ES2546438T3 - Derivados de pirazol - Google Patents

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ES2546438T3 ES12727632.7T ES12727632T ES2546438T3 ES 2546438 T3 ES2546438 T3 ES 2546438T3 ES 12727632 T ES12727632 T ES 12727632T ES 2546438 T3 ES2546438 T3 ES 2546438T3
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Abstract

Un compuesto de las fórmulas**Fórmula** en las que: R1 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, CN o alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7 o es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es pirimidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es pirazinilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo; Z es un enlace, - CH2- u -O- ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazol
La invención se refiere a compuestos de la fórmula 5
IA o IB R1NNNHONHZR2R3R1NNNHONHZR2R4
en las que:
10
R1 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, CN o alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior o es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno 15 o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno;
R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;
Z es un enlace, - CH2- u –O- ; 20
o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes. La presente invención abarca además todas las formas tautómeras de los compuestos de las fórmulas IA e IB.
25
Ahora se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas IA e IB tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs), en especial con el TAAR1.
Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los 30 trastornos psicóticos como son la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, por ejemplo los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo 35 circadiano y los trastornos cardiovasculares.
Algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de sedación) que se han publicado para los compuestos que pueden fijarse sobre los receptores adrenérgicos (WO 02/076950, WO 97/12874 o EP 0717 037), pueden considerarse efectos secundarios no deseables en el caso de medicamentos 40 destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, antes descritas. Por lo tanto, sería deseable obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a los receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención poseen selectividad para el receptor TAAR1 con preferencia sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad frente a los receptores adrenérgicos alfa- 1 y alfa- 2 humanos y murinos. 45
Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan roles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1]. Su síntesis y almacenaje, así como su degradación y reabsorción después de la liberación, están estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas provoca la alteración de la función cerebral en muchos estados 50 patológicos [2- 5]. Un segundo grupos de compuestos amínicos endógenos, las llamadas aminas traza (TAs) se solapan significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TAs incluyen a la p- tiramina, β- feniletilamina, triptamina y octopamina, que están
presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo general en niveles más bajos que las aminas biogénicas clásicas [6].
Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los dolores de 5 cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8, 9].
Durante mucho tiempo se ha formulado como hipótesis la existencia de los receptores específicos de las TA en base a los sitios de fijación de las TA de alta afinidad anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de 10 otros mamíferos [10, 11]. Se cree, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TAs están mediados por los mecanismos bien conocidos de las aminas biogénicas clásicas, ya sea desencadenando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción o provocando su “reacción cruzada” con sus sistemas receptores [9, 12, 13]. Este panorama cambió significativamente con la reciente identificación de diversos componentes del nuevo grupo de los GPCRs, los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) [7, 14]. Hay 9 genes TAAR en los humanos 15 (incluidos 3 pseudo- genes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén). Los genes de TAAR no contienen intrones (salvo una excepción: el TAAR2 contiene 1 intrón) y están ubicados en sitios contiguos dentro del mismo segmento cromosómico. La relación filo- genética de los genes de receptor, de acuerdo con la comparación de similitudes del farmacóforo GPCR en profundidad y los datos farmacológicos, sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14]. El TAAR1 está en un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1- 4) altamente 20 conservados entre humanos y roedores. Las TAs activan a los TAAR1 través de los Gαs. Se ha demostrado que la desregulación de los TAs contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos de TAAR1 tienen un potencial elevado para el tratamiento de estas enfermedades. 25
Por consiguiente, existe un amplio interés por mejor los conocimientos acerca de los receptores asociados con las aminas traza.
Referencias citadas 30
1 Deutch, A.Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters, en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, y Squire, L.R., coords.), pp. 193- 234, Academic Press, 1999;
2 Wong, M.L. y Licinio, J., Research and treatment approaches to depression; Nat. Rev. Neurosci. 2, 343- 351, 2001;
3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence; 35 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237- 260, 2001;
4 Tuite, P. y Riss, J., Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson’s disease; Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335- 1352, 2003;
5 Castellanos, F.X. y Tannock, R., Neuroscience of attention- deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617- 628, 2002; 40
6 Usdin, Earl y Sandler, Merton, coordinadores; Psychopharmacology Series, vol. 1: Trace Amines and the Brain [actas de un grupo de estudio de la 14ª convención anual del American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976);
7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274- 281, 2005; 45
8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90- 97, 2003;
9 Premont, R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474- 9475, 2001;
10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high- affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain 50 Res. 106, 285- 291, 1995;
11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94- 101, 1986;
12 Dyck, L.E., Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149- 1156, 1989; 55
13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199- 210, 1988;
14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein- coupled receptors; Genomics 85, 372- 385, 2005.
60
Son objetos de la presente invención los nuevos compuestos de las fórmulas IA e IB y sus sales farmacéuticamente aceptables, su empleo para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados con las aminas traza, su obtención y los medicamentos basados en un compuesto según la invención para el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de 65
atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la temperatura corporal, la 5 homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y la diabetes.
10
Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butilo, i- butilo, 2- butilo, t- butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi inferior” indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado 15 definido antes y está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término “halógeno” indica cloro, yodo, flúor o bromo.
Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi inferior sustituido por halógeno” indica un grupo alcoxi, en el que por lo 20 menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno.
El término “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” abarca las sales formadas por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano- 25 sulfónico, ácido p- toluenosulfónico y similares.
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IA- 1
IA- 1 (R)nNNNHONHR2R3Z
en la que: 30
R es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
Z es un enlace, - CH2- u –O- ; 35
n es el número 1 ó 2; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
(S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamida 40
(S)- 5- (3- cianofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 5- (3- cianofenil)- 4- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 5- (5- ciano- 2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 5- (3- ciano- 4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida o
(S)- 5- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida. 45
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IB- 1
IB- 1 (R)nNNNHONHR2R4Z
en la que:
R es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior; 5
R4 es hidrógeno o alquilo inferior;
Z es un enlace, - CH2- u –O- ;
n es el número 1 ó 2; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
10
(S)- 3- (3- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (3- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 4- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida 15
(S)- 3- (4- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (2- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (2- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (3,4- dimetoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 20
(R)- 3- (4- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(R)- 3- (2- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (4- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(R)- 3- (3- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(R)- 3- (3- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 25
(S)- 3- (3- clorofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(R)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (4- cianofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (4- fluorfenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (3- metoxifenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 30
(S)- 3- (3- cianofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (3- cianofenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (4- cianofenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida (S)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (piperidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(R)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (piperidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 35
(rac)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (pirrolidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
(S)- 3- (3- ciano- 2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida o
(S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida. 40
Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IA- 2,
IA- 2 R1NNNHONHR2R3Z
en la que:
45
R1 es hidrógeno
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R3 fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; 5
Z es un enlace, - CH2- u –O- ;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes:
(S)- 1- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(R)- 1- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 10
(S)- 1- (5- cloropiridin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)piridin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 1- (4- cianofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(R)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)piridin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 15
(R)- 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)pirimidin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 1- (6- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 1- (3- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 1- (5- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 20
(S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (6- (trifluormetil)pirimidin- 4- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (6- (trifluormetil)pirazin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
(S)- 1- (5- cianopirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida o
(S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (2- (trifluormetil)pirimidin- 4- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida.
25
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IB- 2,
IB- 2 NNNHONHR2R4ZR1
en la que: 30
R1 es hidrógeno;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior;
R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;
Z es un enlace, - CH2- u –O- ; 35
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo el compuesto siguiente:
(S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida.
Los compuestos presentes de las fórmulas IA e IB y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por 40 métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en:
a) eliminar el grupo protector de N de los compuestos de las fórmulas
45
4- A o 4- B R1NNNHONZR2R3PGR1NNNHONZR2R4PG
para formar un compuesto de las fórmulas
IA o IB R1NNNHONHZR2R3R1NNNHONHZR2R4
5
en las que PG es un grupo protector de N, elegido entre - C(O)O- tert- butilo y las demás definiciones son las que se indican anteriormente y,
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de las fórmulas IA e IB de la presente invención puede efectuarse por métodos de 10 síntesis sucesivos o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los siguientes esquemas 1- 3 y en la descripción de 54 ejemplos específicos. Los expertos ya conocen los métodos necesarios para efectuar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario. 15
Con mayor detalle, los compuestos de las fórmulas IA e IB pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos que se indican en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para cada paso de reacción individual. El orden de la reacción no se limita al representado en los esquemas de 1 a 3, sino que, en función de los materiales de partida y de su reactividad correspondiente, 20 podrá alterarse a voluntad el orden de los pasos de reacción. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Procedimiento general
Esquema 1
NH2NZOONH2NOOONH2NOONH2NOOR1NNR2R3ClOR1NNR2R3ONHNZOOR1NNR2R3ONHNHZR1NNR2R3OHO2 Aformación de amida Aformación deamida3-A-24-AIA Beliminación delgrupo protectorempleando por ejemplo2-a2-b2-c3-A-1
5
Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
Paso A: La formación de amida puede efectuarse por reacción de condensación entre una amina 2 y compuestos cloruro de ácido 3- A- 2 en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1,2- dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo el éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de una base orgánica, por ejemplo 10 la trietilamina o la N,N- diisopropiletilamina. Los ejemplos de aminas 2 apropiadas incluyen a los derivados de morfolina protegidos sobre N, por ejemplo el compuesto 2- a [CAS 1002726- 96- 6], los derivados de piperidina, por ejemplo el 2- b [CAS 875798- 79- 1], los derivados de pirrolidina, por ejemplo el 2- c [CAS 908334- 28- 1].
