CN103596937A - 取代的苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，或是2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；n是1或2；R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；X是键，-NR’-，-CH2NH-或-CHR’-；R’是氢或低级烷基；Z是键，-CH2-或-O-；Ar是苯基或是选自由以下各项组成的组的杂芳基：1H-吲唑-3基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或其药用酸加成盐，其可以用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。

Description

取代的苯甲酰胺衍生物
本发明涉及式I的化合物
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
X是键，-NR’-，-CH2NH-或-CHR’-；
R’是氢或低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
Ar是苯基或是选自由以下各项组成的组的杂芳基：1H-吲唑-3基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；
或其适合药用的酸加成盐。
本发明包括所有的外消旋混合物，所有它们相应的对映体和/或旋光异构体。此外，本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
现在发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
该化合物可以用于治疗抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety disorder)、双相型障碍(bipolar disorder)、注意缺陷多动障碍(attention deficithyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorder)、精神病性精神障碍(psychotic disorder)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological disease)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorder)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神药物滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolic disorder)如进食障碍(eatingdisorder)、糖尿病(diabete)、糖尿病并发症(diabetic complication)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders ofenergy consumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disordersand malfunction of body temperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovasculardisorder)。
对于可以结合至肾上腺素受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP0717037)在用于治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素受体比较的良好选择性。
经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经传递介质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格的调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。
它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他情况如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、精神药物滥用和进食障碍[8，9]。
长期以来，TA特异性受体仅被猜测是基于人类和其他哺乳动物的CNS中解剖学上离散的高亲和性TA结合部位[10，11]。因此，TA的药理学作用被认为是经由众所周知的经典生物胺的机制通过如下而介导：或者通过引起它们的释放、抑制它们的再吸收，或通过与它们的受体体系“交叉反应”[9，12，13]。随着GPCR新家族的数个成员，即痕量胺相关受体(TAAR)的新近识别，该观点明显地改变[7，14]。在人类中存在9种TAAR基因(包括3种拟基因)并且在小鼠中存在16种基因(包括1种拟基因)。TAAR基因不含有内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)并且在相同的染色体节段上位于彼此相临的位置。受体基因的系统发育关系，与深入的GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，这提示这些受体形成三个不同的亚族[7，14]。TAAR1属于在人类与啮齿类之间高度保守的四种基因(TAAR1-4)的第一亚类。TA经由Gαt活化TAAR1。TA的调节异常显示对多种疾病的病因学起作用，所述多种疾病如抑郁症、精神病、注意缺陷多动障碍、精神药物滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍和代谢性疾病，并且因此TAAR1配体对于这些疾病的治疗具有很高的潜在可能。
因此，对于增加关于痕量胺相关受体的知识存在广泛的兴趣。
所使用的参考文献：
1Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.于FundamentalNeuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)中，第193-234页，Academic Press；
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11McCormack，J.K.等(1986)Autoradiographic localization of tryPtaminebinding sites in the rat and dog central nervous system.J.Neurosci.6，94-101；
12Dyck，L.E.(1989)Release of some endogenous trace amines from ratstriatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidaseinhibitor.Life Sci.44，1149-1156；
13Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)Comparative effects ofamphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding.J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distmct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors.Genomics85，372-385。
本发明的目标是式I的新化合物和它们的药用盐，它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗涉及痕量胺相关受体的生物学功能的病症，它们的制备，以及基于根据本发明的化合物的用于病症的控制或预防的药物，所述病症如抑郁症、焦虑症、双相型障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神病性精神障碍如精神分裂症、神经病如帕金森病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、精神药物滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、异常脂肪血症、能量消耗和同化障碍、体温稳态紊乱和功能障碍、睡眠和昼夜节律障碍、以及心血管疾病。
使用本发明的化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和糖尿病。
如本文所使用的，术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所使用的，术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且其经由氧原子连接的基团。
术语″卤素″是指氯，碘，氟和溴。
如本文所使用的，术语″被卤素取代的低级烷基″是指如对于术语“低级烷基”定义的含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，其中至少一个氢原子被卤素原子代替。优选的卤素原子是氟。这种基团的实例是CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3或CH2CHF2。
如本文所使用的，术语″被卤素取代的低级烷氧基”是指如上定义的烷氧基并且其中一个或多个氢原子被卤素代替，例如OCH3，OCHF2，OCH2F，OCH2CF3或OCH2CHF2。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
Figure BDA0000433897700000061
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2；
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
或其适合药用的酸加成盐，例如以下化合物：
1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-(3-氰基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
(RS)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(R)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲
1-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲
(R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
(S)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲或
(R)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲。
本发明的一个其他的实施方案是式IB的化合物
Figure BDA0000433897700000071
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2；
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
或其适合药用的酸加成盐，例如以下化合物：
1-(3-氰基-苄基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-(3-氰基-苄基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲或
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲。
本发明的一个其他的实施方案是式IC的化合物
Figure BDA0000433897700000081
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
或其适合药用的酸加成盐例如以下化合物：
(S)-4-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺。
本发明的一个其他的实施方案是式ID的化合物
Figure BDA0000433897700000082
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)
吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
Hetar选自由以下各项组成的组：1H-吲唑-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；
或其适合药用的酸加成盐，例如以下化合物
6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
1-(4-氟-苯基)-1H-吡吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-
2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
2-氯-N-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺
2-氯-N-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺
(RS)-N-(2-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-6-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(S)-6-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
6-氯-N-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-烟酰胺
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺
(R)-4-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺
(S)-6-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺
(S)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
(S)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺
(S)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-4-氯-6-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺
(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺
(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺
(S)-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺
(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺
(S)-6-氯-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2，4-二甲酰胺
(S)-6-乙基-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2，4-二甲酰胺
(S)-N4-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺
(S)-N4-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺
(S)-N4-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2，4-二甲酰胺
(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺
(S)-N4-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-4-氯-6-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
(S)-5-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺
(S)-5-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺或
(S)-6-乙氧基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺。
本发明的一个其他的实施方案是式IE的化合物
Figure BDA0000433897700000121
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)
吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
Hetar选自由以下各项组成的组：1H-吲唑-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；
或其适合药用的酸加成盐，例如以下化合物
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
1-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲
1-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲
(RS)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
(S)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
(R)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
(RS)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
1-((S)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
1-((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲
(R)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲
(S)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲或
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲。
本发明的另一个目标是式I的化合物，其中Z是键或-CH2-，例如以下化合物
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
(RS)-1-(2-氯-4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲或
(RS)-6-氯-N-(2-氯-4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺。
本发明的另外的实施方案是式I的化合物
Figure BDA0000433897700000141
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或是任选地被卤素取代的苯基；
R2是卤素，低级烷基或氰基；
X是键，-NR’-，-CH2NH-或-CHR’-；
R’是氢或低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
Ar是苯基或选自由以下各项组成的组的杂芳基：1H-吲唑-3-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；或其适合药用的酸加成盐。
本发明的式I的化合物和它们的药用盐可以通过本领域的已知方法制备，例如，通过下面描述的方法制备，所述方法包括：
a)使N-保护基团从下式的化合物解离
Figure BDA0000433897700000142
形成式I的化合物
Figure BDA0000433897700000151
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基团，并且其他定义与上面描述的相同，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的化合物的合成在下面的方案1-7中和在对138个具体化合物的描述中示出。用于进行反应和所得产物纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反地指出，在以下方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1至7中显示的顺序，而是，根据原材料和它们相应的反应活性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原材料是可商购的或可以通过与下面给出的方法相似的方法制备，通过说明书中或实施例中引用的参考文献中描述的方法制备，或通过本领域已知的方法制备。
一般程序
方案1
Figure BDA0000433897700000161
取代基如上所述并且R2是F或Cl并且R3是氢，或者R2是氢并且R3是F或Cl。
步聚A：α-氯酮2可以通过酰氯1的同系化反应获得，包括首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理并且之后用浓盐酸处理的相继处理。反应使用乙腈、THF和二乙醚的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟。
步聚B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-氯代酮2通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二
Figure BDA0000433897700000175
烷中处理的还原，之后通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理使得α-氯代醇环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续1小时，之后用甲醇钠在室温处理16小时并且之后在40℃持续1小时。
步聚C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物3用2-氨基乙醇，
任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二烷或TBME中处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续16小时。
步骤D：氨基醇4的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA0000433897700000172
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是二氯甲烷在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步聚E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇5用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA0000433897700000173
烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA0000433897700000174
烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应30分钟，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应1小时。
步聚F：C-N键形成可以通过6用二苯甲酮亚胺在钯或铜催化剂、配体和碱的存在下在溶剂如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中在升高的温度处理完成，例如使用钯-催化的Buchwald-Hartwig反应。
优选的条件是催化的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、催化的(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和叔丁醇钠在二烷中在100℃持续1小时。
步聚G：7的氮保护基的移除可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA0000433897700000183
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化实现。
优选的条件是甲酸铵在炭载钯的存在下在MeOH中在60℃持续1小时。
如果需要，手性胺8的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
步骤H：酰胺键形成可以通过胺8与羧酸化合物9之间在偶联剂如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000184
烷，THF，DME或TBME中的偶联反应完成。
优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50-60℃持续18-48小时。
备选地，酰胺键形成可以通过胺8与酰氯化合物9’之间在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000185
烷，THF，DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下的偶联反应完成。
优选的条件是三乙胺在THF中在室温持续18小时。
如果需要，酰氯化合物9’可以从相应的羧酸9通过用草酰氯在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000192
烷，THF，DME或TBME中在催化剂如DMF的存在下处理原位制备。
优选的条件是二氯乙烷在室温持续1小时。
步骤I：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续5小时或4NHCl在二烷和THF中在60℃持续16小时。
如果需要，吗啉化合物IC-1或ID-1的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
方案2
Figure BDA0000433897700000191
取代基如上所述并且R2是F或Cl并且R3是氢，或者R2是氢并且R3是F或Cl。并且Y是键或-CH2-。
步聚A：脲形成可以通过包括首先将胺8-1转化至相应的异氰酸酯12之后使该异氰酸酯与胺化合物11原位反应的两步一锅程序完成。
异氰酸酯形成可以通过将胺8-1用三光气、双光气或光气在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾的存在下处理完成。
用于异氰酸酯12的形成的优选条件是三光气和碳酸钠在二氯甲烷和水的混合物中在室温持续2-3小时，之后用胺11在相同的溶剂混合物中在室温处理2小时。
步骤B：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续3小时或4NHCl在二
Figure BDA0000433897700000202
烷和THF中在60℃持续16小时。
如果需要，吗啉化合物IA-1，IE-1或IB-1的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
方案3
Figure BDA0000433897700000201
取代基如上所述，R2是Cl，Br或I，并且Z是键，-CH2-或O。
