JP5788087B2 - 置換ベンズアミド誘導体 - Google Patents
置換ベンズアミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5788087B2 JP5788087B2 JP2014514044A JP2014514044A JP5788087B2 JP 5788087 B2 JP5788087 B2 JP 5788087B2 JP 2014514044 A JP2014514044 A JP 2014514044A JP 2014514044 A JP2014514044 A JP 2014514044A JP 5788087 B2 JP5788087 B2 JP 5788087B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- morpholin
- fluoro
- chloro
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c1c(C2OCCNC2)ccc(NC(NCC2=CC=*=CC=C2)=O)c1* Chemical compound *c1c(C2OCCNC2)ccc(NC(NCC2=CC=*=CC=C2)=O)c1* 0.000 description 4
- QAWBEKVAJMYSGM-IBGZPJMESA-N CCOc(c(NC(Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)cc1F)=O)c1)ccc1C#N Chemical compound CCOc(c(NC(Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)cc1F)=O)c1)ccc1C#N QAWBEKVAJMYSGM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CVAOODJQYWCPPA-OAHLLOKOSA-N COc1cc(C(Nc(ccc([C@@H]2OCCNC2)c2)c2F)=O)cc(C(N)=O)n1 Chemical compound COc1cc(C(Nc(ccc([C@@H]2OCCNC2)c2)c2F)=O)cc(C(N)=O)n1 CVAOODJQYWCPPA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QJXXZKPECLRWIE-KRWDZBQOSA-N N#Cc(cc(cc1)NC(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2F)=O)c1F Chemical compound N#Cc(cc(cc1)NC(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2F)=O)c1F QJXXZKPECLRWIE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BZPDPMRSUULMIB-KRWDZBQOSA-N N#Cc(cc1NC(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2Cl)=O)ccc1OC(F)F Chemical compound N#Cc(cc1NC(Nc2ccc([C@H]3OCCNC3)cc2Cl)=O)ccc1OC(F)F BZPDPMRSUULMIB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- LPJMSXKDQBATGX-UHFFFAOYSA-N O=C(Nc(cn1)ccc1Cl)Nc1ccc(C2CNCC2)cc1Cl Chemical compound O=C(Nc(cn1)ccc1Cl)Nc1ccc(C2CNCC2)cc1Cl LPJMSXKDQBATGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGJHOCYIDQNRK-LJQANCHMSA-N O=C(c(cc1)n[n]1-c(cc1)ccc1F)Nc(ccc([C@@H]1OCCNC1)c1)c1Cl Chemical compound O=C(c(cc1)n[n]1-c(cc1)ccc1F)Nc(ccc([C@@H]1OCCNC1)c1)c1Cl RIGJHOCYIDQNRK-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- SFFQUAOVCNLRED-IBGZPJMESA-N O=C(c1c[n](-c(cc2)ccc2F)nc1)Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)cc1Cl Chemical compound O=C(c1c[n](-c(cc2)ccc2F)nc1)Nc1ccc([C@H]2OCCNC2)cc1Cl SFFQUAOVCNLRED-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CTQVVHSCIIODID-OAHLLOKOSA-N O=C(c1c[n](-c2cncc(C(F)(F)F)n2)nc1)Nc1cc(Cl)c([C@@H]2OCCNC2)cc1 Chemical compound O=C(c1c[n](-c2cncc(C(F)(F)F)n2)nc1)Nc1cc(Cl)c([C@@H]2OCCNC2)cc1 CTQVVHSCIIODID-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は、2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nは、1又は2であり;
R2は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてR3は、水素であるか、又は
R2は、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり;
Xは、結合、−NR’−、−CH2NH−又は−CHR’−であり;
R’は、水素又は低級アルキルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−О−であり;
Arは、フェニルであるか、又は1H−インダゾール−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルからなる群より選択されるヘテロアリールである]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルでるか、又は、2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてR3は、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば、以下記載の化合物:
1−(3−シアノ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(RS)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア
1−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ウレア
1−(5−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
(R)−1−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
1−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(S)−1−(5−シアノ−2−エトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア又は
(R)−1−(5−シアノ−2−エトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
である。
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてR3は、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば以下記載の化合物:
1−(3−シアノ−ベンジル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−ベンジル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(R)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア又は
(S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
である。
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてR3は、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである]で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば以下記載の化合物:
(S)−4−クロロ−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド
である。
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてR3は、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり;
Hetarが、1H−インダゾ−ル−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルからなる群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば以下記載の化合物:
6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
(RS)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾールー4−カルボキサミド
2−メチル−5−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
2−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−6−メトキシ−イソニコチンアミド
2−クロロ−N−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−6−メトキシ−イソニコチンアミド
(RS)−N−(2−シアノ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾールー3−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−6−クロロ−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
(S)−6−クロロ−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ニコチンアミド
(S)−1−(3−ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−4−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(R)−4−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−6−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(R)−2−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド
(R)−6−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
(R)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(S)−2−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド
(S)−6−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−エトキシイソニコチンアミド
(R)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−エトキシニコチンアミド
(R)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−エトキシイソニコチンアミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−エトキシニコチンアミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノピコリンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノピコリンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノニコチンアミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノニコチンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−(シアノフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−4−クロロ−6−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−2−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メトキシイソニコチンアミド
(S)−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−2−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−N4−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−2−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−6−クロロ−N4−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−6−エチル−N4−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メトキシピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−2−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メトキシイソニコチンアミド
(S)−N4−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−6−メトキシイソニコチンアミド
(S)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(5−シアノピラジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−4−クロロ−6−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−5−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピコリンアミド
(S)−5−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピコリンアミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド又は
(S)−6−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
である。
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてR3が、水素であるか、又は
R2は、水素であり、そしてR3が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであるか;
Hetarが、1H−インダゾ−ル−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルからなる群より選択される]で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば以下記載の化合物:
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ウレア
1−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ウレア
(RS)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
(RS)−1−(2−ブロモ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)ウレア
(RS)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ウレア
(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレア
1−((S)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−(トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)ウレア
1−((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−(トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)ウレア
(R)−1−(2−ブロモ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−シアノピリジン−3−イル)ウレア
(S)−1−(2−ブロモ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−シアノピリジン−3−イル)ウレア
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−ウレア又は
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−ウレア
である。
(RS)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル−3−(2−クロロ−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ウレア
(RS)−1−(2−クロロ−4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−3−(6−クロロピリジン−3−イル)ウレア又は
(RS)−6−クロロ−N−(2−クロロ−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ニコチンアミド
である。
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、又は場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり;
R2が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり;
Xが、結合又は−NR’、−CH2NH−又は−CHR’であり;
R’が、水素又は低級アルキルであり;
Zが、結合又は−CH2−又は−О−であり;
Arが、フェニル、又は1H−インダゾ−ル−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルからなる群より選択されるヘテロアリールである]で示される化合物
又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
a)式:
の化合物から、式I:
の化合物へのN−保護基の除去[式中、PGは、−C(О)О−tert−ブチルから選択されたN−保護基であり、及び他の定義は上記のとおりである]、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
所望であれば、キラルアミン8のラセミ体混合物をキラルHPLCを用いてその構成エナンチオマーに分離できる。
反応は、非プロトン性極性有機溶媒(例えば、DMF又はNMP)中で実施される。
反応は非プロトン性極性有機溶媒(例えば、DMF又はNMP)中、高温で実施される。
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせにより達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な例証は、以下の本明細書における調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も当然に使用しうる。式Iのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを使用して分離することができる。キラル合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルHPLCを使用して分離することができる。
式Iの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換しうる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)での処理により達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど)、及び同様な溶媒に加えた酸に溶解する。温度は、0℃〜50℃の間に保持する。得られた塩は、自然に析出するか又は、より極性の小さい溶媒で、溶液から析出させることができる。
アセトニトリル(30mL)及びTHF(30mL)中の4−ブロモ−3−フルオロベンゾイルクロリド(5.6g,CAS695188−21−7)の撹拌溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(13.7mL、ジエチルエーテル中の2M溶液)を滴下して加えた。反応混合物は室温で30分間撹拌した。TLCによる分析は反応が完了したことを示した。次に塩酸(3.81mL、37%水溶液)を0〜5℃で10分かけて滴下して加え、そして次に反応混合物を室温でさらに20分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNa2CО3水溶液、水、そして飽和ブラインで順次抽出した。それから有機層をNa2SО4で乾燥し、そして真空下濃縮して、2−クロロ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノン(5.67g)を黄色固体として得た。そして、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。MS (EI): 203 ([{81Br}M-CH2Cl]+), 201 ([{79Br }M-CH2Cl]+), 175 ([{81Br}M-CH2Cl-CO]+), 173 ([{79Br }M-CH2Cl-CO]+)。
エタノール(100mL)中の2−クロロ−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−エタノン(6.16g)の撹拌溶液に5℃で5分間かけてNaBH4(788mg)を少量ずつ加えた。次に、反応溶液は、室温で1時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。TLC分析は反応の完了を示した。次にナトリウムメトキシド(562mg)を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC分析は少量の出発物質の残存を示したので、反応混合物を4℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Na2SО4で乾燥し、そして真空下濃縮して、(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−オキシラン(4.69g)を黄色油状物として得た。これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
THF(11mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−オキシラン(4.69g)に2−アミノエタノール(13.2mL)を加え、そして混合物は室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をブラインに注ぎ、そしてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SО4で乾燥し、そして真空下濃縮して、(RS)−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール(5.37g)を黄色粘性油状物として得た。これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+)。
ジクロロメタン(60mL)中の(RS)−1−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノール(5.37g)の溶液にBoc2О(4.00g)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1M HCl水溶液、NаHCО3飽和水溶液、そして飽和ブラインで順次洗浄し、次にNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ジクロロメタン中の0%〜10%MeОH)で精製して、(RS)−[2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシーエチル]−(2−ヒドロキシ−エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.89g、4工程で45%)を明黄色粘性油状物として得た。MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+)。
THF(40mL)中の(RS)−[2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシーエチル]−(2−ヒドロキシーエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.88g)及びトリエチルアミン(1.71mL)の撹拌溶液に0〜5℃でメタンスルフォニルクロリド(873μL)を滴下して加えた。次に反応混合物を室温で30分撹拌し、白色懸濁液を得た。次に塩酸トリエチルアミンを取り除くために、反応混合物を濾過し、THF(6mL)でフィルターを洗浄した。濾液を0〜5℃に冷やし、カリウム2−メチル−2−ブトキシド(9.05mL、トルエン中の1.7M溶液)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)で精製して、(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.73g、47%)を橙色粘性油状物として得た。MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
トルエン(40mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.57g)及びベンゾフェノンイミン(1.15mL)の撹拌溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(691mg)を加えた。反応混合物をアルゴンで10分間パージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(280mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(120mg)を加え、反応混合物を100℃に熱し、1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)で精製して、(RS)−2−[4−(ベンズヒドリデン−アミノ)−3−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.215g,定量)を黄色粘性油状物として得た。MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
メタノール(40mL)中の(RS)−2−[4−(ベンズヒドリデン−アミノ)−3−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.21g)の撹拌溶液にギ酸アンモニウム(4.54g)を加えた。反応混合物は数分間混合物中にアルゴンを吹き込んで脱気した。次に活性炭坦持10%パラジウム(255mg)を加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して、そしてろ液を1M NaOH水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘキサン中0%〜30%EtOAc)で精製して、(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.42g,74%)を白色固体として得た。MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルのエナンチオマーはキラルHPLC(カラム: Chiralpak AD、5x50cm;溶出液:10%イソプロパノール/ヘプタン;圧18バール;流速:35mL/分)を用いて分離して、下記の物質を得た。
(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(146mg、明黄色固体)保持時間=62分
(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(153mg、オフホワイト色固体)保持時間=74分
THF(6mL)及びDMF(2mL)中の(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg)の撹拌溶液にN−メチルモルホリン(0.12mL)、TBTU(128mg)及び6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸(47mg、CAS 129295-30-3)を連続して加え、混合物を50℃で24時間、次に60℃で18時間加熱した。混合物を真空下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘプタン/EtOAc)で精製して(R)−2−{3−フルオロ−4−[(6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(15mg、24%)を白色固体として得た。MS (ISP): 476.1 ([M+NH4]+), 459.1 ([M+H]+), 403.1 ([M+H-C4H8]+)。
水(1.5mL)中のトリフルオロ酢酸の撹拌溶液に、アセトニトリル(0.5mL)中の(R)−2−{3−フルオロ−4−[(6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(15mg)の溶液を加えた。次に、反応混合物に蓋して、混合物は80℃で5時間振とうした。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からのIsolute(登録商標)Flash−NH2;勾配:MeOH/EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)アミド(9mg、77%)を白色固体として得た。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
ジクロロメタン(2mL)中の(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg、実施例1h )の撹拌溶液にトリホスゲン(22mg )を加えた。次に水(2mL)中の炭酸ナトリウム(43mg )の溶液を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。TLCはすべての出発物質が反応したことを示した。次に3−アミノベンゾニトリル(48mg、CAS 2237-30-1 )を加え、そして反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘキサン中0%〜80%EtOAc)で精製して(R)−2−{4−[3−(3−シアノ−フェニル)−ウレイド]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(95mg、定量 )を白色固体として得た。MS (ISP): 439.2 ([M-H]-)。
水(4.5mL)中のトリフルオロ酢酸(216μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(2mL)中の(R)−2−{4−[3−(3−シアノ−フェニル)−ウレイド]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(85mg)の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして混合物を80℃で3時間震盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaОH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からIsolute(登録商標)Flash−NH2;勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)で精製して、1−(3−シアノ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア(45mg、61%)を白色固体として得た。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
1−(3−シアノ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
標記化合物を、工程(a)における(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて実施例3と同様にして得た。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
アセトニトリル(50mL)及びTHF(50mL)中の4−ブロモ−3−クロロベンゾイルクロリド(11g、CAS 21900-32-3)の撹拌溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(26.0mL、ジエチルエーテル中2M溶液)を滴下して加えた。反応溶液を室温で30分間撹拌した。TLC解析は反応が完了したこと示した。次に塩酸(7.22mL、37%水溶液)を0〜5℃で10分かけて滴下し、次に反応混合液を室温でさらに20分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、そしてNa2CО3水溶液、水、そして飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮し、1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−クロロエタノン(11.0g、95%)を明褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく、次の工程に用いた。MS (EI): 221 ([{81Br37Cl}M-CH2Cl]+), 219 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M-CH2Cl]+), 217 ([{79Br35Cl}M-CH2Cl]+), 193 ([{81Br37Cl}M-CH2Cl-CO]+), 191 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M-CH2Cl-CO]+), 189 ([{79Br35Cl}M-CH2Cl-CO]+)。
エタノール(200mL)中の1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−クロロエタノン(18.4g)の撹拌溶液に、NaBH4(2.23g)を5℃で5分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合液を室温でさらに90分間撹拌して明黄色溶液を得た。TLC解析は反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド(1.59g)を加え、反応混合液を50℃で4時間撹拌した。TLC解析は反応が完了したことを示した。反応混合物をTBMEに注ぎ、そして飽和ブラインで抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、そして真空下濃縮し、(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)オキシラン(15.2g)を褐色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
THF(40mL)中の(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)オキシラン(15.2g)の撹拌溶液に、2−アミノエタノール(35.1mL)を加え、混合物を室温で7時間撹拌した。次に反応混合物をブラインに注ぎ、そしてEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮し、(RS)−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(19.0g)を黄色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS (ISP): 298.1 ([{81Br37Cl}M+H]+), 296.0 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H]+), 293.9 ([{79Br35Cl}M+H]+)。
THF(200mL)中の(RS)−1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(19.0g)の撹拌溶液に、Boc2O(14.1g)を0℃で加え、そして次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして1M NaOH水溶液そして飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;MeOH/ジクロロメタン1/20)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(12.7g、3工程で47%)を黄色油状物として得た。MS (ISP): 397.9 ([{81Br37Cl}M+H]+), 395.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H]+), 393.9 ([{79Br35Cl}M+H]+), 341.9 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 339.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H-C4H8]+), 338.0 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