Las condiciones preferidas son: la trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 18 horas. 15
Como alternativa, la formación de amida formación puede llevarse a cabo por una reacción de condensación entre una amina 2 y los ácidos carboxílico 3- A- 1 en presencia de un agente de condensación del tipo DCC, EDC, TBTU, HBTU o HATU, en presencia de una base orgánica, por ejemplo la trietil- amina, N,N- diisopropiletilamina o N-
metilmorfolina, en disolventes halogenados del tipo DMF, diclorometano o 1,2- dicloroetano o de disolventes etéreos, por ejemplo el éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME.
Las condiciones preferidas son: el HBTU con N- metil- morfolina en DMF a 60ºC durante 18 horas.
5
Paso B: La eliminación del grupo BOC protector de N puede efectuarse con ácidos inorgánicos, por ejemplo el HCl, H2SO4 o H3PO4 o con ácidos orgánicos, por ejemplo el CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p- toluenosulfónico, en disolventes del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, dioxano, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
Las condiciones preferidas son: HCl en dioxano a 60ºC durante 1- 20 h. 10
Esquema 2
NH2NZOONH2NOOONH2NOONH2NOOR1NNOHOR2R4R1NNR2ONHNZOOR4NNClOR2R4R1R1NNR2ONHNHZR42 Aformación deamida Aformación deamida3-B-24-BIB Beliminación delgrupo protectorempleando por ejemplo2-a2-b2-c3-B-1 15
Las condiciones del proceso son las mismas que se han descrito para el esquema 1.
Esquema 3
NH2NZOOR3ONNXR2ONHNOHR2ONHNZOONHNR2R3YR3ONHNZOONNR2R3ONHNHZNNR22 Cformación deamida4-A-2IA-2 Deliminación delgrupo protector+ Aformación de amida+6 Bformación delenlace CN58a X=Cl8b X= OH+7
en el que: 5
Y es halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es fenilo opcionalmente sustituido por uno más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por 10 halógeno; y Z es un enlace, - CH2- u –O- ;
Paso A: la formación de la amida 6 puede llevarse a cabo por una reacción de condensación entre una amina 2 y el ácido 1H- pirazol- 3- carboxílico 5, empleando un reactivo selectivo de condensación, por ejemplo el cloruro de 4- (4,6- dimetoxi- 1,3,5- triazin- 2- il)- 4- metilmorfolinio, en un disolvente del tipo metanol, etanol o isopropanol, a una 15 temperatura de 0ºC a 50ºC, durante un tiempo de 1 h a 24 h.
Las condiciones preferidas son: el uso del cloruro de 4- (4,6- dimetoxi- 1,3,5- triazin- 2- il)- 4- metilmorfolinio en metanol a 0ºC durante 1 h y posterior agitación a temperatura ambiente durante 18 horas.
20
Los ejemplos de aminas 2 apropiadas incluyen los derivados de morfolina protegidos sobre N, por ejemplo el compuesto 2- a [CAS 1002726- 96- 6]; los derivados de piperidina, por ejemplo el 2- b [CAS 875798- 79- 1]; los derivados de pirrolidina, por ejemplo el 2- c [CAS 908334- 28- 1].
Paso B: la formación del enlace C- N puede llevarse a cabo por tratamiento de un haluro de arilo 7 o haluro de 25 heteroarilo 7 con pirazol 6 en presencia de un catalizador de paladio o cobre, un ligando y una base, en disolventes del tipo dioxano, DME, THF, tolueno, DMF y DMSO, a temperaturas elevadas, realizando por ejemplo una reacción de Buchwald- Hartwig catalizada con paladio.
Las condiciones preferidas son: en un tubo sellado se calienta a 100ºC durante una noche un complejo catalítico de 30 cloroformo y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, 9,9- di- metil- 4,5- bis(difenilfosfino)xanteno catalítico (xantphos) y carbonato de cesio en dioxano con arreglo a una modificación del procedimiento de van Leeuwen y colaboradores (Tetrahedron Lett. 40, 3789- 3790, 1999).
En caso de que el haluro de arilo 7 o el haluro de heteroarilo 7 se active por la sustitución nucleófila en marcha, debida a la presencia de sustituyentes que aceptan electrones, con preferencia en presencia de un grupo trifluormetilo, la condensación con el pirazol 6 puede llevarse a cabo por reacción de estos compuestos en presencia de una base, por ejemplo la diisopropiletilamina, trietil- amina, carbonato potásico o hidruro sódico, en un disolvente del tipo isopropanol, dioxano, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida o dimetilformamida, a una temperatura entre 5 50ºC y 140ºC, durante un tiempo de 1 hora a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: calentar la mezcla de los compuestos 6 y 7 con carbonato potásico en dimetil- acetamida a 120ºC durante 20 horas.
10
Paso C: la formación de amida puede llevarse a cabo por una reacción de condensación entre una amina 2 y compuestos cloruro de ácido 8a en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1,2- dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de una base orgánica, por ejemplo la trietilamina o la N,N- diisopropiletilamina.
15
Las condiciones preferidas son: trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 18 horas.
Como alternativa, la formación de amida puede realizarse por una reacción de condensación entre una amina 2 y ácidos carboxílicos 8b en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo el DCC, EDC, TBTU, HBTU o HATU, en presencia de una base orgánica, por ejemplo la trietilamina, N,N- diisopropiletilamina o N- metilmorfolina, 20 en disolventes halogenados del tipo DMF, diclorometano o 1,2- dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME.
Las condiciones preferidas son: HBTU con N- metil- morfolina en DMF a 60ºC durante 18 horas.
25
Paso D: La eliminación del grupo BOC protector de N puede efectuarse con ácidos inorgánicos, por ejemplo con HCl, H2SO4 o H3PO4 o con ácidos orgánicos, por ejemplo el CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o el ácido p- toluenosulfónico, en disolventes del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, dioxano, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
Las condiciones preferidas son: HCl en dioxano a 60ºC durante 1- 20 h. 30
El mismo procedimiento general descrito en el esquema 3 puede realizarse para la obtención de compuestos de la fórmula IB- 2.
Aislamiento y purificación de los compuestos 35
El aislamiento y purificación de los compuestos y de los compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de alta presión o de baja presión o por una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento pueden encontrarse en relación 40 con las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo, como es obvio, pueden utilizarse también otros procedimientos equivalentes de separación y aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse por HPLC quiral.
Sales de los compuestos de las fórmulas IA e IB 45
Los compuestos de las fórmulas IA e IB son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión puede realizarse por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o de ácidos orgánicos, por ejemplo de ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, 50 ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p- toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por ejemplo, se disuelve la base libre en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo en éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y se añade el ácido en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente y puede disolverse en un disolvente menos polar. 55
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de las fórmulas IA e IB pueden convertirse en las bases libres correspondientes por tratamiento por lo menos una cantidad estequiométrica equivalente de una base idónea, por ejemplo del hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y similares.
Ejemplo 1
clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNNHONHO
a) (S)- 2- (4- (5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)- morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo 5
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se mezclan el (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (100 mg, 359 µmoles, 1,00 eq.), el ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico (87,9 mg, 467 µmoles, 1,3 eq.) (CAS- 1134- 49- 2), N- metilmorfolina (109 mg, 118 µl, 1,08 mmoles, 3 eq.) y HBTU (204 mg, 539 µmoles, 1,5 eq.) con DMF (3,75 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 16,5 horas. Se vierte la mezcla sobre agua (10 ml) y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se 10 concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (6 g de gel de sílice (63- 200A), eluyente: heptano/EtOAc = 2:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (120 mg, 74,5%). EM (ISP): 449,5 ([M+H]+).
b) clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamida 15
A una solución del (S)- 2- (4- (5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (120 mg, 268 µmoles, 1,00 eq.) en dioxano (0,5 ml) se le añade HCl 4M en dioxano (1,00 ml, 4,01 mmoles, 15 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 2 h. Se añaden a la mezcla 10 ml de dioxano, se filtra la suspensión, se lava con éter y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (82,3 mg, 79,9%). EM (ISP): 349,2 ([M+H]+). 20
Obtención del (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo:
Paso a): (S)- 2- (4- bromofenil)morfolina:
25
Se separan 2,27 g de la (RS)- 2- (4- bromo- fenil)- morfolina (CAS- 1131220- 82- 0) en una columna Chiralpak IA (8x32 cm) empleando n- heptano/etanol (1:11) + 0,1% de DEA.
