CN104768950A - 吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病的式I的化合物或其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或光学异构体，其中R1R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，条件是R1和R2中的一个是氢，或R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代；R3/R4是氢、卤素或氰基；条件是R3和R4中的一个是氢。

Description

吡嗪衍生物
本发明涉及式I的化合物或其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或光学异构体，
其中
R1/R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，条件是R1和R2中的一个是氢，
或R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代；
R3/R4是氢、卤素或氰基；
条件是R3和R4中的一个是氢。
现在发现式I的化合物对痕量胺相关受体(trace amine associatedreceptors，TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety disorders)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、注意涣散多动症(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-relateddisorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’sdisease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神作用物质滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolicdisorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of body temperaturehomeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。
对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意涣散多动症、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位而猜测的[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导的：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收或通过与它们的受体体系“交叉反应”介导[9，12，13]。随着近来GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种假基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种假基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，暗示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类中。TA经由Gα活化TAAR1。已显示TA的调节异常有助于多种疾病的病因学，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意涣散多动症、精神作用物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
使用的参考文献：
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本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与痕量胺相关受体的生物学功能相关的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防中的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神作用物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意涣散多动症(ADHD)以及糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基基团是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。优选的卤素基团是氟。
如本文所使用的，术语“卤素取代的低级烷基”表示如对于术语“低级烷基”所限定的包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。此种基团的实例有CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
术语“杂环烷基”表示具有4至6个环原子的非芳香环，其包含至少一个杂原子，例如N、O或S。优选的杂原子是N。此种杂环基团的实例有氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。
术语“R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环”表示用喹啉基团代替吡嗪基团。
术语“环烷基”表示包含3至6个碳原子的饱和的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中“卤素”是氟。
本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中R1是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，并且R2是氢，例如以下化合物
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
(S)-5-(环丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-5-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-5-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(R)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺.
5-环丙基-吡嗪-2-甲酸((R)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
5-环丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(S)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，或
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中R2是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，并且R1是氢，例如以下化合物
(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
6-异丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
6-异丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，或
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中
R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代，例如以下化合物
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-甲酰胺，或
7-甲基-喹啉-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺。
本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或以会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1和2和对20个具体实施例的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于单独反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1和2中给出的顺序，而是根据原材料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下述方法，所述方法包括
a)将N-保护基(PG)从式10的化合物切除
以形成式I的化合物
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基，并且其他定义如上所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
一般程序
方案1
取代基是如上所述的。
步骤A：α-氯酮2可以通过酰基氯1的同素化反应获得，所述反应包括顺序地首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理并且然后用浓盐酸处理。所述反应使用乙腈，THF和二乙醚的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
