JP5661192B2 - ジヒドロオキサゾール−2−アミン誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
R1は水素又は低級アルキルであり、
R2は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、S−低級アルキル、S(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、C(O)−低級アルキル又はC3−6シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、S−低級アルキル、S(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、C(O)−低級アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R4は水素又は低級アルキルであり、
はフェニル又はピリジニルであり、N原子は様々な位置にあってもよく、
Xは結合又は−CH(CF3)−であり、
Arは、場合によっては一つ以上のR3によって置換されているアリール又はヘテロアリールである)
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
(式中、
R1は水素又は低級アルキルであり、
R2は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、S−低級アルキル、S(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、C(O)−低級アルキル又はC3−6シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、S−低級アルキル、S(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、C(O)−低級アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R4は水素又は低級アルキルであり、
はフェニル又はピリジニルであり、N原子は様々な位置にあってもよく、
Arは、場合によっては一つ以上のR3によって置換されているアリール又はヘテロアリールである)
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩である。
(S)−4−(4−(ナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(8−クロロナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−{2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−{2−[4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−(4−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−[2−(4−フェニルアミノ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−(4−(p−トリルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、又は
(S)−4−(4−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン。
(S)−4−(4−(キノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(6−メチルキノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン、
6−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ニコチノニトリル、
(S)−4−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン、
6−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピラジン−2−カルボニトリル、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(S)−4−(4−(ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミンヒドロクロリド、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
5−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}ピラジン−2−カルボニトリル、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピラジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
1−(2−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−イル)−エタノン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(S)−4−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−tert−ブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−(ペンタン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
2−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−カルボニトリル、
(S)−4−(4−(5−シクロブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−イソプロピルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−2−メチル−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、又は
(S)−4−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン。
(式中、
R1は水素又は低級アルキルであり、
R2は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、S−低級アルキル、S(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、C(O)−低級アルキル又はC3−6シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルコキシ、シアノ、S−低級アルキル、S(O)−低級アルキル、S(O)2−低級アルキル、C(O)−低級アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R4は水素又は低級アルキルであり、
はフェニル又はピリジニルであり、N原子は様々な位置にあってもよく、
Arは、場合によっては一つ以上のR3によって置換されているアリール又はヘテロアリールである)
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩である。
(4S)−4−(4−(1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン(エピマーの1:1混合物)、
(+)−(S)−4−(4−((S)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(−)−(S)−4−(4−((R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、又は
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン。
がピリジニルである式Iの化合物、たとえば化合物{5−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−ピリジン−2−イル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミンである。
a) 式
の化合物を臭化シアン(BrCN)で環化させて、式
(式中、R1、R2、R3、R4、Ar及びXの定義は、先に記載したとおりである)
の化合物を得ること、及び、望むならば、
得られた化合物を薬学的に許容可能な酸付加塩へと転換すること
を含む方法によって調製することができる。
(S)−4−(4−(キノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
(S)−4−(4−(ナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに1−ブロモ−ナフタレンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):332.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−ブロモ−5−フルオロピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色油状物。MS(ISP):301.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(6−メチルキノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに8−ブロモ−6−メチル−キノリンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):347.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(8−クロロナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに1−ブロモ−8−クロロ−ナフタレンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):368.1([{37Cl}M+H]+)、366.1([{35Cl}M+H]+)。
(S)−4−{2−(4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン
a) (S)−2,2−ジメチル−4−[(E)−2−(4−ニトロ−フェニル)−ビニル]−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
−78℃に冷却したTHF(350ml)中ジイソプロピルアミン(10.9ml)の撹拌溶液にヘキサン中n−ブチルリチウムの溶液(48.3ml、1.6M)を滴下した。冷却槽を取り除き、反応混合物を10℃まで暖まらせたのち、−78℃まで再冷却した。次いで、THF(300ml)中(4−ニトロ−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル(16.3g、CAS2609−49−6)の溶液を滴下し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、THF(250ml)中(R)−4−ホルミル−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(15.0g、CAS95715−87−0)の溶液を1時間かけて滴下したのち、混合物を一晩室温まで暖まらせた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、2N水性塩酸の添加によって酸性化した。次いで、混合物を水及び飽和食塩水によって順次に洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ヘプタン/EtOAc)によって精製して、(S)−2,2−ジメチル−4−[(E)−2−(4−ニトロ−フェニル)−ビニル]−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(15.9g、77%)を黄色油状物として得た。MS(EI):333([M−CH3]+)、292([M−C4H8]+)、277([M−CH3−C4H8]+)、57([C4H9]+)。
メタノール(500ml)中(S)−2,2−ジメチル−4−[(E)−2−(4−ニトロ−フェニル)−ビニル]−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(12.0g)の撹拌溶液にギ酸アンモニウム(32.6g)及びパラジウム担持炭(1.83g、10重量%)を加え、混合物を50℃で1時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷まし、セライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル中に取り、水洗した。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ヘプタン/EtOAc)によって精製して、(S)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.72g、79%)を黄色油状物として得た。MS(ISP):321.4([M+H]+)。
圧力管中、(S)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.3g)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン(215mg)及び炭酸セシウム(458mg)をジオキサン(3ml)と合わせて黄色懸濁液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、キサントホス(32.5mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(29.1mg)を加え、管を密封した。反応混合物を110℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ヘキサン中EtOAc 0%〜100%)によって精製して、(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(228mg、57%)を黄色油状物として得た。MS(EI):432({37Cl}M+)、430({35Cl}M+H−OH+)、376({37Cl}[M−C4H8]+)、374({35Cl}[M−C4H8]+)、231({37Cl}[ClC6H4NHC6H4CH=CH2]+)、229({35Cl}[ClC6H4NHC6H4CH=CH2]+)、57([C4H9]+)。
圧力管中のTHF(3ml)中(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(220mg)の溶液にHCl溶液(2.55ml、ジオキサン中4M溶液)を加えた。管を密封し、反応混合物を60℃で2時間振とうした。次いで、混合物を室温まで冷まし、1M水性NaOHに注加し、EtOAcで抽出した。次いで、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オール(148mg、定量)を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(ISP):293.0([{37Cl}M+H]+)、291.1([{35Cl}M+H]+)。
メタノール(5ml)中(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オール(210mg)及び酢酸ナトリウム(121mg)の撹拌懸濁液にメタノール(0.3ml)中臭化シアン(68mg)の溶液を滴下した。次いで、得られた淡黄色溶液を室温で16時間撹拌した。アンモニア水溶液(0.4ml、25%)を滴下し、撹拌をさらに1時間継続した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SepartisのIsolute(登録商標)Flash−NH2、勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)によって精製して、(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(74mg、48%)を黄色固体として得た。MS(ISP):318.1([{37Cl}M+H]+)、316.1([{35Cl}M+H]+)。
(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン
実施例6と同様にして、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−クロロ−2−フルオロベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):336.1([{37Cl}M+H]+)、334.1([{35Cl}M+H]+)。
(S)−4−{2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン
実施例6と同様にして、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):350.1([M+H]+)。
(S)−4−{2−[4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン
実施例6と同様にして、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−メトキシベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):312.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例6と同様にして、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−メチル−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):380.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル]−エチル]−フェニル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
a) (S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
圧力管中、(S)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(57mg)及び炭酸カリウム(431mg)をトルエン(1ml)と合わせて黄色懸濁液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、BINAP(12mg)及び酢酸パラジウム(II)(2mg)を加え、管を密封した。反応混合物を110℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ヘキサン中EtOAc 0%〜40%)によって精製して、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(55mg、38%)を黄色非晶質固体として得た。MS(ISP):466.3([M+H]+)、410.2([M+H−C4H8]+)、366.2([M+H−C4H8−CO2]+)。
アセトニトリル(0.5ml)中(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(54mg)の溶液に水(1.5ml)及びトリフルオロ酢酸(0.071ml)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水によって順次に洗浄したのち、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、(S)−2−アミノ−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オール(38mg、定量)を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(ISP):326.3([M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):351.2([M+H]+)。
(S)−6,6’−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニルアザンジイル)ジニコチノニトリル
実施例11と同様にして、工程a)において2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに6−クロロニコチノニトリルを使用して、標題化合物を得た。黄色非晶質固体。MS(ISP):410.2([M+H]+)。
(S)−4−[2−(4−フェニルアミノ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン
a) (S)−2,2−ジメチル−4−[2−(4−フェニルアミノ−フェニル)−エチル]−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例6の工程a)〜c)と同様にして、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりにブロモベンゼンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):397.2([M+H]+)、297.3([M+H−C4H8−CO2]+)。
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−2,2−ジメチル−4−[2−(4−フェニルアミノ−フェニル)−エチル]−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):257.2([M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−(4−フェニルアミノ−フェニル)−ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):282.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(p−トリルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−メチルベンゼンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):296.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2,5−ジクロロピリジンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):319.1([{37Cl}M+H]+)、317.1([{35Cl}M+H]+)。
6−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ニコチノニトリル
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに6−クロロニコチノニトリルを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):308.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):352.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2,5−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):320.1([{37Cl}M+H]+)、318.1([{37Cl}M+H]+)。
(S)−4−(4−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに4−ブロモ−1,2−ジクロロベンゼンを使用して、標題化合物を得た。無色非晶質固体。MS(ISP):354.1([{37Cl}M+H]+)、352.1([{37Cl35Cl}M+H]+)、350.1([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−フルオロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):302.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−3−フルオロピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。MS(ISP):301.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−4−フルオロピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):301.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):351.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに4−クロロ−6−メチルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):298.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−6−メチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):297.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):351.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2,6−ジクロロ−ピラジンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):320.1([{37Cl}M+H]+)、318.1([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2,6−ジクロロ−ピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。MS(ISP):319.1([{37Cl}M+H]+)、317.1([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−メチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。MS(ISP):297.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−メトキシピリジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。MS(ISP):313.2([M+H]+)。
6−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピラジン−2−カルボニトリル
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに6−シアノ−2−クロロピラジンを使用して、標題化合物を得た。無色固体。MS(ISP):309.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに4,6−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):320.1({37Cl}[M+H]+)、318.1({35Cl}[M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに4−クロロ−6−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):314.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに4−クロロ−2−メチルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):298.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミンヒドロクロリド
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(16mg、実施例32)をメタノール中に溶解して無色溶液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。10%パラジウム担持炭(11mg)を加え、反応混合物を、水素充填バルーン下、室温で2時間撹拌した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、(S)−4−(4−(ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミンヒドロクロリド(14mg、87%)を白色固体として得た。MS(ISP):284.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−4−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):314.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−エチルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):312.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):314.2([M+H]+)。
5−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピラジン−2−カルボニトリル
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに5−シアノ−2−クロロピラジンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):309.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):352.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2,3−ジクロロピラジンを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):320.1([{37Cl}M+H]+)、318.1([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルピリジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):387.1([{37Cl}M+H]+)、385.1([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピラジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−6−メチルピラジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):298.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに4,6−ジクロロ−2−メトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):350.3([{37Cl}M+H]+)、348.2([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−4−(メチルチオ)ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。非晶質黄色固体。MS(ISP):330.1([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−メチル−ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):298.2([M+H]+)。
1−(2−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−イル)−エタノン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに1−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−エタノンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):326.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−4−メチル−ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。非晶質無色固体。MS(ISP):298.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−プロピルピリミジンを使用して、標題化合物を得た。淡黄色固体。MS(ISP):326.2([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに5−ブロモ−2−クロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):320.1({37Cl}M+H]+)、318.1([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2,5−ジブロモピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):364.1({81Br}M+H]+)、362.1([{79Br}M+H]+)。
{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
a) (S,E)−tert−ブチル 4−(4−ブロモスチリル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート
実施例6(a)と同様にして、(4−ニトロ−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに(4−ブロモ−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):284.0([{81Br}M+H−C4H8−CO2]+)、282.0([{79Br}M+H−C4H8−CO2]+)。
アセトニトリル(30ml)中(S,E)−tert−ブチル 4−(4−ブロモスチリル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(13g)の溶液に水(35ml)及び水(50ml)中トリフルオロ酢酸(18.3ml)の溶液を順次に加えた。混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル/THF(1:1)で希釈した。得られた混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水によって順次に洗浄したのち、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(40ml)中に粉砕し、得られた結晶をろ過によって捕集して、(E)−(S)−2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニル)−ブト−3−エン−1−オール(5.59g、68%)を褐色固体として得た。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ジクロロメタン中MeOH0〜300%)によって精製して、さらなる量の(E)−(S)−2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニル)−ブト−3−エン−1−オール(2.21g、27%)を褐色固体として得た。MS(ISP):227.1([{81Br}M+H−NH3]+)、225.1([{79Br}M+H−NH3]+)。
(E)−(S)−2−アミノ−4−(4−ブロモ−フェニル)−ブト−3−エン−1−オール(7.8g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.1ml)をTHF(150ml)と合わせて無色溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルカーボネート(7.17g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して黄色溶液を得た。次いで、反応混合物をEtOAcに注加し、1M水性HCl、1M水性NaOH及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過したのち、ろ液を木炭(2g)上で30分間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、[(E)−(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−アリル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルをホフホワイト色固体(10.8g、98%)として得た。MS(ISP):344.0([{81Br}M+H]+)、342.0([{79Br}M+H]+)、287.9([{81Br}M+H]−C4H8]+)、286.0([{79Br}M+H−C4H8]+)。
メタノール(150ml)中[(E)−(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−アリル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(14.7g)の溶液に10% Pt/C(1.68g)を加え、得られた混合物を、H2バルーン下、室温で3時間撹拌した(反応の進行を1H NMRによって絶えず確認した)。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、[(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを黄色固体(11.5g、78%)として得た。MS(ISP):346.0([{81Br}M+H]+)、344.0([{79Br}M+H]+)、289.9([{81Br}M+H]−C4H8]+)、288.0([{79Br}M+H−C4H8]+)、246.1([{81Br}M+H]−C4H8−CO2]+)、244.1([{79Br}M+H−C4H8−CO2]+)。
DMSO(70ml)中[(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ヒドロキシメチル−プロピル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(11.5g)及びトリエチルアミン(27.9ml)の溶液に三酸化硫黄−ピリジン錯体(16.0g)を滴下し、その間、反応混合物を氷槽中で冷却した。次いで、混合物を室温で30分間撹拌して黄色溶液を得た。反応混合物をEtOAcに注加し、水及び飽和食塩水で順次に抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc3/1)によって精製して、[(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ホルミル−プロピル]−カルバミド酸tert−ブチルエステルを黄色油状物(7.3g、64%)として得た。MS(EI):343([{81Br}M]+)、341([{79Br}M]+)、287([{81Br}M−C4H8]+)、285([{79Br}M−C4H8]+)、214([{81Br}M−C4H8−CO2]+)、212([{79Br}M−C4H8−CO2]+)、171、169、103、57([C4H9]+)。
THF(40ml)及びEt2O(30ml)中[(S)−3−(4−ブロモ−フェニル)−1−ホルミル−プロピル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル(7.3g)の撹拌し、冷却した0℃の溶液に臭化メチルマグネシウム溶液(20.0ml、Et2O中3M溶液)を30分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌したのち、水の滴下によって急冷した(ガス発生)。次いで、反応混合物をEtOAtに注加し、層を分離させ、有機層を希釈水性HCl(pH5)及び飽和食塩水で順次に洗浄したのち、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘキサン中EtOAc 0%〜80%)によって精製して、{(1S,2RS)−1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミド酸tert−ブチルエステルを、エピマーの混合物を含む無色非晶質固体(5.1g、66%)として得た。MS(EI):303([{81Br}M−C4H8]+)、301([{79Br}M−C4H8]+)、258([{81Br}M−C4H8−CO2H]+)、256([{79Br}M−C4H8−CO2H]+)、214、212、171、169、57([C4H9]+)。
{(1S,2RS)−1−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミド酸tert−ブチルエステル(5.07g)、p−トルエンスルホン酸一水和物(538mg)及び2,2−ジメトキシプロパン(26.1ml)をCH2Cl2(300ml)と合わせて無色溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌したのち、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘキサン中EtOAc 0%〜25%)によって精製して、(4S,5S)−4−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物(2.85g、51%、最初に溶出した画分)として得、(4S,5R)−4−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物(475mg、8%、最後に溶出した画分)として得た。
トルエン(30ml)中(4S,5S)−4−[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.13g)の溶液にジフェニルメタンイミン(1.71g)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.06g)を加えた。反応混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、BINAP(489mg)及びPd2(dba)3(216mg)を加え、反応混合物を100℃で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、EtOAcに注加し、水で抽出した。有機層を分離させ、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘキサン中EtOAc 0%〜30%)によって精製して、(4S,5S)−4−{2−[4−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−フェニル]−エチル}−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物(3.2g、82%)として得た。MS(ISP):499.3([M+H)。
メタノール(50ml)中(4S,5S)−4−{2−[4−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−フェニル]−エチル}−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.23g)の溶液にギ酸アンモニウム(6.13g)を加えた。反応混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。10% Pd/C(207mg)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。TLCは反応が完了していることを示した。反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配:ヘキサン中EtOAc 0%〜100%)によって精製して、(4S,5S)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物(1.76g、81%)として得た。MS(ISP):335.2([M+H)、235.2(M−C4H8−CO2]+)。
実施例6(c)と同様にして、(S)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(4S,5S)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用し、1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに2,5−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):449.2([{37Cl}M+H]+)、447.2([{35Cl}M+H]+)。
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(4S,5S)−4−{2−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−2,2,5−トリメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):309.1([{37Cl}M+H]+)、307.1([{35Cl}M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(2S,3S)−3−アミノ−5−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ペンタン−2−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):334.1([{37Cl}M+H]+)、332.1([{35Cl}M+H]+)。
(S)−1−(2−(4−(2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−イル)エチル)フェニルアミノ)ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに1−(2−クロロピリミジン−5−イル)プロパン−1−オン(CAS212621−61−9)を使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):340.3([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(CAS166740−44−9)を使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):324.3([M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロ−5−エトキシピリミジンを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):328.3([M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
a) トリフルオロ−メタンスルホン酸5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルエステル
0℃のジクロロメタン(10ml)中5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−オール(300mg)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(939μl)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(185μl)を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、粗反応混合物を真空中で濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルエステルを含有する赤色固体を得、それをさらに精製することなくただちに次の工程に使用した。
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりにトリフルオロ−メタンスルホン酸5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色固体。MS(ISP):352.3([M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−tert−ブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
a) (S)−tert−ブチル 4−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート
実施例6の工程a)〜c)と同様にして、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに2,5−ジブロモピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):479.1([{81Br}M+H]+)、477.1([{79Br}M+H]+)。
アルゴン下、THF(10ml)中(S)−tert−ブチル−4−(4−(5−ブロモピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(100mg)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(21.4mg)にtert−ブチル亜鉛(II)ブロミド(1.26ml、THF中0.5M溶液)を加えた。反応混合物を22℃で1時間撹拌した。EtOAcの添加によって反応を急冷したのち、塩化アンモニウム飽和水溶液及び1N炭酸水素ナトリウム水溶液によって順次に洗浄した。相を分離させ、有機相をMgSO4上で乾燥させたのち、真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLC(カラム:Zorbax 5ミクロンC18 50×20、流量:30ml/min、溶離剤勾配:水(+0.1%ギ酸)/アセトニトリル(80%/20%〜5%/95%))によって精製して、(S)−tert−ブチル−4−(4−(5−tert−ブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(8.4mg、9%)を黄色油状物として得た。MS(ISP):455.5([M+H]+)。
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−tert−ブチル−4−(4−(5−tert−ブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを使用して、標題化合物を得た。非晶質固体。MS(ISP):315.3([M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−(4−(5−tert−ブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):340.4([M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−(ペンタン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例57と同様にして、工程b)においてtert−ブチル亜鉛(II)ブロミドの代わりにペンタン−3−イル亜鉛(II)ブロミドを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):354.3([M+H]+)。
2−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−カルボニトリル
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに2−クロロピリミジン−5−カルボニトリルを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):309.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−シクロブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例57と同様にして、工程b)においてtert−ブチル亜鉛(II)ブロミドの代わりにシクロブチル亜鉛(II)ブロミドを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):338.3([M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−イソプロピルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例57と同様にして、工程b)においてtert−ブチル亜鉛(II)ブロミドの代わりにイソプロピル亜鉛(II)ブロミドを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):326.3([M+H]+)。
(S)−4−(2−{4−[1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−アミン
a) (RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール
THF(30ml)中5−ブロモピリジン−2−カルバルデヒド(3.72g、CAS31181−90−5)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(3.56ml)の冷却し、撹拌した0℃の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(1.0ml、THF中1M溶液)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌したのち、室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を1N水性HCl(20ml)で希釈し、撹拌をさらに2時間継続した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ヘプタン/EtOAc)によって精製して、(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノールを淡黄色固体(3.35g、65%)として得た。MS(ISP):258.0([{81Br}M+H]+)、256.1([{79Br}M+H]+)。
アルゴン雰囲気下、0℃で、乾燥ジエチルエーテル(20ml)中水素化ナトリウム(765mg、鉱油中60%分散液)の撹拌懸濁液にジエチルエーテル(10ml)中(RS)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノール(30.6g)の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。塩化トリフルオロメタンスルホニル(1.4ml)を加え、撹拌を室温でさらに15分間継続した。10%炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって反応混合物を急冷したのち、混合物をジエチルエーテルで抽出した。相を分離させ、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクーゲルロール蒸留(オーブン温度60℃、0.3mbar)によって精製して、(RS)−トリフルオロ−メタンスルホン酸1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(3.6g、78%)を白色固体として得た。MS(EI):389([{81Br}M]+)、387([{79Br}M]+)、320([{81Br}M−CF3]+)、318([{79Br}M−CF3]+)、256([{81Br}M−CF3−SO2]+)、254([{79Br}M−CF3−SO2]+)、240([{81Br}M−OSO2CF3]+)、238([{79Br}M−OSO2CF3]+)。
アルゴン雰囲気下、乾燥THF(0.2ml)中(S)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(150mg、実施例6b)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(34mg、鉱油中60%分散液)を加え、撹拌を15分間継続した。次いで、トリフルオロ−メタンスルホン酸1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(182mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次に洗浄した。有機相を分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ヘプタン/EtOAc)によって精製して、(S)−4−(2−{4−[1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(99mg、38%)を黄色油状物として得た。MS(ISP):560.1([{81Br}M+H]+)、558.1([{79Br}M+H]+)。
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−4−(2−{4−[1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−エチル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):420.1([{81Br}M+H]+)、418.2([{79Br}M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−{4−[1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ]−フェニル}−ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。非晶質黄色固体。MS(ISP):445.1([{81Br}M+H]+)、443.1([{79Br}M+H]+)。
(4S)−4−(4−(1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン(エピマーの1:1混合物)
実施例62と同様にして、工程a)において5−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドの代わりに4−クロロ−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色泡状物。MS(ISP):400.2([{37Cl}M+H]+)、398.2([{35Cl}M+H]+)。
(+)−(S)−4−(4−((S)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン及び(−)−(S)−4−(4−((R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
(4S)−4−(4−(1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン(エピマーの1:1混合物)を分取キラルHPLC(Chiralpak AD、溶離剤:ヘプタン/EtOH 6/4)によって分離した。第一画分:(+)−(S)−4−(4−((S)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、無色油状物。MS(ISP):400.2([{37Cl}M+H]+)、398.2([{35Cl}M+H]+)。第二画分:(−)−(S)−4−(4−((R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、無色油状物。MS(ISP):400.2([{37Cl}M+H]+)、398.2([{35Cl}M+H]+)。
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ)フェネチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例62と同様にして、工程a)において5−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドの代わりに3−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。MS(ISP):382.2([M+H]+)。
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)フェネチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例62と同様にして、工程a)において5−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドの代わりに4−フルオロメチル−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。MS(ISP):432.2([M+H]+)。
(4S)−4−(4−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例62と同様にして、工程a)において5−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドの代わりに5−クロロピリジン−2−カルバルデヒドを使用して、標題化合物を得た。淡黄色油状物。MS(ISP):401.2([{37Cl}M+H]+)、399.2([{35Cl}M+H]+)。
(4S)−4−(4−(1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例62と同様にして、工程a)において5−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドの代わりに3,5−ジクロロ−ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色ロウ状固体。MS(ISP):436.2([{37Cl}M+H]+)、434.2([{37Cl35Cl}M+H]+)、432.2([{35Cl}M+H]+)。
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチルアミノ)フェネチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
実施例62と同様にして、工程a)において5−ブロモピリジン−2−カルバルデヒドの代わりに6−メトキシピリジン−2−カルバルデヒドを使用して、標題化合物を得た。無色油状物。MS(ISP):395.2([M+H]+)。
{5−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−ピリジン−2−イル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
a) (S)−4−[(E)−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例6の工程(a)と同様にして、(4−ニトロ−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(CAS561066−65−7)を使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):341.2([{37Cl}M+H]+)、339.1([{35Cl}M+H]+)。
メタノール(70ml)中(S)−4−[(E)−2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ビニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g)の撹拌懸濁液に白金担持炭(0.58g、10重量%)を加え、混合物を、水素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、(S)−4−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(949mg、94%)を無色油状物として得た。MS(ISP):343.2([{37Cl}M+H]+)、341.1([{35Cl}M+H]+)、287.0([{37Cl}M+H−C4H8]+)、285.1([{35Cl}M+H−C4H8]+)。
圧力管中、(S)−4−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−エチル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.94g)、5−クロロピリミジン−2−アミン(357mg)及び炭酸セシウム(1.35g)をジオキサン(5ml)と合わせて黄色懸濁液を得た。混合物をアルゴンに通して数分間バブリングすることによってガス抜きした。次いで、キサントホス(96mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(86mg)を加え、管を密封した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配:ヘキサン中EtOAc 0%〜70%)によって精製して、(S)−4−{2−[6−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(417mg、35%)を黄色固体として得た。MS(ISP):436.3([{37Cl}M+H]+)、434.4([{35Cl}M+H]+)、380.3([{37Cl}[M+H−C4H8]+)、378.3({35Cl}[M+H−C4H8]+)。
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−4−{2−[6−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。淡褐色固体。MS(ISP):296.3([{37Cl}M+H]+)、294.1([{35Cl}M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[6−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピリジン−3−イル]−ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):321.1([{37Cl}M+H]+)、319.1([{35Cl}M+H]+)。
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−2−メチル−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン
a) (S)−4−{2−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例6の工程a)〜c)と同様にして、工程a)において(4−ニトロ−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステルの代わりに(3−メチル−4−ニトロベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル(CAS873458−20−9)を使用し、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに2,5−ジクロロピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):449.0([{37Cl}M+H]+)、447.3([{35Cl}M+H]+)、393.3([{37Cl}M+H−C4H8]+)、391.1([{35Cl}M+H−C4H8]+)。
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−4−{2−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):309.2([{37Cl}M+H]+)、307.3([{35Cl}M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メチル−フェニル]−ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。オフホワイト色固体。MS(ISP):334.1([{37Cl}M+H]+)、332.1([{35Cl}M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
a) 5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン
アルゴン雰囲気下、0℃で、水素化ナトリウム(303mg)に2,2,2−トリフルオロエタノール(775μl)を滴下したのち、混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、DMF(8ml)中2,5−ジブロモピリミジン(1.5g)の溶液を加え、撹拌を室温で2時間継続した。反応混合物を氷(50ml)に注加し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジン(790mg、49%)を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS(EI):258([{81Br}M]+)、256([{79Br}M]+)、189([{81Br}M−CF3]+)、187([{79Br}M−CF3]+)。
実施例13と同様にして、工程a)においてブロモベンゼンの代わりに5−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリミジンを使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):382.2([M+H]+)。
(S)−4−(4−(5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
a) (S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(4−(5−(メチルチオ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート
実施例6の工程a)〜c)と同様にして、工程c)において1−ブロモ−4−クロロベンゼンの代わりに2−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(CAS115581−36−7)を使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):445.2([M+H]+)。
ジクロロメタン(5ml)中(S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(4−(5−(メチルチオ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(393mg)の撹拌溶液にm−CPBA(218mg)を加え、撹拌を室温で40分間継続した。次いで、反応混合物をNa2SO4水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、(4S)−tert−ブチル 2,2−ジメチル−4−(4−(5−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(454mg、純度85%、収率95%)を黄色油状物として得た。MS(ISP):461.4([M+H]+)、405.3([M+H−C4H8−CO2]+)。
ジクロロメタン(5ml)中(4S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(4−(5−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(227mg)の撹拌溶液にm−CPBA(155mg)を加え、撹拌を室温で40分間継続した。次いで、反応混合物をNa2SO4水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、(S)−tert−ブチル 2,2−ジメチル−4−(4−(5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(269mg、純度70%、収率94%)を褐色油状物として得た。MS(ISP):477.4([M+H]+)、421.3([M+H−C4H8−CO2]+)。
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(4−(5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレートを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):337.2([M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(S)−2−アミノ−4−(4−(5−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):362.2([M+H]+)。
(4S)−4−(4−(5−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
a) (2S)−2−アミノ−4−(4−(5−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタン−1−オール
実施例11の工程b)と同様にして、(S)−2,2−ジメチル−4−{2−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−フェニル]−エチル}−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(4S)−tert−ブチル2,2−ジメチル−4−(4−(5−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)オキサゾリジン−3−カルボキシレート(実施例74b)を使用して、標題化合物を得た。黄色油状物。MS(ISP):321.1.2([M+H]+)。
実施例6の工程e)と同様にして、(S)−2−アミノ−4−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−ブタン−1−オールの代わりに(2S)−2−アミノ−4−(4−(5−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)ブタン−1−オールを使用して、標題化合物を得た。白色固体。MS(ISP):346.2([M+H]+)。
TAAR発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞系の作成
発現プラスミドを作成するために、本質的にLindemann et al.[14]によって記載されているようにして、ヒト、ラット及びマウスTAAR1のコード配列をゲノムDNAから増幅した。Expand High Fideltiy PCRシステム(Roche Diagnostics)を1.5mM Mg2+とともに使用し、精製されたPCR産物を、製造者の取扱い説明にしたがって、pCR2.1-TOPOクローニングベクタ(Invitrogen)中にクローニングした。PCR産物をpIRESneo2ベクタ(BD Clontech, Palo Alto, California)中にサブクローン化し、発現ベクターを配列立証したのち、細胞系に導入した。
膜調製及び放射性リガンド結合
ラットTAAR1を安定に発現するHEK−293細胞を、ウシ胎児血清(10%、56℃で30分間熱不活性化したもの)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及び375μg/mlジェネティシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中、37℃及び5% CO2で維持した。トリプシン/EDTAを使用して細胞を培養フラスコから解放し、収穫し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、4℃で5分間、1,000rpmでペレット化し、凍結し、−80℃で貯蔵した。凍結したペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20ml中に懸濁させ、Polytron(PT6000、Kinematica)を用いて14,000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、4℃で30分間、48,000×gで遠心処理した。続いて、上澄みを除去及び廃棄し、Polytronを使用して(14,000rpmで20秒間)、ペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20ml中に再懸濁させた。この手順を繰り返し、最終的なペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH中に再懸濁させ、Polytronを使用してホモジナイズした。一般に、膜部分2mlのアリコットを−80℃で貯蔵した。新たな膜バッチごとに飽和曲線によって解離定数(Kd)を決定した。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO2008/098857に記載)を、通常は約2.3nMであった計算Kd値に等しい濃度で使用して、放射性リガンドの約0.2%の結合及び全結合の約85%に相当する特異的結合を生じさせた。非特異的結合を、10μM非標識リガンドの存在において結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量と定義した。すべての化合物を広い濃度範囲(10pM〜10μM)において二重反復で試験した。試験化合物を96ディープウェルプレート(TreffLab)に移し(20μl/ウェル)、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(結合緩衝液)(20mM、pH7.4)180μl、nM中3.3×Kdの濃度の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン300μl及び膜(1mlあたりタンパク質50μgで再懸濁)500μlを加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。ポリエチレンイミン(0.3%)中に1時間予浸し、冷たい結合緩衝液1mlで3回洗浄したUnifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルタGF/C(Perkin Elmer)に通す急速ろ過によってインキュベーションを停止した。Microscint 40(Perkin Elmer)45μlの添加ののち、Unifilter-96プレートをシールし、1時間後、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンタ(Packard Instrument Company)を使用して放射能をカウントした。
膜調製及び放射性リガンド結合
マウスTAAR1を安定に発現するHEK−293細胞を、ウシ胎児血清(10%、56℃で30分間熱不活性化したもの)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及び375μg/mlジェネティシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中、37℃及び5% CO2で維持した。トリプシン/EDTAを使用して細胞を培養フラスコから解放し、収穫し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回洗浄し、4℃で5分間、1,000rpmでペレット化し、凍結し、−80℃で貯蔵した。凍結したペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20ml中に懸濁させ、Polytron(PT6000、Kinematica)を用いて14,000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを、4℃で30分間、48,000×gで遠心処理した。続いて、上澄みを除去し、捨て、Polytronを使用して(14,000rpmで20秒間)、ペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)20ml中に再懸濁させた。この手順を繰り返し、最終的なペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH中に再懸濁させ、Polytronを使用してホモジナイズした。一般に、膜部分2mlのアリコットを−80℃で貯蔵した。新たな膜バッチごとに飽和曲線によって解離定数(Kd)を決定した。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO2008/098857に記載)を、通常は約0.7nMであった計算Kd値に等しい濃度で使用して、放射性リガンドの約0.5%の結合及び全結合の約70%に相当する特異的結合を生じさせた。非特異的結合を、10μM非標識リガンドの存在において結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量と定義した。すべての化合物を広い濃度範囲(10pM〜10μM)において二重反復で試験した。試験化合物を96ディープウェルプレート(TreffLab)の中に移し(20μl/ウェル)、MgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(結合緩衝液)(20mM、pH7.4)180μl、nM中3.3×Kdの濃度の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン300μl及び膜(1mlあたりタンパク質60μgで再懸濁)500μlを加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。ポリエチレンイミン(0.3%)中に1時間予浸し、冷たい結合緩衝液1mlで3回洗浄したUnifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルタGF/C(Perkin Elmer)に通す急速ろ過によってインキュベーションを停止した。Microscint 40(Perkin Elmer)45μlの添加ののち、Unifilter-96プレートをシールし、1時間後、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンタ(Packard Instrument Company)を使用して放射能をカウントした。
項目 成分 mg/錠
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水ラクトースDTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.結晶セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.項目1、2、3及び4を混合し、精製水とで造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適当な混練装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適当なプレス上で圧縮する。
項目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水ラクトース 159 123 148 −−−
3.コーンスターチ 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.項目1、2及び3を適当なミキサ中で30分間混合する。
2.項目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適当なカプセルに詰める。
Claims (19)
- 式
(式中、
R1は水素又はC 1−7 アルキルであり、
R2は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲン置換C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ハロゲン置換C 1−7 アルコキシ、シアノ、S−C 1−7 アルキル、S(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル又はC3−6シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲン置換C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ハロゲン置換C 1−7 アルコキシ、シアノ、S−C 1−7 アルキル、S(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R4は水素又はC 1−7 アルキルであり、
はフェニル又はピリジニルであり、N原子は様々な位置にあってもよく、
Xは結合又は−CH(CF3)−であり、
Arは、場合によっては一つ以上のR3によって置換されている、アリール又はヘテロアリールである)
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。 - 請求項1記載の式Iの化合物によって包含される、式Ia
(式中、
R1は水素又はC 1−7 アルキルであり、
R2は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲン置換C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ハロゲン置換C 1−7 アルコキシ、シアノ、S−C 1−7 アルキル、S(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル又はC3−6シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲン置換C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ハロゲン置換C 1−7 アルコキシ、シアノ、S−C 1−7 アルキル、S(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R4は水素又はC 1−7 アルキルであり、
はフェニル又はピリジニルであり、N原子は様々な位置にあってもよく、
Arは、場合によっては一つ以上のR3によって置換されている、アリール又はヘテロアリールである)
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。 - Arが、フェニル又はナフチルから選択されるアリールである、請求項1又は2記載の化合物。
- 化合物が、
(S)−4−(4−(ナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(8−クロロナフタレン−1−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−{2−[4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−{2−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−{2−[4−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−エチル}−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−(4−(3−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−[2−(4−フェニルアミノ−フェニル)−エチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン、
(S)−4−(4−(p−トリルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、又は
(S)−4−(4−(3,4−ジクロロフェニルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。 - Arが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルから選択されるヘテロアリールである、請求項1又は2記載の化合物。
- 化合物が、
(S)−4−(4−(キノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−フルオロピリジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(6−メチルキノリン−8−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)アミン、
6−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ニコチノニトリル、
(S)−4−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリジン−2−イル)−アミン、
6−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピラジン−2−カルボニトリル、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−メチル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(S)−4−(4−(ピリミジン−4−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
5−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピラジン−2−カルボニトリル、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(3−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−メチル−ピラジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(6−クロロ−2−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチルスルファニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
1−(2−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−イル)−エタノン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((4S,5S)−2−アミノ−5−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニル}−(5−エトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(S)−4−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−tert−ブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−(ペンタン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
2−{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−ピリミジン−5−カルボニトリル、
(S)−4−(4−(5−シクロブチルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(S)−4−(4−(5−イソプロピルピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
{4−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−2−メチル−フェニル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン、又は
(S)−4−(4−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
である、請求項1、2及び5のいずれか1項記載の化合物。 - 請求項1記載の式Iの化合物によって包含される、式Ib
(式中、
R1は水素又はC 1−7 アルキルであり、
R2は、水素であるか、場合によっては一つ以上のハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲン置換C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ハロゲン置換C 1−7 アルコキシ、シアノ、S−C 1−7 アルキル、S(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル又はC3−6シクロアルキルによって置換されているヘテロアリールであり、
R3は、水素、ハロゲン、C 1−7 アルキル、ハロゲン置換C 1−7 アルキル、C 1−7 アルコキシ、ハロゲン置換C 1−7 アルコキシ、シアノ、S−C 1−7 アルキル、S(O)−C 1−7 アルキル、S(O)2−C 1−7 アルキル、C(O)−C 1−7 アルキル又はC3−6シクロアルキルであり、
R4は水素又はC 1−7 アルキルであり、
Arは、場合によっては一つ以上のR3によって置換されている、アリール又はヘテロアリールである)
の化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。 - Arが、フェニル又はナフチルから選択されるアリールである、請求項1又は7記載の化合物。
- 化合物が、
(4S)−4−(4−(1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン(エピマーの1:1混合物)、
(+)−(S)−4−(4−((S)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(−)−(S)−4−(4−((R)−1−(4−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン、又は
(4S)−4−(4−(2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)フェネチル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−アミン
である、請求項1、7又は8のいずれか1項記載の化合物。 - Arが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はキノリニルから選択されるヘテロアリールである、請求項1又は7記載の化合物。
- 化合物が、
{5−[2−((S)−2−アミノ−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−イル)−エチル]−ピリジン−2−イル}−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−アミンである、請求項1又は11記載の式Iの化合物又は薬学的に適切なその酸付加塩。 - 請求項13記載の方法によって製造される、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物ならびに薬学的に許容可能な担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用、代謝性障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の処置に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物ならびに薬学的に許容可能な担体及び/又は補助剤を含む医薬組成物。
- 治療有効成分として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用、代謝性障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の処置において治療有効成分として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用、代謝性障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害ならびに心臓血管障害の治療的及び/又は予防的処置のための医薬を調製するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物の使用。
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