(S)- 2- (4- bromo- fenil)- morfolina: se recoge entre 7,6 min y 9,4 min.
Rendimiento: 0,97 g (42,9%) con un 97,4% de e.e.
(R)- 2- (4- bromo- fenil)- morfolina: se recoge entre 9,8 min y 13,9 min. 30
Rendimiento: 0,99 g (43,6%) con 97,4% de e.e.
Paso b) (S)- 2- (4- bromofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo
Se tratan la (S)- 2- (4- bromo- fenil)- morfolina (36,3 g, 150 mmoles) y la N,N- diisopropiletilamina (23,3 g, 31,4 ml, 180 mmoles) en THF (360 ml) con dicarbonato de di- tert- butilo (39,3 g, 180 mmoles). Se agita la mezcla 35 reaccionante a t. amb. durante 17 h, se concentra con vacío, se diluye con acetato de etilo, se lava con ácido cítrico 1M (2x100 ml), se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Se cristaliza el material en bruto en hexano, obteniéndose 47,1 g (92%) del (S)- 2- (4- bromofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 344,1 ([M+H]+).
40
Paso c) (S)- 2- (4- (difenilmetilenoamino)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo:
En atmósfera de argón se disuelven el (S)- 2- (4- bromofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (47 g, 137 mmoles), difenilmetanimina (29,9 g, 27,6 m, 165 mmoles), BINAP (6,41 g, 10,3 mmoles) y Pd2(dba)3 (3,14 g, 3,43 mmoles) en tolueno seco y desaireado (940 ml) y se tratan con tert- butóxido sódico (18,5 g, 192 mmoles). Se agita 45 a 90ºC la mezcla de color marrón oscuro durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante de color amarillo- marrón con tolueno (700 ml), se enfría a t.amb. y se extrae dos veces con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se diluye el producto en bruto con 300 ml de hexano, se agita durante 1 h y se filtra, formándose un sólido anaranjado (68 g), que se purifica por cromatografía de columna (1,3 kg de gel de sílice, acetato de etilo al 20% en heptano). Se reúnen las fracciones, se concentran, se suspenden en hexano, se 50 agitan durante 17 h, se filtran y se secan con alto vacío, obteniéndose 54,1 g (89%) de un sólido amarillo. EM (ISP): 443,3 ([M+H]+).
Paso d) (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo
Se agita a 60ºC durante 2 h una suspensión de (S)- 2- (4- (difenilmetilenoamino)fenil)morfolina- 4- carboxilato de 55 tert- butilo (54,1 g, 122 mmoles), formiato amónico (116 g, 1,83 moles) y Pd al 5 % sobre C (6,5 g, 3,06 mmoles) en metanol (930 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y agua. Se extrae la fase orgánica dos veces con HCl 0,5M. Se reúnen las fases acuosas, se basifican con NaOH 2M y se
extraen dos veces con DCM. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se filtran y se secan con vacío, obteniéndose 31,95 g de un sólido blanco mate. EM (ISP): 279,1 ([M+H]+).
Ejemplo 2
clorhidrato de la (S)- 3- (3- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 5
NHNNHONHOCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- cloro- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 595610- 50- 7) en lugar del ácido 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 10 383,12 ([M+H]+).
Ejemplo 3
clorhidrato de la (S)- 3- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
15
NHNNHONHOF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (4- fluor- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 870704- 22- 6) en lugar del ácido 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 367,15 ([M+H]+). 20
Ejemplo 4
clorhidrato de la (S)- 3- (3- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
25 NHNNHONHOO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- metoxi- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 834868- 54- 1) en lugar del ácido 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 379,17 ([M+H]+).
30
Ejemplo 5
clorhidrato de la (S)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)- fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHO
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 1- metil- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 10250- 64- 3) en lugar del ácido 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 363,18 ([M+H]+).
Ejemplo 6
clorhidrato de la (S)- 4- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)- fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNHNHONHO
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 4- metil- 5- fenil- 2H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 879770- 33- 9) en lugar del ácido 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP): 363,5 ([M+H]+).
Ejemplo 7 10
clorhidrato de la (S)- 3- (4- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNHNHONHOO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (4- metoxi- fenil)- 2H- 15 pirazol- 3- carboxílico (CAS- 27069- 16- 5) en lugar del ácido 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 379,4 ([M+H]+).
Ejemplo 8
clorhidrato de la (S)- 3- (2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 20
NNHNHONHOF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (2- fluor- fenil)- 2H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 859155- 87- 6) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 25 367,1 ([M+H]+).
Ejemplo 9
clorhidrato de la (S)- 3- (2- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
30
NNHNHONHOO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (2- metoxi- fenil)- 2H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 834868- 54- 1) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 379,4 ([M+H]+). 35
Ejemplo 10
clorhidrato de la (S)- 3- (2- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNHNHONHOCl
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (2- clorofenil)- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 890621- 13- 3) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 383,2 ([M+H]+).
Ejemplo 11 10
clorhidrato de la (S)- 3- (3,4- dimetoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNHNHONHOOO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3,4- dimetoxi- fenil)- 2H- 15 pirazol- 3- carboxílico (CAS- 909857- 88- 1) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP): 409,3 ([M+H]+).
Ejemplo 12
clorhidrato de la (R)- 3- (4- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 20
NNHNHONHOCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo en lugar del (S)- 2- (4- amino- fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 3- (4- 25 cloro- fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 54006- 63- 2) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP): 383,1 ([M+H]+).
Obtención de (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo:
30
Paso a) (R)- 2- (4- bromofenil)morfolina:
Se separan 2,27 g de la (RS)- 2- (4- bromo- fenil)- morfolina (CAS- 1131220- 82- 0) en una columna Chiralpak IA (8x32 cm) empleando n- heptano/etanol (1:11) + 0,1% de DEA.
(S)- 2- (4- bromo- fenil)- morfolina: se recoge entre 7,6 min y 9,4 min. 35
Rendimiento: 0,97 g (42,9%) con un 97,4% de e.e.
(R)- 2- (4- bromo- fenil)- morfolina: se recoge entre 9,8 min y 13,9 min.
Rendimiento: 0,99 g (43,6%) con un 97,4% de e.e.
Paso b) (R)- 2- (4- bromofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo: 40
Se tratan la (R)- 2- (4- bromofenil)morfolina (6 g, 24,8 mmoles) y N,N- diisopropiletilamina (3,84 g, 5,19 ml, 29,7 mmoles) en THF (60 ml) con dicarbonato de di- tert- butilo (6,49 g, 29,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 17 h, se concentra con vacío, se diluye con acetato de etilo, se lava con ácido cítrico 1M, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Se cristaliza el material en bruto en heptano/acetato de etilo, 45 obteniéndose 8,48 g (87%) del (R)- 2- (4- bromofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo en forma de sólido blanco. EM (ISP): 344,1 ([M+H]+).
Paso c) (R)- 2- (4- (difenilmetilenoamino)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo:
En atmósfera de argón se disuelven el (R)- 2- (4- bromofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (5,4 g, 15,8 mmoles), difenilmetanimina (3,43 g, 3,17 ml, 18,9 mmoles), BINAP (737 mg, 1,18 mmoles) y Pd2(dba)3 (361 mg, 0,39 mmoles) en tolueno seco y desaireado (108 ml) y se tratan con tert- butóxido sódico (2,12 g, 22,1 mmoles). Se agita 5 la mezcla de color marrón oscuro a 90ºC durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante de color amarillo- marrón con tolueno (100 ml), se enfría a t.amb. y se extrae dos veces con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se diluye el producto en bruto con 50 ml de hexano, se agita durante 1 h y se filtra, formándose un sólido amarillo (7,4 g) que se purifica por cromatografía de columna (50 g gel de sílice, acetato de etilo del 5% al 15% en heptano). Se reúnen las fracciones, se concentran, se suspenden en hexano, se 10 agitan durante 17 h, se filtran y se secan con alto vacío, obteniéndose 6,15 g (86%) de un sólido amarillo. EM (ISP): 443,4 ([M+H]+).
Paso d) (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo:
15
Se agita a 60ºC durante 2 h una suspensión del (R)- 2- (4- (difenilmetilenoamino)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (6 g, 13,6 mmoles), formiato amónico (12,8 g, 203 mmoles) y Pd al 5 % sobre C (721 mg, 0,339 mmoles) en metanol (103 ml). Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y agua. Se extrae la fase orgánica dos veces con HCl 0,5M. Se reúnen las fases acuosas, se basifican con NaOH 2M y se extrae dos veces con DCM. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se filtran y se secan con 20 vacío, obteniéndose 3,04 g de un sólido blanco mate. EM (ISP): 279,1 ([M+H]+).