优选的条件是：第一步，将反应物在0-5℃混合，继之以允许在室温反应30分钟；以及第二步，将反应物在0-5℃混合，继之以允许在室温反应30分钟。
步骤A’：在酰基氯1非市售的情况下，其可以原位制备自相应的羧酸1’，例如通过用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]在二氯甲烷中处理，继之以在真空中除去溶剂，根据Ghosez及同事的方法(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1979，1180；Org.Synth.1980，59，26-34)。
步骤B：环氧化物形成可以通过分步方法实现，所述方法包括通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH，EtOH，THF，二烷中处理来还原α-氯酮2，继之以通过用碱如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾或碳酸铯在相同溶剂中处理来环化随后的α-氯醇。
优选的条件是：NaBH4，在乙醇中，在5℃至室温，持续1小时，继之以用甲醇钠在室温处理16小时，然后在40℃处理1小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方法实现：用2-氨基乙醇处理环氧化物3，任选地在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在非质子极性有机溶剂如醚，THF，二烷或TBME中。
优选的条件是：使用过量2-氨基乙醇作为碱，在THF中，在室温持续16小时。
步骤B’：作为步骤B的备选方案，α-氯酮2可以用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH，EtOH，THF，二烷中处理，继之以分离随后的α-氯醇2’。
优选的条件是：NaBH4，在乙醇中，在5℃至室温，持续2小时。
步骤C’：作为步骤C的备选方案，通过步骤B’制备的α-氯醇2’可以用2-氨基乙醇处理，任选地在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在非质子极性有机溶剂如醚，THF，二烷或TBME中，优选地在升高的温度。
优选的条件是：使用过量的2-氨基乙醇作为碱，在THF中，在90℃持续16小时。
步骤D：选择性保护氨基醇4的氨基可以通过以下方法实现：用甲酸二叔丁酯处理，任选地在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中。
优选的条件是：二氯甲烷，在不存在碱的情况下，在室温，持续16小时。
步骤E：环化可以通过分步方法实现，所述方法包括通过用一当量的甲烷磺酰氯在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中处理二醇5形成磺酸酯，继之以通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-叔丁醇钾在醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中处理来环化。
第一步的优选条件是：三乙胺，在THF中，在0-5℃混合反应物，并且然后允许在室温反应30分钟，然后通过过滤除去副产物三乙胺盐酸盐。第二步的优选条件是：2-甲基-2-叔丁醇钾，在THF中，在0-5℃混合反应物，并且然后允许在室温反应1小时。
备选地，环化可以使用类似Mitsunobu的条件实现，包括用重氮二甲酸二烷基酯试剂如重氮二甲酸二乙酯(DEAD)或重氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在三芳基膦如三苯基膦存在下在醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中处理二醇5。
优选的条件是：DIAD和三苯基膦，在TBME中，在室温，持续16小时。
步骤F：C-N键形成可以通过以下方法实现：用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂，配体和碱存在下，在溶剂如二烷，DME，THF，甲苯，DMF和DMSO中，在升高的温度处理6，例如使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是：催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，催化的(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠，在二烷中，在100℃，持续1小时。
步骤G：除去7的氮保护基可以通过以下方法实现：利用氢在常压或升高的压力下进行氢化或使用甲酸铵或环己二烯作为氢源，利用催化剂如PtO2，Pd-C或拉尼镍，在溶剂如MeOH，EtOH，H2O，二烷，THF，HOAc，EtOAc CH2Cl2，CHCl3，DMF或其混合物中，进行转移氢化。
优选的条件是：甲酸铵，在炭载钯存在下，在MeOH中，在60℃，持续1小时。
如果需要，可以通过使用手性HPLC将手性胺8的外消旋混合物分离成其组成的对映体。
步骤H：酰胺键形成可以通过在偶联试剂如DCC，EDC，TBTU或HATU存在下，在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中的胺8与羧酸化合物9之间的偶联反应来实现。
优选的条件是：TBTU以及N-甲基吗啉，在THF中，在50-60℃，持续18-48小时。
备选地，酰胺键形成可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下的胺8和酰基氯化合物9’之间的偶联反应来实现。
优选的条件是：三乙胺，在THF中，在室温，持续18小时。
如果需要，酰基氯化合物9’可以原位制备自相应的羧酸9，通过用草酰氯在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中，在催化剂如DMF存在下进行处理。
优选的条件是：二氯乙烷，在室温，持续1小时。
备选地，酰基氯化合物9’可以原位制备自相应的羧酸9，根据Ghosez及同事的方法(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1979，1180；Org.Synth.1980，59，26-34)，通过用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]在二氯甲烷中处理，继之以在真空中除去溶剂。
步骤I：除去BOC N-保护基可以利用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃实现。
优选的条件是：CF3COOH，在含水乙腈中，在80℃，持续5小时，或4N HCl，在二烷中，在室温，持续16小时。
如果需要，可以通过使用手性HPLC将吗啉化合物I的外消旋混合物分离成其组成的对映体。
方案2
步骤A：α-氯酮12可以通过酰基氯11的同素化反应获得，所述反应包括顺序地首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理并且然后用浓盐酸处理。所述反应使用乙腈，THF和二乙醚的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
优选的条件是：第一步，将反应物在0-5℃混合，继之以允许在室温反应30分钟；以及第二步，将反应物在0-5℃混合，继之以允许在室温反应30分钟。
步骤A’：在酰基氯11非市售的情况下，其可以原位制备自相应的羧酸11’，例如通过用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]在二氯甲烷中处理，继之以在真空中除去溶剂，根据Ghosez及同事的方法(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1979，1180；Org.Synth.1980，59，26-34)。
步骤B：环氧化物形成可以通过分步方法实现，所述方法包括通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH，EtOH，THF，二烷中处理来还原α-氯酮12，继之以通过用碱如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾或碳酸铯在相同溶剂中处理来环化随后的α-氯醇。
优选的条件是：NaBH4，在乙醇中，在5℃至室温，持续1小时，继之以用甲醇钠在室温处理16小时，然后在40℃处理1小时。
步骤C：亲核开环可以通过以下方法实现：用2-氨基乙醇处理环氧化物13，任选地在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在非质子极性有机溶剂如醚，THF，二烷或TBME中。
优选的条件是：使用过量2-氨基乙醇作为碱，在THF中，在室温持续16小时。
步骤B’：作为步骤B的备选方案，α-氯酮12可以用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH，EtOH，THF，二烷中处理，继之以分离随后的α-氯醇12’。
优选的条件是：NaBH4，在乙醇中，在5℃至室温，持续2小时。
步骤C’：作为步骤C的备选方案，通过步骤B’制备的α-氯醇12’可以用2-氨基乙醇处理，任选地在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在非质子极性有机溶剂如醚，THF，二烷或TBME中，优选地在升高的温度。
优选的条件是：使用过量的2-氨基乙醇作为碱，在THF中，在90℃持续16小时。
步骤D：选择性保护氨基醇14的氨基可以通过以下方法实现：用甲酸二叔丁酯处理，任选地在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中。
优选的条件是：二氯甲烷，在不存在碱的情况下，在室温，持续16小时。
