JP2014516067A - 置換ベンズアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ［式中Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；ｎは、１又は２であり；Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３は、水素であるか、又はＲ２は、水素であり、そしてＲ３は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；Ｘは、結合、−ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨＲ’−であり；Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり；Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−О−であり；Ａｒは、フェニルであるか、又は１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルもしくは１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリールである］で示される化合物、又はそれらの薬学的に適切な酸付加塩であって、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の治療に用いることができる化合物に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014516067
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３は、水素であるか、又は
Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
Ｘは、結合、−ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨＲ’−であり；
Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−О−であり；
Ａｒは、フェニルであるか、又は１Ｈ−インダゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリールである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を包含する。加えて、式Ｉの化合物のすべての互変異性型がまた本発明に包含される。
式（Ｉ）の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが今や見出されている。この化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置のために使用しうる。
アドレナリン作動性受容体に結合する化合物のために報告されているいくつかの生理学的作用（例えば、心臓血管効果、低血圧、鎮静作用の導入）（WO02/076950、WO97/12874又はEP 0717 037）は上記のとおり中枢神経系の疾患を治療する目的の医薬品の場合に望ましくない副作用であると考えられる。それ故、アドレナリン作動性受容体に対してＴＡＡＲ１受容体に選択性をもつ医薬品を得ることが望ましい。本発明の目的はアドレナリン作動性受容体を越えてＴＡＡＲ１受容体のために選択性、特に人及びラットα１及びα２アドレナリン作動性受容体に対抗して良好な選択性を示す。
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において、神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵並びに放出後のそれらの分解及び再取り込みは、厳重に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下における変容した脳機能の原因であることが知られている［２〜５］。内因性アミン化合物の第二のクラス、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的な生体アミンと有意に重なり合う。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを包含し、それらは、哺乳類の神経系に、一般的に、古典的な生体アミンよりも低いレベルで存在する［６］。
それらの制御不全は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神病［７］及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の状態［８，９］に関連している。
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説が立てられてきたのみであった［１０，１１］。したがってＴＡの薬理学的な効果は、古典的な生体アミンの周知の機構を通して、それらの放出を開始させること、それらの再取り込みを阻害することにより、又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのいずれかにより、媒介されると考えられていた［９，１２，１３］。この観点は、ＧＰＣＲの新規なファミリーのいくつかの構成員、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定に伴って、有意に変わった［７，１４］。ヒトでは９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスでは１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、同一の染色体セグメント上に互いに隣り合って位置している。受容体遺伝子の系統発生的関係は、詳細なＧＰＣＲ薬理原子団類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が３個の別々のサブファミリーを形成することを示唆する［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存されている４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラス中のものである。ＴＡは、Ｇαを通してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの制御不全は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の原因の究明の一助となることが示された。したがって、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い潜在力を有する。
このため、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに広く関心がもたれている。
Figure 2014516067
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる塩、微量アミン関連受容体の生物学的な機能に関連する疾患の治療ための医薬の製造のための使用、それらの製造、ならびに、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害並びに心臓血管障害のような疾患の制御又は予防において、本発明に係る化合物に基づく医薬である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。
本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用される、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれは酸素原子を介して結合していることを示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
本明細書で使用される、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、用語「低級アルキル」で定義したように、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基（ここでは、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子により置換されている）を示す。好ましいハロゲン原子はフッ素である。そのような基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨＦ２である。
本明細書で使用される、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、上記で定義したようにアルコキシ基（ここでは一つ以上の水素原子がハロゲンで置換されている）を示す。例は、ОＣＨ３、ОＣＨＦ２、ОＣＨ２Ｆ、ОＣＨ２ＣＦ３又はОＣＨ２ＣＨＦ２である。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
本発明の一つの実施態様は、式ＩＡ：
Figure 2014516067
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルでるか、又は、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
ｎが、１又は２であり；
Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３は、水素であるか、又は
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば、以下記載の化合物：
１−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
１−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
（Ｒ）−１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ウレア
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
１−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレア
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレア
１−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
（Ｒ）−１−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
（Ｒ）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
１−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−エトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア又は
（Ｒ）−１−（５−シアノ−２−エトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
である。
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＢ
Figure 2014516067
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
ｎが、１又は２であり；
Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３は、水素であるか、又は
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば以下記載の化合物：
１−（３−シアノ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（３−シアノ−ベンジル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア又は
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
である。
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＣ
Figure 2014516067
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
ｎが、１又は２であり；
Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３は、水素であるか、又は
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば以下記載の化合物：
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
である。
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＤ
Figure 2014516067
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
ｎが、１又は２であり；
Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３は、水素であるか、又は
Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
Ｈｅｔａｒが、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば以下記載の化合物：
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー４−カルボキサミド
２−メチル−５−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−６−メトキシ−イソニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−６−メトキシ−イソニコチンアミド
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ニコチンアミド
（Ｓ）−１−（３−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−エトキシイソニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−エトキシニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−エトキシイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−エトキシニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−４−クロロ−６−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシイソニコチンアミド
（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
（Ｓ）−６−エチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ４−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボキサミド
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ４−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メチルイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メトキシイソニコチンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−４−クロロ−６−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピコリンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド又は
（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
である。
本発明の一つのさらなる実施態様は、式ＩＥ
Figure 2014516067
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
ｎが、１又は２であり；
Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３が、水素であるか、又は
Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであるか；
Ｈｅｔａｒが、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩であり、例えば以下記載の化合物：
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
１−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレア
１−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレア
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
（ＲＳ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）ウレア
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア
（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
１−（（Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）ウレア
１−（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレア
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレア
（Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレア
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ウレア又は
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ウレア
である。
本発明のさらなる目的は、式Ｉの化合物［式中、Ｚが、結合又は−ＣＨ２−である］であり、例えば以下記載の化合物：
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル−３−（２−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア又は
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド
である。
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉ
Figure 2014516067
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、又は場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
Ｘが、結合又は−ＮＲ’、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨＲ’であり；
Ｒ’が、水素又は低級アルキルであり；
Ｚが、結合又は−ＣＨ２−又は−О−であり；
Ａｒが、フェニル、又は１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリールである］で示される化合物
又はその薬学的に適切な酸付加塩である。
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、当技術分野において周知の方法、例えば、下記の方法で調製されることができる。
方法は、
ａ）式：
Figure 2014516067
の化合物から、式Ｉ：
Figure 2014516067
の化合物へのＮ−保護基の除去［式中、ＰＧは、−Ｃ（О）О−tert−ブチルから選択されたＮ−保護基であり、及び他の定義は上記のとおりである］、そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続的又は収束的合成経路で遂行される。本発明の化合物の合成は次のスキーム１〜７、及び１３８の具体的実施例に記載されている。反応及び生産物の精製を実行するのに要求される技術は当業者に周知である。方法についての次の記載に使われた置換基及び用例は、そうでないと指示されない限り、前記と同じ意味をもつ。
さらに詳細には、式Ｉの化合物は下記の方法、実施例に示された方法、又は類似の方法で製造されることができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は当業者に公知である。反応順序はスキーム１〜７で示されたものに限定されない、しかしながら、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性によって、反応工程の順序は自由に変更されうる。出発物質は市販で得られるか、あるいは以下に示した方法と同様の方法によって、説明又は実施例に引用された文献に記載の方法によって、又は当技術分野において周知の方法により調製できる。
一般手順
Figure 2014516067
置換基は上記のとおりであり、そしてＲ２はＦ又はＣｌであり、そしてＲ３は水素であるか、又はＲ２は水素であり、そしてＲ３はＦ又はＣｌである。
工程Ａ：α−クロロケトン２は、連続処理、最初は（トリメチルシリル）ジアゾメタンで、次に濃塩酸との処理を含む塩化アシル１のホモログ化反応によって得ることができる。反応は、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びジエチルエーテルの混合物を使って０℃〜室温の間の温度で実施できる。
好ましい条件は、０〜５℃で反応物質の混合、続いて、最初の工程として室温で３０分間反応させ、そして０〜５℃で反応物を撹拌させ、続いて第二の工程として室温で３０分間反応させることである。
工程Ｂ：エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−クロロケトン２の還元、続いて同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド又は炭酸セシウム）との処理による続くα−クロロアルコールの環化を含む段階的方法によって達成できる。
好ましい条件は、エタノール中にＮａＢＨ４、５℃〜室温で１時間、続いて、ナトリウムンメトキシドを室温で１６時間、そして次に４０℃で１時間処理することである。
工程Ｃ：求核性開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下で、エポキシド３を２−アミノエタノールと処理することによって達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中、塩基として過剰の２−アミノエタノールを室温で１６時間用いることである。
工程Ｄ：アミノアルコール４のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルとの処理によって得ることができる。
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下でジクロロメタンを用いることである。
工程Ｅ：環化は、ジオール５をエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下で、１当量の塩化メタンスルホニルでの処理によるスルホネートエステル形成、続くエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中の非求核性塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化を含む段階的方法により達成できる。
第一工程のための好ましい条件は、０〜５℃で反応物質を混合するＴＨＦ中のトリエチルアミン、そして次に室温で３０分間反応させ、次に濾過により副産物の塩酸トリエチルアミンを取り除くことである。第二工程のための好ましい条件は、０〜５℃で反応物質を混合するＴＨＦ中の２−メチル−２−ブトキシド、及び次に室温で１時間反応させることである。
工程Ｆ：Ｃ−Ｎ結合形成は、パラジウム又は銅触媒、リガンド及び溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ，トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳО）中の塩基の存在下、高温で、例えばパラジウム触媒化Buchwald-Hartwig反応を用いて、６をベンゾフェノンイミンで処理して達成できる。
好ましい条件は、ジオキサン中の触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒量の（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’-ビナフチル及びナトリウムtert−ブトキシドを１００℃で１時間である。
工程Ｇ：７の窒素保護基の除去は、通常圧又は高圧下、水素による水素化、又は水素源としてギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを用いる水素転移反応によって、溶媒（例えば、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ、Ｈ２О、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨОＡｃ、ＥｔОＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中の触媒（例えば、ＰｔО２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケル）を用いて達成できる。
好ましい条件は、ＭｅОＨ中のパラジウム坦持炭素の存在下、ギ酸アンモニウム、６０℃で１時間である。
所望であれば、キラルアミン８のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いてその構成エナンチオマーに分離できる。
工程Ｈ：アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ）の存在下、アミン８及びカルボン酸化合物９の間のカップリング反応で達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中のＮ−メチルモルホリンと共にＴＢＴＵ、５０〜６０℃で１８〜４８時間である。
あるいは、アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミン８及び塩化アシル化合物９’の間のカップリング反応で達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中のトリエチルアミン、室温で１８時間である。
所望であれば、塩化アシル化合物９’は、対応するカルボン酸９を、ＤＭＦのような触媒の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の塩化オキサリルで処理して、系中で調製できる。
好ましい条件は、ジクロロメタン、室温で１時間である。
工程Ｉ：ＢОＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ又はＨ２О）中の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳО４又はＨ３ＰО４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣООＨ、ＣＨＣｌ２ＣООＨ、ＨОＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、０〜８０℃で達成できる。
好ましい条件は、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣООＨ、８０℃で５時間、又はジオキサン及びＴＨＦ中の４ＮＨＣｌ、６０℃で１６時間である。
所望であれば、モルホリン化合物ＩＣ−１又はＩＤ−１のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いて、その構成エナンチオマーに分離できる。
Figure 2014516067
置換基は、上記の通りであり、そしてＲ２はＦ又はＣｌであり、そしてＲ３は水素であるか、又はＲ２は水素であり、そしてＲ３はＦ又はＣｌである。そしてＹは結合又は−ＣＨ２−である。
工程Ａ：ウレア形成は、アミン８−１を対応するイソシアネート１２に最初に変換し、続いてこのイソシアネートをアミン化合物ＩＩと系中で反応させる２段階ワン−ポット法によって達成することができる。
このイソシアネート形成は、アミン８−１を有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下で、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）中のトリホスゲン、ジホスゲン又はホスゲンを用いて処理して達成できる。
イソシアネート１２の形成のための好ましい条件は、ジクロロメタンと水の混合物中のトリホスホスゲンと炭酸ナトリウムで室温、２〜３時間、続いて同じ溶媒混合物中のアミン１１と室温、２時間処理することである。
工程Ｂ：ＢОＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ又はＨ２О）中の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳО４又はＨ３ＰО４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣООＨ、ＣＨＣｌ２ＣООＨ、ＨОＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、０〜８０℃で達成できる。
好ましい条件は、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣООＨ、８０℃で３時間、又はジオキサン及びＴＨＦ中の４ＮＨＣｌ、６０℃で１６時間である。
所望であれば、モルホリン化合物ＩＡ−１、ＩＥ−１又はＩＢ−１のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いて、その構成エナンチオマーに分離できる。
Figure 2014516067
置換基は、上記の通りであり、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、そしてＺは結合、−ＣＨ２−又はОである。
工程Ａ：アニリン化合物１４は、１当量のハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミド）との反応によって、位置選択的にハロゲン化できる。適切なアニリン１４の例は、ピロリジン誘導体（ここで、Ｚは結合である［CAS 908334-28-1］）、ピペリジン誘導体（ここで、Ｚは−ＣＨ２−である[CAS 875798-79-1]）、及びモルホリン誘導体（ここで、ＺはОである[CAS 1002726-96-6]）を含む。
反応は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰ）中で実施される。
好ましい条件は、ＤＭＦ中、ＮＢＳで室温で１５分間、又はＤＭＦ中、ＮＣＳで７０℃で１時間である。
工程Ｂ：アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ）の存在、アミン１５及びカルボン酸化合物９の間のカップリング反応で達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中のＮ−メチルモルホリンとＴＢＴＵ、５０〜６０℃で１８〜４８時間である。
あるいは、アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミン１５及び塩化アシル化合物９’の間のカップリング反応で達成できる。
所望であれば、塩化アシル化合物９’は、対応するカルボン酸９を、ＤＭＦのような触媒の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の塩化オキサリルで処理して、系中で調製できる。
好ましい条件は、ジクロロメタン、室温で１時間である。
工程Ｃ：ＢОＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ又はＨ２О）中の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳО４又はＨ３ＰО４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣООＨ、ＣＨＣｌ２ＣООＨ、ＨОＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、０〜８０℃で達成できる。
好ましい条件は、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣООＨ、８０℃で５時間、又はジオキサン及びＴＨＦ中の４ＮＨＣｌ、６０℃で１６時間である。
所望であれば、モルホリン化合物ＩＣ−２又はＩＤ−２のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いて、その構成エナンチオマーに分離できる。
Figure 2014516067
置換基は、上記の通りであり、Ｒ２はＣＮであり、そしてＺは結合又は−ＣＨ２−又はОである。
工程Ａ：芳香族ニトリル化合物１７は、芳香族臭素化合物１５−１を、場合によりパラジウム触媒の存在下、金属シアニド塩（例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、又はシアン化銅（Ｉ））とを反応させて調製できる。
反応は非プロトン性極性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰ）中、高温で実施される。
好ましい条件は、ＮＭＰ中、ＣｕＣＮ、１６０℃で５時間である。
工程Ｂ：アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ）の存在下、アミン１７及びカルボン酸化合物９の間のカップリング反応で達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中のＮ−メチルモルホリンとＴＢＴＵ、５０〜６０℃で１８〜４８時間である。
あるいは、アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミン１７及び塩化アシル化合物９’の間のカップリング反応で達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中のトリエチルアミンで室温、２時間である。
所望であれば、塩化アシル化合物９’は、対応するカルボン酸９を、ＤＭＦのような触媒の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の塩化オキサリルで処理して、系中で調製できる。
好ましい条件は、ジクロロメタン、室温で１時間である。
工程Ｃ：ＢОＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ又はＨ２О）中の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳО４又はＨ３ＰО４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣООＨ、ＣＨＣｌ２ＣООＨ、ＨОＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、０〜８０℃で達成できる。
好ましい条件は、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣООＨ、８０℃で５時間、又はジオキサン及びＴＨＦ中の４ＮＨＣｌ、６０℃で１６時間である。
所望であれば、モルホリン化合物ＩＣ−３又はＩＤ−３のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いて、その構成エナンチオマーに分離できる。
Figure 2014516067
置換基は、上記の通りであり、Ｚは結合、−ＣＨ２−又はОである。
工程Ａ：ウレア形成は、アミン１７を対応するイソシアナート１９に最初に変換し、続いてこのイソシアナートをアミン化合物１１と系中で反応させる２段階ワン−ポット法によって達成することができる。
このイソシアナート形成は、アミン１７を有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下で、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）中のトリホスゲン、ジホスゲン又はホスゲンを用いて処理して達成できる。
イソシアネート１９の形成のための好ましい条件は、ジクロロメタンと水の混合物中のトリホスホスゲン及び炭酸ナトリウムと、室温で３時間、続いて同じ溶媒混合物中のアミン１１と室温で２４〜４８時間処理することである。
工程Ｂ：ＢОＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ又はＨ２О）中の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳО４又はＨ３ＰО４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣООＨ、ＣＨＣｌ２ＣООＨ、ＨОＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、０〜８０℃で達成できる。
好ましい条件は、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣООＨ、８０℃で４時間、又はジオキサン及びＴＨＦ中の４ＮＨＣｌ、６０℃で１６時間である。
所望であれば、モルホリン化合物ＩＡ−２及びＩＥ−２のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いて、その構成エナンチオマーに分離できる。
Figure 2014516067
置換基は、上記の通りである。
工程Ａ：α−ハロケトン２２は、アシルハライド２１［例えば、ｈａｌ’＝クロロ及びアルキル＝メチル、CAS 35675-46-8］を、最初に（トリメチルシリル）ジアゾメタンと、次に高濃度の臭化水素酸又は濃塩酸との処理による連続的処理を含むホモログ化反応によって得ることができる。反応は、溶媒としてアセトニトリル、ＴＨＦ及びジヘキサンの混合物を使って０℃〜室温の間の温度で実施できる。
好ましい条件は、０〜５℃で反応物質の混合、続いて、最初の工程として室温で１時間反応させ、そして０〜５℃で反応物の混合、続いて第二の工程として室温で３０分間反応させることである。
工程Ｂ：エポキシド形成は、溶媒（例えば、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ、ＴＨＦ、ジオキサン）中、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４又はＬｉＢＨ４）での処理によるα−ハロケトン２２の還元、続いて同じ溶媒中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド又は炭酸セシウム）との処理による続くα−ハロアルコールの環化を含む段階的方法によって達成できる。
好ましい条件は、ＮａＢＨ４を５℃でエタノール中で室温で１時間、続いて、ナトリウムンメトキシドを室温で１６時間処理することである。
工程Ｃ：求核性開環は、非プロトン性極性有機溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下で、エポキシド２３を２−アミノエタノールと処理することによって達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中、塩基として過剰の２−アミノエタノールを室温で１６時間用いることである。
工程Ｄ：アミノアルコール２４のアミノ基の選択的保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルとの処理によって達成できる。
好ましい条件は、室温で１６時間、塩基の非存在下でＴＨＦを用いることである。
工程Ｅ：環化は、ジオール２５をエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下で、１当量の塩化メタンスルホニルでの処理によるスルホナートエステル形成、続くエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥ）中の非求核性塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム２−メチル−２−ブトキシド）での処理による環化を含む段階的方法により達成できる。
第一工程のための好ましい条件は、０〜５℃で反応物質を混合するＴＨＦ中のトリエチルアミン、そして次に室温で1時間反応させ、次に濾過により副産物の塩酸トリエチルアミンを取り除くことである。第二工程のための好ましい条件は、０〜５℃で反応物質を混合するＴＨＦ中の２−メチル−２−ブトキシド、そして次に室温で３０分間反応させることである。
工程Ｆ：２６のニトロ基の還元は、通常圧又は高圧下で、水素による水素化、又は水素源としてアンモニウムギ酸又はシクロヘキサジエンを用いる水素転移反応によって、溶媒（例えば、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨОＡｃ、ＥｔОＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ又はそれらの混合物）中の触媒（例えば、ＰｔО２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケル）を用いて達成できる。
好ましい条件は、ＭｅОＨ中のパラジウム坦持炭素の存在下、アンモニウムギ酸と６０℃で１時間である。
工程Ｇ：アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、カップリング剤（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ）の存在下、アミン２７及びカルボン酸化合物９の間のカップリング反応で達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中のＮ−メチルモルホリンとＴＢＴＵ、５０〜６０℃で１８〜４８時間である。
あるいは、アミド結合形成は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アミン２７及び塩化アシル化合物９’の間のカップリング反応で達成できる。
好ましい条件は、ＴＨＦ中のトリエチルアミン、室温で２時間である。
所望であれば、塩化アシル化合物９は、対応するカルボン酸９を、ＤＭＦのような触媒の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥ）中の塩化オキサリルで処理して、系中で調製できる。
好ましい条件は、ジクロロエタン、室温で１時間である。
工程Ｈ：ＢОＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ又はＨ２О）中の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳО４又はＨ３ＰО４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣООＨ、ＣＨＣｌ２ＣООＨ、ＨОＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、０〜８０℃で達成できる。
好ましい条件は、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣООＨ、８０℃で４時間、又はジオキサン及びＴＨＦ中の４ＮＨＣｌ、６０℃で１６時間である。
所望であれば、モルホリン化合物ＩＣ−４及びＩＤ−４のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いて、その構成エナンチオマーに分離できる。
Figure 2014516067
置換基は、上記の通りであり、そしてＸはＮＨであり、Ｒ２はアルキルであり、そしてＺはОである。
工程Ａ：ウレア形成は、アミン２７を対応するイソシアナート２９に最初に変換し、続いてこのイソシアネートをアミン化合物１１と系中で反応させる２段階ワン−ポット法によって達成することができる。
イソシアネート形成は、アミン２７を有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）又は無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下で、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）中のトリホスゲン、ジホスゲン又はホスゲンを用いて処理して達成できる。
イソシアネート２９の形成のための好ましい条件は、ジクロロメタンと水の混合物中のトリホスホスゲン及び炭酸ナトリウムで、室温で２〜３時間、続いて同じ溶媒混合物中のアミン１１と室温、２時間処理することである。
工程Ｂ：ＢОＣ Ｎ−保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅОＨ、ＥｔОＨ又はＨ２О）中の鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳО４又はＨ３ＰО４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣООＨ、ＣＨＣｌ２ＣООＨ、ＨОＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて、０〜８０℃で達成できる。
好ましい条件は、アセトニトリル水溶液中のＣＦ３ＣООＨ、８０℃で３時間、又はジオキサン及びＴＨＦ中の４ＮＨＣｌ、６０℃で１６時間である。
所望であれば、モルホリン化合物ＩＡ−３及びＩＥ−３のラセミ体混合物をキラルＨＰＬＣを用いて、その構成エナンチオマーに分離できる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせにより達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な例証は、以下の本明細書における調製及び実施例を参照することにより得ることができる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も当然に使用しうる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。キラル合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換しうる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）での処理により達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）、及び同様な溶媒に加えた酸に溶解する。温度は、０℃〜５０℃の間に保持する。得られた塩は、自然に析出するか又は、より極性の小さい溶媒で、溶液から析出させることができる。
実施例１
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）アミド
Figure 2014516067
ａ）２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−フルオローフェニル）−エタノン
アセトニトリル（３０mL）及びＴＨＦ（３０mL）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロリド（５．６ｇ，ＣＡＳ６９５１８８−２１−７）の撹拌溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１３．７mL、ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液）を滴下して加えた。反応混合物は室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによる分析は反応が完了したことを示した。次に塩酸（３．８１mL、３７％水溶液）を０〜５℃で１０分かけて滴下して加え、そして次に反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２ＣО３水溶液、水、そして飽和ブラインで順次抽出した。それから有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、そして真空下濃縮して、２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（５．６７ｇ）を黄色固体として得た。そして、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。MS (EI): 203 ([{81Br}M-CH2Cl]+), 201 ([{79Br }M-CH2Cl]+), 175 ([{81Br}M-CH2Cl-CO]+), 173 ([{79Br }M-CH2Cl-CO]+)。
ｂ）（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン
エタノール（１００mL）中の２−クロロ−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エタノン（６．１６ｇ）の撹拌溶液に５℃で５分間かけてＮａＢＨ４（７８８mg）を少量ずつ加えた。次に、反応溶液は、室温で１時間撹拌して、明黄色の溶液を得た。ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。次にナトリウムメトキシド（５６２mg）を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は少量の出発物質の残存を示したので、反応混合物を４℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳО４で乾燥し、そして真空下濃縮して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン（４．６９ｇ）を黄色油状物として得た。これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
ｃ）（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール
ＴＨＦ（１１mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−オキシラン（４．６９ｇ）に２−アミノエタノール（１３．２mL）を加え、そして混合物は室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、そして真空下濃縮して、（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（５．３７ｇ）を黄色粘性油状物として得た。これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+)。
ｄ）（ＲＳ）−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシーエチル］−（２−ヒドロキシーエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（６０mL）中の（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノール（５．３７ｇ）の溶液にＢｏｃ２О（４．００ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ＮаＨＣО３飽和水溶液、そして飽和ブラインで順次洗浄し、次にＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％ＭｅОＨ）で精製して、（ＲＳ）−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシーエチル］−（２−ヒドロキシ−エチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．８９ｇ、４工程で４５％）を明黄色粘性油状物として得た。MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+)。
ｅ）（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４０mL）中の（ＲＳ）−［２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシーエチル］−（２−ヒドロキシーエチル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．８８ｇ）及びトリエチルアミン（１．７１mL）の撹拌溶液に０〜５℃でメタンスルフォニルクロリド（８７３μL）を滴下して加えた。次に反応混合物を室温で３０分撹拌し、白色懸濁液を得た。次に塩酸トリエチルアミンを取り除くために、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（６mL）でフィルターを洗浄した。濾液を０〜５℃に冷やし、カリウム２−メチル−２−ブトキシド（９．０５mL、トルエン中の１．７Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．７３ｇ、４７％）を橙色粘性油状物として得た。MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+)。
ｆ）（ＲＳ）−２−［４−（ベンズヒドリデン−アミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン（４０mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５７ｇ）及びベンゾフェノンイミン（１．１５mL）の撹拌溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（６９１mg）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２８０mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０mg）を加え、反応混合物を１００℃に熱し、1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（ＲＳ）−２−［４−（ベンズヒドリデン−アミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２１５ｇ，定量）を黄色粘性油状物として得た。MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
ｇ）（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（４０mL）中の（ＲＳ）−２−［４−（ベンズヒドリデン−アミノ）−３−フルオロ−フェニル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２１ｇ）の撹拌溶液にギ酸アンモニウム（４．５４ｇ）を加えた。反応混合物は数分間混合物中にアルゴンを吹き込んで脱気した。次に活性炭坦持１０％パラジウム（２５５mg）を加え、反応混合物を６０℃で1時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して、そしてろ液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４２ｇ，７４％）を白色固体として得た。MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
ｈ）（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルのエナンチオマーはキラルＨＰＬＣ（カラム： Chiralpak ＡＤ、５ｘ５０ｃｍ；溶出液：１０％イソプロパノール／ヘプタン；圧１８バール；流速：３５mL／分）を用いて分離して、下記の物質を得た。
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４６mg、明黄色固体）保持時間＝６２分
（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５３mg、オフホワイト色固体）保持時間＝７４分
ｉ）（Ｒ）−２−｛３−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（６mL）及びＤＭＦ（２mL）中の（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg）の撹拌溶液にＮ−メチルモルホリン（０．１２mL）、ＴＢＴＵ（１２８mg）及び６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４７mg、CAS 129295-30-3）を連続して加え、混合物を５０℃で２４時間、次に６０℃で１８時間加熱した。混合物を真空下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して（Ｒ）−２−｛３−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg、２４％）を白色固体として得た。MS (ISP): 476.1 ([M+NH4]+), 459.1 ([M+H]+), 403.1 ([M+H-C4H8]+)。
ｊ）６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）アミド
水（１．５mL）中のトリフルオロ酢酸の撹拌溶液に、アセトニトリル（０．５mL）中の（Ｒ）−２−｛３−フルオロ−４−［（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５mg）の溶液を加えた。次に、反応混合物に蓋して、混合物は８０℃で５時間振とうした。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からのIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ２；勾配：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）アミド（９mg、７７％）を白色固体として得た。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例２
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）アミド
Figure 2014516067
標記化合物は実施例１と同様に、工程（ｉ）において（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−４−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して得た。白色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例３
１−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）ウレア
Figure 2014516067
ａ）（Ｒ）−２−｛４−［３−（３−シアノ−フェニル）−３−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２mL）中の（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、実施例１ｈ ）の撹拌溶液にトリホスゲン（２２mg ）を加えた。次に水（２mL）中の炭酸ナトリウム（４３mg ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＴＬＣはすべての出発物質が反応したことを示した。次に３−アミノベンゾニトリル（４８mg、CAS 2237-30-1 ）を加え、そして反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘキサン中０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して（Ｒ）−２−｛４−［３−（３−シアノ−フェニル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（９５mg、定量 ）を白色固体として得た。MS (ISP): 439.2 ([M-H]-)。
ｂ）１−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
水（４．５mL）中のトリフルオロ酢酸（２１６μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２mL）中の（Ｒ）−２−｛４−［３−（３−シアノ−フェニル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（８５mg）の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして混合物を８０℃で３時間震盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａОＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からIsolute（登録商標）Ｆｌａｓｈ−ＮＨ２；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、１−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア（４５mg、６１％）を白色固体として得た。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例４
１−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物を、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて実施例３と同様にして得た。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例５
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
Figure 2014516067
ａ）１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−クロロエタノン
アセトニトリル（５０mL）及びＴＨＦ（５０mL）中の４−ブロモ−３−クロロベンゾイルクロリド（１１ｇ、CAS 21900-32-3）の撹拌溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２６．０mL、ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）を滴下して加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ解析は反応が完了したこと示した。次に塩酸（７．２２mL、３７％水溶液）を０〜５℃で１０分かけて滴下し、次に反応混合液を室温でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２ＣО３水溶液、水、そして飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮し、１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−クロロエタノン（１１．０ｇ、９５％）を明褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく、次の工程に用いた。MS (EI): 221 ([{81Br37Cl}M-CH2Cl]+), 219 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M-CH2Cl]+), 217 ([{79Br35Cl}M-CH2Cl]+), 193 ([{81Br37Cl}M-CH2Cl-CO]+), 191 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M-CH2Cl-CO]+), 189 ([{79Br35Cl}M-CH2Cl-CO]+)。
ｂ）（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）オキシラン
エタノール（２００mL）中の１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−クロロエタノン（１８．４ｇ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．２３ｇ）を５℃で５分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合液を室温でさらに９０分間撹拌して明黄色溶液を得た。ＴＬＣ解析は反応が完了したことを示した。次にナトリウムメトキシド（１．５９ｇ）を加え、反応混合液を５０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ解析は反応が完了したことを示した。反応混合物をＴＢＭＥに注ぎ、そして飽和ブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、そして真空下濃縮し、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）オキシラン（１５．２ｇ）を褐色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｃ）（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール
ＴＨＦ（４０mL）中の（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）オキシラン（１５．２ｇ）の撹拌溶液に、２−アミノエタノール（３５．１mL）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。次に反応混合物をブラインに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮し、（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１９．０ｇ）を黄色油状物として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
MS (ISP): 298.1 ([{81Br37Cl}M+H]+), 296.0 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H]+), 293.9 ([{79Br35Cl}M+H]+)。
ｄ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（２００mL）中の（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール（１９．０ｇ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．１ｇ）を０℃で加え、そして次に混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、そして１Ｍ ＮａＯＨ水溶液そして飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ジクロロメタン１／２０）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１２．７ｇ、３工程で４７％）を黄色油状物として得た。MS (ISP): 397.9 ([{81Br37Cl}M+H]+), 395.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H]+), 393.9 ([{79Br35Cl}M+H]+), 341.9 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 339.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H-C4H8]+), 338.0 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｅ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１５０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１２．７ｇ）及びトリエチルアミン（６．７２mg）の溶液に０〜５℃でメタンスルホニルクロリド（２．７６mL）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。次に塩酸トリエチルアミンを取り除くために、反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２０mL）でフィルターを洗浄した。濾液を０〜５℃に冷やし、カリウム２−メチル−２−ブトキシド（２８．４mL、トルエン中１．７Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、希釈ＨＣｌ水溶液、水、及び飽和ブラインで順次抽出した。有機相をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（９．３２ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。MS (ISP): 324.0 ([{81Br37Cl}M+H-C4H8]+), 321.9 ([{79Br37Cl/81Br35Cl }M+H-C4H8]+), 319.8 ([{79Br35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｆ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン（５mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．５０ｇ）及びベンゾフェノンイミン（２５３mg）の撹拌溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（２０４mg）を加えた。
反応混合物を１０分間アルゴンでパージした。（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８２．７mg）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．５mg）を加え、そして反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、希釈ＨＣｌ水溶液、水、及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６３９mg、定量）を黄色油状物として得た。MS (ISP): 479.1 ([{37Cl}M+H]+), 477.1 ([{35Cl}M+H]+)。
ｇ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（８mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（ジフェニルメチレンアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（０．６３ｇ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（３２５mg）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２０２mg）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、次に６０℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘキサン中の０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３４５mg、８４％）を白色固体として得た。MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 314.9 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｈ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（７０mg）の撹拌溶液にトリホスゲン（２５mg）を加えた。次に水（２mL）中の炭酸ナトリウム（４７mg）溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＴＬＣはすべての出発物質が反応したことを示した。次に３−アミノベンゾニトリル（５３mg、CAS 2237-30-1）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘキサン中の０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１１４mg、）を無定形白色固体として得た。MS (ISP): 457.2 ([{37Cl}M-H]-), 455.2 ([{35Cl}M-H]-)。
ｉ）（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
水（４．５mL）中のトリフルオロ酢酸（２２５μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−クロロ−４−（３−（３−シアノフェニル）ウレイド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１１４mg）の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を８０℃で３時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からのIsolute（登録商標）Flash-NH2；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア（５８mg、７２％）を白色固体として得た。MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例６及び７
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア及び（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
Figure 2014516067
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア（４９mg、実施例５）のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０ｃｍ；溶出液：４０％エタノール／ヘプタン；圧：１８バール；流速：３５mL／分）により下記の物質に分離された：
（＋）−（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア（２７mg、オフホワイト色固体）保持時間＝６０分。MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+)。
（−）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア（２６mg、オフホワイト色固体）保持時間＝７５分。MS (ISP): 359.1 ([{37Cl}M+H]+), 357.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例８
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様に、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに６−クロロピリジン−３−アミン（CAS 5350-93-6）を用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 353.1 ([{37Cl}M+H]+), 351.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例９
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様に、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−アミノベンゾニトリルの代わりに６−クロロピリジン−３−アミン（CAS 5350-93-6）用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 353.1 ([{37Cl}M+H]+), 351.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１０
１−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（CAS 106877-33-2）を用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 385.1 ([M+H]+)。
実施例１１
１−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（CAS 106877-33-2）を用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 385.1 ([M+H]+)。
実施例１２
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１と同様にして、工程（ｉ）における６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 1152535-34-6）を用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 385.1 ([M+H]+)。
実施例１３
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１と同様にして、工程（ｉ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 1152535-34-6）を用いて得られた。白色固体。385.1 ([M+H]+)。
実施例１４
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５と同様にして、工程（ｈ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに６−クロロピリジン−３−アミン(CAS 5350-93-6)を用いて得られた。オフホワイト色固体。MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１５
１−（３−シアノ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−（アミノメチル）ベンゾニトリル(CAS 10406-24-3)を用いて得た。オフホワイト色無定形固体。355.2 ([M+H]+)。
実施例１６
１−（３−シアノ−ベンジル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−（アミノメチル）ベンゾニトリル(CAS 10406-24-3)を用いて得た。白色固体。385.1 ([M+H]+)。
実施例１７
２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１と同様にして、工程（ｉ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、及び６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS 10250-64-3）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 381.3 ([M+H]+)。
385.1 ([M+H]+)。
実施例１８
（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
ａ）tert−ブチル（ＲＳ）−２（３−クロロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ジクロロエタン（２mL）中の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６９mg、 CAS 138907-81-0）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（６７μL）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１mL）に溶解し、そして得られた溶液をＴＨＦ（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（８０mg、実施例５ｇ）及びトリエチルアミン（１７８μL）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に粗反応混合物を真空下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘプタン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２（３−クロロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１０２mg、８０％）を白色固体として得た。MS (ISP): 520.3 ([{37Cl}M+NH4]+), 518.2 ([{35Cl}M+NH4]+), 503.1 ([{37Cl}M+H]+), 501.1 ([{35Cl}M+H]+), 447.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 445.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｂ）（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
水（４．５mL）中のトリフルオロ酢酸（２００μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（３mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２（３−クロロ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg ）の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を８０℃で５時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からのIsolute（登録商標）Flash-NH2；勾配：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７７mg 、９６％）を白色固体として得た。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.0 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例１９及び２０
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア及び（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
Figure 2014516067
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレアのエナンチオマー（４２mg、実施例１４）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０ｃｍ；溶出液：４０％エタノール／ヘプタン；圧：１８バール；流速：３５mL／分）により分離して、下記の化合物を得た：
（＋）−（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア（１４mg、明黄色固体）保持時間＝２１分。MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+)。
（−）−（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア（１３mg、白色固体）保持時間＝３０分。MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 368.9 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１と同様にして、工程（ｉ）における６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 138907-81-0）を用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 385.1 ([M+H]+)。
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１と同様にして、工程（ｉ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の代わりに、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 138907-81-0）を用いて得られた。白色固体。MS (ISP): 385.1 ([M+H]+)
実施例２３
２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
Figure 2014516067
ａ）（Ｒ）−２−｛３−フルオロ−４−［（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロエタン（２mL）中の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４６mg、CAS 10250-64-3 ）の撹拌溶液に塩化オキサリル（４４μL）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１mL）に溶解し、そして得られた溶液をＴＨＦ（２mL）中の（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０mg、実施例１ｈ）及びトリエチルアミン（１１８μL）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に粗反応混合物を真空下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘプタン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−２−｛３−フルオロ−４−［（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（８１mg、定量）を白色固体として得た。MS (ISP): 503.1 ([M+Na]+), 481.3 ([M+H]+), 425.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ） ２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
水（４mL）中のトリフルオロ酢酸（１２４μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２mL）中の（Ｒ）−２−｛３−フルオロ−４−［（２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７８mg）の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして反応混合物を８０℃で４時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からIsolute（登録商標）Flash-NH2；勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド（４９mg、７９％）を白色固体として得た。MS (ISP): 381.3 ([M+H]+)。
実施例２４
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−６−メトキシ−イソニコチンアミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例２３と同様にして、工程（ａ）における１−メチル−３−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸（CAS 15855-06-8）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 368.1 ([{37Cl}M+H]+), 366.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２５
２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−６−メトキシ−イソニコチンアミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例２３と同様にして、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに２−クロロ−６−メトキシイソニコチン酸（CAS 15855-06-8）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 368.1 ([{37Cl}M+H]+), 366.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例２６
１−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（CAS 210992-28-2）を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 359.2 ([M+H]+)。
実施例２７
１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（CAS 53312-81-5）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 359.2 ([M+H]+)。
実施例２８
（ＲＳ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2014516067
ａ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（３０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３．０７ｇ、CAS 1002726-96-6）の撹拌溶液にＮＢＳ（１．９６ｇ）を加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水、飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４．０ｇ、定量的）を明褐色固体として得た。これをさらに精製すること無く次の工程に用いた。MS (ISP): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
ｂ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＮＭＰ（３０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３．７６ｇ）の撹拌溶液にＣｕＣＮ（１．７７ｇ）を加え、そして反応混合物を１６０℃で５時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに注いだ。得られた懸濁液を焼結ガラスを通して濾過し、濾液を水、飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６５９mg、２１％）を黄色固体として得た。MS (ISP): 321.2 ([M+NH4]+), 304.2 ([M+H]+)。
ｃ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−シアノ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ジクロロエタン（２mL）中の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５２mg、CAS 1152535-34-6）の撹拌溶液に塩化オキサリル（６１μL）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下濃縮した。残渣をＴＨＦ（１mL）に溶解し、得られた溶液を、ＴＨＦ（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（７０mg）及びトリエチルアミン（１６１μL）の撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘプタン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−シアノ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４９mg、４３％）を白色固体として得た。MS (ISP): 514.2 ([M+Na]+), 509.2 ([M+NH4]+), 492.2 ([M+H]+), 436.2 ([M+H-C4H8]+)。
ｄ）（ＲＳ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
水（４．５mL）中のトリフルオロ酢酸（８４μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２mL ）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−シアノ−４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４１mg ）の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を８０℃で５時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ジクエロロメタン中の０％〜１０％メタノール）で精製して、（ＲＳ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０mg 、６１％）を白色固体として得た。MS (ISP): 392.2 ([M+H]+)。
実施例２９
（Ｓ）-Ｎ−（２−クロロー４−（モルホリンー２−イル）
Figure 2014516067
ａ）（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート及び（−）−tert−ブチル−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．００ｇ，実施例５ｇ）のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０ｃｍ；溶出液：１０％イソプロパノール／ヘプタン；圧：１８バール；流速：３５mL／分）を用いて分離して、次の化合物を得た：
（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（８９４mg、白色固体）。
保持時間＝６０分。MS (ISP): 337.2 ([{37Cl}M+Na]+), 335.1 ([{35Cl}M+Na]+), 315.0 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（９３４mg、白色固体）。保持時間＝７６分。MS (ISP): 337.1 ([{37Cl}M+Na]+), 335.0 ([{35Cl}M+Na]+), 314.7 ([{37Cl}M+H]+), 313.0 ([{35Cl}M+H]+), 259.0 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 257.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを、及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 1152535-34-6）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを、及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 1152535-34-6）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３２
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３３
（ＲＳ）−１−（２−シアノ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
ａ）（ＲＳ）−２−｛３−シアノ−４−［３−（３−シアノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−シアノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（７０mg、実施例２８ｂ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２５mg）を加えた。次に水（２mL）中の炭酸ナトリウム（４９mg）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣはすべての出発物質が反応したことを示した。次に３−アミノベンゾニトリル（２８mg、CAS 2237-30-1）を加え、反応混合物を室温でさらに４０時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘキサン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（ＲＳ）−２−｛３−シアノ−４−［３−（３−シアノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６mg、１６％）を白色固体として得た。MS (ISP): 392.2 ([M+H-C4H8]+)， 348.2 ([M+H-C4H8-CO2]+)。
ｂ）（ＲＳ）−１−（２−シアノ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア
水（３mL）中のトリフルオロ酢酸（２２μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（１．５mL）中の（ＲＳ）−２−｛３−シアノ−４−［３−（３−シアノ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３mg）を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を８０℃で４時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からのIsolute（登録商標）Flash-NH2；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、（ＲＳ）−１−（２−シアノ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア（６mg、５２％）を明褐色固体として得た。MS (ISP): 348.1 ([M+H]+)。
実施例３４
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程（ａ）における１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに４−クロロ−安息香酸（CAS 74-11-3）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 355.2 ([{37Cl}M+H]+), 353.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 351.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３５
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに６−クロロニコチン酸（CAS 5326-23-8）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 356.2 ([{37Cl}M+H]+), 354.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 352.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３６
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程ａ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに６−クロロニコチン酸（CAS 5326-23-8）を用いて得た。明黄色固体。MS (ISP): 356.2 ([{37Cl}M+H]+), 354.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 352.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３７
（ＲＳ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
ａ）（ＲＳ）−２−｛３−ブロモ−４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１００mg、実施例２８ａ）の溶液に、トリホスゲン（３１mg）を加えた。次に、水（２mL）中の炭酸ナトリウム（５９mg）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＴＬＣはすべての出発物質が反応したことを示した。次に、ジクロロメタン（２mL）中の６−クロロピリジン−３−アミン（３６mg、CAS 5350-93-6）の溶液を加え、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣは反応完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘプタン中の０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（ＲＳ）−２−｛３−ブロモ−４−［３−（６−クロロ−ピリジンー３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４７mg、３３％）をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 515.2 ([{37Cl81Br}M+H]+)， 513.2 ([{37Cl79Br or 35Cl81Br}M+H]+)， 511.0 ([{35Cl79Br}M+H]+)， 459.0 ([{37Cl81Br}M+H-C4H8]+), 457.0 ([{37Cl79Br or 35Cl81Br}M+H-C4H8]+), 454.9 ([{35Cl79Br}M+H-C4H8]+)。
ｂ）（ＲＳ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−ウレア
水（６mL）中のトリフルオロ酢酸（９０μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２mL）中の（ＲＳ）−２−｛３−ブロモ−４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６mg）の溶液を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を８０℃で５時間振盪した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からIsolute（登録商標）Flash-NH2；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、（ＲＳ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア（２５mg 、６８％）をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 415.0 ([{37Cl81Br}M+H]+)， 413.0 ([{37Cl79Br or 35Cl81Br}M+H]+)， 411.0 ([{35Cl79Br}M+H]+)。
実施例３８
（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
ａ）tert−ブチル（ＲＳ）−３−（４−アミノー３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１５mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ，CAS-908334-28-1）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（１．０７ｇ）を加え、そして混合物を７０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ、水、飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘキサン中の０％〜５５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．１６ｇ，５１％）を黄色油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS (ISP): 299.0 ([{37Cl}M+H]+), 297.2 ([{35Cl}M+H]+), 243.0 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 241.1 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｂ）（ＲＳ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）ウレイド］フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７０mg）の撹拌溶液に、トリホスゲン（２６mg）を加えた。次に、水（２mL）中の炭酸ナトリウム（５０mg）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣはすべての出発物質が反応したことを示した。６−クロロピリジン−３−アミン（３１mg、CAS 5350-93-6）の溶液を次に加え、反応混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。ＴＬＣは反応完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（ＲＳ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７１mg、６７％）をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 399.2 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 397.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8]+), 395.0 ([{35Cl}M+H-C4H8]+), 355.2 ([{37Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 353.2 ([{37Cl35Cl}M+H-C4H8-CO2]+), 351.2 ([{35Cl}M+H-C4H8-CO2]+)。
ｃ）（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア
ジクロロメタン（６mL）中の（ＲＳ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６８mg）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（９２μL）を加え、そして反応混合物を室温で３４時間撹拌した。次に反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からIsolute（登録商標）Flash-NH2；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、（ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア（９mg、１７％）をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 355.1 ([{37Cl}M+H]+), 353.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 351.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例３９
（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩
Figure 2014516067
ａ）（Ｓ）−２−｛４−［３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３、工程ａ）と同様にして、（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈ）及び３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（CAS 60979-25-1）を用いた。MS (ISP): 415.1 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ）（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩
ＴＨＦ（４mL）中の（Ｓ）−２−｛４−［３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（９７mg、１０６μmol、当量：１．００）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ−ＨＣｌ（０．７７３mL、３．０９mmol、当量：１５）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却した混合物に次に酢酸エチルを加え、そして懸濁液を濾過し、真空下濃縮して、目標化合物をオフホワイト色固体（６３mg、７５％）として得た。MS (ISP): 369.1 ([M+H]+)。
実施例４０
（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
Figure 2014516067
ａ）２−ブロモ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン及び２−クロロ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン
アセトニトリル（７０mL）及びＴＨＦ（７０mL）中の３−メチル−４−ニトロベンゾイルクロリド（５．８５ｇ、CAS 35675-46-8）の撹拌溶液に０〜５℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１６．５mL、ヘキサン中の２Ｍ溶液）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ解析は反応が完了したことを示した。臭化水素酸（９．２９ｇ）を次に０〜５℃で滴下して加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃに注ぎ、ＮａＣО３水溶液、水及び飽和ブラインで順次抽出した。次に有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮し、２−ブロモ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン及び２−クロロ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノンの約１：１の混合物（６．２３ｇ）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS (EI): 163.9 ([M1-CH2Cl]+及び [M2-CH2Br]+)。
ｂ）（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキシラン
エタノール（１００mL）中の２−ブロモ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン及び２−クロロ−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノン（６．２３ｇ）の撹拌溶液に、５℃でＮａＢＨ４（９１３mg）を５分以上かけて少量ずつ加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌して暗黄色溶液を得た。ＴＬＣ解析は反応が完了したことを示した。ナトリウムメトキシド（６５２mg）を次に加えて、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ解析は少量の出発物質が残っていることを示したので、反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃに注ぎ、そして飽和ブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮して、（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキシラン（４．６３ｇ，２工程で９４％）を黄色油状物として得た。MS (EI): 179 (M+), 164 ([M-CH3]+), 162 [M-OH]+）, 132 [M-OH-NO]+）, 103, 77。
ｃ）（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノール
ＴＨＦ（１５mL）中の（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキシラン（４．６３ｇ）の撹拌溶液に、２−アミノエタノール（１５．５mL）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１：１）に注ぎ、そして飽和ブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮して、（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノール（６．８４ｇ，定量）を褐色油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS (ISP): 241.1 ([M+H]+)。
ｄ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
ＴＨＦ（５０mL）中の（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタノール（６．８４ｇ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．５２ｇ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次に真空下濃縮し、残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（６．５５ｇ，２工程で７４％）を黄色油状物として得た。MS (ISP): 385.2 ([M+HCOO-]-)。
ｅ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０mL）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（６．５５ｇ）及びトリエチルアミン（３．２２mL）の撹拌溶液に、０〜５℃でメタンスルホニルクロリド（１．６５mL）を滴下して加えた。反応混合物を次に室温で３０分間撹拌して黄色の懸濁液を得た。ＴＬＣ解析は少量の出発物質が残っていることを示したので、さらなる量のトリエチルアミン（０．５mL）及びメタンスルホニルクロリド（０．２mL）を加えた。反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌し、次に塩酸トリエチルアミンを取り除くために濾過し、ＴＨＦ（２０mL）でフィルターを洗浄した。濾液を０〜５℃に冷却し、そしてカリウム２−メチル−２−ブトキシド（１７．０mL、トルエン中の１．７Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をフラシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．２１ｇ，３６％）を黄色油状物として得た。MS (ISP): 223.1 ([M+H-C5H8O2]+)。
ｆ）tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
メタノール（１００mL ）中のtert−ブチル（ＲＳ）−２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（２．２１ｇ）の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム（６．４８ｇ）を加えた。混合物にアルゴンを数分間吹き込んで、反応混合物を脱気した。１０％パラジウム旦持活性炭素（２１９mg）を次に加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次にセライトでろ過し、そして真空下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、そして水及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮し、tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．９９ｇ，９９％）を無色油状物として得た。MS (EI): 292 (M+), 235 ([M-C4H9]+), 219 ([M-C4H9O]+), 191, 136, 57 ([C4H9]+)。
ｇ）tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート及びtert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
tert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１．１８ｇ）のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０ｃｍ；溶出液：５％イソプロパノール／ヘプタン；圧：１８バール；流速：３５mL／分）を用いて分離して、次の化合物を得た：
（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４５３mg、黄色油状物）保持時間＝１２０分
（−）−（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４６４mg、黄色油状物）保持時間＝１５２分
ｈ）（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレイド）−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ジクロロメタン（３mL）中の（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（９９mg）の撹拌溶液に、水（３mL）中の炭酸ナトリウム（７２mg）溶液を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてトリホスゲン（３７mg）を加えた。次に反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣはすべての出発物質が反応したことを示した。次に６−クロロピリジン−３−アミン（４８mg、CAS 5350-93-6）を加え、そして反応混合物を室温でさらなる時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳО４で乾燥して、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘキサン中の０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレイド）−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１０６mg、７０％）をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 449.2 ([{37Cl}M+H]+), 447.2 ([{35Cl}M+H]+)。
ｉ）（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
水（６mL）中のトリフルオロ酢酸（２３３μL）の撹拌溶液に、アセトニトリル（２mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレイド）−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１０４mg）を加えた。次に反応混合物に蓋をして、そして混合物を８０℃で４時間振盪した。反応混合物を次に室温に冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。粗物質をフラシュカラムクロマトグラフィー（Separtis からのIsolute（登録商標）Flash-NH2；勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア（４１mg 、５１％）を白色固体として得た。MS (ISP): 349.1 ([{37Cl}M+H]+), 347.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４１
（ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３８と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル３−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS 875798-79-1）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 369.1 ([{37Cl}M+H]+), 367.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 365.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４２
６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ニコチンアミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例２３と同様にして、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例４０（ｇ））を、及び１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに６−クロロ−ニコチン酸（CAS 5326-23-8）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 334.1 ([{37Cl}M+H]+), 332.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４３
（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド
Figure 2014516067
ａ）tert−ブチル（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
標記化合物は、実施例３８工程（ａ）と同様にして、tert−ブチル（ＲＳ）−３−（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル３−（４−アミノフェニル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（CAS 875798-79-1） を用いて得られた。黄色固体。MS (ISP): 313.2 ([{37Cl}M+H]+), 311.2 ([{35Cl}M+H]+), 257.1 ([{37Cl}M+H-C4H8]+), 255.2 ([{35Cl}M+H-C4H8]+)。
ｂ）（ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド
標記化合物は、実施例１８と同様にして、工程（ａ）における１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに６−クロロ−ニコチン酸（CAS 5326-23-8）を、及びtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（ＲＳ）−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて得られた。オフホワイト色固体。MS (ISP): 354.3 ([{37Cl}M+H]+), 352.2 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 350.2 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４４
（Ｒ）−１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３９と同様にして、工程ａにおいて（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈ）及び３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（CAS 60979-25-1）を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 369.1 ([M+H]+)。
実施例４５
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（CAS 60979-25-1）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 389.1 ([{37Cl}M+H]+), 387.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４６
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（CAS 60979-25-1）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 389.1 ([{37Cl}M+H]+), 387.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４７
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（(CAS 1211578-67-4)を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 425.1 ([{37Cl}M+H]+), 423.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例４８
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（(CAS 1211578-67-4)を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 425.1 ([{37Cl}M+H]+), 423.1 ([{35Cl}M+H]+。
実施例４９
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（CAS 106877-33-2）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５０
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（CAS 106877-33-2）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５１
１−（（Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンアミン（(CAS 73418-87-8)を用いて得た。白色固体。（MS (ISP): 404.3 ([{37Cl}M+H]+), 402.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５２
１−（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに２−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジンアミン（CAS 73418-87-8)を用いて得た。オフホワイト色固体。（MS (ISP): 404.3 ([{37Cl}M+H]+), 402.3 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５３
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（CAS 74784-70-6） を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５４
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（CAS 74784-70-6） を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 403.1 ([{37Cl}M+H]+), 401.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５５
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（＋）−tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、及び３−アミノベンゾニトリルの代わりに５−クロロピリジン−２−アミン(CAS 1072-98-6) を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 369.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例５６
１−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル(CAS 859855-53-1) を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例５７
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
ａ）tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５mL）中のtert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３．２ｇ、CAS 1260220-42-5）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．０５ｇ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃに注ぎ、水及び飽和ブラインで順次抽出した。有機層をＮａ２ＳО４で乾燥し、真空下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉО２；勾配：ヘプタン中の０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、tert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（３．７１ｇ、９０％）をオフホワイト色固体として得た。MS (ISP): 359.1 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
ｂ）１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレア
標記化合物は、実施例３７と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを、及び６−クロロピリジン−３−アミンの代わりに３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル (CAS 60979-25-1) を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 433.2 ([{81Br}M+H]+), 431.1 ([{79Br}M+H]+)。
実施例５８
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（CAS 1260220-43-6）を用いて得た。白色固体。(ISP): 433.2 ([{81Br}M+H]+), 431.2 ([{79Br}M+H]+)。
実施例５９
１−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（CAS 210992-28-2）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例６０
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンゾニトリル（CAS 1211578-67-4）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 469.1 ([{81Br}M+H]+), 467.1 ([{79Br}M+H]+)。
実施例６１
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（CAS 1260220-43-6）を、及び工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに、３−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−ベンゾニトリル（CAS 1211578-67-4）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 469.2 ([{81Br}M+H]+), 467.1 ([{79Br}M+H]+)。
実施例６２
（Ｒ）−１−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（CAS 873697-68-8）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例６３
（Ｒ）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（(CAS 53312-81-5)を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例６４
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）−フェニル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５（ｈ）〜（ｉ）と同様にして、工程（ｈ）におけるtert−ブチル（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりに（−）−tert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例２９ａ）を、３−アミノベンゾニトリルの代わりに５−クロロピリジン−２−アミン(CAS 1072-98-6) を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 371.1 ([{37Cl}M+H]+), 369.1 ([{37Cl35Cl}M+H]+), 367.1 ([{35Cl}M+H]+)。
実施例６５
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−ピリジンカルボニトリル(CAS 55338-73-3を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 404.1 ([{81Br}M+H]+), 402.1 ([{79Br}M+H]+)。
実施例６６
（Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（CAS 1260220-43-6）を、工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−ピリジンカルボニトリル(CAS 55338-73-3)を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 404.1 ([{81Br}M+H]+), 402.1 ([{79Br}M+H]+)。
実施例６７
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに６−クロロ−３−アミノピリジン(CAS 5350-93-6) を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 415.2 ([{81Br37Cl}M+H]+), 413.0 ([{81Br35Cl or 79Br37Cl}M+H]+), 411.1 ([{79Br35Cl}M+H]+)。
実施例６８
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（CAS 1260220-43-6）を、工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに６−クロロ−３−アミノピリジン(CAS 5350-93-6) を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 415.2 ([{81Br37Cl}M+H]+), 413.1 ([{81Br35Cl or 79Br37Cl}M+H]+), 411.1 ([{79Br35Cl}M+H]+)。
実施例６９
１−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ａ）におけるtert−ブチル（Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（CAS 1260220-43-6）を、工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン(（CAS 73418-87-8）を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 447.9 ([{81Br}M+H]+), 446.0 ([{79Br}M+H]+)。
実施例７０
１−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例５７と同様にして、工程（ｂ）における３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリルの代わりに５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン((CAS 73418-87-8) を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 447.9 ([{81Br}M+H]+), 446.1 ([{79Br}M+H]+)。
実施例７１
１−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア塩酸塩
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３９と同様にして、工程ａにおいて３−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（CAS 1211578-67-4）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 407.2 ([M+H]+)。
実施例７２
１−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア塩酸塩
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３９と同様にして、工程ａにおいて（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈ）及び３−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（CAS 1211578-67-4）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 407.3 ([M+H]+)。
実施例７３
（Ｓ）−１−（５−シアノ−２−エトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３９と同様にして、工程ａにおいて３−アミノ−４−エトキシベンゾニトリル（CAS 72635-79-1）を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 383.2 ([M+H]+)。
実施例７４
（Ｒ）−１−（５−シアノ−２−エトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア塩酸塩
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３９と同様にして、工程ａにおいて（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈ）及び３−アミノ−４−エトキシベンゾニトリル（CAS 72635-79-1）を用いて得た。オフホワイト色固体。MS (ISP): 383.2 ([M+H]+)。
実施例７５
（Ｓ）−１−（３−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
ａ）エチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
エタノール（８０mL）中に（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．２ｇ、１９．９mmol； CAS 479581-64-1）を懸濁し、０℃に冷却した。エタノール（４０mL）中のエチル２−ホルミル−３−オキソプロパノアート（２．８７ｇ、１９．９mmol; CAS 80370-42-9）の溶液を加え、そして反応液は一晩撹拌した。溶液は減圧下で取り除き、そして残渣を重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳО４）し、蒸発し、橙色固体を得た。その固体をペンタン（５０mL）中に懸濁し、そして３５℃で９０分間撹拌した。懸濁液を氷浴中で１時間冷却して、そして固体を濾過し、ペンタンで洗浄した。乾燥後、５．１２ｇ（９１％）の黄色固体を得た。MS (ISP): 283.1 ([M+H]+)。
ｂ）１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１００mL）、メタノール（５０mL）、及び水（５０mL）の混合物中のエチル１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（５ｇ、１７．７mmol）の溶液に水酸化リチウム水和物（２．２３ｇ，５３．１mmol）を加えた。溶液は８０℃で２時間加熱した。有機溶媒の大部分を減圧下で取り除いた。重炭酸ナトリウム溶液を加え、そして有機層を分離した。水層に２５％塩酸水溶液を添加して（酸性ｐＨまで）酸性化し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳО４）し、そして蒸発して固体を得た。その固体をヘプタン及び酢酸エチルの混合物中で２時間撹拌し、濾別し、そして乾燥して、１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体（３．５ｇ，７５％）として得て、これを次の工程に用いた。
ｃ）（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１０４mg、０．３５mmol）、１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０７mg、０．４２mmol）、ＨＢＴＵ（２００mg、０．５２５mmol）及びＮ−メチルモルホリン（１０６mg、１１５μL、１．０５mmol）をＤＭＦ（４mL）と混合して、明黄色溶液を得た。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応合物を水５０mLに注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳО４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ヘプタン中の７０％〜５０％酢酸エチル）で精製して、白色固体（１１０mg、５９％）を得た。MS (ISP): 477.1 (100%, [M-tBu+H]+), 533.2 (30%, [M+H]+)。
ｄ）（Ｓ）−１−（３−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（１−（３−ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（１０２mg、０．２mmol）をジオキサン（０．７５mL）に溶解し、そしてジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．７５mL、３mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で９０分間撹拌した。冷したエーテルを加えた後、固体は濾別し、エーテルで洗浄し、６０℃で真空下乾燥して、（Ｓ）−１−（３−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（８４mg、９１％）を白色固体として得た。MS (ISP): 433.2 ([M+H]+)。
実施例７６
（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例７５と同様にして、工程ａ）において（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 433.3 ([M+H]+)。
実施例７７
（Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における３−アミノベンゾニトリルの代わりに（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（CAS 244022-71-7）を用いて得た。MS (ISP): 396.2 ([M+H]+)。
実施例７８
（Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例３と同様にして、工程（ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルも代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、そして３−アミノベンゾニトリルの代わりに（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（CAS 244022-71-7）を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 396.2 ([M+H]+)。
実施例７９
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
ａ）（Ｓ）−２−｛４−［（４−シアノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈ、７０mg、２３６μmol、当量：１．００）、４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1、４５．５mg、３０７μmol、当量：１．３）及びＨＢＴＵ（１３４mg、３５４μmol、当量：１．５）をＤＭＦ（１．２５mL）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（７１．７mg、７７．９μL、７０９μmol、当量：３）で処理し、室温で１７時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳО４で乾燥し、濾別し、そして真空下で濃縮した。固体残渣を少量のＭｅОＨで希釈し、そして濾過し、６４mgの白色固体を得た。MS (ISP): 371.0 ([M+H-C4H8]+)。
ｂ）（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
ＴＨＦ（３mL）中の（（Ｓ）−２−｛４−［（４−シアノ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７３mg、１７１μmol、当量１．００）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ−ＨＣｌ（０．６４２mL、２．５２mmol、当量：１５）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。次に、冷した混合物に酢酸エチルを加え、そして懸濁液を濾別し、高真空下で乾燥して、目標化合物を白色固体（５３mg、８５％）として得た。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+)。
実施例８０
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈ）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 325.2 ([M+H]+)。
実施例８１
（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
６−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（CAS 872602-74-9）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 325.3 ([M+H]+)。
実施例８２
（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例７５と同様にして、工程ａ）における（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル）−ヒドラジン塩酸塩を用いて得た。明黄色固体。MS (ISP): 447.2 ([M+H]+)。
実施例８３
（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
工程ａ）（Ｒ）−２−｛２−フルオロ−４−［（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル：
Ｎ２下、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）（６４．４mg、３３７μmol、当量１．００）をＣＨ２Ｃｌ２（１mL）に溶解した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ２−トリメチルプロペニルアミン（５１．８mg、５１．３μL、３８８μmol、当量：１．１５）を滴下して加えた。室温で３０分の後、ＤＭＦ（１．００mL）中に（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、３３７μmol、当量：１．００）及びエチルジイソプロピルアミン（１０９mg、１４０μL、８４２μmol、当量：２．５）を含む溶液を加えた。ＲＭをＲＴで1時間以上撹拌した。ＴＬＣで制御して、反応は終了した。ＲＭはＥｔОＡｃ及び１Ｍクエン酸溶液で抽出した。有機相をＭｇＳО４で乾燥し、濾過し、そして真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ，ヘプタン中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１４９mg（８２％）の白色泡状物を得た。MS (EIC): 468.1 ([M-H]-)。
工程ｂ）６０℃でＴＨＦの代わりにジオキサンを使用して及び５時間の代わりに２時間で実施例７９、工程ｂ）と同様にした。黄色固体。MS (ISP): 370.1 ([M+H]+)。
（Ｒ）及び（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
ａ）（ＲＳ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（CAS 151982-51-3）を用いて、（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程ａ〜ｇ）と同様にした。
次の代替方法が、工程（ｅ）で、（ＲＳ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製のために用いることができる。
Ｎ２下、tert−ブチル−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（７．３８５ｇ，１９．５mmol、当量：１．００）及びトリフェニルホスフィン（６．１５ｇ，２３．４mmol、当量：１．２）をＴＢＭＥ（３３mL）に溶解した。氷浴冷却下で、ＤＩＡＤ（５．０４ｇ，４．８５mL、２３．４mmol、当量：１．２）を加えた（発熱）。黄色溶液をＲＴで一晩撹拌した。ＲＭは黄色の懸濁液となった。ＴＬＣで制御して、反応を終了した。溶媒を蒸発した。ＴＢＭＥを加え、固体は濾過した。濾液を蒸発した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ，ヘプタン中の５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。
ｂ）（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（５１３０mg）のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０ｃｍ；溶出液：１５％イソプロパノール／ヘプタン；圧：１８バール；流速：３５mL／分）を用いて分離して、次の化合物を得た：
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７８０mg、オフホワイト色固体）、保持時間＝８３分
（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０７０mg、明黄色固体）、保持時間＝９６分
実施例８４
（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−エトキシ−４−ピリジンカルボン酸（CAS 91940-86-2）を用いて実施例８３、工程ａ）と同様にした。明黄色泡状物。MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)。
実施例８５
（Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに６−エトキシ−３−ピリジンカルボン酸（CAS 97455-65-7）を用いて実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体 MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)。
実施例８６
（Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（４−（ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体 MS (ISP): 433.3 ([M+H]+)。
１−（４−（ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸は、工程（ａ）における（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の代わりに（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用いて、実施例７５、工程（ａ〜ｂ）と同様にして得た。
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−トリフルオロメチル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。オフホワイト色固体。MS (ISP): 370.1 ([M+H]+)。
実施例８８
（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−エトキシ−４−ピリジンカルボン酸（CAS 91940-86-2）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。黄色泡状物。（MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)。
実施例８９
（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに６−エトキシ−３−ピリジンカルボン酸（CAS 97455-65-7）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 346.1 ([M+H]+)。
実施例９０
（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例８６、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 449.1 ([M+H]+)。
実施例９１
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−エトキシイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−エトキシ−４−ピリジンカルボン酸（CAS 91940-86-2）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。明黄色泡状物。MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)。
（Ｒ）及び（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製；
ａ）（ＲＳ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに４−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド（CAS 21900-55-0）を用いて、（ＲＳ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１，工程ａ〜ｇ）と同様にした。
ｂ）（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＲＳ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６４０mg）のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD、５ｘ５０ｃｍ；溶出液：１５％イソプロパノール／ヘプタン；圧：１８バール；流速：３５mL／分）を用いて分離して、次の化合物を得た：
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７７２mg、明黄色固体）、保持時間＝５１分
（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７９３mg、明黄色固体）、保持時間＝６８分
実施例９２
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−エトキシニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに６−エトキシ−３−ピリジンカルボン酸（CAS 97455-65-7）を用いて、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１に記載の調製）を用いて実施例８３、工程ａ）と同様にした。オフホワイト色固体。MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)。
実施例９３
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに、（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１に記載の調製）を用いて実施例８６、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 449.1 ([M+H]+)。
実施例９４
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−エトキシイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−エトキシ−４−ピリジンカルボン酸（CAS 91940-86-2）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。明黄色泡状物。MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)。
実施例９５
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−エトキシニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに６−エトキシ−３−ピリジンカルボン酸（CAS 97455-65-7）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１に記載の調製）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 362.0 ([M+H]+)。
実施例９６
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１に記載の調製）を用いて、実施例８６，工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 449.1 ([M+H]+)。
実施例９７
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに６−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（CAS 872602-74-9）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａ）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例９８
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに６−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（CAS 872602-74-9）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａ）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例９９
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（CAS 53234-55-2）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａ）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例１００
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（CAS 53234-55-2）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａ）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに６−シアノ−３−ピリジンカルボン酸（CAS 70165-31-0）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａ）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例１０２
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに６−シアノ−３−ピリジンカルボン酸（CAS 70165-31-0）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａ）を用いて実施例７９、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例１０３
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａ）を用いて実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 408.2 ([M+H]+)。
実施例１０４
（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Figure 2014516067
ａ）エチル１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート
２０mLの４口フラスコに、４−（ジフルオロメトキシ）アニリン（０．５ｇ、３．１４mmol）及び塩酸（水中３７％、０．５４mL、６．６mmol）を水（５０mL）と混合して、明黄色溶液を得た。氷浴を用いて０℃に冷却し、水（１mL）に亜硝酸ナトリウム（２１７mg、３．１４mmol）を溶解し、温度が５℃以上に上昇しないように確認して、注意深く加えた。アジ化ナトリウム（２０４mg、３．１４mmol）を水（１mL）に溶解して、そして、その橙色溶液に滴下して加え、５℃以下の温度に保った。反応混合物を０〜５℃で1時間冷却し、そして橙色懸濁溶液が観察された。層をＴＢＭＥを用いて分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し１−アジド−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを橙色液体として得た。５０mLの丸底フラスコの中に、１−アジド−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（５４０mg、２．９２mmol）をＴＨＦ（１０mL）及びジメチルスルホキシド（０．１６mL）に混合し、橙色溶液を得た。次にプロピオール酸エチル（８５８mg、０．８９mL、８．７５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５５６mg、２．９２mmol）及び２，６−ルチジン（６２５mg、０．６８mL、５．８３mmol）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸及びブラインで洗浄し、ＭｇＳО４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下濃縮して、褐色固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル，ヘプタン中２０％酢酸エチル）で精製し、６９８mg（８４％）の明黄色固体を得た。
MS (ISP): 284.2 ([M+H]+)。
ｂ）１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（７mL）、メタノール（７mL）及び水（７mL）の混合物中のエチル１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（６００mg、２．１２mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２６７mg 、３．６３mmol）を加えた。溶液を７０℃で３時間加熱した。有機溶媒の大部分は減圧下で取り除かれた。水を加えて、溶液はメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、非酸物質を取り除いた。次に２５％塩酸水溶液を、酸性ｐＨになるように加えた。生成物は沈殿し、混合物を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳО４）し、そして蒸発して明黄色固体（５８３mg。９９％）を得た。MS (ISP): 253.9 ([M-H]+); 509.2 ([2M-H]+)。
ｃ）（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−３−フルオロ−フェニル）モルホリン−４−カルボンキシラート
アルゴン下、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（６８．９mg、０．２７mmol）をジクロロメタン（１．３mL）に懸濁させた。次に１−クロロ−Ｎ、Ｎ’’−トリメチルプロペニルアミン（４１．５mg、４１μL、０．３１mmol）を滴下して加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌して、酸塩化物を産生した。（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボンキシラート（８０mg、０．２７mmol）をジクロロメタン（１．３mL）に溶解した。エチルジイソプロピルアミン（８７．２mg、１１２μL、０．６７５mmol）を加えた。この溶液に、酸塩化物を滴下して加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘプタン中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。固体（１００mg）を酢酸エチル／ヘプタンで再結晶し、白色固体（６５mg、４５％）を得た。MS (ISP): 478.1 (100%, [M-tBu+H]+), 534.3 (10%, [M+H]+)。
ｄ）（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボンキシラート（６２mg、０．１１６mmol）をジオキサン（０．６mL）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、０．３５mL、１．３９mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。冷エーテルを加えた後、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下乾燥して、（Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（５３mg、９７％）を白色固体として得た。MS (ISP): 434.4 ([M+H]+)。
実施例１０５
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 1152945-21-5）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１に記載の調製）を用いて実施例８３，工程ａ）と同様にした。黄色固体。MS (ISP): 408.2 ([M+H]+)。
実施例１０６
（Ｓ）−４−クロロ−６−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに４−クロロ−６−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（CAS 1060812-13-6）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施１、工程ｈ）を用いて実施例８３，工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例１０７
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メトキシ−イソニコチン酸を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて実施例８３，工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)。
２−シアノ−６−メトキシ−イソニコチン酸の調製：
ａ）メチル−２−シアノ−６−メトキシイソニコチナート：
Ｎ２下、メチル２−クロロ−６−メトキシイソニコチナート（CAS 42521-10-8）（３．９７ｇ，１９．７mmol、当量：１．００）、シアン化亜鉛（２．７７ｇ、２３．６mmol、当量：１．２）及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（１．１４ｇ，９８５μmol、当量：０．０５）をＤＭＦ（６７．５mL）に混合した。ＲＭをマイクロ波下、１６０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで調節：反応を終了した。ＲＭをＥｔＯＡｃと水に分配し、そして抽出した。そして有機層をＭｇＳО４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３００ｇ，ヘプタン中の５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２．４８ｇ（６６％）の所望の生成物を得た。明黄色固体。MS (ISP): 193.1 ([M+H]+)。
ｂ）２−シアノ−６−メトキシ−イソニコチン酸：
Ｎ２下、ＴＨＦ（２５．０mL）及びメタノール（３．０３mL）にメチル２−シアノ−６−メトキシイソニコチナート（０．４３３ｇ、２．２５mmol、当量：１．００）を溶解した。０℃で、Ｈ２О中１Ｍ ＬｉОＨ（２．８２mL、２．８２mmol、当量：１．２５）を加えてそしてＲＭを、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣで調節：反応を終了した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物を、Ｈ２Оで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。明黄色固体。MS (EIC): 176.8 ([M-H]-)。
実施例１０８
（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 1283184-05-3）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３で調製された）を用いて、実施例７９、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）ＴＨＦの代わりにジオキサンを用いて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に５mLのジオキサンを加え、懸濁液を５分間撹拌し、濾別し、そして固体残渣をエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥した。オフホワイト色固体。MS (ISP): 410.3 ([M+H-Cl]+)。
実施例１０９
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 1283184-05-3）を、及び（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１で調製された）を用いて、実施例７９、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）ＴＨＦの代わりにジオキサンを用いて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に５mLのジオキサンを加え、懸濁液を５分間撹拌し、濾別し、そして固体残渣をエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥した。オフホワイト色固体。MS (ISP): 426.2 ([M+H-Cl]+)。
実施例１１０
（Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−シアノピコリン酸（CAS 640296-19-1）の代わりに１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 1283184-05-3）を用いて、実施例７９、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）ＴＨＦの代わりにジオキサンを用い、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に５mLのジオキサンを加え、懸濁液を５分間撹拌し、濾別し、そして固体残渣をエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥した。オフホワイト色固体。MS (ISP): 410.3 ([M+H-Cl]+)。
実施例１１１
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 1152945-21-5）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ）−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１−ｈに記載の調製）を用いて実施例８３、工程ａ）と同様にした。黄色固体。MS (ISP): 390.3 ([M-H]+)。
実施例１１２
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メチル−イソニコチン酸を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１に記載の調製）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾過して真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。黄色泡状物。MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)。
２−シアノ−６−メチル−イソニコチン酸の調製：
ａ）メチル−２−シアノ−６−メチルイソニコチナート：
Ｎ２下、メチル２−クロロ−６−メチルイソニコチナート（CAS 3998-90-1）（１．０００ｇ、５．３９mmol、当量：１．００）、シアン化亜鉛（７５９mg、６．４７mmol、当量：１．２）及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（６２３mg、５３９μmol、当量：０．１）をＤＭＦ（１７mL）に混合した。ＲＭをマイクロ波下、１６０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣで調節：反応は終了した。ＲＭをＥｔＯＡｃと水に分配し、そして抽出した。そして有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１００ｇ，ヘプタン中の５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。紫色固体。MS (ISP): 177.2 ([M+H]+)。
ｂ）Ｎ２下、テトラヒドロフラン（２５mL）及びメタノール（３．０３mL）にメチル２−シアノ−６−メトキシイソニコチナート（０．４９０ｇ、２．７８mmol、当量：１．００）を溶解した。０℃で、Ｈ２О中１Ｍ ＬｉОＨ（３．４８mL、３．４８mmol、当量：１．２５）を加え、そしてＲＭを、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣで調節：反応を終了した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物を、Ｈ２Оで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。ピンク色固体。MS (EIC): 160.8 ([M+H]+)。
実施例１１３
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メチル−イソニコチン酸（実施例１１２に記載）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１−ｈに記載の調製）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し；濾別し、そして高真空下で乾燥した。黄色ガム状物。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例１１４
（Ｓ）−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
脱保護の工程（工程ｂ）の間に実施例１１５の副産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し；有機層をＭｇＳО４で乾燥して；濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。黄色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例１１５
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メチル−イソニコチン酸（実施例１１２に記載）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し；濾別し、そして高真空下で乾燥した。黄色泡状物。MS (ISP): 341.1 ([M+H]+)。
実施例１１６
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−クロロ−６−シアノ−４−ピリジンカルボン酸（(CAS 1060812-14-7)を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。
脱保護の工程（工程ｂ）の副産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し；濾別し、そして高真空下で乾燥した。白色固体。MS (ISP): 379.2 ([M+H]+)。
実施例１１７
（Ｓ）−６−エチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−エチル−６−シアノ−４−ピリジンカルボン酸を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ)と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。
脱保護の工程（工程ｂ）の副産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し；有機層をＭｇＳО４で乾燥して；濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し；濾別し、そして高真空下で乾燥した。明黄色固体。MS (ISP): 373.1 ([M+H]+)。
２−エチル−６−シアノ−４−ピリジンカルボン酸の調製：
ａ）２−エチル−４−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド：
Ｎ２下、メチル２−クロロイソニコチナート（CAS 58481-11-1）（１．０００ｇ、５．８３mmol、当量：１．００）をＴＨＦ（３５．０mL）及びＮＭＰ（４．００mL）に溶解した。アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（１０６mg、２９１μmol、当量：０．０５）（赤色溶液）を加えた。０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍのエチルマグネシウムブロミド（１１．７mL、１１．７mmol、当量：２）を滴下して加えた。ＲＭは暗褐色になった。ＲＭを、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣで調節：反応を終了した。５０mL飽和ＮＨ４Ｃｌ−溶液及び１０mLの水を加えた。ＲＭを抽出した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾過し、真空下（２００mbａr）濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ＤＣＭ）で精製した。Ｎ２下、残渣をＤＣＭ（２０mL）に希釈した。ｍ−ＣＰＢＡ（１．５１ｇ、８．７４mmol、当量：１．５０）を加え、そしてＲＭを、ＲＴで一晩撹拌した。ＴＬＣで調節：反応を終了した。溶媒を蒸発した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中３５％〜１００％ＥｔＯＡｃ；次にＤＣＭ；次にＭｅОＨ）で精製した。褐色油状物。MS (ISP): 182.1 ([M+H]+)。
ｂ）メチル２−シアノ−６−エチルイソニコチナート
Ｎ２下、２−エチル−４−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド（０．１６５ｇ、９１１μmol、当量：１．００）をアセトニトリル（４mL）に溶解した。ジメチルカルバミルクロリド（１０８mg、９２．１μL、１．００mmol、当量：１．１）、トリエチルアミン（１７５mg、２３９μL、１．７３mmol、当量：１．９）及びトリメチルシリルシアニド）（２８０mg、３５５μL、２．８２mmol、当量：３．１０）を加え、そしてＲＭを９０℃で一晩撹拌した。ＲＭは橙色溶液になった。ＴＬＣで調節：反応を終了した。ＲＭを室温で、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。３５０mg；ＮＭＲ：T205185。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。明黄色油状物。
ｃ）２−エチル−６−シアノ−４−ピリジンカルボン酸：
Ｎ２下、メチル２−シアノ−６−エチルイソニコチナート（０．２３３ｇ、９２．１．２３mmol、当量：１．００）ををＴＨＦ（１２．１mL）及びＭｅОＨ（１．４６mL）に希釈した。２〜３℃で、水中の１Ｍ ＬｉОＨ（１．５３mL、１．５３mmol、当量：１．２５）を滴下して加えた（３分以上）。ＲＭを、２〜３℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣで調節：反応を終了した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。反応混合物をＨ２Оで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳО４で乾燥して、濾過し、真空下濃縮した。白色固体。MS (EIC): 174.9 ([M-H]-)。
実施例１１８
（Ｓ）−Ｎ４−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
実施例１１２、脱保護の工程（工程ｂ）の副産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。オフホワイト色固体。MS (ISP): 375.1 ([M+H]+)。
実施例１１９
（Ｓ）−Ｎ４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メチル−イソニコチン酸（実施例１１２に記載）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈに記載）を用いて、実施例８３，工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。
脱保護の工程（工程ｂ）の副産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。明黄色固体。MS (ISP): 359.1 ([M+H]+)。
実施例１２０
（Ｓ）−Ｎ４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
実施例１２１における脱保護の工程（工程ｂ）の副産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。白色泡状物。MS (ISP): 375.1 ([M+H]+)。
実施例１２１
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メトキシ−イソニコチン酸（実施例１０７に記載）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈに記載）を用いて、実施例８３，工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。
脱保護の工程（工程ｂ）の主産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。白色固体。MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)。
実施例１２２
（Ｓ）−Ｎ４−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
実施例１２３における脱保護の工程（工程ｂ）の副産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し；濾別し、そして高真空下で乾燥した。黄色固体。MS (ISP): 375.1 ([M+H]+)。
実施例１２３
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メチルイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メチル−イソニコチン酸（実施例１１２に記載）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａに記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。
脱保護の工程（工程ｂ）の主産物として得た。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、濾別し、そして高真空下で乾燥した。黄色ガム状物。MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)。
実施例１２４
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに２−シアノ−６−メトキシ−イソニコチン酸（実施例１０７に記載）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａに記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃の代わりに室温で２時間。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５ＭＮａ２ＣО３で抽出し、有機層をＭｇＳО４で乾燥して、濾別して、そして真空下濃縮した。残渣を次の条件（カラムGemini NX C18 5u 110A（１００ｘ３０mm）、溶出液 Ａ：Ｈ２О＋０．１％Ｅｔ３Ｎ Ｂ：１２分で勾配２０％Ｂ〜１００％Ｂ、流速：４０mL／分、室温）でクロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）に付した。純粋な分画を濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで酸性化し；濾別し、そして高真空下で乾燥した。オフホワイト色泡状物。MS (ISP): 373.0 ([M+H]+)。
実施例１２５
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 131747-41-6）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈに記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃で、２時間の代わりに３時間。白色固体。MS (ISP): 437.2 ([M+H]+)。
１−（６−（トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）エチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート：
Ｎ２下、２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピラジン（CAS 141492-94-6）（０．１３７ｇ、５００μmol、当量：１．００）、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（CAS 37622-90-5）（７０．１mg、５００μmol、当量：１．００）及び炭酸カリウム（１３８mg、１００mmol、当量：２）をＤＭＳО（２．４mL）中に混合した。橙色溶液を１２０℃で、１時間以上撹拌した。ＴＬＣで調節：反応を終了した。室温でＲＭを水及びＥｔＯＡｃに分配し、抽出し、橙色層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳО４で乾燥して、濾過して、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の５％〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製した。
ｂ）１−（６−（トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Ｎ２下、エチル１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１５５mg、５４２μmol、当量：１．００）をＤＭＦ（９．３mL）及び水（９．３mL）に溶解した。炭酸カリウム（１５０mg、１．０８mmol、当量：２）を加え、そしてＲＭを７０℃で、一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳで調節：Ｐｒ／ＳＭ：７４／２６。炭酸カリウム（１５０mg、１．０８mmol、当量：２）を加え、そしてＲＭを７０℃で、一晩撹拌した。ＬＣ-ＭＳで調節：Ｐｒ／ＳＭ：４／９６。室温でＲＭを１ＭのＫ２ＣО３及びＥｔＯＡｃに分配し、抽出し、水層を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳО４で乾燥して、濾過して、真空下濃縮して、１３２mgのオフホワイト色固体を得た。
実施例１２６
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（６−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１２５に記載したように調製）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２９ａに記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃で、２時間の代わりに３時間。明黄色固体。MS (ISP): 453.2 ([M+H]+)。
実施例１２７
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（６−（トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１２５に記載したように調製）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃で、２時間の代わりに３時間。白色固体。MS (ISP): 437.2 ([M+H]+)。
実施例１２８
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに１−（６−（トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１２５に記載したように調製）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９１に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）６０℃で、２時間の代わりに３時間。白色固体。MS (ISP): 453.2 ([M+H]+)。
実施例１２９
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
工程ａ）（Ｓ）−tert−ブチル２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（CAS 37718-11-9）（９７．５mg、８４４μmol、当量：１．００）をメタノール（６mL）に溶解した。（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（実施例８３に記載したように調製）（０，２５０ｇ、８４４μmol、当量：１．００）を加えた。０℃で、メタノール（５mL）中の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（３０３mg、１．１mmol、当量：１．３）の溶液を１時間以上かけて加えた。ＲＭを５０℃で３時間以上撹拌した。ＲＴに冷却し、溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５０ｇ、ヘプタン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。白色固体（０．２５ｇ、７４％）。MS (EIC): 413.2 ([M+Na]+)。
工程ｂ）（Ｓ）−tert−ブチル２−（２−フルオロ−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート：
Ｎ２下、（Ｓ）−tert−ブチル２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６０mg、１５４μmol、当量：１．００）及び４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 37552-81-1）（２８mg、１５４μmol、当量：１）をＤＭＳО（２mL）中に混合した。橙色溶液を１２０℃で、１時間以上撹拌した。ＴＬＣで調節：反応を終了した。ＲＴでＲＭを水及びＥｔＯＡｃに分配し、抽出し、橙色層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳО４で乾燥して、濾過して、真空下濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。黄色固体（４１mg）MS: 535.7 ([M-H]-)。
工程ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩：実施例８３、工程ｂ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 453.2 ([M+H]+)
。
実施例１３０
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 37552-81-1）の代わりに５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン（CAS 436799-92-5）を用いて、１２０℃で１７時間（１時間の代わりに）加熱して、実施例１２９、工程ｂ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 436.4 ([M+H]+)。
実施例１３１
（Ｓ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 37552-81-1）の代わりに５−ブロモ−２−ピラジンカルボニトリル（CAS 221295-04-1）を用いて、実施例１２９、工程ｂ）と同様に、そして反応を室温（１２０℃の代わりに）で行った。白色固体。MS (ISP): 394.4 ([M+H]+)。
実施例１３２
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 37552-81-1）の代わりに４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン(CAS 1514-96-1)）を用いて、実施例１２９、工程ｂ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 419.5 ([M+H]+)。
実施例１３３
（Ｓ）−４−クロロ−６−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに４−クロロ−６−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（CAS 1060812-13-6）を用いて、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。
工程ｂ）実施例７９、工程ｂ）に記載のとおり。白色固体。361.1 ([M+H]+)。
実施例１３４
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（CAS 37552-81-1）の代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピラジン（CAS 799557-87-2）を用いて、実施例１２９、工程ｂ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 435.0 ([M+H]+)。
実施例１３５
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに５−シアノ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（CAS 855916-58-4）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１ｈに記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 340.9 ([M+H]+)。
実施例１３６
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピコリンアミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに５−シアノ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（CAS 855916-58-4）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 340.9 ([M+H]+)。
実施例１３７
（Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2014516067
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンカルボン酸（CAS 131747-41-6）の代わりに５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジンカルボン酸（CAS 1060814-50-7）を、及び（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３に記載）を用いて、実施例８３、工程ａ）と同様にした。白色固体。MS (ISP): 370.9 ([M+H]+)。
実施例１３８
（Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
Figure 2014516067
標記化合物は、実施例２３と同様にして、工程ａ）における（＋）−（Ｒ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに（−）−（Ｓ）−２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを、及び１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに６−エトキシ−ニコチン酸（CAS 97455-65-7） を用いて得た。白色固体。MS (ISP): 346.2 ([M+H]+)。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に良好な親和性を有することが見出された。
化合物は、以下に示される試験に従って調べた。
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの構築及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にLindemann et al.［１４］により記述されているようにゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)を、１．５mM Ｍｇ２＋と共に使用し、精製したＰＣＲ生成物を、製造者の指示にしたがって、pCR2.1-TOPO cloning vector(Invitrogen)にクローン化した。ＰＣＲ生成物を、pIRESneo2 vector(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターは、細胞株に導入する前に配列を検証した。
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC # CRL-1573）を、基本的にLindemann et al（2005）により記述されたように培養した。安定にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、製造者の指示にしたがって、Lipofectamine 2000(Invitrogen)と共にＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するpIRESneo2発現プラスミドでトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後に培養培地にG418(Sigma, Buchs, Switzerland)（１mg／mL）を補った。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、展開し、そして製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順にしたがって、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay(EIA)System(Amersham)を用いて、微量アミン（すべての化合物をSigmaから購入）への応答性を試験した。１５継代の培養期間の間、安定なＥＣ５０を示すモノクローナル細胞株をすべてのその後の研究のために使用した。
ラットＴＡＡＲ１における放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンドの結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞をＤＭＥＭ高濃度グルコース培養培地（ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg／mLゲネチシンを含有する）（Gibco）で３７℃及び５％ＣＯ２で維持した。細胞を、トリプシン／ ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離し、培養し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回すすぎ、１，０００rpmで４℃にて５分間の遠心分離によりペレット化し、−８０℃で凍結保存した。凍結ペレットを１０ mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）の２０mLに懸濁し、Polytron(PT6000,Kinematica)を用いて１４，０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００xgで４℃にて３０分間遠心分離した。続いて、上清を取り除いて捨て、そしてペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）の２０mLに、Polytron（１４，０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁した。この操作を繰り返し、そして最終ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁し、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各新しい膜のバッチで解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線を経て決定した。ТＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を計算されたＫｄ値と同等の濃度（通常、約２．３ｎＭであった）で使用し、放射性リガンド濃度の約０．２％の結合で、全結合の約８５％を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、１０μMの非標識リガンドの存在下で結合された３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）で二重測定で試験した。試験化合物（２０μL／ウエル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含む１８０μLのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）、３００μLの放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ｎＭで３．３ｘＫｄの濃度で）及び５００μLの膜（mL当り５０μgタンパク質で再懸濁した）を加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションは、UniFilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びポリエチレンイミン（０．３％）で１時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ(PerkinElmer)を通して急速濾過して終結し、冷した結合緩衝液の１mLで３回洗った。Microscint 40 (PerkinElmer)の４５μLを添加後、UniFilter-96プレートをシールし、１時間後、結合放射能活性は、TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company)を用いてカウントした。
マウスＴＡＡＲ１における放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンドの結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞をＤＭＥＭ高濃度グルコース培養培地（ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg／mLゲネチシンを含有する）（Gibco）で３７℃及び５％ＣＯ２で維持した。細胞を、トリプシン／ ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離し、培養し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回すすぎ、１，０００rpmで４℃にて５分間の遠心分離によりペレット化し、−８０℃で凍結保存した。凍結ペレットを１０ mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）の２０mLに懸濁し、Polytron(PT6000,Kinematica)を用いて１４，０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００xgで４℃にて３０分間遠心分離した。続いて、上清を取り除いて捨て、そしてペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）の２０mLに、Polytron（１４，０００rpmで２０秒間）を用いて再懸濁した。この操作を繰り返し、そして最終ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁し、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mLアリコートを−８０℃で保存した。各新しい膜のバッチで解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線を経て決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（WO 2008/098857に記載）を計算されたＫｄ値と同等の濃度（通常、約０．７ｎＭであった）で使用し、放射性リガンド濃度の約０．５％の結合で、全結合の約７０％を示す特異的結合を得た。非特異的結合は、１０μM非標識リガンドの存在下で結合された３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。すべての化合物を広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）で二重測定した。試験化合物（２０μL／ウエル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、そしてＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含む１８０μLのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）、３００μLの放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ｎＭで３．３ｘＫｄの濃度で）及び５００μLの膜（mL当り６０μgタンパク質で再懸濁した）を加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションは、UniFilter-96プレート(Packard Instrument Company)及びポリエチレンイミン（０．３％）で１時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ(PerkinElmer)を通して急速濾過して終結し、冷した結合緩衝液の１mLで３回洗った。Microscint 40 (PerkinElmer)の４５μLを添加後、UniFilter-96プレートをシールし、１時間後、結合放射能活性は、TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company)を用いてカウントした。
以下の表で示されるように、化合物は、ＴＡＡＲ１（μMで）についてマウス又はラットでのＫｉ値（μM）を示す。
Figure 2014516067
Figure 2014516067

Figure 2014516067

Figure 2014516067
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、調製することを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の処置又は予防である。
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩と変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３． Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０
４． 微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５． ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１． 品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水と共に造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４． 品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセル剤の処方
品目 成分 mg／カプセル剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１． 式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２． 含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−−
３． トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４． タルク １０ １５ １０ ２５
５． ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１． 品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２． 品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2014516067
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ２は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３は、水素であるか、又は
    Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
    Ｘは、結合、−ＮＲ’−、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨＲ’−であり；
    Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｚは、結合、−ＣＨ２−又は−О−であり；
    Ａｒは、フェニルであるか、又は１Ｈ−インダゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルもしくは１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリールである］で示される化合物
    又はその薬学的に適切な酸付加塩。
  2. 請求項１に記載の式Ｉに含まれる式ＩＡ：
    Figure 2014516067
    ［式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
    ｎが、１又は２であり；
    Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３が、水素であるか、又は
    Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである］で示される化合物
    又はその薬学的に適切な酸付加塩。
  3. 請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物であって、以下：
    １−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（３−シアノ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    （ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
    （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア
    １−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    （Ｓ）−１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
    （Ｒ）−１−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
    （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ウレア
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ウレア
    （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ウレア
    １−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレア
    １−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−ウレア
    １−（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
    １−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア
    （Ｒ）−１−（３−シアノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
    （Ｒ）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
    １−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（５−シアノ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    （Ｓ）−１−（５−シアノ−２−エトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア又は
    （Ｒ）−１−（５−シアノ−２−エトキシフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
    の化合物。
  4. 請求項１に記載の式Ｉに含まれる式ＩＢ：
    Figure 2014516067
    ［式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
    ｎが、１又は２であり；
    Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３が、水素であるか、又は
    Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである］で示される化合物
    又はその薬学的に適切な酸付加塩。
  5. 請求項１又は４のいずれか一項に記載の式ＩＢの化合物であって、以下：
    １−（３−シアノ−ベンジル）−３−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（３−シアノ−ベンジル）−３−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    （Ｒ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア又は
    （Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−３−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
    の化合物。
  6. 請求項１に記載の式Ｉに含まれる式ＩＣ：
    Figure 2014516067
    ［式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
    ｎが、１又は２であり；
    Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３が、水素であるか、又は
    Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノである］で示される化合物
    又はその薬学的に適切な酸付加塩。
  7. 請求項１又は６のいずれか一項に記載の式ＩＣの化合物であって、以下
    （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ベンズアミド
    の化合物。
  8. 請求項１に記載の式Ｉに含まれる式ＩＤ：
    Figure 2014516067
    ［式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
    ｎが、１又は２であり；
    Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３が、水素であるか、又は
    Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
    Ｈｅｔａｒが、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択される］で示される化合物
    又はその薬学的に適切な酸付加塩。
  9. 請求項１及び８のいずれか一項に記載の式ＩＤの化合物であって、以下：
    ６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
    ６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
    １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
    １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
    （ＲＳ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー４−カルボキサミド
    ２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−アミド
    ２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−６−メトキシ−イソニコチンアミド
    ２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−６−メトキシ−イソニコチンアミド
    （ＲＳ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
    （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
    ６−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ニコチンアミド
    （Ｓ）−１−（３−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
    （Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
    （Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
    （Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［1，3］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
    （Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
    （Ｒ）−６−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
    （Ｒ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
    （Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド
    （Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
    （Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−エトキシイソニコチンアミド
    （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−エトキシニコチンアミド
    （Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−エトキシイソニコチンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−エトキシニコチンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノピコリンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノピコリンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−シアノニコチンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−（シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−４−クロロ−６−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
    （Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシイソニコチンアミド
    （Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メチルイソニコチンアミド
    （Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルイソニコチンアミド
    （Ｓ）−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
    （Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルイソニコチンアミド
    （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
    （Ｓ）−６−エチル−Ｎ４−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ４−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ４−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシピリジン−２，４−ジカルボキサミド
    （Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メトキシイソニコチンアミド
    （Ｓ）−Ｎ４−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピリジン−２，４−ジカルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メチルイソニコチンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−６−メトキシイソニコチンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−１−（５−シアノピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−４−クロロ−６−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ピコリンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    （Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピコリンアミド
    （Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−６−メチルピコリンアミド
    （Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド又は
    （Ｓ）−６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド
    の化合物。
  10. 請求項１に記載の式Ｉに含まれる式ＩＥ：
    Figure 2014516067
    ［式中、
    Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルコキシもしくはＣ（О）ＮＨ２であるか、又はハロゲン、シアノもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシで場合により置換されたフェニルであるか、又は２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルもしくは５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであるか、又は６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルであるか、又は５−シアノピラジン−２−イルであるか、又は２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルであり；
    ｎが、１又は２であり；
    Ｒ２が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり、そしてＲ３が、水素であるか、又は
    Ｒ２が、水素であり、そしてＲ３が、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
    Ｈｅｔａｒが、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾール−５−イルからなる群より選択される］で示される化合物
    又はその薬学的に適切な酸付加塩。
  11. 請求項１又は１０のいずれか一項に記載の式ＩＥの化合物であって、以下：
    １−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−ウレア
    １−（（Ｒ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレア
    １−（（Ｓ）−２−フルオロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ウレア
    （ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
    （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
    （ＲＳ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）ウレア
    （ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア
    （Ｒ）−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）ウレア
    （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ウレア
    １−（（Ｓ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）ウレア
    １−（（Ｒ）−２−クロロ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）ウレア
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
    （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレア
    （Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレア
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ウレア
    （Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレア
    （Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（モルホリン−２−イル）フェニル）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）ウレア
    １−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
    １−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ウレア
    １−（（Ｓ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ウレア又は
    １−（（Ｒ）−２−ブロモ−４−モルホリン−２−イル−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ウレア
    の化合物。
  12. Ｚが結合又は−ＣＨ２−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  13. 請求項１又は１２のいずれか一項に記載の化合物であって、以下：
    （ＲＳ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル−３−（２−クロロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ウレア
    （ＲＳ）−１−（２−クロロ−４−（ピペリジン−３−イル）フェニル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）ウレア又は
    （ＲＳ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ニコチンアミド
    の化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項に定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、以下：
    ａ）式：
    Figure 2014516067
    の化合物から、
    式Ｉ：
    Figure 2014516067
    の化合物へのＮ−保護基の除去［式中、ＰＧは、−Ｃ（О）О−tert−ブチルから選択されたＮ−保護基であり、そして他の定義は上記のとおりである］、そして
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩への変換を含む方法。
  15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物であって、請求項１４に記載の方法によって製造される化合物。
  16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含有する医薬組成物。
  17. うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含有する医薬組成物。
  18. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  19. うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の処置における、治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  20. うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の異常、体温ホメオスタシスの異常及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心臓血管障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. 本明細書で上述した発明。
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