Ejemplo 13
clorhidrato de la (R)- 3- (2- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
25
NNHNHONHOCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 3- (2- clorofenil)- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 890621- 13- 3) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- 30 pirazol- 5- carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP): 383,1 ([M+H]+).
Ejemplo 14
clorhidrato de la (S)- 3- (4- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
35
NNHNHONHOCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (4- clorofenil)- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 54006- 63- 2) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP): 383,1 ([M+H]+). 40
Ejemplo 15
clorhidrato de la (R)- 3- (3- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
45 NNHNHONHOCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 3- (3- clorofenil)- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 595610- 50- 7) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 383,1 ([M+H]+).
5
Ejemplo 16
clorhidrato de la (R)- 3- (3- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNHNHONHOO
10
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 3- (3- metoxifenil)- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 890591- 64- 7) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 379,2 ([M+H]+).
15
Ejemplo 17
clorhidrato de la (S)- 3- (3- clorofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHOCl
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- cloro- fenil)- 2- metil- 2H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 93618- 32- 7) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 397,1 ([M+H]+).
Ejemplo 18 25
clorhidrato de la (S)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)- fenil)- 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NNNHONHO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 1- metil- 5- fenil- 1H- pirazol- 30 3- carboxílico (CAS- 10199- 53- 8) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP): 363,2 ([M+H]+).
Ejemplo 19
clorhidrato de la (R)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)- fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida 35
NNNHONHO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de 40
tert- butilo y el ácido 1- metil- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 10250- 64- 3) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 363,3 ([M+H]+).
Ejemplo 20
clorhidrato de la (S)- 5- (3- cianofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 5
NHNNHONHONC
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- ciano- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1242427- 10- 6) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido 10 ligeramente marrón. EM (ISP): 374,0 ([M+H]+).
Ejemplo 21
clorhidrato de la (S)- 3- (4- cianofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
15
NNNHONHONC
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (4- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP): 388,0 ([M+H]+). 20
Obtención del ácido 3- (4- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico:
Paso a) (Z)- 4- (4- cianofenil)- 2- hidroxi- 4- oxobut- 2- enoato de etilo:
25
En un frasco seco y en atmósfera de argón se introduce el sodio (317 mg, 13,8 mmoles, 1,00 eq.) en porciones sobre etanol (9,0 ml). (La temperatura sube a 60ºC.) Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC. Se le añade por goteo el oxalato de dietilo (2,01 g, 1,87 ml, 13,8 mmoles, 1,00 eq.) y después el 4- acetilbenzonitrilo (2 g, 13,8 mmoles, 1,00 eq.) en etanol (3,00 ml). Se forma un sólido blanco. Se agita la mezcla reaccionante con un agitador mecánico durante una noche y se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF. Se concentra la mezcla 30 reaccionante con vacío. Se enfría el residuo a 0ºC y se añade agua al frasco. Se añade HCl 1M a esta solución (pH = 3) y se extrae esta solución dos veces con EtOAc. Se lava la fase orgánica tres veces con 20 ml de salmuera. Se seca la fase orgánica resultante con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío, formándose un sólido blanco mate. Se mezcla este sólido blanco mate con éter a 0ºC. Se filtra la suspensión, obteniéndose un sólido blanco (2,082 g, 61,6%). 35
Paso b) 3- (4- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxilato de etilo:
En atmósfera de argón se disuelve el (Z)- 4- (4- cianofenil)- 2- hidroxi- 4- oxobut- 2- enoato de etilo (500 mg, 2,04 mmoles, 1,00 eq.) en etanol (10 ml) a t.amb. Se añade por goteo la metilhidrazina (95,9 mg, 110 µl, 2,04 mmoles, 40 1,00 eq.) (la solución vira al amarillo). Se agita la solución a t.amb. durante una noche, se calienta a 50ºC durante 6 h, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (20 g) heptano/EtOAC = 9/1, obteniéndose el pirazol esperado (173 mg, 33,2%) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 256,3 ([M+H]+).
45
Paso c) ácido 3- (4- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico:
A una solución de 3- (4- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxilato de etilo (70 mg, 274 µmoles, 1,00 eq.) en THF (5 ml) y MeOH (1,00 ml) se le añade LiOH 1M (548 µl, 548 µmoles, 2 eq.). Se agita la mezcla durante a t.amb. durante aprox. 8 h, se trata con agua y HCl 1N (pH = 3). Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se 50 reúnen las fases orgánicas resultantes, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado (55 mg, 88,3%) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 228,2 (M+1).
Ejemplo 22
clorhidrato de la (S)- 3- (4- fluorfenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHOF
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (4- fluor- fenil)- 2- metil- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 943863- 70- 5) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP): 381,1 ([M+H]+).
Ejemplo 23 10
clorhidrato de la (S)- 3- (3- metoxifenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHOO
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- metoxi- fenil)- 2- metil- 15 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1022575- 47- 8) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP): 381,1 ([M+H]+).
Ejemplo 24
clorhidrato de la (S)- 3- (3- cianofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 20
NNNHONHOCN
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (3- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP): 25 388,0 ([M+H]+).
Obtención del ácido 3- (3- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico: de modo similar al ácido 3- (4- ciano- fenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico, descrito en el ejemplo 21.
30
Ejemplo 25
clorhidrato de la (S)- 3- (3- cianofenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHOCN
35
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (3- cianofenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 5- carboxílico en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP): 402,1 ([M+H]+).
Obtención del ácido 3- (3- cianofenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 5- carboxílico: de modo similar al ácido 3- (4- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico, descrito en el ejemplo 21.
Ejemplo 26
clorhidrato de la (S)- 3- (4- cianofenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 5
NNNHONHONC
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (4- cianofenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 5- carboxílico en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP): 402,1 10 ([M+H]+).
Obtención del ácido 3- (4- cianofenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 5- carboxílico: de modo similar al ácido 3- (4- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico, descrito en el ejemplo 21.
15
Ejemplo 27
clorhidrato de la (S)- 5- (3- cianofenil)- 4- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNNHONHOCN
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- cianofenil)- 4- metil- 1H- pirazol- 3- carboxílico en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido marrón. EM (ISP): 388,1 ([M+H]+).
Obtención del ácido 5- (3- cianofenil)- 4- metil- 1H- pirazol- 3- carboxílico:
25
Paso a) (Z)- 4- (3- cianofenil)- 1- etoxi- 3- metil- 1,4- dioxo- but- 2- en- 2- olato de litio:
En atmósfera de argón, a una solución de LiHMDS 1M en THF (7,94 ml, 7,94 mmoles, 1,00 eq.) en Et2O (50 ml) agitada con agitador magnético se le añade por goteo a - 78ºC una solución del 3- propionil- benzonitrilo (1,264 g, 7,94 mmoles, 1,00 eq.) en Et2O (10,0 ml). Después se agita la mezcla a la misma temperatura durante 45 min más y 30 se le añade por goteo el oxalato de dietilo (1,22 g, 1,13 ml, 8,34 mmoles, 1,05 eq.). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 3 días. Se recoge por filtración el precipitado formado, se lava con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose la sal de litio deseada en forma de sólido amarillo (929 mg, 44,1%).
Paso b) 5- (3- cianofenil)- 4- metil- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo: 35
A una solución de (Z)- 4- (3- cianofenil)- 1- etoxi- 3- metil- 1,4- dioxobut- 2- en- 2- olato de litio (400 mg, 1,51 mmoles, 1,00 eq.) en etanol (10 ml) se le añade a t.amb. el clorhidrato de hidrazina (113 mg, 1,65 mmoles, 1,093 eq.), formándose una solución anaranjada. Se agita la mezcla resultante a la misma temperatura durante una noche. Pasado 1 día se elimina el disolvente a presión reducida y se añade salmuera a la mezcla. Se extrae la solución dos 40 veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado en forma de goma amarilla (114 mg, 26,6%). EM (ISP): 256,0 ([M+H]+).
Paso c) ácido 3- (3- cianofenil)- 1- metil- 1H- pirazol- 5- carboxílico:
45
A una solución del 5- (3- cianofenil)- 4- metil- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo (100 mg, 392 µmoles, 1,00 eq.) en THF (5 ml) y MeOH (1,00 ml) se le añade el LiOH 1M (2,35 ml, 2,35 mmoles, 6 eq.). Se agita la mezcla durante una noche. Se añade agua y HCl 1N (pH = 1) al residuo, se extrae esta fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas resultantes, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto deseado (52 mg, 52,6%) en forma de sólido amarillo. EM (ISP): 228,1 (M+1). 50
Ejemplo 28
clorhidrato de la (S)- 5- (5- ciano- 2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNNHONHOCNF
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (5- ciano- 2- fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido marrón. EM (ISP): 392,0 ([M+H]+).
Obtención del ácido 5- (5- ciano- 2- fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico: de modo similar al ácido 5- (3- ciano- fenil)- 4- metil- 1H- pirazol- 3- carboxílico, descrito en el ejemplo 21. 10
Ejemplo 29
clorhidrato de la (S)- 1- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
15 NNNHONHOF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 1- (4- fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1152535- 34- 6) en THF en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico en DMF. Sólido blanco. EM (ISP): 367,0 ([M+H]+).