步聚A：苯胺化合物14可以通过与一当量的卤化剂如N-氯琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应区域选择性地卤化。合适的苯胺14的实例包括其中Z是键的吡咯烷衍生物[CAS908334-28-1]，其中Z是-CH2-的哌啶衍生物[CAS875798-79-1]，以及其中Z是O的吗啉衍生物[CAS1002726-96-6]。
反应在非质子极性有机溶剂如DMF或NMP中进行。
优选的条件是NBS在DMF中在室温持续15分钟或NCS在DMF中在70℃持续1小时。
步骤B：酰胺键形成可以通过胺15与羧酸化合物9之间在偶联剂如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000211
烷，THF，DME或TBME中的偶联反应完成。
优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50-60℃持续18-48小时。
备选地，酰胺键形成可以通过胺15与酰氯化合物9’之间在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000212
烷，THF，DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下的偶联反应完成。
优选的条件是三乙胺在THF中在室温持续18小时。
如果需要，酰氯化合物9’可以从相应的羧酸9通过用草酰氯在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000213
烷，THF，DME或TBME中在催化剂如DMF的存在下处理原位制备。
优选的条件是二氯乙烷在室温持续1小时。
步骤C：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续5小时或4NHCl在二
Figure BDA0000433897700000214
烷和THF中在60℃持续16小时。
如果需要，吗啉化合物IC-2或ID-2的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
方案4
Figure BDA0000433897700000221
取代基如上所述，R2是CN并且Z是键，-CH2-或O。
步聚A：芳族腈化合物17可以通过芳族溴化合物15-1与金属氰化物盐如氰化钾，氰化钠或氰化铜(I)，任选地在钯催化剂的存在下的反应制备。
该反应在非质子极性有机溶剂如DMF或NMP中在升高的温度进行。
优选的条件是CuCN在NMP中在160℃持续5小时。
步骤B：酰胺键形成可以通过胺17与羧酸化合物9之间在偶联剂如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000222
烷，THF，DME或TBME中的偶联反应完成。
优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50-60℃持续18-48小时。
备选地，酰胺键形成可以通过胺17与酰氯化合物9’之间在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二烷，THF，DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下的偶联反应完成。
优选的条件是三乙胺在THF中在室温持续2小时。
如果需要，酰氯化合物9’可以从相应的羧酸9通过用草酰氯在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000232
烷，THF，DME或TBME中在催化剂如DMF的存在下处理原位制备。
优选的条件是二氯乙烷在室温持续1小时。
步骤C：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续5小时或4NHCl在二
Figure BDA0000433897700000233
烷和THF中在60℃持续16小时。
如果需要，吗啉化合物IC-3和ID-3的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
方案5
Figure BDA0000433897700000241
取代基如上所述，Z是键，-CH2-或O。
步聚A：脲形成可以通过包括首先将胺17转化至相应的异氰酸酯19之后使该异氰酸酯与胺化合物11原位反应的两步一锅程序完成。
异氰酸酯形成可以通过将胺17用三光气、双光气或光气在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾的存在下处理完成。
用于异氰酸酯19的形成的优选条件是三光气和碳酸钠在二氯甲烷和水的混合物中在室温持续3小时，之后用胺11在相同的溶剂混合物中在室温处理24-48小时。
步骤B：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续4小时或4NHCl在二
Figure BDA0000433897700000242
烷和THF中在60℃持续16小时。
如果需要，吗啉化合物IA-2和IE-2的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
方案6
Figure BDA0000433897700000251
取代基如上所述。
步骤A：α-卤代酮22可以通过包括以下相继处理的酰基卤化物21[例如hal’=氯并且烷基=甲基，CAS35675-46-8]的同系化反应获得：首先用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷处理，之后用浓氢溴酸或盐酸处理。反应使用乙腈、THF和己烷的混合物作为溶剂在0℃至室温的温度进行。
对于第一步优选的条件是将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应1小时，并且对于第二步将反应物在0-5℃混合之后使其在室温反应30分钟。
步聚B：环氧化物形成可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：α-卤代酮22通过用还原剂如NaBH4或LiBH4在溶剂如MeOH、EtOH、THF、二烷中处理的还原，之后通过用碱如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯在相同的溶剂中处理使得α-卤代醇环化。
优选的条件是NaBH4在乙醇中在5℃至室温持续1小时之后用甲醇钠在室温处理16小时。
步聚C：亲核开环可以通过以下方式完成：环氧化物23用2-氨基乙醇，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在非质子极性有机溶剂如醚、THF、二
Figure BDA0000433897700000262
烷或TBME中处理。
优选的条件是使用过量的2-氨基乙醇作为碱在THF中在室温持续16小时。
步骤D：氨基醇24的氨基的选择性保护可以通过以下方式实现：用碳酸二叔丁酯，任选地在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA0000433897700000263
烷、THF或TBME中处理。
优选的条件是THF在不存在碱的情况下在室温持续16小时。
步聚E：环化可以通过包括以下步骤的逐步方法完成：通过二醇25用一当量的甲磺酰氯在有机碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA0000433897700000264
烷、THF或TBME中处理形成磺酸酯，之后通过用非亲核碱如叔丁醇钾或2-甲基-2-丁醇钾在醚溶剂如二乙醚、二
Figure BDA0000433897700000265
烷、THF或TBME中处理环化。
对于第一步优选的条件是三乙胺在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应1小时，之后通过过滤移除副产物三乙胺盐酸盐。对于第二步优选的条件是2-甲基-2-丁醇钾在THF中将反应物在0-5℃混合并且之后使其在室温反应30分钟。
步聚F：26的硝基的还原可以通过用氢在常压或升高的压力下氢化或通过使用甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂如PtO2、Pd-C或雷尼镍在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二
Figure BDA0000433897700000271
烷、THF、HOAc、EtOAc CH2Cl2、CHCl3、DMF或其混合物中转移氢化实现。
优选的条件是甲酸铵在炭载钯的存在下在MeOH中在60℃持续1小时。
步聚G：酰胺键形成可以通过胺27与羧酸化合物9之间在偶联剂如DCC，EDC，TBTU或HATU的存在下在有机碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000272
烷，THF，DME或TBME中的偶联反应完成。
优选的条件是TBTU与N-甲基吗啉在THF中在50-60℃持续18-48小时。
备选地，酰胺键形成可以通过胺27与酰氯化合物9’之间在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000273
烷，THF，DME或TBME中，在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下的偶联反应完成。
优选的条件是三乙胺在THF中在室温持续2小时。
如果需要，酰氯化合物9可以从相应的羧酸9通过用草酰氯在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶剂如二乙醚，二
Figure BDA0000433897700000274
烷，THF，DME或TBME中在催化剂如DMF的存在下处理原位制备。
优选的条件是二氯乙烷在室温持续1小时。
步骤H：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续4小时或4NHCl在二
Figure BDA0000433897700000275
烷和THF中在60℃持续16小时。
如果需要，吗啉化合物IC-4和ID-4的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
方案7
取代基如上所述并且X是NH，R2是烷基并且Z是O。
步聚4：脲形成可以通过包括首先将胺27转化至相应的异氰酸酯29之后使该异氰酸酯与胺化合物11原位反应的两步一锅程序完成。
异氰酸酯形成可以通过将胺27用三光气、双光气或光气在卤化的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中在有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾的存在下处理完成。
用于异氰酸酯29的形成的优选条件是三光气和碳酸钠在二氯甲烷和水的混合物中在室温持续2-3小时，之后用胺11在相同的溶剂混合物中在室温处理2小时。
步骤B：BOC N-保护基的移除可以用无机酸如HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至80℃实现。
优选的条件是CF3COOH在乙腈水溶液中在80℃持续3小时或4NHCl在二
Figure BDA0000433897700000282
烷和THF中在60℃持续16小时。
如果需要，吗啉化合物IA-3和IE-3的外消旋混合物可以通过使用手性HPLC分离为其组分对映体。
化合物的分离和提纯
如果需要，本文描述的化合物和中间体的分离和提纯可以通过任何合适的分离或提纯程序例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些程序的组合实现。合适的分离和隔离步骤的详细说明可以通过参考本文下面的制备例和实施例获得。然而，当然也可以使用其他等价的分离或隔离步骤。手性的式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。
式I的化合物的盐
式I的化合物是碱性的并且可以转化为相应的酸加成盐。转化通过用至少化学计量量的合适的酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、和有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理完成。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度保持在0℃至50℃。所得到的盐自发沉淀或可以用较低极性溶剂从溶液取出。
实施例1
6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000433897700000291
a)2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮
向0-5℃的4-溴-3-氟苯甲酰氯(5.6g，CAS695188-21-7)在乙腈(30ml)和THF(30ml)中的搅拌下的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(13.7ml，二乙醚中的2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃在10分钟内滴加盐酸(3.81ml，37％水溶液)然后将反应混合物在室温搅拌另外20分钟。将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(5.67g)，为黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：203([{81Br}M-CH2Cl]+)，201([{79Br}M-CH2Cl]+)，175([{81Br}M-CH2Cl-CO]+)，173([{79Br}M-CH2Cl-CO]+)。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷
向5℃的2-氯-1-(4-溴-3-氟-苯基)-乙酮(6.16g)在乙醇(100ml)中的搅拌下的溶液在5分钟内逐份加入NaBH4(788mg)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出浅黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(562mg)并将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示少量的原材料残留并且于是将反应混合物在40℃搅拌1h。之后将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷(4.69g)，为黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-环氧乙烷(4.69g)在THF(11ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(13.2ml)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入盐水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(5.37g)，为黄色粘性油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：280.2([{81Br}M+H]+)，278.1([{79Br}M+H]+)。
d)(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向(RS)-1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(5.37g)在二氯甲烷(60ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(4.00g)并将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将有机层相继地用l M的HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，之后在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：二氯甲烷中0％至10％MeOH)提纯，以给出(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.89g，4步45％)，为浅黄色粘性油。MS(ISP)：380.1([{81Br}M+H]+)，378.2([{79Br}M+H]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.88g)和三乙胺(1.71ml)在THF(40ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(873μl)。之后将反应混合物在室温搅拌30分钟以给出白色悬浮物。之后将反应混合物过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(6ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并加入2-甲基-2-丁醇钾(9.05ml，甲苯中1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且之后倒入水中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.73g，47％)，为橙色粘性油。MS(ISP)：306.1([{81Br}M+H-C4H8]+)，304.1([{79Br}M+H-C4H8]+)，262.0([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+)，260.1([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
f)(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-溴-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.57g)和二苯甲酮亚胺(1.15ml)在甲苯(40ml)中的搅拌下的溶液加入叔丁醇钠(691mg)。将反应混合物用氩吹扫10分钟。加入(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(280mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(120mg)并将反应混合物加热至100℃并搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.215g，定量)，为黄色粘性油。MS(ISP)：461.3([M+H]+)，405.4([M+H-C4H8]+)，361.3([M+H-C4H8-CO2]+)。
g)(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-[4-(二苯亚甲基-氨基)-3-氟-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.21g)在甲醇(40ml)中的搅拌下的溶液加入甲酸铵(4.54g)。将反应混合物通过将氩鼓泡至混合物中脱气数分钟。之后加入活性炭上的10％钯(255mg)并且将反应混合物在60℃搅拌1小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液倒入1M的NaOH水溶液中并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.42g，74％)，为白色固体。MS(ISP)：319.2([M+Na]+)，297.3([M+H]+)，241.2([M+H-C4H8]+)，197.2([M+H-C4H8-CO2]+)。
h)(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯&(-)-(S)-2-(4-氨基-3- 氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的对映体使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱剂：10％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(146mg，淡黄色固体)，保留时间=62分钟
(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(153mg，灰白色固体)，保留时间=74分钟
i)(R)-2-{3-氟-4-[(6-氟-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(40mg)在THF(6ml)和DMF(2ml)中的搅拌下的悬浮液相继加入N-甲基吗啉(0.12ml)、TBTU(128mg)和6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(47mg，CAS129295-30-3)并将混合物在50℃加热24h并且之后在60℃加热18h。之后将混合物在真空中浓缩并将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)以给出(R)-2-{3-氟-4-[(6-氟-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(15mg，24％)，为白色固体。MS(ISP)：476.1([M+NH4]+)，459.1([M+H]+)，403.1([M+H-C4H8]+)。
j)6-氨-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氨-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
向三氟乙酸(38μl)在水(1.5ml)中的搅拌下的溶液加入(R)-2-{3-氟-4-[(6-氟-1H-吲唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(15mg)在乙腈(0.5ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动5h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000333
Flash-NH2，得自Separtis；梯度：MeOH/EtOAc/庚烷)提纯以给出6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺(9mg，77％)，为白色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
实施例2
6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯，与实施例1类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
实施例3
1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000332
a)(R)-2-{4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，实施例1h)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌下的溶液加入三光气(22mg)。之后加入碳酸钠(43mg)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。TLC显示全部原材料已经反应。之后加入3-氨基苯甲腈(48mg，CAS2237-30-1)并将反应混合物在室温搅拌另外2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷中并用水萃取。将有机相分离，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：己烷中0％至80％EtOAc)以给出(R)-2-{4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(95mg，定量)，为白色固体。MS(ISP)：439.2([M-H]-)。
b)1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
向三氟乙酸(216μl)在水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入(R)-2-{4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(85mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动3h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000342
Flash-NH2，得自Separtis)；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯以给出1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲(45mg，61％)，为白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
实施例4
1-(3-氰基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000341
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
实施例5
(RS)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
Figure BDA0000433897700000351
a)1-(4-溴-3-氯苯基)-2-氯乙酮
向0-5℃的4-溴-3-氯苯甲酰氯(11g，CAS21900-32-3)在乙腈(50ml)和THF(50ml)中的搅拌下的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(26.0ml，二乙醚中的2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃在10分钟内滴加盐酸(7.22ml，37％水溶液)并且之后将反应混合物在室温搅拌另外20分钟。将反应混合物倒入EtOAc中并相继用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出1-(4-溴-3-氯苯基)-2-氯乙酮(11.0g，95％)，为浅棕色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：221([{81Br37Cl}M-CH2Cl]+)，219([{79Br37Cl/81Br35Cl}M-CH2Cl]+)，217([{79Br35Cl}M-CH2Cl]+)，193([{81Br37Cl}M-CH2Cl-CO]+)，191([{79Br37Cl/81Br35Cl}M-CH2Cl-CO]+)，189([{79Br35Cl}M-CH2Cl-CO]+)。
b)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)环氧乙烷
向5℃的1-(4-溴-3-氯苯基)-2-氯乙酮(18.4g)在乙醇(200ml)中的搅拌下的溶液在5分钟内逐份加入NaBH4(2.23g)。之后将反应混合物在室温搅拌90分钟以给出淡黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(1.59g)并将反应混合物在50℃搅拌4h。TLC分析显示反应完成。之后将反应混合物倒入TBME中并且用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)环氧乙烷(15.2g)，为棕色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。
c)(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇
向(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)环氧乙烷(15.2g)在THF(40ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(35.1ml)并将混合物在室温搅拌7小时。之后将反应混合物倒入盐水中并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(19.0g)，为黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：298.1([{81Br37Cl}M+H]+)，296.0([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H]+)，293.9([{79Br35Cl}M+H]+)。
d)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向0℃的(RS)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-(2-羟乙基氨基)乙醇(19.0g)在THF(200ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(14.1g)并且之后将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入乙酸乙酯中并相继地用1 M的NaOH水溶液和饱和盐水萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；MeOH/二氯甲烷1/20)提纯，以给出(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.7 g，3步47％)，为黄色油。MS(ISP)：397.9([{81Br37Cl}M+H]+)，395.9([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H]+)，393.9([{79Br35Cl}M+H]+)，341.9([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+)，339.9([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H-C4H8]+)，338.0([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
e)(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(12.7g)和三乙胺(6.72ml)在THF(150ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(2.76ml)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出白色悬浮物。之后将反应混合物过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(20ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并加入2-甲基-2-丁醇钾(28.4ml，甲苯中的1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且之后倒入EtOAc中并且相继地用稀HCl水溶液、水和饱和盐水萃取。将有机相在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至50％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(9.32g，77％)，为黄色油。MS(ISP)：324.0([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+)，321.9([{79Br37Cl/81Br35Cl}M+H-C4H8]+)，319.8([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
f)(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-溴-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.50g)和二苯甲酮亚胺(253mg)在甲苯(5ml)中的搅拌下的溶液加入叔丁醇钠(204mg)。将反应混合物用氩吹扫10分钟。加入(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(82.7mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36.5mg)并将反应混合物在90℃加热过夜。将反应混合物倒入EtOAc中并且相继地用稀HCl水溶液、水和饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至50％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(639mg，定量)，为黄色油。MS(ISP)：479.1([{37Cl}M+H]+)，477.1([{35Cl}M+H]+)。
g)(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(3-氯-4-(二苯基亚甲基氨基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.63g)在甲醇(8ml)中的搅拌下的溶液加入乙酸钠(325mg)和羟胺盐酸盐(202mg)。将反应混合物在室温搅拌16小时并且之后在60℃搅拌5小时。之后将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(345mg，84％)，为白色固体。MS(ISP)：337.2([{37Cl}M+Na]+)，335.1([{35Cl}M+Na]+)，314.9([{37Cl}M+H]+)，313.0([{35Cl}M+H]+)，259.1([{37Cl}M+H-C4H8]+)，257.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
h)(RS)-2-(3-氯-4-(3-(3-氰基苯基)脲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(70mg)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌下的溶液加入三光气(25mg)。之后加入碳酸钠(47mg)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。TLC显示全部原材料已经反应。之后加入3-氨基苯甲腈(53mg，CAS2237-30-1)并且将反应混合物在室温搅拌另外2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷中并用水萃取。将有机相分离，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：己烷中0％至30％EtOAc)以给出(RS)-2-(3-氯-4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(114mg，定量)，为无定形白色固体。MS(ISP)：457.2([{37Cl}M-H]-)，455.2([{35Cl}M-H]-)。
i)(RS)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
向三氟乙酸(225μl)在水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入(RS)-2-(3-氯-4-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(114mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动3h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(Flash-NH2，得自Separtis)；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯以给出(RS)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(58mg，72％)，为白色固体。MS(ISP)：359.1([{37Cl}M+H]+)，357.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例6&7
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲&(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲
Figure BDA0000433897700000381
将(RS)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲的对映体(49mg，实施例5)使用手性HPLC(柱：ChiralpakAD，5x50cm；洗脱剂：40％乙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(27mg，灰白色固体)
保留时间=60分钟。MS(ISP)：359.1([{37Cl}M+H]+)，357.1([{35Cl}M+H]+)。
(-)-(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲(26mg，灰白色固体)
保留时间=75分钟。MS(ISP)：359.1([{37Cl}M+H]+)，357.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例8
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
在步骤(a)中使用6-氯吡啶-3-胺(CAS5350-93-6)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：353.1([{37Cl}M+H]+)，351.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例9
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000392
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-氯吡啶-3-胺(CAS5350-93-6)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：353.1([{37Cl}M+H]+)，351.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例10
1-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲
Figure BDA0000433897700000393
在步骤(a)中使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(CAS106877-33-2)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
实施例11
1-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲
Figure BDA0000433897700000401
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-(三氟甲基)吡啶-3--胺(CAS106877-33-2)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
实施例12
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000433897700000402
在步骤(i)中使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS1152535-34-6)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸，与实施例1类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
实施例13
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000433897700000403
在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS1152535-34-6)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸，与实施例1类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
实施例14
(RS)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
Figure BDA0000433897700000411
在步骤(h)中使用6-氯吡啶-3-胺(CAS5350-93-6)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+)，368.9([{37Cl35Cl}M+H]+)，367.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例15
1-(3-氰基-苄基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000412
在步骤(a)中使用3-(氨基甲基)苯甲腈(CAS10406-24-3)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。灰白色无定形固体。MS(ISP)：355.2([M+H]+)。
实施例16
1-(3-氰基-苄基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用3-(氨基甲基)苯甲腈(CAS10406-24-3)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
实施例17
2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000433897700000421
在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(CAS10250-64-3)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸，与实施例1类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：381.3([M+H]+)。
实施例18
(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000422
a)(RS)-2-(3-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁 酯
向1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(69mg，CAS138907-81-0)在二氯乙烷(2ml)中的搅拌下的悬浮液加入草酰氯(67μl)和DMF(2滴)。将反应混合物在室温搅拌1h并且之后在真空中浓缩。将残留物溶解在THF(1ml)中并将所得到的溶液滴加至(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg，实施例5g)和三乙胺(178μl)在THF(2ml)中的搅拌下的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。之后将粗反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷中0％至50％EtOAc)以给出(RS)-2-(3-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(102mg，80％)，为白色固体。MS(ISP)：520.3([{37Cl}M+NH4]+)，518.2([{35Cl}M+NH4]+)，503.1([{37Cl}M+H]+)，501.1([{35Cl}M+H]+)，447.1([{37Cl}M+H-C4H8]+)，445.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
向三氟乙酸(200μl)在水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入(RS)-2-(3-氯-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg)在乙腈(3ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动5h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000432
Flash-NH2，得自Separtis)；梯度：MeOH/EtOAc/庚烷)提纯以给出(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(77mg，96％)，为白色固体。MS(ISP)：403.1([{57Cl}M+H]+)，401.0([{35Cl}M+H]+)。
实施例19&20
(S)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲&(R)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
Figure BDA0000433897700000431
将(RS)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲的对映体(42mg，实施例14)使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱剂：40％乙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(S)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(14mg，淡黄色固体)
保留时间=21分钟。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+)，368.9([{37Cl35Cl}M+H]+)，367.1([{35Cl}M+H]+)。
(-)-(R)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲(13mg，白色固体)
保留时间=30分钟。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+)，368.9([{37Cl35Cl}M+H]+)，367.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例21
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000441
在步骤(i)中使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS138907-81-0)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸，与实施例1类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
实施例22
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000442
在步骤(i)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS138907-81-0)代替6-氟-1H-吲唑-3-甲酸，与实施例1类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：385.1([M+H]+)。
实施例23
2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
Figure BDA0000433897700000443
a)(R)-2-{3-氟-4-[(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲 酸叔丁酯
向1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(46mg，CAS10250-64-3)在二氯乙烷(2ml)中的搅拌下的悬浮液加入草酰氯(44μl)和DMF(2滴)。将反应混合物在室温搅拌1h并且之后在真空中浓缩。将残留物溶解在THF(1ml)中并将所得到的溶液滴加至(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(50mg，实施例1h)和三乙胺(118μl)在THF(2ml)中的搅拌下的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。之后将粗反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷中0％至50％EtOAc)以给出(R)-2-{3-氟-4-[(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(81mg，定量)，为白色固体。MS(ISP)：503.1([M+Na]+)，481.3([M+H]+)，425.2([M+H-C4H8]+)。
b)2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺
向三氟乙酸(124μl)在水(4ml)中的搅拌下的溶液加入(R)-2-{3-氟-4-[(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(78mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动4h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000452
Flash-NH2，得自Separtis)；梯度：EtOAc/庚烷)提纯以给出2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺(49mg，79％)，为白色固体。MS(ISP)：381.3([M+H]+)。
实施例24
2-氯-N-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺
Figure BDA0000433897700000451
在步骤(a)中使用2-氯-6-甲氧基异烟酸(CAS15855-06-8)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸，与实施例23类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：368.1([{37Cl}M+H]+)，366.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例25
2-氯-N-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用2-氯-6-甲氧基异烟酸(CAS15855-06-8)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸，与实施例23类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：368.1([{37Cl}M+H]+)，366.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例26
1-(3-氰基-5-氟-苯基)-34(S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000462
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用5-氨基-3-氟苯甲腈(CAS210992-28-2)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：359.2([M+H]+)。
实施例27
1-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000471
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用5-氨基-2-氟苯甲腈(CAS 53312-81-5)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：359.2([M+H]+)。
实施例28
(RS)-N-(2-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000472
a)(RS)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.07g，CAS-1002726-96-6)在DMF(30ml)中的搅拌下的溶液加入NBS(1.96g)并将混合物在室温搅拌15分钟。之后将反应混合物倒入EtOAc中并用水和用饱和盐水相继萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并且之后在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(4.0g，定量)，为浅棕色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：359.0([{81Br}M+H]+)，357.0([{79Br}M+H]+)，303.0([{81Br}M+H-C4H8]+)，301.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-2-(4-氨基-3-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.76g)在NMP(30ml)中的搅拌下的溶液加入CuCN(1.77g)并且之后将反应混合物在160℃搅拌5h。之后将混合物冷却至室温并倒入EtOAc中。将所得到的悬浮液通过烧结玻璃过滤并将滤液相继用水和用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：庚烷中0％至60％EtOAc)提纯以给出(RS)-2-(4-氨基-3-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(659mg，21％)，为黄色固体。MS(ISP)：321.2([M+NH4]+)，304.2([M+H]+)。
c)(RS)-2-(3-氰基-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔 丁酯
向1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(52mg，CAS1152535-34-6)在二氯乙烷(2ml)中的搅拌下的悬浮液加入草酰氯(61μl)和DMF(2滴)。将反应混合物在室温搅拌1h并且之后在真空中浓缩。将残留物溶解在THF(1ml)中并且将所得到的溶液滴加至(RS)-2-(4-氨基-3-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(70mg)和三乙胺(161μl)在THF(2ml)中的搅拌下的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。之后将粗反应混合物在真空中浓缩并将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷中0％至50％EtOAc)以给出(RS)-2-(3-氰基-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(49mg，43％)，为白色固体。MS(ISP)：514.2([M+Na]+)，509.2([M+NH4]+)，492.2([M+H]+)，436.2([M+H-C4H8]+)。
