MX2013004547A - Derivados de dihidrooxazol-2-amina. - Google Patents

Derivados de dihidrooxazol-2-amina.

Info

Publication number
MX2013004547A
MX2013004547A MX2013004547A MX2013004547A MX2013004547A MX 2013004547 A MX2013004547 A MX 2013004547A MX 2013004547 A MX2013004547 A MX 2013004547A MX 2013004547 A MX2013004547 A MX 2013004547A MX 2013004547 A MX2013004547 A MX 2013004547A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
lower alkyl
amine
phenyl
ethyl
amino
Prior art date
Application number
MX2013004547A
Other languages
English (en)
Other versions
MX349738B (es
Inventor
Matthias Nettekoven
Roger Norcross
Alessandra Polara
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2013004547A publication Critical patent/MX2013004547A/es
Publication of MX349738B publication Critical patent/MX349738B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S(O)-alquilo inferior, S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno; alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S(O)-alquilo inferior, S(O)2- alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; (A) es fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; X es un enlace o -CH(CF3)-; Ar es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más R3 o a una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente adecuada. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen tienen una buena afinidad a los receptores asociados a la amina de trazas (TAARs), especialmente TAAR1. Los compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de la depresión, trastornos de la ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos relacionados con la tensión, trastornos sicóticos tales como la esquizofrenia, enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, trastornos de abuso de substancias y trastornos metabólicos tales como trastornos de la alimentación, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y de la asimilación de la energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis a la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.

Description

DERIVADOS DE DIHIDROOXAZOL-2 -AMINA Descripción de la Invención La invención se refiere a los compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C(O) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C (O) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; REF. 240514 R4 es hidrógeno o alquilo inferior; es fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; X es un enlace o -CH(CF3)-; Ar es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más R3 ; o una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente adecuada .
La invención incluye además todas las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes. Además, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I también están abarcados por la presente invención.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I tienen una buena , afinidad a los receptores asociados con la amina de trazas (TAARs, por sus siglas en inglés), especialmente a TAAR1.
Los . compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de la depresión, trastornos de la ansiedad, trastorno bipolar, trastorno dé hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) , trastornos relacionados con la tensión, trastornos sicóticos tales como la esquizofrenia, enfermedades neurológicas .tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, trastornos de abuso de substancias y trastornos metabólicos tales como trastornos de la alimentación, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y de la asimilación de la energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis a la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.
Algunos de los efectos fisiológicos (es decir efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de la sedación) que han sido reportados para los compuestos que se pueden aglutinar a los receptores adrenérgicos ( O02/076950 , W097/12874 o EP 0717 037) se puede considerar que van a ser efectos secundarios indeseables en el caso de los medicamentos reivindicados en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central como se describieron anteriormente. Por lo tanto, es deseable obtener medicamentos que tengan selectividad hacia el receptor TTAR1 contra los receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención muestran selectividad hacia el receptor TTAR1 sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad contra los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2 de la rata y del ser humano.
Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefriña, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan papeles importantes como los neurotransmisores en el sistema nervioso central y periférico [1] . Su síntesis y almacenamiento, así como su degradación y reabsorción después de la liberación son regulados estrechamente. Un desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas ya se sabe que va a ser responsable de la función alterada del cerebro bajo condiciones patológicas [2-5] . Una segunda clase de compuestos de amina endógena, las así llamadas aminas de trazas (TAs, por sus siglas en inglés) se superponen significativamente con las aminas biogénicas clásicas considerando la estructura, el metabolismo y la localización subcelular. Las TAs incluyen la p-tiramina, ß-feniletilamina, triptamina y octopamina, y las mismas están presentes en el sistema nervioso del mamífero generalmente a niveles generalmente inferiores que las aminas biogénicas clásicas [6] .
Su desregulación ha sido relacionada con varios trastornos psiquiátricos semejantes a la esquizofrenia y la depresión [7] y para otras condiciones semejantes al trastorno de hiperactividad con déficit de atención, la jaqueca, enfermedad de Parkinson, el abuso de las substancias y los trastornos de la alimentación [8,9] .
Durante un periodo de tiempo prolongado, los receptores específicos para TA solamente han sido supuestos como una hipótesis basado en los sitios de aglutinación de TA de alta afinidad, anatómicamente discretos, en el SNC de los seres humanos y otros mamíferos [10,11]. En consecuencia, los efectos farmacológicos de los TAs se cree que van a ser mediados por medio de la maquinaria bien conocida para las aminas biógénicas clásicas, ya sea por el desencadenamiento de su liberación, la inhibición de su reabsorción o por la "reacción cruzada" con sus sistemas receptores [9,12,13] . Esta visión cambió significativamente con la identificación reciente de varios elementos de una nueva familia de GPCRs, los receptores asociados a la amina de trazas (TAARs) [7,14] . Existen 9 genes de TAAR en el ser humano (incluyendo 3 seudogenes) y 16 genes en el ratón (incluyendo 1 seudogen) . Los genes de TAAR no contiene intrones (con una excepción, TAAR2 contiene 1 intrón) y están localizados uno a continuación del otro sobre el mismo segmento cromosómico. La relación filogenética de los genes receptores, de acuerdo con una comparación de la semejanza del farmacóforo de GPCR en profundidad y los datos farmacológicos sugieren que estos receptores forman tres subfamilias distintas [7,14] . TTAR1 está en la primera subclase de cuatro genes (TTAR1-4) altamente conservados entre los seres humanos y los roedores . TAs activa TTAR1 por medio de Gas. La desregulación de TAs se mostró que contribuye a la etiología de varias enfermedades semejantes a la depresión, psicosis, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, abuso de substancias enfermedad de Parkinson, jaqueca, trastornos de la alimentación, trastornos metabólicos y por lo tanto, los ligandos de TTAR1 tiene un potencial elevado para el tratamiento de estas enfermedades .
Por lo tanto, existe un interés amplio para incrementar el conocimiento acerca de la amina de trazas asociada a los receptores .
Referencias utilizadas 1 Deutch, A. Y. y Roth, R. H. (1999) Neurotransmitters . En Fundamental Neuroscience (2/a. edn.) (Zigmond, M . J. , Bloom, F. E., Landis, S. C, Roberts, J. L, y Squire, L. R. , eds . ) , pp. 193-234, Academic Press; 2 Wong, M. L. y Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat . Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia : new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Tóxicol . 41, 237-260; 4 Tuite, P. y Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson' s disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 5 Castellanos, F. X. y Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editores. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14 th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976) ; 7 Lindemann, L. y Hoener, M. (2005) A renaissanee in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pha.rma.col. Sci. 26, 274-281; 8 Branchek, T. A. y Blackbum, T. P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics : legend, myth and fact . Curr. Opin. Phar acol. 3, 90-97; 9 Premont, R. T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D. D. y Butterworth, R. F. (1995) A high-affinity [3H]. tryptaminé binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J. K. et'al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L. E. (1989) Reléase of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E. M. y Cubeddu, L. X. (1988) Comparative effects of amphetamine , phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol . Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Los objetos de la presente invención son los nuevos compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables , su uso para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados a la amina de trazas, a su manufactura y a los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención en el control o prevención de las enfermedades tales como la depresión, los trastornos de la ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con la tensión, los trastornos psicóticos tales como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de substancias y los trastornos metabólicos tales como los trastornos de la alimentación, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos del consumo y de la asimilación de energía, los trastornos y el mal funcionamiento de la homeostasis a la temperatura corporal, los . trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y los trastornos cardiovasculares.
Las indicaciones preferidas que utilizan los compuestos de la presente invención son la depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, diabetes, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD)..
Cuando se utilice aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo de cadena recta o ramificada, saturada, que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y semejantes. Los grupos alquilo preferidos son los grupos con 1-4 átomos de carbono.
Cuando se utilice aquí, el término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde el residuo de alquilo es como se definió anteriormente y que está fijado por medio de un átomo de oxígeno .
Cuando se utilice aquí, el término "alquilo inferior substituido por halógeno" denota un grupo alquilo como se definió anteriormente, en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por un halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y semejantes.
Cuando se utilice aquí, el término "alcoxi inferior sustituido pro halógeno" denota un grupo en donde el residuo alquilo es como se definió anteriormente y que está fijado por medio de un átomo de oxígeno y en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por halógeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo .
El término "cicloalquilo" es un anillo alquileno, que contiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono del anillo.
El término "arilo", se refiere a un anillo de carbono aromático, tal como el anillo de fenilo o naftilo, preferentemente el anillo de fenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico de 6 elementos, aromático, o a un anillo bicíclico de 10 elementos, que puede comprender 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, tales como piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo.
El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con los ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y semejantes.
Una modalidad de la invención son. los compuestos fórmula la, R es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C(O) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C(0) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-s; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; Ar es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más de R3; o una sal de adición acida del mismo farmacéuticamente adecuada.
Un grupo de compuestos de la fórmula la son aquellos en donde Ar es arilo, seleccionado de fenilo o naftilo, por ejemplo los siguientes compuestos: (S) -4 - (4 - (Naftalen-l-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- (4- (8-Cloronaftalen-l-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- {2- [4- (4-Cloro-fenilamino) -fenil] -etil} -4, 5-dihidr'o-oxazol-2 - ilamina (S) -4-{2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilamino) -fenil] -etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S)-4-{2-[4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -fenil] -etil} -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S) -4-{2- [4- (4 -Metoxi-fenilamino) -fenil] -etil} -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S) -4- (4- (3-Metil-4- (trifluorometoxi) fenilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- [2- (4-Fenilamino-fenil) -etil] -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S) -4- (4- (p-Tolilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina o, (S) -4- (4- (3 ,4 -Diclorofenilami.no) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina .
Un grupo adicional de los compuestos descritos en la fórmula la son aquellos, en donde Ar es heteroarilo, seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo, por ejemplo los siguientes compuestos (S) -4- (4- (Quinolin-8-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- (4- (5-Fluoropiridin-2-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol- 2 -amina (S) -4- (4- (6-Metilquinolin-8-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2-amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-trifluorometil-piridin-2-il) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il ) -etil] -fenil}- (5-cloro-piridin-2-il) -amina 6-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenilamino} -nicotinonitrilo (S)-4-(4-(6- (Trifluorometil) pirimidin-4- ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2 -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (5-fluoro-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (3 fluoro-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4 fluoro-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4 trifluorometil-piridin-2-il) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6 metil-pirimidin-4-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6 metil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6 trifluorometil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ('(S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6 ' cloro-pirazin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino- , 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil} - (6 cloro-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5 metil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5 metoxi-piridin-2-il) -amina 6-{4-.[2-((S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] - fenilamino} -pirazin-2-carbonitrilo {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6 cloro-pirimidin-4-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino- , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6 metoxi-piriraidin-4-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (2 metil-pirimidin-4-il) -amina Clorhidrato de (S) -4- (4- (pirimidin-4-ilamino) fenetil) -4 , dihidrooxazol-2-amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil} - (4 metoxi-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil} - (5 etil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5 metoxi-pirimidin-2-il) -amina 5-{4-[2-((S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenilamino} -pirazin-2-carbonitrilo {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (4 trifluorometil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- {(S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (3 cloro-pirazin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6 cloro-4- trifluorometil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6 metil-pirazin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6 cloro-2-metoxi-pirimidin-4il) -amina (4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4 metilsulfanil-pirimidin-2-il) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5 metil-pirimidin-2-il) -amina 1- (2-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenilamino} -pirimidin-5-il) etanona {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (4 metil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5 propil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (2 cloro-pirimidin- 5-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil}- (5 bromo-pirimidin-2-il) -amina {4-[2-((4S,5S) -2-Amino-5-metil-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Araino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5 ciclopropil-pirimidin-2 - il ) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino- , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5 etoxi-pirimidin-2-il) -amina (S) -4- (4- (5- (Trifluorometil) irimidin-2-ilamino) fenetil) -4 , dihidrooxazol-2-amina (S) -4- (4- (5-terc-Butil-pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- (4- (5- (Pentan-3-il)pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2-amina 2-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenilamino} -pirimidin-5-carbonitrilo (S) -4- (4- (5-Ciclobutilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2 -amina (S) -4- (4- (5-Isopropilpirimidin-2-ilamino)fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -2-metil-fenil} - (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina o (S)-4-(4-(5-(2,2, 2-Trifluoroetoxi) pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina.
Una modalidad adicional son los compuestos de la fórmula Ib R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C(0) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-e; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S(0) -alquilo inferior, S (0) 2-alquilo inferior, C(0) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; es hidrógeno o alquilo inferior; es fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; Ar es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más de R3; o una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente adecuada.
Un grupo de compuestos de la fórmula Ib son aquellos en donde Ar es arilo, seleccionado de fenilo o naftilo, por ejemplo los siguientes compuestos: (4S) -4- (4- (1- (4-Clorofenil) -2,2, 2 -trifluoroetilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (mezcla 1:1 de epímeros) (+)-(S)-4-(4-((S)-l- (4-Clorofenil) -2,2,2-trifluoroetilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (-) (S) -4- (4- ( (R) -1- (4-clorofenil) -2,2,2-trifluoroetilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (4S) -4- (4- (2,2,2-Trifluofo-l- (3-fluorofenil) etilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina o (4S) -4- (4- (2, 2, 2-Trifluoro-1- (4- (trifluorometil) fenil) etilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina.
Un grupo de los compuestos de la fórmula Ib son aquellos, en donde Ar es heteroarilo, seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolilo Una modalidad adicional de -la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde es piridinilo, por ejemplo el compuesto {5- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -piridin-2-il) - (5-cloro-pirimidin-2-ilo) -amina.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por los métodos conocidos en el arte, por ejemplo, por el proceso descrito posteriormente, tal proceso comprende a) ciclizar un compuesto de la fórmula con bromuro de cianógeno (BrCN) hasta un compuesto de la fórmula en donde las definiciones de R1, R2, R3, R4, Ar y X son como se describieron anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables .
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas consecutivas o divergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención son mostradas en los siguientes esquemas de reacción 1-5 y en la descripción para la preparación de los compuestos específicos 1-75. Las experiencias requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes ya son conocidas por aquellos expertos en el arte. Los substituyentes e índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado aquí anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones apropiadas de la reacción para las etapas de reacción individuales ya son conocidas para una persona experta en el arte. La secuencia de la reacción no está limitada a una exhibida en los Esquemas de reacción 1 a 5, sin embargo, dependiendo de las materias primas y de su reactividad respectiva, la secuencia de las etapas de la reacción puede ser alterada libremente. Las materias primas ya sea están disponibles comercialmente o pueden ser preparadas por los métodos análogos a los métodos dados posteriormente, por los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por los métodos conocidos en el arte.
Procedimiento General Esquema de reacción 1 B Reducción del doble enlace Esquema de reacción 1 (cont.) D Escisión de los grupos protectores R3, R4, y Ar son como se describieron anteriormente Etapa A: La reacción de Wittig entre el aldehido 1 (CAS 95715-87-0) y el éster de fosfonato 2 (éster dietílico del ácido 4 -nitro-bencil) - fosfónico [CAS 2609-49-6] o el éster dietílico del ácido (3 -metil-4 -nitro-bencil) - fosfónico [CAS 873458-20-9]) puede ser efectuado utilizando una base tal como NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS , NaHMDS , KHMDS , LDA en un solvente tal como THF, dioxa.no, acetonitrilo, 1 , 2 -dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos a las temperaturas de -78 °C hasta 80 °C durante 15 minutos - 8 horas y si es apropiado la adición opcional de un éter de terminación en un extremo para la generación del iluro y luego la condensación del iluro. con el compuesto de carbonilo en el mismo solvente a una temperatura entre 0 y 80 °C durante 1-24 horas.. Alternativamente, la base, el compuesto de carbonilo y el éter de terminación en un extremo opcional, pueden ser agregados a la mezcla de la reacción al mismo tiempo sin preformación del iluro a temperaturas desde -78 °C hasta 80 °C. Las condiciones preferidas son la formación del iluro a -78 °C utilizando LDA (preparado in situ a partir del tratamiento de la N, N-diisopropilamina con n-BuLi) como la base y THF como el solvente, haciendo reaccionar el éster del ácido fosfónico durante 1 hora a -78 °C, y luego la condensación con el componente del carbonilo calentado a temperatura ambiente toda la noche .
Etapa B: La reducción del alqueno 3 con una reducción concomitante del grupo nitro puede ser efectuada por hidrogenación con hidrógeno bajo una presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia utilizando formiato de amonio o ciclohexadieno como la fuente de hidrógeno con un catalizador tal como Pt02, Pd-C o níquel de Raney en solventes tales como MeOH, EtOH, H20, dioxano, THF, HOAc, EtOAc , CH2C12/ CHC13 , DMF o mezclas de los mismos. Las condiciones preferidas son el formiato de amonio en la presencia de paladio sobre carbón vegetal en MeOH a 50 °C durante 1 hora.
Etapa C: La formación del enlace de C-N puede ser efectuada por el tratamiento de la aril amina 4 con el bromuro de arilo 5 en la presencia de un catalizador de paladio o de cobre, un ligando y una base en los solventes tales como el dioxano, DME, THF, tolueno, D F y DMSO a temperaturas elevadas, por ejemplo utilizando una reacción de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio. Las condiciones preferidas son el complejo de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio catalítico, 9, 9-dimetil-4, 5-bis (bifenilfosfino) xanteno (xantphos) catalítico y carbonato de cesio en dioxano en un tubo sellado calentado a 110 °C durante la noche de acuerdo con una modificación del procedimiento de van Leeuwen y colaboradores {Tetrahedron, Lett. 1999, 40, 3789-3790) . Las condiciones preferidas, alternativas, son acetato de paladio(II) catalítico, 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftaleno (BINAP) catalítico y carbonato de potasio en tolueno en un tubo sellado calentado a 110 °C durante 1 hora de acuerdo con el procedimiento de Dommisse y colaboradores (Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034) .
Etapa D: La escisión simultánea de los grupos protectores de amino alcohol de 6 puede ser efectuada con un ácido mineral tal como HCl, H2S04, o H3P04 o un ácido orgánico tal como CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o el ácido p-toluenosulfónico en un solvente tal como CH2C12, CHC13, THF, MeOH, EtOH o H20 en el intervalo de 0 a 80 °C. Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 2 horas o HC1 4 N en dioxano y THF a 60 °C durante 2 horas.
Etapa E: La ciclización del amino alcohol 7 a la 2-aminooxazolina Ia-1, correspondiente, puede ser efectuada por el tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como el solvente y K2C03 como la base a t. a. toda la noche, o por el tratamiento con el bromuro de cianógeno en metanol como el solvente y acetato de sodio como la base a 0 °C a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco acuosa a temperatura ambiente durante l hora.
Las condiciones preferidas son el metanol como el solvente y el acetato de sodio como la base a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco, acuosa, a temperatura ambiente durante 1 hora.
Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 2 (cont.) Etapa A: La reacción de Wittig entre el aldehido 2 (CAS 95715-87-0) y el éster dietílico del ácido (4-bromo-bencil) -fosfónico 8 (CAS 38186-51) puede ser efectuada utilizando una base tal como NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA en un solvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo, 1, 2-dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos a las temperaturas de -78 °C hasta 80 °C durante 15 minutos - 8 horas y si es apropiado la adición opcional de un éter de terminación en un extremo para la generación del lluro y luego la condensación del iluro con el compuesto de carbonilo en el mismo solvente a una temperatura entre o y 80 °C durante 1-24 horas. Alternativamente, la base, el compuesto de carbonilo y el éter de terminación en un extremo, opcional, pueden ser agregados a la mezcla de la reacción al mismo tiempo sin preformación del iluro a temperaturas desde -78 °C hasta 80 °C. Las condiciones preferidas son la formación del iluro a -78 °C utilizando LDA (preparado in situ a partir del tratamiento de la N,N-diisopropilamina con n-BuLi) como la base y THF como el solvente, haciendo reaccionar el éster del ácido fosfónico durante 1 hora a -78 °C, y luego la condensación con el componente de carbonilo calentado a temperatura ambiente toda la noche .
Etapa B; La escisión simultánea de los grupos protectores de 9 para dar el amino alcohol 10 puede ser efectuada con un ácido mineral tal como HC1, H2S04 o H3P0 o un ácido orgánico tal como CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o el ácido p-toluenosulfónico en un solvente tal como' CH2C12, CHCl3f THF, MeOH, EtOH o H20 en el intervalo de 0 a 80 °C. Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a ' 80 °C durante 3 horas.
Etapa C: La protección selectiva del grupo ámino del amino alcohol 10 puede ser efectuada por el tratamiento con carbonato de di- tere-butilo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina o N- metilmorfolina en solventes halogenados tales como diclorometano o 1 , 2-dicloroetano o solventes etéreos tales como el éter dietílico, dioxano, THF o TBME. Las condiciones preferidas son la N, -diisopropiletilamina en THF a temperatura ambiente toda la noche.
Etapa D: La reducción del enlace olefínico de 11 sin la escisión concomitante del enlace de arilo-bromo puede ser efectuada por hidrogenación con hidrógeno bajo presión normal o elevada con un catalizador tal como Pt02 o Pt/C en solventes tales como MeOH, EtOH, H20, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2C12, CHCI3, DMF o mezclas de los mismos. Las condiciones preferidas son platino al 10 % sobre carbón vegetal en MeOH a temperatura ambiente durante 3 horas .
Etapa E: La oxidación del alcohol 12 al aldehido 13 correspondiente puede ser efectuada utilizando los reactivos de oxidación derivados del DMSO, por ejemplo l DMSO activado por el uso del cloruro de oxalilo con un tratamiento subsiguiente con trietilamina de acuerdo con el método de Swern, o DMSO activo por el uso del complejo de trióxido de azufre-piridina en la presencia de trietilamina de acuerdo con el método de Doering. Las condiciones preferidas son complejo de trióxido de azufre-piridina y trietilamina en DMSO a una temperatura entre 0 °C y la temperatura ambiente durante 30 minutos.
Etapa F: La adición nucleofílica de un grupo metilo al aldehido 13 puede ser efectuada por la reacción con un reactivo organometálico tal como cloruro de metilo y magnesio, bromuro de metilo y magnesio, yoduro de metilmagnesio o metil-litio. La reacción es efectuada en solventes etéreos tales como el éter dietílico, dioxano, THF o TBME . Las condiciones preferidas son bromuro de metilmagnesio en una mezcla de THF y éter dietílico a 0 °C y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción produce el alcohol 14 como una mezcla de epímeros que no necesitan ser separados en esta etapa.
.Etapa G: La protección del alcohol 14 como el aminal cíclico puede ser efectuada por el tratamiento con el 2,2-dimetoxipropano en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido orgánico tal como el ácido p-toluenosulfónico o el ácido alcanforsulfónico . La reacción puede ser efectuada utilizando el 2 , 2 -dimetoxipropano en exceso como el solvente, o en la presencia de co-solventes no próticos adicionales tales como los solventes halogenados tales como el diclorometano o el 1 , 2 -dicloroetano o los solventes etéreos tales como el éter dietílico, dioxano, THF o TBME. La reacción puede ser efectuada a temperatura ambiente o a una temperatura elevada tal como la temperatura de reflujo del solvente. Las condiciones preferidas son ácido p-toluenosulfónico en diclorometano a temperatura ambiente toda la noche. La reacción produce los productos epiméricos 15 y 16 los cuales pueden ser separados fácilmente por cromatografía en esta etapa.
Etapa H: La formación del enlace C-N para dar la imina' 17 puede ser efectuada por la reacción de unión entre el bromuro de arilo 15 y la difenilmetanimina en la presencia de un catalizador de paladio o de cobre, un ligando y una base en solventes tales como el dioxano, DME, THF, tolueno, y DMF a temperaturas elevadas. Las condiciones preferidas son Pd2(dba)3, BINAP y terc-butóxido de sodio en tolueno a 100 °C toda la noche.
Etapa I: La desprotección de la imina 17 para dar la anilina 18 puede ser efectuada por hidrogenación con hidrógeno bajo una presión normal o elevada o por hidrogenación por transferencia utilizando formiato de amonio o ciclohexadieno como una fuente de hidrógeno con un catalizador tal como Pt02/ Pt/C o Pd/C en solventes tales como MeOH, EtOH, H20, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2C12, CHC13, DMF o mezclas de los mismos. Las condiciones preferidas son 10 % de paladio sobre carbón vegetal y formiato de amonio en MeOH a 60 °C durante 1 hora. El bromuro de arilo 16 puede ser convertido a la anilina 19 siguiendo una secuencia semejante de etapas de reacción H e I.
Esquema de reacción 3 B Escición de los grupos protectores Etapa A: La formación del enlace de C-N puede ser efectuada por el tratamiento de la aril amina 18 con el bromuro de arilo 5 en la presencia de catalizador de paladio o de cobre, un ligando y una base en solventes tales como el dioxano, DME, THF, tolueno, DMF y DMSO a temperaturas elevadas, por ejemplo utilizando una reacción de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio.
Las condiciones preferidas son el complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio cloroformo catalítico, 9 , 9-dimetil-4 , 5-bis (bifenilfosfino) anteno (xantphos) catalítico y carbonato de cesio en dioxano en un tubo sellado calentado a 110 °C durante la noche de acuerdo con una modificación del procedimiento de van Leeuwen y colaboradores (Tetrahedron, Lett. 1999, 40, 3789-3790) . Las condiciones alternativas, preferidas, son acetato de paladio (II) catalítico, 2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftaleno (BINAP) catalítico y carbonato de potasio en tolueno en un tubo sellado calentado a 110 °C durante 1 hora de acuerdo con el procedimiento de Dommisse y colaboradores {Tetrahedron 2001, 57, 7027-703.4) .
Etapa B: La escisión simultánea de los grupos protectores de amino alcohol de 20 puede ser efectuada con un ácido mineral tal como HC1, H2S04 o H3P04 o un ácido orgánico tal como CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o el ácido p-toluenosulfónico en un solvente tal como CH2C12, CHC13, THF, MeOH, EtOH o H20 en el intervalo de 0 a 80 °C. Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 2 horas o HCl 4 N en dioxano y THF a 60 °C durante 2 horas.
Etapa C: La ciclización del amino alcohol 21 a la 2- aminooxazolina Ia-2, correspondiente, puede ser efectuada por el tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como el solvente y K2C03 como la base- a t. a. toda la noche, o por el tratamiento con el bromuro de cianógeno en metánol como el solvente y acetato de sodio como la base a 0 °C a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco acuosa a temperatura ambiente durante 1 hora. Las condiciones preferidas son el metanol como el solvente y el acetato de sodio como la base a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco, acuosa, a temperatura ambiente durante 1 hora. La amina 19 puede ser convertida a la 2-aminooxazolina la- 3 siguiendo una secuencia semejante de las etapas de reacción A, B y C.
Esquema de reacción 4 B r Reducción del doble enlace Etapa A: La reacción de Wittig entre el aldehido 1 (CAS 95715-87-0) y el éster de fosfonato 22 éster dietílico del ácido (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -fosfónico [CAS 561066-65-71] ) puede ser efectuado utilizando una base tal como NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS , NaHMDS , KHMDS , LDA en un solvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno, o mezclas de los mismos a las temperaturas de -78 °C hasta 80 °C durante 15 minutos -8 horas y si es apropiado la adición opcional de un éter de terminación en un extremo para la generación del iluro y luego la condensación del iluro con el compuesto de carbonilo en el mismo solvente a una temperatura entre 0 y 80 eC durante 1-24 horas. Alternativamente, la base, el compuesto de carbonilo y el éter de terminación en un extremo opcional, pueden ser agregados a la mezcla de la reacción al mismo tiempo sin preformación del iluro a temperaturas desde -78 °C hasta 80 "C. Las condiciones preferidas son la formación del iluro a -78 °C utilizando LDA (preparado in situ a partir del tratamiento de la N, N-diisopropilamina con n-BuLi) como la base y THF como el solvente, haciendo reaccionar el éster del ácido fosfónico durante 1 hora a -78 °C, y luego la condensación con el componente del carbonilo calentado a temperatura ambiente toda la noche .
Etapa B: La reducción del alqueno 23 sin una reducción concomitante del grupo cloro puede ser efectuada por hidrogenación con hidrógeno bajo una presión normal o elevada con un catalizador tal como Pt02 o Pt-C en solventes tales como MeOH, EtOH, H20, dioxano, THF, HOAc, EtOAc, CH2C12, CHC13, DMF o mezclas de los mismos. Las condiciones preferidas son la hidrogenación en la presencia de platino sobre carbón vegetal como el catalizador con MeOH como el solvente a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 15 minutos.
Etapa C: La formación del enlace de C-N puede ser efectuada por el tratamiento del cloruro de arilo 24 con la aril amina 25 en la presencia de un catalizador de paladio o de cobre, un ligando y una base en los solventes tales como el dioxano, DME, THF, tolueno, DMF y DMSO a temperaturas elevadas, por ejemplo utilizando una reacción de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio. Las condiciones preferidas son el complejo de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio catalítico, 9, 9-dimetil- , 5-bis (bifenilfosfino) xanteno (xantphos) catalítico y carbonato de cesio en dioxano en un tubo sellado calentado a 110 °C durante la noche de acuerdo con una modificación del procedimiento de van Leeuwen y colaboradores ( Tetrahedron, Lett. 1999, 40, 3789-3790) .
Etapa D: La escisión simultánea de los grupos protectores de amino alcohol de 26 puede ser efectuada con un ácido mineral tal como HC1, H2S04/ o H3PO4 o un ácido orgánico tal como CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o el ácido p-toluenosulfónico en un' solvente tal como CH2Cl2í- CHC13 , THF, MeOH, EtOH o H20 en el intervalo de 0 a 80 °C. Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 2 horas o a HC1 4 N en dioxano y THF a 60 °C durante 2 horas.
Etapa E: La ciclización del amino alcohol 27 a la 2-aminooxazolina Ia-4, correspondiente, puede ser efectuada por el tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como el solvente y K2C03 como la base a t. a. toda la noche, o por el tratamiento con el bromuro de cianógeno en metanol como el solvente y acetato de sodio como la base a 0 °C a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco acuosa a temperatura ambiente durante 1 hora . Las condiciones preferidas son el metanol como el solvente y el acetato de sodio como la base a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco, acuosa, a temperatura ambiente durante 1 hora.
Esquema de reacción 5 ción del i flato Etapa A: La adición de un grupo trifluorometilo al aldehido aromático 28 puede ser efectuada por ' el tratamiento con (tifluorometil) silano en la presencia de una fuente del ion fluoruro tal como el fluoruro de tetrabutilamonio . Las condiciones preferidas son utilizar el THF como el solvente a 0 °C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas .
Etapa B: La conversión del alcohol 29 al éster. de triflato 30 correspondiente puede ser efectuada por la desprotonación con una base tal como NaH, KOtBu, n-BuLi, LiHMDS , NaH DS, KHMDS o LDA en solventes orgánicos no próticos tales como THF, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos a temperaturas desde -78 °C hasta 80 °C durante 15 minutos - 2 horas seguido por el tratamiento con cloruro de trifluorometano sulfonilo. Las condiciones preferidas son la desprotonación a temperatura ambiente durante 30. minutos utilizando hidruro de sodio como la base y éter dietílico como el solvente, seguido por el tratamiento con cloruro de trifluorometano sulfonilo a temperatura ambiente durante 15 minutos .
Etapa C: La formación del enlace de C-N puede ser efectuada por el tratamiento del triflato 30 con la aril amina 4 en la presencia de una base tal como NaH, KOtBu, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS o LDA en solventes orgánicos no próticos tales como THF, dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos a temperaturas desde -78 °C hasta 80 °C durante 15 minutos - 2 horas seguido por el tratamiento con cloruro de trifluorometaño sulfonilo. Las condiciones preferidas son la desprotonación de la amina 4 a temperatura ambiente durante 15 minutos utilizando hidruro de sodio como la base y el THF como el solvente, seguido por el tratamiento con el triflato 30 a temperatura ambiente durante 15 minutos .
Etapa D: La escisión simultánea de los grupos protectores de amino alcohol de 31 puede ser efectuada con un ácido mineral tal como HC1, H2S04, o H3P04 o un ácido orgánico tal como CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o el ácido p-toluenosulfónico en un solvente tal como CH2C12, CHC13 , THF, MeOH, EtOH o H20 en el intervalo de 0 a 80 °C. Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 2 horas o HC1 4 N en dioxano y THF a 60 °C durante 2 horas.
Etapa E: La ciclización del amino alcohol 32 a la 2-aminooxazolina Ib-1, correspondiente, puede ser efectuada por el tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como el solvente y K2C03 como la base a t. a. toda la noche, o por el tratamiento con el bromuro de cianógeno en metanol como el solvente y acetato de sodio como la base a 0 °C a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco acuosa a temperatura ambiente durante 1 hora. Las condiciones preferidas son el metanol como el solvente y el acetato de sodio como la base a t. a. toda la noche seguido por el tratamiento con una solución de amoniaco acuosa, a temperatura ambiente durante 1 hora.
Parte Experimental Ejemplo 1 (S) -4- (4- (Quinolin-8-ilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2- amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 8-bromo-quinolina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo. MS (ISP) : 333.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 2 (S) -4- (4- (Naf talen- 1- ilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando el 1-bromo-naftaleno en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 332.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 3 (S) -4- (4- (5-Fluoropiridin-2-ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol-2-amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-bromo-5-fluoropiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Aceite amarillo claro. MS (ISP) : 301.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 4 (S) -4- (4- (6-Metilquinolin-8-ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol-2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 8-bromo-6-metil-quinolina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo, MS (ISP) : 347.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 5 (S) -4- (4- (8-Cloronaftalen-l-ilamino) fenetil) -4,5- dihidrooxazo1 -2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando el l-bromo-8-cloro-naftaleno en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido' color blanco mate. MS (ISP): 368.1 ( [ {3C1 }M+H] +) , 366.1 ( [ {35Cl}M+H] +) .
Ejemplo 6 (S) -4-{2- [4- (4-Cloro-fenilamino) -fenil] -etil} -4 , 5-dihidro- oxazol-2-ilamina a) Ester terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- [ (E) -2- (4-nitro-fenil) -vinil] -oxazolidin-3-carboxilico A una solución agitada de la diisopropilamina (10.9 mi) en THF (350 mi), enfriada a -78 °C se agrega por goteo una solución de n-butil- litio en hexano (48.3 mi, 1.6 M) . El baño de enfriamiento se remueve y la mezcla de la reacción se deja calentar a 10 °C antes de volver a ser enfriada a -78 °C. Luego se agrega por goteo una solución de áster dietílico del ácido (4-nitro-bencil) -fosfónico (16.3 g, CAS 2609-49-6) en THF (300 mi) y la mezcla de la reacción se agita a -78 °C durante 1 hora. Luego se agrega por goteo una solución del áster terc-butílico del ácido (R) -4-formil-2, 2-dimetil-oxazolidin- 3 - carboxílico (15.0 g, CAS 95715-87-0) en THF (250 mi) durante 1 hora y luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluye entonces con acetato de etilo y se acidifica por la adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N. Luego se lava la mezcla consecutivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía- en columna (Si02; gradiente: heptano/EtOAc ) para dar el áster terc-butílico del ácido (S) -2 , 2-dimetil-4- [ (E) -2- ( -nitro- feni 1 ) -vinil] -oxazolidin- 3 - carboxílico (15.9 g, 77 %) como un aceite amarillo. MS (El): 333 ([M-CH3]+), 292 ([M-C4H8]+), 277 ( [M-CH3-C4H8] +) , 57 ( [C4H9] +) . b) Ester terc-butílico del ácido (S) -4 - [2- (4 -Amino-fenil) -etil] -2 , 2 -dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico A una suspensión agitada de éster terc-butílico del ácido (S) -2 , 2-dimetil-4- [ (E) -2- (4-nitro-fenil) -vinil] -oxazolidin-3 -carboxílico (12.0 g) en metanol (500 mi) se agrega formiato de amonio (32.6 g) y paladio sobre carbón vegetal (1.83 g, 10 % en peso) y la mezcla se calienta a 50 °C durante 1 hora. Luego se enfría la mezcla temperatura ambiente, se filtra a través de celite y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se recibe entonces en acetato de etilo y se lava con agua. Las fases, fueron separadas y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Si02; gradiente: heptano/EtOAc) para dar el éster terc-butílico del ácido (S) -4- [2- (4 -amino- fenil) -etil] -2 , 2 -dimetil-oxazolidin- 3 -carboxílico (8.72 g, 79 %) como un aceite amarillo. MS (ISP) : 321.4 ( [M+H] +) . c) Éster terc-butílico del ácido (S) -4 - { 2 - [4 - (4 -cloro-fenilamino) -fenil] -etil) -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico En un tubo a presión, se combinan el éster terc-butílico del ácido (S) -4- [2- ( -amino-fenil) -etil] -2, 2-dimetil- oxazolidin-3-carboxílico (0.3 g) , l-bromo-4-clorobenceno (215 mg) y carbonato de cesio (458 mg) con dioxano (3 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla se desgasifica por burbujeo a través de argón durante varios minutos. Luego se agregan Xantphos (32.5 mg) y el complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio cloroformo (29.1 mg) y el tubo se sella. La mezcla de la reacción se agita a 110 °C durante la noche. La mezcla de la reacción es enfriada entonces a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02; gradiente: 0 % a 100 % de EtOAc en hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido (S) -4-{2- [4- (4-clorofenilamino) -fenil] -etil}-2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (228 mg, 57 %) como un aceite amarillo. MS (El): 432 ({37Cl}M+), 430 ( {35Cl}M+H-OH+) , 376 ({37C1} [M-C4H8]+), 374 ( {35C1} [M-C4H8] +) , 231 ({37C1} [ClC6H4 HCeH4CH=CH2] +) , 229 ({35Cl} [ClCeH4 HC6H4CH=CH2] +) , 57 ([C4H9]+). d) (S) -2-Amino-4- [4- ( 4 - cloro- fenilamino) -fenil] -butan-1-ol A una solución del éster terc-butílico del ácido (S) -4-{2- [4- (4 -cloro- fenilamino) -fenil] -etil} -2, 2-dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico (220 mg) en THF (3 mi) en un tubo a presión se agrega una solución de HCl (2.55 mi, solución 4 M en dioxano) . El tubo se sella y la mezcla de la reacción se agita a 60 °C durante 2 horas. La mezcla es enfriada entonces a temperatura ambiente y se vierte en NaOH acuoso 1 M y se extrae con EtOAc. Las fases fueron separadas entonces y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo para dar el (S) -2-amino-4- [4- (4-clorofenilamino) -fenil] -butan-l-ol (148 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ISP) : 293.0 ( [ {"Cl}M+H] +) , 291.1 [ ({35C1} M+H]+) . ¦ e) (S)-4-{2-[4- (4-Cloro-fenilamino) -fenil] -etil} -4 , 5-dihidro-oxazol-2 - ilamina A una suspensión agitada del ( S ) - 2 - amino- 4 - [4 - (4 -cloro- fenilamino) -fenil] -butan-l-ol (210 . mg) y acetato de sodio (121 mg) en metanol (5 mi) se agrega por goteo una solución de bromuro de cianógeno (68 mg) en metanol (0.3 mi). La solución amarilla clara resultante se agita entonces a temperatur ambiente durante 16 h . La solución de amoniaco acuosa (0.4 mi, 25 %) se agrega por goteo y la agitación se continúa durante una hora adicional. Luego se concentra la mezcla in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna (Isolute® Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) para dar la (S) -4 - { 2- [4 - (4 -cloro-fenilamino) -fenil] -etil} -4, 5-dihidrooxazol-2-ilamina (74 mg, 48 %) como un Sólido amarillo. MS (ISP) : 318.1 ( [{37C1}M+H] +) , 316.1 ( [{35C1}M+H] +) .
Ejemplo 7 (S) -4-{2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilamino) -fenil] -etil}-4, 5- dihidro-oxazol-2-ilamina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 utilizando el l-bromo-4-cloro-2-fluorobenceno en lugar del l-bromo-4-clorobenceno en la etapa c) . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 336.1 ( [ {37C1 }M+H] +) , 334.1 ([{35C1} M+H] +) .
Ejemplo 8 (S) -4-{2- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -fenil] -etil}-4, 5- dihidro-oxazol-2-ilamina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 utilizando el l-bromo-4 (trifluorometil)'benceno en lugar del l-bromo-4 -clorobenceno en la etapa c) . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 350.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 9 (S) -4-{2- [4- (4-Metoxi-fenilamino) -fenil] -etil}-4, 5-dihidro- ox zo1-2 - i1amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 utilizando el l-bromo-4 -metoxibenceno en lugar del l-bromo-4-clorobenceno en la etapa c) . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 312.2 ([M+H]+) .
Ejemplo 10 (S) -4- (4- (3-Metil-4- (trifluorometoxi) fenilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol-2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 utilizando el 4-bromo-2-metil-l- (trifluorometoxi) benceno en lugar del l-bromo- -clorobenceno en la etapa c) . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 380.2 ([M+H]+).
Ejemplo 11 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- trifluorometil-piridin-2 -il) -amina a) Éster terc-butílico del ácido (S) -2 , 2-dimetil-4- (2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil) -oxazolidin-3-carboxílico En un tubo a presión, se combinan el éster terc-butílico del ácido (S) -4 - [2- (4 -amino- fenil) -etil] -2 , 2 -dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico (100 mg) , la 2-cloro-5- (trifluorometil) piridina (57 mg) y carbonato de potasio (431 mg) con tolueno (1 mi) para dar Una solución amarilla. La mezcla se desgasifica por burbujeo a través de argón durante varios minutos. Luego se agregan BINAP (12 mg) y acetato de paladio(II) (2 mg) y el tubo se sella. La mezcla de la reacción se agita a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de la reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02; gradiente: 0 % al 40 % de EtOAc en hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido (S)-2,2-dimetil-4 - { 2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil } -oxazolidin-3 -carboxílico (55 mg, 38 %) como un sólido amorfo amarillo. MS (ISP) : 466.3 ( [M+H] +) , 410.2 ( [M+H-C4H8]+), 366.2 ( [M+H-C4H8-C02] +) . b) (S) -2-Amino-4- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -butan-l-ol A una solución del éster terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- {2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil} -oxazolidin-3-carboxílico (54 mg) en acetonitrilo (0.5 mi) se agrega agua (1.5 mi) y ácido trifluoroacético (0.071 mi). La mezcla se calienta . a 80 °C durante 2 h. La mezcla es enfriada entonces a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La mezcla resultante se lava consecutivamente con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N y salmuera saturada, luego se separan las fases y la fase, orgánica se seca sobre sulfate de sodio y se concentra in vacuo para dar el (S) -2-amino-4- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -butan-l-ol (38 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ISP) : 326.3 (tM+H]+). c) {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5-trifluorometil-p.iridin-2-il) amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6, etapa e) utilizando el (S) -2-amino-4- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -butan-l-ol en lugar del (S) -2-amino-4- [4- (4 -clorofenilamino) -fenil] -butan-l-ol. Sólido blanco. MS (ISP): 351.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 12 (S) -6,6' -(4- (2- (2 -Amino-4 , 5 -dihidrooxazol-4 - il) etil) fenilazanediil) dinicotinonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 utilizando el 6-cloronicotinonitrilo en lugar de la 2-cloro-5- ( trifluorometil) piridina en la etapa a). Sólido amorfo amarillo. MS (ISP): 410.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 13 (S) -4- [2- (4-Fenilamino-fenil) -etil] -4, 5-dihidro-oxazol-2- ilamina a) Ester terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- [2- (4-fenilamino-fenil) -etil] -oxazolidin-3 -carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapas a) -c) utilizando el bromobenceno en lugar de l-bromo-4-clorobenceno en la etapa, e) . Aceite amarillo. MS (ISP): 397.2 ( [M+H] +) , 297.3 ( [M+H-C4Ha-C02] +) . b) (S) -2-Amino-4- (4-fenilamino-fenil) -huta -l-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa, b) utilizando el éster terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- [2 (4-fenilamino-fenil) -etil] -oxazolidin-3-carboxílico en lugar del éster terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4-{2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil}-oxazolidin-3-carboxílico. Sólido amarillo. MS (ISP): 257.2 ([M+H]+). c) {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil) -(5-trifluorpmetil-piridin-2-il) amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa, e) utilizando el (S) -2-amino-4- (4 -fenilamino-fenil) -butan-l-ol en lugar del (S) -2-amino-4- [4-(4-cloro-fenilamino) -fenil] utan-l-ol . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 282.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 14 (S) -4- (4- (p-Tolilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando el l-bromo-4-metilbenceno en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido color blanco mate MS (ISP) : 296.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 15 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5 -dihidro-oxazol -4 - il ) -etil] -fenil}- (5- cloro-piridin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2 , 5-dicloropiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido color blanco mate . MS (ISP) : 319.1 ( [ {37Cl}M+H] +) , 317.1 ( [ { 35C1 }M+H] +) .
Ejemplo 16 6-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] - fenilamino] -nicotinonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando el 6-cloronicotinonitrilo en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido color blanco mate MS (ISP) : 308.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 17 (S) -4- (4- (6- (Trifluorometil) pirimidin-4 -ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol -2 -amina compuesto del título se obtuvo en analogía con el ej emplo 13 utilizando la 4-cloro-6- (trifluorometil) pirimidina en lugar del bromobenceno etapa a). Sólido blanco MS (ISP) : 352.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 18 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- cloro-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2 , 5-dicloropirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco MS (ISP) : 320.1 ( [{37C1}M+H]+) , 318.1 ( [ {35C1 }'M+H] +) .
Ejemplo 19 (S) -4- (4- (3,4-Diclorofenilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2- amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando el 4-bromo-l, 2-diclorobenceno en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amorfo incoloro MS (ISP): 354.1 ( [ { 3C1 }M+H] +) , 352.1 ( [ {37C135C1 }M+H] +) , 350.1 ( [{35C1}M+H] +) .
Ejemplo 20 {4- [2- ( (S) - 2 -Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- fluoro-pirimidin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2 -cloro-5-fluoropirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco MS (ISP) :. 302.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 21 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (3- fluoro-piridin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-3-fluoropiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Aceite incoloro. MS (ISP) : 301.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 22 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4- fluoro-piridin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando, la 2-cloro-4-fluoropiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo claro. MS (ISP) : 301.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 23 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4- trifluorometil -piridin- 2 - il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2 -cloro-4 -trifluorometilpiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo claro. MS (ISP) : 351.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 24 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- metil-pirimidin-4-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 4-cloro-6-metilpirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo claro. MS (ISP) : 298.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 25 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- metil-piridin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-6-metilpiridina en lugar de bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo claro. MS (ISP) : 297.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 26 {4- [2- ( (S) -2 -Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- trifluorometil-piridin-2 -il) -amina El compuesto del' título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-6-trifluorometilpiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo claro. MS (ISP): 351.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 27 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- cloro-pirazin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2 , 6-dicloro-pirazina en lugar del bromobenceno en la etapa a), sólido amarillo. MS (ISP) : 320.1 ( [{37C1}M+H] +) , 318.1 ( [{3SC1}M+H]+) .
Ejemplo 28 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- cloro-piridin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2 , 6-dicloro-piridina en lugar del bromobenceno en la etapa a). Sólido incoloro. MS (ISP): 319.1 ( [{37C1}M+H] +) , 317.1 ( [{35C1}M+H] +) .
Ejemplo 29 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- metil-piridin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-5-metilpiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido incoloro. MS (ISP) : 297.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 30 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- metoxi-piridin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo .13 utilizando 2-cloro-5-metoxipiridina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido incoloro. MS (ISP) : 313.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 31 6-{4- [2- ( (S) -2-Aminb-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] - fenilamino} -pirazin- 2 -carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 6-ciano-2-cloropirazina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido incoloro. MS (ISP) : 309.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 32 {4- [2- ( (S) -2 -Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- cloro-pirimidin-4 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 4 , 6-dicloropirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 320.1 ( [{37C1}M+H]+) , 318.1 ( [ {35C1 }M+H] +) .
Ejemplo 33 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- metoxi-pirimidin-4-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 4-cloro-6-metoxipirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 314.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 34 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (2- metil-pirimidin-4-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 4-cloro-2-metilpirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 298.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 35 Clorhidrato de la (S) -4- (4- (Pirimidin-4-ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol-2 -amina La {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6-cloro-pirimidin-4-il) -amina (16 mg, Ejemplo 32) se disuelve en metanol para dar una solución incolora. La mezcla se desgasifica por burbujeo a través de argón durante varios minutos. Se agrega paladio al 10 % sobre carbón vegetal. (11 mg) y la mezcla de · la reacción se agita bajo un matraz de bola relleno con hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtra a través de celite y el filtrado se concentra in vacuo para dar el clorhidrato de (S) -4- (4- (pirimidin-4-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (14 mg, 87 %) como un sólido blanco. MS (ISP) : 284.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 36 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4- metoxi-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo. 13 utilizando la 2-cloro-4-metoxipirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 314.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 37 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- etil-pirimidin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-5-etilpirimidina en lugar de bromobenceno en la etapa a). Sólido blanco. ?? (ISP): 312.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 38 {4- [2- { (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- metoxi-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-5-metoxipirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 314.2 ( [M+H] ) .
Ejemplo 39 5-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] - fenilamino} -pirazin-2 -carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando 5-ciano-2-cloropirazina en lugar de bromobenceno en la etapa a). Sólido amarillo. MS (ISP): 309.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 40 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4- trifluorometil-pirimidin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-4- (trifluorometil) pirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a). Sólido amarillo claro. MS (ISP) : 352.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 41 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (3- cloro-pirazin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2, 3-dicloropirazina en lugar del bromobenceno en la etapa a). Sólido amarillo. MS (ISP): 320.1 ( [{37C1}M+H]+) , 318.1 ( [{35C1}M+H]+) - Ejemplo 42 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- cloro-4-trifluorometil-piridin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2, 6-dicloro-4-trifluorometilpiridina en lugar de bromobenceno en la etapa a). Sólido blanco. MS (ISP): 387.1 ( [{37C1}M+H]+) , 385.1 ([{35C1} M+H]+) .
Ejemplo 43 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6- metil-pirazin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-6-metilpirazina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo claro. MS (ISP) : 298.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 44 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- te- clero^ -metoxi-pirimidin-4 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 4 , 6-dicloro-2-metoxipirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 350.3 ( [ { 37C1 }M+H] +) , 348.2 ([{35Cl} M+H] +) .
Ejemplo 45 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4- metilsulfanil-pirimidin-2 -il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando 2-cloro-4- (metiltio) pirimidina en lugar de bromobenceno en la etapa a) . Sólido amorfo amarillo. MS (ISP) : 330.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 46 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- metil-pirimidin-2 -il) -amina El conpuesto del título se obtuvo en analogía con el- ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-5-metil-pirimidina en lugar del brome-benceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 298.2 ( [M+H] ) .
Ejemplo 47 1- (2-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] - fenilamino] -pirimidin-5-il) -etanona El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando 1- (2-cloro-pirimidin-5-il) etanona en lugar de bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 326.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 48 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4- metil-pirimidin-2 -il) -amina El carpuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando 2-cloro-4-metil-pirimdira en lugar de brcnrbenceno en la etapa a) . Sólido amorfo incoloro. MS (ISP) : 298.2 ([M+H]+) .
Ejemplo 49 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- propil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-5-propilpirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido amarillo claro. MS (ISP) : 326.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 50 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (2- cloro-pirimidin-5-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 5-bromo-2-cloropirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : 320.1 ( [ { 37C1 }M+H] +) , 318.1 ([{35Cl} M+H] +) .
Ejemplo 51 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- bromo-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2 , 5 -dibromopirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a). Sólido blanco. MS (ISP): 364.1 ( [{aiBr}M+H]+) , 362.1 ( [ {79Br}M+H] +) .
Ejemplo 52 {4-[2-((4S,5S) -2-Amino-5-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) - etil] -fenil}- (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina a) 4- (4-bromoestiril) -2, 2-dimetiloxazolidin-3 -carboxilato de (S, E) -tere-butilo El compuesto del titulo se obtuvo en analogía con el ejemplo 6(a) utilizando el éster dietílico del ácido (4-bromo-bencil) fosfónico en lugar del éster dietílico del ácido (4-nitro-bencil) -fosfónico. Sólido amarillo. MS (ISP) : 284.0 ( [{81Br}M+H-C4H8-C02] +) , 282.0 ([{79Br} M+H-C4H8-C02] +) . b) (E) - (S) -2-Amino-4- (4 -bromo-fenil) -but-3-en-l-ol A una solución del 4- (4-bromoestiril) -2 , 2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S, E) -tere-butilo (13 g) en acetonitrilo (30 mi) se agregan consecutivamente agua (35 mi) y una solución de ácido trifluoroacético (18.3 mi) en agua (50 mi) . La mezcla se calienta a 80 °C durante 3 horas. Luego se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo/THF (1:1). La mezcla resultante se lava consecutivamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y salmuera saturada, luego se separan las fases y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El residuo se tritura en éter dietílico (40 mi) y los cristales resultantes se recolectan por filtración para dar el (E) - (S) -2-amino-4 - (4 -bromo- fenil) -but-3-en-l-ol (5.59 g, 68 %) como un sólido café. El filtrado se concentra in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna (Si02; gradiente: 0-30 % de MeOH en diclorometano) para dar una cantidad adicional del (E) - (S) -2-amino-4- (4-bromo-fenil) -but-3-en-l-ol (2.21 g, 27 %) como un sólido café. MS (ISP) : 227.1 ( [ { 81Br}M+H-NH3] +) , 225.1 ([{ 9Br} M+H-NH3j+). c) Ester terc-butílico del ácido [ (E) - (S) -3- (4-bromo-fenil) -l-hidroximetil-alil] -carbámico El (E) - (S) -2-amino-4- (4-bromo-fenil) -but-3-en-l-ol (7.8 g) y la N,N-diisopropiletilamina (11.1 mi) se combinan con THF (150 mi) para dar una solución incolora. La mezcla de la reacción se enfría a 0 °C y se agrega carbonato de di-tercbutilo (7.17 g). La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche para dar a solución amarilla. Luego se vierte la mezcla de la reacción en EtOAc. y se lava consecutivamente con HCl acuoso 1 M, NaOH acuoso 1 M y salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y el filtrado se agita entonces sobre carbón vegetal (2 g) durante 30 minutos. Luego se filtra La mezcla a través de celite y el filtrado se concentra in vacuo para dar el éster terc-butílico del ácido [ (E) - (S) -3- (4 -bromo-fenil) -l-hidroximetil-alil] -carbámico como un sólido color blanco mate (10.8 g, 98 %) . MS (ISP): 344.0 ( [ {81Br}M+H] +) , 342.0 ( [{79Br}M+H] +) , 287.9 ( [{81Br}M+H-C4H8]+) , 286.0 ( [ {79Br}M+H-C4H8] +) . d). Éster terc-butílico del ácido [ (S) -3- (4-bromo-fenil) -1-hidroximetil-propil] -carbámico A una solución del éster terc-butílico del ácido [ (E) - (S) -3- (4 -bromo-fenil) -l-hidroximetil-alil] -carbámico (14.7 g) en metanol (150 mi) se agrega Pt/C al 10 % (1.68 g) y la mezcla resultante se agita bajo a un matraz de bola de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas (por lo cual se verifica continuamente el progreso de la reacción por 1H RMN) . La mezcla de la reacción se filtra a través de celite y el filtrado se concentra in vacuo para dar el éster terc-butílico del ácido [ (S) -3 - (4-bromo-fenil) -l-hidroximetil-propil] -carbámico como un sólido amarillo (11.5 g, 78 %) . MS (ISP) : 346.0 ( [ { 81Br}M+H] +) , 344.0 ( [ {79Br}M+H] +) , 289.9 ( [{81Br}M+H-C4H8] +) , 288.0 ( [ {79Br}M+H-C4H8] +) , 246.1 ( [{81Br}M+H-C4H8-C02] +) , 244.1 ( [ { 79Br}M+H-C4H8-C02] +) . e) Ester terc-butílico del ácido [ (S) -3- (4 -bromo-fenil) -l-formil-propil] -carbámico A una solución del éster terc-butílico del ácido [ (S) -3- (4-bromo-fenil) -l-hidroximetil-propil] -carbámico (11.5 g) y trietilamina (27.9 mi) en DMSO (70 mi) se agrega por goteo el complejo de trióxido de azufre-piridina (16.0 g) mientras que la mezcla de la reacción se enfría en un baño de hielo. Luego se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar una solución amarilla. La mezcla de la reacción se vierte en EtOAc y se extrae consecutivamente con agua y con salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/ÉtOAc 3/1) para dar el éster terc-butílico del ácido [ (S) -3- (4-bromo-fenil) -1-formil-propil] -carbámico como un aceite amarillo (7.3 g, 64 %) . MS (El) : 343 ( [{81Br}M] +) , 341 ( [{79Br}M]+) , 287 ( [ { 81Br}M-C4H8] +) , 285 ( [{79Br}M-C4H8] +) , 214 ( [ {81Br} -C4H8-C02] +) , 212 ([{79Br} M-C4H8-C02]+ 171, 169, 103, 57 ( [C4H9] +) . f) Ester terc-butilico del ácido { (1S, 2RS) -1- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -2 -hidroxi-propil] -carbámico A una solución enfriada, agitada, del éster terc-butílico del ácido [ (S) -3- (4-bromo-fenil) -1-formil-propil] -carbámico (7.3 g) en THF (40 mi) y Et20 (30 mi) a 0 °C se agrega por . goteo durante 30 minutos una solución del bromuro de metilmagnesio (20.0 mi, solución 3 M en Et20) . La mezcla de la reacción se agita entonces a temperatura ambiente durante 4 horas antes de ser apagada por la adición por goteo de agua (formación de gas) . Luego se vierte la mezcla de la reacción en EtOAc, las capas se separan y la capa orgánica se lava consecutivamente con HC1 acuoso diluido (pH 5) y salmuera saturada, luego se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, gradiente: 0 % a 80 % de EtOAc en hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido { (1S, 2RS) -1- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -2 -hidroxi-propil} -carbámico como un sólido amorfo incoloro, que comprende una mezcla de epímeros (5.1 g, 66 %) . MS (El): 303 ([{81Br}M-C4H8]+), 301 ([{79Br} M-C4H8]+), 258 ( [ { 81Br}M-C4H8-C02H] +) , 256 ([{ 9Br} M-C4H8-C02H] +) , 214, 212, 171, 169, 57 ( [C4H9] +) . g) Ester terc-butílico del ácido (4S, 5S) -4- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -2 , 2 , 5-trimetil-oxazolidin-3-carboxílico y áster terc-butílico del ácido (4S, 5R) -4- [2- (4-Bromó-fenil) -etil] -2,2, 5-trimetil-oxazolidin-3-carboxílico El éster terc-butílico del ácido { (1S, 2RS) -1- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -2-hidroxi-propil} -carbáraico (5.07 g) , el ácido p-toluenosulfónico monohidratado (538 mg) y el 2,2-dimetoxipropano (26.1 mi) se combinan con CH2C12 (300 mi) para dar una solución incolora. Luego se agita la mezcla.de. la reacción a temperatura ambiente toda la noche . antes de que sea lavada con una solución de NaHC03 acuosa saturada. Las capas se separan y la capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, gradiente: 0 % a 25 % de EtOAc en hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido (4S, 5S) -4- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -2,2,5-trime.til-oxazolidin-3-carboxílico como un aceite amarillo (2.85 g, 51 %, fracciones que eluyen primero) y el éster terc-butílico del ácido (4S, 5R) -4- [2- (4-bromofenil) -etil] -2 , 2 , 5-trimetil-oxazolidin-3-carboxílico como un aceite amarillo (475 mg, 8 %, fracciones que eluyen al. final). h) Éster terc-butílico del ácido (4S, 5S) -4-{2- [4-(benzhidriliden-amino) -fenil] -etil} -2 , 2 , 5-trimetil-oxazolidin-3,-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido (4S, 5S) -4- [2- (4-bromo-fenil) -etil] -2,2, 5-trimetil-oxazolidin-3 -carboxílico (3.13 g) en tolueno (30 mi) se agregan difenilmetanimina (1.71 g) y terc-butóxido de sodio (1.06 g) . La mezcla de la reacción se desgasifica por burbujeo en argón a través de la mezcla durante varios minutos. Luego se agregan BINAP ( 489 mg) y Pd2(dba)3 (216 mg) y la mezcla de la reacción se agita a 100 "C durante 20 h. Luego se enfría la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se vierte en EtOAc, y se extrae con agua. La capas orgánicas se separan, se secan sobre Na2S04 , y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, gradiente: 0 % a 30 % de EtOAc en hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido ( 4 S , 5S) -4- {2- [4 (benzhidriliden-amino) -fenil] -etil } -2 , 2 , 5-trimetil-oxazolidin-3 -carboxílico como un aceite amarillo (3.2 g, 82 %) . MS (ISP) : 499.3 ( [M+H ) . i). Éster terc-butílico del ácido ( 4 S , 5S) -4- [2- (4-amino-fenil) -etil] -2,2, 5 -trimetil-oxazolidin-3 -carboxílico A una solución del éster terc-butílico del ácido ( 4S , 5S ) -4-{2-.[4- (benzhidriliden-amino) -fenil] -etil} -2, 2 , 5 -trimetiloxazolidin-3-carboxílico (3.23 g) en metanol (50 mi) se agrega formiato de amonio (6.13 g) . La mezcla de la reacción se desgasifica por burbujeo en argón a través de la mezcla durante varios minutos. Se agrega. Pd/C al 10 % (207 mg) y la mezcla de la reacción se agita a 60 °C durante 1 hora. La TLC mostró que la reacción fue completa. La mezcla de la reacción se filtra a través de celite y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice, gradiente: 0 % a 100 % de EtOAc en hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido (4S,5S)-4- [2- (4 -amino-fenil) -etil] -2, 2, 5-trimetil-oxazolidin-3-carboxílico como un aceite amarillo (1.76 g, 81 %) . MS (ISP) : 335.2 ( [M+H) , 235.2 ( [M-C4H8-C02] +) . j) Éster terc-butílico del ácido (4S, 5S) -4- (2- [4- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -etil} -2,2, 5-trimetil-oxazolidin- 3 -carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6(c) utilizando el éster terc-butílico del ácido (4S,5S)-4-[2- (4-aminofenil) -etil] -2,2, 5-trimetil-oxazolidin-3-carboxílico en lugar del éster terc-butílico del ácido (S)- 4- [2 (4-amino-fenil) -etil} -2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico y la 2 , 5-dicloropirimidina en lugar del 1-bromo-4-clorobenceno. Aceite amarillo. MS (ISP): 449.2 ( [{3 C1}M+H] +) , 447.2 ([{35C1} M+H] +) . k) (2S, 3S) -3-Amino-5- [4- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -pentan-2-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa b) utilizando el éster terc-butílico del ácido (4S,5S) -4-{2- [4- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -fenil] -etil} -2, 2, 5-trimetil-oxazolidin-3 -carboxílico en lugar del éster terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- {2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil} -oxazolidin-3-carboxílico. Sólido blanco. MS (ISP) : 309.1 ( [ {37Cl}M+H] +) , 307.1 ( [{35C1}M+H]+) . 1) {4- [2- ( (4S,5S) -2-Amino-5-metil-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5-cloropirimidin-2-il) -amina compuesto del . título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa e) utilizando el (2S, 3S) -3-amino-5- [4- (5-cloro-pirimidin-2-ilaminó) -fenil] -pentan-2-ol en lugar del (S) -2-amino-4- [4- (4-clorofenilamino) -fenil] -butan-l-ol.
Sólido blanco. MS (ISP): 334.1 ( [ {37C1 }M+H] +) , 332.1 ( [{35C1}M+H]+) .
Ejemplo 53 (S) -1- (2- (4- (2- (2-Amino-4, 5-dihidrooxazol-4- il) etil) fenilamino) pirimidin-5-il) propan-l-ona El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 1- (2-cloropirimidin-5-il) propan-1-ona (CAS 212621-61-9) en lugar del bromobenceno en la etapa a). Sólido amarillo. MS (ISP) : 340.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 54 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- ciclopropil-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-5-ciclopropilpirimidina (CAS 166740-44-9) . en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido color blanco mate. MS (ISP) : 324.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 55 {4- [2- ( (S) -2 -Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5- etoxi-pirimidin-2 -il) -amina compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 2-cloro-5-etoxipirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS. (ISP) : 328.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 56 (S) -4- (4- (5- (Trifluorometil)pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol -2 -amina a) Ester 5-trifluorometil-pirimidin-2-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico A una solución del 5- (trifluorometil) pirimidin-2-ol (300 mg) en diclorometano (10 mi) a 0 °C se agregan por goteo N, N-diisopropilétilamina (939 µ?) y anhídrido trifluorometanosulfónico (185 µ?) . La mezcla de la reacción se agita a 0 °C durante 2 h. La mezcla de la reacción sin refinar se concentra entonces in vacuo para dar un sólido rojo que contuvo el éster 5-trifluorometil-pirimidin- 2 - ílico. del ácido trifluoro-metanosulfónico que es utilizado inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. b) (S) -4- (4- (5- (Trifluorometil) irimidin-2 - ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando el éster 5- trifluorometil-pirimidin-2-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico en lugar del bromobenceno en la etapa a). Sólido amarillo. MS (ISP) : 352.3 ([M+H]+).
Ejemplo 57 (S) -4- (4- (5-tere-Butilpirimidin-2 -ilamino) fenetil) -4,5- dihidrooxazol-2-amina a) 4- (4- (5-bromopirimidin-2-ilamino).fenetil) -2,2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S) -tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapas a) -c) utilizando 2 , 5-dibromopirimidina en lugar del l-bromo-4-clorobenceno en la etapa, e) . Aceite amarillo. MS (ISP): 479.1 ( [ { 81Br}M+H] +) , 477.1 ([{79Br} M+H] +) . b) 4- (4- (5-terc-butilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -2, 2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S) -tere-butilo Al 4- (4- (5-bromopirimidin-2-ilamino) fenetil) -2,2-dimetiloxazolidin-3 -carboxilato de (S) -tere-butilo (100 mg) y bis (tri-t-butilfosfina) paladio (0) (21.4 mg) en THF (10 mi) bajo argón se agrega bromuro de terc-butilzinc (II) (1.26 mi, solución 0.5 M en THF) . La mezcla de la reacción se agita a 22 °C durante 1 hora. Luego se apaga la reacción por la adición de EtOAc luego se lava consecutivamente con una solución de cloruro de amonio acuosa, saturada, y una solución de bicarbonato sodio 1 N, acuosa. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre MgS04) se filtran y luego se concentran in vacuo. El material sin refinar se purifica por HPLC preparativa (Columna: Zorbax de 5 micrones C18 .50 x 20, velocidad de flujo: 30 ml/min; gradiente de elución: agua (+0.1 % de ácido fórmico) /acetonitrilo (80 % -20 % a 5 % - 95 %) ) para dar el 4- (4- (5-tertbutilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -2 , 2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S) -tere-butilo (8.4 mg, 9 %) como un aceite amarillo. MS (ISP) : 455.5 ( [M+H] +) . c_) (S) -2-Amino-4- (4- (5-terc-butilpirimidin-2-ilamino) fenil) butan- l-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa, b) utilizando el 4- (4- (5-terc-butilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -2 , 2-dimetiloxazolidin-3-carboxilato de (S) -tere-butilo en lugar del éster terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- {2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil} -oxazolidin-3-carboxílico.
Sólido amorfo. MS (ISP) : 315.3 ( [M+H] +) . d) (S) -4 - (4- (5-terc-Butilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa e) utilizando el (S) -2-amino-4- (4- (5-tertbutilpirimidin-2-ilamino) fenil) butan-l-ol en lugar del (S) -2-amino-4- [4- (4-clorofenilamino) -fenil] -butan-l-ol.
Sólido blanco. MS (ISP): 340.4 ( [M+H] +) .
Ejemplo 58 (S) -4- (4- (5- (Pentan-3-il)pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol- 2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 57 utilizando el bromuro pentan-3-il zinc (II) en lugar del bromuro de terc-butil zinc (II) en la etapa b) . Sólido blanco. MS (ISP): 354.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 59 2-{4-[2-((S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] - fenilamino] -pirimidiii-5-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando el 2-cloropirimidin-5-carbonitrilo en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Sólido blanco. MS (ISP) : .309.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 60 (S) -4- (4- (5-Ciclobutilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol -2 -amina compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 57 utilizando el bromuro de ciclobutil zinc (II) lugar del bromuro de terc-butil zinc (II) en la etapa b Sólido blanco. MS (ISP) : 338.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 61 (S) -4- (4- (5-Isopropilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -4,5- dihidrooxazol -2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 57 utilizando bromuro de isopropil zinc (II) en lugar del bromuro terc-butil zinc (II) en la etapa b) . Sólido blanco. MS (ISP): 326.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 62 (S) -4- (2-{4- [1- (5-Bromo-piridin-2-il) -2 , 2 , 2 - rifluoro- etilamino] -fenil}-etil) -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina a) (RS) -1- (5-Bromo-piridin-2-il) -2,2, 2-trifluoro-etanol Á una solución agitada, enfriada, del 5-bromopiridin-2-carbaldehído (3.72 g, CAS 31181-90-5) y (trifluorometil) trimetilsilano (3.56 mi) en THF (30 mi) a 0 °C - se agrega por goteo una solución del fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 mi, solución 1 M en THF). La mezcla de la reacción se agita a 0 °c durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se diluye la mezcla con HC1 acuoso 1 N (20 mi) y la agitación se continua durante unas 2 horas adicionales. La mezcla se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Si02; gradiente: heptane/EtOAc) para dar el (RS) -1- (5-bromo-piridin-2-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanol como un sólido amarillo claro (3.35 g, 65 %) . MS (ISP) : 258.0 ( [{81Br}M+H] +) , 256.1 ([{79Br} M+H] +) . b) Ester 1- (5-bromo-piridin-2-il) -2, 2, 2-trifluoro-etilico del ácido (RS) -Trifluoro-metanosulfónico A una suspensión agitada del hidruro de sodio (765 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral) en éter dietílico seco (20 mi) bajo una atmósfera de argón a 0 °C se agrega por goteo una solución del (RS) -1- (5-bromo-piridin-2-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etanol (3.06 g) en éter dietílico (10 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega el cloruro de trifluorometanosulfonilo (1.4 mi) y la agitación se continúa durante unos 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se apaga por la adición de una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 10 % y la mezcla se extrae con éter dietílico. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con salmuera saturada. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por destilación Kugelrohr (temperatura del horno de 60 °C, 0.3 mbares) para dar el éster 1- (5 -bromo-piridin- 2 - il ) - 2 , 2 , 2 - rifluoro-etílico del ácido (RS) - trifluoro-metanosulfónico (3.6 g, 78 %) como un sólido blanco. MS (El): 389 ( [ {81Br}M] +) , 387 ( [{ 9Br}M]+) , 320 ( [{81Br}M-CF3] +) , 318 ( [ { 79Br}M-CF3] +) , 256 ( [{81Br}M-CF3-S02] +) , 254 ( [ {79Br}M-CF3-S02] +) , 240 ([{81Br} -OS02-CF3]+), 238 ( [{79Br}M-OS02CF3] +) . c) Éster terc-butilico del ácido (S) -4- (2- {4- [1- (5-Bromo-piridin-2-il) -2, 2, 2-trifluoro-etilamino] -fenil } -etil) -2,2-dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico A una solución agitada del,, éster terc-butílico del ácido (S) -4 - [2 - (4-amino-fenil) -etil] -2 , 2 - dimet i 1 - oxazolidin- 3 - carboxí 1 ico (150 mg , ejemplo 6b) en THF seco (0.2 mi) bajo una atmósfera de argón se agrega hidruro de sodio (34 mg, dispersión al 60 % en aceite mineral) y la agitación se continúa durante 15 minutos. Luego se agrega el éster 1- (5-bromo-piridin- 2 - il ) - 2 , 2 , 2 - trif luoro-et í lico del ácido trif luoro-metanosulfónico (182 mg) y la mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluye con acetato de etilo y se lava consecutivamente con agua y con salmuera saturada. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Si02; gradiente: heptano/EtOAc ) para dar el éster terc-butí lico del ácido ( S ) - 4 - ( 2 - { 4 - [ 1 - ( 5 - brorno -piridin-2-il) -2, 2, 2-trifluoro-etilamino] - fenil} -etil) -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (99 mg , 38 %) como un aceite amarillo. MS (ISP) : 560.1 ( [ (81Br}M+Hj +) , 558.1 ( [ { 79Br } M+H] + ) . d) (S) -2-Amino-4- {4- [1- (5-bromo-piridin-2-il) -2,2,2-trifluoro-etilamino] -fenil) -butan-l-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa b) utilizando el éster terc-butílico del ácido (S) -4- (2-{4- [1- (5-bromo-piridin-2-il) -2, 2, 2-trifluoro-etilamino] -fenil} -etil) -2, 2-dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico en lugar del éster . terc-butílico del ácido (S) -2 , 2-dimetil-4-{2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil} -oxazolidin-3-carboxílico . Aceite amarillo. MS (ISP): 420.1 ( [{81Br}M+H] +) , 418.2 ( [ { 9Br} +H] +) . e) (S) -4- (2-{4- [1- (5-Bromo-piridin-2-il) -2 , 2 , 2-trifluoro-etilamino] -fenil } -etil) -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa e) utilizando el (S) -2-amino-4- {4- [1- (5-bromo-piridin-2-il) -2,2, 2 -trifluoro-etilamino] -fenil} -butan-l-ol en lugar del (S) -2-amino-4- [4- (4 -cloro-fenilamino) -fenil] -butan-l-ol . Sólido amarillo amorfo. MS (ISP): 445.1 ( [{81Br}M+H] +) , 443.1 ([{ 9Br} M+H] +) .
Ejemplo 63 (4S) -4- (4- (1- (4-Clorofenil) -2,2,2-trifluoroetilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina (mezcla 1:1 de epímeros) El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 62 utilizando el 4 -cloro-benzaldehído en lugar del 5 -bromopiridin-2 -carbaldehído 1 en la etapa a) . Espuma incolora. MS (ISP): 400.2 ( [ {37Cl}M+H] +) , 398.2 ([{35Cl} M+H] +) .
Ejemplos 64 y 65 (+) - (S) -4- (4- ( (S) -1- (4-Clorofenil) -2,2,2- trifluoroetilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina y ( (S) -4- (4- ( (R) -1- (4-clorofenil) -2,2,2- trifluoroetilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina La (4S)-4-(4-(l- (4-Clorofenil) -2,2,2-trifluoroetilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina (mezcla 1:1 de epímeros) se separa por HPLC quiral, preparativa. (Chiralpak AD, eluyente: heptano/EtOH 6/4). l/a fracción: ( + ) - (S) -4- (4- ( (S) -1- (4-clorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina.
Aceite incoloro. MS (ISP) : 400.2 ( [ { 37C1 }M+H] +) , 398.2 ([{35C1} M+H]+) . 2/a fracción: ( - ) - (S) -4 - (4 - ( (R) -1- (4 -clorofenil) -2 , 2 ,2- trifluoroetilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2 -amin . Aceite incoloro. MS (ISP): 400.2 ( [{37C1}M+H] +) , 398.2 ([{35Cl} M+H] +) .
Ejemplo 66 (4S) -4- (4- (2,2,2-Trifluoro-l- (3- fluorofenil) etilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 62 utilizando el 3 -fluoro-benzaldehído en lugar del 5-bromopiridin-2-carbaldehído en la etapa a) . Aceite incoloro. MS (ISP) : 382.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 67 (4S) -4- (4- (2,2,2-Trifluoro-l- (4- (trifluorometil) fenil) etilamino) fenetil) -4, 5 -dihidrooxazol -2 - amina El compuesto del título se obtuvo en analogía can el ejemplo 62 utilizando 4-trifluorotietil-benzaldehído en lugar del 5-brcncpiridin-2-carbaldehído en la etapa a) . Aceite incoloro. MS (ISP) : 432.2 ( [+H]+) .
Ejemplo 68 (4S) -4- (4- (1- (5-Cloropiridin-2-il) -2,2,2- trifluoroetilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 62 utilizando 5-cloropiridin-2carbaldehído en lugar del 5-bromopiridin-2-carbaldehído en la etapa a) . Aceite amarillo Claro. MS (ISP): 401.2 ( [ {37Cl}M+H] +) , 399.2 ( [ {35Cl}M+H] +) .
Ejemplo 69 (4S) -4- (4- (1- (3,5-Diclorofenil) -2,2,2- trifluoroetilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 62 utilizando el 3 , 5-dicloro-benzaldehído en lugar del 5-bromopiridin-2 -carbaldehído en la etapa a) . Sólido ceroso incoloro. MS (ISP) : 436.2 ( [{37Cl}M+H] +) , 434.2 ( [{37C135C1}M+H]+) , 432.2 ([{35Cl} M+H] +) .
Ejemplo 70 (4S) -4- (4- (2,2, 2-Trifluoro-1- (6-metoxipiridin-2 - il) etilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2 -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 62 utilÍ2ando el 6-rnetaxipiridin-2-carbaldehído en lugar del 5-brcrncpiridin-2-carbaldehído en la etapa a) . Aceite incoloro. MS (ISP) : 395.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 71 {5- [2- ( (S) -2 -Amino- , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -piridin-2- il] - (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina a) Ester terc-butílico del ácido (S)-4- [ (E) -2- (6-cloro-piridin-3-il) -vinil] -2 ,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa (a) utilizando el éster dietílico del ácido (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -fosfónico (CAS 561066-65-7) en lugar del éster dietílico del ácido (4-nitro-bencil) -fosfónico. Aceite amarillo. MS (ISP) : 341.2 ( [ {37C1 }M+H] +) , 339.1 ( [{35C1}M+H]+) . b) Éster terc-butílico del ácido (S) -4- [2- (6-cloro-piridin-3 -il) -etil] -2, 2-dimetil Oxazolidin-3-carboxílico A una suspensión agitada del éster terc-butílico del ácido (S) -4- [ (E) -2- (6-cloro-piridin-3 -il) -vinil] -2, 2-dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico (1.0 g) en metanol (70 mi) se agrega platino sobre carbón vegetal (0.58 g, 10 % en peso) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se filtra la mezcla a través de celite y el filtrado se concentra in vacuo para dar el éster terc-butílico del ácido (S) -4- [2 - (6-cloro-piridin-3-il) -etil] -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (949 mg, 94 %) como un aceite incoloro. MS (ISP): 343.2 ( [{37C1}M+H] +) , 341.1 ( C{35C1}M+H] +) , 287.0 ( [ {3C1 }M+H-C4H8] +) , 285.1 ([{35C1} M+H-C4H8]+). c) Ester terc-butílico del ácido (S) -4- {2- [6- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -piridin-3-il] -etil} -2, 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico En un tubo a presión, se combinan el éster tere- butílico del ácido (S) -4- [2- (6-cloro-piridin-3-il) -etil] -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico (0.94 g) , 5-cloropirimidin-2-amina (357 mg) y carbonato de cesio (1.35 g) con dioxano (5 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla se desgasifica por burbujeo a través de argón durante varios minutos. Luego se agregan Xantphos (96 mg) y el complejo de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (86 mg) y el tubo fue sellado. La mezcla de la reacción se agita a 100 °C toda la noche. Luego se enfría la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía por desorción súbita (Si02; gradiente: 0 % a 70 % de EtOAc en hexano) para dar el éster terc-butílico del ácido (S) -4- {2- [6- (5-cloropirimidin-2-ilamino) -piridin- 3 - il] -etil} -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3-carboxilico (417 mg, 35 %) como un Sólido amarillo. MS (ISP) : 436.3 ( [ { 3 C1 }M+H] +) , 434.4 ( [{35C1}M+H] +) , 380.3 ( [{37C1} +H-C4H8] +) , 378.3 ([{35Cl} M+H-C4H8]+). d) (S) -2-Amino-4- [6- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -piridin-3-il] -butan-l-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa b) utilizando el éster terc-butílico del ácido (S) -4-{2- [6- (5-cloropirimidin-2-ilamino) -piridin-3 -il] -etil } -2 , 2-dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico en lugar del éster terc-butílico del ácido (S) -2 , 2-dimetil-4- {2- [4- (5- trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil} -oxazolidin-3 -carboxílico. Sólido café claro. MS (ISP) : 296.3 ( [{37C1}M+H] +) , 294.1 ([{35C1} M+H]+). e) {5- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -piridin-2-il} - (5-cloro-pirimidin-2-il) amina El compuesto del título se. obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa e) utilizando el (S) -2-amino-4- [6- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -piridin-3-il] -butan-l-ol en lugar del (S) -2-amino-4- [4- (4-cloro-fenilamino) -fenil] -butan-l-ol . Sólido blanco. MS (ISP): 321.1 ( [ {37Cl}M+H] +) , 319.1 ( [{35C1}M+H] +) .
Ejemplo 72 {4- [2- ( (S) -2-Amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -2-metil - fenil}- (5-cloro-pirimidin-2 -il) -amina a) Ester terc-butílico del ácido (S) -4 - { 2 - [4 - ( 5 -cloro-pirimidin-2-ilamino) -3 -metil-fenil] -etil) - 2 , 2-dimetil-oxazolidin-3 -carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapas a) -c) utilizando el éster dietílico del ácido (3-metil-4-nitrobencil) -fosfónico (CAS 873458-20-9) en lugar del éster dietílico del ácido (4-nitro-bencil) -fosfónico en la etapa a) y la 2 , 5-dicloropirimidina en lugar del l-bromo-4-clorobenceno en la etapa c) . Aceite amarillo. MS (ISP) : 449.0 ( [ {37Cl}M+H] +) , 447.3 ( [ {35Cl }M+H] +) , 393.3 ( [{37Cl}M+H-C4Ha] +) , 391.1 ([{35Cl} M+H-C4H8] +) . b) (S) -2-Amino-4- [4- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-fenil] -butan-l-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa b) utilizando el éster terc-butílico del ácido (S) -4-{2- [4- (5-cloropirimidin-2-ilamino) -3-metil-fenil] -etil}-2,2-dimetil-oxazolidin-3-carboxílico en lugar del éster terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- {2- [4- (5-trifluorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil } -oxazolidin-3-carboxílico. Sólido blanco. MS (ISP): 309.2 ( [ { 37C1 }M+H] +) , 307.3 ( [{35C1}M+H]+) . c) {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -2-metil-fenil} - (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa e) utilizando el (S) -2-amino-4- [4- (5-cloro-pirimidin-2-ilamino) -3-metil-fenil] -butan-l-ol en lugar del (S) -2-amino-4- [4- (4 -cloro- fenilamino) -fenil] -butan-l-ol . Sólido color blanco mate. MS (ISP): 334.1 ( [ { 37C1 }M+H] +) , 332.1 ( [{35C1}M+H]+) .
Ejemplo 73 (S) -4- (4- (5- (2,2, 2-Trifl oroetoxi) pirimidin-2 - ilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina a) 5 -Bromo-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -pirimidina Al hidruro de sodio (303 mg) se agrega por goteo, bajo una atmósfera de argón, a 0 °C el 2 , 2 , 2-trifluoroetanol (775 µ?) y la mezcla se agita entonces a TA durante 90 minutos. Luego se agrega una solución de la 2,5-dibromopirimidina (1.5 g) en DMF (8 mi) y se continúa la agitación a TA durante 2 horas . La mezcla de la reacción se vierte en hielo (50 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 5.0 mi) . Las capas orgánicas se secan sobre gS04 y se concentran in vacuo para dar la 5-bromo-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -pirimidina (790 mg, 49 %) como un aceite amarillo que fue utilizado en la. siguiente etapa sin purificación adicional. MS (El): 258 ( [ { 81Br}M] +) , 256 ( [ {79Br}M] +) , 189 ([{81Br}M-CF3]+), 187 ( [{79Br}M-CF3] +) . b) ; (S) -4- (4- (5- (2, 2 , 2 -Trifluoroetoxi) pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 13 utilizando la 5-bromo-2- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -pirimidina en lugar del bromobenceno en la etapa a) . Aceite amarillo. MS (ISP) : 382.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 74 (S) -4- (4- (5- (Metilsulfonil)pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol -2 -amina a) 2 , 2 -dimetil-4 - (4 - ( 5 - (metiltio) pirimidin- 2 -ilamino) fenetil ) oxazolidin-3 -carboxilato de (S) - terc-butilo . El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapas a) -c) utilizando la 2-cloro-5-(metiltio) pirimidina (CAS 115581-36-7) en lugar del 1-bromo-4 -clorobenceno en la etapa c) . Aceite amarillo. MS (ISP) : 445.2 ( [M+H] +) . b) 2 , 2-dimetil-4- (4- (5 - (metilsulfinil) pirimidin- 2-ilamino) fenetil) oxazolidin-3 -carboxilato de (4S) -tere-butilo A una solución agitada del 2, 2-dimetil-4- (4- (5- (metiltio) irimidin- 2 -ilamino) fenetil) oxazolidin-3-carboxilato de (S) -tere-butilo (393 mg) en diclorometano (5 mi) se agrega m-CPBA (218 mg) y la agitación se continúa a TA durante 40 minutos. Luego se diluye la mezcla de la reacción con una solución de Na2S03 acuoso y se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se secan sobre MgS04 y se concentra in vacuo para dar el 2 , 2-dimetil-4- (4- (5- (metilsulfinil) irimidin-2-ilamino) fenetil) oxazolidin- 3 -carboxilato de (4S) -tere-butilo (454 mg, 85 % de pureza, 95 % de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ISP) : 461.4 ([M+H]+), 405.3 ( [M+H-C4H8-C02] +) . cj 2 , 2-dimetil-4- (4 - (5- (metilsulfonil) pirimidin- 2-ilamino) fenetil) oxazolidin-3-carboxilato de (S) -tere-butilo A una solución agitada del 2, 2-dimetil-4- (4- (5-(metilsulfinil) pirimidin-2 -ilamino) fenetil) oxazolidin-3 -carboxilato de (4S) -tere-butilo (227 mg) en diclorometano (5 mi) se agrega .n-CPBA (155 mg) y se continúa la agitación a TA durante 40 minutos. La mezcla de la reacción luego se diluye con una solución de Na2S03 acuoso y se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas se secan sobre gS04 y se concentran in vacuo para dar el 2 , 2-dimetil-4- (4- (5-(metilsulfonil) pirimidin-2 -ilamino) fenetil) oxazolidin-3- carboxilato de (S) -tere-butilo (269 mg, 70 % de pureza, 94 % de rendimiento) como un aceite café. MS (ISP) : 477.4 ([M+H]+) , 421.3 ( [M+H-C4H8-C02]+) . d) (S) -2-i¾riino-4- (4- (5- (metilsulf onil) pi iniLdin-2-ilatiiiJio) fenil) butan-l-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa b) utilizando el 2, 2-dimetil-4- (4- (5-( metilsulf onil) pirimidin-2-ilamino) f enetil) oxazolidin-3-carboxilato de (S) -tere-butilo en lugar del éster terc-butílico del ácido (S) -2, 2-dimetil-4- {2- [4- (5-trif luorometil-piridin-2-ilamino) -fenil] -etil } -oxazolidin-3 -carboxílico .
Sólido blanco. MS (ISP) : 337.2 ( [M+H] +) . e_) (S) -4- (4- (5- (Metilsulfonil)pirimidin-2-ilamino) fenetil) - 4 , 5-dihidrooxazol-2-amina El cenpuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa e) utilizando el (S) -2-amino-4- (4- (5 (metilsulf onil) pirimidin-2-ilarnino) fenil) butan-l-ol en lugar de (S) -2-amino-4- [4- (4-cloroferdlamino) -fenil] -butan-l-ol. Sólido blanco. MS (ISP): 362.2 ([M+H]+).
Ejemplo 75 (4S) -4- (4- (5- (Metilsulfinil) irimidin-2 -ilamino) fenetil) -4, 5- dihidrooxazol-2-amina a) (2S) -2-Amino-4- (4- (5- (metilsulfinil) pirimidin-2-ilamino) fenil) butan-l-ol El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 11 etapa b) utilizando el 2 , 2-dimetil-4- (4- (5- (metilsulfinil ) pirimidin-2 -ilamino) fenetil) oxazolidin-3 -carboxilato de (4S) -tere-butilo (Ejemplo 74b) en lugar del éster tere -butílico del ácido (S)-2,2-dimetil-4- {2 - [4- (5- trifluorometil-piridin-2 -ilamino) -fenil] -etil} -oxazolidin- 3 -carboxílico . Aceite amarillo. MS (ISP) : 321.1.2 ( [M+H] +) . b) (4S) -4- (4- (5- (Metilsulfinil) pirimidin-2 -ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina El compuesto del título se obtuvo en analogía con el ejemplo 6 etapa e) utilizando (2S) -2-aminoi-4- (4- (5- (metilsulfinil) pirimidin-2 -ilamino) fenil) butan-l-ol en lugar de (S) -2-amino-4- [4- (4-clorofenilamino) -fenil] -butan-l-ol . Sólido blanco. MS (ISP): 346.2 ( [M+H] +) .
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición utilizables farmacéuticamente poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad a los receptores asociados a la amina de trazas (TAARs) , especialmente TAAR1. Los compuestos fueron investigados de acuerdo con la prueba dada aquí posteriormente.
Materiales y Métodos Construcción de los plásmidos de expresión de TAAR y líneas celulares transfectadas establemente Para la construcción de los plásmidos de expresión, las secuencias de codificación del TAAR 1 del ser humano, de · la rata y del ratón, fueron amplificados a partir del ADN genómico esencialmente como se describe por Lindemann et al. [14] . Se utilizó el sistema de PCR de alta fidelidad, de expansión, (Roche Diagnostics) con Mg2+ 1,5 m y los productos de PCR purificados fueron clonados en el vector de clonación pCR2.1-TOPO (Invitrogen) siguiendo las instrucc iones del fabricante. Los productos de la PCR fueron subclonados en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) , y los vectores de la expresión fueron verificados en la secuencia antes de la introducción en las líneas celulares.
Las células HEK293 (ATCC # CRL-1573) fueron cultivadas esencialmente como se describió por Lindemann et al. (2005) . Para la generación de las líneas celulares transfectadas establemente, las células HEK293 fueron transfectadas con los plásmidos de la expresión de pIRESneo2 que contienen las secuencias de codificación TAAR (descritas anteriormente) con Lipofectamine 2000 (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y 24 horas post-transfección el medio de cultivo se suplementa con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza) . Después del periodo de cultivo de aproximadamente 10 d, los clones fueron aislados, expandidos y probados para verificar la capacidad de respuesta a las aminas de trazas (todos los compuestos comprados de Sigma) con el sistema de inmunoensayo de enzima de cAMP Biotrak (EIA, por sus siglas en inglés) (Amersham) siguiendo el procedimiento de EIA sin acetilación provisto por el fabricante. Las líneas celulares monoclonales las cuales exhibieron una EC50 estable para un periodo de cultivo de 15 pasadas fueron utilizados para todos los estudios subsiguientes.
Ensayo de aglutinación del radioligando sobre TAAR1 de la rata Preparación de la Membrana y Aglutinación del Radioligando Las células HEK-293 que expresan establemente TAAR1 de la rata fueron mantenidas a 37 °C y 5 % de C02 en DMEM que es un medio con alto contenido de la glucosa, que contiene suero de bovino fetal (10 %, inactivado con calor durante 30 minutos a 56 °C) , penicilina/estreptomicina (1 %) , y 375 g/ml de geneticina (Gibco) . Las células fueron liberadas de los frascos de cultivo utilizando tripsina/EDTA, se recolectan, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ y Mg2+) , se convierten en pelotillas a 1,000 rpm durante 5 minutos a 4 °C, se congelan y se almacenan a -80 °C. Las pelotillas congeladas se suspenden en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contiene EDTA 10 mM y se homogeiniza con un aparato Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14 '000 rpm durante 20 s. El material homogéneo se centrifuga a 48 '000 x g durante 30 minutos a 4 °C. Subsiguientemente, el sobrenadante se remueve y se desecha, y las pelotillas se resuspenden en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contiene EDTA 0.1 mM, utilizando el aparato Polytron (20 s a 14 '000 rpm). Este procedimiento fue repetido y las pelotillas finales se resuspenden en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeinizan utilizando el aparato Polytron. Típicamente, las alícuotas de las porciones de la membrana de 2 mi fueron almacenadas a -80 °C. Con cada nuevo lote de las membranas, se determinó la constante de disociación (Kd) por medio de una curva de saturación. El radioligando de TAAR1 3 [H] - (S) -4 - [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (descrita en WO 2009/098857) se utiliza a una concentración igual al valor Kd calculado, que fue usualmente alrededor de 2.3 nM, conduciendo a la aglutinación de aproximadamente 0.2 % del radioligando y una aglutinación específica que representa aproximadamente 85 % de la aglutinación total. La aglutinación no específica fue definida como la cantidad de 3 [H] - (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina aglutinada en la presencia de un ligando no etiquetado 10 µ?. Todos los compuestos fueron probados a un intervalo amplio de concentraciones (10 pM hasta 10 µ?) por duplicado. Los compuestos de prueba (20 µ?/cavidad) fueron transferidos a una placa de 96 cavidades profundas (TreffLab) , y se agregan 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contiene gCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (amortiguador de la aglutinación), 300 µ? del radioligando de 3[H]-(S)-4- [ (etil-fenií-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina a una concentración de 3.3 x Kd en nM y 500 µ? de las membranas (resuspendidas a 50 pg de la proteína por mi) . Las placas de 96 cavidades profundas fueron incubadas durante 1 hora a .4 °C. Las incubaciones fueron terminadas por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtros de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preenjuagado durante 1 hora en polietilenimina (0.3' %) y se lava 3 veces con 1 mi del amortiguador de aglutinación frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (Perkin Elmer) , la placa de Unifilter-96 fue sellada y después de 1 hora la radioactividad fue contada utilizando un contador de centelleos de microplaca TopCount (Packard Instrument Company) .
Ensayo de Aglutinación del Radioligando sobre el TAAR1 del ratón Preparación de la Membrana y Aglutinación del Radioligando Las células HEK-293 que expresan establemente el TAAR1 del ratón fueron mantenidas a 37 °C y 5 ¾ de C02 en un medio elevado en glucosa DMEM, que contiene suero de bovino fetal (al 10 %, inactivado con calor durante 30 minutos a 56 °C) , penicilina/estreptomicina (1 %) , y 375 pg/ml de geneticina (Gibco) . Las células fueron liberadas de los frascos de cultivo utilizando tripsina/EDTA, se recolectan, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ y Mg2+) , se convierten en pelotillas a 1,000 rpm durante 5 minutos a 4 °C, se congelan y se almacenan a -80 °C. Las pelotillas congeladas se suspenden en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contiene EDTA 10 mM y se homogeiniza con un aparato Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14' 000. rpm durante 20 s. El material homogéneo se centrifuga a 48 '000 x g durante 30 minutos a 4 °C. Subsiguientemente, el sobrenadante se remueve y se desecha, y las pelotillas se resuspenden en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contiene EDTA 0.1 mM, utilizando el aparato Polytron (20 s a 14' 000 rpm). Este procedimiento fue repetido y las pelotillas finales se resuspenden en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeinizan utilizando el aparato Polytron. Típicamente, las alícuotas de las porciones de la membrana de 2 mi fueron almacenadas a -80 °C. Con cada nuevo lote de las membranas, se determinó la constante de disociación (Kd) por medio de una curva de saturación. El radioligando de TAAR1 3 [H] - (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (descrita en O 2009/098857) se utiliza a una concentración igual al valor Kd calculado, que fue usualmente alrededor de 0.7 nM, conduciendo a la aglutinación de aproximadamente 0.5 % del radioligando y una aglutinación específica que representa aproximadamente 70 % de la aglutinación total. La aglutinación no específica fue definida como la cantidad de 3 [H] - (S) -4 - [ (etil- fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina aglutinada en la presencia de un ligando no etiquetado 10 µ?. Todos los compuestos fueron probados a un intervalo amplio de concentraciones (10 pM hasta 10 µ?) por duplicado. Los compuestos de prueba (20 µ?/cavidad) fueron transferidos a una placa de 96 cavidades profundas (TreffLab) , y se agregan 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contiene MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) '(amortiguador de la aglutinación), 300 µ? del radioligando de 3 [H] - (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metií] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina a una concentración de 3.3 x Kd en nM y 500 µ? de las membranas (resuspendidas a 50 ug de la proteína por mi) . Las placas de 96 cavidades profundas fueron incubadas durante 1 hora a 4 °C. Las incubaciones fueron terminadas por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtros de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preenjuagado durante 1 hora en polietilenimina (0.3 %) y se lava 3 veces con 1 mi del amortiguador de aglutinación frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (PerkinElmer) , la placa de Unifilter-96 fue sellada y después de 1 hora la radioactividad fue contada utilizando un contador de centelleos de microplaca TopCount (Packard Instrument Company) .
Los compuestos preferidos muestran un valor Ki (µ?) en el ratón o en la rata sobre TAAR1 en el intervalo de < 0.01 µp? como se muestra en la tabla que se da enseguida .
Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser procesados con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y semejantes, pueden ser utilizados, por ejemplo, como portadores para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas, y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-líquidos y semejantes. Dependiendo de la naturaleza de la substancia activa usualmente no se requieren sin embargo ningunos portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de las soluciones y los jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y semejantes. Los portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y semejantes.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener, adicionalmente, conservadores, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores , edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Los mismos también pueden contener todavía otras substancias terapéuticamente valiosas .
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, porque el mismo es un proceso para su producción, el cual comprende llevar uno o más compuestos de la fórmula I y/o las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras substancias valiosas terapéuticamente en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores inertes terapéuticamente .
Las indicaciones aún más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
La dosificación puede variar dentro de limites amplios y tendrá que ser ajustada, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosificación para los adultos puede variar desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La dosis diaria puede ser administrada como una sola dosis o en dosis divididas y, además, el limite superior también puede ser excedido cuando se encuentre que esto va a ser indicado.
Formulación de la Tableta (Granulación en Húmedo) Artículo Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa Anhidra DG 125 105 30 150 Formulación de la Tableta (cont . ) Artículo Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnesio 1 1 . 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar los artículos 1, 2, 3 y 4 y granule con agua purificada. 2. Secar los gránulos a 50 °C. 3. Hacer pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado. 4. Agregar el artículo 5 y mezclar durante tres minutos; comprima sobre una prensa adecuada.
Formulación de una Cápsula Artículo Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa Hidratada 159 123 148 — 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar los artículos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Agregar los artículos 4 y 5 y mezcle durante 3 minutos . 3. Llenar en una cápsula adecuada.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. . Un compuesto de la fórmula caracterizado porque: R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C(O) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C (O) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; es fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; X es un enlace o -CH(CF3)-; Ar es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más R3 ; o una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente adecuada .
2. Un compuesto de la fórmula la que está abarcado por los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C (O) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C(O) -alquilo inferior o. cicloalquilo de C3-6; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; es fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; Ar es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalraente por uno o más de R3 ; o una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente adecuada .
3. Un compuesto de la fórmula la de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones .1 o 2, caracterizado porque Ar es arilo, seleccionado de fenilo o naftilo.
4. Un compuesto de la fórmula la de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque los compuestos son: (S) -4- (4- (Naftalen- 1-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- (4- (8-Cloronaftalen-l-ilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2 -amina (S) -4-{2- [4- (4 -Cloro- fenilamino) -fenil] -etil } -4 , 5 -dihidro-oxazol-2-ilamina (S) -4-{2- [4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilamino) -fenil] -etil}-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S) -4- {2- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -fenil] -etil} -4 , 5-dihidro-oxazol-2 -ilamina (S) -4- {2- [4- (4 -Metoxi-fenilamino) -fenil] -etil} -4, 5-dihidro-oxazol-2 -ilamina (S) -4- (4- (3-Metil-4- (trifluorometoxi) fenilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2 -amina (S) -4- [2- (4 -Fenilamino- fenil) -etil] -4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamina (S) -4- (4- (p-Tolilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina o (S) -4- (4- (3, 4 -Diclorofenilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina .
5. Un compuesto de la fórmula la de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque Ar es heteroarilo, seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo.
6. Un compuesto de la fórmula la de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, caracterizado porque los compuestos son: (S) -4- (4- (Quinolin-8-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4 - (4 - (5-Fluoropiridin-2-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2 -amina (S) -4- (4- (6-Metilquinolin-8-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil} - (5-trifluorometil-piridin-2-il) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil}- (5-cloro-piridin-2-il) -amina 6-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenilamino} -nicotinonitrilo (S) -4- (4- (6- (Trifluorometil) irimidin-4-ilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol- 2 - mina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil}- (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-fluoro-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil}- (3-fluoro-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (4-fluoro-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (4-trifluorometil -piridin- 2- il) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (6-metil-pirimidin-4-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (6-metil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6-cloro-pirazin-2-il) -amina {4 - [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] - fenil} - (6-cloro-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil}- (5-metil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (5-metoxi-piridin-2-il) -amina 6-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenilamino} -pirazin-2-carbonitrilo {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (6-cloro-pirimidin-4-il) -amina {4 - [2 - (.(S) -2 -Amino-4 , 5 -dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (6-metoxi-pirimidin-4 -il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (2-metil-pirimidin-4-il) -amina Clorhidrato de (S) -4- (4- (pirimidin-4 - ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (4-metoxi-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-etil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-metoxi-pirimidin-2-il) -amina 5-{4-[2-((S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenilamino} -pirazin-2-carbonitrilo {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (4-trifluororaetil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (3-cloro-pirazin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (6-cloro-4-trifluorometil-piridin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6-metil-pirazin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (6-cloro-2 -metoxi-pirimidin-4il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (4-metilsulfanil-pirimidin-2-il) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-metil-pirimidin-2-il) -amina 1- (2-{4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenilamino} -pirimidin-5-il) etanona (4- [2- ( (S) -2-Amino- , 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (4-metil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-propil-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (2-cloro-pirimidin-5-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4 , 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil} - (5-bromo-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (4S, 5S) -2-Amino-5-metil-4 , 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenil} - (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -fenil}- (5-ciclopropil-pirimidin-2 - il) amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 - il) -etil] -fenil} - (5-etoxi-pirimidin-2-il) -amina (S) -4- (4- (5- (Trifluorometil) pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- (4- (5- terc-Butil-pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (S) -4- (4- (5- (Pentan-3 -il) pirimidin-2 -ilamino) fenetil.) -4, 5-dihidrooxazol-2-amina 2-{4-[2-((S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4 -il) -etil] -fenilamino} -pirimidin-5-carbonitrilo (S) -4- (4- (5-Ciclobutilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2 -amina (S) -4- (4- (5-Isopropilpirimidin-2-ilamino) fenetil) -4,5-dihidrooxazol-2-amina {4- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -2-metil-fenil} - (5-cloro-pirimidin-2-il) -amina o (S) -4- (4-. (5- (2, 2, 2-Trifluoroetoxi)pirimidin-2-ilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina.
7. Un compuesto de la fórmula Ib que está abarcado por los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C (O) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-s; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (O) -alquilo inferior, S (O) 2-alquilo inferior, C(0) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; es fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; . Ar es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más de R3; o una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente adecuada .
8. Un compuesto de la fórmula Ib de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, caracterizado porque Ar es arilo, seleccionado de fenilo o naftilo.
9. Un compuesto de la fórmula Ib de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 u 8, caracterizado porque los compuestos son: (4S)-4-{4-(l- (4-Clorofenil) -2,2, 2-trifluoroetilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (mezcla 1:1 de epimeros) (+) - (S) -4- (4- ( (S) -1- (4-Clorofenil) -2,2,2-trifluoroetilamino) fenetil ) - , 5-dihidrooxazol-2-amina (-) (S) -4- (4- ( (R) -1- (4-clorofenil) -2,2,2-trifluoroetilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina (4S) -4- (4- (2,2,2-Trifluoro-l- (3-fluorofenil) etilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina o (4S) -4- (4- (2, 2,2-Trifluoro-l- (4- (trifluorometil) fenil) etilamino) fenetil) -4 , 5-dihidrooxazol-2-amina.
10. Un compuesto de la fórmula Ib de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7, caracterizado porque Ar es heteroarilo, seleccionado de piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o quinolinilo.
11. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es piridinilo.
12. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 11, caracterizado porque el compuesto es la {5- [2- ( (S) -2-Amino-4, 5-dihidro-oxazol-4-il) -etil] -piridin-2-il) - (5-cloro-pirimidin-2-ilo) -amina.
13. Un proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque comprende: a) ciclizar un compuesto de la fórmula con bromuro de cianógeno (BrCN) hasta un compuesto fórmula en donde las definiciones de R1, R2, R3, R4, Ar y X son como se describieron de conformidad con la reivindicación 1, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque se fabrica por un proceso de conformidad con la reivindicación 13.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para usarse el tratamiento de la depresión, trastornos de la ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , trastornos relacionados con la tensión, trastornos sicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas , enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, trastornos de abuso de substancias, trastornos metabólicos tales como trastornos de la alimentación, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y de la asimilación de la energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis a la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares.
17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para usarse como substancias activas terapéuticas.
18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para usarse como substancias activas terapéuticas para el tratamiento de la depresión, trastornos de la ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , trastornos relacionados con la tensión, trastornos sicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas , enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, trastornos de abuso de substancias, trastornos metabólicos tales como trastornos de la alimentación, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y de la asimilación de la energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis a la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares .
19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la depresión, trastornos de la ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , trastornos relacionados con la tensión, trastornos sicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, trastornos de abuso de substancias, trastornos metabólicos tales como trastornos de la alimentación, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y de la asimilación de la energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis a la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más halógenos, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S (0) -alquilo inferior, S (0) 2-alquilo inferior, C(0) -alquilo inferior o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, S-alquilo inferior, S(0) -alquilo inferior, S(0)2-alquilo inferior, C(0) -alquilo inferior' o cicloalquilo de C3-6; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; (A) es fenilo o piridinilo, en donde el átomo N puede estar en diferentes posiciones; X es un enlace o -CH(CF3)-; Ar es arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente por uno o más R3; o a una sal de adición ácida del mismo farmacéuticamente adecuada. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen tienen una buena afinidad a los receptores asociados a la amina de trazas (TAARs) , especialmente TAAR1. Los compuestos pueden ser utilizados para el tratamiento de la depresión, trastornos de la ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , trastornos relacionados con la tensión, trastornos sicóticos tales como la esquizofrenia, enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, trastornos de abuso de substancias y trastornos metabólicos tales como trastornos de la alimentación, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos del consumo y de la asimilación de la energía, trastornos y mal funcionamiento de la homeostasis a la temperatura corporal, trastornos del sueño y del ritmo circadiano, y trastornos cardiovasculares. \
MX2013004547A 2010-11-02 2011-10-26 Derivados de dihidrooxazol-2-amina. MX349738B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10189624 2010-11-02
PCT/EP2011/068705 WO2012059371A1 (en) 2010-11-02 2011-10-26 Dihydrooxazol-2-amine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013004547A true MX2013004547A (es) 2013-06-28
MX349738B MX349738B (es) 2017-08-10

Family

ID=44883239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013004547A MX349738B (es) 2010-11-02 2011-10-26 Derivados de dihidrooxazol-2-amina.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8673950B2 (es)
EP (1) EP2635560B1 (es)
JP (1) JP5661192B2 (es)
KR (1) KR101488123B1 (es)
CN (1) CN103189364B (es)
BR (1) BR112013010558A2 (es)
CA (1) CA2816181C (es)
ES (1) ES2554679T3 (es)
HK (1) HK1182102A1 (es)
MX (1) MX349738B (es)
RU (1) RU2587512C2 (es)
WO (1) WO2012059371A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU0900798D0 (en) 2009-12-21 2010-03-01 Vichem Chemie Kutato Kft 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
EP3452473A1 (en) * 2016-05-04 2019-03-13 Purdue Pharma L.P. Oxazoline pseudodimers, pharmaceutical compositions and the use thereof
CN110036656B (zh) 2017-03-30 2022-10-11 伊巴西斯公司 无需sms的esim简档切换
CN111620832B (zh) * 2020-07-16 2022-07-05 南京工业大学 一种多取代噁唑啉化合物及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167760B (es) * 1972-10-20 1975-12-25
DE2253555A1 (de) 1972-11-02 1974-05-09 Hoechst Ag Oxazolo-pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
DK302185A (da) 1984-07-05 1986-01-06 Rolland Sa A 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
BRPI0720047A2 (pt) * 2006-12-13 2013-12-24 Hoffmann La Roche 2-imidazóis como ligantes para receptores associados a aminas de traço (taar)
KR101275405B1 (ko) * 2007-02-02 2013-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 장애의 치료용 ｔａａｒ1 리간드로서 2-아미노옥사졸린
AU2008214774A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as TAAR1 ligands
PE20110215A1 (es) * 2008-07-24 2011-03-31 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo
US8354441B2 (en) * 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2635560A1 (en) 2013-09-11
CN103189364A (zh) 2013-07-03
US20120108609A1 (en) 2012-05-03
RU2013123901A (ru) 2014-12-10
WO2012059371A1 (en) 2012-05-10
JP2013541569A (ja) 2013-11-14
HK1182102A1 (en) 2013-11-22
US8673950B2 (en) 2014-03-18
EP2635560B1 (en) 2015-09-30
CA2816181A1 (en) 2012-05-10
MX349738B (es) 2017-08-10
CN103189364B (zh) 2015-08-12
CA2816181C (en) 2018-12-04
KR101488123B1 (ko) 2015-01-29
JP5661192B2 (ja) 2015-01-28
ES2554679T3 (es) 2015-12-22
RU2587512C2 (ru) 2016-06-20
BR112013010558A2 (pt) 2016-08-02
KR20130089262A (ko) 2013-08-09
US20130345241A1 (en) 2013-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2688870B1 (en) Heterocyclic amine derivatives
TWI439451B (zh) 雜環胺衍生物
US10023559B2 (en) Substituted azetidine derivatives
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
US9487501B2 (en) Pyrazole carboxamide compounds and uses thereof
EP2635560B1 (en) Dihydrooxazol-2-amine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration