JP2014516066A - ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、水素、又はハロゲン、CNもしくは低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシで場合により置換されているフェニルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルコキシより選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、あるいは
ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリジニルであるか、あるいは
ハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリミジニルであるか、あるいは、
ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピラジニルであり;
R4は、水素、低級アルキル又はフェニルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−O−である]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、CN又は低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−O−であり;
nは、1又は2であり;n=2の場合、各Rは、他方から独立に定義され得る]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物:
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(3−シアノフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(3−シアノフェニル)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド又は
(S)−5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
である。
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、CN又は低級アルコキシ又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、水素又は低級アルキルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−O−であり;
nは、1又は2であり;n=2の場合、各Rは、他方から独立に定義され得る]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物:
(S)−3−(3−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(2−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(2−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(4−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(2−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(3−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノフェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−シアノフェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(rac)3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド又は
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
である。
[式中、
R1は、水素であり、
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルコキシより選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、あるいは
ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリジニルであるか、あるいは
ハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリミジニルであるか、あるいは
ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピラジニルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−O−である]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物:
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(4−シアノフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(3−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(5−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(5−シアノピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド又は
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
である。
[式中、
R1は、水素であり、
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、水素、低級アルキル又はフェニルであり、
Zは、結合、−CH2−又は−O−である]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩、例えば、以下の化合物:
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドである。
a)式:
で示される化合物からN保護基を切断して式:
で示される化合物を得ること[式中、PGは、−C(O)O−tert−ブチルより選択されるN保護基であり、そして他の定義は、上記に記載したとおりである]及び
望ましい場合、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含むものである。
ここで、
Yは、ハロゲンであり、R2は、水素又は低級アルキルであり;R3は、ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルコキシより選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、あるいはハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリジニルであるか、あるいはハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリミジニルであるか、あるいはハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピラジニルであり;そして、Zは、結合、−CH2−又は−O−である;
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望ならば、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離又は精製手順によって達成することができる。適切な分離及び単離手順の特定の実例は、本明細書における以下の調製例及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順もまた、もちろん、使用することができる。式Iで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを使用して分離することができる。
式IA及びIBで示される化合物は、塩基性であり、そして対応する酸付加塩に変換されてもよい。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等)を用いる処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒(例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等)に、そして同様の溶媒に加えられた酸に溶解する。温度を、0℃〜50℃の間に維持する。結果として生じる塩を、自然発生的に沈殿させるか、又はより低い極性の溶媒を用いて溶液から生じさせてもよい。
25mL容量の丸底フラスコ内で、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(100mg、359μmol、当量:1.00)、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(87.9mg、467μmol、当量:1.3)(CAS−1134−49−2)、N−メチルモルホリン(109mg、118μL、1.08mmol、当量:3)及びHBTU(204mg、539μmol、当量:1.5)を、DMF(3.75mL)と合わせた。反応混合物を、60℃で16.5時間撹拌した。混合物を、水(10mL)に注ぎ、そしてEtOAcで2回抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この粗物質を、カラムクロマトグラフィー(6g シリカゲル(63−200A)、溶離剤:ヘプタン/EtOAc 2:1)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(120mg、74.5%)。MS (ISP): 449.5 ([M+H]+).
ジオキサン(0.5mL)中の(S)−tert−ブチル 2−(4−(5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(120mg、268μmol、当量:1.00)の溶液に、ジオキサン中の4M−HCl(1.00mL、4.01mmol、当量:15)を加えた。反応混合物を、60℃で2時間撹拌した。次に、混合物に、ジオキサン 10mLを加え、そしてこの懸濁液を濾別し、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、目的化合物を白色の固体として得た(82.3mg、79.9%)。MS (ISP): 349.2 ([M+H]+).
工程a) (S)−2−(4−ブロモフェニル)モルホリン:
(RS)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン(CAS−1131220−82−0) 2.27gを、n−ヘプタン/エタノール(1:11)+0.1% DEAを使用して、Chiralpak IA(8×32cm)で分離した。
(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン:7.6分〜9.4分間に回収された。
97.4%eeで、収率0.97g(42.9%)
(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン:9.8分〜13.9分間に回収された。
97.4%eeで、収率0.99g(43.6%)
THF(360mL)中の(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン(36.3g、150mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.3g、31.4mL、180mmol)を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(39.3g、180mmol)で処理した。反応混合物を、室温で17時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1M−クエン酸(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この粗物質を、ヘキサンより結晶化させて、(S)−tert−ブチル 2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート 47.1g(92%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 344. 1 ([M+H]+).
(S)−tert−ブチル 2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(47g、137mmol)、ジフェニルメタンイミン(29.9g、27.6m、165mmol)、BINAP(6.41g、10.3mmol)及びPd2(dba)3(3.14g、3.43mmol)を、脱水かつ脱気トルエン(940mL)中、アルゴン下で溶解し、そしてナトリウムtert−ブトキシド(18.5g、192mmol)で処理した。この暗褐色の混合物を、90℃で18時間撹拌した。黄色/褐色の反応混合物を、トルエン(700mL)で希釈し、室温に冷却し、そして水で2回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン 300mLで希釈し、1時間撹拌し、そして濾別して、橙色の固体(68g)を得て、これをカラムクロマトグラフィー(1.3Kg シリカゲル、20% 酢酸エチル/ヘプタン)により精製した。合わせて濃縮した画分を、ヘキサン中に懸濁し、17時間撹拌し、濾別し、そして高真空下で乾燥させて、黄色の固体 54.1g(89%)を得た。MS (ISP): 443. 3 ([M+H]+).
メタノール(930mL)中の(S)−tert−ブチル 2−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(54.1g、122mmol)、ギ酸アンモニウム(116g、1.83mol)及び5% Pd/C(6.5g、3.06mmol)の懸濁液を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を、0.5M HClで2回抽出した。合わせた水相を、2M−NaOHで塩基性化し、そしてDCMで2回抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体 31.95gを得た。MS (ISP): 279. 1 ([M+H]+).
(S)−3−(3−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに5−(3−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−595610−50−7)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 383. 12 ([M+H]+).
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに5−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−870704−22−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 367. 15 ([M+H]+).
(S)−3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−834868−54−1)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 379. 17 ([M+H]+).
(S)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−10250−64−3)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 363. 18 ([M+H]+).
(S)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに4−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−879770−33−9)を使用して、調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 363. 5 ([M+H]+).
(S)−3−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の代わりに5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−27069−16−5)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 379. 4 ([M+H]+).
(S)−3−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(2−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−859155−87−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 367. 1 ([M+H]+).
(S)−3−(2−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−834868−54−1)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 379. 4 ([M+H]+).
(S)−3−(2−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−890621−13−3)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 383. 2 ([M+H]+).
(S)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−909857−88−1)を使用して、調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 409. 3 ([M+H]+).
(R)−3−(4−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−54006−63−2)を使用して、調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 383. 1 ([M+H]+).
工程a) (R)−2−(4−ブロモフェニル)モルホリン:
(RS)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン(CAS−1131220−82−0) 2.27gを、n−ヘプタン/エタノール(1:11)+0.1% DEAを使用し、Chiralpak IA(8×32cm)で分離した。
(S)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン:7.6分間〜9.4分間に回収された。
97.4%eeで、収率0.97g(42.9%)
(R)−2−(4−ブロモ−フェニル)−モルホリン:9.8分間〜13.9分間に回収された。
97.4%eeで、収率0.99g(43.6%)
THF(60mL)中の(R)−2−(4−ブロモフェニル)モルホリン(6g、24.8mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.84g、5.19mL、29.7mmol)を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(6.49g、29.7mmol)で処理した。反応混合物を、室温で17時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1M−クエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。この粗物質を、ヘプタン/酢酸エチルより結晶化させて、(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート 8.48g(87%)を白色の固体として得た。MS (ISP): 344. 1 ([M+H]+).
(R)−tert−ブチル 2−(4−ブロモフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(5.4g、15.8mmol)、ジフェニルメタンイミン(3.43g、3.17mL、18.9mmol)、BINAP(737mg、1.18mmol)及びPd2(dba)3(361mg、0.39mmol)を、アルゴン下、脱水かつ脱気トルエン(108mL)に溶解し、そしてナトリウムtert−ブトキシド(2.12g、22.1mmol)で処理した。暗褐色の混合物を、90℃で18時間撹拌した。黄色/褐色の反応混合物を、トルエン(100mL)で希釈し、室温に冷却し、そして水で2回抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン 50mLで希釈し、1時間撹拌し、そして濾別して、黄色の固体(7.4g)を得て、これをカラムクロマトグラフィー(50g シリカゲル、5%〜15% 酢酸エチル/ヘプタン)により精製した。合わせて濃縮した画分を、ヘキサンに懸濁し、17時間撹拌し、濾別し、そして高真空下で乾燥させて、黄色の固体 6.15g(86%)を得た。MS (ISP): 443. 4 ([M+H]+).
メタノール(103mL)中の(R)−tert−ブチル 2−(4−(ジフェニルメチレンアミノ)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(6g、13.6mmol)、ギ酸アンモニウム(12.8g、203mmol)及び5% Pd/C(721mg、0.339mmol)の懸濁液を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル及び水に溶解した。有機相を、0.5M HClで2回抽出した。合わせた水相を、2M−NaOHで塩基性化し、そしてDCMで2回抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体 3.04gを得た。MS (ISP): 279. 1 ([M+H]+).
(R)−3−(2−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(実施例12で調製した)を、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−890621−13−3)を使用して、調製した。
明褐色の固体。MS (ISP): 383. 1 ([M+H]+).
(S)−3−(4−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−54006−63−2)を使用して、調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 383. 1 ([M+H]+).
(R)−3−(3−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(実施例12で調製した)を、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−595610−50−7)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 383. 1 ([M+H]+).
(R)−3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(実施例12で調製した)を、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−890591−64−7)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 379. 2 ([M+H]+).
(S)−3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−クロロ−フェニル)−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−93618−32−7)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 397. 1 ([M+H]+).
(S)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−10199−53−8)を使用して、調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 363. 2 ([M+H]+).
(R)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(実施例12で調製した)を、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−10250−64−3)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 363. 3 ([M+H]+).
(S)−5−(3−シアノフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−シアノ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1242427−10−6)を使用して、調製した。
明褐色の固体。MS (ISP): 374. 0 ([M+H]+).
(S)−3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して、調製した。
明褐色の固体。MS (ISP): 388. 0 ([M+H]+).
工程a) (Z)−エチル 4−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブタ−2−エノアート:
乾燥フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、ナトリウム(317mg、13.8mmol、当量:1.00)を、エタノール(9.0mL)に少量ずつ加えた。(温度が60℃まで上昇した)。反応混合物を、0℃で冷却した。次に、ジエチルオキサラート(2.01g、1.87mL、13.8mmol、当量:1.00)を、続いてエタノール(3.00mL)中の4−アセチルベンゾニトリル(2g、13.8mmol、当量:1.00)を滴下した。白色の固体が現れた。この反応物を、機械式撹拌機で一晩撹拌し、そしてTLCによりモニタリングした。次に、反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、0℃で冷却し、そして水をそのフラスコに加えた。1M HClを、この溶液に加え(pH=3)、次に、この溶液を、EtOAcで2回抽出した。有機層を、ブライン 20mLで3回洗浄した。得られた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。このオフホワイトの固体を、0℃でエーテルと混合した。懸濁液を濾過して、白色の固体を得た(2.082g、61.6%)。
アルゴン雰囲気下、(Z)−エチル 4−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブタ−2−エノアート(500mg、2.04mmol、当量:1.00)を、エタノール(10mL)に室温で溶解した。メチルヒドラジン(95.9mg、110μL、2.04mmol、当量:1.00)を滴下した(この溶液は黄色になった)。この溶液を、室温で一晩撹拌し、続いて50℃で6時間加熱し、室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(20g) ヘプタン/EtOAC:9/1により直接精製して、目的ピラゾール(173mg、33.2%)を白色の固体として得た。
MS (ISP): 256. 3 ([M+H]+).
THF(5mL)及びMeOH(1.00mL)中のエチル 3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(70mg、274μmol、当量:1.00)の溶液に、1M LiOH(548μL、548μmol、当量:2)を加えた。この混合物を、室温でおよそ8時間撹拌し、次に、水及び1N HCl(pH:3)で処理した。この混合物を、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の化合物(55mg、88.3%)を白色の固体として得た。
MS (ISP): 228. 2 (M+1).
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−943863−70−5)を使用して、調製した。
明褐色の固体。MS (ISP): 381. 1 ([M+H]+).
(S)−3−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1022575−47−8)を使用して、調製した。
明褐色の固体。MS (ISP): 381. 1 ([M+H]+).
(S)−3−(3−シアノフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(3−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して、調製した。
明褐色の固体。MS (ISP): 388. 0 ([M+H]+).
実施例21に記載した3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と同様。
(S)−3−(3−シアノフェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(3−シアノフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して、調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 402. 1 ([M+H]+).
実施例21に記載した3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と同様。
(S)−3−(4−シアノフェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに3−(4−シアノフェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸を使用して、調製した。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 402. 1 ([M+H]+).
実施例21に記載した3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸と同様。
(S)−5−(3−シアノフェニル)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−シアノフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して、調製した。
褐色の固体。MS (ISP): 388. 1 ([M+H]+).
工程a) リチウム (Z)−4−(3−シアノフェニル)−1−エトキシ−3−メチル−1,4−ジオキソブタ−2−エン−2−オラート:
−78℃で、Et2O(50mL)中、THF中のLiHMDS 1M(7.94mL、7.94mmol、当量:1.00)を磁気的に撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、Et2O(10.0mL)中の3−プロピオニルベンゾニトリル(1.264g、7.94mmol、当量:1.00)の溶液を滴下した。この混合物を、同じ温度でさらに45分間撹拌した後、ジエチルオキサラート(1.22g、1.13mL、8.34mmol、当量:1.05)を滴下した。反応混合物を、室温に温まるにまかせて、そして3日間撹拌した。形成された沈殿物を、濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、所望のリチウム塩を黄色の固体として得た(929mg、44.1%)。
エタノール(10mL)中のリチウム (Z)−4−(3−シアノフェニル)−1−エトキシ−3−メチル−1,4−ジオキソブタ−2−エン−2−オラート(400mg、1.51mmol、当量:1.00)の溶液に、ヒドラジン塩酸塩(113mg、1.65mmol、当量:1.093)を室温で加えて、橙色の溶液を得た。得られた混合物を、同じ温度で一晩撹拌した。1日後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその混合物に、ブラインを加えた。この溶液を、AcOEtで2回抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の化合物を黄色のガム状物として得た(114mg、26.6%)。
MS (ISP): 256. 0 ([M+H]+).
MeOH(1.00mL)中、THF(5mL)中のエチル 5−(3−シアノフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(100mg、392μmol、当量:1.00)の溶液に、1M LiOH(2.35mL、2.35mmol、当量:6)を加えた。この混合物を、一晩撹拌した。残留物に、水及び1N HCl(pH:1)を加え、この水相を、酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、所望の化合物(52mg、52.6%)を黄色の固体として得た。
MS (ISP): 228. 1 (M+1).
(S)−5−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を使用して、調製した。
褐色の固体。MS (ISP): 392. 0 ([M+H]+).
実施例21に記載した5−(3−シアノフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と同様。
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、DMF中の3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりにTHF中の1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1152535−34−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 367. 0 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(CAS−1133−77−3)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 349. 1 ([M+H]+).
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1152535−34−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 367. 0 ([M+H]+).
(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例47と同様にし、工程b)において2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに2−ブロモ−5−クロロピリジンを使用して得た。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 384. 2 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例47と同様にし、工程b)において2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して得た。
白色の固体。MS (ISP): 418. 2 ([M+H]+).
(S)−1−(4−シアノフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例47と同様にし、工程b)において2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに2−ブロモ−ベンゾニトリルを使用して得た。
オフホワイトの固体。MS (ISP): 374. 3 ([M+H]+).
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1006962−72−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 418. 2 ([M+H]+).
(S)−3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−シアノ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1242427−10−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 372. 0 ([M+H]+).
(R)−3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−シアノ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1242427−10−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 372. 0 ([M+H]+).
(rac) 3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに3−(4−アミノ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(CAS−908334−28−1)を、そして3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−シアノ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(CAS−1242427−10−6)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 357. 8 ([M+H]+).
(S)−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(以下:a〜dに示すように調製した)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 392. 1 ([M+H]+).
a) リチウム (Z)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1−エトキシ−1,4−ジオキソブタ−2−エン−2−オラート:THF中のLiHMDSの磁気的に撹拌した1M 溶液(9.22mL、9.22mmol、当量:1)に、Et2O(31.2mL)を−78℃で加えて、黄色の溶液を得た。この混合物に、Et2O(15.6mL)中の1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノン(2g、9.22mmol、当量:1.00)の溶液を、アルゴン雰囲気下、滴下した。次に、混合物を、同じ温度でさらに45分間の間、撹拌した。次に、ジエチルオキサラート(1.41g、1.31mL、9.68mmol、当量:1.05)を滴下した。反応混合物を、室温に温まるにまかせ、そしてさらに2日間撹拌した。形成された沈殿物を、濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、所望のリチウム塩を明黄色の固体として得た(2.677g、89.9%)。
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例1と同様にし、3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸の代わりに5−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(以下:a〜cに示すように調製した)を使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 415. 2 ([M+H]+).
a) 5−(3−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル:エタノール(20mL)中の(Z)−メチル 4−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブタ−2−エノアート(CAS−832741−03−4)(800mg、2.94mmol、当量:1.00)の溶液に、ヒドラジン塩酸塩(220mg、3.21mmol、当量:1.093)を室温で加えて、橙色の懸濁液を得た。得られた混合物を、同じ温度で一晩撹拌した。1日後、反応は完了した。撹拌後、溶媒を、減圧下で除去し、そして混合物に、ブラインを加え、溶液を、AcOEtで2回抽出し、そして合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の化合物を明褐色の固体として得た(630mg、79.9%)。MS (ISP): 269. 0 ([M+H]+).
(S)−5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
a) (S)−tert−ブチル 2−(4−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート:25mL容量の丸底フラスコ内で、3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(515mg、2.03mmol、当量:1.1)(実施例40に記載された調製例)、(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(513mg、1.84mmol、当量:1.00)(実施例1に記載された調製例)、N−メチルモルホリン(559mg、608μL、5.53mmol、当量:3)及びHBTU(1.05g、2.76mmol、当量:1.5)を、DMF(2mL)と合わせて、黄色の溶液を得た。反応混合物を、60℃で一晩撹拌した。混合物を、水(10mL)に注ぎ、そしてEtOAcで2回抽出した。有機層を、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、褐色の粗混合物を得た。この混合物を、ヘプタンで希釈し、15分間撹拌し、そして懸濁液を濾過した。得られた固体を、ヘプタンで数回洗浄して、所望の化合物を褐色の固体として得た(550mg、58.0%)。
DMF(2mL)中の(S)−tert−ブチル 2−(4−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(70mg、136μmol、当量:1.00)及び炭酸カリウム(41.4mg、299μmol、当量:2.2)の混合物に、ヨードエタン(25.5mg、13.2μL、163μmol、当量:1.2)を加え、そして室温で一晩撹拌した。得られた混合物に、水を加え、そして有機相を、水及びブラインで抽出し、次に有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾別し、そして真空下で濃縮して、粗化合物を異性体の混合物として得、それを、カラムクロマトグラフィー(10gカートリッジ)により分離して、(S)−tert−ブチル 2−(4−(5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(17mg、23.0%)及び(S)−tert−ブチル 2−(4−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(27mg、36.6%)を得た。
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン(40.8μL)中の(S)−tert−ブチル 2−(4−(3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(27mg)(実施例41、b)で調製した)の溶液に、ジオキサン中の4M−HCl(117μL、470μmol、当量:15)を加えた。反応混合物を、60℃で一晩撹拌した。混合物に、ジエチルエーテル 2mLを加え、そして室温で15分間撹拌した。混合物を濾過し、そして高真空下で濃縮して、目的塩酸塩を白色の固体として得た(15mg、63%)。MS (ISP): 443. 1 ([M+H]+).
(S)−3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例39と同様にし、1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノンの代わりに1−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)エタノンを使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 392. 1 ([M+H]+).
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例42と同様にし、ヨードエタンの代わりにヨウ化メチルを使用して、調製した。
白色の固体。MS (ISP): 429. 1 ([M+H]+).
(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
a) エチル 2−クロロ−2−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセタート
4−(ジフルオロメトキシ)アニリン(796mg、5mmol)を、テトラフルオロホウ酸(2.38g、1.7mL、13.0mmol)及び水(2mL)に溶解した。0℃に冷却した後、水(0.75mL)中の亜硝酸ナトリウム(345mg、5.0mmol)の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物を、30分間撹拌し、そして高粘度の沈殿物を、濾過により回収し、そしてジエチルエーテル(約3mL)で洗浄した。この明赤色の固体を、アセトン 1.5mLに溶解し、そしてジエチルエーテル 5mLを加えた。冷却しながら15分間撹拌した後、白色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そしてHVで15分間乾燥させて、4−ジフルオロメトキシ−ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボラートを得た。
このジアゾニウム塩(851mg、3.3mmol)を、ピリジン(0.8mL)及び水(0.8mL)中のエチル 2−クロロ−3−オキソブタノアート(494mg、420μL、3mmol)の溶液に加えた。この非常に高粘度の懸濁液を、−5℃で30分間撹拌した。固体を濾過し、氷冷水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、橙色の固体を得た(0.67g、76%)。MS (ISP): 293. 1 ([{35Cl}M+H]+), 295. 2 ([{37Cl}M+H]+).
エチル 2−クロロ−2−(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)ヒドラゾノ)アセタート(585mg、2mmol)を、トルエン(4mL)に溶解し、そして2,5−ノルボルナジエン(906mg、1mL、9.83mmol)及びトリエチルアミン(587mg、808μL、5.8mmol)を加えた。反応混合物を、70℃で30分間撹拌し、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、そしてトルエンで洗浄した。有機画分を蒸発させ、そして得た残留物を、キシレン(12mL)に溶解し、そして2時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、カラムクロマトグラフィー(50gシリカゲル、ジクロロメタン)により精製して、明黄色の固体 387mg(69%)を得た。MS (ISP): 283. 1 ([M+H]+).
THF(3.1mL)、メタノール(1.6mL)、水(1.6mL)の混合物中のエチル 1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(350mg、1.24mmol)の溶液に、水酸化リチウム水和物(89mg、3.72mmol)を加えた。この溶液を、80℃に2時間加熱した。有機溶媒の大部分を、減圧下で除去した。重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加え、そして有機層を分離した。水層を、25% 塩酸水溶液の添加によって酸性にし、そして混合物を、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させた。生成物を、真空下で乾燥させ、そして次の工程で直接使用した。
(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(110mg、0.39mmol)、1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(100mg、0.39mmol)、HBTU(167mg、0.44mmol)及びN−メチルモルホリン(119mg、130μL、1.18mmol)を、DMF(2mL)と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を、50℃で17時間撹拌した。
反応混合物を、水 25mLに注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(20gシリカゲル、ヘプタン中30〜50%酢酸エチル)により精製して、オフホワイトの固体を得た(130mg、64%)。MS (ISP): 459. 4 (100%, [M-tBu+H]+), 515. 4 (5%, [M+H]+).
(S)−tert−ブチル 2−(4−(1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(130mg、0.25mmol)を、ジオキサン(0.6mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHClの溶液(4M、0.12mL、3.8mmol)を加えた。反応混合物を、60℃で一晩撹拌した。冷却後、エーテルを加え、固体を濾別し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩(90mg、79%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 415. 4 ([M+H]+).
(R)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例45と同様にし、工程c)において(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートの代わりに(R)−tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラートを使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 415. 4 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
a) (S)−tert−ブチル 2−(4−(1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート
1H−ピラゾール−3−カルボン酸(560mg、5mmol)を、メタノール(62mL)に溶解し、そして(S)−tert−ブチル 2−(4−アミノフェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(1.39g、5mmol)を加えた。溶液を、0℃に冷却し、そしてメタノール 5mLに溶解した4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(1.8g、6.5mmol)を、反応混合物に1時間滴下した。反応混合物を、0℃で2時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲル上に吸着した。
この物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン中30%〜50% EtOAc)により精製して、白色の固体を得(1.61g;86%)、それを次の工程に使用した。
(S)−tert−ブチル 2−(4−(1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(33mg、0.089mmol)及び2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(16.2mg、0.089mmol)を、DMSO(0.7mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(24.5mg、0.177mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で20時間、Buchi振盪機に載せた。混合物を冷却した後、水を加え、続いて酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5g、ヘプタン中25%〜50% EtOAc)により精製して、オフホワイトの固体を得た(11mg、24%)。MS (ISP): 463. 1 (100%, [M-tBu+H]+), 519. 3 (10%, [M+H]+).
(S)−tert−ブチル 2−(4−(1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(11mg、21.2μmol)を、ジオキサン(80μL)に溶解し、そしてジオキサン中のHClの溶液(79.6μL、318μmol)を加え、そして反応混合物を、60℃で2時間撹拌した。冷却後、ジエチルエーテルを加え、そして固体を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(7mg、70%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 419. 3 ([M+H]+).
(S)−1−(6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例47と同様にし、工程b)において2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに2,6−ジクロロピラジンを使用して得た。黄色の固体。MS (ISP): 385. 3 ([{35Cl}M+H]+), 387. 3 ([{37Cl}M+H]+). ([M+H]+).
(S)−1−(3−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
a) (S)−tert−ブチル 2−(4−(1−(3−クロロピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート
(S)−tert−ブチル 2−(4−(1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(90mg、0.24mmol)及び2,3−ジクロロピラジン(43mg、0.29mmol)を、ジメチルアセトアミド(2mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(67mg、0.48mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で16時間、Buchi振盪機に載せた。反応を完了させるために、追加量の2,3−ジクロロピラジン(10mg)を加え、そして加熱を、120℃でさらに2時間続けた。混合物を冷却した後、水を加え、続いて酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中の25%〜50% EtOAc)により精製して、オフホワイトのガム状物を得た(48mg、42%)。MS (ISP): 429. 3 (100%, [M-tBu+H]+), 485. 4 (10%, [M+H]+).
(S)−tert−ブチル 2−(4−(1−(3−クロロピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)フェニル)モルホリン−4−カルボキシラート(44mg、90.7μmol)を、ジオキサン(0.35mL)に溶解し、そしてジオキサン中のHClの溶液(340μL、1.36mmol)を加え、そして反応混合物を、60℃で90分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル及びエタノールの混合物より再結晶化して、明黄色の固体を得た(27mg、70%)。MS (ISP): 385. 2 ([{35Cl}M+H]+), 387. 2 ([{37Cl}M+H]+). ([M+H]+).
(S)−1−(5−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例49と同様にし、工程a)において2,3−ジクロロピラジンの代わりに2,5−ジクロロピラジンを使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 385. 2 ([{35Cl}M+H]+), 387. 2 ([{37Cl}M+H]+). ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例49と同様にし、工程a)において2,3−ジクロロピラジンの代わりに4−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して得た。白色の固体。MS (ISP): 419. 2 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例49と同様にし、工程a)において2,3−ジクロロピラジンの代わりに2−ヨード−6−(トリフルオロメチル)ピラジンを使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 419. 2 ([M+H]+).
(S)−1−(5−シアノピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例49と同様にし、工程a)において2,3−ジクロロピラジンの代わりに5−ブロモピラジン−2−カルボニトリルを使用して得た。明黄色の固体。MS (ISP): 376. 3 ([M+H]+).
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
標記化合物を、実施例49と同様にし、工程a)において2,3−ジクロロピラジンの代わりに4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用して得た。明緑色の固体。MS (ISP): 419. 2 ([M+H]+).
本化合物を以下に示す試験に従って調査した。
TAAR発現プラスミドの構築及び安定的にトランスフェクトした細胞株
発現プラスミドの構築のため、ヒト、ラット及びマウスTAAR1のコード配列を、本質的にはLindemann et al.[14]により記載されているようにゲノムDNAから増幅した。Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)を、1.5mM Mg2+を用いて使用して、そして精製したPCR産物を、製造業者の指示に従って、pCR2.1−TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローニングした。PCR産物を、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローンニングし、そして発現ベクターを、細胞株に導入する前に、配列検証した。
膜調製及び放射性リガンド結合。
ラットTAAR1を安定的に発現するHEK−293細胞を、37℃及び5% CO2で、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間加熱不活性化した)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及び375μg/mL ジェネテシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中で、維持した。細胞を、トリプシン/EDTAを使用して培養フラスコから放出し、収集し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+不含)で2回洗浄し、4℃で5分間1’000rpmでペレット化し、凍結し、そして−80℃で保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4) 20mLに懸濁し、そしてPolytron(PT6000、Kinematica)を用いて20秒間14’000rpmでホモジナイズした。ホモジェネートを、4℃で30分間、48’000×gで遠心分離した。続いて、上澄みを除去し、そして廃棄し、そしてペレットを、Polytron(14’000rpmで20秒間)を使用して、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4) 20mLに再懸濁した。この手順を繰り返し、そして最終的なペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに再懸濁し、そしてPolytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mLアリコートを、−80℃で保存した。各々の新しい膜バッチを用いて、解離定数(Kd)を、飽和曲線によって決定した。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO2008/098857に記載されている)を、計算されたKd値に等しい濃度で使用し、それは通常、約2.3nMであり、放射性リガンドの約0.2%の結合、及び全結合の約85%に相当する特異的結合をもたらした。非特異的結合を、10μM非標識リガンドの存在下で結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広い範囲の濃度(10pM〜10μM)で2回ずつ試験した。試験化合物(20μL/ウェル)を、96深ウェルプレート(TreffLab)に移し、そしてMgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)(結合緩衝液) 180μL、3.3×KdのnM濃度の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン 300μL、及び膜 500μL(1mL当たり50μgタンパク質で再懸濁した)を加えた。96深ウェルプレートを、4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及び予めポリエチレンイミン(0.3%)中に1時間浸漬させたガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)を通す急速濾過によって終了し、そして冷結合緩衝液 1mLで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer) 45μLの添加後、Unifilter-96プレートを密閉し、そして1時間後、放射活性(ratioactivity)を、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を使用して計数した。
膜調製及び放射性リガンド結合。
マウスTAAR1を安定的に発現するHEK−293細胞を、37℃及び5% CO2で、ウシ胎仔血清(10%、56℃で30分間加熱不活性化した)、ペニシリン/ストレプトマイシン(1%)及び375μg/mL ジェネテシン(Gibco)を含有するDMEM高グルコース培地中で、維持した。細胞を、トリプシン/EDTAを使用して培養フラスコから放出し、収集し、氷冷PBS(Ca2+及びMg2+不含)で2回洗浄し、4℃で5分間1’000rpmでペレット化し、凍結し、そして−80℃で保存した。凍結ペレットを、10mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4) 20mLに懸濁し、そしてPolytron(PT6000、Kinematica)を用いて20秒間14’000rpmでホモジナイズした。ホモジェネートを、4℃で30分間、48’000×gで遠心分離した。続いて、上澄みを除去し、そして廃棄し、そしてペレットを、Polytron(14’000rpmで20秒間)を使用して、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4) 20mLに再懸濁した。この手順を繰り返し、そして最終的なペレットを、0.1mM EDTAを含有するHEPES−NaOHに再懸濁し、そしてPolytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の2mLアリコートを、−80℃で保存した。各々の新しい膜バッチを用いて、解離定数(Kd)を、飽和曲線によって決定した。TAAR1放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン(WO2008/098857に記載されている)を、計算されたKd値に等しい濃度で使用し、それは通常、約0.7nMであり、放射性リガンドの約0.5%の結合、及び全結合の約70%に相当する特異的結合をもたらした。非特異的結合を、10μM 非標識リガンドの存在下で結合した3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広い範囲の濃度(10pM〜10μM)で2回ずつ試験した。試験化合物(20μL/ウェル)を、96深ウェルプレート(TreffLab)に移し、そしてMgCl2(10mM)及びCaCl2(2mM)を含有するHEPES−NaOH(20mM、pH7.4)(結合緩衝液) 180μL、3.3×KdのnM濃度の放射性リガンド3[H]−(S)−4−[(エチル−フェニル−アミノ)−メチル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イルアミン 300μL、及び膜 500μL(1mL当たり60μgタンパク質で再懸濁した)を加えた。96深ウェルプレートを、4℃で1時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter-96プレート(Packard Instrument Company)及び予めポリエチレンイミン(0.3%)中に1時間浸漬させたガラスフィルターGF/C(Perkin Elmer)を通す急速濾過によって終了し、そして冷結合緩衝液 1mLで3回洗浄した。Microscint 40(PerkinElmer) 45μLの添加後、Unifilter-96プレートを密閉し、そして1時間後、放射活性(ratioactivity)を、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)を使用して計数した。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iで示される化合物 5 25 100 500
2. 無水ラクトース DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶質セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1. 品目1、2、3及び4を混合し、そして精製水と共に造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、そして3分間混合する;適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iで示される化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1. 品目1、2及び3を適切なミキサー内で30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、そして3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
Claims (17)
- 式:
[式中、
R1は、水素、又はハロゲン、CNもしくは低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている低級アルコキシで場合により置換されているフェニルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルコキシより選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、あるいは
ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリジニルであるか、あるいは
ハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリミジニルであるか、あるいは、
ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピラジニルであり;
R4は、水素、低級アルキル又はフェニルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−O−である]
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 化合物が、以下:
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(3−シアノフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(3−シアノフェニル)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド又は
(S)−5−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドである、請求項1又は2のいずれか一項記載の式IA−1で示される化合物。 - 化合物が、以下:
(S)−3−(3−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−4−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(2−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(2−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(4−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(2−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(3−クロロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(3−メトキシフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−クロロフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−シアノフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノフェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノフェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(4−シアノフェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(R)−3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(rac)3−(3−シアノフェニル)−N−(4−(ピロリジン−3−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−エチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
(S)−3−(3−シアノ−2−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド又は
(S)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−メチル−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
である、請求項1又は4のいずれか一項記載の式IB−1で示される化合物。 - 式IA−2:
[式中、
R1は、水素であり、
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルコキシより選択される1個以上の置換基で場合により置換されているフェニルであるか、あるいは
ハロゲン又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリジニルであるか、あるいは
ハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピリミジニルであるか、あるいは
ハロゲン、シアノ又はハロゲンで置換されている低級アルキルで場合により置換されているピラジニルであり;
Zは、結合、−CH2−又は−O−である]
で示される請求項1記載の化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。 - 化合物が、以下:
(S)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(4−シアノフェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(R)−1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(6−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(3−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(5−クロロピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(S)−1−(5−シアノピラジン−2−イル)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド又は
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
である、請求項1又は6のいずれか一項記載の式IA−2で示される化合物。 - 化合物が、
(S)−N−(4−(モルホリン−2−イル)フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
である、請求項1又は8のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項10記載の方法により製造された場合の、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日周期の障害ならびに心血管障害の処置における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日周期の障害ならびに心血管障害の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日周期の障害ならびに心血管障害の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 先に記載の発明。
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