59 (м, 0,5Н), 7,68-7,69 (м, 1Н), 8,06-8,07 (д, 0,5Н), 10,85 (ушир. с, 1Н).
13С-ЯМР (СБС1з): δ 14,58, 19,38, 21,41, 24,38, 25,54, 25,64, 25,70, 26,03, 26,43, 28,58, 31,20, 34,26, 36,36, 46,70, 46,90, 49,27, 53,40,
54,44, 56,93, 60,75, 63,23, 69,80, 108,47, 108,61
122,87, 124,29, 124,35,
126,45, 127,78, 128,17,
129.51, 129,61, 132,48,
137,14, 139,34, 140,45,
171.51, 175,01, 175,13.
124,44, 125,64, 125,84,
128,75, 128,79, 128,83,
133,42, 134,04, 134,78,
157,71, 166,11, 168,93,
Приготовление 25 ^[(1К)-2-Бензо[Ь]тиофен-3-ил-1-^-{1-[2-(4метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4 -ил } карбамоил)этил ] -2 -[(трет-бутокси) карбониламино]-2-метилпропанамид
ΗΝ
Данное соединение получали путем гидролиза этил 2-[4-((2К)-3-бензо[Ь]-тиофен-3-ил-2{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино } пропаноиламино)имидазолил]-2фенилацетата и последующего взаимодействия с 4-метилпиперидином с выходом 71% после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 0,78-0,79 (д, 1Н), 0,901,00 (д, 1Н), 1,12-1,33 (м, 20Н), 1,51 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 2,61-2,67 (м, 1,5Н), 2,90 (м, 1Н), 3,32437
438
3,33 (м, 1Н), 3,51-3,62 (м, 2,5Н), 4,57-4,68 (м,
1Н), 5,45 (с, 1Н), 6,11-6,14 (ушир. с, 1Н), 7,197,45 (м, 10Н), 7,57-7,59 (м, 0,5Н), 7,67-7,69 (м,
1Н), 8,06 (ушир. с, 0,5Н), 11,00 (ушир. с, 1Н). 13С-ЯМР (СБС13): а
21,88,
31,15,
46,27,
62,13,
124,41,
128,61,
133,40,
157,75,
21,86,
28,71,
43,27,
60,75,
124,35,
128,20,
132,50,
140,44,
174,98, 175,14.
21,98, 25,45,
32,10, 33,97,
46,40, 49,24,
108,68,
125,64,
128.85,
134,03,
165.86,
14,59, 19,41, 21,41,
25,69, 25,79, 26,04,
34,26, 34,68, 36,40,
53,42, 54,44, 56,90,
108,81,
125,84,
129,47,
135,05,
166,05,
122,87,
126,45,
129,57,
135,15,
169,02,
124,28,
127,78,
129,66,
139,38,
171,50,
Пример 1
Дигидрохлорид N-[(1 К)-2-индол-3 -ил-1 -(Ν{ 1 [2-(4-метилпиперидил)-1 -(2-нафтил)-2оксоэтил] имидазол-4-ил} карбамоил)этил] -2амино-2-метилпропанамида ‘Н ЯМР (ДМСО-Й6): 0,65-0,67 (д, 2Н), 0,890,90 (д, 2Н), 1,16-1,24 (м, 2Н), 1,35-1,36 (д, 4Н), 1,51-1,53 (д, 4Н), 1,63-1,65 (м, 1Н), 2,68-2,74 (м,
I, 5Н), 3,08 (т, 0,5Н), 3,17-3,19 (м, 1Н), 3,26-3,27 (м, 1Н), 3,71-3,82 (м, 1Н), 4,40-4,55 (м, 1Н), 4,714,72 (т, 1Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), 7,02-7,04 (м, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,52 (м, 1Н), 7,59-7,62 (м, 3н), 7,74 (м, 1Н), 7,98-8,09 (м, 4Н), 8,31-8,32 (д, 3Н), 8,49-8,61 (м, 1Н), 8,66-8,68 (д, 1Н), 10,94 (с, 1Н),
II, 35 (с, 1Н).
Пример 2
Дигидрохлорид №[(1К)-2-индол-3 -ил-1 -{1[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо- 1 -фенилэтил] имидазол-4-ил}карбамоил)этил]-2-амино-2метил пропанамида
Раствор, содержащий ^[(1К)-2-индол-3ил-1 -(Ν{ 1-[2-(4-метилпиперидил)-1 -(2-нафтил)2-оксоэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)этил]2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамид (0,32 г, 0,445 ммоль) и анизол (0,25 мл) растворяли в метиленхлориде (20 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции, определяемого с помощью ВЭЖХ (2,5 ч). Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и наносили на ионобменную колонку Уапап Меда Вопа Е1и! 8СХ (5 г), колонку промывали метанолом (50 мл), продукт элюировали из колонки 2н. аммиаком в метаноле (30 мл), элюент концентрировали досуха с получением свободного основания (0,28 г). 1,95М Раствор безводного НС1 в этилацетате (0,456 мл, 0,89 ммоль) добавляли к свободному основанию, которое растворяли в этилацетате (10 мл). Полученный остаток собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 0,27 г (87%) дигидрохлорида №[(1К)-2-индол-3 -ил-1 -(Ν{ 1- [2-(4-метилпиперидил)- 1 -(2-нафтил)-2-оксоэтил]имидазол4-ил}карбамоил)этил]-2-амино-2-метилпропанамида. МС (ΕΙΑ) т/ζ 620,7 [(М+Н)+].
Для С36Н41^О3-2НСМ/2Н2О:
Вычислено: С 61,62; Н 6,32; N 13,97.
Найдено: С 61,42; Н 6,18; N 13,62.
Точная вычисленная масса для С36Н42^О3 [(М+Н)+] = 620,3349. Точная масса, определенная с помощью масс-спектрометрии: С36Н42^О3 [(М+Н)+] = 620,3355.
Данное соединение получали из Ν[(1Κ)-2индол-3 -ил-1 -(Ν{ 1 - [2-(4-метилпиперидил)-2оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил} карбамоил) этил] -2-[(трет-бутокси) карбониламино] -2-метилпропанамида в виде красной пены с выходом 100%. МС (ΕΙΑ) т/ζ 570,5 [(М+Н)+]. ‘Н ЯМР (бМеОН): δ 0,81-0,82 (д, 2Н), 0,98-0,99 (д, 2Н), 1,18-1,21 (м, 2Н), 1,34-1,37 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,61 (с, 6Н), 1,71 (т, 1Н), 2,73-2,76 (м, 1,5Н), 3,14 (т, 0,5Н), 3,27-3,33 (м, 1Н), 3,40-3,44 (м, 1Н), 3,61-3,65 (м, 1Н), 3,75-3,77 (д, 1Н), 4,45-4,60 (м, 1Н), 4,81 (ушир. с, 4Н), 6,94-6,99 (м, 1,5Н), 7,067,07 (м, 1,5Н), 7,19 (с, 1Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,52-7,61 (м, 6Н), 8,62-8,65 (д, 1Н).