THF(150mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−2−(ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(12.7g)及びトリエチルアミン(6.72mg)の溶液に0〜5℃でメタンスルホニルクロリド(2.76mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次に塩酸トリエチルアミンを取り除くために、反応混合物を濾過し、THF(20mL)でフィルターを洗浄した。濾液を0〜5℃に冷やし、カリウム2−メチル−2−ブトキシド(28.4mL、トルエン中1.7M溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にEtOAcに注ぎ、希釈HCl水溶液、水、及び飽和ブラインで順次抽出した。有機相をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘキサン中0%〜50%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(9.32g、77%)を黄色油状物として得た。MS (ISP): 324.0 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 321.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H-C4H8]+), 319.8 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
トルエン(5mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(0.50g)及びベンゾフェノンイミン(253mg)の撹拌溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド(204mg)を加えた。
反応混合物を10分間アルゴンでパージした。(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(82.7mg)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36.5mg)を加え、そして反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、希釈HCl水溶液、水、及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘキサン中0%〜50%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(639mg、定量)を黄色油状物として得た。MS (ISP): 479.1 ([{37Cl}M+H]+), 477.1 ([{35Cl}M+H]+)。
メタノール(8mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(0.63g)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(325mg)及び塩酸ヒドロキシルアミン(202mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間、次に60℃で5時間撹拌した。次に反応混合物を真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘキサン中の0%〜70%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(345mg、84%)を白色固体として得た。MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 314.9 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(70mg)の撹拌溶液にトリホスゲン(25mg)を加えた。次に水(2mL)中の炭酸ナトリウム(47mg)溶液を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。TLCはすべての出発物質が反応したことを示した。次に3−アミノベンゾニトリル(53mg、CAS 2237-30-1)を加え、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘキサン中の0%〜30%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(114mg、)を無定形白色固体として得た。MS (ISP): 457.2 ([{37Cl}M-H]-), 455.2 ([{35Cl}M-H]-)。
水(4.5mL)中のトリフルオロ酢酸(225μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(2mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(3−クロロ−4−(3−(3−シアノフェニル)ウレイド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(114mg)の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を80℃で3時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からのIsolute(登録商標)Flash-NH2;勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)で精製して、(RS)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア(58mg、72%)を白色固体として得た。MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+)。
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア及び(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア
(+)−(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア(27mg、オフホワイト色固体)保持時間=60分。MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+)。
(−)−(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア(26mg、オフホワイト色固体)保持時間=75分。MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+)。
1−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ウレア
標記化合物は、実施例3と同様にして、工程(a)における(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び3−アミノベンゾニトリルの代わりに6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(CAS 106877-33-2)を用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 385.1 ([M+H]+)。
385.1 ([M+H]+)。
ジクロロエタン(2mL)中の1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(69mg、 CAS 138907-81-0)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル(67μL)及びDMF(2滴)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空下濃縮した。残渣をTHF(1mL)に溶解し、そして得られた溶液をTHF(2mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(80mg、実施例5g)及びトリエチルアミン(178μL)の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に粗反応混合物を真空下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘプタン中の0%〜50%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2(3−クロロ−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(102mg、80%)を白色固体として得た。MS (ISP): 520.3 ([{37Cl}M+NH4]+), 518.2 ([{35Cl}M+NH4]+), 503.1 ([{37Cl}M+H]+), 501.1 ([{35Cl}M+H]+), 447.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 445.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
水(4.5mL)中のトリフルオロ酢酸(200μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(3mL)中のtert−ブチル(RS)−2(3−クロロ−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(100mg )の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を80℃で5時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からのIsolute(登録商標)Flash-NH2;勾配:MeOH/EtOAc/ヘプタン)で精製して、(RS)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(77mg 、96%)を白色固体として得た。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.0 ([{35Cl}M+H]+)。
(S)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア及び(R)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
(+)−(S)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア(14mg、明黄色固体)保持時間=21分。MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+)。
(−)−(R)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア(13mg、白色固体)保持時間=30分。MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+)。
ジクロロエタン(2mL)中の1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(46mg、CAS 10250-64-3 )の撹拌溶液に塩化オキサリル(44μL)及びDMF(2滴)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空下濃縮した。残渣をTHF(1mL)に溶解し、そして得られた溶液をTHF(2mL)中の(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(50mg、実施例1h)及びトリエチルアミン(118μL)の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に粗反応混合物を真空下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘプタン中の0%〜50%EtOAc)で精製して、(R)−2−{3−フルオロ−4−[(2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(81mg、定量)を白色固体として得た。MS (ISP): 503.1 ([M+Na]+), 481.3 ([M+H]+), 425.2 ([M+H-C4H8]+)。
水(4mL)中のトリフルオロ酢酸(124μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(2mL)中の(R)−2−{3−フルオロ−4−[(2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(78mg)の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして反応混合物を80℃で4時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からIsolute(登録商標)Flash-NH2;勾配:EtOAc/ヘプタン)で精製して、2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド(49mg、79%)を白色固体として得た。MS (ISP): 381.3 ([M+H]+)。
ニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに2−クロロ−6−メトキシイソニコチン酸(CAS 15855-06-8)を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 368.1 ([{37Cl}M+H]+), 366.2 ([{35Cl}M+H]+)。
DMF(30mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(3.07g、CAS 1002726-96-6)の撹拌溶液にNBS(1.96g)を加え、そして混合物を室温で15分間撹拌した。次に反応混合物をEtOAcに注ぎ、そして水、飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮して、tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(4.0g、定量的)を明褐色固体として得た。これをさらに精製すること無く次の工程に用いた。MS (ISP): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
NMP(30mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(3.76g)の撹拌溶液にCuCN(1.77g)を加え、そして反応混合物を160℃で5時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、EtOAcに注いだ。得られた懸濁液を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を水、飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘプタン中の0%〜60%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−シアノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(659mg、21%)を黄色固体として得た。MS (ISP): 321.2 ([M+NH4]+), 304.2 ([M+H]+)。
ジクロロエタン(2mL)中の1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(52mg、CAS 1152535-34-6)の撹拌溶液に塩化オキサリル(61μL)及びDMF(2滴)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空下濃縮した。残渣をTHF(1mL)に溶解し、得られた溶液を、THF(2mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−シアノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(70mg)及びトリエチルアミン(161μL)の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を真空下濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘプタン中の0%〜50%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(3−シアノ−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(49mg、43%)を白色固体として得た。MS (ISP): 514.2 ([M+Na]+), 509.2 ([M+NH4]+), 492.2 ([M+H]+), 436.2 ([M+H-C4H8]+)。
水(4.5mL)中のトリフルオロ酢酸(84μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(2mL )中のtert−ブチル(RS)−2−(3−シアノ−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(41mg )の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を80℃で5時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ジクエロロメタン中の0%〜10%メタノール)で精製して、(RS)−N−(2−シアノ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(20mg 、61%)を白色固体として得た。MS (ISP): 392.2 ([M+H]+)。
tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.00g,実施例5g)のエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5x50cm;溶出液:10%イソプロパノール/ヘプタン;圧:18バール;流速:35mL/分)を用いて分離して、次の化合物を得た:
(+)−tert−ブチル(R)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(894mg、白色固体)。
保持時間=60分。MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 315.0 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
(−)−tert−ブチル(S)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(934mg、白色固体)。保持時間=76分。MS (ISP): 337.1 ([{37Cl}M+Na]+), 335.0 ([{35Cl}M+Na]+), 314.7 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.0 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
標記化合物は、実施例18と同様にして、工程(a)におけるtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(−)−tert−ブチル(S)−2(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを、及び1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の代わりに1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS 1152535-34-6)を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
ジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−シアノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(70mg、実施例28b)の撹拌溶液に、トリホスゲン(25mg)を加えた。次に水(2mL)中の炭酸ナトリウム(49mg)の溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLCはすべての出発物質が反応したことを示した。次に3−アミノベンゾニトリル(28mg、CAS 2237-30-1)を加え、反応混合物を室温でさらに40時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘキサン中の0%〜100%EtOAc)で精製して、(RS)−2−{3−シアノ−4−[3−(3−シアノ−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(16mg、16%)を白色固体として得た。MS (ISP): 392.2 ([M+H-C4H8]+), 348.2 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
水(3mL)中のトリフルオロ酢酸(22μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(1.5mL)中の(RS)−2−{3−シアノ−4−[3−(3−シアノ−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(13mg)を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を80℃で4時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からのIsolute(登録商標)Flash-NH2;勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)で精製して、(RS)−1−(2−シアノ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(3−シアノ−フェニル)−ウレア(6mg、52%)を明褐色固体として得た。MS (ISP): 348.1 ([M+H]+)。
ジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(100mg、実施例28a)の溶液に、トリホスゲン(31mg)を加えた。次に、水(2mL)中の炭酸ナトリウム(59mg)の溶液を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。TLCはすべての出発物質が反応したことを示した。次に、ジクロロメタン(2mL)中の6−クロロピリジン−3−アミン(36mg、CAS 5350-93-6)の溶液を加え、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。TLCは反応完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘプタン中の0%〜80%EtOAc)で精製して、(RS)−2−{3−ブロモ−4−[3−(6−クロロ−ピリジンー3−イル)−ウレイド]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(47mg、33%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 515.2 ([{37Cl81Br}M+H]+), 513.2 ([{37Cl79Br or 35Cl81Br}M+H]+), 511.0 ([{35Cl79Br}M+H]+), 459.0 ([{37Cl81Br}M+H-C4H8]+), 457.0 ([{37Cl79Br or 35Cl81Br}M+H-C4H8]+), 454.9 ([{35Cl79Br}M+H-C4H8]+)。
水(6mL)中のトリフルオロ酢酸(90μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(2mL)中の(RS)−2−{3−ブロモ−4−[3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(46mg)の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を80℃で5時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、そして得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からIsolute(登録商標)Flash-NH2;勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)で精製して、(RS)−1−(2−ブロモ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−クロロピリジン−3−イル)ウレア(25mg 、68%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 415.0 ([{37Cl81Br}M+H]+), 413.0 ([{37Cl79Br or 35Cl81Br}M+H]+), 411.0 ([{35Cl79Br}M+H]+)。
DMF(15mL)中のtert−ブチル(RS)−3−(4−アミノフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(2.00g,CAS-908334-28-1)の撹拌溶液に、NCS(1.07g)を加え、そして混合物を70℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、EtOAcに注ぎ、水、飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘキサン中の0%〜55%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−3−(4−アミノ−3−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(1.16g,51%)を黄色油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS (ISP): 299.0 ([{37Cl}M+H]+), 297.2 ([{35Cl}M+H]+), 243.0 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 241.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル(RS)−3−(4−アミノ−3−クロロフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(70mg)の撹拌溶液に、トリホスゲン(26mg)を加えた。次に、水(2mL)中の炭酸ナトリウム(50mg)の溶液を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLCはすべての出発物質が反応したことを示した。6−クロロピリジン−3−アミン(31mg、CAS 5350-93-6)の溶液を次に加え、反応混合物を室温でさらに20時間撹拌した。TLCは反応完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘプタン中0%〜100%EtOAc)で精製して、(RS)−3−{3−クロロ−4−[3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(71mg、67%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 399.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 397.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+), 395.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+), 355.2 ([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 353.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 351.2 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)。
ジクロロメタン(6mL)中の(RS)−3−{3−クロロ−4−[3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレイド]−フェニル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(68mg)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(92μL)を加え、そして反応混合物を室温で34時間撹拌した。次に反応混合物を1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からIsolute(登録商標)Flash-NH2;勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)で精製して、(RS)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ウレア(9mg、17%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 355.1 ([{37Cl}M+H]+), 353.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 351.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例3、工程a)と同様にして、(+)−(R)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1h)及び3−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル(CAS 60979-25-1)を用いた。MS (ISP): 415.1 ([M+H-C4H8]+)。
THF(4mL)中の(S)−2−{4−[3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−ウレイド]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(97mg、106μmol、当量:1.00)の溶液に、ジオキサン中の4M−HCl(0.773mL、3.09mmol、当量:15)を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却した混合物に次に酢酸エチルを加え、そして懸濁液を濾過し、真空下濃縮して、目標化合物をオフホワイト色固体(63mg、75%)として得た。MS (ISP): 369.1 ([M+H]+)。
アセトニトリル(70mL)及びTHF(70mL)中の3−メチル−4−ニトロベンゾイルクロリド(5.85g、CAS 35675-46-8)の撹拌溶液に0〜5℃で(トリメチルシリル)ジアゾメタン(16.5mL、ヘキサン中の2M溶液)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC解析は反応が完了したことを示した。臭化水素酸(9.29g)を次に0〜5℃で滴下して加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を次にEtOAcに注ぎ、NaCО3水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮し、2−ブロモ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノン及び2−クロロ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノンの約1:1の混合物(6.23g)を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS (EI): 163.9 ([M1-CH2Cl]+及び [M2-CH2Br]+)。
エタノール(100mL)中の2−ブロモ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノン及び2−クロロ−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノン(6.23g)の撹拌溶液に、5℃でNaBH4(913mg)を5分以上かけて少量ずつ加えた。次に、反応混合物を室温で1時間撹拌して暗黄色溶液を得た。TLC解析は反応が完了したことを示した。ナトリウムメトキシド(652mg)を次に加えて、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC解析は少量の出発物質が残っていることを示したので、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を次にEtOAcに注ぎ、そして飽和ブラインで抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮して、(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)オキシラン(4.63g,2工程で94%)を黄色油状物として得た。MS (EI): 179 (M+), 164 ([M-CH3]+), 162 [M-OH]+), 132 [M-OH-NO]+), 103, 77。
THF(15mL)中の(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)オキシラン(4.63g)の撹拌溶液に、2−アミノエタノール(15.5mL)を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次にEtOAc/THF(1:1)に注ぎ、そして飽和ブラインで抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮して、(RS)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノール(6.84g,定量)を褐色油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS (ISP): 241.1 ([M+H]+)。
THF(50mL)中の(RS)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エタノール(6.84g)の撹拌溶液に、Boc2O(6.52g)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に真空下濃縮し、残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘプタン/CH2Cl2/MeOH)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(6.55g,2工程で74%)を黄色油状物として得た。MS (ISP): 385.2 ([M+HCOO-]-)。
THF(50mL)中のtert−ブチル(RS)−2−ヒドロキシ−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)エチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(6.55g)及びトリエチルアミン(3.22mL)の撹拌溶液に、0〜5℃でメタンスルホニルクロリド(1.65mL)を滴下して加えた。反応混合物を次に室温で30分間撹拌して黄色の懸濁液を得た。TLC解析は少量の出発物質が残っていることを示したので、さらなる量のトリエチルアミン(0.5mL)及びメタンスルホニルクロリド(0.2mL)を加えた。反応混合物を室温でさらに20分間撹拌し、次に塩酸トリエチルアミンを取り除くために濾過し、THF(20mL)でフィルターを洗浄した。濾液を0〜5℃に冷却し、そしてカリウム2−メチル−2−ブトキシド(17.0mL、トルエン中の1.7M溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌し、次にEtOAcに注ぎ、そして水及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配:ヘキサン中0%〜70%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.21g,36%)を黄色油状物として得た。MS (ISP): 223.1 ([M+H-C5H8O2]+)。
メタノール(100mL )中のtert−ブチル(RS)−2−(3−メチル−4−ニトロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(2.21g)の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(6.48g)を加えた。混合物にアルゴンを数分間吹き込んで、反応混合物を脱気した。10%パラジウム旦持活性炭素(219mg)を次に加え、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を次にセライトでろ過し、そして真空下濃縮した。残渣をEtOAc中に取り、そして水及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮し、tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.99g,99%)を無色油状物として得た。MS (EI): 292 (M+), 235 ([M-C4H9]+), 219 ([M-C4H9O]+), 191, 136, 57 ([C4H9]+)。
tert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.18g)のエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5x50cm;溶出液:5%イソプロパノール/ヘプタン;圧:18バール;流速:35mL/分)を用いて分離して、次の化合物を得た:
(+)−(R)−tert−ブチル2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(453mg、黄色油状物)保持時間=120分
(−)−(S)−tert−ブチル2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(464mg、黄色油状物)保持時間=152分
ジクロロメタン(3mL)中の(+)−(R)−tert−ブチル2−(4−アミノ−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(99mg)の撹拌溶液に、水(3mL)中の炭酸ナトリウム(72mg)溶液を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、そしてトリホスゲン(37mg)を加えた。次に反応混合物を0℃で1時間撹拌した。TLCはすべての出発物質が反応したことを示した。次に6−クロロピリジン−3−アミン(48mg、CAS 5350-93-6)を加え、そして反応混合物を室温でさらなる時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機相を分離し、Na2SО4で乾燥して、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘキサン中の0%〜70%EtOAc)で精製して、(R)−tert−ブチル2−(4−(3−(6−クロロピリジン−3−イル)ウレイド)−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(106mg、70%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 449.2 ([{37Cl}M+H]+), 447.2 ([{35Cl}M+H]+)。