d)(RS)-N-(2-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向三氟乙酸(84μl)在水(4.5ml)中的搅拌下的溶液加入(RS)-2-(3-氰基-4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(41mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动5h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(SiO2；梯度：二氯甲烷中0％至10％甲醇)提纯，以给出(RS)-N-(2-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(20mg，61％)，为白色固体。MS(ISP)：392.2([M+H]+)。
实施例29
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)
a)(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯&(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯 苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的对映体(2.00g，实施例5g)使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱剂：10％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(894mg，白色固体)
保留时间=60分钟。MS(ISP)：337.2([{37Cl}M+Na]+)，335.1([{35Cl}M+Na]+)，315.0([{37Cl}M+H]+)，313.0([{35Cl}M+H]+)，259.2([{37Cl}M+H-C4H8]+)，257.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(934mg，白色固体)
保留时间=76分钟。MS(ISP)：337.1([{37Cl}M+Na]+)，335.0([{35Cl}M+Na]+)，314.7([{37Cl}M+H]+)，313.0([{35Cl}M+H]+)，259.0([{37Cl}M+H-C4H8]+)，257.0([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS1152535-34-6)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，与实施例18类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例30
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000501
在步骤(a)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(CAS1152535-34-6)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，与实施例18类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例31
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000502
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，与实施例18类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例32
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000503
在步骤(a)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，与实施例18类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例33
(RS)-1-(2-氰基-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(3-氰基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000511
a)(RS)-2-{3-氰基-4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-氨基-3-氰基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(70mg，实施例28b)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌下的溶液加入三光气(25mg)。之后加入碳酸钠(49mg)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时。TLC显示全部原材料已经反应。之后加入3-氨基苯甲腈(28mg，CAS2237-30-1)并将反应混合物在室温搅拌另外40小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷中并用水萃取。将有机相分离，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：己烷中0％至100％EtOAc)以给出(RS)-2-{3-氰基-4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(16mg，16％)，为白色固体。MS(ISP)：392.2([M+H-C4H8]+)，348.2([M+H-C4H8-CO2]+)。
b)(RS)-1-(2-氰基-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(3-氰基-苯基)-脲
向三氟乙酸(22μl)在水(3ml)中的搅拌下的溶液加入(RS)-2-{3-氰基-4-[3-(3-氰基-苯基)-脲基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(13mg)在乙腈(1.5ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动4h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000512
Flash-NH2，得自Separtis)；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯以给出(RS)-1-(2-氰基-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(3-氰基-苯基)-脲(6mg，52％)，为浅标色固体。MS(ISP)：348.1([M+H]+)。
实施例34
(S)-4-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0000433897700000521
在步骤(a)中使用4-氯-苯甲酸(CAS74-11-3)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，与实施例18类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：355.2([{37Cl}M+H]+)，353.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，351.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例35
(R)-6-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0000433897700000522
在步骤(a)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-氯烟酸(CAS5326-23-8)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，与实施例18类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：356.2([{37Cl}M+H]+)，354.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，352.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例36
(S)-6-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0000433897700000523
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-氯烟酸(CAS5326-23-8)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，与实施例18类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：356.2([{37Cl}M+H]+)，354.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，352.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例37
(RS)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
Figure BDA0000433897700000531
a)(RS)-2-{3-溴-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，实施例28a)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌下的溶液加入三光气(31mg)。之后加入碳酸钠(59mg)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。TLC显示全部原材料已经反应。之后加入6-氯吡啶-3-胺(36mg，CAS5350-93-6)在二氯甲烷(2ml)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌另外2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷中并用水萃取。将有机相分离，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷中0％至80％EtOAc)，以给出(RS)-2-{3-溴-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(47mg，33％)，为灰白色固体。MS(ISP)：515.2([{37Cl81Br}M+H]+)，513.2([{37Cl79Br或35Cl81Br}M+H]+)，511.0([{35Cl79Br}M+H]+)，459.0([{37Cl81Br}M+H-C4H8]+)，457.0([{37Cl79Br或35Cl81Br}M+H-C4H8]+)，454.9([{35Cl79Br}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
向三氟乙酸(90μl)在水(6ml)中的搅拌下的溶液加入(RS)-2-{3-溴-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(46mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动5h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000532
Flash-NH2，得白Separtis)提纯；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)以给出(RS)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲(25mg，68％)，为灰白色固体。MS(ISP)：415.0([{37Cl81Br}M+H]+)，413.0([{37Cl79Br或35Cl81Br}M+H]+)，411.0([{35Cl79Br}M+H]+)。
实施例38
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
a)(RS)-3-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g，CAS-908334-28-1)在DMF(15ml)中的搅拌下的溶液加入NCS(1.07g)并将混合物在70℃搅拌1小时。之后将反应混合物冷却至室温并倒入EtOAc中并相继用水和用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并且之后在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：己烷中0％至55％EtOAc)以给出(RS)-3-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.16g，51％)，为黄色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：299.0([{37Cl}M+H]+)，297.2([{35Cl}M+H]+)，243.0([{37Cl}M+H-C4H8]+)，241.1([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-3-{3-氯-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(RS)-3-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70mg)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌下的溶液加入三光气(26mg)。之后加入碳酸钠(50mg)在水(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。TLC显示全部原材料已经反应。之后加入6-氯吡啶-3-胺(31mg，CAS5350-93-6)并将反应混合物在室温搅拌另外20小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷中并用水萃取。将有机相分离，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷中0％至100％EtOAc)以给出(RS)-3-{3-氯-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(71mg，67％)，为灰白色固体。MS(ISP)：399.2([{37Cl}M+H-C4H8]+)，397.2([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+)，395.0([{35Cl}M+H-C4H8]+)，355.2([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+)，353.2([{37Cl35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)，351.2([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)。
c)(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲
向(RS)-3-{3-氯-4-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(68mg)在二氯甲烷(6ml)中的搅拌下的悬浮液加入三氟乙酸(92μl)并且之后将反应混合物在室温搅拌34h。之后将反应混合物倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000551
Flash-NH2，得自Separtis)；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯，以给出(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲(9mg，17％)，为灰白色固体。MS(ISP)：355.1([{37Cl}M+H]+)，353.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，351.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例39
(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
Figure BDA0000433897700000552
a)(S)-2-{4-[3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-甲酸叔 丁酯
与实施例3步骤a)类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯和3-氨基-4-甲氧基苯甲腈(CAS60979-25-1)。MS(ISP)：415.1([M+H-C4H8]+)
b)(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
向(S)-2-{4-[3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(97mg，106μmol，Eq：1.00)在THF(4ml)中的溶液加入二
Figure BDA0000433897700000562
烷中的4M-HCl(0.773ml，3.09mmol，Eq：15)。将反应混合物在60℃搅拌5h。之后向冷却的混合物加入乙酸乙酯并将悬浮液过滤并在高真空下干燥以给出目标化合物，为灰白色固体(63mg，75％)。MS(ISP)：369.1([M+H]+)。
实施例40
(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
Figure BDA0000433897700000561
a)2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮&2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮
向0-5℃的3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(5.85g，CAS35675-46-8)在乙腈(70ml)和THF(70ml)中的搅拌下的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(16.5ml，己烷中的2M溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时。TLC分析显示反应完成。之后在0-5℃滴加氢溴酸(9.29g)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继地用Na2CO3水溶液、水和饱和盐水萃取。之后将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮和2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮的大约1：1混合物(6.23g)，为棕色固体，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(EI)：163.9([M1-CH2Cl]+&[M2-CH2Br]+)。
b)(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)环氧乙烷
向5℃的2-溴-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮和2-氯-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮的混合物(6.23g)在乙醇(100ml)中的搅拌下的悬浮液在5分钟内逐份加入NaBH4(913mg)。之后将反应混合物在室温搅拌1小时以给出暗黄色溶液。TLC分析显示反应完成。之后加入甲醇钠(652mg)并将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC分析显示少量的原材料残留并且于是将反应混合物在40℃搅拌1h。之后将反应混合物倒入EtOAc中并用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)环氧乙烷(4.63g，2步94％)，为黄色油。MS(EI)：179(M+)，164([M-CH3]+)，162[M-OH]+)，132[M-OH-NO]+)，103，77。
c)(RS)-2-(2-羟乙基氨基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇
向(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)环氧乙烷(4.63g)在THF(15ml)中的搅拌下的溶液加入2-氨基乙醇(15.5ml)并且将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物倒入EtOAc/THF(1：1)中并用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(2-羟乙基氨基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇(6.84g，定量)，为棕色油，将其在不进一步提纯的情况下在下一个步骤中使用。MS(ISP)：241.1([M+H]+)。
d)(RS)-2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(2-羟乙基氨基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙醇(6.84g)在THF(50ml)中的搅拌下的溶液加入Boc2O(6.52g)并且将混合物在室温搅拌过夜。之后将反应混合物在真空中浓缩并残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：庚烷/CH2Cl2/MeOH)提纯以给出(RS)-2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.55g，2步74％)，为黄色油。MS(ISP)：385.2([M+HCOO-]-)。
e)(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向0-5℃的(RS)-2-羟基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.55g)和三乙胺(3.22ml)在THF(50ml)中的搅拌下的溶液滴加甲磺酰氯(1.65ml)。之后将反应混合物在室温搅拌30分钟以给出黄色悬浮液。TLC分析显示少量的原材料保留并且于是进一步加入等分的三乙胺(0.5ml)和甲磺酰氯(0.2ml)。将反应混合物在室温进一步搅拌20分钟并且之后过滤以移除三乙胺盐酸盐，将过滤器用THF(20ml)洗涤。将滤液冷却至0-5℃并且加入2-甲基-2-丁醇钾(17.0ml，甲苯中1.7M溶液)。将反应混合物在室温搅拌30分钟并且之后倒入EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。
将残余物通过快速柱色谱(硅胶；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)提纯，以给出(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.21g，36％)，为黄色油。MS(ISP)：223.1([M+H-C5H8O2]+)。
f)(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(RS)-2-(3-甲基-4-硝基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.21g)在甲醇(100ml)中的搅拌下的溶液加入甲酸铵(6.48g)。将反应混合物通过将氩鼓泡至混合物中数分钟脱气。之后加入活性炭上的10％钯(219mg)并且将反应混合物在60℃搅拌1小时。之后将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残余物置于EtOAc中并相继地用水和用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以给出(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.99g，99％)，为无色油。MS(EI)：292(M+)，235([M-C4H9]+)，219([M-C4H9O]+)，191，136，57([C4H9]+)。
g)(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯&(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯 基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的对映体(1.18g)使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱剂：5％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(453mg，黄色油)
保留时间=120分钟
(-)-(S)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(464mg，黄色油)
保留时间=152分钟
h)(R)-2-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)脲基)-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(99mg)在二氯甲烷(3ml)中的搅拌下的溶液加入碳酸钠(72mg)在水(3ml)中的溶液。将反应混合物冷却至0℃并加入三光气(37mg)。之后将反应混合物在0℃搅拌1小时。TLC显示全部原材料已经反应。之后加入6-氯吡啶-3-胺(48mg，CAS5350-93-6)并将反应混合物在室温搅拌另外一小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷中并用水萃取。将有机相分离，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：己烷中0％至70％EtOAc)以给出(R)-2-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)脲基)-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(106mg，70％)，为灰白色固体。MS(ISP)：449.2([{37Cl}M+H]+)，447.2([{35Cl}M+H]+)。
i)(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
向三氟乙酸(233μl)在水(6ml)中的搅拌下的溶液加入(R)-2-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)脲基)-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(104mg)在乙腈(2ml)中的溶液。之后将反应混合物加盖并将混合物在80℃摇动4h。之后将反应混合物冷却至室温并倒入1M的NaOH水溶液中并将所得到的混合物用EtOAc萃取两次。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速柱色谱(
Figure BDA0000433897700000592
Flash-NH2，得自Separtis)；梯度：庚烷/EtOAc/MeOH)提纯以给出(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)脲(41mg，51％)，为白色固体。MS(ISP)：349.1([{37Cl}M+H]+)，347.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例41
(RS)-1-(2-氯-4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
Figure BDA0000433897700000591
在步骤(a)中使用3-(4-氨基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS875798-79-1)代替3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，与实施例38类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：369.1([{37Cl}M+H]+)，367.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，365.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例42
6-氯-N-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-烟酰胺
Figure BDA0000433897700000601
在步骤(a)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-甲基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例40(g))代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-氯-烟酸(CAS5326-23-8)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸，与实施例23类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：334.1([{37Cl}M+H]+)，332.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例43
(RS)-6-氯-N-(2-氯-4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺
Figure BDA0000433897700000602
a)(RS)-3-(4-氨基-3-氯-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用3-(4-氨基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS875798-79-1)代替3-(4-氨基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，与实施例38步骤(a)类似地获得标题化合物。黄色固体。MS(ISP)：313.2([{37Cl}M+H]+)，311.2([{35Cl}M+H]+)，257.1([{37Cl}M+H-C4H8]+)，255.2([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
b)(RS)-6-氯-N-(2-氯-4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺
在步骤(a)中使用6-氯-烟酸(CAS5326-23-8)代替1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸并使用(RS)-3-(4-氨基-3-氯苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，与实施例18类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：354.3([{37Cl}M+H]+)，352.2([{37Cl35Cl}M+H]+)，350.2([{35Cl}M+H]+)。
实施例44
(R)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
Figure BDA0000433897700000611
在步骤a中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h)和3-氨基-4-甲氧基苯甲腈(CAS60979-25-1)，与实施例39类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：369.1([M+H]+)。
实施例45
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0000433897700000612
在步骤(h)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用3-氨基-4-甲氧基苯甲腈(CAS60979-25-1)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：389.1([{37Cl}M+H]+)，387.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例46
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0000433897700000613
在步骤(h)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用3-氨基-4-甲氧基苯甲腈(CAS60979-25-1)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：389.1([{37Cl}M+H]+)，387.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例47
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲
Figure BDA0000433897700000621
在步骤(h)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用3-氨基-4-(二氟甲氧基)苯甲腈(CAS1211578-67-4)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：425.1([{37Cl}M+H]+)，423.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例48
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲
Figure BDA0000433897700000622
在步骤(h)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用3-氨基-4-(二氟甲氧基)苯甲腈(CAS1211578-67-4)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：425.1([{37Cl}M+H]+)，423.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例49
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
Figure BDA0000433897700000623
在步骤(h)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(CAS106877-33-2)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例50
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
在步骤(h)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(CAS106877-33-2)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例51
1-((S)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
Figure BDA0000433897700000632
在步骤(h)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用2-(三氟甲基)-5-氨基嘧啶(CAS73418-87-8)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：404.3([{37Cl}M+H]+)，402.3([{3SCl}M+H]+)。
实施例52
1-((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
Figure BDA0000433897700000641
在步骤(h)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用2-(三氟甲基)-5-氨基嘧啶(CAS73418-87-8)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：404.3([{37Cl}M+H]+)，402.3([{35Cl}M+H]+)。
实施例53
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
Figure BDA0000433897700000642
在步骤(h)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS74784-70-6)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例54
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲
Figure BDA0000433897700000643
在步骤(h)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS74784-70-6)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：403.1([{37Cl}M+H]+)，401.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例55
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲
Figure BDA0000433897700000651
在步骤(h)中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用5-氯吡啶-2-胺(CAS1072-98-6)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+)，369.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，367.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例56
1-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000652
在步骤(a)中使用3-氨基-4-氟苯甲腈(CAS859855-53-1)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
实施例57
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000653
a)(R)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.2g，CAS1260220-42-5)在DMF(25ml)中的搅拌下的溶液加入NBS(2.05g)并将混合物在室温搅拌30分钟。之后将反应混合物倒入EtOAc中并相继用水和用饱和盐水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并且之后在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱提纯(SiO2；梯度：庚烷中0％至70％EtOAc)以给出(R)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.71g，90％)，为灰白色固体。MS(ISP)：359.1([{81Br}M+H]+)，357.0([{79Br}M+H]+)，303.0([{81Br}M+H-C4H8]+)，301.0([{79Br}M+H-C4H8]+)。
b)1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
在步骤(a)中使用(R)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(RS)-2-(4-氨基-3-溴苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用3-氨基-4-甲氧基苯甲腈(CAS60979-25-1)代替6-氯吡啶-3-胺，与实施例37类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：433.2([{81Br}M+H]+)，431.1([{79Br}M+H]+)。
实施例58
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000661
在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：433.2([{81Br}M+H]+)，431.2([{79Br}M+H]+)。
实施例59
1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲
在步骤(a)中使用3-氨基-5-氟苯甲腈(CAS210992-28-2)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
实施例60
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲
Figure BDA0000433897700000671
在步骤(b)中使用3-氨基-4-(二氟甲氧基)-苯甲腈(CAS1211578-67-4)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：469.1([{81Br}M+H]+)，467.1([{79Br}M+H]+)。
实施例61
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲
在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并且在步骤(b)中使用3-氨基-4-(二氟甲氧基)-苯甲腈(CAS1211578-67-4)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：469.2([{81Br}M+H]+)，467.1([{79Br}M+H]+)。
实施例62
(R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
Figure BDA0000433897700000681
在步骤(a)中使用3-氨基-2-氟苯甲腈(CAS873697-68-8)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
实施例63
(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
Figure BDA0000433897700000682
在步骤(a)中使用5-氨基-2-氟苯甲腈(CAS53312-81-5)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)。
实施例64
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲
Figure BDA0000433897700000683
在步骤(h)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(RS)-2-(4-氨基-3-氯苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用5-氯吡啶-2-胺(CAS1072-98-6)代替3-氨基苯甲腈，与实施例5(h)-(i)类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：371.1([{37Cl}M+H]+)，369.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，367.1([{35Cl}M+H]+)。
实施例65
(R)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲
Figure BDA0000433897700000691
在步骤(b)中使用5-氨基-2-吡啶甲腈(CAS55338-73-3)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：404.1([{81Br}M+H]+)，402.1([{79Br}M+H]+)。
实施例66
(S)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲
Figure BDA0000433897700000692
在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并且在步骤(b)中使用5-氨基-2-吡啶甲腈(CAS55338-73-3)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：404.1([{81Br}M+H]+)，402.1([{79Br}M+H]+)。
实施例67
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
Figure BDA0000433897700000693
在步骤(b)中使用6-氯-3-氨基吡啶(CAS5350-93-6)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：415.2([{81Br37Cl}M+H]+)，413.0([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，411.1([{79Br35Cl}M+H]+)。
实施例68
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲
Figure BDA0000433897700000701
在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并且在步骤(b)中使用6-氯-3-氨基吡啶(CAS5350-93-6)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：415.2([{81Br37Cl}M+H]+)，413.1([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，411.1([{79Br35Cl}M+H]+)。
实施例69
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
Figure BDA0000433897700000702
在步骤(a)中使用(S)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS1260220-43-6)代替(R)-2-(4-氨基苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯并且在步骤(b)中使用5-氨基-2-(三氟甲基)嘧啶(CAS73418-87-8)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：447.9([{81Br}M+H]+)，446.0([{79Br}M+H]+)。
实施例70
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲
Figure BDA0000433897700000703
在步骤(b)中使用5-氨基-2-(三氟甲基)嘧啶(CAS73418-87-8)代替3-氨基-4-甲氧基苯甲腈，与实施例57类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：447.9([{81Br}M+H]+)，446.1([{79Br}M+H]+)。
实施例71
1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲盐酸盐
在步骤a中使用3-氨基-4-(二氟甲氧基)苯甲腈(CAS1211578-67-4)，与实施例39类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：407.2([M+H]+)。
实施例72
1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲盐酸盐
Figure BDA0000433897700000712
在步骤a中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h)和3-氨基-4-(二氟甲氧基)苯甲腈(CAS1211578-67-4)，与实施例39类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：407.3([M+H]+)。
实施例73
(S)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
Figure BDA0000433897700000713
在步骤a中使用3-氨基-4-乙氧基苯甲腈(CAS72635-79-1)，与实施例39类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：383.2([M+H]+)。
实施例74
(R)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲盐酸盐
Figure BDA0000433897700000721
在步骤a中使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h)和3-氨基-4-乙氧基苯甲腈(CAS72635-79-1)，与实施例39类似地获得标题化合物。灰白色固体。MS(ISP)：383.2([M+H]+)。
实施例75
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
a)1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将(3-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐(4.2g，19.9mmol；CAS479581-64-1)悬浮在乙醇(80ml)中并冷却至0℃。加入2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(2.87g，19.9mmol；CAS80370-42-9)在乙醇(40ml)中的溶液，并且将反应搅拌过夜。将溶剂在减压下移除并将残留物在碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层合并，干燥(MgSO4)并蒸发以产生橙色固体。将固体悬浮在戊烷(50ml)中并在35℃搅拌90分钟。将悬浮液在冰浴中冷却一小时并将固体过滤并用戊烷洗涤。在干燥之后，获得5.12g(91％)的黄色固体。MS(ISP)：283.1([M+H]+)。
b)1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5g，17.7mmol)在THF(100ml)、甲醇(50ml)和水(50ml)的混合物中的溶液加入氢氧化锂水合物(2.23g，53.1mmol)。将溶液加热至80℃持续2h。将大部分有机溶剂在减压下移除。加入碳酸氢钠溶液并将有机层分离。通过加入25％盐酸水溶液(直至酸性pH)使得水层成为酸性并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并、干燥(MgSO4)并蒸发以给出固体。
将固体在庚烷和乙酸乙酯的混合物中搅拌2h，过滤并干燥以给出1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，为灰白色固体(3.5g，78％)，将其用于下一个步骤。
c)(S)-2-(4-(1-(3-(二氨甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-氨苯基)吗啉-4- 甲酸叔丁酯
将(S)-2-(4-氨基-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(104mg，0.35mmol)、1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(107mg，0.42mmol)、HBTU(200mg，0.525mmol)和N-甲基吗啉(106mg，115μl，1.05mmol)与DMF(4ml)合并以给出浅黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌17小时。将反应混合物倒入50ml的水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱提纯(20g硅胶，庚烷中70至50％乙酸乙酯)以给出白色固体(110mg，59％)。MS(ISP)：477.1(100％，[M-tBu+H]+)，533.2(30％，[M+H]+)。
d)(S)-1-(3-(二氨甲氧基)苯基)-N-(2-氨-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰 胺盐酸盐
将(S)-2-(4-(1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(102mg，0.2mmol)溶解在二
Figure BDA0000433897700000731
烷(0.75ml)中并加入HCl在二烷中的溶液(4M，0.75ml，3mmol)。将反应混合物在60℃搅拌90分钟。在加入冷却醚之后，将固体过滤出，用醚洗涤并在真空中在60℃干燥以给出(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(84mg，91％)，为白色固体。MS(ISP)：433.2([M+H]+)。
实施例76
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000741
在步骤a中)使用(4-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐代替(3-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐，与实施例75类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：433.3([M+H]+)。
实施例77
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
在步骤(a)中使用(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(CAS244022-71-7)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。无色无定形固体。MS(ISP)：396.2([M+H]+)。
实施例78
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(CAS244022-71-7)代替3-氨基苯甲腈，与实施例3类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：396.2([M+H]+)。
实施例79
(S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000751
a)(S)-2-{4-[(4-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h，70mg，236μmol，Eq：1.00)，4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1，45.5mg，307μmol，Eq：1.3)和HBTU(134mg，354μmol，Eq：1.5)溶解在DMF(1.25ml)中，用N-甲基吗啉(71.7mg，77.9μl，709μmol，Eq：3)处理并在室温搅拌17h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。将固体残留物用小体积的MeOH稀释，并且过滤，给出64mg的白色固体。MS(ISP)：371.0([M+H-C4H8]+)。
b)(S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基）苯基)吡啶甲酰胺盐酸盐
向(S)-2-{4-[(4-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-苯基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(73mg，171μmol，Eq：1.00)在THF(3ml)中的溶液加入二
Figure BDA0000433897700000752
烷中的4M-HCl(0.642ml，2.52mmol，Eq：15)。将反应混合物在60℃搅拌5h。之后向冷却的混合物加入乙酸乙酯并将悬浮液过滤并在高真空下干燥以给出目标化合物，为白色固体(53mg，85％)。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
实施例80
(R)-4-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000761
与实施例79，步骤a)类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：325.2([M+H]+)
实施例81
(S)-6-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000762
与实施例79，步骤a)类似地，使用6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS872602-74-9)。白色固体。MS(ISP)：325.3([M+H]+)
实施例82
(S)-1-(2，2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000763
在步骤a)中，使用(2，2-二氟苯并[d][1，3]-间二氧杂环戊烯-5-基)肼盐酸盐代替(3-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐，与实施例75类似地获得标题化合物。淡黄色固体。MS(ISP)：447.2([M+H]+)。
实施例83
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000771
步骤a)(R)-2-{2-氨-4-[(2-三氨甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-吗啉-4-甲 酸叔丁酯：
在N2下，将2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)(64.4mg，337μmol，Eq：1.00)溶解在CH2Cl2(1ml)中。滴加1-氯-N,N2-三甲基丙烯基胺(51.8mg，51.3μl，388μmol，Eq：1.15)。在室温下30分钟之后，加入在DMF(1.00ml)中含有(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，337μmol，Eq：1.00)和乙基二异丙基胺(109mg，140μl，842μmol，Eq：2.5)的溶液。将所得物在室温搅拌1小时。用TLC控制：反应完成。将所得物用EtOAc和1M柠檬酸溶液萃取；将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，10g，庚烷中10％至50％EtOAc)提纯。得到149mg(82％)的白色泡沫。MS(EIC)：468.1([M-H]-)
步骤b)与实施例79，步骤b)类似地，使用二
Figure BDA0000433897700000772
烷代替THF并在60℃使 用2h代替5h。黄色固体。MS(ISP)：370.1([M+H]+)
(R)和(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备：
a)(RS)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
与(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤a-g)类似地，使用4-溴-2-氟苯甲酰氯(CAS151982-51-3)代替4-溴-3-氟苯甲酰氯。
在用于(RS)-2-(4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备的步骤(e)中可以使用以下备选步骤：
在N2下，将2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-羟乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.385g，19.5mmol，Eq：1.00)和三苯膦(6.15g，23.4mmol，Eq：1.2)溶解在TBME(33ml)中。在冰浴冷却下，加入DIAD(5.04g，4.85ml，23.4mmol，Eq：1.2)(放热)。将黄色溶液在室温搅拌过夜。所得物成为黄色悬浮液。用TLC控制：反应完成。将溶剂蒸发。加入TBME并将固体过滤。将滤液蒸发。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶，100g，庚烷中5％至40％EtOAc)。
b)(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯&(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟 -苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的对映体(5130mg)使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱剂：15％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(1780mg，灰白色固体)，保留时间=83分钟
(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(2070mg，淡黄色固体)，保留时间=96分钟
实施例84
(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000781
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)。浅黄色泡沫。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
实施例85
(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000791
与实施例83，步骤a)类似地，使用6-乙氧基-3-吡啶甲酸(CAS97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)。白色固体。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
实施例86
(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000792
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)。白色固体。MS(ISP)：433.3([M+H]+)
在步骤a)中使用(4-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐代替(3-(二氟甲氧基)苯基)肼盐酸盐，与实施例75步骤(a-b)类似地获得1-(4-二氟甲氧基-苯 基)-1H-吡唑-4-甲酸。
实施例87
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000801
与实施例83，步骤a)类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS(ISP)：370.1([M+H]+)
实施例88
(S)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000802
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。黄色泡沫。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
实施例89
(S)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000803
与实施例83，步骤a)类似地，使用6-乙氧基-3-吡啶甲酸(CAS97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：346.1([M+H]+)
实施例90
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000811
与实施例86，步骤a)类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：449.1([M+H]+)
实施例91
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000812
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)和(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。浅黄色泡沫。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
(R)和(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的制备：
a)(RS)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
与(RS)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤a-g)类似地，使用4-溴-2-氯苯甲酰氯(CAS21900-55-0)代替4-溴-3-氟苯甲酰氯。
b)(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯&(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯 -苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(RS)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯的对映体(1640mg)使用手性HPLC(柱：Chiralpak AD，5x50cm；洗脱剂：15％异丙醇/庚烷；压力：18巴；流速：35ml/分钟)分离，给出：
(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(772mg，淡黄色固体)，保留时间=51分钟
(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(793mg，淡黄色固体)，保留时间=68分钟
实施例92
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000821
与实施例83，步骤a)类似地，使用6-乙氧基-3-吡啶甲酸(CAS97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例91中所述制备)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
实施例93
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰
胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000831
与实施例86，步骤a)类似地，使用(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例91中所述制备)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：449.1([M+H]+)
实施例94
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000832
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-乙氧基-4-吡啶甲酸(CAS91940-86-2)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例91中所述制备)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。浅黄色泡沫。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
实施例95
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000833
与实施例83，步骤a)类似地，使用6-乙氧基-3-吡啶甲酸(CAS97455-65-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例91中所述制备)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：362.0([M+H]+)
实施例96
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000841
与实施例86，步骤a)类似地，使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例91中所述制备)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：449.1([M+H]+)
实施例97
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000842
与实施例79，步骤a)类似地，使用6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS872602-74-9)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例98
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000851
与实施例79，步骤a)类似地，使用6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS872602-74-9)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例99
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000852
与实施例79，步骤a)类似地，使用5-氰基-2-吡啶甲酸(CAS53234-55-2)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例100
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000853
与实施例79，步骤a)类似地，使用5-氰基-2-吡啶甲酸(CAS53234-55-2)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例101
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000861
与实施例79，步骤a)类似地，使用6-氰基-3-吡啶甲酸(CAS70165-31-0)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例102
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000862
与实施例79，步骤a)类似地，使用6-氰基-3-吡啶甲酸(CAS70165-31-0)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例103
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000871
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1152945-21-5))代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：408.2([M+H]+)
实施例104
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0000433897700000872
a)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯
在20mL四颈烧瓶中，将4-(二氟甲氧基)苯胺(0.5g，3.14mmol)和盐酸(37％，在水中，0.54ml，6.6mmol)与水(5ml)合并以给出浅黄色溶液。使用冰浴冷却至0℃，将亚硝酸钠(217mg，3.14mmol)溶解在水(1ml)中并小心地加入，确保温度不增加超过5℃。将叠氮化钠(204mg，3.14mmol)溶解在水(1ml)中并逐滴加入至橙色溶液，保持温度低于5℃。将反应混合物在0-5℃冷却1小时并观察到橙色乳浊液。将层使用TBME分离并将有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩以产生1-叠氮基-4-(二氟甲氧基)苯，为橙色液体。
在50ml圆底烧瓶中，将1-叠氮基-4-(二氟甲氧基)苯(540mg，2.92mmol)与THF(10ml)和二甲亚砜(0.16ml)合并以给出橙色溶液。之后加入炔丙酸乙酯(858mg，0.89ml，8.75mmol)、碘化铜(I)(556mg，2.92mmol)和2,6-二甲基吡啶(625mg，0.68ml，5.83mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯并使层分离。将有机层用1N盐酸和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩以产生棕色固体，将其吸附在硅胶上并通过快速色谱提纯(20g硅胶，庚烷中20％乙酸乙酯)，产生698mg(84％)的淡黄色固体。MS(ISP)：284.2([M+H]+)。
b)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸
向1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯(600mg，2.12mmol)在THF(7ml)、甲醇(7ml)和水(7ml)的混合物中的溶液加入氢氧化锂水合物(267mg，6.36mmol)。将溶液加热至70℃持续3h。将大部分有机溶剂在减压下移除。加入水并将溶液用甲基叔丁基醚萃取以移除非酸材料。之后加入25％盐酸水溶液以达到酸性pH。使产物沉淀并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并、干燥(MgSO4)并蒸发以给出淡黄色固体(583mg，99％)。MS(ISP)：253.9([M-H]+)；509.2([2M-H]+)。
c)(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺)-3-氟苯基)吗 啉-4-甲酸叔丁酯
在氩下，将1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(68.9mg，0.27mmol)悬浮在二氯甲烷(1.3ml)中。之后逐滴加入1-氯-N,N”-三甲基丙烯基胺(41.5mg，41μl，0.31mmol)并且将反应混合物在室温搅拌15分钟以形成酰氯。
将(S)-2-(4-氨基-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.27mmol)溶解在二氯甲烷(1.3ml)中。加入乙基二异丙基胺(87.2mg，112μl，0.675mmol)。向该溶液，逐滴加入酰氯并将反应混合物在室温搅拌3小时。
将反应混合物用二氯甲烷和氯化铵溶液萃取；将有机相在MgSO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，庚烷中10％至30％EtOAc)提纯。将固体(100mg)从乙酸乙酯/庚烷重结晶以给出白色固体(65mg，45％)。MS(ISP)：478.1(100％，[M-tBu+H]+)，534.3(10％，[M+H]+)。
d)(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑 -4-甲酰胺盐酸盐
将(S)-2-(4-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺)-3-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(62mg，0.116mmol)溶解在二烷(0.6ml)中并加入HCl在二
Figure BDA0000433897700000893
烷中的溶液(4M，0.35ml，1.39mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。在加入冷却醚之后，将固体过滤出，用醚洗涤并在真空中干燥以给出(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺盐酸盐(53mg，97％)，为白色固体。MS(ISP)：434.4([M+H]+)。
实施例105
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1152945-21-5)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例91中所述制备)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。黄色固体。MS(ISP)：408.2([M+H]+)
实施例106
(S)-4-氯-6-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000901
与实施例83，步骤a)类似地，使用4-氯-6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS1060812-13-6)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1步骤h)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)
实施例107
(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000902
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲氧基-异烟酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。白色固体。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
2-氰基-6-甲氧基-异烟酸的制备：
a)2-氰基-6-甲氧基异烟酸甲酯：
在N2下，将2-氯-6-甲氧基异烟酸甲酯(CAS42521-10-8)(3.97g，19.7mmol，Eq：1.00)、氰化锌(2.77g，23.6mmol，Eq：1.2)和四-三苯基磷-钯(1.14g，985μmol，Eq：0.05)在DMF(67.5ml)中混合。将所得物在微波下在160℃搅拌30分钟。用LC-MS控制：反应完成。
将所得物在EtOAc与水之间分配；萃取；将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，300g，庚烷中5％至30％EtOAc)提纯，得到2.48g(66％)的所需产物。淡黄色固体。MS(ISP)：193.1([M+H]+)
b)2-氰基-6-甲氧基-异烟酸：
在N2下，将2-氰基-6-甲氧基异烟酸甲酯(0.433g，2.25mmol，Eq：1.00)溶解在THF(25.0ml)和甲醇(3.03ml)中。在0℃，加入在H2O中的1M LiOH(2.82ml，2.82mmol，Eq：1.25)并将所得物在0℃搅拌30分钟。用TLC控制：反应完成。将反应混合物用1M HCl酸化。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。淡黄色固体。MS(EIC)：176.8([M-H]-)
实施例108
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
与实施例79，步骤a)类似地，使用1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1283184-05-3)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中制备)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)代替THF，使用二烷并将反应混合物在室温搅拌2小时。之后加入5ml二
Figure BDA0000433897700000913
烷，将悬浮液搅拌5分钟，过滤并将固体残留物用醚洗涤并在高真空下干燥。灰白色固体。MS(ISP)：410.3([M+H-Cl]+)
实施例109
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000921
与实施例79，步骤a)类似地，使用1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1283184-05-3)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例91中制备)代替(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)，代替THF，使用二
Figure BDA0000433897700000923
烷并将反应混合物在室温搅拌2小时。之后加入5ml二
Figure BDA0000433897700000924
烷，将悬浮液搅拌5分钟，过滤并将固体残留物用醚洗涤并在高真空下干燥。灰白色固体。MS(ISP)：426.2([M+H-Cl]+)
实施例110
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000922
与实施例79，步骤a)类似地，使用1-(4-氰基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1283184-05-3)代替4-氰基吡啶甲酸(CAS640296-19-1)。
步骤b)，代替THF，使用二
Figure BDA0000433897700000925
烷并将反应混合物在室温搅拌2小时。之后加入5ml二烷，将悬浮液搅拌5分钟，过滤并将固体残留物用醚洗涤并在高真空下干燥。灰白色固体。MS(ISP)：410.3([M+H-Cl]+)
实施例111
(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000931
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(CAS1152945-21-5)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(制备描述在实施例1-h中)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。黄色固体。MS(ISP)：390.3([M-H]+)
实施例112
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000932
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲基-异烟酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(制备描述在实施例91中)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱（制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯馏分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
黄色泡沫。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
2-氰基-6-甲基-异烟酸的制备：
a)2-氰基-6-甲基异烟酸甲酯：
在N2下，将2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(CAS3998-90-1)(1.000g，5.39mmol，Eq：1.00)，氰化锌(759mg，6.47mmol，Eq：1.2)和四-三苯基磷-钯(623mg，539μmol，Eq：0.1)在DMF(17ml)中混合。将所得物在微波下在160℃搅拌30分钟。用TLC控制：反应完成。将所得物在EtOAc与水之间分配；萃取；将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，100g，庚烷中5％至30％EtOAc)提纯。紫色固体。MS(ISP)：177.2([M+H]+)
b)在N2下，将2-氰基-6-甲基异烟酸甲酯(0.490g，2.78mmol，Eq：1.00)溶解在四氢呋喃(25ml)和甲醇(3.03ml)中。在0℃，加入H2O中的1MLiOH(3.48ml，3.48mmol，Eq：1.25)并将所得物在0℃搅拌30分钟。用TLC控制：反应完成。将反应混合物用1M HCl酸化。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。粉色固体。MS(EIC)：160.8([M+H]+)
实施例113
(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000941
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲基-异烟酸(描述在实施例112中)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例1-h中描述制备)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。黄色胶。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例114
(S)-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000951
作为实施例115的副产物在脱保护步骤(步骤b)过程中获得。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。黄色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)
实施例115
(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000952
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲基-异烟酸(实施例112中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。黄色泡沫。MS(ISP)：341.1([M+H]+)
实施例116
(S)-6-氯-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000961
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氯-6-氰基-4-吡啶甲酸(CAS1060812-14-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并且使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。
作为脱保护步骤(步骤b)的副产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5MNa2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩和将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
白色固体。MS(ISP)：379.2([M+H]+)
实施例117
(S)-6-乙基-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2,4-二甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000971
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-乙基-6-氰基-4-吡啶甲酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。
作为脱保护步骤(步骤b)的副产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5MNa2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
淡黄色固体。MS(ISP)：373.1([M+H]+)
2-乙基-6-氰基-4-吡啶甲酸的制备：
a)2-乙基-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物：
在N2下，将2-氯异烟酸甲酯(CAS58481-11-1)(1.000g，5.83mmol，Eq：1.00)溶解在THF(35.0ml)和NMP(4.00ml)中。加入乙酰丙酮铁III(106mg，291μmol，Eq：0.05)(红色溶液)。在0℃，滴加THF中的乙基溴化镁1M(11.7ml，11.7mmol，Eq：2)。所得物成为暗棕色。将所得物在室温搅拌30分钟。用TLC控制：反应完成。加入50ml饱和NH4Cl-溶液和10ml水。将所得物萃取。将水层用DCM萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩(200毫巴)。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶，70g，DCM)。
在N2下，将残留物在DCM(20ml)中稀释。加入m-CPBA(1.51g，8.74mmol，Eq：1.50)并将所得物在室温搅拌过夜。用TLC控制：反应完成。将溶剂蒸发。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶，100g，庚烷中35％至100％EtOAc；之后DCM；之后MeOH)。棕色油。MS(ISP)：182.1([M+H]+)
b)2-氰基-6-乙基异烟酸甲酯：
在N2下，将2-乙基-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(0.165g，911μmol，Eq：1.00)溶解在乙腈(4ml)中。加入二甲基氨基甲酰氯(108mg，92.1μl，1.00mmol，Eq：1.1)、三乙胺(175mg，239μl，1.73mmol，Eq：1.9)和三甲基硅化腈(280mg，355μl，2.82mmol，Eq：3.10)并将所得物在90℃搅拌过夜。所得物成为橙色溶液。用TLC控制：反应完成。在室温，将所得物在水与EtOAc之间分配。将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩：350mg；NMR：T205185。将粗材料通过快速色谱(硅胶，20g，庚烷中5％至50％EtOAc)提纯。浅黄色油。
c)2-乙基-6-氰基-4-吡啶甲酸：
在N2下，将2-氰基-6-乙基异烟酸酯(0.233g，1.23mmol，Eq：1.00)在THF(12.1ml)和MeOH(1.46ml)中稀释。在2-3℃，滴加(在3分钟内)水中的1M LiOH(1.53ml，1.53mmol，Eq：1.25)。将所得物在2-3℃搅拌30分钟。用TLC控制：反应完成。将反应混合物用1M HCl酸化。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。白色固体。MS(EIC)：174.9([M-H]-)
实施例118
(S)-N4-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700000981
作为实施例112，脱保护步骤(步骤b)的副产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NXC185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。灰白色固体。MS(ISP)：375.1([M+H]+)
实施例119
(S)-N4-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲酰胺盐酸盐
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲基-异烟酸(实施例112中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。
作为脱保护步骤(步骤b)的副产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5MNa2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
淡黄色固体。MS(ISP)：359.1([M+H]+)
实施例120
(S)-N4-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2,4-二甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001001
作为实施例121中脱保护步骤(步骤b)的副产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NXC185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
白色泡沫。MS(ISP)：375.1([M+H]+)
实施例121
(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001002
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲氧基-异烟酸(实施例107中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。
作为脱保护步骤(步骤b)的主产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5MNa2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
白色固体。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
实施例122
(S)-N4-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001011
作为实施例123中脱保护步骤(步骤b)的副产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NXC185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
黄色固体。MS(ISP)：375.1([M+H]+)
实施例123
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001012
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲基-异烟酸(实施例112中所述)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。
作为脱保护步骤(步骤b)的主产物形成。将反应混合物用EtOAc/0.5MNa2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
黄色胶。MS(ISP)：357.1([M+H]+)
实施例124
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺盐酸盐
与实施例83，步骤a)类似地，使用2-氰基-6-甲氧基-异烟酸(描述在实施例107中)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在室温2h代替60℃。将反应混合物用EtOAc/0.5M Na2CO3萃取；将有机层用MgSO4干燥；过滤并在真空中浓缩。将残留物通过色谱(制备型HPLC)，使用以下条件：柱Gemini NX C185u110A(100x30mm)，洗脱剂A：H2O+0.1％Et3N B：梯度20％B至100％B，在12分钟内。流速：40ml/分钟，室温)
将纯级分浓缩并将残留物溶解在醚中，用醚中的1M HCl酸化；过滤并在高真空下干燥。
灰白色泡沫。MS(ISP)：373.0([M+H]+)
实施例125
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001031
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在60℃持续3h代替2h。白色固体。MS(ISP)：437.2([M+H]+)
1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备
a)1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
在N2下，将2-碘-6-(三氟甲基)吡嗪(CAS141492-94-6)(0.137g，500μmol，Eq：1.00)，1H-吡唑-4-甲酸乙酯(CAS37622-90-5)(70.1mg，500μmol，Eq：1.00)和碳酸钾(138mg，1.00mmol，Eq：2)在DMSO(2.4ml)中合并。将橙色溶液在120℃搅拌1小时。用TLC控制：反应完成。在室温，将所得物在水与EtOAc之间分配；萃取；将有机层用水和盐水洗涤；在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱提纯(硅胶，20g，庚烷中5％至25％EtOAc)。
b)1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸：
在N2下，将1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(155mg，542μmol，Eq：1.00)溶解在DMF(9.3ml)和水(9.3ml)中。加入碳酸钾(150mg，1.08mmol，Eq：2)并将所得物在70℃搅拌过夜。用LC-MS控制：Pr/SM：74/26。加入碳酸钾(150mg，1.08mmol，Eq：2)并将所得物在70℃搅拌过夜。用LC-MS控制：SM/Pr：4/96。在室温，将所得物在1M K2C03与EtOAc之间分配；萃取；将水层用1M HCl酸化；用EtOAc萃取；将有机相在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩，得到132mg灰白色固体。
实施例126
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001041
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(如实施例125中所述制备)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例29a中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在60℃持续3h代替2h。淡黄色固体。MS(ISP)：453.2([M+H]+)
实施例127
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001042
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(如实施例125中所述制备)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)和(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在60℃用3h代替2h。白色固体。MS(ISP)：437.2([M+H]+)
实施例128
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001051
与实施例83，步骤a)类似地，使用1-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(如实施例125中所述制备)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例91中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)在60℃用3h代替2h。白色固体。MS(ISP)：453.2([M+H]+)
实施例129
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001052
步骤a)(S)-2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
将1H-吡唑-4-甲酸(CAS37718-11-9)(97.5mg，844μmol，Eq：1.00)溶解在甲醇(6ml)中。加入(S)-2-(4-氨基-2-氟苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(如实施例83中所述制备)(0.250g，844μmol，Eq：1.00)。在0℃，在1小时内加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-
Figure BDA0000433897700001053
(303mg，1.1mmol，Eq：1.3)在甲醇(5ml)中的溶液。将所得物在50℃搅拌3小时。在冷却至室温之后，将溶剂蒸发并将残留物通过快速色谱提纯(硅胶，50g，庚烷中10％至100％EtOAc)。白色固体(0.25g，74％)。MS(EIC)：413.2([M+Na]+)
步骤b)(S)-2-(2-氟-4-(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：
在N2下，将(S)-2-(2-氟-4-(1H-唑-4-甲酰胺)苯基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，154μmol，Eq：1.00)、4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS37552-81-1)(28mg，154μmol，Eq：1.00)在DMSO(2ml)中合并。将橙色溶液在120℃搅拌1小时。用TLC控制：反应完成。在室温，使所得物在水与EtOAc之间分配；萃取；将有机层用水和盐水洗涤；在MgSO4上干燥；过滤；在真空中浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，10g，庚烷中15％至60％EtOAc)提纯。黄色固体(41mg)。MS：535.7([M-H]-)
步骤c)(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲墓)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐：与实施例83，步骤b)类似。白色固体。MS(ISP)：453.2([M+H]+)
实施例130
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001061
与实施例129，步骤b)类似地，使用5-溴-2-(三氟甲基)-吡啶(CAS436799-92-5)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS37552-81-1)并在120℃加热17h(代替1h)。
白色固体。MS(ISP)：436.4([M+H]+)
实施例131
(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
与实施例129，步骤b)类似地，使用5-溴-2-吡嗪甲腈(CAS221295-04-1)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS37552-81-1)并且反应在室温进行(代替在120℃)。
白色固体。MS(ISP)：394.4([M+H]+)
实施例132
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001072
与实施例129，步骤b)类似地，使用4-氯-2-(三氟甲基)-嘧啶(CAS1514-96-1)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS37552-81-1)。白色固体。MS(ISP)：419.5([M+H]+)
实施例133
(S)-4-氯-6-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺盐酸盐
与实施例83，步骤a)类似地，使用4-氯-6-氰基-2-吡啶甲酸(CAS1060812-13-6)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
步骤b)与实施例79步骤(b)中的描述相同。白色固体。MS(ISP)：361.1([M+H]+)
实施例134
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001082
与实施例129，步骤b)类似地，使用2-氯-5-(三氟甲基)-吡嗪(CAS799557-87-2)代替4-氯-6-(三氟甲基)-嘧啶(CAS37552-81-1)。白色固体。MS(ISP)：435.0([M+H]+)
实施例135
(S)-5-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001083
与实施例83，步骤a)类似地，使用5-氰基-6-甲基-2-吡啶甲酸(CAS855916-58-4)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例1h中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
白色固体。MS(ISP)：340.9([M+H]+)
实施例136
(S)-5-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001091
与实施例83，步骤a)类似地，使用5-氰基-6-甲基-2-吡啶甲酸(CAS855916-58-4)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
白色固体。MS(ISP)：340.9([M+H]+)
实施例137
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000433897700001092
与实施例83，步骤a)类似地，使用5-(三氟甲基)-2-吡嗪甲酸(CAS1060814-50-7)代替2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(CAS131747-41-6)并使用(-)-(S)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯(实施例83中所述)代替(+)-(R)-2-(4-氨基-2-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯。
白色固体。MS(ISP)：370.9([M+H]+)
实施例138
(S)-6-乙氧基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺
在步骤(a)中使用(-)-(S)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯代替(+)-(R)-2-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯并使用6-乙氧基-烟酸(CAS97455-65-7)代替1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸，与实施例23类似地获得标题化合物。白色固体。MS(ISP)：346.2([M+H]+)。
式I化合物和它们的药学上有用的加成盐拥有有价值的药理学特性。具体地，已经发现本发明的化合物对于痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
根据在下文中给出的试验研究这些化合物。
材料和方法
TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系的构造
为了构造表达质粒，基本上如Lindemann等[14]所述，由基因组DNA扩增人类、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。以1.5mM Mg2+使用扩展高保真PCR体系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用说明将纯化的PCR产物克隆至pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆至pIRESneo2载体(BD Clontech，PaloAlto，California)中，并且在引入细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等(2005)所述，培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(上面描述)与Lipofectamine2000(Invitrogen)根据制造商的使用说明转染HEK293细胞，并且转染后24小时，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)补充培养基。在约10d的培养周期之后，将克隆分离、扩增并用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序对其测定对痕量胺(所有化合物购白Sigma)的反应性。将对于15个传代的培养周期显示出稳定的EC50的单克隆细胞系用于所有随后的研究。
针对大鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
将稳定表达大鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冷冻并保存在-80℃。将冷冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000x g在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-
Figure BDA0000433897700001112
唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约2.3nM，产生约0.2％的该放射性配体的结合，和占总结合的约85％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM的未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-
Figure BDA0000433897700001113
唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(
Figure BDA0000433897700001111
μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3xKd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-
Figure BDA0000433897700001114
唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(PerkinElmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(PackardInstrument Company)计数放射活性。
针对小鼠TAAR1的放射性配体结合测定
膜制备和放射性配体结合
稳定表达小鼠TAAR1的HEK-293细胞在含有胎牛血清(10％，在56℃热灭活30min)，青霉素/链霉素(1％)，和375μg/ml遗传霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培养基中在37℃和5％CO2保持。使用胰蛋白酶/EDTA将细胞从培养瓶中释放，收获，用冰-冷的PBS(不含Ca2+和Mg2+)洗涤两次，以1’000rpm在4℃成粒5min，冷冻并保存在-80℃。将冷冻的粒状物悬浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，并用Polytron(PT6000，Kinematica)以14’000rpm匀质化20s。匀浆以48’000xg在4℃离心30min。之后，去除并弃去上清液，并将粒状物重新悬浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)中，使用Polytron(以14’000rpm，20s)。重复此程序，并将最终的粒状物重新悬浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron匀质化。典型地，将2ml膜部分的等分试样保存在-80℃。对于每个新的膜批次，通过饱和曲线确定解离常数(Kd)。TAAR1放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-
Figure BDA0000433897700001122
唑-2-基胺(记述在WO2008/098857中)以与计算的Kd值相等的浓度使用，其通常为大约0.7nM，产生约0.5％的该放射性配体的结合，和占总结合的约70％的特异性结合。非特异性结合定义为在10μM的未标记配体的存在下结合的3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-
Figure BDA0000433897700001123
唑-2-基胺的量。所有化合物均以宽的浓度范围(10pM至10μM)一式两份地进行测试。将测试化合物(
Figure BDA0000433897700001121
μl/孔)转移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH7.4)(结合缓冲液)，300μl以nM计浓度为3.3xKd的放射性配体3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4,5-二氢-
Figure BDA0000433897700001132
唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新悬浮)。96深孔板在4℃温育1hr。通过经由在聚乙烯亚胺(0.3％)中预浸1hr并用1ml冷的结合缓冲液洗涤3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C(PerkinElmer)迅速过滤终止温育。在添加45μl Microscint40(PerkinElmer)后，将Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板闪烁计数仪(PackardInstrument Company)计数放射活性。
化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1显示如下表中所示的Ki值(μM)。
Figure BDA0000433897700001131
Figure BDA0000433897700001141
可以将式I化合物和式I化合物的药用盐用作药物，例如以药物制剂的形式。可以将药物制剂口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者肠胃外给药，例如以注射液形式。
可以用药学上惰性的无机或有机载体加工式I化合物用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的那些载体。用于软明胶胶囊的合适载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的本性，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧化剂。它们还可以含有其它的治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，同样的是用于它们的制备的方法，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药用酸加成盐以及如果需要，一种或多种其他治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗上惰性的载体一起得到盖伦制剂给药形式。
根据本发明的最优选的适应证是包括中枢神经系统的病症的那些，例如抑郁症、精神病性、帕金森病、焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)和糖尿病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化并且当然应在每个特定的情况下调整以适应个体的需求。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以在以下范围变化：每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或相应量的其药用盐。每日的剂量可以作为单次剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当其被认为需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BDA0000433897700001161
制备程序
1.将第1、2、3和4项混合，并用净化水制粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入第5项并混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊制剂
Figure BDA0000433897700001162
制备程序
1.将第1、2和3项在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。

Claims (21)

1.式I的化合物
Figure FDA0000433897690000011
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，
低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
X是键，-NR’-，-CH2NH-或-CHR’-；
R’是氢或低级烷基；
Z是键，-CH2-或-O-；
Ar是苯基或是选自由以下各项组成的组的杂芳基：1H-吲唑-3基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；
或其适合药用的酸加成盐。
2.由根据权利要求1的式I包括的式IA的化合物，
Figure FDA0000433897690000021
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，或是2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2；
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
或其适合药用的酸加成盐。
3.权利要求1或2中的任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
1-(3-氰基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-(3-氰基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
(RS)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲，
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲，
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)脲，
1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-(3-氰基-4-氟-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
(S)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，
(R)-1-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲，
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)脲，
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲，
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)脲，
1-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲，
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-甲氧基-苯基)-脲，
1-(3-氰基-5-氟-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲，
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-脲，
(R)-1-(3-氰基-2-氟苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，
(R)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，
1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-(5-氰基-2-二氟甲氧基-苯基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
(S)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，或
(R)-1-(5-氰基-2-乙氧基苯基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲。
4.由权利要求1中的式I包括的式IB的化合物
Figure FDA0000433897690000031
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)
吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2；
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
或其适合药用的酸加成盐。
5.根据权利要求1或4中的任一项所述的式IB的化合物，其中所述化合物是：
1-(3-氰基-苄基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-(3-氰基-苄基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
(R)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，或
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苄基)-3-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)脲。
6.由权利要求1中的式I包括的式IC的化合物
Figure FDA0000433897690000041
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素，氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
或其适合药用的酸加成盐。
7.根据权利要求1或6中的任一项所述的式IC的化合物，其中所述化合物是
(S)-4-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)苯甲酰胺。
8.由权利要求1中的式I包括的式ID的化合物
Figure FDA0000433897690000051
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素、氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基并且R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
Hetar选自由以下各项组成的组：1H-吲唑-3基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；
或其适合药用的酸加成盐。
9.根据权利要求1和8中的任一项所述的式ID的化合物，其中所述化合物是
6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺，
6-氟-1H-吲唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺，
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺，
1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-
2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺，
(RS)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-酰胺，
2-氯-N-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺，
2-氯-N-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-6-甲氧基-异烟酰胺，
(RS)-N-(2-氰基-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(R)-6-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺，
(S)-6-氯-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺，
6-氯-N-((R)-2-甲基-4-吗啉-2-基-苯基)-烟酰胺，
(S)-1-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-4-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺，
(R)-4-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-墓)苯墓)吡啶甲酰胺，
(S)-6-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺，
(S)-1-(2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，
(R)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺，
(R)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺，
(R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，
(S)-2-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)异烟酰胺，
(S)-6-乙氧基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺，
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺，
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺，
(R)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-乙氧基异烟酰胺，
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-乙氧基烟酰胺，
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基吡啶甲酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺，
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺，
(R)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-氰基烟酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-4-氯-6-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-墓)苯基)吡啶甲酰胺，
(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺，
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-1-(4-氰基-2-氟苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-1-(4-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺，
(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺，
(S)-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺，
(S)-2-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基异烟酰胺，
(S)-6-氯-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2，4-二甲酰胺，
(S)-6-乙基-N4-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶-2，4-二甲酰胺，
(S)-N4-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺，
(S)-N4-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺，
(S)-N4-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基吡啶-2，4-二甲酰胺，
(S)-2-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲氧基异烟酰胺，
(S)-N4-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶-2,4-二甲酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲基异烟酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-2-氰基-6-甲氧基异烟酰胺，
(S)-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1H-吡吡唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-4-氯-6-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)吡啶甲酰胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氰基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺，
(S)-5-氰基-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-6-甲基吡啶甲酰胺，
(S)-N-(3-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺，或
(S)-6-乙氧基-N-(2-氟-4-(吗啉-2-基)苯基)烟酰胺。
10.由权利要求1中的式I包括的式IE的化合物
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或C(O)NH2，
或是任选地被卤素、氰基或被卤素取代的低级烷氧基取代的苯基，
或是2,2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，或是6-(三氟甲基)吡嗪-2-基或5-(三氟甲基)吡嗪-2-基或是6-(三氟甲基)嘧啶-4-基，
或是6-(三氟甲基)吡啶-3-基，或是5-氰基吡嗪-2-基或是2-(三氟甲基)嘧啶-4-基；
n是1或2
R2是卤素，低级烷基或氰基和R3是氢，或者
R2是氢并且R3是卤素，低级烷基或氰基；
Hetar选自由以下各项组成的组：1H-吲唑-3基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；
或其适合药用的酸加成盐。
11.根据权利要求1或10中的任一项所述的式IE的化合物，其中所述化合物是
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-脲，
1-((R)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲，
1-((S)-2-氟-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-脲，
(RS)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲，
(S)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲，
(R)-1-(2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲，
(RS)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲，
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲，
(R)-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(2-甲基-4-(吗啉-2-基)苯基)脲，
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲，
1-((S)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲，
1-((R)-2-氯-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲，
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲，
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲，
(R)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲，
(S)-1-(2-氯-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)脲，
(R)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲，
(S)-1-(2-溴-4-(吗啉-2-基)苯基)-3-(6-氰基吡啶-3-基)脲，
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲，
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-脲，
1-((S)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲，或
1-((R)-2-溴-4-吗啉-2-基-苯基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-脲。
12.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中Z是键或-CH2-。
13.权利要求1或12中的任一项所述的化合物，其中所述化合物是
(RS)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(2-氯-4-吡咯烷-3-基-苯基)-脲，
(RS)-1-(2-氯-4-(哌啶-3-基)苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲，或
(RS)-6-氯-N-(2-氯-4-哌啶-3-基-苯基)-烟酰胺。
14.一种用于制备如权利要求1-13中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)使N-保护基团从下式的化合物解离，
形成式I的化合物，
Figure FDA0000433897690000102
其中PG是选自-C(O)O-叔丁基的N-保护基团，并且其他定义如上所述，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
15.通过根据权利要求14所述的方法制备的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和药用载体和/或辅剂，所述药物组合物用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质使用。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物作为治疗活性物质用于治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑症，双相型障碍，注意缺陷多动障碍(ADHD)，应激相关障碍，精神病性精神障碍，精神分裂症，神经病，帕金森病，神经变性疾病，阿尔茨海默病，癫痫，偏头痛，高血压，精神药物滥用，代谢性疾病，进食障碍，糖尿病，糖尿病并发症，肥胖症，异常脂肪血症，能量消耗和同化障碍，体温稳态紊乱和功能障碍，睡眠和昼夜节律障碍，以及心血管疾病。
21.如上所述的本发明。
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