Пример 3 №((1К)-2-Индол-3 -ил-1 -{Ν- [1-(2-оксо-1 -фенил2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)-2-амино-2-метилпропанамид бистрифторуксусной кислоты
ΗΝ
Данное соединение получали из Ν((1Κ)-2индол-3 -ил-1 -{Ν- [1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил] карбамоил }этил)-2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамида в виде белого твердого продукта с выходом 50%. МС (ΕΌ+) т/ζ 541 (М+).
Для С30Н35^О3-2С2НЕ3О2:
Вычислено: С 53,06; Н 4,85; N 12,74. Найдено: С 52,93; Н 4,88; N 12,55.
‘Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,29 (с, 3Н), 1,461,48 (д, 3Н), 1,72-1,88 (м, 4Н), 2,94 (м, 1Н), 3,063,07 (м, 1Н), 3,19-3,20 (м, 1Н), 3,40-3,41 (д, 2Н),
439
440
3,67-3,69 (м, 1Н), 4,78 (ушир. с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,93-6,97 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,31-
7,36 (м, 2Н), 7,42-7,42 (м, 4Н), 7,73-7,80 (м, 2Н), 8,01 (ушир. с, 2Н), 8,36-8,38 (д, 1Н), 10,82-10,85 (д, 2Н).
Пример 4 №((1К)-2-Циклогексил-1 -{Ν-[ 1 -(2-оксо-1 фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил] карбамоил}этил)-2-амино-2-метил пропанамид бистрифторуксусной кислоты
3,15 (м, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,72-3,75 (м, 1Н), 4,41-4,43 (т, 1Н), 4,53-4,54 (м, 1Н), 6,596,62 (м, 1Н), 7,17-7,19 (д, 0,5Н), 7,37-7,47 (м, 6,5Н), 7,57-7,62 (д, 1Н), 8,11 (ушир. с, 3Н), 8,258,28 (м, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Пример 6 (2К)-2-(2-Амино-2-метилпропаноиламино)^-[1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил) имидазол-4-ил]пентанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из N-((1^-2циклогексил-1-{^[1-(2-оксо-1-фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)-2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамида в виде белого твердого продукта с выходом 81%. МС (Ρϋ+) т/ζ 508,2 (М+).
Для С28Η40N6О3*2С2ΗΡ3О2:
Вычислено: С 52,17; Н 5,75; N 11,41. Найдено: С 52,11; Н 5,81; N 11,40.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,91 (м, 2Н), 1,111,13 (м, 3Н), 1,31 (ушир. с, 1Н), 1,48-1,79 (м, 18Н), 2,91-2,93 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 3,65-3,68 (м, 1Н), 4,53-4,54 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,41-7,48 (м, 5Н), 7,77-7,81 (д, 1Н), 8,138,14 (д, 3Н), 8,30-8,31 (д, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Пример 5
Метил 1-(2-{4-[(2К)-2-(2-амино-2-метилпропаноиламино)-3-циклогексилпропаноиламино]имидазолил} -2-фенилацетил)(28)пирролидин-2-карбоксилат бистрифторуксусной кислоты
ΗΝ
Данное соединение получали из метил 1 {2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино } -3 -циклогексилпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетил} (28)пирролидин-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 53%. МС (Ρϋ+) т/ζ 566,2 (М+).
Для С30Н42^О3-2С2НР3О2:
Вычислено: С 51,38; Н 5,58; N 10,57. Найдено: С 51,44; Н 5,59; N 10,66.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,91 (м, 2Н), 1,121,16 (м, 3Н), 1,30 (ушир. с, 1Н), 1,47-1,67 (м,
13Н), 1,81-1,87 (м, 3Н), 2,10-2,30 (м, 1Н), 2,95Данное соединение получали из (2К)-2-{2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино } -N-[1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]пентанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 82%. МС (ΡΌ+) т/ζ 454 (М*).
Для С24Н34^О3-2С2Нр3О2: Вычислено: С 49,27; Н 5,32; N 12,31.
Найдено: С 49,19; Н 5,29; N 12,25.
1Н ЯМР (ДМСО-06): б 0,88-0,90 (м, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,30-1,39 (м, 1Н), 1,50-1,51 (м, 6Н), 1,68-1,85 (м, 7Н), 2,89-2,90 (м, 1Н), 3,40 (ушир. с, 2Н), 3,67 (ушир. с, 1Н), 4,41-4,42 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,44-7,46 (м, 5Н), 7,96-8,00 (д, 1Н), 8,19-8,20 (м, 3Н), 8,33-8,35 (д, 1Н), 10,85 (с, 1Н).
Пример 7 (2К)-2-(2-Амино-2-метилпропаноиламино)^ -{1- [2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил}пентанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из (2К)-2-{2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино }-Ν-{ 1- [2-(4-метилпиперидил)-2оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил} пентанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 85%. МС (РЭ+) т/ζ 482 (М+).
Для С26Н38^О3-2С2НР3О2-1/2Н2О: Вычислено: С 50,07; Н 5,74; N 11,68.
Найдено: С 49,94; Н 5,53; N 11,51.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,73-0,74 (д, 2Н),
0,86-0,89 (м, 7Н), 0,95-1,69 (м, 12Н), 2,61-2,68 (м, 2Н), 3,02 (т, 1Н), 3,69-3,76 (т, 1Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 6,82-6,87 (д, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,37-7,49
441
442 (м, 5Н), 7,86-7,91 (м, 1Н), 8,17-8,19 (д, 3Н), 8,328,33 (д, 1Н), 10,79 (с, 1Н).
Пример 8 (2Е)-2-(2-Амино-2-метилпропаноиламино)-№ {1-[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил] имидазол-4-ил}гексанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из (2Е)-2-{2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино }-Ν{1- [2-(4-метилпиперидил)-2оксо-1 -фенилэтил] имидазол-4-ил } гексанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 90%. МС (ΡΏ+) т/ζ 496,3 (М+).
Для С27Н40^О3-2С2НЕ3О2:
Вычислено: С51,38; Н 5,84; N 11,60.
Найдено: С 51,38; Н 5,83; N 11,59.
‘Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,73-0,74 (д, 2Н), 0,84-0,89 (м, 5Н), 1,00-1,28 (м, 1Н), 1,28-1,30 (м, 5Н), 1,49-1,69 (м, 11Н), 2,64-2,66 (м, 1,5Н), 3,02 (т, 0,5Н), 3,69-3,72 (т, 1Н), 4,39-4,43 (м, 2Н), 6,82-6,84 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 1Н), 7,38-7,49 (м, 5Н), 7,87-7,90 (м, 1Н), 8,16-8,17 (д, 3Н), 8,328,33 (д, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Пример 9 (2Е)-2-(2-Амино-2-метилпропаноиламино)-№ [1-(2-оксо-1-фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]гексанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из (2Е)-2-{2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино } -N-[1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]гексанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 92%. МС (ΡΌ+) т/ζ 468,2 (М+).
Для С25Н36^О3-2С2Нр3О2:
Вычислено: С 50,00; Н 5,50; N 12,06. Найдено: С 49,79; Н 5,55; N 12,07.