20
Ejemplo 30
clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHO
25
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 1- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico (CAS- 1133- 77- 3) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 349,1 ([M+H]+).
Ejemplo 31 30
clorhidrato de la (R)- 1- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NNNHONHOF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- 35 carboxilato de tert- butilo en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)- morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 1- (4-
fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1152535- 34- 6) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 367,0 ([M+H]+).
Ejemplo 32
clorhidrato de la (S)- 1- (5- cloropiridin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 5
NNNHONHONCl
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47 empleando la 2- bromo- 5- cloropiridina en lugar de la 2- cloro- 5- (trifluormetil)pirimidina en el paso b). Sólido blanco mate. EM (ISP): 384,2 ([M+H]+). 10
Ejemplo 33
clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)piridin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
15 NNNHONHONCF3
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47 empleando la 2- bromo- 5- (trifluormetil)piridina en lugar de la 2- cloro- 5- (trifluormetil)pirimidina en el paso b). Sólido blanco. EM (ISP): 418,2 ([M+H]+).
Ejemplo 34 20
clorhidrato de la (S)- 1- (4- cianofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NNNHONHOCN
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47 empleando el 2- bromo- benzonitrilo en lugar de 25 la 2- cloro- 5- (trifluormetil)pirimidina en el paso b). Sólido blanco mate. EM (ISP): 374,3 ([M+H]+).
Ejemplo 35
clorhidrato de la (R)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)piridin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
30
NNNHONHONCF3
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)- morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 1- (5- tri- fluormetil- piridin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1006962- 72- 6) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 418,2 ([M+H]+). 5
Ejemplo 36
clorhidrato de la (S)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (piperidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
10 NNHNHONHCN
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- ciano- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1242427- 10- 6) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 372,0 ([M+H]+).
15
Ejemplo 37
clorhidrato de la (R)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (piperidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNHNHONHCN
20
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo en lugar del (S)- 2- (4- amino- fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 5- (3- ciano- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1242427- 10- 6) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 372,0 ([M+H]+).
25
Ejemplo 38
clorhidrato de la (rac)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (pirrolidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNHNHOCNNH
30
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el 3- (4- amino- fenil)- pirrolidina- 1- carboxilato de tert- butilo (CAS- 908334- 28- 1) en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y el ácido 5- (3- ciano- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (CAS- 1242427- 10- 6) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 357,8 ([M+H]+).
35
Ejemplo 39
clorhidrato de la (S)- 5- (3- ciano- 4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NNHNHONHOCNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- ciano- 4- fluor- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (obtenido del modo indicado a continuación: a- d) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 392,1 ([M+H]+). 5
Obtención del ácido 5- (3- ciano- 4- fluor- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico:
a) (Z)- 4- (3- bromo- 4- fluorfenil)- 1- etoxi- 1,4- dioxobut- 2- en- 2- olato de litio: a una solución 1M de LiHMDS en THF (9,22 ml, 9,22 mmoles, 1 eq.) agitada con agitador magnético se le añade a - 78ºC el Et2O (31,2 ml), 10 formándose una solución amarilla. En atmósfera de argón se añade a esta mezcla por goteo una solución de la 1- (3- bromo- 4- fluorfenil)etanona (2 g, 9,22 mmoles, 1,00 eq.) en Et2O (15,6 ml). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 45 min más. Se le añade por goteo el oxalato de dietilo (1,41 g, 1,31 ml, 9,68 mmoles, 1,05 eq.). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 2 días más. Se recoge por filtración el precipitado formado, se lava con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose la sal de litio deseada en forma de 15 sólido ligeramente amarillo (2,677 g, 89,9%).
b) 5- (3- bromo- 4- fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo: A una solución del (Z)- 4- (3- bromo- 4- fluorfenil)- 1- etoxi- 1,4- dioxobut- 2- en- 2- olato de litio (600 mg, 1,86 mmoles, 1,00 eq.) en etanol (25 ml) se le añade a t.amb. la hidrazina monohidratada (139 mg, 2,03 mmoles, 1,093 eq.), formándose una suspensión blanca, pasada 1 h la 20 suspensión se convierte en solución. Se agita la mezcla resultante durante una noche. Después de 1 día la reacción ha finalizado. Se agita, se elimina el disolvente a presión reducida y se añade salmuera a la mezcla, se extrae la solución dos veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el 5- (3- bromo- 4- fluor- fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (460 mg, 79,1%). EM (ISP): 314,8 ([M+H]+). 25
c) 5- (3- ciano- 4- fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo: se calienta en el microondas a 160ºC durante 30 min una mezcla del 5- (3- bromo- 4- fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo (300 mg, 958 µmoles, 1,00 eq.), cianuro de cinc (65,2 mg, 556 µmoles, 0,58 eq.) y Pd(PPh3)4 (111 mg, 95,8 µmoles, 0,1 eq.) en DMF (2 ml) (almacenado con tamices moleculares). Se reparte la mezcla entre EtOAc (40 ml) y NH4OH 2N (40 ml). Se extrae la 30 fase orgánica con NH4OH 2N, se lava con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna (10 g), eluyente: heptano/EtOAc = 95/5, obteniéndose el compuesto nitrilo deseado en forma de sólido cristalino blanco (180 mg, 72,5%). EM (ISP): 260,0 ([M+H]+).
d) ácido 5- (3- ciano- 4- fluorfenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico: A una solución del 5- (3- ciano- 4- fluorfenil)- 1H- 35 pirazol- 3- carboxilato de etilo (180 mg, 694 µmoles, 1,00 eq.) en THF (5,00 ml) y MeOH (1 ml) se le añade LiOH 1M (4,17 ml, 4,17 mmoles, 6 eq.). Se agita la mezcla durante una noche. Después de la adición del LiOH, la solución vira al anaranjado. Al residuo se le añaden agua y HCl 1N (pH = 1), se extrae esta fase acuosa dos veces con acetato de etilo; se reúnen las fases orgánicas resultantes y se lavan con salmuera. Después se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado (45 mg, 22,4%) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 40 232,4 ([M+H]+).
Ejemplo 40
clorhidrato de la (S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
45
NNHNHONHOOFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3- difluormetoxi- fenil)- 2H- pirazol- 3- carboxílico (obtenido del modo indicado a continuación: a- c) en lugar del ácido 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 415,2 ([M+H]+).
Obtención del ácido 5- (3- difluormetoxi- fenil)- 2H- pirazol- 3- carboxílico: 5
a) 5- (3- difluormetoxi- fenil)- 2H- pirazol- 3- carboxilato de metilo: A una solución del (Z)- 4- (3- (difluormetoxi)fenil)- 2- hidroxi- 4- oxobut- 2- enoato de metilo (CAS- 832741- 03- 4) (800 mg, 2,94 mmoles, 1,00 eq.) en etanol (20 ml) se le añade a t.amb. el clorhidrato de hidrazina (220 mg, 3,21 mmoles, 1,093 eq.), formándose una suspensión anaranjada. Se agita la mezcla resultante a la misma temperatura durante una noche. Pasado 1 día, la reacción ha 10 finalizado. Se agita, se elimina el disolvente a presión reducida, se añade salmuera a la mezcla, se extrae la solución dos veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (630 mg, 79,9%). EM (ISP): 269,0 ([M+H]+).
b) ácido 5- (3- difluormetoxi- fenil)- 2H- pirazol- 3- carboxílico: A una solución del 5- (3- difluormetoxi- fenil)- 2H- 15 pirazol- 3- carboxilato de metilo (620 mg, 2,31 mmoles, 1,00 eq.) en THF (10 ml) y MeOH (2,00 ml) se le añade LiOH 1M (13,9 ml, 13,9 mmoles, 6 eq.), formándose una solución marrón. Se agita la mezcla durante una noche. Después de la adición del LiOH, la solución vira al anaranjado. Se añade agua y HCl 1N al residuo (pH = 1), se extrae esta fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas resultantes y se lavan con salmuera. Después se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado (510 mg, 86,8%) en 20 forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 255,0 ([M+H]+).