水(6mL)中のトリフルオロ酢酸(233μL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(2mL)中の(R)−tert−ブチル2−(4−(3−(6−クロロピリジン−3−イル)ウレイド)−3−メチルフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(104mg)を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を80℃で4時間振盪した。反応混合物を次に室温に冷却し、1M NaOH水溶液に注ぎ、得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー(Separtis からのIsolute(登録商標)Flash-NH2;勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH)で精製して、(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア(41mg 、51%)を白色固体として得た。MS (ISP): 349.1 ([{37Cl}M+H]+), 347.1 ([{35Cl}M+H]+)。
標記化合物は、実施例38工程(a)と同様にして、tert−ブチル(RS)−3−(4−アミノフェニル)ピロリジン−1−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル3−(4−アミノフェニル)−ピペリジン−1−カルボキシラート(CAS 875798-79-1) を用いて得られた。黄色固体。MS (ISP): 313.2 ([{37Cl}M+H]+), 311.2 ([{35Cl}M+H]+), 257.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 255.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
標記化合物は、実施例18と同様にして、工程(a)における1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の代わりに6−クロロ−ニコチン酸(CAS 5326-23-8)を、及びtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−クロロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル(RS)−3−(4−アミノ−3−クロロフェニル)−ピペリジン−1−カルボキシラートを用いて得られた。オフホワイト色固体。MS (ISP): 354.3 ([{37Cl}M+H]+), 352.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 350.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例52
1−((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−(トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−ウレア
DMF(25mL)中のtert−ブチル(R)−2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(3.2g、CAS 1260220-42-5)の撹拌溶液に、NBS(2.05g)を加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を次にEtOAcに注ぎ、水及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をNa2SО4で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiО2;勾配:ヘプタン中の0%〜70%EtOAc)で精製して、tert−ブチル(R)−2−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(3.71g、90%)をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 359.1 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
標記化合物は、実施例37と同様にして、工程(a)におけるtert−ブチル(RS)−2−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル(R)−2−(4−アミノ−3−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを、及び6−クロロピリジン−3−アミンの代わりに3−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル (CAS 60979-25-1) を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 433.2 ([{81Br}M+H]+), 431.1 ([{79Br}M+H]+)。
エタノール(80mL)中に(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ヒドラジン塩酸塩(4.2g、19.9mmol; CAS 479581-64-1)を懸濁し、0℃に冷却した。エタノール(40mL)中のエチル2−ホルミル−3−オキソプロパノアート(2.87g、19.9mmol; CAS 80370-42-9)の溶液を加え、そして反応液は一晩撹拌した。溶液は減圧下で取り除き、そして残渣を重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を合わせ、乾燥(MgSО4)し、蒸発し、橙色固体を得た。その固体をペンタン(50mL)中に懸濁し、そして35℃で90分間撹拌した。懸濁液を氷浴中で1時間冷却して、そして固体を濾過し、ペンタンで洗浄した。乾燥後、5.12g(91%)の黄色固体を得た。MS (ISP): 283.1 ([M+H]+)。
THF(100mL)、メタノール(50mL)、及び水(50mL)の混合物中のエチル1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(5g、17.7mmol)の溶液に水酸化リチウム水和物(2.23g,53.1mmol)を加えた。溶液は80℃で2時間加熱した。有機溶媒の大部分を減圧下で取り除いた。重炭酸ナトリウム溶液を加え、そして有機層を分離した。水層に25%塩酸水溶液を添加して(酸性pHまで)酸性化し、そして混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSО4)し、そして蒸発して固体を得た。その固体をヘプタン及び酢酸エチルの混合物中で2時間撹拌し、濾別し、そして乾燥して、1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸をオフホワイトの固体(3.5g,75%)として得て、これを次の工程に用いた。
(S)−tert−ブチル2−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(104mg、0.35mmol)、1−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(107mg、0.42mmol)、HBTU(200mg、0.525mmol)及びN−メチルモルホリン(106mg、115μL、1.05mmol)をDMF(4mL)と混合して、明黄色溶液を得た。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応合物を水50mLに注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSО4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(20gシリカゲル、ヘプタン中の70%〜50%酢酸エチル)で精製して、白色固体(110mg、59%)を得た。MS (ISP): 477.1 (100%, [M-tBu+H]+), 533.2 (30%, [M+H]+)。
(S)−tert−ブチル2−(4−(1−(3−ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−3−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(102mg、0.2mmol)をジオキサン(0.75mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHCl溶液(4M、0.75mL、3mmol)を加えた。反応混合物を60℃で90分間撹拌した。冷したエーテルを加えた後、固体は濾別し、エーテルで洗浄し、60℃で真空下乾燥して、(S)−1−(3−ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(84mg、91%)を白色固体として得た。MS (ISP): 433.2 ([M+H]+)。
(−)−(S)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1h、70mg、236μmol、当量:1.00)、4−シアノピコリン酸(CAS 640296-19-1、45.5mg、307μmol、当量:1.3)及びHBTU(134mg、354μmol、当量:1.5)をDMF(1.25mL)に溶解し、N−メチルモルホリン(71.7mg、77.9μL、709μmol、当量:3)で処理し、室温で17時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSО4で乾燥し、濾別し、そして真空下で濃縮した。固体残渣を少量のMeОHで希釈し、そして濾過し、64mgの白色固体を得た。MS (ISP): 371.0 ([M+H-C4H8]+)。
THF(3mL)中の((S)−2−{4−[(4−シアノ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−フルオロ−フェニル}−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(73mg、171μmol、当量1.00)の溶液に、ジオキサン中の4M−HCl(0.642mL、2.52mmol、当量:15)を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した。次に、冷した混合物に酢酸エチルを加え、そして懸濁液を濾別し、高真空下で乾燥して、目標化合物を白色固体(53mg、85%)として得た。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+)。
N2下、2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジンカルボン酸(CAS 131747-41-6)(64.4mg、337μmol、当量1.00)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。1−クロロ−N,N2−トリメチルプロペニルアミン(51.8mg、51.3μL、388μmol、当量:1.15)を滴下して加えた。室温で30分の後、DMF(1.00mL)中に(R)−2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg、337μmol、当量:1.00)及びエチルジイソプロピルアミン(109mg、140μL、842μmol、当量:2.5)を含む溶液を加えた。RMをRTで1時間以上撹拌した。TLCで制御して、反応は終了した。RMはEtОAc及び1Mクエン酸溶液で抽出した。有機相をMgSО4で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル10g,ヘプタン中の10%〜50%EtOAc)で精製して、149mg(82%)の白色泡状物を得た。MS (EIC): 468.1 ([M-H]-)。
a)(RS)−2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−ブロモ−3−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロリド(CAS 151982-51-3)を用いて、(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1、工程a〜g)と同様にした。
N2下、tert−ブチル−2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(7.385g,19.5mmol、当量:1.00)及びトリフェニルホスフィン(6.15g,23.4mmol、当量:1.2)をTBME(33mL)に溶解した。氷浴冷却下で、DIAD(5.04g,4.85mL、23.4mmol、当量:1.2)を加えた(発熱)。黄色溶液をRTで一晩撹拌した。RMは黄色の懸濁液となった。TLCで制御して、反応を終了した。溶媒を蒸発した。TBMEを加え、固体は濾過した。濾液を蒸発した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル100g,ヘプタン中の5%〜40%EtOAc)で精製した。
(RS)−2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(5130mg)のエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5x50cm;溶出液:15%イソプロパノール/ヘプタン;圧:18バール;流速:35mL/分)を用いて分離して、次の化合物を得た:
(+)−(R)−2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1780mg、オフホワイト色固体)、保持時間=83分
(−)−(S)−2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2070mg、明黄色固体)、保持時間=96分
(R)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−エトキシイソニコチンアミド塩酸塩
2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジンカルボン酸(CAS 131747-41-6)の代わりに2−エトキシ−4−ピリジンカルボン酸(CAS 91940-86-2)を、及び(+)−(R)−2−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに(+)−(R)−2−(4−アミノ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例83、工程a)と同様にした。明黄色泡状物。MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)。
a)(RS)−2−(4−アミノ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−ブロモ−3−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに4−ブロモ−2−クロロベンゾイルクロリド(CAS 21900-55-0)を用いて、(RS)−2−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例1,工程a〜g)と同様にした。
(RS)−2−(4−アミノ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1640mg)のエナンチオマーをキラルHPLC(カラム:Chiralpak AD、5x50cm;溶出液:15%イソプロパノール/ヘプタン;圧:18バール;流速:35mL/分)を用いて分離して、次の化合物を得た:
(+)−(R)−2−(4−アミノ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(772mg、明黄色固体)、保持時間=51分
(−)−(S)−2−(4−アミノ−2−クロロ−フェニル)−モルホリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(793mg、明黄色固体)、保持時間=68分
20mLの4口フラスコに、4−(ジフルオロメトキシ)アニリン(0.5g、3.14mmol)及び塩酸(水中37%、0.54mL、6.6mmol)を水(50mL)と混合して、明黄色溶液を得た。氷浴を用いて0℃に冷却し、水(1mL)に亜硝酸ナトリウム(217mg、3.14mmol)を溶解し、温度が5℃以上に上昇しないように確認して、注意深く加えた。アジ化ナトリウム(204mg、3.14mmol)を水(1mL)に溶解して、そして、その橙色溶液に滴下して加え、5℃以下の温度に保った。反応混合物を0〜5℃で1時間冷却し、そして橙色懸濁溶液が観察された。層をTBMEを用いて分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し1−アジド−4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを橙色液体として得た。50mLの丸底フラスコの中に、1−アジド−4−(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(540mg、2.92mmol)をTHF(10mL)及びジメチルスルホキシド(0.16mL)に混合し、橙色溶液を得た。次にプロピオール酸エチル(858mg、0.89mL、8.75mmol)、ヨウ化銅(I)(556mg、2.92mmol)及び2,6−ルチジン(625mg、0.68mL、5.83mmol)を加え、そして反応混合物を室温で2時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を1N塩酸及びブラインで洗浄し、MgSО4で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して、褐色固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(20gシリカゲル,ヘプタン中20%酢酸エチル)で精製し、698mg(84%)の明黄色固体を得た。
MS (ISP): 284.2 ([M+H]+)。
THF(7mL)、メタノール(7mL)及び水(7mL)の混合物中のエチル1−(4−ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(600mg、2.12mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(267mg 、3.63mmol)を加えた。溶液を70℃で3時間加熱した。有機溶媒の大部分は減圧下で取り除かれた。水を加えて、溶液はメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、非酸物質を取り除いた。次に25%塩酸水溶液を、酸性pHになるように加えた。生成物は沈殿し、混合物を3回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSО4)し、そして蒸発して明黄色固体(583mg。99%)を得た。MS (ISP): 253.9 ([M-H]+); 509.2 ([2M-H]+)。
アルゴン下、1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(68.9mg、0.27mmol)をジクロロメタン(1.3mL)に懸濁させた。次に1−クロロ−N、N’’−トリメチルプロペニルアミン(41.5mg、41μL、0.31mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で15分間撹拌して、酸塩化物を産生した。(S)−tert−ブチル2−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボンキシラート(80mg、0.27mmol)をジクロロメタン(1.3mL)に溶解した。エチルジイソプロピルアミン(87.2mg、112μL、0.675mmol)を加えた。この溶液に、酸塩化物を滴下して加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層をMgSО4で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン中の10%〜30%EtOAc)で精製した。固体(100mg)を酢酸エチル/ヘプタンで再結晶し、白色固体(65mg、45%)を得た。MS (ISP): 478.1 (100%, [M-tBu+H]+), 534.3 (10%, [M+H]+)。
(S)−tert−ブチル2−(4−(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド)−3−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボンキシラート(62mg、0.116mmol)をジオキサン(0.6mL)に溶解し、ジオキサン中のHCl溶液(4M、0.35mL、1.39mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。冷エーテルを加えた後、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下乾燥して、(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(53mg、97%)を白色固体として得た。MS (ISP): 434.4 ([M+H]+)。
a)メチル−2−シアノ−6−メトキシイソニコチナート:
N2下、メチル2−クロロ−6−メトキシイソニコチナート(CAS 42521-10-8)(3.97g,19.7mmol、当量:1.00)、シアン化亜鉛(2.77g、23.6mmol、当量:1.2)及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム(1.14g,985μmol、当量:0.05)をDMF(67.5mL)に混合した。RMをマイクロ波下、160℃で30分間撹拌した。LC−MSで調節:反応を終了した。RMをEtOAcと水に分配し、そして抽出した。そして有機層をMgSО4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,300g,ヘプタン中の5%〜30%EtOAc)で精製し、2.48g(66%)の所望の生成物を得た。明黄色固体。MS (ISP): 193.1 ([M+H]+)。
N2下、THF(25.0mL)及びメタノール(3.03mL)にメチル2−シアノ−6−メトキシイソニコチナート(0.433g、2.25mmol、当量:1.00)を溶解した。0℃で、H2О中1M LiОH(2.82mL、2.82mmol、当量:1.25)を加えてそしてRMを、0℃で30分間撹拌した。TLCで調節:反応を終了した。反応混合物を1M HClで酸性化した。混合物を、H2Оで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSО4で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。明黄色固体。MS (EIC): 176.8 ([M-H]-)。
a)メチル−2−シアノ−6−メチルイソニコチナート:
N2下、メチル2−クロロ−6−メチルイソニコチナート(CAS 3998-90-1)(1.000g、5.39mmol、当量:1.00)、シアン化亜鉛(759mg、6.47mmol、当量:1.2)及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム(623mg、539μmol、当量:0.1)をDMF(17mL)に混合した。RMをマイクロ波下、160℃で30分間撹拌した。TLCで調節:反応は終了した。RMをEtOAcと水に分配し、そして抽出した。そして有機層をMgSО4で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,100g,ヘプタン中の5%〜30%EtOAc)で精製した。紫色固体。MS (ISP): 177.2 ([M+H]+)。
脱保護の工程(工程b)の副産物として得た。反応混合物をEtOAc/0.5MNa2CО3で抽出し、有機層をMgSО4で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件(カラムGemini NX C18 5u 110A(100x30mm)、溶出液 A:H2О+0.1%Et3N B:12分で勾配20%B〜100%B、流速:40mL/分、室温)でクロマトグラフィー(分取HPLC)に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の1M HClで酸性化し;濾別し、そして高真空下で乾燥した。白色固体。MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)。
脱保護の工程(工程b)の副産物として得た。反応混合物をEtOAc/0.5MNa2CО3で抽出し;有機層をMgSО4で乾燥して;濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件(カラムGemini NX C18 5u 110A(100x30mm)、溶出液 A:H2О+0.1%Et3N B:12分で勾配20%B〜100%B、流速:40mL/分、室温)でクロマトグラフィー(分取HPLC)に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の1M HClで酸性化し;濾別し、そして高真空下で乾燥した。明黄色固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+)。
a)2−エチル−4−(メトキシカルボニル)ピリジン1−オキシド:
N2下、メチル2−クロロイソニコチナート(CAS 58481-11-1)(1.000g、5.83mmol、当量:1.00)をTHF(35.0mL)及びNMP(4.00mL)に溶解した。アセチルアセトン鉄(III)(106mg、291μmol、当量:0.05)(赤色溶液)を加えた。0℃で、THF中の1Mのエチルマグネシウムブロミド(11.7mL、11.7mmol、当量:2)を滴下して加えた。RMは暗褐色になった。RMを、室温で30分間撹拌した。TLCで調節:反応を終了した。50mL飽和NH4Cl−溶液及び10mLの水を加えた。RMを抽出した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSО4で乾燥して、濾過し、真空下(200mbar)濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、DCM)で精製した。N2下、残渣をDCM(20mL)に希釈した。m−CPBA(1.51g、8.74mmol、当量:1.50)を加え、そしてRMを、RTで一晩撹拌した。TLCで調節:反応を終了した。溶媒を蒸発した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン中35%〜100%EtOAc;次にDCM;次にMeОH)で精製した。褐色油状物。MS (ISP): 182.1 ([M+H]+)。
N2下、2−エチル−4−(メトキシカルボニル)ピリジン1−オキシド(0.165g、911μmol、当量:1.00)をアセトニトリル(4mL)に溶解した。ジメチルカルバミルクロリド(108mg、92.1μL、1.00mmol、当量:1.1)、トリエチルアミン(175mg、239μL、1.73mmol、当量:1.9)及びトリメチルシリルシアニド)(280mg、355μL、2.82mmol、当量:3.10)を加え、そしてRMを90℃で一晩撹拌した。RMは橙色溶液になった。TLCで調節:反応を終了した。RMを室温で、水とEtOAcに分配した。有機層をMgSО4で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。350mg;NMR:T205185。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の5%〜50%EtOAc)で精製した。明黄色油状物。
N2下、メチル2−シアノ−6−エチルイソニコチナート(0.233g、92.1.23mmol、当量:1.00)ををTHF(12.1mL)及びMeОH(1.46mL)に希釈した。2〜3℃で、水中の1M LiОH(1.53mL、1.53mmol、当量:1.25)を滴下して加えた(3分以上)。RMを、2〜3℃で30分間撹拌した。TLCで調節:反応を終了した。反応混合物を1M HClで酸性化した。反応混合物をH2Оで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSО4で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。白色固体。MS (EIC): 174.9 ([M-H]-)。
脱保護の工程(工程b)の副産物として得た。反応混合物をEtOAc/0.5MNa2CО3で抽出し、有機層をMgSО4で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件(カラムGemini NX C18 5u 110A(100x30mm)、溶出液 A:H2О+0.1%Et3N B:12分で勾配20%B〜100%B、流速:40mL/分、室温)でクロマトグラフィー(分取HPLC)に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の1M HClで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。明黄色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
脱保護の工程(工程b)の主産物として得た。反応混合物をEtOAc/0.5MNa2CО3で抽出し、有機層をMgSО4で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件(カラムGemini NX C18 5u 110A(100x30mm)、溶出液 A:H2О+0.1%Et3N B:12分で勾配20%B〜100%B、流速:40mL/分、室温)でクロマトグラフィー(分取HPLC)に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の1M HClで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。白色固体。MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)。
脱保護の工程(工程b)の主産物として得た。反応混合物をEtOAc/0.5MNa2CО3で抽出し、有機層をMgSО4で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件(カラムGemini NX C18 5u 110A(100x30mm)、溶出液 A:H2О+0.1%Et3N B:12分で勾配20%B〜100%B、流速:40mL/分、室温)でクロマトグラフィー(分取HPLC)に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の1M HClで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。黄色ガム状物。MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)。
a)エチル−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート:
N2下、2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジン(CAS 141492-94-6)(0.137g、500μmol、当量:1.00)、エチル1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(CAS 37622-90-5)(70.1mg、500μmol、当量:1.00)及び炭酸カリウム(138mg、100mmol、当量:2)をDMSО(2.4mL)中に混合した。橙色溶液を120℃で、1時間以上撹拌した。TLCで調節:反応を終了した。室温でRMを水及びEtOAcに分配し、抽出し、橙色層を水とブラインで洗浄し、MgSО4で乾燥して、濾過して、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中の5%〜25%EtOAc)で精製した。
N2下、エチル1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシラート(155mg、542μmol、当量:1.00)をDMF(9.3mL)及び水(9.3mL)に溶解した。炭酸カリウム(150mg、1.08mmol、当量:2)を加え、そしてRMを70℃で、一晩撹拌した。LC-MSで調節:Pr/SM:74/26。炭酸カリウム(150mg、1.08mmol、当量:2)を加え、そしてRMを70℃で、一晩撹拌した。LC-MSで調節:Pr/SM:4/96。室温でRMを1MのK2CО3及びEtOAcに分配し、抽出し、水層を1MのHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相をMgSО4で乾燥して、濾過して、真空下濃縮して、132mgのオフホワイト色固体を得た。
1H−ピラゾール−4−カルボン酸(CAS 37718-11-9)(97.5mg、844μmol、当量:1.00)をメタノール(6mL)に溶解した。(S)−tert−ブチル2−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(実施例83に記載したように調製)(0,250g、844μmol、当量:1.00)を加えた。0℃で、メタノール(5mL)中の4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド(303mg、1.1mmol、当量:1.3)の溶液を1時間以上かけて加えた。RMを50℃で3時間以上撹拌した。RTに冷却し、溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,50g、ヘプタン中10%〜100%EtOAc)で精製した。白色固体(0.25g、74%)。MS (EIC): 413.2 ([M+Na]+)。
N2下、(S)−tert−ブチル2−(2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(60mg、154μmol、当量:1.00)及び4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(CAS 37552-81-1)(28mg、154μmol、当量:1)をDMSО(2mL)中に混合した。橙色溶液を120℃で、1時間以上撹拌した。TLCで調節:反応を終了した。RTでRMを水及びEtOAcに分配し、抽出し、橙色層を水及びブラインで洗浄し、MgSО4で乾燥して、濾過して、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中15%〜60%EtOAc)で精製した。黄色固体(41mg)MS: 535.7 ([M-H]-)。
。
TAAR発現プラスミドの構築及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスTAAR1のコード配列を、基本的にLindemann et al.[14]により記述されているようにゲノムDNAから増幅した。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)を、1.5mM Mg2+と共に使用し、精製したPCR生成物を、製造者の指示にしたがって、pCR2.1-TOPO cloning vector(Invitrogen)にクローン化した。PCR生成物を、pIRESneo2 vector(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターは、細胞株に導入する前に配列を検証した。
膜調製及び放射性リガンドの結合
ラットTAAR1を安定的に発現するHEK293細胞をDMEM高濃度グルコース培養培地(ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間加熱不活性化)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)、及び375μg/mLゲネチシンを含有する)(Gibco)で37℃及び5%CO2で維持した。細胞を、トリプシン/ EDTAを用いて培養フラスコから剥離し、培養し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回すすぎ、1,000rpmで4℃にて5分間の遠心分離によりペレット化し、−80℃で凍結保存した。凍結ペレットを10 mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)の20mLに懸濁し、Polytron(PT6000,Kinematica)を用いて14,000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを48,000xgで4℃にて30分間遠心分離した。続いて、上清を取り除いて捨て、そしてペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)の20mLに、Polytron(14,000rpmで20秒間)を用いて再懸濁した。この操作を繰り返し、そして最終ペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに再懸濁し、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mLアリコートを−80℃で保存した。各新しい膜のバッチで解離定数(Kd)を飽和曲線を経て決定した。ТAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載)を計算されたKd値と同等の濃度(通常、約2.3nMであった)で使用し、放射性リガンド濃度の約0.2%の結合で、全結合の約85%を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、10μMの非標識リガンドの存在下で結合された3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を広範囲の濃度(10pM〜10μM)で二重測定で試験した。試験化合物(20μL/ウエル)を96ディープウェルプレート(TreffLab)に移し、そしてMgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含む180μLのHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)(結合緩衝液)、300μLの放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(nMで3.3xKdの濃度で)及び500μLの膜(mL当り50μgタンパク質で再懸濁した)を加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションは、UniFilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びポリエチレンイミン(0.3%)で1時間予備浸漬したガラスフィルターGF/C(PerkinElmer)を通して急速濾過して終結し、冷した結合緩衝液の1mLで3回洗った。Microscint 40 (PerkinElmer)の45μLを添加後、UniFilter-96プレートをシールし、1時間後、結合放射能活性は、TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company)を用いてカウントした。
膜調製及び放射性リガンドの結合