步骤E：环化可以通过分步方法实现，所述方法包括通过用一当量的甲烷磺酰氯在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中处理二醇15形成磺酸酯，继之以通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-叔丁醇钾在醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中处理来环化。
第一步的优选条件是：三乙胺，在THF中，在0-5℃混合反应物，并且然后允许在室温反应30分钟，然后通过过滤除去副产物三乙胺盐酸盐。第二步的优选条件是：2-甲基-2-叔丁醇钾，在THF中，在0-5℃混合反应物，并且然后允许在室温反应1小时。
备选地，环化可以使用类似Mitsunobu的条件实现，包括用重氮二甲酸二烷基酯试剂如重氮二甲酸二乙酯(DEAD)或重氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在三芳基膦如三苯基膦存在下在醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF或TBME中处理二醇15。
优选的条件是：DIAD和三苯基膦，在TBME中，在室温，持续16小时。
步骤F：芳香腈化合物17可以通过芳香溴化合物16与金属氰化物盐如氰化钾，氰化钠，氰化锌或氰化铜(I)任选在钯催化剂存在下的反应制备。
所述反应在非质子极性有机溶剂如DMF或NMP中在升高的温度进行。
优选的条件是Zn(CN)2以及四(三苯基膦)钯(0)，在DMF中，在160℃，持续30分钟，在微波照射下，在密封管中。
步骤G：还原17的硝基可以通过以下方法实现：利用氢在常压或升高的压力下，在催化剂如PtO2，Pd-C或拉尼镍存在下，在溶剂如MeOH，EtOH，H2O，二烷，THF，HOAc，EtOAc，DMF或其混合物中，进行氢化。
优选的条件是：炭载钯，在EtOH和EtOAc中，在室温和1 atm H2，持续72小时。
如果需要，可以通过使用手性HPLC将手性胺18的外消旋混合物分离成其组成的对映体。
步骤H：酰胺键形成可以通过在偶联试剂如DCC，EDC，TBTU或HATU存在下，在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中的胺18与羧酸化合物9之间的偶联反应来实现。
优选的条件是：TBTU以及N-甲基吗啉，在THF中，在50-60℃，持续18-48小时。
备选地，酰胺键形成可以通过在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下的胺18和酰基氯化合物9’之间的偶联反应来实现。
优选的条件是：三乙胺，在THF中，在室温，持续18小时。
如果需要，酰基氯化合物9’可以原位制备自相应的羧酸9，通过用草酰氯在卤化溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚性溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中，在催化剂如DMF存在下进行处理。
优选的条件是：二氯乙烷，在室温，持续1小时。
备选地，酰基氯化合物9’可以原位制备自相应的羧酸9，根据Ghosez及同事的方法(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1979，1180；Org.Synth.1980，59，26-34)，通过用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺[CAS 26189-59-3]在二氯甲烷中处理，继之以在真空中除去溶剂。
步骤I：除去BOC N-保护基可以利用无机酸如HCl，H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH，CHCl2COOH，HOAc或对甲苯磺酸，在溶剂如CH2Cl2，CHCl3，THF，MeOH，EtOH或H2O中，在0至80℃实现。
优选的条件是：CF3COOH，在含水乙腈中，在80℃，持续5小时，或4N HCl，在二烷中，在室温，持续16小时。
如果需要，可以通过使用手性HPLC将吗啉化合物I-1的外消旋混合物分离成其组成的对映体。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化程序完成，如例如，过滤，萃取，结晶，柱色谱，薄层色谱，厚层色谱，制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明可以通过参考在下面在本文中的制备和实施例而得到。然而，当然也可以使用其他等价的分离或离析程序。手性的式I的化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。该转化通过用至少化学计量的合适的酸处理完成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入相似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃之间。所得到的盐自发地沉淀或可以用极性较小的溶剂使其从溶液析出。
实施例1
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
a)1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯-乙酮
在RT用15分钟，向4-溴-2-氟苯甲酸(10.0g，CAS 112704-79-7)在二氯甲烷(60ml)中的搅拌的溶液加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(6.95ml)并将反应混合物搅拌。反应混合物变成黄色溶液。将溶剂蒸发并将剩余物稀释在THF(100ml)和乙腈(100ml)中。将所得的溶液冷却至0-5℃并逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(27.4ml，2M溶液，在己烷中)。将反应混合物在室温搅拌30min(气体析出)。TLC分析显示反应完全。然后在0-5℃用10分钟逐滴加入盐酸(7.61ml，37％水溶液)，然后将反应混合物在室温再搅拌1小时。将反应混合物倒入EtOAc中并相继用Na2CO3水溶液，水和饱和盐水萃取。然后将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗材料在二氯甲烷中研制四次并通过过滤收集所得的固体，从而产生1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯-乙酮(12.22g)，为黄色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
b)(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯乙醇
在0℃用5min，向1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯-乙酮(12.22g)在乙醇(200ml)中的搅拌的溶液逐份加入NaBH4(2.04g)。然后将反应混合物在室温搅拌2小时从而产生橙色溶液。TLC分析显示反应完全。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并在真空中浓缩从而产生(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯乙醇(11.48g)，为黄色油，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
c)(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇
在90℃过夜向(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-氯乙醇(11.48g)在THF(28ml)中的搅拌的溶液加入2-氨基乙醇(27.6ml)并将混合物搅拌。然后将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩从而产生(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(12.49g)，为黄色粘性油，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ISP)：280.0([{81Br}M+H]+)，278.0([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁 酯
向(RS)-1-(4-溴-2-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(12.49g)在THF(125ml)中的搅拌的溶液加入Boc2O(10.8g)并将混合物在室温搅拌4小时。然后将反应混合物在真空中浓缩并将剩余物分配在NaOH水溶液和EtOAc之间。分离各层并将有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：20％至60％EtOAc，在庚烷中)从而产生(RS)-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(9.83g，58％，4步)，为浅黄色油。MS(ISP)：380.1([{81Br}M+H]+)，378.1([{79Br}M+H]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
在冰浴冷却下(放热)，向(RS)-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(7.39g)和三苯基膦(6.15g)在TBME(33ml)中的搅拌的溶液加入DIAD(4.85ml)。将黄色溶液在RT搅拌过夜。反应混合物变成黄色悬浮液。将溶剂蒸发，然后加入TBME并将固体滤除。将滤液蒸发并将粗材料通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：5％至40％EtOAc，在庚烷中)从而产生(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.43g，77％)，为黄色油。MS(EI)：361([{81Br}M+)，359([{79Br}M+)，305([{81Br}M-C4H8]+)，303([{79Br}M-C4H8]+)，260([{81Br}M-C4H8-CO2H]+)，258([{79Br}M-C4H8-CO2H]+)。