Ejemplo 41
clorhidrato de la (S)- 5- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
25
NNNHONHOOFF
a) (S)- 2- (4- (3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo: en un matraz de fondo redondo de 25 ml se mezclan el ácido 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxílico (515 mg, 2,03 mmoles, 1,1 eq.) (obtención descrita en el ejemplo 40), (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de 30 tert- butilo (513 mg, 1,84 mmoles, 1,00 eq.) (obtención descrita en el ejemplo 1), N- metilmorfolina (559 mg, 608 µl, 5,53 mmoles, 3 eq.), HBTU (1,05 g, 2,76 mmoles, 1,5 eq.) y DMF (2 ml), formándose una solución amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua (10 ml) y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con NaHCO3, salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran con vacío, formándose una mezcla en bruto de color marrón. Se diluye esta mezcla con heptano, se agita durante 15 35 minutos y se filtra la suspensión. Se lava el sólido resultante varias veces con heptano, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido marrón (550 mg, 58,0%).
b) (S)- 2- (4- (5- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo y (S)- 2- (4- (3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 5- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de 40 tert- butilo: a una mezcla del (S)- 2- (4- (3- (3- (difluormetoxi)- fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (70 mg, 136 µmoles, 1,00 eq.), carbonato potásico (41,4 mg, 299 µmoles, 2,2 eq.) y DMF (2 ml) se le añade el yodoetano (25,5 mg, 13,2 µl, 163 µmoles, 1,2 eq.) y se agita a t.amb. durante una noche. Se añade agua a la mezcla resultante y se extrae la fase orgánica con agua y salmuera, se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose compuesto en bruto en forma de mezcla de isómeros, que 45 se separan por cromatografía de columna (cartucho de 10 g), obteniéndose el (S)- 2- (4- (5- (3- (difluor- metoxi)fenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)- morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (17 mg, 23,0%) y el (S)- 2- (4- (3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 5- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (27 mg, 36,6%).
c) clorhidrato de la (S)- 5- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida: a 50 una solución de (S)- 2- (4- (5- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (17 mg) en dioxano (40,8 µl) se le añade HCl 4M en dioxano (117 µl, 470 µmoles, 15 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante una noche. Se añaden a la mezcla 2 ml de éter de dietilo y se agita a temp. ambiente durante 15 min. Se filtra la mezcla y se concentra con alto vacío, obteniéndose el clorhidrato esperado en forma de sólido blanco (9 mg, 60,0%). EM (ISP): 443,1 ([M+H]+). 55
Ejemplo 42
clorhidrato de la (S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHOOFF
5
A una solución del (S)- 2- (4- (3- (3- (difluor- metoxi)fenil)- 1- etil- 1H- pirazol- 5- carboxamido)fenil)- morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (27 mg) (obtenido en el ejemplo 41, b)) en dioxano (40,8 µl) se le añade HCl 4M en dioxano (117 µl, 470 µmoles, 15 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante una noche. Se añaden a la mezcla 2 ml de éter de dietilo y se agita a temp. ambiente durante 15 min. Se filtra la mezcla y se concentra con alto vacío, obteniéndose el clorhidrato esperado en forma de sólido blanco (15 mg, 63%). EM (ISP): 443,1 ([M+H]+). 10
Ejemplo 43
clorhidrato de la (S)- 3- (3- ciano- 2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
15 NNHNHONHOCNF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 39 empleando la 1- (3- bromo- 2- fluorfenil)etanona en lugar de la 1- (3- bromo- 4- fluorfenil)etanona. Sólido blanco. EM (ISP): 392,1 ([M+H]+).
Ejemplo 44 20
clorhidrato de la (S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
NNNHONHOOFF
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 42 empleando el yoduro de metilo en lugar del 25 yodo- etano. Sólido blanco. EM (ISP): 429,1 ([M+H]+).
Ejemplo 45
clorhidrato de la (S)- 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NNNHONHOOFF
5
a) 2- cloro- 2- (2- (4- (difluormetoxi)fenil)hidrazono)- acetato de etilo
Se disuelve la 4- (difluormetoxi)anilina (796 mg, 5 mmoles) en ácido tetrafluorbórico (2,38 g, 1,7 ml, 13,0 mmoles) y agua (2 ml). Se enfría a 0ºC y se le añade lentamente una solución de nitrito sódico (345 mg, 5,0 mmoles) en agua (0,75 ml). Se agita la mezcla durante 30 min, se recoge por filtración el precipitado grueso y se lava con éter de dietilo (unos 3 ml). Se disuelve el sólido ligeramente rojo en 1,5 ml de acetona y se le añaden 5 ml de éter de dietilo. 10 Se agita durante 15 min con enfriamiento, se filtra el sólido blanco, se lava con éter de dietilo y se seca con alto vacío durante 15 min, obteniéndose el tetrafluorborato de 4- difluormetoxi- bencenodiazonio. Se añade esta sal de diazonio (851 mg, 3,3 mmoles) a una solución del 2- cloro- 3- oxobutanoato de etilo (494 mg, 420 µl, 3 mmoles) en piridina (0,8 ml) y agua (0,8 ml). Se agita a - 5ºC la suspensión muy viscosa durante 30 min. Se filtra el sólido, se lava con agua enfriada con hielo y se seca con vacío, obteniéndose un sólido anaranjado (0,67 g, 76%). EM (ISP): 15 293,1 ([{Cl35}M+H]+), 295,2 ([{Cl37}M+H]+).
b) 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo
Se disuelve el 2- cloro- 2- (2- (4- (difluormetoxi)fenil)- hidrazono)acetato de etilo (585 mg, 2 mmoles) se disuelve en tolueno (4 ml) y se le añaden el 2,5- norbornadieno (906 mg, 1 ml, 9,83 mmoles) y la trietilamina (587 mg, 808 µl, 5,8 20 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 30 min y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido y se lava con tolueno. Se concentra la fracción orgánica, se disuelve el residuo resultante en xileno (12 ml) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 horas. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna (50 g de gel de sílice, diclorometano), obteniéndose 387 mg (69%) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 283,1 ([M+H]+). 25
c) ácido 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico
A una solución del 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxilato de etilo (350 mg, 1,24 mmoles) en una mezcla de THF (3,1 ml), metanol (1,6 ml) y agua (1,6 ml) se le añade el hidróxido de litio hidratado (89 mg, 3,72 mmoles). Se calienta la solución a 80ºC durante 2 h. Se elimina la mayor parte del disolvente orgánico a presión 30 reducida. Se añaden una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo y se separa la fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa por adición de ácido clorhídrico acuoso del 25% y se extrae la mezcla 2 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4) y se concentran. Se seca el producto con vacío y se emplea directamente para el paso siguiente.
35
d) (S)- tert- butilo 2- (4- (1- (4- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato
Se mezclan el (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (110 mg, 0,39 mmoles), el ácido 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxílico (100 mg, 0,39 mmoles), HBTU (167 mg, 0,44 mmoles) y N- metilmorfolina (119 mg, 130 µl, 1,18 mmoles) con DMF (2 ml), formándose una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 17 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 25 ml de agua y se 40 extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 50 % en heptano), obteniéndose un sólido blanco mate (130 mg, 64%). EM (ISP): 459,4 (100%, [M- tBu+H]+), 515,4 (5%, [M+H]+).
45
e) clorhidrato de la (S)- 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
Se disuelve el (S)- 2- (4- (1- (4- (difluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (130 mg, 0,25 mmoles) en dioxano (0,6 ml) y se le añade una solución de HCl en dioxano (4M, 0,12 ml, 3,8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante una noche. Se enfría, se le añade éter, se separa el sólido por filtración, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la (S)- 1- (4- 50 (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida (90 mg, 79%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 415,4 ([M+H]+).
Ejemplo 46
clorhidrato de la (R)- 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNHOONNOFFClH
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 45 empleando el (R)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo en lugar del (S)- 2- (4- aminofenil)- morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo en el paso c). Sólido blanco mate. EM (ISP): 415,4 ([M+H]+).
Ejemplo 47 10
clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluor- metil)pirimidin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNHOONNNNFFFClH
a) (S)- 2- (4- (1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo 15
Se disuelve el ácido 1H- pirazol- 3- carboxílico (560 mg, 5 mmoles) en metanol (62 ml) y se le añade el (S)- 2- (4- aminofenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (1,39 g, 5 mmoles). Se enfría la solución a 0ºC y durante 1 hora se añade por goteo a la mezcla reaccionante el cloruro de 4- (4,6- dimetoxi- 1,3,5- triazin- 2- il)- 4- metilmorfolinio (1,8 g, 6,5 mmoles) disuelto en 5 ml de metanol. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante dos horas y a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo en diclorometano y se adsorbe sobre 20 gel de sílice. Se purifica el material por cromatografía flash (20 g de gel de sílice, EtOAc del 30% al 50% en heptano), obteniéndose un sólido blanco (1,61 g; 86,%) que se emplea para el paso siguiente.
b) (S)- 2- (4- (1- (5- (trifluormetil)pirimidin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo 25
Se disuelven el (S)- 2- (4- (1H- pirazol- 3- carboxamido)- fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (33 mg, 0,089 mmoles) y la 2- cloro- 5- (trifluormetil)pirimidina (16,2 mg, 0,089 mmoles) en DMSO (0,7 ml) y se les añade el carbonato potásico (24,5 mg, 0,177 mmoles). Se coloca la mezcla reaccionante en un agitador Büchi a 120ºC durante 20 horas. Se enfría la mezcla, se le añade agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (5 g 30 de gel de sílice, EtOAc del 25% al 50% en heptano), obteniéndose un sólido blanco mate (11 mg, 24%). EM (ISP): 463,1 (100%, [M- tBu+H]+), 519,3 (10%, [M+H]+).
c) clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (4- (trifluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 4- carboxamida
Se disuelve el (S)- 2- (4- (1- (5- (trifluormetil)pirimidin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- 35 carboxilato de tert- butilo (11 mg, 21,2 µmoles) en dioxano (80 µl), se le añade una solución de HCl en dioxano (79,6 µl, 318 µmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 2 horas. Se enfría, se le añade éter de dietilo, se filtra el sólido y se lava con éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (4- (trifluormetoxi)fenil)- 1H- pirazol- 4- carboxamida (7 mg, 70%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 419,3 ([M+H]+). 40
Ejemplo 48
clorhidrato de la (S)- 1- (6- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
45 NHNHOONNNNClClH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 47 empleando 2,6- dicloropirazina en lugar de la 2- cloro- 5- (trifluormetil)pirimidina en el paso b). Sólido amarillo. EM (ISP): 385,3 ([{Cl35}M+H]+), 387,3 ([{Cl37}M+H]+). ([M+H]+).
5
Ejemplo 49
clorhidrato de la (S)- 1- (3- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNHOONNNNClClH
10
a) (S)- 2- (4- (1- (3- cloropirazin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo
Se disuelven el (S)- 2- (4- (1H- pirazol- 3- carboxamido)- fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (90 mg, 0,24 mmoles) y la 2,3- dicloropirazina (43 mg, 0,29 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) y se les añade el carbonato potásico (67 mg, 0,48 mmoles). Se coloca la mezcla reaccionante en un agitador Büchi a 80ºC durante 16 horas. Para completar la reacción se añade una cantidad suplementaria de 2,3- dicloropirazina (10 mg) y se continúa la 15 agitación a 120ºC durante 2 h más. Se enfría la mezcla, se le añade agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash (10 g de gel de sílice, EtOAc del 25% al 50% en heptano), obteniéndose una goma blanca mate (48 mg, 42%). EM (ISP): 429,3 (100%, [M- tBu+H]+), 485,4 (10%, [M+H]+).
20
b) clorhidrato de la (S)- 1- (3- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
Se disuelve el (S)- 2- (4- (1- (3- cloropirazin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamido)fenil)morfolina- 4- carboxilato de tert- butilo (44 mg, 90,7 µmoles) en dioxano (0,35 ml), se le añade una solución de HCl en dioxano (340 µl, 1,36 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 90 min. Se evapora el disolvente y se recristaliza el residuo en una mezcla de acetato de etilo y etanol, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo (27 mg, 70%). EM (ISP): 385,2 25 ([{Cl35}M+H]+), 387,2 ([{Cl37}M+H]+). ([M+H]+).
Ejemplo 50
clorhidrato de la (S)- 1- (5- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
30
NHNHOONNNNClClH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 49 empleando la 2,5- dicloropirazina en lugar de la 2,3- dicloropirazina en el paso a). Sólido blanco mate. EM (ISP): 385,2 ([{Cl35}M+H]+), 387,2 ([{Cl37}M+H]+). ([M+H]+).
35
Ejemplo 51
clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (6- (trifluormetil)pirimidin- 4- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNHOONNNNFFFClH
40
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 49 empleando la 4- cloro- 6- (trifluormetil)pirimidina en lugar de la 2,3- dicloropirazina en el paso a). Sólido blanco. EM (ISP): 419,2 ([M+H]+).
Ejemplo 52
clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (6- (trifluormetil)pirazin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
NHNHOONNNNFFFClH
5
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 49 empleando la 2- yodo- 6- (trifluormetil)pirazina en lugar de la 2,3- dicloropirazina en el paso a). Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 419,2 ([M+H]+).
Ejemplo 53
clorhidrato de la (S)- 1- (5- cianopirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 10
NHNHOONNNNNClH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 49 empleando el 5- bromopirazina- 2- carbonitrilo en lugar de la 2,3- dicloropirazina en el paso a). Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 376,3 ([M+H]+). 15
Ejemplo 54
clorhidrato de la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (2- (trifluormetil)pirimidin- 4- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
20 NHNHOONNNNFFFClH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 49 empleando la 4- cloro- 2- (trifluormetil)pirimidina en lugar de la 2,3- dicloropirazina en el paso a). Sólido ligeramente verde. EM (ISP): 419,2 ([M+H]+).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades 25 farmacológicas valiosas. En concreto, se ha constatado que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs), en especial con el TAAR1.
Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo descrito a continuación.
30 Materiales y métodos Construcción de plásmidos de expresión de los TAAR y líneas celulares transfectadas estables
Para la construcción de plásmidos de expresión se amplifican las secuencias codificadoras del TAAR1 humano, de rata y de ratón, a partir del DNA genómico, esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. [14]. Se aplica el sistema llamado Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) con 1,5 mM Mg2+ y se clonan los productos 35 de la PCR purificados en el vector de clonación pCR2.1- TOPO (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Los productos de la PCR se subclonan en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) y se verifica la secuencia de los vectores de expresión antes de su introducción en las líneas celulares.
Se cultivan células HEK293 (ATCC, nº CRL- 1573) esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. (2005). 40 Para la generación de líneas celulares transfectadas estables se transfectan células HEK293 con los plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias que codifican al TAAR (descritas antes) con lipofectamina 2000
(Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del fabricante y 24 h después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza). Después de un período de cultivo de unos 10 d se aíslan los clones, se expanden y se comprueba su capacidad de respuesta frente a las aminas traza (todos los compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema de ensayo llamado cAMP Biotrak Enzyme Immunoassay (EIA) (Amersham) con arreglo al procedimiento EIA de no acetilación facilitado por el fabricante. Para los estudios posteriores se emplean 5 las líneas celulares monoclonales que presentan una EC50 estable durante un período de cultivo de 15 pasajes.
Ensayo de fijación de radioligando sobre TAAR1 de rata
Preparación de membrana y fijación del radioligando
Se mantienen las células HEK- 293 que expresan de modo estable el TAAR1 de rata a 37ºC con un 5 % de CO2 en 10 medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56ºC durante 30 min), penicilina/estreptomicina (1 %) y 375 µg/ml de geneticina (Gibco). Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ ni Mg2+), se centrifugan a 1.000 rpm a 4ºC durante 5 min, se congelan y se almacenan a - 80ºC. Se suspende el culote en 20 ml de HEPES- NaOH (20 mM, pH 7,4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Polytron (PT 6000, 15 Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4ºC durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo el culote en 20 ml de HEPES- NaOH (20 mM, pH 7,4), que contiene EDTA 0,1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14.000 rpm). Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo el culote final en HEPES- NaOH que contiene EDTA 0,1 mM y se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a - 80ºC partes alícuotas de 2 ml de porciones de 20 membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación (Kd) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 (S)- 4- [(etil- fenil- amino)- metil]- 4,5- dihidro- oxazol- 2- ilamina- [H]3 (descrito en WO 2008/098857) en una concentración igual al valor Kd calculado, que normalmente es 2,3 nM, equivalente a la fijación de aproximadamente un 0,2% del radioligando y una fijación específica que representa aproximadamente el 85% de la fijación total. Se define la fijación inespecífica como la cantidad de (S)- 4- [(etil- fenil- 25 amino)- metil]- 4,5- dihidro- oxazol- 2- il- amina- [H]3 fijada en presencia de ligando no marcado 10 µM. Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µM) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µl/hoyo) se transfiere a una placa de 96 hoyos profundos (TreffLab) y se les añaden 180 µl de HEPES- NaOH (20 mM, pH 7,4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (tampón de fijación), 300 µl del radioligando (S)- 4- [(etil- fenil- amino)- metil]- 4,5- dihidro- oxazol- 2- il- amina- [H]3 en una concentración de 3,3 x Kd 30 en nM y 500 µl de las membranas (resuspendidas a razón de 50 µg de proteína por ml). Se incuban las placas de 96 hoyos profundos a 4ºC durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter- 96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preimpregnadas durante 1 h en polietilenimina (0,3%) y se lavan 3 veces con 1 ml de tampón de fijación frío. Después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (PerkinElmer) se sella la placa Unifilter- 96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un 35 contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
Ensayo de fijación de radioligando sobre TAAR1 de ratón
Preparación de membrana y fijación del radioligando 40
Se mantienen las células HEK- 293 que expresan de modo estable el TAAR1 de ratón a 37ºC con un 5 % de CO2 en medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56ºC durante 30 min), penicilina/estreptomicina (1 %) y 375 µg/ml de geneticina (Gibco). Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ ni Mg2+), se centrifugan a 1.000 rpm a 4ºC durante 5 min, se congelan y se almacenan a - 80ºC. Se suspende el culote en 20 ml 45 de HEPES- NaOH (20 mM, pH 7,4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48.000×g a 4ºC durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo el culote en 20 ml de HEPES- NaOH (20 mM, pH 7,4), que contiene EDTA 0,1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14.000 rpm). Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo el culote final en HEPES- NaOH que contiene EDTA 0,1 mM y 50 se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a - 80ºC partes alícuotas de 2 ml de porciones de membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación (Kd) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 (S)- 4- [(etil- fenil- amino)- metil]- 4,5- dihidro- oxazol- 2- ilamina- [H]3 (descrito en WO 2008/098857) en una concentración igual al valor Kd calculado, que normalmente es 0,7 nM, equivalente a la fijación de aproximadamente un 0,5% del radioligando y una fijación específica que representa 55 aproximadamente el 70% de la fijación total. Se define la fijación inespecífica como la cantidad de (S)- 4- [(etil- fenil- amino)- metil]- 4,5- dihidro- oxazol- 2- il- amina- [H]3 fijada en presencia de ligando no marcado 10 µM. Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µM) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µl/hoyo) se transfiere a una placa de 96 hoyos profundos (TreffLab) y se les añaden 180 µl de HEPES- NaOH (20 mM, pH 7,4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (tampón de fijación), 300 µl del 60 radioligando (S)- 4- [(etil- fenil- amino)- metil]- 4,5- dihidro- oxazol- 2- il- amina- [H]3 en una concentración de 3,3 x Kd en nM y 500 µl de las membranas (resuspendidas a razón de 50 µg de proteína por ml). Se incuban las placas de 96 hoyos profundos a 4ºC durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter- 96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preimpregnadas durante 1 h en polietilenimina (0,3%) y se lavan 3 veces con 1 ml de tampón de fijación frío. Después de la adición de 45 µl de 65
Microscint 40 (PerkinElmer) se sella la placa Unifilter- 96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
Los compuestos preferidos presentan un valor Ki (µM) en ratón o en rata referido al TAAR1 comprendido en el 5 intervalo <0,01 µM que se recogen en la tabla siguiente.
ejemplo
Ki (µM) ratón/rata ejemplo Ki(µM) ratón/rata ejemplo Ki (µM) ratón/rata
1
0,0007/0,0043 19 0,0079/0,0028 37 0,0017/0,0027
2
0,0003/0,0004 20 0,0022/0,0074 38 0,0021/0,0042
3
0,0008/0,0027 21 0,0053/0,0055 39 0,0014/0,003
4
0,001/0,0022 22 0,0023/0,0022 40 0,0005/0,0013
5
0,0072/0,0045 23 0,0064/0,0088 41 0,0025/0,0016
6
0,0016/0,008 24 0,0067/0,0142 42 0,001/0,0021
7
0,0012/0,0049 25 0,0051/0,0078 43 0,0016/0,011
8
0,0009/0,0073 26 0,0734/0,0316 44 0,0663/0,0262
9
0,0014/0,014 27 0,0021/0,0135 45 0,0018/0,0014
10
0,0005/0,0026 28 0,0043/0,0129 46 0,004/0,0006
11
0,0026/0,0127 29 0,0011/0,0024 47 0,0198/0,0196
12
0,0005/0,0004 30 0,1428/1,3212 48 0,0086/0,0118
13
0,0008/0,001 31 0,0013/0,0024 49 0,0142/0,139
14
0,0017/0,0028 32 0,0007/0,0011 50 0,0027/0,0091
15
0,0006/0,0004 33 0,0028/0,0016 51 0,0142/0,0071
16
0,0013/0,0014 34 0,0037/0,0092 52 0,0084/0,0074
17
0,0016/0,0024 35 0,0022/0,0006 53 0,011/0,0298
18
0,0017/0,0254 36 0,0014/0,0138 54 0,0065/0,0088
Los compuestos de las fórmulas IA e IB y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas IA e IB pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, 10 grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de las fórmulas IA e IB pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, 15 farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos y similares. Sin embargo, en función de la sustancia activa es posible que no sea necesario el uso de vehículos para 20 el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
25
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de las fórmulas IA e IB o una sal farmacéuticamente aceptable del 30 mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención así como un proceso para su producción, que consiste en alojar uno o más compuestos de las fórmulas IA e IB y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
35
Las indicaciones especialmente preferidas según la presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y diabetes.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos 40 individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0,01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, la cantidad equivalente de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda)
Elemento ingrediente mg/tableta 5
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta- Rx 1500 6 6 6 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 10 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 15
2. Se secan los gránulos a 50°C.
3. Se pasan los gránulos por un equipo de molienda apropiado.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Formulación de cápsulas 20
elemento ingrediente mg/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa hidratada 159 123 148 - - - 3. almidón de maíz 25 35 40 70 25 4. talco 10 15 10 25 5. estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600
Procedimiento de fabricación 30
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas apropiadas.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de las fórmulas
    IA o IB 5
    en las que:
    R1 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, CN o alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno; 10
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7 o es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es pirimidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es pirazinilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo C1-C7 sustituido por 15 halógeno;
    R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo;
    Z es un enlace, - CH2- u –O- ;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
    20
  2. 2. Un compuesto de la fórmula IA- 1 según la reivindicación 1,
    IA- 1
    en la que: 25
    R es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno;
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    Z es un enlace, - CH2- u –O- ; 30
    n es el número 1 ó 2; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula IA- 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, dichos compuestos son:
    35
    (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 5- fenil- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 5- (3- cianofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 5- (3- cianofenil)- 4- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 5- (5- ciano- 2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 40
    (S)- 5- (3- ciano- 4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida o
    (S)- 5- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida.
  4. 4. Un compuesto de la fórmula IB- 1 según la reivindicación 1
    IB- 1
    en la que: 5
    R es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi C1-C7 o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno;
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    R4 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    Z es un enlace, - CH2- u –O- ; 10
    n es el número 1 ó 2; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto de la fórmula IB- 1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, cuyos compuestos son:
    15
    (S)- 3- (3- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (3- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 4- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida 20
    (S)- 3- (4- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (2- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (2- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (3,4- dimetoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 25
    (R)- 3- (4- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (R)- 3- (2- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (4- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (R)- 3- (3- clorofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (R)- 3- (3- metoxifenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 30
    (S)- 3- (3- clorofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (R)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 3- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (4- cianofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (4- fluorfenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (3- metoxifenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 35
    (S)- 3- (3- cianofenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (3- cianofenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (4- cianofenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida (S)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (piperidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (R)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (piperidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida 40
    (rac)- 3- (3- cianofenil)- N- (4- (pirrolidin- 3- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- etil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida
    (S)- 3- (3- ciano- 2- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida o
    (S)- 3- (3- (difluormetoxi)fenil)- 1- metil- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 5- carboxamida. 45
  6. 6. Un compuesto de la fórmula IA- 2 según la reivindicación 1,
    IA- 2
    en la que:
    R1 es hidrógeno 5
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    R3 fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o es 10 pirazinilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo C1-C7 sustituido por halógeno;
    Z es un enlace, - CH2- u –O- ;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula IA- 2 según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, cuyos compuestos son: 15
    (S)- 1- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (R)- 1- (4- fluorfenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 1- (5- cloropiridin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)piridin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 20
    (S)- 1- (4- cianofenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (R)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)piridin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (R)- 1- (4- (difluormetoxi)fenil)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (5- (trifluormetil)pirimidin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 25
    (S)- 1- (6- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 1- (3- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- 1- (5- cloropirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (6- (trifluormetil)pirimidin- 4- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida
    (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (6- (trifluormetil)pirazin- 2- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida 30
    (S)- 1- (5- cianopirazin- 2- il)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1H- pirazol- 3- carboxamida o
    (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- (2- (trifluormetil)pirimidin- 4- il)- 1H- pirazol- 3- carboxamida.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula IB- 2 según la reivindicación 1,
    35
    IB- 2
    en la que:
    R1 es hidrógeno; 40
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7;
    R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o fenilo;
    Z es un enlace, - CH2- u –O- ;
    o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
    45
  9. 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ú 8, dicho compuesto es la (S)- N- (4- (morfolin- 2- il)fenil)- 1- fenil- 1H- pirazol- 5- carboxamida.
  10. 10. Un proceso para la obtención de un compuesto de las fórmulas IA o IB, definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1- 9, dicho proceso consiste en: 5
    a) eliminar el grupo protector de N de los compuestos de las fórmulas
    4- A o 4- B
    10
    para formar un compuesto de las fórmulas
    IA o IB
    en las que PG es un grupo protector de N, elegido entre - C(O)O- tert- butilo y las demás definiciones son las que se 15 indican en la reivindicación y,
    si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–9, cuando se obtiene por el proceso según la reivindicación 10. 20
  12. 12. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–9 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–9 y 25 un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para utilizar en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, 30 las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
  14. 14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 9 para el uso como sustancias terapéuticamente 35 activas.
  15. 15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1–9 para el uso como sustancias terapéuticamente activas en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la 40 esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la
    dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
  16. 16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–9 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, 5 el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la 10 temperatura corporal, la homeostasis, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
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