‘Н ЯМР (ДМСО-06): δ 0,84-0,88 (м, 3Н),
I, 28-1,30 (м, 4Н), 1,50-1,52 (д, 6Н), 1,71-1,78 (м, 6Н), 2,87-2,89 (м, 1Н), 3,39-3,40 (м, 2Н), 3,673,69 (м, 1Н), 4,37-4,40 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,42-7,49 (м, 5Н), 8,09-8,13 (д, 1Н), 8,208,21 (м, 3Н), 8,37-8,38 (д, 1Н), 10,98 (с, 1Н),
II, 69 (ушир. с, 1Н).
Пример 10
N-((1^)- 1-{№[1-(2-Оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)-имидазол-4-ил]карбамоил}-2(3-тиенил)этил)-2-амино-2-метилпропанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из Ν((1Κ)-1{Ν-[ 1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил) имидазол-4-ил]карбамоил}-2-(3-тиенил)этил)-2[(трет-бутокси)карбонил]амино-2-метилпропанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 90%. МС (РЭ+). т/ζ 508,2 (М+).
Для С26Н32^О38-2С2НЕ3О2:
Вычислено: С48,91; Н 4,65; N 11,41. Найдено: С 48,68; Н4,53; N 11,26.
‘Н-ЯМР (ДМСО-с1,,): δ 1,40 (с, 3Н), 1,501,52 (д, 3Н), 1,72-1,85 (м, 4Н), 2,92-2,93 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,39-3,42 (м, 2Н), 3,673,69 (м, 1Н), 4,70-4,74 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,936,98 (д, 2Н), 7,32-7,33 (д, 1Н), 7,39-7,49 (м, 6Н), 7,92-7,96 (д, 1Н), 8,15-8,16 (д, 3Н), 8,57-8,58 (д, 1Н), 8,70 (ушир. с, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Пример 11
N-[(1^)-1 -(№ {1- [2-(4-Метилпиперидил)-2-оксо1-фенилэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)-2-(3тиенил)этил]-2-амино-2-метилпропанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из №[(1К)-1(N-{1- [2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)-2-(3-тиенил) этил] -2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 84%. МС (РЭ+) т/ζ 536,2 (М+).
Для С28Н36^О38-2С2НР3О2:
Вычислено: С 50,26; Н 5,01; N 10,99.
Найдено: С 50,06; Н 4,89; N 11,00.
‘Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,73-0,74 (д, 2Н), 0,89-0,90 (д, 2Н), 0,95-1,20 (м, 1Н), 1,28-1,52 (м, 8Н), 1,60-1,63 (м, 1Н), 2,64-2,69 (м, 1,5Н), 3,03 (т, 0,5Н), 3,19-3,22 (т, 1Н), 3,30-3,34 (т, 1Н), 3,71-3,75 (м, 1Н), 4,40-4,44 (м, 1Н), 4,71 (м, 1н), 6,85-6,98 (м, ЗН), 7,32-7,48 (м, 7Н), 7,92-7,97 (м, 1Н), 8,16-8,17 (д, 3Н), 8,57-8,58 (д, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 11,3 (ушир. с, 1Н).
443
444
Пример 12 №((1К)-2-Бензо [Ь]тиофен-3 -ил-1 -{Ν-[ 1 -(2-оксо1-фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил] карбамоил} этил)-2-амино-2-метилпропанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из Ν-((1Κ)-2бензо[Ь]тиофен-3 -ил-1 -{^[1-(2-оксо-1 -фенил-2пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 89%. МС (ΓΏ+) т/ζ 557,9 (М+).
‘Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,21-1,22 (д, 2Н), 1,28-1,29 (д, 1Н), 1,46-1,49 (м, 3Н), 1,75-1,87 (м, 4Н), 2,93-2,95 (м, 1Н), 3,36-3,42 (м, 3,5Н), 3,683,69 (м, 1,5Н), 4,95-4,98 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 7,39-7,54 (м, 9Н), 7,79-8,05 (м, 6Н), 8,15 (м, 0,5Н), 8,30 (м, 0,5Н), 8,55-8,56 (м, 1Н), 10,9511,05 (д, 1Н).
Пример 13 №[(1К)-2-Бензо [Ь]тиофен-3 -ил-1 -(Ν- {1 -[2-(4метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)этил]-2-амино-2-метилпропанамид бистрифторуксусной кислоты
Данное соединение получали из Ν-[(1Κ)-2бензо[Ь]тиофен-3-ил-1 -(Ν- {1-[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1-фенилэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)этил] -2-[(трет-бутокси)карбониламино] 2-метилпропанамида в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 72%. МС (ИА) т/ζ 586,7 [(М+Н)+].
‘Н-ЯМР (ДМСО-б6): δ 0,74-0,76 (д, 2Н), 0,89-0,90 (д, 2Н), 1,0-1,64 (м, 10Н), 2,65-2,70 (м, 1,5Н), 3,04 (т, 0,5Н), 3,15-3,35 (м, 1,5Н), 3,623,75 (м, 1Н), 4,42-4,45 (м, 1Н), 4,97 (м, 1Н), 6,846,89 (д, 1Н), 7,39-7,57 (м, 10Н), 7,79-8,20 (м, 6Н),
8,36 (т, 0,5Н), 8,53-8,57 (м, 1Н), 10,97-11,06 (д, 1Н).
Пример 14
Дигидрохлорид Ν-[(1Κ)-1-(Ν-{ ‘-[(Ν,Ν-диметилкарбамоил)-2-нафтилметил]имидазол-4ил}карбамоил)-2-индол-3-илэтил]-2-амино-2метил пропанамида
ΗΝ
НС1
НС1
Данное соединение получали путем взаимодействия 2-[4-((2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино }-3индол-3-илпропаноиламино)имидазолил]-2-(2нафтил)уксусной кислоты и диметиламина с последующим удалением защиты в соответствии с общим методом в виде не совсем белого твердого продукта с выходом 90%. МС (ИА) т/ζ 566,6 [(М+Н)+].
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 1,36-1,37 (д, 3Н), 1,51-1,53 (д, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 3,193,22 (м, 1Н), 3,27-3,31 (м, 1Н), 4,68-4,73 (м, 1Н), 6,90-6,94 (м, 1Н), 6,97-7,03 (м, 1Н), 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,60-7,62 (т, 3Н), 7,73 (т, 1Н), 7,98-8,06 (м, 4Н), 8,36-8,37 (д, 3Н), 8,72-8,74 (д, 2Н), 10,97 (с, 1Н), 11,49 (с, 1Н).
Пример 15
Ν-(( 1 К)-2-(2-Нафтил)-1 -{Ν-[1 -(2-оксо-1 -фенил2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил] карбамоил} этил)-2-амино-2-метилпропанамид
ΗΝ
Данное соединение получали из 2-[4-((2К)2- {2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино} -3 -(2-нафтил)пропаноиламино) имидазолил]-2-фенилуксусной кислоты и пирролидина с последующим удалением защиты в соответствии с общим методом с получением желтовато-коричневой пены с выходом 53%. МС (ГО+) т/ζ 552 (М+).
‘Н ЯМР (СБС13): δ 1,06-1,25 (м, 9Н), 1,811,92 (м, 3Н), 3,12-3,13 (м, 1Н), 3,44-3,61 (м, 4Н), 5,03-5,05 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,26-7,44 (м, 13Н), 7,6 (м, 0,5Н), 7,75-7,76 (м, 1Н), 8,15 (м, 0,5Н), 8,24 (м, 1Н), 10,5 (м, 1Н).
Пример 16
Метил 1-(2- {4-[(2К)-2-(2-амино-2-метилпропаноиламино)-3-(2-нафтил)пропаноиламино] имидазолил}-2-фенилацетил)(28)-пирролидин2-карбоксилат бистрифторуксусной кислоты
445
446
Данное соединение получали из 2-[4-((2К)2- {2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино}-3 -(2-нафтил)пропаноиламино)имидазолил]-2-фенилуксусной кислоты и метилового эфира Ь-пролина с последующим удалением защиты в соответствии с общим методом с получением белого твердого продукта с выходом 76%. МС (ГО+) т/ζ 610,0 (М+) ИК (КВг): 1744,15, 1669,60, 1535,15, 1437,31,
1201,83, 1136,77, 721,83.
Примеры, часть 8
Приготовление 1
2-(4-Нитроимидазолил)-2-фенилуксусная
Гидроксид лития (18,1 г, 750 мм, 2 экв.) добавляли к перемешиваемой взвеси этил 2-(4нитроимидазоил)-2-фенилацетата (получение 11 из раздела примеры, часть 1) (104 г, 379 мм) в 250 мл этанола. К полученной смеси добавляли деионизированную воду и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Этанол удаляли в вакууме и полученный водный раствор промывали 100 мл диэтилового эфира. Водный слой разбавляли 100 мл деионизированной воды и устанавливали рН до 1,8 с помощью концентрированной НС1, после охлаждения до 12°С. Полученную взвесь перемешивали в течение 30 мин при менее чем 5°С и фильтровали. Сырой продукт промывали 100 мл деионизированной воды и сушили в токе воздуха на фильтре в течение ночи с получением 90,34 г (96%) коричневого твердого продукта. Продукт может быть пере кристаллизован из изопропилового спирта с получением 72,31 г (80% повторно выделенный, 77% общий выход) желтовато-коричневого твердого продукта.
Вычислено: %С 53,45, %Н 3,67, %N 16,97;
Найдено: %С 53,67, %Н 3,79, %N 16,65.
МС: 247 (М+): ИК (см-1)1719; Ή-ЯМР (й6 ДМСО): й 6,51 (с, 1Н), 7,43-7,55 (м,5Н), 7,95 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н)
Приготовление 2 1-(4-Метилпиперидинил)-2-(4-нитроимидазолил)-2-фенилэтан- 1 -он
ΖΝ=Ο о ной температуре в течение 1 ч, добавляли 4метилпиперидин (2,39 мл, 24,14 мм, 1,1 экв.) и перемешивание продолжали в течение 50 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления 1М НС1. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным №НСО3. Полученную эмульсию разделяли и все твердые продукты растворяли путем добавления деионизированной воды. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О4 и фильтровали. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением желтовато-коричневой пены (6,08 г, выход 91%). Пену суспендировали в гексане в течение ночи с достижением частично кристаллизованного продукта. Его фильтровали с получением твердого продукта кремового цвета (1,29 г, 19%), который по данным ВЭЖХ имел 97% чистоту. Аналитические данные соответствовали РХ026948. Смолистый остаток обрабатывали кипящим метил-трет-бутиловым эфиром для облегчения кристаллизации. После кипячения с обратным холодильником взвесь охлаждали и фильтровали с получением продукта кремового цвета (3,02 г, 45%).
Элементный анализ:
Вычислено: %С 62,18, %Н 6,14, %N 17,06.
Найдено: %С 62,05, %Н 3,79, %N 16,65.
МС: 328 (М+) ИК (см-1) 1659; Ή-ЯМР: й (й6 ДМСО): 0,5 (м, 0,4Н), 0,70 (д, 1+6Гц, 1,5Н), 0,87 (д, .!=6Гц, 1,5Н), 0,75 - 1,65 (м, 4,6Н), 2,502,70 (м, 2,5Н), 2,9-3,1 (м, 0,5Н), 3,5-3,7 (м, 1Н), 4,28-4,45 (м, 1Н), 6,89 (с, 0,5Н), 6,94 (с, 0,5Н), 7,4-7,5 (м, 5Н), 7,79 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н).
Приготовление 3
2-(4-Нитроимидазолил)-2-фенил-1 пирролидинилэтан-1 -он
Ν-Метилморфолин (22,25 мл, 2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(4нитроимидазолил)-2-фенилуксусной кислоты (1) (25,03 г, 101,2 мм) и 2-хлор-4,6-диметокси1,3,5-триазина (18,1 г, 101,2 мм, 1,0 экв.) в 50 мл безводного тетрагидрофурана при 25°С. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли по каплям 7,2 мл (101,2 мм, 1,0 экв.) пирролидина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл этилацетата и 200 мл 1М НС1, слои разделяли и органический слой промывали 100 мл раствора насыщенного бикарбоната натрия. Смесь, полученную из бикарбонатной промывки, разбавляли 1:1 деионизированной водой до растворения
Ν-Метилморфолин (2,22 мл, 1,0 экв) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(4нитроимидазолил)-2-фенилуксусной кислоты (1) (5,0 г, 20,2 мм) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5триазина (3,61 г, 20,2 мм, 1,0 экв.) в 50 мл безводного тетрагидрофурана при 25°С. После перемешивания реакционной смеси при комнатполученных твердых продуктов и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом
447
448 магния, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме с получением коричневой пены. Эту пену растворяли в метаноле, диэтиловом эфире и метиленхлориде. Упаривание растворителей в течение ночи давало коричневый твердый продукт, который суспендировали в 200 мл диэтилового эфира в течение 4 ч. Полученную взвесь фильтровали и сырой продукт промывали диэтиловым эфиром. Твердые остатки сушили в вакууме в течение ночи с получением продукта кремового цвета (21,68 г, 71%).
Ή-ЯМР, δ (66 ДМСО): 1,69-1,84 (м, 3Н), 2,80-2,85 (м, 0,7Н), 3,32 - 3,41 (м, 3,6Н), 3,643,67 (м, 0,7Н), 6,65 (с, 1Н), 7,42-7,50 (м, 5Н), 7,83 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Приготовление 4
Метил (28)-1-[2-(4-нитроимидазолил)-2-фенилацетил] пирролидин-2-карбоксилат ζθ ο-ν ν
^Метилморфолин (17,79 мл, 2 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(4нитроимидазолил)-2-фенилуксусной кислоты (1) (20 г, 80,9 мм) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5триазина (14,45 г, 80,1 мм, 1,0 экв.) в 175 мл безводного тетрагидрофурана при 25°С. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч добавляли
14.45 г (80,9 мм, 1,0 экв.) гидрохлорида метилового эфира пролина. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель упаривали в токе азота. Остаток распределяли между 200 мл 1М НС1 и 200 мл деионизированной воды. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Добавляли воду в количестве, достаточном для растворения образовавшихся твердых продуктов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме с получением коричневого пены. Пену растворяли в метил-трет-бутиловом эфире, метиленхлориде и метаноле. Полученную взвесь фильтровали и сушили в вакууме с получением
17.45 г (60%) продукта кремового цвета. МС: 358 (М+) ИК (см'1): 1744, 1668;
Ή-ЯМР 6 (66 ДМСО): 1,42-1,46 (м, 3Н), 1,6-1,9 (м, 1Н), 2,42-2,63 (м,1Н), 3,21 (с, 1,5Н), 3,25 (с, 1,5Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 4,01-4,06 (м, 1Н), 6,36 (с, 0,5Н), 6,43 (с, 0,5Н), 7,0-7,2 (м, 5Н), 7,38 (с, 0,5Н), 7,41 (с, 0,5Н), 7,75 (с, 0,5Н), 7,83 (с, 0,5Н).
Приготовление 5
Дигидрохлорид метил (28)-1-[2-(4аминоимидазолил)-2-фенилацетил] пирролидин2-карбоксилата
'0^0
К смеси метил (28)-1-[2-(4-нитроимидазолил)-2-фенилацетил]пирролидин-2-карбоксилата (4) (148 мг, 0,4 мм) и 10% Р6 на активированном угле (15 мг) в аппарате для гидрирования Вга61еу добавляли этанол (12 мл). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали действию 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) атмосферы Н2 и нагревали до 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и катализатор удаляли путем фильтрации. К отфильтрованному раствору добавляли безводный газообразный НС1 до насыщения. Летучие вещества затем удаляли в вакууме с получением 0,15 г (100%) желтого твердого продукта, смешанного с коричневой смолой.
Приготовление 6 Дигидрохлорид 2-(4-аминоимидазолил)-2фенил-1-пирролидинилэтан-1 -он.
К смеси 2-(4-нитроимидазолил)-2-фенил-1 пирролидинил-этан-1-она (3) (0,752 г, 2,8 мм) и 10% Р6 на активированном угле (75 мг) в аппарате для гидрирования Вга61еу добавляли этанол (200 мл). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали действию 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) атмосферы Н2 и нагревали до 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и катализатор удаляли путем фильтрации. К отфильтрованому раствору добавляли безводный газообразный НС1 до насыщения. Летучие вещества затем удаляли в вакууме с получением светло-желтой пены. К пене добавляли диэтиловый эфир и метиленхлорид (25:1) и полученную смесь перемешивали в течение ночи до достижения кристаллизации. Полученную взвесь фильтровали и сырой продукт промывали диэтиловым эфиром. Сырой продукт сушили в вакууме с получением 0,659 г (93%) желтого твердого продукта. ЬОБ 208.
Приготовление 7 Дигидрохлорид 2-(4-аминоимидазолил)- 1 -(4метилпиперидинил)-2-фенилэтан- 1 -она
К смеси 1 -(4-метилпиперидил)-2-(4-нитроимидазолил)-2-фенилэтан-1 -она (2) (2,16 г, 6,5 мм) и 0,214 г 10% палладия на активированном угле в аппарате для гидрирования Вга61еу до449
450 бавляли метанол (140 мл). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали действию 413,6856 кПа (60 фунт-сила на квадратный дюйм) атмосферы Н2 и нагревали до 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и катализатор удаляли путем фильтрации. К отфильтрованному раствору добавляли безводный газообразный НС1 до насыщения. Летучие вещества затем удаляли в вакууме и остаток кристаллизовали из метиленхлорида: метил-трет-бутилового эфира 1:3. Полученную взвесь фильтровали и влажную лепешку на фильтре промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 2,23 (93%) г желтого твердого продукта. МС: 298 (М+1+) ИК (см'1): 1648;
1Н-ЯМР 6 (66 ДМСО): 0,11-0,21 (м, 0,5Н), 0,725 (д, 1=4,9Гц, 1,5Н), 1,11-1,21 (м, 0,5Н), 1,25-1,40 (м, 1Н), 1,59-1,80 (м, 2Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 3,08-3,15 (м, 0,5Н), 3,32 (с, 0,5Н), 3,32 (с, 0,5Н) 3,75 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,50-4,57 (дд, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 6,8 (с, 0,5Н), 6,9 (с, 0,5Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 8,29 (с, 0,5Н), 8,45 (с, 0,5Н).
Пример 1 №((1К)-2-Индол-З -ил-1 -{Ν-[ 1 -(2-оксо-1 -фенил2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-
Ν-Метилморфолин (0,28 мл, 8,32 мм, 1 экв.) добавляли к перемешиваемой взвеси 2хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (0,46 г, 2,57 мм, 1 экв.) и (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино} -З -индол-З илпропановой кислоты (1 г, 2,57 мм) в 10 мл безводном тетрагидрофуране, охлажденном ниже 0°С. Через 1,5 ч добавляли гидрохлорид 2-(4аминоимидазолил)-2-фенил- 1 -пирролидинилэтан-1-она (0,97 г, 2,82 мм, 1,1 экв.) и перемешивание продолжали при температуре ледяной бани. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и гасили путем добавления 15 мл деионизированной воды и этилацетата. Этилацетатный слой промывали раствором насыщенного бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и летучие вещества удаляли в вакууме с получением сырого продукта в виде светло пурпурной пены (1,4 г, 84%). Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с получением 0,52 г (31,5%) продукта в виде пены.
1Н-ЯМР (СБС13): δ 1,10-1,40 (м, 15Н), 1,671,92 (м, ЗН), 2,92-3,60 (м, ЗН), 4,90 (ушир. с,
1Н), 5,33 (ушир. с, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 6,80-7,05 (м,
ЗН), 7,13-7,39 (м, 3Н), 7,44-7,80 (м, 2Н), 8,96 (ушир. с, 1Н), 10,20 (ушир. с, 1Н).
Пример 2
Соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты N-((1^-2индол-З -ил-1 - {Ν-[1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)2-амино-2-метилпропанамида 2,2,2-трифторуксусной кислоты ΝΗ2
К перемешиваемому раствору Ν((1Κ)-2индол-З -ил-1 -{Ν- [1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил] карбамоил }этил)-2[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропанамида (8) (0,152 г, 0,22 мм) в 5 мл метиленхлорида добавляли трифторуксусную кислоту (0,57 мл, 7,4 мм, 33 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли 50 мл диэтилового эфира. Образовавшиеся твердые продукты выделяли путем центрифугирования и промывали диэтиловым эфиром. Твердые остатки сушили в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества кремового цвета (0,084 г, 48%) МС (ΓΌ+) т/ζ 541 (М+).
Для Сз0Нз5^Оз-2С2НГзО2:
Вычислено: С 53,06; Н 4,85; N 12,74. Найдено: С 52,93; Н 4,88; N 12,55.
1Н-ЯМР (ДМСО-дб): δ 1,29 (с, ЗН), 1,461,48 (д, ЗН), 1,72-1,88 (м, 4Н), 2,94 (м, 1Н), 3,063,07 (м, 1Н), 3,19-3,20 (м, 1Н), 3,40-3,41 (д, 2Н), 3,67-3,69 (м, 1Н), 4,78 (ушир. с, 1Н), 6,53 (с, 1н), 6,93-6,97 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,31-
7,36 (м, 2Н), 7,42-7,42 (м, 4Н), 7,73-7,80 (м, 2Н), 8,01 (ушир. с, 2Н), 8,36-8,38 (д, 1Н), 10,82-10,85 (д, 2Н).
Пример 3
Метил 1 - {2-[4-((2К)-2- {2-[(трет-бутокси)карбониламино] -2-метилпропаноиламино} -З -индол-З илпропаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетил} пирролидин-2-карбоксилат
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 699,9.
451
452
Пример 4
Дигидрохлорид метил 1-(2-{4-[(2К)-2-(2-амино2-метилпропаноиламино)-3-индол-3-илпропаноиламино]имидазолил}-2-фенилацетил)пирролидин-2-карбоксилата
Данные ЯМР подтверждают структуру. МС:599.
Пример 5 №((1К)-2-(2-нафтил)-1-{^[1 -(2-оксо-1 -фенил2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил} этил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропанамид
Данные ЯМР подтверждают структуру. МС: 652.
Пример 6
Дигидрохлорид №((1К)-2-(2-нафтил)-1-{№[1(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил}этил)-2-амино-2метилпропанамида
θΓΝΗ2
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 552
Пример 7
Ν[( 1 К)-1 -(Ν {1-[2-(метилпиперидил)-2-оксо-1 фенилэтил]имидазол-4-ил}карбамоил)-2-(2нафтил)этил] -2-[(трет-бутокси)карбониламино]2-метилпропанамид
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 680
Пример 8
Дигидрохлорид Ν[(1Κ)- 1-(Ν{ 1-[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо- 1 -фенилэтил]имидазол-4ил}карбамоил)-2-(2-нафтил)этил]-2-амино-2метилпропанамида
Данные ЯМР подтверждают структуру. МС: 581 (М+1+).
Пример 9
Ν((1Κ)- 1-{^[1-(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил}-2-фенилэтил)-2-[(трет-бутокси) карбониламино] -2метилпропанамид
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 602
Пример 10
Дигидрохлорид Ν-(( 1 Κ)-1-{Ν[1 -(2-оксо-1 фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]карбамоил}-2-фенилэтил)-2-амино2-метилпропанамида
Данные ЯМР подтверждают структуру. МС: 502.
Пример 11 №[(1К)-1-^-{1-[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо1 -фенилэтил]имидазол-4-ил} карбамоил)-2фенилэтил] -2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропанамид
ΗΝ 18
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 630.
Пример 12
Дигидрохлорид №[(К)-1-^-{1-[2-(4-метилпиперидил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил} карбамоил)-2-фенилэтил]2-амино-2-метилпропанамида
453
454
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 530.
Пример 13 (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропаноиламино }-Ν-[1 -(2-оксо-1 -фенил2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]-4фенилбутанамид
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 616.
Пример 14
Дигидрохлорид (2К)-2-(2-амино-2-метилпропаноиламино)^-[1 -(2-оксо-1 -фенил-2-пирролидинилэтил)имидазол-4-ил]-4-фенилбутанамида
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 517 (т+1+).
Пример 15 (2К)-2-{2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2метилпропаноиламино}^-{ 1 -[2-(4-метилпиперидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4ил} -4-фенилбутанамид
Данные ЯМР подтверждают структуру. Пример 16
Дигидрохлорид (2К)-2-(2-амино-2-метилпропаноиламино)-№{ 1-[2-(4-метилпиперидинил)-2оксо-1 -фенилэтил]имидазол-4-ил}-4-фенилбутанамида
Данные ЯМР подтверждают структуру.
МС: 544.
Пример 17
Метил 1 - {2-[4-((2К)-2- {2-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-метилпропаноиламино} -4-фенилбутаноиламино)имидазолил]-2-фенилацетил} пирролидин-2-карбоксилат
Данные ЯМР подтверждают структуру. Пример 18
Дигидрохлорид метил 1-(2-{4-[(2К)-2-(2-амино2-метилпропаноиламино)-4-фенилбутаноиламино]имидазолил}-2-фенилацетил)пирролидин-2-карбоксилата
Данные ЯМР подтверждают структуру. МС:575 (т+1+).
Примеры, часть 9
Пример 1. Исследование культуры клеток гипофиза на секрецию гормона роста.
В каждом опыте использовали по тридцать два самца крыс 8р1'адие-1)а\\'1еу весом 250 г. Животных умерщвляли путем декапитации и удаляли переднюю долю гипофиза и помещали в охлаждаемую льдом культуральную среду. Гипофиз иссекали на восемь частей и ферментативно переваривали с помощью трипсина (81§та Сйет1са1) для ослабления соединительной ткани. Клетки гипофиза диспергировали путем механического взбалтывания, собирали, промывали и затем высеивали в 24-луночные планшеты (300000 клеток/лунка). Через 4 дня культивирования, клетки образовывали ровный монослой. Клетки затем промывали средой и подвергали действию секрета ОН путем добавления ОН, усиливающего секрецию, в среду. Через 15 мин при 37°С, среду удаляли и хранили замороженными до осуществления радиоиммунного исследования на крысином ОН. Дозы вещества, усиливающие секрецию, добавляли в четырех повторах.
Показательные данные представлены на таблице 1, ниже. Соединения, представленные
455
456 здесь, являются активными в описанном анализе. Оба ЕС50 и эффективные значения были рассчитаны с помощью 4-параметрового логистического уравнения. Такие значения были суммированы и представлены в виде среднего значения +/- стандартной ошибки, когда это при-
емлемо.
Примеры, ч.1 пример # 6
Таблица 1
ОН усиливающий секрецию ЕС50 (мМ)
5,53
2,39

Claims (32)

1. Соединение формулы I σ
е
I где А представляет собой С1-С6алкил, арил, С1С6алкиларил, С1-С6алкил(О)С1-С6алкиларил, С1С6алкил(8)С1-С6алкиларил, индолил, индолинил, тиенил, (С1-С6алкил)тиенил, бензотиенил, бензофуранил, нафтил, циклогексил, (С1-С6алкил)индолил, (С1-С6алкил) бензотиенил, (С1-С6) алкилнафтил, (С1-С6 алкил)бензофуранил и (С1С6алкил)циклогексил;
В представляет собой NΗ2, NΗК1, С1-С6алкилNН2, С1-С6алкилNНΚ1, С1-С6алкиларилNН2, С1-С6алкиларилNΗК1, С1-С6алкилциклогексилМН2, С1-С6алкилциклогексилNНΚ1, К1-пиперидин-3-ил(С1-С6алкил), К1-пиперидин-2-ил(С1С6алкил), К1-пиперидин-4-ил(С1-С6алкил), К1хинолин-2-ил(С1-С6алкил), К1-2,4-дигидрохинолин-2-ил(С1-С6алкил), К1-изохинолин-2-ил (С1-С6алкил) и К1-2,4-дигидроизохинолин-2-ил (С1-С6алкил);
К1 представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С6алкил(ОН) или С1-С6алкилиденил (ОН)К2;
К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С6 алкенил, С1-С6алкил(О)С1-С6алкил, С(О)О-С1-С6 алкил, арил или С1-С6алкиларил;
Х представляет собой С1-С6алкилиденил, О, 8, NΗ или ХСрСбЭлкил);
V выбран из группы, включающей представляет собой 8, О, NΗ или СН2;
Υ представляет собой N или СН;
Ζ представляет собой N или СН;
Υ' представляет собой N или СН;
Ζ' представляет собой N или СН;
К4 и К5 независимо представляют водород, С1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил, С(О)О(С1С6алкил), С^^Сг^алкилД или С1-С6алкил СОК7;
К7 представляет собой водород, С1-С6алкил, пирролидинил, пиперидинил, гомопролин или пролин;
Ό представляет собой водород, С1-С6алкил, С1-С6алкил(О)(СО)С1-С6алкил, С1-С6алкил(О) (СОХСрСбалкилХ С1-С6алкиларил, С(О)Кб, С1-С6алкил(О)К6, С1-С6алкил(ОН), С1-С6алкил С(О)Кб, С1-С6алкилК6, арил, (С1-С6алкил) NΗ8Ο2(С1-С6алкил), (С^^алкил^ЖОДарил);
Кб представляет собой Н, С1-С6алкил, арил, нафтил, С1-С6алкиларил, ацетил, NΗ2, ^НССх-Сб алкил), NΗ (С1-С6алкил)О(С1-С6алкил), NΗ(С1С6алкил)8(С1-С6алкил), NΗ(С1-С6алкилиденил) ОСН3, NΗ(С1-С6алкил)арил, NΗ(С3-С6циклоалкил), NΗ(С1-С6алкил)С(О)(С1-С6алкил), NΗ(С1^алкил^ЩСг^алкил), NΗ(С1-С6алкил)NН (С1-С6алкиларил), NΗ8Ο2(С1-С6алкиларил), NΗ (С1-С6алкил)С(О)О(С1-С6алкил), NΗ(нафтил), ХСрСбЭлкилХ ХСрСбЭлкил) (арил), ХС^С алкил)(С1-С6алкиларил), О(С1-С6 алкил), О(арил), О(С1-С6алкиларил), пиперидинил, пиперидинилС^^ЩСгС^лкил), пиперидинил-^О^ЩСг С6алкиларил), пиперидинил-С^^С^^алкил)2, пиперидинил-^О^ (С1-С6алкил)(арил), пирролидинил, пирролидинил^О^Нфрил), пирролидинил^О^ЩСг^алкил), пирролидинилС^^СгС^лкилД, пирролидинил^О^Н (С1-С6алкиларил), пирролидинил^О^ЩСгС алкил)арил, пирролинил, морфолино, гексаметиленимино, гептаметиленимино, хинолинил, 2,4-дигидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохино457
458 линил, 2,4-дигидроизохинолинил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолинил, индолинил, аминокислоту, выбранную из группы, включающей пролин, гомопролин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, тирозин, триптофан, фенилаланин, серин, треонин, аспарагин, глутамино вую кислоту, аспарагинововую кислоту, лизин, аргинин, глутамин, гистидин, цистеин и метионин, или азотсодержащий гетероцикл, выбран ный из группы, включающей алкиларил
Е представляет собой водород, С1-С6алкил, С(О)С1-С6алкил, арил, (арил)С(О)Кб, (арил)(Сг С6алкил)С(О)Кб, С1-С6алкиларил, С(О)арил, Сг С6алкилС(О)арил, нафтил, С1-С6алкилнафтил, С(О)нафтил, С1-С6алкилС(О)нафтил, гетероарил, С 1-С6алкилгетероарил, С(О)гетероарил, С1-С6алкилС(О)гетероарил, инданил, С1-С6алкилинданил, С(О)инданил, С1-С6алкилС(О)ин данил, циклоалкил;
или Ό и Е объединены с образованием инданила, флуоренила или циклоалкила;
О представляет собой водород, С1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил и С1-С6алкенил;
б представляет собой водород, С1-С6алкил, арил и С1-С6алкиларил;
Б представляет собой водород, С1-С6алкил, С(О)ОС1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил, С(О)О С1-С6алкиларил, С1-С6алкенил, -Г и -СИ СГС6 алкил-ОН, С1-С6алкил-О-С1-С6алкил, СГС6 алкил-С(О)Ко;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где А выбран из группы, включающей *ж2
3. Соединение по п.1, где В представляет собой
459
460
4. Соединение по п.1, где Х представляет собой №Н.
5. Соединение по п.1, где V выбран из группы
6. Соединение по п.1, где Ό представляет собой-С(О)Кб и Кб представляет собой 1пирролидинил, 1 -пиперидинил, 4-метил-1 пиперидинил,
7. Соединение по п.1, где Е представляет
8. Соединение по п.1, где О представляет собой Н.
9. Соединение по п.1, где б представляет собой Н.
10. Соединение по п.1, где Б представляет собой Н или СН3.
11. Соединение формулы ΙΑ или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
12. Соединение формулы ΙΒ
ΙΒ или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
13. Соединение формулы 1а'
14. Соединение формулы ΖΖ где Е выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С(О)С1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил, С(О)арил, С1-С6алкилС(О)арил, нафтил, С1-С6алкилнафтил, С(О)нафтил, С1-С6алкилС(О) нафтил, гетероарил, С1-С6алкилгетероарил, С(О)гетероарил, С1-С6алкилС(О)гетероарил, инданил, С1-С6алкилинданил, С(О)инданил, С1-С6 алкилС(О)инданил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
15. Соединение формулы ΖΖΖ
ΖΖΖ где Е выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С(О)С1-С6алкил, арил, С1-С6алкиларил, С(О)арил, С1-С6алкилС(О)арил, нафтил, С1-С6алкилнафтил, С(О)нафтил, С1-С6алкилС(О) нафтил, гетероарил, С1-С6алкилгетероарил, С(О) гетероарил, С1-С6алкилС(О)гетероарил, инданил, С1-С6алкилинданил, С(О)инданил, С1-С6 алкилС(О)инданил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
16. Способ повышения уровня секреторного гормона роста у человека и животного, который заключается во введении указанному человеку или животному эффективного количества соединения формулы 1б где Е выбран из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С(О)С1-С6алкил, арил, (арил) С(О^Кб, (арил)(С1-С6алкил)С(О)К6, С1-С6алкиларил, С(О)арил, С1-С6алкилС(О)арил, нафтил, С1-С6алкилнафтил, С(О)нафтил, С1-С6алкил С(О)нафтил, гетероарил, С1-С6алкилгетероарил, С(О)гетероарил, С1-С6алкилС(О)гетероарил, инданил, С1-С6алкилинданил, С(О)инданил, С1-С6 алкилС(О)инданил, циклоалкил;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями или эксципиентами.
18. Соединение по п.1, где А выбран из группы, включающей от ст о и или
В представляет собой ин2
I представляет собой Н; О представляет собой Н;
Х представляет собой NN V представляет собой
Ό представляет собой -С(О)Кб и Кб представляет собой 1-пирролидин, 1 -пиперидинил, 4-метил-1 -пиперидинил,
Ь представляет Н или СН3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
19. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы
461
462 или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы
463
464 или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы н3с-о или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п.1, собой соединение формулы представляющее или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
29. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
30. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы
31. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль.
EA200000239A 1997-08-19 1998-08-19 Стимуляторы секреции гормона роста EA002746B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5614297P 1997-08-19 1997-08-19
PCT/US1998/017229 WO1999008699A1 (en) 1997-08-19 1998-08-19 Growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000239A1 EA200000239A1 (ru) 2000-10-30
EA002746B1 true EA002746B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=22002443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000239A EA002746B1 (ru) 1997-08-19 1998-08-19 Стимуляторы секреции гормона роста

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0933365A3 (ru)
JP (1) JP2001515046A (ru)
KR (1) KR20010027947A (ru)
CN (1) CN1243567C (ru)
AR (1) AR018010A1 (ru)
AU (1) AU738204B2 (ru)
BR (1) BR9811948A (ru)
CA (1) CA2302467A1 (ru)
CO (1) CO5121066A1 (ru)
EA (1) EA002746B1 (ru)
HR (1) HRP20000090A2 (ru)
HU (1) HUP0002392A3 (ru)
ID (1) ID25000A (ru)
IL (1) IL134596A0 (ru)
MY (1) MY138258A (ru)
NO (1) NO20000823L (ru)
NZ (1) NZ502947A (ru)
PE (1) PE115999A1 (ru)
PL (1) PL338883A1 (ru)
TR (1) TR200000930T2 (ru)
TW (1) TW577879B (ru)
UA (1) UA58472C2 (ru)
WO (1) WO1999008699A1 (ru)
ZA (1) ZA987385B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
AU2686899A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
US6417397B1 (en) 1999-10-04 2002-07-09 The Regents Of The University Of California, San Diego N-substituted alkylamino acids for use as amino-protecting groups
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
GT200100147A (es) * 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
US6756385B2 (en) * 2000-07-31 2004-06-29 Pfizer Inc. Imidazole derivatives
AU2001294532A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-29 Eli Lilly And Company Resolution process for preparation of substantially pure (r) and (s) enantiomersof 2-(4-nitroimidazolyl)-4-methoxyphenylpropionic acid and salts thereof
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
DE60306636T2 (de) 2002-04-09 2007-07-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Wachstumhormonsekretionsförderer
US7365082B2 (en) * 2002-12-18 2008-04-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines
CN1934091B (zh) 2004-03-23 2012-02-08 辉瑞产品公司 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
JP2009508934A (ja) 2005-09-22 2009-03-05 ファイザー・プロダクツ・インク 神経障害治療のためのイミダゾール化合物
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7615556B2 (en) 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
ES2602789T3 (es) 2007-02-09 2017-02-22 Ocera Therapeutics, Inc. Productos intermedios conectores para la síntesis de moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
JP2015525202A (ja) 2012-05-03 2015-09-03 ノバルティス アーゲー グレリン受容体アゴニストとしての２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル誘導体のｌ−リンゴ酸塩およびその結晶形態
PL3022202T3 (pl) 2013-07-18 2019-10-31 Novartis Ag Inhibitory autotaksyny zawierające heteroaromatyczny rdzeń pierścienia benzylowego - cyklicznego amidu
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
RU2692774C2 (ru) 2014-08-29 2019-06-27 Дайсел Корпорэйшн Имидазольное соединение, жидкость для обработки металлической поверхности, способ обработки металлической поверхности и способ изготовления ламината
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CN107286041A (zh) * 2016-04-01 2017-10-24 成都川科化工有限公司 一种n,n-二乙基甲酰胺的制备方法
CN108299218A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 南京红杉生物科技有限公司 一种4-溴-d-苯丙氨酸的合成方法
CN110128285B (zh) * 2019-06-24 2022-03-01 华北制药股份有限公司 D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
WO1994013696A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
PL314003A1 (en) * 1993-10-19 1996-08-05 Merck & Co Inc Combination of bisulphonates and substances enhancing secretion of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
ZA966891B (en) * 1995-08-21 1998-02-16 Lilly Co Eli 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues.
WO1997006803A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues

Also Published As

Publication number Publication date
MY138258A (en) 2009-05-29
CO5121066A1 (es) 2002-01-30
CN1276727A (zh) 2000-12-13
KR20010027947A (ko) 2001-04-06
HRP20000090A2 (en) 2001-04-30
NO20000823D0 (no) 2000-02-18
TW577879B (en) 2004-03-01
AR018010A1 (es) 2001-10-31
NZ502947A (en) 2001-11-30
AU738204B2 (en) 2001-09-13
CA2302467A1 (en) 1999-02-25
AU9025698A (en) 1999-03-08
ZA987385B (en) 2000-04-18
NO20000823L (no) 2000-04-12
HUP0002392A3 (en) 2000-11-28
HUP0002392A2 (hu) 2000-10-28
EP0933365A3 (en) 2003-03-19
JP2001515046A (ja) 2001-09-18
PE115999A1 (es) 1999-11-26
CN1243567C (zh) 2006-03-01
BR9811948A (pt) 2000-08-22
TR200000930T2 (tr) 2000-11-21
IL134596A0 (en) 2001-04-30
UA58472C2 (ru) 2003-08-15
PL338883A1 (en) 2000-11-20
EP0933365A2 (en) 1999-08-04
EA200000239A1 (ru) 2000-10-30
ID25000A (id) 2000-09-07
WO1999008699A1 (en) 1999-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002746B1 (ru) Стимуляторы секреции гормона роста
US6639076B1 (en) Growth hormone secretagogues
EP0898963A2 (en) Congestive heart failure treatment
EP1326851B1 (en) Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
DE60215179T2 (de) Dolastatin 10 derivate
RU2012556C1 (ru) Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей
JP4081138B2 (ja) 抗血栓剤
US6329342B1 (en) Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
AU2017326611A1 (en) YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
FI113965B (fi) 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina
AU765642B2 (en) Growth hormone secretagogues
CA2804001C (en) Methods for treating post traumatic stress disorder
US6828331B1 (en) Growth hormone secretagogues
WO2000010565A1 (en) Growth hormone secretagogues
CZ2000596A3 (cs) Sekretagogy růstového hormonu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
JP2002523368A (ja) 成長ホルモン分泌促進薬
MXPA01008309A (en) Growth hormone secretagogues
US7125840B2 (en) Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
CA2340344A1 (en) Growth hormone secretagogues

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU