CN101578271B - 作为taar的配体的4-咪唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其适于药用的酸加成盐，其中R是氢、低级烷基或氨基；X-R1是-CH2-、-CH(低级烷氧基)-或-CH(OH)-，并且Y-R2是-CH2、-CH(低级烷基)-、-CH(低级烷氧基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH(苯基)-或-C(低级烷基)2-；或者X-R1是-NH-并且Y-R2是-CH2、-CH(低级烷基)-、-CH(低级烷氧基)-、-CH(苯基)-或-C(低级烷基)2-；Ar是苯基、萘基或苯并呋喃基，所述的环是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基所取代：低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、羟基、氨基、二-烷基氨基、吗啉基、苯基、苄基或O-苄基。现已发现，式(I)化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)、特别是对于TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。

Description

作为TAAR的配体的4-咪唑啉化合物
本发明涉及式I化合物
Figure G2007800469972D00011
其中
R是氢、低级烷基或氨基；
X-R1是-CH2-、-CH(低级烷氧基)-或-CH(OH)-，并且
Y-R2是-CH2、-CH(低级烷基)-、-CH(低级烷氧基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH(苯基)-或-C(低级烷基)2-；
或者
X-R1是-NH-，并且
Y-R2是-CH2、-CH(低级烷基)-、-CH(低级烷氧基)-、-CH(苯基)-或-C(低级烷基)2-；
Ar是苯基、萘基或苯并呋喃基，所述的环是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基所取代：低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、羟基、氨基、二烷基氨基、吗啉基、苯基、苄基或O-苄基；
或其适于药用的酸加成盐，下列化合物除外：
5-苯乙基-1H-咪唑
5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑
1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇
5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑
4-(2-间-甲苯基-乙基)-1H-咪唑
4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-(联苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑
5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑
4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-邻甲苯氧基甲基-1H-咪唑
4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑和
5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑。
已知的化合物例如记载于以下所述的参考文献中或包含在公共化学品库中。
A：5-苯乙基-1H-咪唑(CAS 94714-36-0)
B：5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑(CAS 86347-25-3)
C：1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇(CAS 79928-10-2)
D：5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 102390-63-6)
E：4-(2-间-甲苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 79928-27-1)
F：4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(CAS 79924-13-3)
G：4-(联苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 527696-96-4)
H：5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑(Beilstein登记号4407995)
I：4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 27325-27-5)
J：4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 401-45-6)
K：4-邻甲苯氧基甲基-1H-咪唑(CAS 762177-70-8)
L：4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 802322-21-0)
M：4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 771450-63-6)
N：5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑(CAS 700355-78-8)。
本发明包括所有的外消旋混合物、所有的其相应的对映体和/或旋光异构体。
另外，式I化合物的所有的互变异构形式也包括在本发明之内。
现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、特别是对TAAR1具有良好的亲和性。
该化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。
经典的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[1]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学条件下的脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与经典的生物胺显著重叠。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比经典生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。
它们的失调与多种精神病性疾病如精神分裂症和抑郁有关[7]，并且与其它病症如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和饮食障碍有关[8，9]。
长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位对TA-特异性受体进行了假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用通过经典生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体系统“交叉反应”而被介导[9，12，13]。最近鉴定的GPCR新家族的数种成员-痕量胺相关受体(TAAR)使得这一观点发生了显著改变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的系统发育关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1处于在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调与多种疾病如抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、饮食障碍、代谢障碍的病因学有关，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。
因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识具有广泛兴趣。所用的参考文献：
1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999).神经递质(Neurotransmitters).Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)，第193-234页，Academic Press；
2.Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治疗方法(Researchand treatment approaches to depression).Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂症中单胺、谷氨酸和GABA之间的相互作用：新证据(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenia：new evidence).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病药理学治疗的最新进展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease).Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352；
5.Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多动症的神经科学：内在表型研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivitydisorder：the search for endophenotypes).Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6.Usdin，Earl；Sandler，Merton编辑，Psychopharmacology Series，Vol.1：Trace Amines and the Brain.[美国神经精神药理学会第14届年会研究小组会议录(Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of theAmerican College of Neuropsychoparmacology)，San Juan，Puerto Rico](1976)；
7.Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引发的痕量胺的复兴(A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family).Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281；
8.Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作为新的治疗剂的靶点的痕量胺受体：传说，神话和事实(Trace amine receptors as targets for noveltherapeutics：legend，myth and fact).Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9.Premont，R.T.等人(2001)难以捉摸的胺的踪迹追踪(Following thetrace of elusive amines).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人脑中的高亲和性[3H]色胺结合位点(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in humanbrain).Prog.Brain Res.106，285-291；
11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中枢神经系统中的色胺结合部位的自动射线照相定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system).J.Neurosci.6，94-101；
12.Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在单胺氧化酶抑制剂的情况下大鼠纹状体切片中一些内源性痕量胺的释放(Release of some endogenoustrace amines from rat striatal slices in the presence and absence of amonoamine oxidase inhibitor).Life Sci.44，1149-1156；
13.Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相关药物对多巴胺流出、多巴胺摄取和马吲哚结合的比较作用(Comparative effectsof amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding).J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14.Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相关受体形成结构和功能上不同的新G蛋白偶联受体的亚族(Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors).Genomics 85，372-385。
本发明的目的是新的式I化合物和式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与痕量胺相关受体的亲和性有关的疾病的药物中的应用、落入式I的范围内的新的具体化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物及其制备，以及式I化合物在控制或预防下列疾病中的应用：诸如抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相关障碍、精神障碍诸如精神分裂症、神经病学疾病诸如帕金森病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。
利用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中的烷基如以上所定义并且通过氧原子连接的基团。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是其中的X-R1和Y-R2都是CH2的化合物。所述的化合物是
4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
5-苯乙基-1H-咪唑
4-(2-间-甲苯基-乙基)-1H-咪唑或
4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。
进一步优选的是其中的X-R1是CH2且Y-R2是-CH(低级烷基)的化合物，例如下列化合物：
4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑或
5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑。
进一步优选的是其中的X-R1是CH2且Y-R2是O的化合物，例如下列化合物：
4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑
4-邻甲苯氧基甲基-1H-咪唑
4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑或
4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。
本发明的另一种实施方案是其中的X-R1是CH2且Y-R2是S的式I化合物，例如下列化合物：
5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑
4-(4-氯-苯硫基甲基)-5-甲基-1H-咪唑
4-(萘-2-基硫基甲基)-1H-咪唑或
5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得，例如通过下述方法制得，该方法包括
a)将式II化合物脱保护
以得到式I化合物
Figure G2007800469972D00082
其中的定义如上所述，或者
b)氢化式V化合物
Figure G2007800469972D00083
以得到式II-1化合物
Figure G2007800469972D00084
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-1化合物
Figure G2007800469972D00085
其中Ar如以上所定义且R2是氢、低级烷基或低级烷氧基，或者
c)烷基化式IX化合物
Figure G2007800469972D00091
得到式II-2化合物
Figure G2007800469972D00092
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-2化合物
Figure G2007800469972D00093
其中Ar如以上所定义；或者
d)将式XI化合物
Figure G2007800469972D00094
与式X化合物反应
ArOH    X
以得到式II-3化合物
Figure G2007800469972D00095
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-3化合物
Figure G2007800469972D00096
其中定义如上所述，或者
e)将式XII化合物
Figure G2007800469972D00101
与乙腈反应以得到式XIII化合物
Figure G2007800469972D00102
然后除去羟基以得到式I-4化合物
Figure G2007800469972D00103
其中Ar如以上所定义，或者
f)将式XIII化合物
Figure G2007800469972D00104
与式XIV化合物反应
Figure G2007800469972D00105
以得到式XV化合物
Figure G2007800469972D00106
然后脱保护以得到式I-5化合物
Figure G2007800469972D00107
其中R是低级烷基且Ar如上所述，或者
g)将式XI化合物
Figure G2007800469972D00111
与式X’化合物反应
ArSH  X’
以得到式II-4化合物
Figure G2007800469972D00112
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-6化合物
Figure G2007800469972D00113
其中Ar如以上所定义，或者
h)将式II-4化合物
Figure G2007800469972D00114
氧化成式II-5或II-6的化合物
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-7或I-8化合物
Figure G2007800469972D00116
其中Ar如以上所定义；或者
i)将式IXX化合物
Figure G2007800469972D00121
还原成式II-7化合物
Figure G2007800469972D00122
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-9化合物
Figure G2007800469972D00123
其中Ar如上所述且PG是常用的N-保护基；并且
如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
式I化合物可按照以上所述的方法和下列流程1-7制得。原料是可购买的，或者是化学领域已知的，或者可按照本领域已知的方法制得。
方法A
C-C-连接的化合物的合成
流程1
Figure G2007800469972D00131
R2是低级烷基或氢。
步骤A：式III的醛或酮与(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(IV)之间的Wittig反应可利用碱诸如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA在溶剂诸如THF、二恶烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中在-78℃-80℃下反应15分钟-8小时来实现，并且，如果适当的话，任选地加入冠醚以产生叶立德，然后将叶立德与羰基化合物在相同的溶剂中在0至80℃下缩合1-24小时。或者，还可以将碱、羰基化合物和任选的冠醚同时加入到反应混合物中而无需在-78℃-80℃下预先形成叶立德。与芳基酮反应的优选条件是在室温下形成叶立德，用KOtBu作为碱并且用THF作为溶剂，将膦酸酯在室温下反应15分钟，然后与羰基组分在80℃下缩合过夜。用于苯甲醛的优选条件是在羰基化合物的存在下用KOtBu作为碱并且用THF作为溶剂在80℃下反应过夜来形成叶立德。
步骤B：式V的烯烃的还原可通过用氢在常压或升高的压力下氢化或利用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂诸如PtO2、Pd-C或Raney镍在溶剂诸如MeOH、EtOH、H2O、二恶烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中通过转移氢化来实现。或者，烯烃的还原还可通过用Mg在MeOH中或通过用LiAlH4在THF或二乙醚中来实现。用于三取代烯烃的优选方法是在常压下在MeOH/CH2Cl2中利用10％Pd/C作为催化剂进行氢化。用于二取代烯烃的优选方法是在常压下在MeOH/CHCl3/AcOH中利用10％Pd/C作为催化剂进行氢化。这两种条件均导致三苯甲基保护基的部分裂解。在这种情况下将保护和未保护产物的混合物直接进行条件C。
步骤C：三苯甲基的裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下来实现。优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时。
方法B
在咪唑的α位上具有烷氧基取代基的C-C-连接的化合物的合成
流程2
Figure G2007800469972D00151
步骤A：2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基-酰胺(VII)的甲酰化通过用强碱诸如n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi和任选的添加剂诸如四甲基亚乙基二胺或五甲基二亚乙基三胺在溶剂诸如THF或二乙醚中在-78℃至-40℃下脱保护、然后将阴离子用甲酰化亲电体诸如DMF在-78°至室温下处理1-24小时来实现。优选的条件是用n-BuLi在-78℃下脱保护10分钟，然后与DMF在-78℃下反应2小时。
步骤B：保护的甲酰基咪唑(VII)与芳基氯化镁或溴化镁(VIII)的格氏反应可通过将格氏试剂(可购买的或从苄基氯或溴和Mg通过标准方法制得)在溶剂诸如二乙醚、THF或苯中的溶液在-20℃至室温下加入到醛在前述溶剂之一中的溶液中、然后让这两种组分在室温至回流温度下反应1-24小时来实现。优选的条件是将格氏试剂的二乙醚溶液在室温下加入到醛的THF溶液中并在室温下反应过夜。
步骤C：式IX的醇的烷基化可通过将羟基用碱诸如NaH、KH、n-BuLi、KOtBu、KOH或NaOH和KOH水溶液在相转移催化剂(四烷基铵盐)的存在下在适宜溶剂诸如THF、DMF、DMSO、甲苯或1，2-二甲氧基乙烷中在-78℃至室温下脱质子化30分钟至2小时、随后加入烷基卤来实现。优选的条件是用NaH在THF中在室温下脱质子化1小时，然后用烷基碘在室温下烷基化过夜。
步骤D：两个保护基(II-2)的同时裂解可在无机酸诸如HCl、HBr或H2SO4的存在下在溶剂诸如EtOH、MeOH、H2O或THF中在室温至回流温度下反应1-24小时来实现。
优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时。
方法C
C-O-连接的化合物的合成
流程3
Figure G2007800469972D00161
步骤A：取代的苯酚与4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(XI)的烷基化可利用碱诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH水溶液、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺在溶剂诸如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH中和，如果需要的话，任选的相转移催化剂诸如四丁基溴化铵或添加剂诸如冠醚、四丁基碘化铵或碘化钾的存在下在室温至120℃下反应1-24小时来实现。
优选的条件是用K2CO3在DMF中在80℃下反应5小时。
步骤B：三苯甲基的裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下来进行。
优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时。
方法D
C-C-连接的2-甲基-4-咪唑的合成
流程4
将适当的烯烃诸如芳基-1-丁烯(XII)按照Scheinbaum等人(Tetrahedron Lett.1971，p.2205)所述的方法在较低的温度下与腈诸如乙腈和亚硝鎓氟硼酸盐反应以形成咪唑-N-氧化物。为了形成咪唑衍生物I-4，将羟基官能团通过各种还原剂诸如Red-Al、钛(III)盐、氢化锂铝或其它还原剂通过Lipshutz等人在Tetrahedron Lett.25，1984，p.1319中所述的方法除去。
方法E
C-C-连接的2-氨基-4-咪唑的合成
流程5
Figure G2007800469972D00172
将式XIII的α-溴酮与保护的胍诸如乙酰基胍(XIV)在溶剂诸如二甲基甲酰胺中反应，然后将氨基脱保护以形成2-氨基咪唑I-5。该脱保护例如通过酸或碱催化的水解来实现，在乙酰基的情况下，最优选的是通过用盐酸在极性溶剂诸如水、醇或水和醇的混合物中进行处理。
方法F
C-S-连接的化合物的合成
流程6
Figure G2007800469972D00181
步骤A：取代的苯酚(X)与4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(XI)的烷基化反应可利用碱诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH水溶液、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt或三乙胺在溶剂诸如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH或MeOH中和，如果需要的话，在任选的相转移催化剂诸如四丁基溴化铵或添加剂诸如冠醚、四丁基碘化铵或碘化钾的存在下在室温至-120℃下反应1-24小时来实现。
优选的条件是K2CO3的DMF溶液在80℃下反应5小时。
步骤B：三苯甲基的裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下进行。
优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时。
步骤C：硫醚(II-4)氧化成相应的亚砜(II-5)可通过用氧化剂诸如mCPBA、2-碘酰基苯甲酸异丙酯、Oxone或高碘酸钠在溶剂诸如CH2Cl2、二氯乙烷、甲苯、乙腈、MeOH中在0℃至回流温度下氧化来实现。
优选的条件是用1当量mCPBA的CH2Cl2溶液在0℃至室温下氧化1-5小时。
步骤D：硫醚(II-4)氧化成相应的砜(II-6)可通过用氧化剂诸如mCPBA、H2O2、Oxone或钨酸钠在溶剂诸如CH2Cl2、二氯乙烷、甲苯、乙腈、THF、丙酮、MeOH中在0℃至回流温度下氧化来实现。
优选的条件是用2当量mCPBA的CH2Cl2溶液在0℃至室温下氧化1-5小时。
方法E
C-N-连接的化合物的合成
流程7
Figure G2007800469972D00201
步骤A：取代的芳基羧酸(XVI)与适当保护的4-氨基-咪唑化合物(XVII)相偶联以得到酰胺化合物(IXX)的反应可利用偶联剂诸如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和碱诸如三乙胺或乙基二异丙基胺在溶剂诸如THF、DMF或二氯甲烷中来实现。适当的氮保护基包括叔丁氧基氨基甲酸酯(BOC)、三苯甲基、二甲基氨基磺酰基和三甲基甲硅烷基-乙基(SEM)。
优选的条件是TBTU和乙基二异丙基胺的DMF溶液在40℃下反应16小时，优选的保护基是三苯甲基。
步骤B：取代的芳基酰氯(XVIII)与适当保护的4-氨基-咪唑化合物(XVII)相偶联以得到酰胺化合物(IXX)的反应可利用碱诸如吡啶、三乙胺或乙基二异丙基胺在溶剂诸如THF、DMF或二氯甲烷中并任选地使用催化剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)来实现。
优选的条件是三乙胺的二氯甲烷溶液在室温下反应1小时，优选的保护基是三苯甲基。
步骤C：酰胺(IXX)还原成胺(II-7)可利用金属氢化物还原剂诸如氢化锂铝或硼烷试剂诸如硼烷-四氢呋喃复合物在溶剂诸如二恶烷、醚或四氢呋喃中在升高的温度下来实现。
优选的条件是氢化锂铝的四氢呋喃溶液在回流温度下还原16小时。
步骤D：脱保护条件与所用的保护基的性质有关并且许多方法是本领域已知的。在三苯甲基保护基的情况下，优选的脱保护条件是利用4M盐酸水溶液在二恶烷中在室温下反应1-2小时。
分离和纯化化合物
如果需要的话，可通过任意合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备例和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。式I的手性化合物的外消酸混合物可利用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物是碱性的并且可转化成相应的酸加成盐。转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将酸加到类似溶剂中。将温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
物料和方法
构建TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那样由基因组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。使用具有1.5mM Mg2+的Expand High Fidelty PCR系统(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics))，按照制造商的说明书将纯化的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰公司(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD克隆技术公司(BD Clontech)，Palo Alto，加利福尼亚)中，在引入到细胞系中之前对表达载体进行序列验证。
基本上如Lindemann等人(2005)描述的那样培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照制造商的说明书将HEK293细胞用含有TAAR编码序列(以上所述的)的pIRESneo2表达质粒和Lipofectamine 2000(英杰公司)进行转染，转染后24小时，向培养基中补充1mg/ml G418(西格玛公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在约10天的培养期后，将克隆进行分离、扩展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫测定法(EIA)系统(安玛西亚公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物均购自西格玛公司)的响应性。所有随后的研究均使用在15代培养期中表现出稳定EC50的单克隆细胞系。
膜制备和放射性配体结合
将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水清洗，通过于4℃以1000rpm离心5分钟使其沉淀。然后将沉淀物用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤2次，通过浸入液氮中立即将细胞沉淀物冷冻并且储存在-80℃备用。然后将细胞沉淀物混悬在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，开恩麦替格公司(Kinematica))以10,000rpm匀化10秒。于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(缓冲液A)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml缓冲液A中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。通过Pierce(Rockford，IL)的方法测得蛋白质浓度。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心10分钟，将其以200重新混悬在包含MgCl2(10mM)和CaCl2g蛋白/ml(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(缓冲液B)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。
于4℃进行结合测定试验，终体积为1ml，孵育时间为30分钟。在等于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的总放射性配体浓度的约0.1％结合(bound)，特异性结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记配体(10μM)的情况下所结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽的浓度范围(10pM-30μM)内对竞争配体进行试验。在该测定法中最终的二甲基亚砜浓度为2％，它不影响放射性配体结合。每个实验一式两份地进行。所有孵育均通过用UniFilter-96孔板(帕卡德仪器公司(Packard Insrument Company))和玻璃滤器GF/C(在0.3％聚乙烯亚胺中预先浸泡至少2小时)迅速过滤和使用Filtermate 96孔细胞收集器(帕卡德仪器公司)来终止。然后将管和过滤器用1ml冷缓冲液B的等分试样洗涤3次。过滤器未被干燥，将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德仪器公司)中，用TopCount微量板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合的放射性进行计数。
优选的化合物在小鼠中对TAAR1表现出Ki值(μM)为＜0.1μM，如下表所示。
  实施例   Ki(μM)小鼠   实施例   Ki
  1   0.0609   39   0.0684
  5   0.0059   42   0.0041
  8   0.0843   46   0.0146
  11   0.0025   47   0.0103
  12   0.0097   A   0.017
  13   0.0106   B   0.0728
  14   0.0606   E   0.0036
  16   0.0172   F   0.0693
  17   0.0019   J   0.0536
  20   0.043   K   0.0762
  35   0.0889   L   0.044
  36   0.0227   N   0.0638
  37   0.0802
式I化合物及式I化合物的可药用盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如抑郁症、神经病、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以分割的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
片剂(湿法制粒)
项 成分           mg/片
                  5mg    25mg    100mg    500mg
1. 式I化合物      5      25      100      500
2. 无水乳糖DTG    125    105     30       150
3. Sta-Rx 1500    6      6       6        30
4. 微晶纤维素     30     30      30       150
5. 硬脂酸镁       1      1       1        1
   总计           167    167     167      831
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥该颗粒。
3.用适宜的研磨设备使该颗粒过筛。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
胶囊制剂
项 成分         mg/胶囊
                5mg    25mg    100mg    500mg
1. 式I化合物    5      25      100      500
2. 含水乳糖     159    123     148      ---
3. 玉米淀粉     25     35      40       70
4. 滑石粉       10     15      10       25
5. 硬脂酸镁     1      2       2        5
   总计         200    200     300      600
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
实验
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑
a)4-(2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00271
向在室温下搅拌着的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(1.24g；CAS 473659-21-1)的THF(20ml)溶液中在氩气氛下加入叔丁醇钾(301mg)。在室温下搅拌15分钟后一次性加入苯基乙基酮(0.3ml)。将混合物加热至80℃并在该温度下继续搅拌2天。将浓缩的悬浮液冷却至室温，滤出固体并用THF洗涤。将滤液浓缩以留下深紫色挥发性粘稠油。向其中加入EtOAc并用盐水洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶2)得到米白色固体状的4-(2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(269mg；不是完全纯净的)。MS(ISP)：243.2([Trt]+)
b)4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00272
向在室温下搅拌着的4-(2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(260mg)的甲醇(5ml)和二氯甲烷(2ml)溶液中在氩气氛下加入10％Pd/C(26mg)。然后将混合物在室温下在氢气氛下搅拌17小时。滤出催化剂并用甲醇洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1得到无色胶状的4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑(18mg)。MS(ISP)：201.3([M+H]+)
实施例2
4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑
a)4-(3-甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00281
向在室温下搅拌着的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(921mg；CAS 473659-21-1)的THF(20ml)悬浮液中在氩气氛下加入叔丁醇钾(241mg)。然后将混合物在室温下搅拌15分钟并一次性加入异丙基苯基甲酮(0.25ml)。将混合物(澄清的棕橙色溶液)在80℃下加热21小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 1∶1)得到橙色粘性固体状的4-(3-甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(91mg；不是完全纯净的)。MS(ISP)：243.2([Trt]+)
b)4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室温下搅拌着的4-(3-甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(87mg)的甲醇(4ml)和CH2Cl2(1ml)溶液中在氩气氛下加入10％Pd/C(10mg)。然后将混合物在室温下在氢气氛下搅拌38小时。滤出催化剂并用MeOH洗涤。将滤液浓缩得到米白色粘性固体状的4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(82mg)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ISP)：243.2([Trt]+)
c)4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00291
向在室温下搅拌着的4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(80mg)的乙醇(2ml)溶液中在氩气氛下加入2N HCl(3ml)。将混合物(悬浮液)加热回流(当达到90℃时变成澄清的浅黄色溶液)并搅拌2小时30分钟，然后冷却至室温并浓缩得到浅棕色粘性固体。向其中加入H2O并通过加入4N NaOH碱化至pH＞12。将产物用CH2Cl2/MeOH 9∶1萃取。将合并的有机液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 85∶15)得到无色胶状的4-(3-甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑(8mg)。MS(ISP)：215.4([M+H]+)
实施例3
4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑
a)4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向在室温下搅拌着的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(341mg；CAS 473659-21-1)的THF(7.5ml)溶液中在氩气氛下加入叔丁醇钾(83mg)。然后将混合物在室温下搅拌15分钟并一次性加入2，2-二甲基苯基乙基酮(0.1ml)。将混合物(澄清的棕橙色溶液)加热至80℃并在该温度下继续搅拌24小时。将反应混合物直接吸附到硅胶上。将产物通过色谱分离(梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 65∶35)得到浅黄色固体状的4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(135mg；不是完全纯净的)。MS(ISP)：243.2([Trt]+)
b)4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00301
向在室温下搅拌着的4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁-1-烯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(121mg)的甲醇(5ml)和二氯甲烷(1ml)溶液中在氩气氛下加入10％Pd/C(12mg)。将混合物在氢气氛(气囊)下搅拌17小时。滤出催化剂并用甲醇洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到无色胶状的4-(3，3-二甲基-2-苯基-丁基)-1H-咪唑(25mg)。MS(ISP)：229.4([M+H]+)
实施例4
4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑
a)2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-甲酰基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
Figure G2007800469972D00302
向搅拌着的冷的(-78℃)的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.02g；CAS 129378-52-5)的THF(20ml)溶液中在氩气氛下在10分钟内滴加丁基锂(3.3ml；1.6M的己烷溶液)。搅拌30分钟后在5分钟内加入DMF(1.3ml)并将混合物(澄清的浅黄色溶液)在-78℃下继续搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液终止反应并用EtOAc稀释。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到粘稠橙色油状的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-甲酰基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.22g)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ISP)：318.3([M+H]+)
b)2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰 胺
Figure G2007800469972D00311
将苄基溴(4.1ml)滴加到搅拌着的镁(1.01g)的二乙醚(10ml)悬浮液中。当剧烈的放热反应完成时，将上清液从固体中倾析出来并保存在冰箱中备用。将等分的该溶液(1ml)在氩气氛下滴加(放热！)到冷却(0℃，冰浴)的搅拌着的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-甲酰基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(725mg)的THF(5ml)溶液中。当加入完成时，在室温下继续搅拌过夜。将混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc25∶75)得到浅黄色固体状的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(168mg)。MS(ISP)：410.1([M+H]+)
c)2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基 酰胺
Figure G2007800469972D00312
向在室温下搅拌着的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羟基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(160mg)的THF(5ml)溶液中在氩气氛下一次性加入NaH(18mg；55％的矿物油分散液)。在室温下搅拌1小时后加入MeI(0.04ml)并在室温下继续搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 65∶35)得到浅黄色粘稠油状的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(111mg)。MS(ISP)：424.3([M+H]+)
d)4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑
向在室温下搅拌着的2-(叔丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(105mg)的乙醇(3ml)悬浮液中在氩气氛下加入2N HCl(3ml)。将混合物加热回流3小时。将混合物冷却至室温并浓缩得到浅黄色固体，向其中加入H2O并通过加入4N NaOH调至pH 12。将产物用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。将合并的有机液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH9∶1)得到白色固体状的4-(1-甲氧基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑(38mg)。MS(ISP)：203.4([M+H]+)
实施例5
4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
a)4-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00322
向在室温下搅拌着的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(448mg；CAS 473659-21-1)的THF(7ml)悬浮液中在氩气氛下加入叔丁醇钾(109mg)和2-氯苯甲醛(114mg)。将混合物(澄清的棕橙色溶液)在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶2)得到米白色固体状的4-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(329mg)。MS(ISP)：243.3([Trt]+)
b)4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00331
向在室温下搅拌着的4-[2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-1-三苯甲基-1H-咪唑(329mg)在乙醇(7ml)和氯仿(3ml)中的混合物中在氩气氛下加入乙酸(0.2ml)和10％Pd/C(30mg)。将混合物氢化(常压)过夜。滤出催化剂并用乙醇洗涤。将混合物浓缩得到浅棕色胶状物。向该物质中加入乙醇(3ml)和2N HCl(3ml)并加热回流3小时。然后将混合物冷却至室温，浓缩。向残余固体中加入1N NaOH(10ml)并用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。将合并的有机液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到浅棕色胶状的4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑(44mg)。MS(ISP)：207.1([M+H]+)
实施例6
4-[2-(2-乙基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与2-乙基苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(2-乙基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。无色的粘稠油。MS(ISP)：201.3([M+H]+)
实施例7
4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00341
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与2-(三氟甲基)苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。无色的粘稠油。MS(ISP)：241.3([M+H]+)
实施例8
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00342
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与2-甲氧基苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。无色的粘稠油。MS(ISP)：203.1([M+H]+)
实施例9
{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-二甲基-胺
Figure G2007800469972D00343
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与2-(N，N-二甲基氨基)苯甲醛反应，然后转化成{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-二甲基-胺。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：216.3([M+H]+)
实施例10
4-{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-吗啉
Figure G2007800469972D00351
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与2-吗啉-4-基苯甲醛反应，然后转化成4-{2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯基}-吗啉。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：258.3([M+H]+)
实施例11
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00352
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与3-氯苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：207.1([M+H]+)
实施例12
4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00353
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与3-氟苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：191.1([M+H]+)
实施例13
4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与3-(三氟甲基)苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色粘稠油。MS(ISP)：241.1([M+H]+)
实施例14
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00362
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与3-甲氧基苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：203.3([M+H]+)
实施例15
4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与3-(三氟甲氧基)苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：257.3([M+H]+)
实施例16
4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00371
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与4-氯苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：207.1([M+H]+)
实施例17
4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00372
按照与实施例5相类似的方法，将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-磷酸二乙酯(CAS 473659-21-1)与3，5-二氯苯甲醛反应，然后转化成4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：241.1([M+H]+)
实施例18
2-甲基-5-苯乙基-1H-咪唑
a)2-甲基-5-苯乙基-咪唑-1-醇
Figure G2007800469972D00373
向亚硝鎓四氟硼酸盐(0.564g，4.83mmol)的乙腈(8ml)溶液中在-30℃下加入4-苯基-1-丁烯。将混合物在该温度下搅拌1小时，然后小心地加入0.5ml水。在室温下加入饱和氯化铵溶液并真空蒸发乙腈。将剩余水溶液的pH用少量氢氧化钠调节至中性并用二氯甲烷萃取。分出有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物利用快速色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)得到米白色固体(0.245g，17％)；MS(ISP)：202.9([M+H]+)
b)2-甲基-5-苯乙基-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00381
向2-甲基-5-苯乙基-咪唑-1-醇(0.20g，1.0mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入氯化钛(III)溶液(2.5ml，15％)并将混合物在室温下搅拌过夜。首先加入饱和碳酸氢钠溶液、然后加入稀释的氢氧化钠溶液以达到碱性pH。将混合物用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)得到白色固体(0.14mg，75％)；MS(EI)：186.1(M+.)。
实施例19
5-苯乙基-1H-咪唑-2-基胺
Figure G2007800469972D00382
向1-乙酰基胍(1.34g，13.2mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液中在0℃下加入1-溴-4-苯基-丁-2-酮(1.5g，6.6mmol)的二甲基甲酰胺(7ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。加入乙酸乙酯/庚烷(1∶1)，形成白色固体，将该白色固体滤出并用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗涤。真空干燥后将固体溶于浓盐酸(2ml)和甲醇(4ml)的混合物并在85℃下搅拌2.5小时。蒸发溶剂并将残余物通过色谱纯化(柱：Isolute
Figure G2007800469972D00383
Flash-NH2，购自Separtis；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝1∶1)得到浅黄色固体(0.063mg，5％)；MS(EI)：187.2(M+.)。
实施例20
4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
a)4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00391
向在室温下搅拌着的4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(400mg；CAS103057-10-9)的DMF(5ml)溶液中在氩气氛下加入2，3-二氯苯酚(273mg)和K2CO3(385mg)。将反应混合物在80℃下加热5小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释并用1N NaOH洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 1∶1)得到白色固体状的4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(360mg)。MS(ISP)：243.3([Trt]+)
b)4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00392
向在室温下搅拌着的4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(150mg)的乙醇(2ml)悬浮液中在氩气氛下加入2N HCl(3ml)。将混合物加热回流6小时，然后浓缩得到米白色固体。向其中加入饱和Na2CO3水溶液并用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。将合并的有机液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH4∶1)得到白色固体状的4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(65mg)。MS(ISP)：243.4([M+H]+)
实施例21
4-(2-乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00401
按照与实施例21相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-乙基苯酚反应，然后转化成4-(2-乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。蜡状米白色固体。MS(ISP)：203.1([M+H]+)
实施例22
4-(2-异丙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00402
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-异丙基苯酚反应，然后转化成4-(2-异丙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。蜡状米白色固体。MS(ISP)：217.4([M+H]+)
实施例23
4-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00403
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-三氟甲基苯酚反应，然后转化成4-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS(ISP)：243.4([M+H]+)
实施例24
4-(2-苄基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-苄基苯酚反应，然后转化成4-(2-苄基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。蜡状白色固体。MS(ISP)：265.1([M+H]+)
实施例25
4-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00412
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-甲氧基苯酚反应，然后转化成4-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色无定形固体。MS(ISP)：205.1([M+H]+)
实施例26
4-(2-异丙氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00413
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-异丙氧基苯酚反应，然后转化成4-(2-异丙氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：233.3([M+H]+)
实施例27
4-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00414
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-三氟甲氧基苯酚反应，然后转化成4-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：259.1([M+H]+)
实施例28
4-(2-苄氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
a)4-(2-苄氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00421
按照与实施例20.a.相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2-苄氧基苯酚反应得到4-(2-苄氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑。黄色粘稠油。MS(ISP)：523.5([M+H]+)
b)4-(2-苄氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00422
将4-(2-苄氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(34mg)的MeOH(2ml)溶液用AcOH(0.1ml)处理并在70℃下加热5小时。将混合物浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到无色无定形固体状的4-(2-苄氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(11mg)。MS(ISP)：281.4([M+H]+)
实施例29
2-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯酚
在实施例20.b.所述的条件下将4-(2-苄氧基-苯氧基甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(实施例28.a)转化成2-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯酚。米白色固体。MS(ISP)：191.4([M+H]+)
实施例30
4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与3-三氟甲基苯酚反应，然后转化成4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS(ISP)：243.3([M+H]+)
实施例31
4-(3-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00432
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与3-三氟甲氧基苯酚反应，然后转化成4-(3-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。无色油。MS(ISP)：259.0([M+H]+)
实施例32
[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-二甲基-胺
Figure G2007800469972D00433
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与3-二甲基氨基苯酚反应，然后转化成[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-二甲基-胺。米白色固体。MS(ISP)：218.4([M+H]+)
实施例33
4-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉
Figure G2007800469972D00441
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与3-吗啉-4-基苯酚反应、然后转化成4-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉。白色固体。MS(ISP)：260.3([M+H]+)
实施例34
4-(2，6-二乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00442
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2，6-二乙基苯酚反应、然后转化成4-(2，6-二乙基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。无色油。MS(ISP)：231.4([M+H]+)
实施例35
4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00443
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与2，3-二氟苯酚反应、然后转化成4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS(ISP)：211.1([M+H]+)
实施例36
4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00444
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与3，4-二氯苯酚反应、然后转化成4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS(ISP)：243.1([M+H]+)
实施例37
4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00451
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与4-氯-3-氟苯酚反应、然后转化成4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS(ISP)：227.1([M+H]+)
实施例38
4-(3，4-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与3，4-二氟苯酚反应、然后转化成4-(3，4-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS(ISP)：211.1([M+H]+)
实施例39
5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与6-羟基苯并呋喃反应并转化成5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑。
实施例40
4-(3-氯-5-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00461
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与3-氯-5-氟苯酚反应、然后转化成4-(3-氯-5-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑。米白色无定形固体。MS(ISP)：227.1([M+H]+)
实施例41
5-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00462
按照与实施例20相类似的方法，将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 103057-10-9)与4-溴-2，6-二甲基苯酚反应、然后转化成5-(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。
实施例42
5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑
a)5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑
Figure G2007800469972D00463
将4-氯甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(600mg；CAS 103057-10-9)的DMF(12ml)溶液在氩气氛下用碳酸钾(578mg)和2，3-二氯苯硫醇(449mg)处理。将反应混合物在80℃下加热5小时，然后冷却至室温，向其中加入水并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 1∶1)得到米白色固体状的5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(564mg)。MS(ISP)：243.3([Trt]+)
b)5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑
Figure G2007800469972D00471
按照与实施例20.b相类似的方法将5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑转化成5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑。米白色固体。MS(ISP)：259.0([M+H]+)
实施例43
5-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-咪唑
a)5-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑
Figure G2007800469972D00472
将5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(250mg；实施例42.a)的CH2Cl2(20ml)溶液在氩气氛下冷却至0℃并用间-氯过苯甲酸(86mg)处理。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 98∶2)得到白色固体状的5-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(121mg)。MS(ISP)：517.3([M+H]+)
b)5-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-咪唑
Figure G2007800469972D00481
按照与实施例20.b相类似的方法将5-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑转化成5-(2，3-二氯-苯亚磺酰基甲基)-1-咪唑。白色固体。MS(ISP)：275.1([M+H]+)
实施例44
5-(2，3-二氯-苯磺酰基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00482
按照与实施例43相类似的方法，但在第一反应步骤中利用2当量间-氯苯甲酸将5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(250mg；实施例42.a)转化成5-(2，3-二氯-苯磺酰基甲基)-1H-咪唑。白色固体。MS(ISP)：291.0([M+H]+)
实施例45
4-苯亚磺酰基甲基-5-甲基-1H-咪唑
该标题化合物按照与实施例43相类似的方法利用4-氯甲基-5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 106147-85-7)烷基化苯硫醇来制得。
实施例46
4-(4-氯-苯硫基甲基)-5-甲基-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00484
该标题化合物按照与实施例42相类似的方法利用4-氯甲基-5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑(CAS 106147-85-7)烷基化4-氯苯硫醇来制得。
实施例47
4-(萘-2-基硫基甲基)-1H-咪唑
Figure G2007800469972D00491
该标题化合物按照与实施例42相类似的方法用萘-2-硫醇作为原料制得。
实施例48
苄基-(1H-咪唑-4-基)-胺盐酸盐
a)N-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺
Figure G2007800469972D00492
向4-氨基-1-三苯甲基咪唑(0.30g，0.92mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中依次加入三乙胺(0.19ml，1.37mmol)和苯甲酰氯(0.13ml，1.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释并依次用水、饱和NaHCO3水溶液、水和饱和盐水洗涤。分出有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷0∶100至10∶90)得到橙色固体状标题化合物(0.36g，92％)；MS(ISP)：430.3([M+H]+)。
b)苄基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-胺
Figure G2007800469972D00493
向N-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺(0.36g，0.83mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加氢化锂铝(0.16g，4.14mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并滴加水。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯萃取。分出有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷0∶100至10∶90)得到白色固体状标题化合物(0.15g，44％)；MS(ISP)：416.5([M+H]+)。
c)苄基-(1H-咪唑-4-基)-胺盐酸盐
Figure G2007800469972D00501
将苄基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-胺(0.15g，0.35mmol)溶于4MHCl的二恶烷(5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌90分钟，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研制得到米白色固体状标题化合物(73mg，100％)；MS(ISP)：174.4([M+H]+)。
实施例1-48的化合物是新的。实施例A-N的化合物是已知的。
实施例A-N
另外，下面的已知化合物作为TAAR1激动剂利用与以上所述的相类似的方法制得：
A：5-苯乙基-1H-咪唑(CAS 94714-36-0)
B：5-(2-苯基-丙基)-1H-咪唑(CAS 86347-25-3)
C：1-(1H-咪唑-4-基)-2-苯基-乙醇(CAS 79928-10-2)
D：5-(2，2-二苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 102390-63-6)
E：4-(2-间-甲苯基-乙基)-1H-咪唑(CAS 79928-27-1)
F：4-[2-(2，6-二甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑(CAS 79924-13-3)
G：4-(联苯-2-基氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 527696-96-4)
H：5-(2-甲基-2-苯基-丙基)-1H-咪唑(Beilstein登记号4407995)
I：4-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 27325-27-5)
J：4-(2-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 401-45-6)
K：4-邻甲苯氧基甲基-1H-咪唑(CAS 762177-70-8)
L：4-(3-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 802322-21-0)
M：4-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(CAS 771450-63-6)
N：5-甲基-4-苯硫基甲基-1H-咪唑(CAS 700355-78-8)

Claims (5)

1.式I化合物或其适于药用的酸加成盐在制备用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、精神分裂症、帕金森病、偏头痛、物质滥用和饮食障碍、糖尿病或体温自身稳定障碍和机能不良的药物中的应用：
Figure FSB00000960650700011
其中
R是氢或C1-7烷基；
X-R1是-CH2-，并且
Y-R2是-CH2、-CH(C1-7烷基)-、-CH(C1-7烷氧基)-、-O-或-S-；
Ar是苯基、萘基或苯并呋喃基，所述的苯基任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代：C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基。
2.权利要求1中所定义的式I化合物，其中该化合物是
4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑
4-(2-苯基-丁基)-1H-咪唑
4-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑
4-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-1H-咪唑
5-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-1H-咪唑
5-(2，3-二氯-苯硫基甲基)-1-咪唑
4-(4-氯-苯硫基甲基)-5-甲基-1H-咪唑或
4-(萘-2-基硫基甲基)-1H-咪唑。
3.制备权利要求2所述的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物脱保护
以得到式I化合物
Figure FSB00000960650700022
其中定义如上所述，或者
b)氢化式V化合物
Figure FSB00000960650700023
以得到式II-1化合物
Figure FSB00000960650700024
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-1化合物
Figure FSB00000960650700031
其中Ar和R2如以上所定义，或者
c)将式XI化合物
Figure FSB00000960650700032
与式X化合物反应
ArOH    X
以得到式II-3化合物
Figure FSB00000960650700033
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-3化合物
Figure FSB00000960650700034
其中定义如上所述，或者
d)将式XII化合物
Figure FSB00000960650700035
与乙腈反应以得到式XIII化合物
Figure FSB00000960650700036
然后除去羟基以得到式I-4化合物
Figure FSB00000960650700037
其中Ar如以上所定义，或者
e)将式XI化合物
Figure FSB00000960650700041
与式X’化合物反应
ArSH    X’
以得到式II-4化合物
Figure FSB00000960650700042
然后按照步骤a)脱保护以得到式I-6化合物
Figure FSB00000960650700043
其中Ar如以上所定义，
并且
任选地将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
4.用于治疗下列疾病的含有权利要求2所公开的式I化合物的药物：抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、精神分裂症、帕金森病、偏头痛、物质滥用和饮食障碍、糖尿病或体温自身稳定障碍和机能不良。
5.用于治疗抑郁、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症的权利要求4所述的药物。
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