マウスTAAR1を安定的に発現するHEK293細胞をDMEM高濃度グルコース培養培地(ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間加熱不活性化)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)、及び375μg/mLゲネチシンを含有する)(Gibco)で37℃及び5%CO2で維持した。細胞を、トリプシン/ EDTAを用いて培養フラスコから剥離し、培養し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水(Ca2+及びMg2+を含まない)で2回すすぎ、1,000rpmで4℃にて5分間の遠心分離によりペレット化し、−80℃で凍結保存した。凍結ペレットを10 mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)の20mLに懸濁し、Polytron(PT6000,Kinematica)を用いて14,000rpmで20秒間ホモジナイズした。ホモジネートを48,000xgで4℃にて30分間遠心分離した。続いて、上清を取り除いて捨て、そしてペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)の20mLに、Polytron(14,000rpmで20秒間)を用いて再懸濁した。この操作を繰り返し、そして最終ペレットを0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに再懸濁し、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mLアリコートを−80℃で保存した。各新しい膜のバッチで解離定数(Kd)を飽和曲線を経て決定した。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO 2008/098857に記載)を計算されたKd値と同等の濃度(通常、約0.7nMであった)で使用し、放射性リガンド濃度の約0.5%の結合で、全結合の約70%を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、10μM非標識リガンドの存在下で結合された3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を広範囲の濃度(10pM〜10μM)で二重測定した。試験化合物(20μL/ウエル)を96ディープウェルプレート(TreffLab)に移し、そしてMgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含む180μLのHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)(結合緩衝液)、300μLの放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(nMで3.3xKdの濃度で)及び500μLの膜(mL当り60μgタンパク質で再懸濁した)を加えた。96ディープウェルプレートを4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションは、UniFilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びポリエチレンイミン(0.3%)で1時間予備浸漬したガラスフィルターGF/C(PerkinElmer)を通して急速濾過して終結し、冷した結合緩衝液の1mLで3回洗った。Microscint 40 (PerkinElmer)の45μLを添加後、UniFilter-96プレートをシールし、1時間後、結合放射能活性は、TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company)を用いてカウントした。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta−Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶質セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
製造手順
1. 品目1、2、3及び4を混合し、そして精製水と共に造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
製造手順
1. 品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
Claims (20)
- 式I:
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルキル、ハロゲンで置換されたC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nは、1又は2であり;
R2は、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり、そしてR3は、水素であるか、又は
R2は、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり;
Xは、結合、−NR’−、−CH2NH−又は−CHR’−であり;
R’は、水素又はC1−7−アルキルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−О−であり;
Arは、フェニルであるか、又は1H−インダゾール−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イルもしくは1H−ピラゾール−5−イルからなる群より選択されるヘテロアリールである]で示される化合物、又は化合物:
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド、
又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 請求項1に記載の式Iに含まれる式IA:
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルキル、ハロゲンで置換されたC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり、そしてR3が、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノである]で示される化合物
又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物であって、以下:
1−(3−シアノ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(RS)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(3−シアノフェニル)ウレア
1−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシフェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ウレア
1−(5−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ウレア
(R)−1−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
1−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(5−シアノ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(S)−1−(5−シアノ−2−エトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア又は
(R)−1−(5−シアノ−2−エトキシフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
の化合物。 - 請求項1に記載の式Iに含まれる式IB:
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルキル、ハロゲンで置換されたC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり、そしてR3が、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノである]で示される化合物
又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 請求項1又は4のいずれか一項に記載の化合物であって、以下:
1−(3−シアノ−ベンジル)−3−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(3−シアノ−ベンジル)−3−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
(R)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア又は
(S)−1−(3−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−3−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
の化合物。 - 請求項1に記載の式Iに含まれる式IC:
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルキル、ハロゲンで置換されたC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり、そしてR3が、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノである]で示される化合物
又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 請求項1又は6のいずれか一項に記載の化合物であって、以下
(S)−4−クロロ−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ベンズアミド
の化合物。 - 請求項1に記載の式Iに含まれる式ID:
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルキル、ハロゲンで置換されたC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり、そしてR3が、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり;
Hetarが、1H−インダゾ−ル−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルからなる群より選択される]で示される化合物
又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 請求項1又は8のいずれか一項に記載の化合物であって、以下:
6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
6−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
(RS)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾールー4−カルボキサミド
2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−アミド
2−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−6−メトキシ−イソニコチンアミド
2−クロロ−N−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−6−メトキシ−イソニコチンアミド
(RS)−N−(2−シアノ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾールー3−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−6−クロロ−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
(S)−6−クロロ−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−((R)−2−メチル−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ニコチンアミド
(S)−1−(3−ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−4−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(R)−4−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−6−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(R)−2−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド
(R)−6−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
(R)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)イソニコチンアミド
(S)−2−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)イソニコチンアミド
(S)−6−エトキシ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−エトキシイソニコチンアミド
(R)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−エトキシニコチンアミド
(R)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−エトキシイソニコチンアミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−エトキシニコチンアミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノピコリンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノピコリンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−シアノピコリンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノニコチンアミド
(R)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−シアノニコチンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−(シアノフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−4−クロロ−6−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−2−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メトキシイソニコチンアミド
(S)−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(4−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−2−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−N4−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−2−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−6−クロロ−N4−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−6−エチル−N4−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N4−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メトキシピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−2−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メトキシイソニコチンアミド
(S)−N4−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピリジン−2,4−ジカルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−6−メチルイソニコチンアミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−2−シアノ−6−メトキシイソニコチンアミド
(S)−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−1−(5−シアノピラジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−4−クロロ−6−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ピコリンアミド
(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(S)−5−シアノ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピコリンアミド
(S)−5−シアノ−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−6−メチルピコリンアミド又は
(S)−6−エトキシ−N−(2−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ニコチンアミド
の化合物。 - 請求項1に記載の式Iに含まれる式IE:
[式中、
R1が、水素、ハロゲン、シアノ、C1−7−アルキル、ハロゲンで置換されたC1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシもしくはC(О)NH2であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換されたC1−7−アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソ−ル−5−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルもしくは5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであるか、又は6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルであるか、又は5−シアノピラジン−2−イルであるか、又は2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルであり;
nが、1又は2であり;
R2が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり、そしてR3が、水素であるか、又は
R2が、水素であり、そしてR3が、ハロゲン、C1−7−アルキル又はシアノであり;
Hetarが、1H−インダゾ−ル−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル又は1H−ピラゾール−5−イルからなる群より選択される]で示される化合物
又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 請求項1又は10のいずれか一項に記載の化合物であって、以下:
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−ウレア
1−((R)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ウレア
1−((S)−2−フルオロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ウレア
(RS)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
(RS)−1−(2−ブロモ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)ウレア
(RS)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ウレア
(R)−1−(6−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−メチル−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレア
1−((S)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)ウレア
1−((R)−2−クロロ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレア
(R)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)ウレア
(S)−1−(2−クロロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(5−クロロピリジン−2−イル)ウレア
(R)−1−(2−ブロモ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−シアノピリジン−3−イル)ウレア
(S)−1−(2−ブロモ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−(6−シアノピリジン−3−イル)ウレア
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ウレア
1−((S)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−ウレア又は
1−((R)−2−ブロモ−4−モルホリン−2−イル−フェニル)−3−(2−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−イル)−ウレア
の化合物。 - Zが結合又は−CH2−である、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 請求項1又は12のいずれか一項に記載の化合物であって、以下:
(RS)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル−3−(2−クロロ−4−ピロリジン−3−イル−フェニル)−ウレア
(RS)−1−(2−クロロ−4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−3−(6−クロロピリジン−3−イル)ウレア又は
(RS)−6−クロロ−N−(2−クロロ−4−ピペリジン−3−イル−フェニル)−ニコチンアミド
の化合物。 - 化合物:(S)−N−(3−フルオロ−4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボキサミド。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含有する医薬組成物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置における使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含有する医薬組成物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置における、治療活性物質としての使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11169441 | 2011-06-10 | ||
EP11169441.0 | 2011-06-10 | ||
PCT/EP2012/060637 WO2012168265A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-06-06 | Substituted benzamide derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014516067A JP2014516067A (ja) | 2014-07-07 |
JP5788087B2 true JP5788087B2 (ja) | 2015-09-30 |
Family
ID=46298391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014514044A Active JP5788087B2 (ja) | 2011-06-10 | 2012-06-06 | 置換ベンズアミド誘導体 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9029370B2 (ja) |
EP (1) | EP2718271B1 (ja) |
JP (1) | JP5788087B2 (ja) |
KR (1) | KR101574906B1 (ja) |
CN (1) | CN103596937B (ja) |
AR (1) | AR086880A1 (ja) |
AU (1) | AU2012266462B2 (ja) |
BR (1) | BR112013030698B1 (ja) |
CA (1) | CA2834675C (ja) |
CL (1) | CL2013003485A1 (ja) |
CO (1) | CO6811866A2 (ja) |
CY (1) | CY1116769T1 (ja) |
DK (1) | DK2718271T3 (ja) |
EA (1) | EA022376B1 (ja) |
EC (1) | ECSP13013073A (ja) |
ES (1) | ES2546529T3 (ja) |
HK (1) | HK1192562A1 (ja) |
HR (1) | HRP20151201T1 (ja) |
IL (1) | IL229335A (ja) |
MA (1) | MA35194B1 (ja) |
MX (1) | MX354410B (ja) |
MY (1) | MY162461A (ja) |
PE (1) | PE20140968A1 (ja) |
PL (1) | PL2718271T3 (ja) |
PT (1) | PT2718271E (ja) |
RS (1) | RS54415B1 (ja) |
SG (1) | SG194840A1 (ja) |
SI (1) | SI2718271T1 (ja) |
TW (1) | TWI445701B (ja) |
UA (1) | UA110388C2 (ja) |
WO (1) | WO2012168265A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201308401B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016500706A (ja) * | 2012-11-07 | 2016-01-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ピラジン誘導体 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9073911B2 (en) | 2011-06-09 | 2015-07-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazole derivatives |
ES2554843T3 (es) * | 2012-01-12 | 2015-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados heterocíclicos como receptores asociados de trazas de amina (TAARs) |
JP2015531782A (ja) * | 2012-09-14 | 2015-11-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのtaar調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体 |
JP6027244B2 (ja) * | 2012-09-17 | 2016-11-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | トリアゾールカルボキサミド誘導体 |
WO2015165085A1 (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Morpholin-pyridine derivatives |
PL3149002T3 (pl) * | 2014-05-28 | 2018-08-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pochodne 5-oksa-2-azabicyklo[2.2.2]oktan-4-ylu i 5-oksa-2-azabicyklo [2.2.1]heptan-4-ylu jako modulatory TAAR1 |
CN104478798B (zh) * | 2014-12-18 | 2017-01-18 | 武汉华纳联合药业有限公司 | N‑氨基烷基磺酰基‑3‑吡啶甲酰胺衍生物及其在制备治疗心脑血管病药物中的应用 |
EP3757102A1 (en) * | 2016-03-17 | 2020-12-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar |
IL295975A (en) * | 2020-02-28 | 2022-10-01 | Univ Texas | Inhibitors of receptor interaction with protein kinase i for the treatment of disease |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9425211D0 (en) | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
GB9520150D0 (en) * | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
ATE266643T1 (de) | 1997-12-04 | 2004-05-15 | Allergan Inc | Substituierte imidazole derivate mit agonistischähnlicher wirkung auf die alpha 2b oder 2b/2c adrenergischen rezeptoren |
US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
TW200621760A (en) * | 2004-09-09 | 2006-07-01 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-morpholino-4-pyrimidone compound |
WO2008026046A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Pfizer Products Inc. | Morpholine d3 dopamine antagonists |
CL2007003874A1 (es) * | 2007-01-03 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio |
JP2010517969A (ja) * | 2007-02-02 | 2010-05-27 | ノバルティス アーゲー | クロメンs1p1受容体アンタゴニスト |
CA2676944C (en) | 2007-02-15 | 2016-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
CA2695071A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders |
AR077969A1 (es) | 2009-08-31 | 2011-10-05 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina comomoduladores de s1p |
DK2473049T3 (en) | 2009-09-04 | 2019-04-01 | Biogen Ma Inc | INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE |
US8354441B2 (en) | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
US9452980B2 (en) * | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
US9132136B2 (en) | 2010-08-02 | 2015-09-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical combination |
US9073911B2 (en) | 2011-06-09 | 2015-07-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazole derivatives |
-
2012
- 2012-06-01 US US13/485,993 patent/US9029370B2/en active Active
- 2012-06-06 SI SI201230320T patent/SI2718271T1/sl unknown
- 2012-06-06 RS RS20150747A patent/RS54415B1/en unknown
- 2012-06-06 JP JP2014514044A patent/JP5788087B2/ja active Active
- 2012-06-06 DK DK12727633.5T patent/DK2718271T3/en active
- 2012-06-06 MY MYPI2013003963A patent/MY162461A/en unknown
- 2012-06-06 KR KR1020147000701A patent/KR101574906B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-06 PL PL12727633T patent/PL2718271T3/pl unknown
- 2012-06-06 CA CA2834675A patent/CA2834675C/en active Active
- 2012-06-06 PT PT127276335T patent/PT2718271E/pt unknown
- 2012-06-06 EA EA201391815A patent/EA022376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-06 WO PCT/EP2012/060637 patent/WO2012168265A1/en active Application Filing
- 2012-06-06 SG SG2013082656A patent/SG194840A1/en unknown
- 2012-06-06 PE PE2013002778A patent/PE20140968A1/es active IP Right Grant
- 2012-06-06 ES ES12727633.5T patent/ES2546529T3/es active Active
- 2012-06-06 CN CN201280028534.4A patent/CN103596937B/zh active Active
- 2012-06-06 EP EP12727633.5A patent/EP2718271B1/en active Active
- 2012-06-06 UA UAA201400121A patent/UA110388C2/ru unknown
- 2012-06-06 MX MX2013014371A patent/MX354410B/es active IP Right Grant
- 2012-06-06 BR BR112013030698-0A patent/BR112013030698B1/pt active IP Right Grant
- 2012-06-06 AU AU2012266462A patent/AU2012266462B2/en active Active
- 2012-06-07 TW TW101120551A patent/TWI445701B/zh active
- 2012-06-08 AR ARP120102045A patent/AR086880A1/es unknown
-
2013
- 2013-11-07 ZA ZA2013/08401A patent/ZA201308401B/en unknown
- 2013-11-07 IL IL229335A patent/IL229335A/en active IP Right Grant
- 2013-11-29 CO CO13281375A patent/CO6811866A2/es active IP Right Grant
- 2013-12-05 CL CL2013003485A patent/CL2013003485A1/es unknown
- 2013-12-10 EC ECSP13013073 patent/ECSP13013073A/es unknown
- 2013-12-18 MA MA36585A patent/MA35194B1/fr unknown
-
2014
- 2014-06-20 HK HK14105919.1A patent/HK1192562A1/zh unknown
-
2015
- 2015-10-06 CY CY20151100894T patent/CY1116769T1/el unknown
- 2015-11-09 HR HRP20151201TT patent/HRP20151201T1/hr unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016500706A (ja) * | 2012-11-07 | 2016-01-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ピラジン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5788087B2 (ja) | 置換ベンズアミド誘導体 | |
US9073911B2 (en) | Pyrazole derivatives | |
US9181230B2 (en) | Morpholine compounds and uses thereof | |
JP6529998B2 (ja) | うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのtaar調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体 | |
KR101676208B1 (ko) | 트라이아졸 카복스아미드 유도체 | |
RU2690154C2 (ru) | Производные морфолин-пиридина | |
JP6275870B2 (ja) | Taar1モジュレーターとしての5−オキサ−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル及び5−オキサ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−4−イル誘導体 | |
EP3174853A1 (en) | 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl or 3-aminochroman-7-yl derivatives as taar modulators | |
KR20150065190A (ko) | 피라진 유도체 | |
NZ616820B2 (en) | Substituted benzamide derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150120 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150310 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150416 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150721 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150728 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5788087 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |