CN108299218A - 一种4-溴-d-苯丙氨酸的合成方法 - Google Patents

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李钢
高仰哲
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Abstract

本发明公开了一种4‑溴‑D‑苯丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：1）反应瓶中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，乙醇钠和乙醇，升温至80℃，保温反应2小时，降温至35℃加入对溴溴苄，保温反应5h，降温至25℃，减压浓缩结晶得到（乙酰氨基）[（4‑溴苯基）甲基]丙二酸二乙酯，向其中加入氢氧化钠，升温至45℃保温反应4小时，降温至20℃结晶得到（乙酰氨基）[（4‑溴苯基）甲基]丙二酸；向其中加入60%W/V的盐酸溶液，升温至85℃，保温2小时，反应结束，浓酸结晶，得到4‑溴‑D‑苯丙氨酸。本发明反应温度比较温和，操作安全，相比传统工艺能得到较高纯度的产品，所用到的原料都是比较便宜易得的原料，成本也很低。

Description

一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法。
背景技术
4-溴-D-苯丙氨酸是非天然氨基酸，自然界中没有存在形式，合成LCZ696的医药中间体，LCZ696属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肽酶(Neprilysin)受体双重抑制剂，其降压效果要优于标准降压药物，是一种新型治疗心力衰竭的药物。目前该药里程碑III期疗效和安全性超越临床标准药物依那普利。该药物临床试验中，针对一个双盲二期试验患者的轻度至中度高血压，对其用于100至400毫克的剂量组合药物，80至320毫克的缬沙坦，200毫克的neprilysin抑制剂或安慰剂。组合药物的效果比仅与缬沙坦等药物效果更为显著，且耐受性良好，无血管性水肿的报告。LCZ696从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益.将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。
目前无报道合成4-溴-D-苯丙氨酸的路线。
发明内容
本发明提供一种综合成本低廉，反应温度比较温和，易于工业化，安全的4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：
1)反应瓶中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，乙醇钠和乙醇，升温至75-80℃，保温反应2-2.5小时，降温至35-40℃加入对溴溴苄，保温反应4-5h，降温至25-30℃，减压浓缩结晶得到(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸二乙酯；
2)向步骤1)所得的(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸二乙酯中加入氢氧化钠，升温至40-45℃保温反应4-4.5小时，降温至15-20℃结晶得到(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸；
3)向步骤2)所得的(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸中加入60％W/V的盐酸溶液，升温至80-85℃，保温2-3小时，反应结束，浓酸结晶，得到4-溴-D-苯丙氨酸。
具体的合成路线如式I所示：
优选地，步骤1)中乙酰氨基丙二酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1:1.1-1.4，乙醇钠加入量是乙酰氨基丙二酸二乙酯质量的4-5倍；对溴溴苄和乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为0.5-0.8:1。
步骤2)氢氧化钠加入量是(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸二乙酯质量的2-3倍。
步骤3)中60％的盐酸溶液加入量是(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸质量的4.5-5倍。
本发明所述的4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，相对于现有技术，具有如下优势：
1.收率高，能够得到手性纯度99.9％以上的产品。
2.成本低廉：本发明所述方法所用的原料都是价格低廉，容易获得的基础原料。
3.安全：反应温度比较温和，容易实现工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：
1)反应瓶中加入100g乙酰氨基丙二酸二乙酯，40g乙醇钠和500ml乙醇，升温至80度，保温反应2小时，降温至35℃加入57.5g对溴溴苄，保温反应5h，降温至25℃，减压浓缩结晶得到142.2g(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸二乙酯；
2)将142.2g乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸二乙酯中和284.5g氢氧化钠加入洁净的反应瓶中，升温到45℃保温反应4小时，降温到20℃结晶得到101.3g(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸；
3)将101.3g(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸中加入至洁净的反应瓶中，再加入506.6g 60％W/V的盐酸溶液，升温至85℃，保温2小时，反应结束，浓缩结晶得到61g 4-溴-D-苯丙氨酸，经检测，纯度大于98.5％。
实施例2
一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：
1)反应瓶中加入200g乙酰氨基丙二酸二乙酯，80g乙醇钠和1000ml乙醇，升温至80度，保温反应2小时，降温至35℃加入115g对溴溴苄，保温反应5h，降温至25℃，减压浓结晶得到284.4g(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸二乙酯；
2)将284.4g乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸二乙酯和569g氢氧化钠加入至洁净的反应瓶中，升温到45℃保温反应4小时，降温到20℃结晶得到202.6g(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸；
3)将202.6g(乙酰氨基)[(4-溴苯基)甲基]丙二酸加入至洁净的反应瓶中，再加入1013.2g 60％的盐酸溶液，升温至85℃，保温2小时，反应结束，浓缩结晶，得到122g 4-溴-D-苯丙氨酸。
含量：大于98.5％。

Claims (6)

1.一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）反应瓶中加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，乙醇钠和乙醇，升温至75-80℃，保温反应2-2.5小时，降温至35-40℃加入对溴溴苄，保温反应4-5h，降温至25-30℃，减压浓缩结晶得到（乙酰氨基）[（4-溴苯基）甲基]丙二酸二乙酯；
2)向步骤1）所得的（乙酰氨基）[（4-溴苯基）甲基]丙二酸二乙酯中加入氢氧化钠，升温至40-45℃保温反应4-4.5小时，降温至15-20℃结晶得到（乙酰氨基）[（4-溴苯基）甲基]丙二酸；
3）向步骤2）所得的（乙酰氨基）[（4-溴苯基）甲基]丙二酸中加入60%W/V的盐酸溶液，升温至80-85℃，保温2-3小时，反应结束，浓酸结晶，得到4-溴-D-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1）中乙酰氨基丙二酸二乙酯和乙醇钠的摩尔比为1:1.1-1.4。
3.根据权利要求1所述的一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1）中乙醇钠加入量是乙酰氨基丙二酸二乙酯质量的4-5倍。
4.根据权利要求1所述的一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1）中对溴溴苄和乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩尔比为0.5-0.8:1。
5.根据权利要求1所述的一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤2）中氢氧化钠的加入量是（乙酰氨基）[（4-溴苯基）甲基]丙二酸二乙酯质量的2-3倍。
6.根据权利要求1所述的一种4-溴-D-苯丙氨酸的合成方法，其特征在于，步骤3）中60%的盐酸溶液加入量是（乙酰氨基）[（4-溴苯基）甲基]丙二酸质量的4.5-5倍。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1276727A (zh) * 1997-08-19 2000-12-13 伊莱利利公司 生长激素促分泌素
CN1344274A (zh) * 1999-01-26 2002-04-10 依兰制药公司 可以抑制由vla－4介导的白细胞粘着的焦谷氨酸衍生物及相关化合物

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Non-Patent Citations (1)

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Title
刘金春: "DL－苯丙氨酸类似物的合成及其拆分", 《南京医科大学学报（自然科学版）》 *

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