f)(RS)-2-[4-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(6.21g)和二苯甲酮亚胺(3.35ml)在甲苯(43ml)中的搅拌的溶液加入叔丁醇钠(2.7g)。将反应混合物用氩气吹洗10min。加入(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1.11g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(488mg)并将反应混合物加热至90℃并搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：0％至15％EtOAc，在己烷中)从而产生(RS)-2-[4-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.38g，定量)，为橙色泡沫。MS(ISP)：461.2([M+H]+)。
g)(RS)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-[4-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(8.225g)在甲醇(85ml)中的搅拌的溶液加入乙酸钠(4.4g)和羟基胺盐酸盐(2.73g)并将反应混合物在60℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并将其分配在1MNaOH水溶液和EtOAc之间。分离各层并将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：5％至60％EtOAc，在庚烷中)从而产生(RS)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(5.13g，97％)，为白色泡沫。MS(EI)：296(M+)。
h)(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和(-)-(S)-2-(4-氨 基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的的对映体(5.13g)使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50em；洗脱液：15％异丙醇/庚烷；压力：18bar；流速：35ml/min)分离，从而产生：
(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.78g，乳白色固体)，保留时间＝83min
(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.07g，浅黄色固体)，保留时间＝96min
i)(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁 酯
向5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(157mg，CAS 1060814-50-7)在二氯甲烷(2.5ml)中的搅拌的悬浮液逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(113μl)并将混合物在RT搅拌10分钟，在此期间其变成无色溶液。然后加入含有在二氯甲烷(2.5ml)中的乙基二异丙基胺(308μl)和(R)-2-(4-氨基-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(220mg)的溶液(所述反应混合物变成浅黄色)，并将反应混合物在RT搅拌60分钟。TLC分析显示反应完全。将反应混合物分配在二氯甲烷和含水柠檬酸之间。分离各相并将有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，梯度：5％至50％EtOAc，在庚烷中)从而产生(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(145mg，42％)，为白色固体。MS(ISP)：469.6([M-H]-)。
j)5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((R)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
向(R)-2-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(159mg)在二烷(0.5ml)中的搅拌的溶液逐滴加入在二烷(1.26ml)中的4M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌过夜，在此期间固体沉淀。将溶剂蒸发并将剩余物在高真空下干燥从而产生5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸((R)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐(66mg，48％)，为白色固体。MS(ISP)：371.4([M+H]+)。
实施例2
(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
a)1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙酮
在RT用15分钟，向2-溴-4-硝基苯甲酸(5.00g，CAS 16426-64-5)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌的悬浮液加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(3.09ml)并将反应混合物搅拌。反应混合物变成黄色溶液。将溶剂蒸发并将剩余物稀释在THF(50ml)和乙腈(50ml)中。将所得的溶液冷却至0-5℃并逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(12.2ml，2M溶液在二乙醚)。将反应混合物在室温搅拌30min(气体析出)。TLC分析显示反应完全。然后在0-5℃用10分钟逐滴加入盐酸(3.39ml，37％水溶液)，然后将反应混合物在室温再搅拌1小时。将反应混合物分配在EtOAc和2 M Na2CO3水溶液之间。分离各相并将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩从而产生1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙酮(5.82g)，为褐色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ISP)：278.1([{81Br}M-H]-)，276.1([{79Br}M-H]-)。
b)(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙醇
在0℃用5min向1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙酮(5.80g)在乙醇(125ml)中的搅拌的溶液逐份加入NaBH4(867mg)。然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟从而产生橙色溶液。TLC分析显示反应完全。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并在真空中浓缩从而产生(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙醇(5.65g)，为褐色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ISP)：280.1([{81Br}M-H]-)，278.1([{79Br}M-H]-)。
c)(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇
向(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-氯乙醇(5.65g)在THF(12ml)中的搅拌的溶液加入2-氨基乙醇(12.3ml)并将混合物在90℃搅拌过夜。TLC分析显示反应完全。然后将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩从而产生(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(5.88g)，为褐色胶，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ISP)：307.3([{81Br}M+H]+)，305.3([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)-2-羟基乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(RS)-1-(2-溴-4-硝基苯基)-2-(2-羟基乙基氨基)乙醇(5.87g)在THF(60ml)中的搅拌的溶液加入Boc2O(4.62g)并将混合物在室温搅拌2.5小时。TLC分析显示反应完全。然后将反应混合物在真空中浓缩并将剩余物分配在NaOH水溶液和EtOAc之间。分离各层并将有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：20％至100％EtOAc，在庚烷中)从而产生(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)-2-羟基乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g，51％用4步)，为黄色胶。MS(ISP)：351.2([{81Br}M+H-C4H8]+)，349.2([{79Br}M+H-C4H8]+)。
e)(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在冰浴冷却下(放热)，向(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)-2-羟基乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.79g)和三苯基膦(2.17g)在TBME(13ml)中的搅拌的溶液加入DIAD(1.71ml)。将黄色溶液在RT搅拌2小时。反应混合物变成黄色悬浮液。将溶剂蒸发。将粗材料通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：5％至40％EtOAc，在庚烷中)从而产生(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.78g，67％)，为浅黄色固体。MS(ISP)：333.2([{81Br}M+H-C4H8]+)，331.2([{79Br}M+H-C4H8]+)。
f)(RS)-2-(2-氰基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
在微波小瓶中，向(RS)-2-(2-溴-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.12g)在DMF(36ml)中的搅拌的溶液加入氰化锌(770mg)和四(三苯基膦)钯(0)(632mg)。将反应小瓶加盖并将混合物在微波照射下在160℃搅拌30分钟。TLC分析显示反应完全。将反应混合物分配在EtOAc和水之间，然后分离各相并将有机相用MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，洗脱液：5％至40％EtOAc，在庚烷中)从而产生(RS)-2-(2-氰基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.08g，60％)，为黄色固体。MS(ISP)：332.4([M-H]-)。
g)(RS)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(2-氰基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00g)在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(15ml)中的搅拌的溶液加入炭载钯(100mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌72小时。TLC分析显示反应完全。通过用dicalite过滤除去催化剂。将母液在真空中浓缩从而产生(RS)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.91g，定量)，为浅灰色泡沫。MS(ISP)：304.4([M+H]+)，248.4([M+H-C4H8]+)，204.4([M+H-C4H8-CO2]+)。
h)(-)-(R)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和(+)-(S)-2-(4-氨 基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.00g)的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50em；洗脱液：20％异丙醇/庚烷；压力：15bar；流速：35ml/min)分离，从而产生：
(-)-(R)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(421mg，白色泡沫)，保留时间＝54min
(+)-(S)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(405mg，白色泡沫)，保留时间＝81min
i)(R)-2-(2-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔 丁酯
向5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(40mg，CAS 1060814-50-7)在二氯甲烷(800μl)中的搅拌的悬浮液逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(32μl)并将混合物在RT搅拌15分钟，在此期间其变成无色溶液。然后加入含有在DMF(800μl)中的乙基二异丙基胺(78μl)和(R)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(57mg)的溶液(所述反应混合物变成浅黄色)并将反应混合物在RT搅拌30分钟。TLC分析显示反应完全。将反应混合物分配在乙酸乙酯和含水柠檬酸之间。分离各相并将有机相用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过急骤色谱法纯化(硅胶，梯度：5％至50％EtOAc，在庚烷中)从而产生(R)-2-(2-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(77mg，86％)，为白色固体。MS(ISP)：476.3([M-H]-)。
j)(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸 盐
向(R)-2-(2-氰基-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(90mg)在二烷(0.3ml)中的搅拌的溶液逐滴加入在二烷(705μl)中的4M HCl溶液。将反应混合物在RT搅拌过夜，在此期间固体沉淀。将溶剂蒸发并将剩余物在乙醇和二乙醚中研制，并且然后在高真空下干燥从而产生(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(43mg，55％)，为白色固体。MS(ISP)：378.4([M+H]+)。
实施例3
(S)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例2地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(S)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(R)-2-(4-氨基-2-氰基-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：378.3([M+H]+)。
实施例4
(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例2地获得标题化合物，在步骤(i)中使用6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1060812-74-9)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。乳白色固体。MS(ISP)：376.3([M-H]-)。
实施例5
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并用6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1060812-74-9)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。乳白色固体。MS(ISP)：371.4([M+H]+)。
实施例6
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1060812-74-9)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：371.4([M+H]+)。
实施例7
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用6-甲氧基-2-吡嗪甲酸(CAS 24005-61-6)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。浅黄色固体。MS(ISP)：333.4([M+H]+)。
实施例8
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用5-甲氧基-2-吡嗪甲酸(CAS 40155-42-8)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：333.4([M+H]+)。
实施例9
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用6-甲氧基-2-吡嗪甲酸(CAS 24005-61-6)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。浅黄色固体。MS(ISP)：333.4([M+H]+)。
实施例10
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-甲氧基-2-吡嗪甲酸(CAS 40155-42-8)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：333.4([M+H]+)。
实施例11
(S)-5-(环丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
a)5-(环丁基甲氧基)-吡嗪-2-甲酸乙酯
向2-乙氧甲酰基-5-羟基吡嗪(500mg，CAS 54013-03-5)在THF(8ml)中的搅拌的溶液加入环丁基甲醇(310mg)和三苯基膦(936mg)。将所得的褐色悬浮液冷却至0-5℃并且逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(747μl)。将反应混合物在RT搅拌3小时。TLC分析显示反应完全。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；洗脱液：0％至50％EtOAc，在庚烷中)从而产生5-(环丁基甲氧基)-吡嗪-2-甲酸乙酯(436mg，62％)，为白色固体。MS(ISP)：237.5([M+H]+)。
b)5-(环丁基甲氧基)-吡嗪-2-甲酸
向5-(环丁基甲氧基)-吡嗪-2-甲酸乙酯(430mg)在甲醇(7ml)中的搅拌的溶液加入1M氢氧化钠水溶液(7.28ml)并将反应混合物在RT搅拌1小时。TLC分析显示反应完全。将反应混合物在真空中浓缩，然后逐滴加入25％盐酸水溶液(3.93ml)并且然后将所得的混合物倒在水上并用二乙醚萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩从而产生5-(环丁基甲氧基)-吡嗪-2-甲酸(343mg，91％)，为白色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ISP)：207.5([M-H]-)。
c)(S)-5-(环丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐 酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-甲酸代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：387.2([M+H]+)。
实施例12
(S)-5-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1286777-19-2)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：373.2([M+H]+)。
实施例13
(S)-5-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-乙氧基-2-吡嗪甲酸(CAS 1220330-11-9)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：347.2([M+H]+)。
实施例14
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用2-喹啉甲酸(CAS 879-65-2)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。浅黄色固体。MS(ISP)：353.1([M+H]+)。
实施例15
7-甲基-喹啉-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用7-甲基-2-喹啉甲酸(CAS 14334-19-1)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。乳白色固体。MS(ISP)：367.6([M+H]+)。
实施例16
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
a)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(2.0g，CAS 33332-25-1)在二烷(45ml)中的搅拌的溶液加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.9g，CAS 288315-03-7)和三乙胺(4.19ml)。将反应混合物在45℃搅拌过夜。TLC分析显示反应完全。将反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；洗脱液：50％乙酸乙酯在庚烷中)从而产生5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.21g，46％)，为白色固体。MS(ISP)：230.2([M+H]+)。
b)5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸
向5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(600mg)在四氢呋喃(10ml)和水(5ml)中的搅拌的溶液加入氢氧化锂一水合物(132mg)并将反应混合物在RT搅拌4小时。TLC分析显示反应完全。逐滴加入1M盐酸水溶液(3.93ml)并且然后将反应混合物倒在水(15ml)上并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩从而产生5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸(565mg，定量)，为白色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ISP)：214([M-H]-)。
c)5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯 基)-酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-甲酸代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。乳白色固体。MS(ISP)：394.5([M+H]+)。
实施例17
5-环丙基-吡嗪-2-甲酸((R)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(CAS 1211537-40-4)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：343.6([M+H]+)。
实施例18
5-环丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺盐酸盐
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(CAS 1211537-40-4)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：343.6([M+H]+)。
实施例19
(S)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
a)2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮
在0-5℃，向4-溴-3-氟苯甲酰氯(5.6g，CAS 695188-21-7)在乙腈(30ml)和THF(30ml)中的搅拌的溶液逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(13.7ml，2M溶液，在二乙醚中)。将反应混合物在室温搅拌30min。TLC分析显示反应完全。然后在0-5℃用10分钟逐滴加入盐酸(3.81ml，37％水溶液)，然后将反应混合物在室温再搅拌20分钟。将反应混合物倒入EtOAc并相继用Na2CO3水溶液，水和饱和盐水萃取。然后将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而产生2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(5.67g)，为黄色固体，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(EI)：203([{81Br}M-CH2Cl]+)，201([{79Br}M-CH2Cl]+)，175([{81Br}M-CH2Cl-CO]+)，173([{79Br}M-CH2Cl-CO]+)。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷
在5℃，用5min，向2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(6.16g)在乙醇(100ml)中的搅拌的溶液逐份加入NaBH4(788mg)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时从而产生浅黄色溶液。TLC分析显示反应完全。然后加入甲醇钠(562mg)并将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示小量的起始物料剩余，并且因此将反应混合物在40℃搅拌1h。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而产生(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷(4.69g)，为黄色油，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷(4.69g)在THF(11ml)中的搅拌的溶液加入2-氨基乙醇(13.2ml)并将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩从而产生(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(5.37g)，为黄色粘性油，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS(ISP)：280.2([{81Br}M+H]+)，278.1([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁 酯
向(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(5.37g)在二氯甲烷(60ml)中的搅拌的溶液加入Boc2O(4.00g)并将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将有机层相继用1M HCl水溶液，饱和的NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：0％至10％MeOH，在二氯甲烷中)从而产生(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.89g，45％，4步)，为浅黄色粘性油。MS(ISP)：380.1([{81Br}M+H]+)，378.2([{79Br}M+H]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
在0-5℃，向(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.88g)和三乙胺(1.71ml)在THF(40ml)中的搅拌的溶液逐滴加入甲烷磺酰氯(873μl)。然后将反应混合物在室温搅拌30min从而产生白色悬浮液。然后将反应混合物过滤以除去三乙胺盐酸盐，用THF(6ml)洗涤滤器。将滤液冷却至0-5℃并且加入2-甲基-2-叔丁醇钾(9.05ml，1.7M溶液，在甲苯中)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且然后倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：0％至30％EtOAc，在己烷中)从而产生(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.73g，47％)，为橙色粘性油。MS(ISP)：306.1([{81Br}M+H-C4H8]+)，304.1([{79Br}M+H-C4H8]+)，262.0([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+)，260.1([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
f)(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.57g)和二苯甲酮亚胺(1.15ml)在甲苯(40ml)中的搅拌的溶液加入叔丁醇钠(691mg)。将反应混合物用氩气吹洗10min。加入(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(280mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(120mg)并将反应混合物加热至100℃并搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：0％至30％EtOAc，在己烷中)从而产生(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.215g，定量)，为黄色粘性油。MS(ISP)：461.3([M+H]+)，405.4([M+H-C4H8]+)，361.3([M+H-C4H8-CO2]+)。
g)(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.21g)在甲醇(40ml)中的搅拌的溶液加入甲酸铵(4.54g)。通过将氩气鼓泡到反应混合物中来对所述混合物进行除气，持续数分钟。然后加入10％活性炭载钯(255mg)，并将反应混合物在60℃搅拌1小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液倒入1M NaOH水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；梯度：0％至30％EtOAc，在己烷中)从而产生(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.42g，74％)，为白色固体。MS(ISP)：319.2([M+Na]+)，297.3([M+H]+)，241.2([M+H-C4H8]+)，197.2([M+H-C4H8-CO2]+)。
h)(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和(-)-(S)-2-(4-氨 基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x 50cm；洗脱液：10％异丙醇/庚烷；压力：18bar；流速：35ml/min)分离，从而产生：
(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(146mg，浅黄色固体)，保留时间＝62min
(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(153mg，乳白色固体)，保留时间＝74min
i)(S)-2-(4-(5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(140mg)在THF(4ml)和DMF(1ml)中的搅拌的悬浮液相继加入N-甲基吗啉(208μl)，TBTU(303mg)和5-环丙基-吡嗪-2-甲酸(81mg，CAS 1211537-40-4)，并将混合物在50℃加热过夜。TLC显示反应完全。然后将混合物在真空中浓缩并将剩余物通过柱色谱法纯化(SiO2；梯度：0％至70％EtOAc，在庚烷中)，从而产生(S)-2-(4-(5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(163mg，78％)，为白色固体。MS(ISP)：460.3([M+NH4]+)。
j)(S)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
向三氟乙酸(557μl)在水(6ml)中的搅拌的溶液加入(S)-2-(4-(5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺基)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(160mg)在乙腈(2ml)中的溶液。然后将反应混合物加盖，并将混合物在80℃振荡过夜。然后将反应混合物冷却至室温并倒入2M NaOH水溶液中并将所得的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过急骤柱色谱法纯化(Flash-NH2，来自Separtis；梯度：MeOH/EtOAc/庚烷)从而产生(S)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺(90mg，73％)，为白色固体。MS(ISP)：343.2([M+H]+)。
实施例20
(R)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例19地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：343.2([M+H]+)。
实施例21
6-异丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用6-异丙基-吡嗪-2-甲酸(CAS 1302581-91-4)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。无色胶。MS(ISP)：345.6([M+H]+)。
实施例22
6-异丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
类似于实施例19地获得标题化合物，在步骤(i)中使用6-异丙基-吡嗪-2-甲酸(CAS 1302581-91-4)代替5-环丙基-吡嗪-2-甲酸。无色胶。MS(ISP)：345.6([M+H]+)。
实施例23
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例19地获得标题化合物，在步骤(i)中使用5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-环丙基-吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
实施例24
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
实施例25
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例19地获得标题化合物，在步骤(i)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-环丙基-吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
实施例26
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
实施例27
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例19地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-环丙基-吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
实施例28
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1174323-36-4)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
实施例29
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例19地获得标题化合物，在步骤(i)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并且使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-环丙基-吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
实施例30
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
类似于实施例1地获得标题化合物，在步骤(i)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酸(CAS 1346148-15-9)代替5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸。白色固体。MS(ISP)：401.1([M+H]+)。
式I的化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构建
为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，从基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用延伸高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，PaloAlto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine 2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购自Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1'000rpn在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14'000rpm匀质化20s。匀浆以48'000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14'000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(μl/well)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard InstrumentCompany)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1'000rpm在4℃沉淀5min，冰冻并保存在-80℃。将冰冻的沉淀悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14'000rpm匀质化20s。匀浆以48'000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并使用Polytron(以14'000rpm，20s)将沉淀重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重复此程序，并将最终的沉淀重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(20μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3x Kd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(Perkin Elmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(Packard InstrumentCompany)计数放射活性。
所述化合物在小鼠或大鼠中显示如下表所示的对TAAR1(以μM计)的Ki值(μM)。
可以将式I的化合物和式I的化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I的化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意涣散多动症(ADHD)以及糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用纯化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (16)

1.式I的化合物或其药学上适用的酸加成盐，所有外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或光学异构体，
其中
R1/R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，条件是R1和R2中的一个是氢，
或R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代；
R3/R4是氢、卤素或氰基；
条件是R3和R4中的一个是氢。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中“卤素”是氟。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，并且R2是氢。
4.根据权利要求3所述的式I的化合物，所述化合物是
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
(S)-5-(环丁基甲氧基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-5-(环丙基甲氧基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-5-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
5-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(R)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
5-环丙基-吡嗪-2-甲酸((R)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
5-环丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(S)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-5-环丙基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，或
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R2是低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、卤素取代的低级烷氧基、环烷基、OCH2-环烷基或任选被卤素取代的杂环烷基，并且R1是氢。
6.根据权利要求5所述的式I的化合物，所述化合物是
(R)-N-(3-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺
6-异丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
6-异丙基-吡嗪-2-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺，或
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺。
7.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中R1和R2同与它们相连的碳原子一起形成苯环，所述苯环可以任选被低级烷基取代。
8.根据权利要求7所述的式I的化合物，所述化合物是
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)喹啉-2-甲酰胺，或
7-甲基-喹啉-2-甲酸((S)-3-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺。
9.用于制备根据权利要求1-8中任一项定义的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)将N-保护基(PG)从式10的化合物切下
以形成式I的化合物
其中PG是选自一C(O)O-叔丁基的N-保护基并且其他定义如权利要求1中所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，所述化合物通过权利要求9所述的方法制备。
11.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂。
12.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其在抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病的治疗中用作治疗活性物质。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性处理抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、注意涣散多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神病性精神障碍、精神分裂症、神经病、帕金森病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、精神作用物质滥用、代谢性疾病、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
16.如本文以上所述的发明。
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