CN103189364B - 二氢噁唑-2-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；R4是氢或低级烷基；(A)是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；X是键或-CH(CF3)-；Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；或者涉及它们药学上合适的酸加成盐。现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。

Description

二氢噁唑-2-胺衍生物
本发明涉及式I的化合物，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R4是氢或低级烷基；
是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；
X是键或-CH(CF3)-；
Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；
或涉及它们药学上合适的酸加成盐。
本发明包括所有的外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或旋光异构体。此外，本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。该化合物可以用于以下各项的治疗：抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
对于可以结合至肾上腺素受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP0717037)在用于治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格的调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他情况如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神药物滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅被猜测是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相连的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，提出这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保留的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。TA的调节异常显示有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病性精神障碍、注意缺陷多动障碍、精神药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
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11McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101；
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13Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects ofamphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors.Genomics85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病性精神障碍、帕金森病、糖尿病、焦虑症和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
如本文所使用的，术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上面所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
如本文所使用的，术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义且其经由氧原子连接且其中至少一个氢原子被卤素代替的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是亚烷基环，其含有3至6个碳环原子。
术语“芳基”，涉及芳族碳环如涉及苯基或萘基环，优选苯环。
术语“杂芳基”是指芳族6元单环或是指10元双环，其可以包含1、2或3个选自氮的杂原子，如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物，
R1是氢或低级烷基；
R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R4是氢或低级烷基；
是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；
Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；
或其药学上合适的酸加成盐。
一组式Ia中的化合物是其中Ar是选自苯基或萘基中的芳基的那些，例如以下化合物：
(S)-4-(4-(萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(8-氯萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-{2-[4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-[2-(4-苯基氨基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-(4-(对-甲苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺，或
(S)-4-(4-(3，4-二氯苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺。
再一组式Ia中公开的化合物是其中Ar是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基中的杂芳基的那些，例如以下化合物
(S)-4-(4-(喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-氟吡啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(6-甲基喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-吡啶-2-基)-胺
6-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-烟腈
(S)-4-(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3-氟-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-氟-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-胺
6-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪-2-甲腈
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺
(S)-4-(4-(嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺盐酸盐
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
5-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪-2-甲腈
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3-氯-吡嗪-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-吡嗪-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲硫基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺
1-(2-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-乙酮
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2-氯-嘧啶-5-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((4S，5S)-2-氨基-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-胺
(S)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-(戊-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
2-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-甲腈
(S)-4-(4-(5-环丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-异丙基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺，或
(S)-4-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺。
另一个实施方案是式Ib的化合物
R1是氢或低级烷基；
R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R4是氢或低级烷基；
是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；
Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；
或其药学上合适的酸加成盐。
一组来自式Ib的化合物是其中Ar是选自苯基或萘基中的芳基的那些，例如以下化合物：
(4S)-4-(4-(1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺(差向异构体的1∶1混合物)
(+)-(S)-4-(4-((S)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(-)-(S)-4-(4-((R)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(4S)-4-(4-(2，2，2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺，或
(4S)-4-(4-(2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺。
一组来自式Ib的化合物是其中Ar是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基中的杂芳基的那些。
本发明的另一个实施方案是其中是吡啶基的式I的化合物，例如化合物
{5-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-吡啶-2-基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺。
本发明的式I的化合物和它们的药用盐可以通过本领域的已知方法制备，例如，通过下面描述的方法制备，所述方法包括
a)将下式的化合物
用溴化氰(BrCN)环化为式I的化合物，
其中定义R1、R2、R3、R4、Ar和X如上面所述，并且，如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1-5中和在对具体化合物1-75的制备的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独的反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1至5中给出的顺序，然而，根据原材料和它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中或实施例中引用的参考文献中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
一般程序
方案1
R3、R4和Ar如上面所述。
步骤A：醛1(CAS95715-87-0)与膦酸酯2(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯[CAS2609-49-6]或(3-甲基-4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯[CAS873458-20-9])之间的维蒂希反应可以通过以下方式完成：使用碱如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA，在溶剂如THF、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中，在-78℃至80℃的温度持续15分钟-8小时，以及如果合适，用于叶立德生成的冠醚的任选加入，并且之后将叶立德与羰基化合物在相同的溶剂中在0至80℃的温度缩合1-24小时。备选地，可以将碱、羰基化合物和任选的冠醚在没有叶立德的预形成的情况下在-78℃至80℃的温度同时加入至反应混合物中。
优选的条件是在-78℃使用LDA(由N，N-二异丙胺用n-BuLi的处理原位制备)作为碱和THF作为溶剂，使膦酸酯在-78℃反应1小时形成叶立德，并且之后与羰基组分缩合升温至室温过夜。
步骤B：烯烃3在具有硝基的伴随还原的情况下的还原可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAcCH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化实现。
优选的条件是甲酸铵在木炭上的钯的存在下在MeOH中在50℃持续1小时。
步骤C：C-N键形成可以通过将芳基胺4用芳基溴5在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二噁烷中在110℃加热的密封管中过夜。
备选的优选条件是根据Dommisse和合作者的程序(Tetrahedron2001，57，7027-7034)，催化的乙酸钯(II)，催化的2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和碳酸钾在甲苯中在110℃加热的密封管中1小时。
步骤D：6的氨基醇保护基团的同时断裂可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时，或者4N HCl在二噁烷和THF中在60℃持续2小时。
步骤E：氨基醇7至相应的2-氨基噁唑啉Ia-1的环化可以通过用溴化氰在作为溶剂的THF和作为碱的K2CO3中在室温处理过夜完成，或者通过用溴化氰在作为溶剂的甲醇和作为碱的乙酸钠中在0℃至室温处理过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时完成。
优选的条件是用甲醇作为溶剂和乙酸钠作为碱在室温过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时。
方案2
步骤A：醛2(CAS95715-87-0)与(4-溴-苄基)-膦酸二乙酯8(CAS38186-51-5)之间的维蒂希反应可以通过以下方式完成：使用碱如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA，在溶剂如THF、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中，在-78℃至80℃的温度持续15分钟-8小时，以及如果合适，用于叶立德生成的冠醚的任选的加入，并且之后将叶立德与羰基化合物在相同的溶剂中在0至80℃的温度缩合1-24小时。备选地，可以将碱、羰基化合物和任选的冠醚在没有叶立德的预形成的情况下在-78℃至80℃的温度同时加入至反应混合物中。
优选的条件是在-78℃使用LDA(由N，N-二异丙胺用n-BuLi的处理原位制备)作为碱和THF作为溶剂，使膦酸酯在-78℃反应1小时形成叶立德，并且之后与羰基组分缩合升温至室温过夜。
步骤B：9的保护基团的同时断裂以给出氨基醇10可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续3小时。
步骤C：氨基醇10的氨基的选择性保护可以通过用碳酸二叔丁酯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚、二噁烷、THF或TBME中处理实现。
优选的条件是N，N-二异丙基乙胺在THF中在室温过夜。
步骤D：11的烯键在没有芳基-溴键的伴随断裂的情况下的还原可以通过用氢在常压或升高的压力下用催化剂如PtO2或Pt/C在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAcCH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中氢化完成。
优选的条件是在木炭上的10％铂在MeOH中在室温持续3小时。
步骤E：醇12至相应的醛13的氧化可以通过如下完成：使用得自DMSO的氧化试剂，例如通过使用草酰氯以及用三乙胺根据Swern的方法的后继处理而活化的DMSO，或通过使用三氧化硫-吡啶配合物在三乙胺的存在下根据Doering的方法活化的DMSO。
优选的条件是三氧化硫-吡啶配合物和三乙胺在DMSO中在0℃至室温的温度持续30分钟。
步骤F：甲基至醛13的亲核加成可以通过与有机金属试剂如甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁或甲基锂反应完成。该反应在醚性溶剂如二乙醚、二噁烷、THF或TBME中进行。
优选的条件是甲基溴化镁在THF和二乙醚的混合物中在0℃并且之后在室温持续4小时。反应给出醇14，为差向异构体的混合物，在该阶段不需要将其分离。
步骤G：醇14作为环状缩醛胺的保护可以通过用2，2-二甲氧基丙烷在催化量的有机酸如对甲苯磺酸或樟脑磺酸的存在下处理完成。该反应可以使用过量的2，2-二甲氧基丙烷作为溶剂，或在另外的非质子共溶剂如卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚、二噁烷、THF或TBME的存在下进行。该反应可以在室温或在升高的温度如溶剂的回流温度进行。
优选的条件是对甲苯磺酸在二氯甲烷中在室温过夜。
该反应给出差向异构体产物15和16，在该阶段其可以通过色谱容易地分离。
步骤H：C-N键形成以给出亚胺17可以通过芳基溴15与二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)之间在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二噁烷、DME、THF、甲苯和DMF中在升高的温度的偶联反应完成。
优选的条件是Pd2(dba)3、BINAP和叔丁醇钠在甲苯中在100℃过夜。
步骤I：亚胺17的脱保护以给出苯胺18可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化，或者通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pt/C或Pd/C在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAcCH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中的转移氢化完成。
优选的条件是10％钯在木炭和MeOH中的甲酸铵上在60℃持续1小时。
可以按照与反应步骤H和I相似的次序将芳基溴16转化为苯胺19。
方案3
步骤A：C-N键形成可以通过芳基胺18用芳基溴5在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二噁烷中在110℃加热的密封管中过夜。
备选的优选条件是根据Dommisse和合作者的程序(Tetrahedron2001，57，7027-7034)，催化的乙酸钯(II)、催化的2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和碳酸钾在甲苯中在110℃加热的密封管中持续1小时。
步骤B：20的氨基醇保护基团的同时断裂可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时或4NHCl在二噁烷和THF中在60℃持续2小时。
步骤C：氨基醇21至相应的2-氨基噁唑啉Ia-2的环化可以通过用溴化氰在作为溶剂的THF和作为碱的K2CO3中在室温过夜处理完成，或通过用溴化氰在作为溶剂的甲醇和作为碱的乙酸钠中在0℃至室温处理过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时完成。
优选的条件是甲醇作为溶剂和乙酸钠作为碱在室温过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时。
可以按照与反应步骤A、B和C相似的次序将胺19转化为2-氨基噁唑啉Ia-3。
方案4
步骤A：醛1(CAS95715-87-0)与膦酸酯22(6-氯-吡啶-3-基甲基)-膦酸二乙酯[CAS561066-65-7])之间的维蒂希反应可以通过以下方式完成：使用碱如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA在溶剂如THF、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中，在-78℃至80℃的温度持续15分钟-8小时，以及如果合适，用于叶立德生成的冠醚的任选的加入并且之后将叶立德与羰基化合物在相同的溶剂中在0至80℃的温度缩合1-24小时。备选地，可以将碱、羰基化合物和任选的冠醚在没有叶立德的预形成的情况下在-78℃至80℃的温度同时加入至反应混合物。
优选的条件是在-78℃使用LDA(由N，N-二异丙胺用n-BuLi的处理原位制备)作为碱和THF作为溶剂，使膦酸酯在-78℃反应1小时形成叶立德，并且之后与羰基组分缩合升温至室温过夜。
步骤B：烯烃23在没有氯基团的伴随还原的情况下的还原可以通过用氢在常压或升高的压力下用催化剂如PtO2或Pt-C在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二噁烷、THF、HOAc、EtOAcCH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中氢化实现。
优选的条件是在木炭上的铂作为催化剂的存在下用MeOH作为溶剂在室温和大气压力氢化15分钟。
步骤C：C-N键形成可以通过芳基氯24用芳基胺25在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二噁烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是根据van Leeuwen和合作者的程序的修改(Tetrahedron.Lett.1999，40，3789-3790)，催化的三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物、催化的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(xantphos)和碳酸铯在二噁烷中在100℃加热的密封管中过夜。
步骤D：26的氨基醇保护基团的同时断裂可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时，或4NHCl在二噁烷和THF中在60℃持续2小时。
步骤E：氨基醇27至相应的2-氨基噁唑啉Ia-4的环化可以通过用溴化氰在作为溶剂的THF和作为碱的K2CO3中在室温处理过夜完成，或者通过用溴化氰在作为溶剂的甲醇和作为碱的乙酸钠中在0℃至室温处理过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时完成。
优选的条件是甲醇作为溶剂和乙酸钠作为碱在室温过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时。
方案5
步骤A：三氟甲基至芳族醛28的加成可以通过用(三氟甲基)三甲基硅烷在氟离子的源如四丁基氟化铵的存在下处理完成。
优选的条件是使用THF作为溶剂在0℃持续30分钟，并且之后在室温持续2小时。
步骤B：醇29至相应的三氟甲磺酸酯30的转化可以通过用碱如NaH、KOtBu、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS或LDA在非质子有机溶剂如THF、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中在-78℃至80℃的温度去质子化15分钟-2小时，之后通过用三氟甲磺酰氯处理完成。
优选的条件是在室温使用氢化钠作为碱和二乙醚作为溶剂去质子化30分钟，之后用三氟甲磺酰氯在室温处理15分钟。
步骤C：C-N键形成可以通过三氟甲磺酸酯30用芳基胺4在碱如NaH、KOtBu、n-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS或LDA的存在下在非质子有机溶剂如THF、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中在-78℃至80℃的温度处理15分钟-2小时，之后通过用三氟甲磺酰氯处理完成。
优选的条件是胺4在室温使用氢化钠作为碱和THF作为溶剂去质子化15分钟，之后用三氟甲磺酸酯30在室温处理过夜。
步骤D：31的氨基醇保护基团的同时断裂可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续2小时，或者4N HCl在二噁烷和THF中在60℃持续2小时。
步骤E：氨基醇32至相应的2-氨基噁唑啉Ib-1的环化可以通过用溴化氰在作为溶剂的THF和作为碱的K2CO3中在室温处理过夜完成，或者通过用溴化氰在作为溶剂的甲醇中和作为碱的乙酸钠中在0℃至室温处理过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时完成。
优选的条件是甲醇作为溶剂和乙酸钠作为碱在室温过夜，之后用氨水溶液在室温处理1小时。
实验
实施例1
(S)-4-(4-(喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用8-溴-喹啉代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：333.2([M+H]+)。
实施例2
(S)-4-(4-(萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用1-溴-萘代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：332.2([M+H]+)。
实施例3
(S)-4-(4-(5-氟吡啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用2-溴-5-氟吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：301.2([M+H]+)。
实施例4
(S)-4-(4-(6-甲基喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用8-溴-6-甲基-喹啉代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：347.2([M+H]+)。
实施例5
(S)-4-(4-(8-氯萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用1-溴-8-氯-萘代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：368.1([{37Cl}M+H]+)，366.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例6
(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
a)(S)-2，2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向冷却至-78℃的搅拌下的二异丙胺(10.9ml)在THF(350ml)中的溶液滴加正丁基锂在己烷中的溶液(48.3ml，1.6M)。将冷却浴移除并且允许反应混合物升温至10℃，之后再冷却至-78℃。之后滴加(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯(16.3g，CAS2609-49-6)在THF(300ml)中的溶液并且将反应混合物在-78℃搅拌1小时。之后在1小时内滴加(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(15.0g，CAS95715-87-0)在THF(250ml)中的溶液并且之后使得混合物升温至室温过夜。之后将混合物用乙酸乙酯稀释并且通过加入2N盐酸水溶液酸化。之后将混合物相继地用水和饱和盐水洗涤。将有机相分离并用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)提纯，以给出(S)-2，2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(15.9g，77％)，为黄色油状物。MS(EI)：333([M-CH3]+)，292([M-C4H8]+)，277([M-CH3-C4H8]+)，57([C4H9]+)。
b)(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向搅拌下的(S)-2，2-二甲基-4-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(12.0g)在甲醇(500ml)中的悬浮液加入甲酸铵(32.6g)和木炭上的钯(1.83g，10重量％)，并且将混合物在50℃加热1小时。之后将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩。之后将残留物放入在乙酸乙酯中并用水洗涤。将相分离并且将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)提纯，以给出(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(8.72g，79％)，为黄色油状物。MS(ISP)：321.4([M+H]+)。
c)(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔 丁酯
在压力管中，将(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.3g)、1-溴-4-氯苯(215mg)和碳酸铯(458mg)与二噁烷(3ml)合并以给出黄色悬浮物。将混合物通过氩鼓泡脱气数分钟。之后加入Xantphos(32.5mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(29.1mg)并且将管密封。将反应混合物在110℃搅拌过夜。之后将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(SiO2；梯度：己烷中0％至100％EtOAc)提纯，以给出(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(228mg，57％)，为黄色油状物。MS(EI)：432({37Cl}M+)，430({35Cl}M+H-OH+)，376({37Cl}[M-C4H8]+)，374({35Cl}[M-C4H8]+)，231({37Cl}[ClC6H4NHC6H4CH＝CH2]+)，229({35Cl}[ClC6H4NHC6H4CH＝CH2]+)，57([C4H9]+)。
d)(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇
向压力管中的(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(220mg)在THF(3ml)中的溶液加入HCl溶液(2.55ml，二噁烷中的4M溶液)。将管密封并且将反应混合物在60℃摇动2小时。之后将混合物冷却至室温并且倒入至1M NaOH水溶液中并且用EtOAc萃取。之后将相分离并且将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩以给出(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇(148mg，定量)，为黄色油状物，在不进一步提纯的情况下将其在下一个步骤中使用。MS(ISP)：293.0([{37Cl}M+H]+)，291.1([{35Cl}M+H]+)。
e)(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
向搅拌下的(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇(210mg)和乙酸钠(121mg)在甲醇(5ml)中的悬浮液滴加溴化氰(68mg)在甲醇(0.3ml)中的溶液。之后将所得到的浅黄色溶液在室温搅拌16h。滴加氨水溶液(0.4ml，25％)并且继续搅拌另外一小时。之后将混合物在真空中浓缩并且将残留物通过柱色谱(Flash-NH2，得自Separtis；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯，以给出(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(74mg，48％)，为黄色固体。MS(ISP)：318.1([{37Cl}M+H]+)，316.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例7
(S)-4-{2-[4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
使用1-溴-4-氯-2-氟苯代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：336.1([{37Cl}M+H]+)，334.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例8
(S)-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
使用1-溴-4-(三氟甲基)苯代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：350.1([M+H]+)。
实施例9
(S)-4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
使用1-溴-4-甲氧基苯代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
实施例10
(S)-4-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：380.2([M+H]+)。
实施例11
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
a)(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯
在压力管中，将(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(100mg)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(57mg)和碳酸钾(431mg)与甲苯(1ml)合并以给出黄色溶液。混合物通过氩鼓泡脱气数分钟。之后加入BINAP(12mg)和乙酸钯(II)(2mg)并且将管密封。将反应混合物在110℃搅拌1小时。之后将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(SiO2；梯度：己烷中的0％至40％EtOAc)提纯，以给出(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(55mg，38％)，为黄色无定形固体。MS(ISP)：466.3([M+H]+)，410.2([M+H-C4H8]+)，366.2([M+H-C4H8-CO2]+)。
b)(S)-2-氨基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-丁-1-醇
向(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(54mg)在乙腈(0.5ml)中的溶液加入水(1.5ml)和三氟乙酸(0.071ml)。将混合物在80℃加热2h。之后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将所得到的混合物相继用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，之后将相分离并且将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以给出(S)-2-氨基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-丁-1-醇(38mg，定量)，为黄色油状物，在不进一步提纯的情况下将其在下一个步骤中使用。MS(ISP)：326.3([M+H]+)。
c){4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-胺
使用(S)-2-氨基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：351.2([M+H]+)。
实施例12
(S)-6，6′-(4-(2-(2-氨基-4，5-二氢噁唑-4-基)乙基)苯基氮烷二基)二烟腈
使用6-氯烟腈代替步骤a)中的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，与实施例11类似地获得标题化合物。黄色无定形固体。MS(ISP)：410.2([M+H]+)。
实施例13
(S)-4-[2-(4-苯基氨基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
a)(S)-2，2-二甲基-4-[2-(4-苯基氨基-苯基)-乙基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
使用溴苯代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6步骤a)-c)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：397.2([M+H]+)，297.3([M+H-C4H8-CO2]+)。
b)(S)-2-氨基-4-(4-苯基氨基-苯基)-丁-1-醇
使用(S)-2，2-二甲基-4-[2-(4-苯基氨基-苯基)-乙基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：257.2([M+H]+)。
c){4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-三氟甲基-吡啶-2- 基)-胺
使用(S)-2-氨基-4-(4-苯基氨基-苯基)-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：282.2([M+H]+)。
实施例14
(S)-4-(4-(对-甲苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用1-溴-4-甲基苯代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。灰白色固体MS(ISP)：296.2([M+H]+)。
实施例15
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-吡啶-2-基)-胺
使用2，5-二氯吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。灰白色固体MS(ISP)：319.1([{37Cl}M+H]+)，317.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例16
6-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-烟腈
使用6-氯烟腈代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。灰白色固体MS(ISP)：308.2([M+H]+)。
实施例17
(S)-4-(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：352.1([M+H]+)。
实施例18
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
使用2，5-二氯嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例19
(S)-4-(4-(3，4-二氯苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用4-溴-1，2-二氯苯代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无色无定形固体MS(ISP)：354.1([{37Cl}M+H]+)，352.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，350.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例20
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-氟嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体MS(ISP)：302.1([M+H]+)。
实施例21
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3-氟-吡啶-2-基)-胺
使用2-氯-3-氟吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无色油状物。MS(ISP)：301.1([M+H]+)。
实施例22
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-氟-吡啶-2-基)-胺
使用2-氯-4-氟吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：301.1([M+H]+)。
实施例23
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
使用2-氯-4-三氟甲基吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
实施例24
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-嘧啶-4-基)-胺
使用4-氯-6-甲基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
实施例25
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
使用2-氯-6-甲基吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：297.2([M+H]+)。
实施例26
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
使用2-氯-6-三氟甲基吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：351.1([M+H]+)。
实施例27
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺
使用2，6-二氯-吡嗪代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例28
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-吡啶-2-基)-胺
使用2，6-二氯-吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无色固体。MS(ISP)：319.1([{37Cl}M+H]+)，317.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例29
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-甲基吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无色固体。MS(ISP)：297.2([M+H]+)。
实施例30
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-甲氧基吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无色固体。MS(ISP)：313.2([M+H]+)。
实施例31
6-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪-2-甲腈
使用6-氰基-2-氯吡嗪代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无色固体。MS(ISP)：309.1([M+H]+)。
实施例32
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-嘧啶-4-基)-胺
使用4，6-二氯嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例33
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺
使用4-氯-6-甲氧基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
实施例34
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺
使用4-氯-2-甲基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
实施例35
(S)-4-(4-(嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺盐酸盐
将{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-嘧啶-4-基)-胺(16mg，实施例32)溶解在甲醇中以给出无色溶液。将混合物通过氩鼓泡脱气数分钟。加入木炭上的10％钯(11mg)并且将反应混合物在充氢气球下在室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩以给出(S)-4-(4-(嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺盐酸盐(14mg，87％)，为白色固体。MS(ISP)：284.2([M+H]+)。
实施例36
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-4-甲氧基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
实施例37
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-乙基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：312.2([M+H]+)。
实施例38
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-甲氧基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
实施例39
5-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪-2-甲腈
使用5-氰基-2-氯吡嗪代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：309.1([M+H]+)。
实施例40
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：352.1([M+H]+)。
实施例41
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3-氯-吡嗪-2-基)-胺
使用2，3-二氯吡嗪代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例42
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
使用2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：387.1([{37Cl}M+H]+)，385.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例43
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-吡嗪-2-基)-胺
使用2-氯-6-甲基吡嗪代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
实施例44
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺
使用4，6-二氯-2-甲氧基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：350.3([{37Cl}M+H]+)，348.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例45
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲硫基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-4-(甲硫基)嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无定形黄色固体。MS(ISP)：330.1([M+H]+)。
实施例46
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-甲基-嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
实施例47
1-(2-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-乙酮
使用1-(2-氯-嘧啶-5-基)-乙酮代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：326.2([M+H]+)。
实施例48
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-4-甲基-嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。无定形无色固体。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
实施例49
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-丙基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：326.2([M+H]+)。
实施例50
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2-氯-嘧啶-5-基)-胺
使用5-溴-2-氯嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：320.1([{37Cl}M+H]+)，318.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例51
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺
使用2，5-二溴嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：364.1([{81Br}M+H]+)，362.1([{79Br}M+H]+)。
实施例52
{4-[2-((4S，5S)-2-氨基-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
a)(S，E)-4-(4-溴苯乙烯基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
使用(4-溴-苄基)-膦酸二乙酯代替(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯，与实施例6(a)类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：284.0([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+)，282.0([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
b)(E)-(S)-2-氨基-4-(4-溴-苯基)-丁-3-烯-1-醇
向(S，E)-4-(4-溴苯乙烯基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(13g)在乙腈(30ml)中的溶液相继加入水(35ml)和三氟乙酸(18.3ml)在水(50ml)中的溶液。将混合物在80℃加热3小时。之后将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯/THF(1∶1)稀释。将所得到的混合物相继用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，之后将相分离并且将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物在二乙醚(40ml)中研磨并且通过过滤收集所得到的结晶，以给出(E)-(S)-2-氨基-4-(4-溴-苯基)-丁-3-烯-1-醇(5.59g，68％)，为棕色固体。将滤液在真空中浓缩并将残留物通过柱色谱(SiO2；梯度：二氯甲烷中的0-30％MeOH)提纯，以给出更多量的(E)-(S)-2-氨基-4-(4-溴-苯基)-丁-3-烯-1-醇(2.21g，27％)，为棕色固体。MS(ISP)：227.1([{81Br}M+H-NH3]+)，225.1([{79Br}M+H-NH3]+)。
c)[(E)-(S)-3-(4-溴-苯基)-1-羟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将(E)-(S)-2-氨基-4-(4-溴-苯基)-丁-3-烯-1-醇(7.8g)和N，N-二异丙基乙胺(11.1ml)与THF(150ml)合并以给出无色溶液。将反应混合物冷却至0℃并且加入碳酸二叔丁酯(7.17g)。将反应混合物在室温搅拌过夜以给出黄色溶液。之后将反应混合物倒入至EtOAc中并且相继用1M HCl水溶液、1M NaOH水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤，并且之后将滤液在木炭(2g)上搅拌30分钟。之后将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩以给出[(E)-(S)-3-(4-溴-苯基)-1-羟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(10.8g，98％)。MS(ISP)：344.0([{81Br}M+H]+)，342.0([{79Br}M+H]+)，287.9([{81Br}M+H-C4H8]+)，286.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
d)[(S)-3-(4-溴-苯基)-1-羟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
向[(E)-(S)-3-(4-溴-苯基)-1-羟甲基-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯(14.7g)在甲醇(150ml)中的溶液加入10％Pt/C(1.68g)并且将所得到的混合物在H2气球下在室温搅拌3小时(从而通过1HNMR连续地检测反应进程)。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩，以给出[(S)-3-(4-溴-苯基)-1-羟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(11.5g，78％)。MS(ISP)：346.0([{81Br}M+H]+)，344.0([{79Br}M+H]+)，289.9([{81Br}M+H-C4H8]+)，288.0([{79Br}M+H-C4H8]+)，246.1([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+)，244.1([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
e)[(S)-3-(4-溴-苯基)-1-甲酰基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
向[(S)-3-(4-溴-苯基)-1-羟甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(11.5g)和三乙胺(27.9ml)在DMSO(70ml)中的溶液滴加三氧化硫-吡啶配合物(16.0g)，同时将反应混合物在冰浴中冷却。之后将混合物在室温搅拌30分钟以给出黄色溶液。将反应混合物倒入至EtOAc中并且相继用水并用饱和盐水萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(硅胶，庚烷/EtOAc3/1)提纯，以给出[(S)-3-(4-溴-苯基)-1-甲酰基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(7.3g，64％)。MS(EI)：343([{81Br}M]+)，341([{79Br}M]+)，287([{81Br}M-C4H8]+)，285([{79Br}M-C4H8]+)，214([{81Br}M-C4H8-CO2]+)，212([{79Br}M-C4H8-CO2]+)，171，169，103，57([C4H9]+)。
f){(1S，2RS)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯
向在0℃的[(S)-3-(4-溴-苯基)-1-甲酰基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.3g)在THF(40ml)和Et2O(30ml)中的搅拌下的、冷却的溶液在30分钟内滴加甲基溴化镁溶液(20.0ml，在Et2O中的3M溶液)。之后将反应混合物在室温搅拌4小时，之后通过水的滴加猝灭(气体生成！)。之后将反应混合物倒入至EtOAc中，将层分离并且将有机层相继用稀HCl水溶液(pH5)和饱和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度：己烷中的0％至80％EtOAc)提纯，以给出{(1S，2RS)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，为包含差向异构体的混合物的无色无定形固体(5.1g，66％)。MS(EI)：303([{81Br}M-C4H8]+)，301([{79Br}M-C4H8]+)，258([{81Br}M-C4H8-CO2H]+)，256([{79Br}M-C4H8-CO2H]+)，214，212，171，169，57([C4H9]+)。
g)(4S，5S)-4-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-4-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
将{(1S，2RS)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(5.07g)、对甲苯磺酸一水合物(538mg)和2，2-二甲氧基丙烷(26.1ml)与CH2Cl2(300ml)合并以给出无色溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，之后用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将层分离并且将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度：己烷中的0％至25％EtOAc)提纯，以给出(4S，5S)-4-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(2.85g，51％，首先洗脱的馏分)和(4S，5R)-4-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(475mg，8％，最后洗脱的馏分)。
h)(4S，5S)-4-{2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-苯基]-乙基}-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯
向(4S，5S)-4-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.13g)在甲苯(30ml)中的溶液加入二苯甲酮亚胺(1.71g)和叔丁醇钠(1.06g)。将反应混合物通过将氩鼓泡通过混合物脱气数分钟。之后加入BINAP(489mg)和Pd2(dba)3(216mg)并且将反应混合物在100℃搅拌20h。之后将反应混合物冷却至室温，倒入至EtOAc中，并且用水萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度：己烷中的0％至30％EtOAc)提纯，以给出(4S，5S)-4-{2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-苯基]-乙基}-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(3.2g，82％)。MS(ISP)：499.3([M+H)。
i)(4S，5S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向(4S，5S)-4-{2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-苯基]-乙基}-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.23g)在甲醇(50ml)中的溶液加入甲酸铵(6.13g)。将反应混合物通过将氩鼓泡通过混合物脱气数分钟。加入10％Pd/C(207mg)并且将反应混合物在60℃搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(硅胶，梯度：己烷中的0％至100％EtOAc)提纯，以给出(4S，5S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(1.76g，81％)。MS(ISP)：335.2([M+H)，235.2([M-C4H8-CO2]+)。
j)(4S，5S)-4-{2-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-2，2，5-三甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯
使用(4S，5S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯并且使用2，5-二氯嘧啶代替1-溴-4-氯苯，与实施例6(c)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：449.2([{37Cl}M+H]+)，447.2([{35Cl}M+H]+)。
k)(2S，3S)-3-氨基-5-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-戊-2-醇
使用(4S，5S)-4-{2-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-2，2，5-三甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：309.1([{37Cl}M+H]+)，307.1([{35Cl}M+H]+)。
l){4-[2-((4S，5S)-2-氨基-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-嘧 啶-2-基)-胺
使用(2S，3S)-3-氨基-5-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-戊-2-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：334.1([{37Cl}M+H]+)，332.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例53
(S)-1-(2-(4-(2-(2-氨基-4，5-二氢噁唑-4-基)乙基)苯基氨基)嘧啶-5-基)丙-1-酮
使用1-(2-氯嘧啶-5-基)丙-1-酮(CAS212621-61-9)代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：340.3([M+H]+)。
实施例54
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-环丙基嘧啶(CAS166740-44-9)代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：324.3([M+H]+)。
实施例55
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-胺
使用2-氯-5-乙氧基嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：328.3([M+H]+)。
实施例56
(S)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
a)三氟-甲磺酸5-三氟甲基-嘧啶-2-基酯
向在0℃的5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇(300mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加N，N-二异丙基乙胺(939μl)和三氟甲磺酸酐(185μl)。将反应混合物在0℃搅拌2h。之后将粗反应混合物在真空中浓缩以给出含有三氟-甲磺酸5-三氟甲基-嘧啶-2-基酯的红色固体，将其在不进一步提纯的情况下立即在下一个步骤中使用。
b)(S)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用三氟-甲磺酸5-三氟甲基-嘧啶-2-基酯代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：352.3([M+H]+)。
实施例57
(S)-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
a)(S)-4-(4-(5-溴嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
使用2，5-二溴嘧啶代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6步骤a)-c)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：479.1([{81Br}M+H]+)，477.1([{79Br}M+H]+)。
b)(S)-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔 丁酯
向在氩下的在THF(10ml)中的(S)-4-(4-(5-溴嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(100mg)和双(三叔丁基膦)钯(0)(21.4mg)加入叔丁基溴化锌(II)(1.26ml，THF中的0.5M溶液)。将反应混合物在22℃搅拌1小时。通过EtOAc的加入将反应猝灭，之后相继用饱和氯化铵水溶液和1N碳酸氢钠水溶液洗涤。将相分离并且将有机相用MgSO4干燥、过滤并且之后在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC(柱：Zorbax5micron C1850x20，流速：30ml/分钟；洗脱剂梯度：水(+0.1％甲酸)/乙腈(80％-20％至5％-95％))提纯，以给出(S)-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(8.4mg，9％)，为黄色油状物。MS(ISP)：455.5([M+H]+)。
c)(S)-2-氨基-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯基)丁-1-醇
使用(S)-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-2，2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。无定形固体。MS(ISP)：315.3([M+H]+)。
d)(S)-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用(S)-2-氨基-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯基)丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：340.4([M+H]+)。
实施例58
(S)-4-(4-(5-(戊-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用戊-3-基溴化锌(II)代替步骤b)中的叔丁基溴化锌(II)，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：354.3([M+H]+)。
实施例59
2-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-甲腈
使用2-氯嘧啶-5-甲腈代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：309.2([M+H]+)。
实施例60
(S)-4-(4-(5-环丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用环丁基溴化锌(II)代替步骤b)中的叔丁基溴化锌(II)，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：338.3([M+H]+)。
实施例61
(S)-4-(4-(5-异丙基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用异丙基溴化锌(II)代替步骤b)中的叔丁基溴化锌(II)，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：326.3([M+H]+)。
实施例62
(S)-4-(2-{4-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
a)(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇
向在0℃的5-溴吡啶-2-甲醛(3.72g，CAS31181-90-5)和(三氟甲基)三甲基硅烷(3.56ml)在THF(30ml)中的冷却的、搅拌下的溶液滴加四丁基氟化铵溶液(1.0ml，THF中的1M溶液)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且之后在室温搅拌2小时。之后将混合物用1N HCl水溶液(20ml)稀释并且继续搅拌另外2小时。将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)提纯，以给出(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇，为淡黄色固体(3.35g，65％)。MS(ISP)：258.0([{81Br}M+H]+)，256.1([{79Br}M+H]+)。
b)(RS)-三氟-甲磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酯
向在氩氛下在0℃在搅拌下的氢化钠(765mg，矿物油中60％分散体)在干燥二乙醚(20ml)中的悬浮液滴加(RS)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(3.06g)在二乙醚(10ml)中的溶液，并且将所得到的混合物在室温搅拌30分钟。加入三氟甲磺酰氯(1.4ml)并且在室温继续搅拌另外15分钟。通过加入10％碳酸氢钠水溶液将反应混合物猝灭，并且将混合物用二乙醚萃取。将相分离并且将有机相用饱和盐水洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残留物通过Kugelrohr蒸馏(60℃烘箱温度，0.3毫巴)提纯，以给出(RS)-三氟-甲磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙酯(3.6g，78％)，为白色固体。MS(EI)：389([{81Br}M]+)，387([{79Br}M]+)，320([{81Br}M-CF3]+)，318([{79Br}M-CF3]+)，256([{81Br}M-CF3-SO2]+)，254([{79Br}M-CF3-SO2]+)，240([{81Br}M-OSO2CF3]+)，238([{79Br}M-OSO2CF3]+)。
c)(S)-4-(2-{4-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-乙基)-2，2- 二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向在氩氛下搅拌下的(S)-4-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，实施例6b)在干燥THF(0.2ml)中的溶液加入氢化钠(34mg，矿物油的60％分散体)并且继续搅拌15分钟。之后加入三氟-甲磺酸1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基酯(182mg)并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且相继用水并用饱和盐水洗涤。将有机相分离，用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)提纯，以给出(S)-4-(2-{4-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(99mg，38％)，为黄色油状物。MS(ISP)：560.1([{81Br}M+H]+)，558.1([{79Br}M+H]+)。
d)(S)-2-氨基-4-{4-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-丁-1- 醇
使用(S)-4-(2-{4-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：420.1([{81Br}M+H]+)，418.2([{79Br}M+H]+)。
e)(S)-4-(2-{4-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-乙基)-4，5- 二氢-噁唑-2-基胺
使用(S)-2-氨基-4-{4-[1-(5-溴-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基氨基]-苯基}-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。无定形黄色固体。MS(ISP)：445.1([{81Br}M+H]+)，443.1([{79Br}M+H]+)。
实施例63
(4S)-4-(4-(1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺(差向异构体的1∶1混合物)
使用4-氯-苯甲醛代替步骤a)中的5-溴吡啶-2-甲醛，与实施例62类似地获得标题化合物。无色泡沫。MS(ISP)：400.2([{37Cl}M+H]+)，398.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例64和65
(+)-(S)-4-(4-((S)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺和(-)-(S)-4-(4-((R)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
将(4S)-4-(4-(1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺(差向异构体的1∶1混合物)通过制备型手性HPLC(Chiralpak AD，洗脱剂：庚烷/EtOH6/4)分离。第1馏分：(+)-(S)-4-(4-((S)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺，为无色油状物。MS(ISP)：400.2([{37Cl}M+H]+)，398.2([{35Cl}M+H]+)。第2馏分：(-)-(S)-4-(4-((R)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺，为无色油状物。MS(ISP)：400.2([{37Cl}M+H]+)，398.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例66
(4S)-4-(4-(2，2，2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用3-氟-苯甲醛代替步骤a)中的5-溴吡啶-2-甲醛，与实施例62类似地获得标题化合物。无色油状物。MS(ISP)：382.2([M+H]+)。
实施例67
(4S)-4-(4-(2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用4-三氟甲基-苯甲醛代替步骤a)中的5-溴吡啶-2-甲醛，与实施例62类似地获得标题化合物。无色油状物。MS(ISP)：432.2([M+H]+)。
实施例68
(4S)-4-(4-(1-(5-氯吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用5-氯吡啶-2-甲醛代替步骤a)中的5-溴吡啶-2-甲醛，与实施例62类似地获得标题化合物。浅黄色油状物。MS(ISP)：401.2([{37Cl}M+H]+)，399.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例69
(4S)-4-(4-(1-(3，5-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用3，5-二氯-苯甲醛代替步骤a)中的5-溴吡啶-2-甲醛，与实施例62类似地获得标题化合物。无色蜡状固体。MS(ISP)：436.2([{37Cl}M+H]+)，434.2([{37Cl35Cl}M+H]+)，432.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例70
(4S)-4-(4-(2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用6-甲氧基吡啶-2-甲醛代替步骤a)中的5-溴吡啶-2-甲醛，与实施例62类似地获得标题化合物。无色油状物。MS(ISP)：395.2([M+H]+)。
实施例71
{5-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-吡啶-2-基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
a)(S)-4-[(E)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
使用(6-氯-吡啶-3-基甲基)-膦酸二乙酯(CAS561066-65-7)代替(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯，与实施例6步骤(a)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：341.2([{37Cl}M+H]+)，339.1([{35Cl}M+H]+)。
b)(S)-4-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯
向搅拌下的(S)-4-[(E)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g)在甲醇(70ml)中的悬浮液加入木炭上的铂(0.58g，10重量％)，并且将混合物在氢氛下在室温搅拌15分钟。之后将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩，以给出(S)-4-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(949mg，94％)，为无色油状物。MS(ISP)：343.2([{37Cl}M+H]+)，341.1([{35Cl}M+H]+)，287.0([{37Cl}M+H-C4H8]+)，285.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
c)(S)-4-{2-[6-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯
在压力管中，将(S)-4-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.94g)、5-氯嘧啶-2-胺(357mg)和碳酸铯(1.35g)与二噁烷(5ml)合并以给出黄色悬浮物。将混合物通过氩鼓泡脱气数分钟。之后加入Xantphos(96mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(86mg)并且将管密封。将反应混合物在100℃搅拌过夜。之后将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残留物通过急骤色谱(SiO2；梯度：己烷中的0％至70％EtOAc)提纯，以给出(S)-4-{2-[6-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(417mg，35％)，为黄色固体。MS(ISP)：436.3([{37Cl}M+H]+)，434.4([{35Cl}M+H]+)，380.3([{37Cl}M+H-C4H8]+)，378.3([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
d)(S)-2-氨基-4-[6-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-丁-1-醇
使用(S)-4-{2-[6-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。浅棕色固体。MS(ISP)：296.3([{37Cl}M+H]+)，294.1([{35Cl}M+H]+)。
e){5-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-吡啶-2-基}-(5-氯-嘧啶-2- 基)-胺
使用(S)-2-氨基-4-[6-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-吡啶-3-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：321.1([{37Cl}M+H]+)，319.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例72
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
a)(S)-4-{2-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯
使用(3-甲基-4-硝基苄基)-膦酸二乙酯(CAS873458-20-9)代替步骤a)中的(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯并且使用2，5-二氯嘧啶代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6步骤a)-c)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：449.0([{37Cl}M+H]+)，447.3([{35Cl}M+H]+)，393.3([{37Cl}M+H-C4H8]+)，391.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(S)-2-氨基-4-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-苯基]-丁-1-醇
使用(S)-4-{2-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-苯基]-乙基}-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：309.2([{37Cl}M+H]+)，307.3([{35Cl}M+H]+)。
c){4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-(5-氯-嘧啶 -2-基)-胺
使用(S)-2-氨基-4-[4-(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-苯基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：334.1([{37Cl}M+H]+)，332.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例73
(S)-4-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
a)5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶
向在氩氛下在0℃的氢化钠(303mg)滴加2，2，2-三氟乙醇(775μl)，并且之后将混合物在室温搅拌90分钟。之后加入2，5-二溴嘧啶(1.5g)在DMF(8ml)中的溶液并且在室温继续搅拌2小时。将反应混合物倒入至冰(50mL)中并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，以给出5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶(790mg，49％)，为黄色油状物，在不进一步提纯的情况下将其在下一个步骤中使用。MS(EI)：258([{81Br}M]+)，256([{79Br}M]+)，189([{81Br}M-CF3]+)，187([{79Br}M-CF3]+)。
b)(S)-4-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2- 胺
使用5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-嘧啶代替步骤a)中的溴苯，与实施例13类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：382.2([M+H]+)。
实施例74
(S)-4-(4-(5-(甲磺酰)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
a)(S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔 丁酯
使用2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(CAS115581-36-7)代替步骤c)中的1-溴-4-氯苯，与实施例6步骤a)-c)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：445.2([M+H]+)。
b)(4S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯
向搅拌下的(S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(393mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入m-CPBA(218mg)并且在室温继续搅拌40分钟。之后将反应混合物用Na2SO3水溶液稀释并且用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩，以给出(4S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(454mg，85％纯度，95％产率)，为黄色油状物。MS(ISP)：461.4([M+H]+)，405.3([M+H-C4H8-CO2]+)。
c)(S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲磺酰)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔 丁酯
向搅拌下的(4S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(227mg)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入m-CPBA(155mg)，并且在室温继续搅拌40分钟。之后将反应混合物用Na2SO3水溶液稀释并且用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥并且在真空中浓缩，以给出(S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲磺酰)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(269mg，70％纯度，94％产率)，为棕色油状物。MS(ISP)：477.4([M+H]+)，421.3([M+H-C4H8-CO2]+)。
d)(S)-2-氨基-4-(4-(5-(甲磺酰)嘧啶-2-基氨基)苯基)丁-1-醇
使用(S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲磺酰)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：337.2([M+H]+)。
e)(S)-4-(4-(5-(甲磺酰)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用(S)-2-氨基-4-(4-(5-(甲磺酰)嘧啶-2-基氨基)苯基)丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：362.2([M+H]+)。
实施例75
(4S)-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
a)(2S)-2-氨基-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丁-1-醇
使用(4S)-2，2-二甲基-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(实施例74b)代替(S)-2，2-二甲基-4-{2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，与实施例11步骤b)类似地获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：321.1.2([M+H]+)。
b)(4S)-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
使用(2S)-2-氨基-4-(4-(5-(甲基亚磺酰基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-丁-1-醇，与实施例6步骤e)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：346.2([M+H]+)。
式I化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构造
为了构造表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用扩展高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，PaloAlto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM的未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μlMicroscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard Instrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM的未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3xKd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(PerkinElmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(PackardInstrument Company)计数放射活性。
如下表中所示，优选的化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1显示在＜0.01μM的范围内的Ki值(μM)。
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包含中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病性精神障碍、帕金森病、焦虑症和注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用净化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (18)

1.式I的化合物，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R4是氢或低级烷基；
是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；
X是键或-CH(CF3)-；
Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；
其中“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，
“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团，
“芳基”表示苯基或萘基环，
“杂芳基”是指芳族6元单环或是指10元双环，其包含1、2或3个选自氮的杂原子，
或其药学上合适的酸加成盐。
2.由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式Ia的化合物，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R4是氢或低级烷基；
是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；
Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；
或其药学上合适的酸加成盐。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中Ar选自苯基或萘基。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
(S)-4-(4-(萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(8-氯萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-{2-[4-(4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-{2-[4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-[2-(4-苯基氨基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺
(S)-4-(4-(对-甲苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺，或
(S)-4-(4-(3，4-二氯苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中Ar选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
(S)-4-(4-(喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-氟吡啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(6-甲基喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-吡啶-2-基)-胺
6-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-烟腈
(S)-4-(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氟-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3-氟-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-氟-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-吡嗪-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-胺
6-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪-2-甲腈
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺
(S)-4-(4-(嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-乙基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
5-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪-2-甲腈
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3-氯-吡嗪-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-甲基-吡嗪-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6-氯-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲硫基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-甲基-嘧啶-2-基)-胺1-(2-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)-乙酮
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4-甲基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-丙基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2-氯-嘧啶-5-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((4S，5S)-2-氨基-5-甲基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-环丙基-嘧啶-2-基)-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-胺
(S)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-(戊-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
2-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-甲腈
(S)-4-(4-(5-环丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(S)-4-(4-(5-异丙基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
{4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺，或
(S)-4-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺。
7.由根据权利要求1所述的式I的化合物包含的式Ib的化合物，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢或是任选地被以下各项取代的杂芳基：一个或多个卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R3是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、S-低级烷基、S(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基、C(O)-低级烷基或C3-6-环烷基；
R4是氢或低级烷基；
Ar是任选地被一个或多个R3取代的芳基或杂芳基；
或其药学上合适的酸加成盐。
8.根据权利要求1或7中任一项所述的化合物，其中Ar选自苯基或萘基。
9.根据权利要求1或7中任一项所述的化合物，其中所述化合物是
(4S)-4-(4-(1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺的差向异构体的1∶1混合物
(+)-(S)-4-(4-((S)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(-)-(S)-4-(4-((R)-1-(4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺
(4S)-4-(4-(2，2，2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺，或
(4S)-4-(4-(2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)苯乙基)-4，5-二氢噁唑-2-胺。
10.根据权利要求1或7中任一项所述的化合物，其中Ar选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基。
11.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中是吡啶基。
12.根据权利要求1或11中任一项所述的化合物，所述化合物是
{5-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-乙基]-吡啶-2-基}-(5-氯-嘧啶-2-基)-胺。
13.一种用于制造如权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括
将下式的化合物
用溴化氰(BrCN)环化为式I的化合物
其中定义R1、R2、R3、R4、Ar和X如权利要求1中所述，并且，如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
14.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药。
15.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药，所述药物组合物用于治疗应激相关障碍、精神病性精神障碍、神经病、神经变性疾病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅药，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍。
17.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗应激相关障碍、精神病性精神障碍、神经病、神经变性疾病、癫痫、偏头痛、高血压、精神药物滥用、代谢性疾病、进食障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
18.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍。
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