KR102396602B1 - 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102396602B1
KR102396602B1 KR1020200025017A KR20200025017A KR102396602B1 KR 102396602 B1 KR102396602 B1 KR 102396602B1 KR 1020200025017 A KR1020200025017 A KR 1020200025017A KR 20200025017 A KR20200025017 A KR 20200025017A KR 102396602 B1 KR102396602 B1 KR 102396602B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazole
preparation
title compound
mmol
nmr
Prior art date
Application number
KR1020200025017A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200105443A (ko
Inventor
양민규
김좌진
Original Assignee
주식회사 마더스제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 마더스제약 filed Critical 주식회사 마더스제약
Publication of KR20200105443A publication Critical patent/KR20200105443A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102396602B1 publication Critical patent/KR102396602B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은, 피라졸 아마이드 구조를 포함하는 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 mitsugumin 53(MG53)을 억제함으로써, 인슐린의 분비를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기 복용해도 췌장 베타세포 보호기능을 가지면서 저혈당 유발이 없이 혈당 수치를 매우 효과적으로 낮춤과 동시에 체중 증가 및 인슐린 저항성을 획기적으로 해결할 수 있는 작용효과를 나타낸다.

Description

피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도{Pyrazole Amide Derivative Compounds and Use Thereof}
본 발명은 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 MG53 저해 활성을 보이는 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 결핍 또는 인슐린 작용의 저항성에 따라 제1형 당뇨병(인슐린 의존형)과 제2형 당뇨병(인슐린 비의존형) 및 영양실조성 당뇨병으로 1985년 세계보건기구(WHO)에서 분류하였다.
기존 당뇨 치료제로는 크게 인슐린 제제, 설폰우레아 계열 약물, TZD 계열 약물, 비구아니드 계열 약물, α-glucosidase 저해제, 미글리티나이드계, incretin mimetics, DPP-IV 저해제 등으로 구분할 수 있다. 당뇨 진단 후 운동, 식이 요법을 이용한 치료에 실패할 경우 당뇨의 치료는 일반적으로 미국 당뇨병 학회의 가이드라인을 참고하여 항당뇨 치료제의 단독 또는 병용 투여 요법이 사용되고 있는데 1차로 선택되는 약제는 비구아니드계의 메트포르민이고, 2, 3차 약제는 설폰우레아계, 글라이니드계, TZD 및 DPP-IV 저해제 등이며, 이후 GLP-1 agonist 주사제 또는 인슐린 주사제가 사용된다. 현재 임상에서 사용되고 있는 기존 경구용 당뇨 치료제의 경우 지속적인 혈당의 정상화 유지라는 긍정적인 측면이 있으나, 장기 복용 시 저혈당 유발, 설사, 복부 팽만감, 체중 증가, 젖산 혈중, 심장 독성, 간 독성과 같은 다양한 부작용을 일으킬 뿐만 아니라 결국에는 인슐린 분비 기능을 하는 췌장의 베타 세포가 비가역적으로 손상/파괴되고 인슐린 저항성이 생기기 때문에 결국 약효가 떨어져 인슐린을 주사해야 되는 상태가 된다. 또한, 당뇨병 치료제로 가장 많이 사용되고 있는 인슐린의 경우도 매일 2, 3회 피하주사를 해야 하기 때문에 주사에 대한 불편함 및 거부감이 크며 이 또한 저혈당 유발 가능성이 매우 큰 문제점을 지니고 있다. 이에 위와 같은 부작용을 가지지 않는 새로운 당뇨병 치료제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 인슐린 신호전달을 조절하는 단백질 MG53이 인슐린 신호전달과정의 핵심 단백질인 IRS-1(인슐린수용체 기질)을 분해시킨다는 연구결과가 나왔으며, 이에 따라 MG53 저해제가 새로운 당뇨병 치료제 개발의 타겟이 되고 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, MG53 저해제로서 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 MG53 저해 활성을 나타내는 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
화학식 1의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020021329373-pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
X 는 -CH2- 또는 -C(=O)- 이고,
Y 는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 할로알킬 또는 페녹시로 치환될 수 있음},
Z1 내지 Z5 는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬에스테르 또는 C1-C4 할로알킬이고,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면,
X 는 -CH2- 또는 -C(=O)- 이고,
Y 는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 아릴 또는 상기 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬에스테르 또는 페녹시로 치환될 수 있고, 상기 페녹시의 하나 이상의 수소는 하이드록시, 할로 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있음},
R1 은 H 이고,
R2 는 H 또는 C1-C4 알킬이고,
Z1 내지 Z5 는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C4 알콕시이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, Y 는 아릴일 수 있다. 구체적으로, 상기 아릴은 페닐, 또는 페닐에 5 내지 6원의 비방향족 고리가 융합된 고리일 수 있다. 또한, 상기 융합 고리는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, Y 는 헤테로아릴일 수 있다. 구체적으로, 상기 헤테로아릴은 5 내지 6원의 헤테로아릴일 수 있다. 또한, 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 N 를 포함하는 것일 수 있다. 더 나아가, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐일 수 있다.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, Y 가 아릴인 경우 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure 112020021329373-pat00002
Figure 112020021329373-pat00003
Figure 112020021329373-pat00004
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, Y 가 헤테로아릴인 경우 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure 112020021329373-pat00005
본 발명의 화학식 1 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 1 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 1 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 반응식 1의 반응 경로를 통해 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020021329373-pat00006
상기 X, Y, R1, R2, Z1 내지 Z5 는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물의 합성경로는 상기 반응식에 기재된 순서에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 반응식의 순서로 제한되지 않는다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
상기 방법으로 제조된 피라졸 아마이드 유도체 화합물 또는 중간체의 단리 및 정제는, 제약업계에서 사용되는 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020021329373-pat00007
상기 화학식 1은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 MG53을 저해할 수 있다. 이에 따라, 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인슐린의 분비를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기 복용해도 췌장 베타세포 보호기능을 가지면서 저혈당 유발이 없이 혈당 수치를 매우 효과적으로 낮춤과 동시에, 체중 증가 및 인슐린 저항성을 획기적으로 해결할 수 있는 작용효과를 나타낸다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 mg/kg 이고, 바람직하게는 5 내지 100 mg/kg 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 당뇨병의 치료에 유효한 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 당뇨병의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 MG53(mitsugumin53)을 억제할 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 인슐린의 분비를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장기 복용해도 췌장 베타세포 보호기능을 가지면서 저혈당 유발이 없이 혈당 수치를 매우 효과적으로 낮춤과 동시에, 체중 증가 및 인슐린 저항성을 획기적으로 해결할 수 있는 작용효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 13 화합물에 대한 C2C12 세포(골격근세포)의 IRS-1, MG53 발현분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 30 화합물에 대한 C2C12 세포(골격근세포)의 IRS-1, MG53 발현분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 38 화합물에 대한 C2C12 세포(골격근세포)의 IRS-1, MG53 발현분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 40 화합물에 대한 C2C12 세포(골격근세포)의 IRS-1, MG53 발현분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 41 화합물에 대한 C2C12 세포(골격근세포)의 IRS-1, MG53 발현분석 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1: 3-(4-메톡시벤질)-N-페닐-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 5-(4-메톡시페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00008
톨루엔 50 ml 중에 4-메톡시페닐아세톤 (5.06 g, 30.8 mmol)이 교반된 용액에 t-BuOK (37.0 ml, 37.0 mmol, 1.0 M in THF)를 0 ℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 이후, 상기 반응 혼합물에 다이에틸 옥살레이트 (4.60 ml, 33.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액으로 ??칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc를 이용해 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:7)로 정제하여 표제 화합물 5.73 g (70 %)을 짙은 오렌지색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.31 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
[단계 2] 에틸 3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00009
아세트산 (15 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 5-(4-메톡시페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트 (3.47 g, 13.1 mmol)가 교반된 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (1.27 ml, 26.2 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물 3.10 g (91 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
[단계 3] 3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카르복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00010
THF (30 ml) 중에 단계 2에서 제조된 에틸 3-(4-메톡시벤질)-1H-파리졸-5-카르복실레이트 (2.28 g, 8.76 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·H2O (1.10 g, 26.3 mmol) in H2O (20 ml)를 상온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2 to MeOH:EtOAc = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 1.45 g (71 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.40 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
[단계 4] 3-(4-메톡시벤질)- N -페닐-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00011
CH2Cl2 (5 ml) 중에 단계 3에서 제조된 3-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.431 mmol)과 아닐린 (39.3 μl, 0.431 mmol)을 교반한 용액에 EDC (165 mg, 0.862 mmol)와 DMAP (52.7 mg, 0.431 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 58.3 mg (44 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.25 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.48 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 2: N -(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00012
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 71.5 mg (51 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.26 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 (m, 2H), 6.88 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.48 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 3: N -(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00013
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 30.0 mg (21 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.88 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 6.85 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 4: N -(4-(터트-부틸)페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00014
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 66.3 mg (42 %)을 담황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.68 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
실시예 5: 3-(4-메톡시벤질)- N -(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00015
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 30.9 mg (34 %)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.31 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 6: 3-(4-메톡시벤질)- N -(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00016
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 78.8 mg (46 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.47 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 7: 메틸 4-(3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이도)벤조에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00017
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 20.3 mg (22 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.32 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.51 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
실시예 8: 3-(4-메톡시벤질)- N -(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00018
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 60.7 mg (42 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.66 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
실시예 9: 3-(4-메톡시벤질)- N -(3-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00019
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 59.3 mg (58 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (m, 3H), 6.82 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.66 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
실시예 10: 3-(4-메톡시벤질)- N -(2-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00020
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 44.9 mg (44 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.29 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.07 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.1Hz), 6.88 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
실시예 11: N -(2,3-다이메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00021
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 43.3 mg (39 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.33 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.49 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
실시예 12: N -(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00022
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 48.3 mg (31 %)을 짙은 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
실시예 13: N -(2,5-다이메톡시페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00023
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 9.00 mg (6 %)을 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.27 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.69 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H, J = 8.8, 3.1 Hz), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
실시예 14: N -(벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00024
실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 44.6 mg (46 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.21 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.86 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 15: 3-(4-플루오로벤질)- N -페닐-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 5-(4-플루오로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00025
톨루엔 20 ml 중에 4-플루오로페닐아세톤 (1.19 g, 7.82 mmol)이 교반된 용액에 t-BuOK (9.38 ml, 9.38 mmol, 1.0 M in THF)를 0 ℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 이후, 상기 반응 혼합물에 다이에틸 옥살레이트 (1.17 ml, 8.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액을 이용해 ??칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc를 이용해 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:7)로 정제하여 표제 화합물 1.38 g (67 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.20 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.33 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.75 (s, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
[단계 2] 에틸 3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00026
아세트산 (35 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 5-(4-플루오로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트 (2.25 g, 8.92 mmol)가 교반된 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (0.865 ml, 17.8 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물 1.48 g (67 %)을 노란색 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.02 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
[단계 3] 3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00027
THF (15 ml) 중에 단계 2에서 제조된 에틸 3-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (990 mg, 3.99 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·H2O (335 mg, 7.98 mmol) in H2O (10 ml)를 상온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2에서 MeOH:EtOAc = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 766 mg (87 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.28 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.12 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.40 (s, 1H), 3.94 (s, 2H).
[단계 4] 3-(4-플루오로벤질)- N -페닐-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00028
CH2Cl2(5 ml) 중에 단계 3에서 제조된 3-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-5-카복실산 (53.6 mg, 0.243 mmol)과 아닐린 (22.1 μl, 0.243 mmol)이 교반된 용액에 EDC (93.2 mg, 0.486 mmol)와 DMAP (5.94 mg 0.0486 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헥산 = 2:3 에서 3:1)로 정제하여 표제 화합물 40.1 mg (56 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 13.29 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.33 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7.15 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 16: 3-(4-플루오로벤질)- N -(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00029
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 37.7 mg (55 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.29 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 17: 3-(4-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00030
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 34.2 mg (43 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.32 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 18: N -(4-(터트-부틸)페닐)-3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00031
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 78.8 mg (79 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.60 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.09 (m, 2H), 6.91 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.62 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 1.30 (s, 9H).
실시예 19: 3-(4-플루오로벤질)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00032
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 55.9 mg (47 %)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.35 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.31 (dd, 2H, J = 6.8, 4.5 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 20: 3-(4-플루오로벤질)- N -(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00033
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 24.5 mg (20 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.18 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.05 (s, 2H).
실시예 21: 메틸 4-(3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이도)벤조에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00034
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 44.2 mg (40 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.36 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31 (dd, 2H, J = 8.4, 5.7 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.55 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
실시예 22: 3-(4-플루오로벤질)- N -(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00035
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 54.0 mg (70 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.25 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
실시예 23: 3-(4-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00036
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 39.9 mg (51 %)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.27 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.51 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
실시예 24: 3-(4-플루오로벤질)- N -(2-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00037
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 61.7 mg (53 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.31 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.15 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 7.08 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 25: N -(2,3-다이메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00038
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 58.4 mg (52 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.37 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 26: N -(2,4-다이메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00039
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 24.9 mg (22 %)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.90 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
실시예 27: N -(2,5-다이메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00040
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 11.0 mg (9 %)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.25 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.17 (m, 2H), 7.00 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
실시예 28: N -(벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(4-플루오로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00041
실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 61.5 mg (51 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.25 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.49 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.01 (s, 2H).
실시예 29: 3-(4-클로로벤질)- N -페닐-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00042
톨루엔 (120 ml) 중에 4-클로로페닐아세톤 (12.1 g, 71.7 mmol)이 교반된 용액에 t-BuOK (86.1 ml, 86.1 mmol, 1.0 M in THF)를 0 ℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 다이에틸 옥살레이트 (10.7 ml, 78.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12 시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액을 이용해 ??칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc를 이용해 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:7 to 1:2)로 정제하여 표제 화합물 18.6 g (97 %)을 짙은 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.33 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (s, 2H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
[단계 2] 에틸 3-(4-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00043
아세트산 (40 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트 (2.47 g, 9.20 mmol)가 교반된 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (0.893 ml, 18.4 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물 2.26 g (93 %)을 짙은 적색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.35 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.01 (s, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
[단계 3] 3-(4-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00044
THF (90 ml) 중에 단계 2에서 제조된 에틸 3-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (10.3 g, 39.0 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·H2O (3.27 g, 78.0 mmol) in H2O (70 ml)를 상온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2에서 MeOH:EtOAc = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 8.24 g (89 %)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.34 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 6.30 (s, 1H), 3.92 (s, 2H).
[단계 4] 3-(4-클로로벤질)- N -페닐-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00045
CH2Cl2 (5 ml) 중에 단계 3에서 제조된 3-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카복실산 (48.2 mg, 0.204 mmol)과 아닐린 (18.6 μl, 0.204 mmol)이 교반된 용액에 EDC (78.2 mg, 0.408 mmol)와 DMAP (5.00 mg, 0.0408 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2에서 1:1)로 정제하여 표제 화합물 22.3 mg (35 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.26 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.51 (s, 1H), 4.02 (s, 2H).
실시예 30: 3-(4-클로로벤질)- N -(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00046
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 32.1 mg (51 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.01 (s, 2H).
실시예 31: 3-(4-클로로벤질)- N -(3-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00047
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 22.5 mg (27 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.04 (s, 2H).
실시예 32: N -(4-(터트-부틸)페닐)-3-(4-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00048
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 20.3 mg (27 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.50 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
실시예 33: 3-(4-클로로벤질)- N -(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00049
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 17.1 mg (18 %)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 13.36 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.04 (s, 2H).
실시예 34: 3-(4-클로로벤질)- N -(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00050
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 541 mg (53 %)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.26 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 35: 메틸 4-(3-(4-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이도)벤조에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00051
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 24.0 mg (7 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.37 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.55 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 36: 3-(4-클로로벤질)- N -(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00052
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 23.9 mg (37 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.24 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.50 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
실시예 37: 3-(4-클로로벤질)- N -(3-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00053
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 30.3 mg (46 %)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.28 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.73 (s,3H).
실시예 38: 3-(4-클로로벤질)- N -(2-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00054
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 20.2 mg (31 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.33 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.08 (m, 2H), 6.95 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.53 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 39: 3-(4-클로로벤질)- N -(2,3-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00055
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 20.7 mg (25 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.34 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
실시예 40: 3-(4-클로로벤질)- N -(2,4-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00056
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 514 mg (55 %)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
실시예 41: 3-(4-클로로벤질)- N -(2,5-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00057
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 422 mg (44 %)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.22 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.66 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H, J = 8.9, 3.0 Hz), 4.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
실시예 42: N -(벤조[ d ][1,3]다이옥솔-5-일-3-(4-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00058
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 33.6 mg (46 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.26 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.49 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.02 (s, 2H).
실시예 43: 3-(3-클로로벤질)-N-(2,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 5-(3-클로로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00059
톨루엔 (50 ml) 중에 3-클로로페닐아세톤 (5.34 g, 31.7 mmol)이 교반된 용액에 t-BuOK (38.0 ml, 38.0 mmol, 1.0 M in THF)를 0 ℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 다이에틸 옥살레이트 (4.74 ml, 34.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액을 이용해 ??칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc를 이용해 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물 5.77 g (68 %)을 짙은 적색 오일로서 수득하였다.
[단계 2] 에틸 3-(3-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00060
아세트산 (14 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 5-(3-클로로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트 (2.60 g, 9.68 mmol)가 교반된 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (0.941 ml, 19.4 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물 1.78 g (69 %)을 적색 고체로서 수득하였다.
[단계 3] 3-(3-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00061
THF (20 ml) 중에 단계 2에서 제조된 에틸 3-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (1.78 g, 6.72 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·H2O (562 mg, 13.4 mmol) in H2O (10 ml)를 상온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2에서 MeOH:EtOAc = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 1.13 g (71 %)을 연분홍색 고체로 수득하였다.
[단계 4] 3-(3-클로로벤질)- N -(2,4-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00062
CH2Cl2 (5 ml) 중에 단계 3에서 제조된 3-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카복실산 (61.8 mg, 0.261 mmol)과 2,4-다이메톡시아닐린 (37.2 μl, 0.261 mmol)이 교반된 용액에 EDC·HCl (100 mg, 0.522 mmol)와 DMAP (3.19 mg, 26.1 μmol)를 상온에서 첨가하였다. 72 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 90.3 mg (93 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.29 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.32 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
실시예 44: 3-(2-클로로벤질)- N -(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 5-(2-클로로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00063
톨루엔 (30 ml) 중에 2-클로로페닐아세톤 (2.98 g, 17.7 mmol)이 교반된 용액에 t-BuOK (21.1 ml, 21.2 mmol, 1.0 M in THF)를 0 ℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 다이에틸 옥살레이트 (2.65 ml, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl 포화 수용액을 이용해 ??칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc를 이용해 추출하고, 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물 2.35 g (49 %)을 짙은 적색 오일로서 수득하였다.
[단계 2] 에틸 3-(2-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00064
아세트산 (12 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 5-(2-클로로페닐)-2,4-다이옥소펜타노에이트 (2.35 g, 8.75 mmol)가 교반된 용액에 하이드라진 모노하이드레이트 (0.849 ml, 17.5 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 1.71 g (74 %)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
[단계 3] 3-(2-클로로벤질)-1 H -피라졸-5-카복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00065
THF (10 ml) 중에 단계 2에서 제조된 에틸 3-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (862 mg, 3.26 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·H2O (274 mg, 6.52 mmol) in H2O (5 ml)를 상온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:1에서 MeOH:EtOAc = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 685 mg (89%)을 담황색 고체로 수득하였다.
[단계 4] 3-(2-클로로벤질)- N -(4-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00066
CH2Cl2 (6 ml) 중에 단계 3에서 제조된 3-(2-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카복실산 (74.0 mg, 0.313 mmol)과 4-메톡시아닐린 (38.5 mg, 0.313 mmol)이 교반된 용액에 EDC·HCl (120 mg, 0.626 mmol)와 DMAP (3.82 mg, 31.3 μmol)를 상온에서 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2에서 2:1)로 정제하여 표제 화합물 66.6 mg (62 %)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.29 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.89 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 6.42 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 45: 3-(2-클로로벤질)- N -(3-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00067
실시예 44와 유사한 방법으로 표제 화합물 71.6 mg (69 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.34 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.20 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 6.43 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
실시예 46: 3-(2-클로로벤질)- N -(2-메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00068
실시예 44와 유사한 방법으로 표제 화합물 79.6 mg (77 %)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.38 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 47: 3-(2-클로로벤질)- N -(2,4-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00069
실시예 44와 유사한 방법으로 표제 화합물 67.4 mg (60 %)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.32 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.32 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.41 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
실시예 48: 3-(2-클로로벤질)- N -(2,5-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00070
실시예 44와 유사한 방법으로 표제 화합물 44.0 mg (38 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.38 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.32 (m, 3H), 6.99 (dd, 1H, J = 9.0, 1.6 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.44 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
실시예 49: 3-(4-클로로벤질)- N -(2,4-다이메톡시페닐)- N -메틸-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00071
실시예 29와 유사한 방법으로 표제 화합물 76.1 mg (54 %)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.43 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 4.68 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
실시예 50: N-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00072
DMF (10 ml) 중에 에틸 3-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (724 mg, 2.78 mmol)가 교반된 용액에 K2CO3 (462 mg, 3.34 mmol) 및 아이오도메탄 (0.208 ml, 3.34 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:6)로 정제하여 표제 화합물 347 mg (46 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
[단계 2] 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00073
THF (3 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (380 mg, 1.38 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·H2O (173 mg, 4.13 mmol) in H2O (2 ml)를 상온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:EtOAc = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 312 mg (92 %)을 백색 고체로 수득하였다.
[단계 3] 3-(4-메톡시벤질)- N -(4-메톡시페닐)-1-메틸-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00074
CH2Cl2 (4 ml) 중에 단계 2에서 제조된 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 (52.1 mg, 0.212 mmol)이 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (53.8 μl, 0.636 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 CH2Cl2 (2 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2 (1 ml) 중의 4-플루오로아닐린 (20.1 μl, 0.212 mmol)의 용액과 TEA (59.2 μl, 0.424 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 ??칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 표제 화합물 38.0 mg (53 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 6.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.29 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 51: 3-(4-메톡시벤질)-N-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00075
실시예 50과 유사한 방법으로 표제 화합물 46.5 mg (72 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.84 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
실시예 52: 3-(4-클로로벤질)-N-(2,4-다이메톡시벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 3-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00076
DMF (3 ml) 중에 에틸 3-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (278 mg, 1.05 mmol)가 교반된 용액에 K2CO3 (218 mg, 1.58 mmol) 및 아이오도메탄 (98.4 μl, 1.58 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 10 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물 129 mg (44 %)을 황색 고체서 수득하였다.
[단계 2] 3-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00077
THF (4 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 3-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트 (237 mg, 0.850 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·2O (71.3 mg, 1.70 mmol) in H2O (2 ml)를 상온에서 첨가하였다. 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc to MeOH:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 202 mg (95 %)을 담황색 고체로 수득하였다.
[단계 3] 3-(4-클로로벤질)-N-(2,4-다이메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00078
CH2Cl2 (8 ml) 중에 단계 2에서 제조된 3-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 (74.7 mg, 0.298 mmol)이 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (75.7 μl, 0.894 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 CH2Cl2 (4 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물에 2,4-다이메톡시아닐린 (42.5 μl, 0.2982 mmol) 및 TEA (83.2 μl, 0.596 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 40 분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 ??칭하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:EtOAc = 3:1 to EtOAc:n-헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 100 mg (87 %)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.02 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.49 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
실시예 53: 3-(4-클로로벤조일)- N -(2,4-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
[단계 1] 에틸 3-(4-클로로벤조일)-1 H -피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure 112020021329373-pat00079
에틸 3-(4-클로로벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (641 mg, 2.42 mmol)에 TBHP (5.82 ml, 29.1 mmol, 5.0 M in 데칸)를 상온에서 첨가하였다. 120 ℃에서 22 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물 645 mg (96 %)을 백색 고체서 수득하였다.
[단계 2] 3-(4-클로로벤조일)-1 H -피라졸-5-카복실산의 제조
Figure 112020021329373-pat00080
THF (28 ml) 중에 단계 1에서 제조된 에틸 3-(4-클로로벤조일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (645 mg, 2.31 mmol)가 교반된 용액에 LiOH·H2O (583 mg, 13.9 mmol) in H2O (14 ml)를 상온에서 첨가하였다. 50 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 534 mg (92 %)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.18 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.23 (s, 1H).
[단계 3] 3-(4-클로로벤조일)- N -(2,4-다이메톡시페닐)-1 H -피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00081
DMF (2 ml) 중에 단계 2에서 제조된 3-(4-클로로벤조일)-1H-피라졸-5-카복실산 (93.7 mg, 0.374 mmol)와 2,4-다이메톡시아닐린 (58.6 μl, 0.411 mmol)이 교반된 용액에 EDC·HCl (108 mg, 0.561 mmol), HOBt·H2O (85.9 mg, 0.561 mmol), DMAP (4.57 mg, 37.4 μmol) 및 DIPEA (97.7 μl, 0.561 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 7 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 1:3 to 1:1)로 정제하여 표제 화합물 117 mg (81 %)을 버건디색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 11.91 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.46 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 54: 3-(4-메톡시벤질)-N-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00082
DMF (2 ml) 중에 3-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-카르복실산 (122 mg, 0.525 mmol)와 2-아미노피리딘 (74.2 mg, 0.788 mmol)을 교반한 용액에 EDC·HCl (151 mg, 0.788 mmol), HOBt·H2O (121 mg, 0.788 mmol), DMAP (6.41 mg, 52.5 μmol) 및 DIPEA (0.137 ml, 0.788 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 44 시간 동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 H2O로 ??칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:n-헥산 = 3:2)로 정제하여 표제 화합물 29.5 mg (18 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.32 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 55: 3-(4-메톡시벤질)-N-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00083
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 105.7 mg (67 %)을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.32 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.52 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 56: 3-(4-메톡시벤질)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00084
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 57.5 mg (36 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.39 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.69 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
실시예 57: 3-(4-메톡시벤질)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00085
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 137.3 mg (82 %)을 적갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.24 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.19 (d, 2H, J =8.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
실시예 58: 3-(4-플루오로벤질)-N-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00086
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 27.3 mg (11 %)을 아이보리색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.43 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 4.02 (s, 2H);
실시예 59: 3-(4-플루오로벤질)-N-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00087
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 19.8 mg (15 %)을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.34 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 60: 3-(4-플루오로벤질)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00088
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 10.0 mg (9 %)을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.40 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 61: 3-(4-플루오로벤질)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00089
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 139 mg (73 %)을 연한 빨간색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.27 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.30 (dd, 2H, J = 8.5, 5.7 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.50 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 62: 3-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00090
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 27.5 mg (24 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.45 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.02 (s, 2H).
실시예 63: 3-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00091
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 19.1 mg (17 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.33 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.54 (s, 1H), 4.04 (s, 2H).
실시예 64: 3-(4-클로로벤질)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00092
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 25.3 mg (23 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.40 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.57 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).
실시예 65: 3-(4-클로로벤질)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00093
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 71.3 mg (59 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 66: 3-(3-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00094
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 32.8 mg (23 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04 (s, 2H).
실시예 67: 3-(3-클로로벤질)-N-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00095
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 29.9 mg (49 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.37 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.59 (s, 1H), 4.06 (s, 2H).
실시예 68: 3-(3-클로로벤질)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00096
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 77.9 mg (62 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.43 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.44 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.62 (s, 1H), 4.06 (s, 2H).
실시예 69: 3-(3-클로로벤질)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드 의 제조
Figure 112020021329373-pat00097
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 92.8 mg (74 %)을 분홍색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.31 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.56 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 70: 3-(2-클로로벤질)-N-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00098
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 60.7 mg (34 %)을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.48 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.13 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 6.52 (s, 1H), 4.14 (s, 2H).
실시예 71: 3-(2-클로로벤질)-N-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00099
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 66.7 mg (39 %)을 연한 오렌지색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.41 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.33 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.15 (s, 2H).
실시예 72: 3-(2-클로로벤질)-N-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드의 제조
Figure 112020021329373-pat00100
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 80.0 mg (47 %)을 아이보리색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.48 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.44 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 7.83 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.34 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.15 (s, 2H).
실시예 73: 3-(2-클로로벤질)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복사마이드 의 제조
Figure 112020021329373-pat00101
실시예 54와 유사한 방법으로 표제 화합물 140.5 mg (75 %)을 연한 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.35 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (m, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.43 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
비교예
Gliclazide는 Sigma-Aldrich(용인, 한국)에서 구입하여 사용하였다. Gliclazide은 당뇨병 환자의 치료약으로 인슐린 분비 촉진제에 해당한다.
실험예 1. INS-1 세포 (췌장 세포)의 인슐린 분비능 평가
1. INS-1 세포배양
37℃, 90% 공기 및 10% CO2 상태에서 10% FBS, 스트렙토마이신 (0.1 mg/mL), 페니실린 (100 U/ml), 10 mM 헤페스, 2 mM L-글루타민, 1 mM 소듐-피루베이트 및 0.05 mM 2-머캅토에탄올을 포함하는 RPMI 1640 배지에서 INS-1 세포를 배양하였다.
2. 포도당 자극에 의한 인슐린 분비능 (GSIS, glucose stimulated insulin secretion)의 측정
INS-1 세포에서 각 성분에 의한 포도당 의존 인슐린 분비 항진 양상을 확인하기 위하여, 성분 농도별 인슐린 분비 항진 양상 (stimulation index, SI)을 측정하였다.
INS-1 세포주를 well당 5Х105 개로 12 well 조직 배양 접시에 접종하고 24 시간 후에 Krebs-Ringer buffer (1 mM KH2PO4, 24 mM NaHCO3, 115 mM NaCl, 5 mM KCI, 1 mM MgSO4·7H2O, 2.5 mM CaCl2.2H2O, 0.25 % BSA, pH 7.4)로 2번 세척한 뒤 Krebs-Ringer buffer에서 2 시간 동안 starvation 시켰다. 후보 물질을 각각 2.5 μM, 5 μM, 10 μM 의 농도로 Krebs-Ringer buffer에 희석하여 각 well에 전 처리한 뒤 저농도 포도당 3.3 mM (Basal working solution)과 고농도 포도당 16.7 mM (glucose working solution)를 처리하였다. 1 시간 동안 배양한 후, 12,000 rpm, 4 ℃에서 10 분 동안 원심 분리한 뒤, 상등액을 rat insulin ELISA kit (ALPCO, 80-INSMSH-E01)로 측정하였다. Gliclazide (Sigma Aldrich/ CAS Number: 21187-98-4)를 2.5, 5, 10 μM 의 농도로 사용한 것을 제외하고는 위 측정방법과 동일하게 측정하였다.
3. 실험 결과
본 발명에 따른 화합물의 존재 하에서 1시간 동안의 인슐린 분비를 조사했을 때 실시예 1, 13, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 39, 51, 54, 60, 63 및 68의 화합물 등에서 SI가 농도 의존적으로 증가하여 나타나는 것을 알수 있었다.
INS-1 세포는 본 발명에 따른 화합물 10 μM의 존재 하에서 SI 값이 기존에 사용되는 제2형 당뇨병 치료제인 양성대조군인 Gliclazide 10 μM의 존재 하에서 SI 값과 비교하여 동등 수준 이상의 인슐린 분비를 나타낼 수 있음을 확인하였으며, 이는 장시간에 따른 고혈당 조건에서도 췌장 세포가 손상되지 않았음을 알 수 있다.
실험예 2. C2C12 세포(골격근세포)의 MG53 및 IRS-1의 발현 분석
실시예 1, 13, 30, 34, 36, 38, 40 및 41 각각의 화합물에 대해 C2C12 세포(골격근세포)의 MG53 및 IRS-1의 발현 분석을 수행하였다.
1. 세포 배양
골격근 세포주인 C2C12 세포를 10% fetalbovine serum (FBS, Gibco-BrI, Grand Island, NY, USA), 페니실린 G (100 μg/ml), 스트렙토마이신 설페이트 (100 μg/ml), 암포테리신 B (0.25 μg/ml) 및 2-머캅토에탄올 (50 μm)이 포함되어 있는 DMEM 배지에서 배양하였으며, 37℃ 온도와 5% CO2가 공급되는 습윤한 조건으로 배양하였다.
2. C2C12 세포 분화
C2C12 세포의 분화를 유도하기 위하여, C2C12 myoblast가 90% confluency에 도달했을 때 culture medium을 10% FBS 대신에 2% horse serum으로 교체하였다. 3~4일간 배양 후 세포들은 다핵성 myotube로 분화되었으며, 이후 실험에 사용하였다.
3. MG53 단백질 발현 평가
인큐베이터에서 처리가 끝난 세포를 PBS (phosphate buffer saline)로 세척한 후, PBS를 넣고 cell scraper를 이용하여 세포를 배양 dish에서 떼어내, 4 ℃에서 13,200 rpm으로 10 분간 원심분리하여 세포를 모았다. 320 mM sucrose, 200 mM 헤페스, 1 mM EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid)로 조성된 lysis buffer (pH 7.2)에 protease inhibitor cocktail과 phosphatase inhibitor cocktail을 첨가한 후 상기에서 모아진 세포에 넣고, 4 ℃에서 초음파기를 이용하여 세포막을 파쇄하였다. BCA protein Assay kit를 이용하여 총 단백질 양을 정량하고, 각각의 샘플들을 20 μg씩 취하여 sample buffer와 섞은 후, 10% SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis)에 65 volt로 3 시간 동안 실온에서 전기영동하여 단백질을 분리하였다. Gel 상에서 분리된 단백질을 polyvinylidene fluoride(PVDF) microporous membrane으로 25 mM tris, 192 mM glycine, 10 % methanol이 포함된 blocking 용액을 이용하여 4 ℃에서 12 시간 이상 15 volt로 이동시켰다. 이동이 끝난 membrane은 TBS-T buffer (40 mM Tris-HCl pH 7.4, 25 mM NaCl, 0.1% Tween-20)에 5% non-fat dry milk or 5% bovine serum albumin을 첨가하여, 항체와의 비특이적 결합을 억제하기 위해 shaker 위에서 1 시간 동안 반응시켰다. 이 후, blocking 용액에 항체를 이용하여 각각 실온에서 2 시간 동안 shaker 위에서 반응시키고, TBS-T buffer로 5분씩 5회 세척한 후, 1차 항체와 반응하는 HRP-conjugated 2차 항체를 blocking 용액에 넣고 1차 항체와 동일한 조건으로 2 시간 동안 반응시켰다. TBS-T buffer로 5분씩 5회 세척 후, 암실에서 ECL system을 이용하여 필름에 감광시켜 각 단백질의 발현 양상을 관찰하였다.
4. IRS-1 발현 평가
INS-1 세포주를 well 당 4Х105 개로 6 well 조직 배양 접시에 접종하고 24 시간 후에 glucose를 16.7 mM이 되도록 RPMI 1640 배지에 희석하여 각 well에 처리하였다. 48 시간 후에 후보물질을 다양한 농도 (5 μM, 10 μM, 20 μM, 50 μM)로 처리하였다. 24 시간 동안 배양한 후 세포를 수집하여 phosphate-buffered saline로 1회 세척하고, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride를 포함한 RIPA buffer (Cell Signaling, MA, USA)를 첨가하여 20 분 동안 방치한 후, 4 ℃에서 20 분간 12,000 rpm으로 원심 분리해서 세포 용해물(cell lysate)을 분리하였다. 분리된 세포 용해물은 단백질 분석 키트 (BCA protein detection kit, Thermo Scientific, Rockford, IL, USA)를 사용하여 단백질 정량을 실시하고, well 당 20 μg의 세포 용해물을 10% SDS-PAGE (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis)로 변성 분리하였다. 이를 PVDF membrane (Merck Millipore, Darmstadt, Germany)으로 단백질을 transfer시키고, membrane을 항체의 비특이적 결합을 방지하기 위해 5% skim milk를 이용하여 실온에서 2 시간 동안 blocking하였다. 이후 TBST buffer (20 nM tris-HCl, 150 mM NaCl, 0.05% Tween-20, pH 7.5)로 10분씩 3회 세척하였으며, 세포 내 apoptotic protein의 발현양을 측정하기 위해 1차 항체 (Cell Signaling, Danvers, MN, USA)를 1:1,000으로 희석하여 상온에서 1 시간 동안 반응시키고 TBST buffer로 10분간 3회 세척하였다. 이후 2차 항체 (goatantirabbit lgG, Calbiochem, La Jolla, CA, USA)를 1:2,000으로 희석하여 상온에서 2 시간 동안 반응시키고, 단백질을 ECL 검출 키트(GE healthcare)로 확인하였다.
5. 실험 결과
실시예 13, 30, 38, 40 및 41 각각의 화합물에 대한 C2C12 세포(골격근세포)의 MG53 및 IRS-1의 발현 분석 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 13 및 30의 화합물을 농도 (0, 5, 10, 29, 50 μM) 별로 처리하였을 때 IRS-1 단백질의 발현양은 농도 의존적으로 증가하는 경향을 나타났고, MG53 단백질의 발현양은 농도 의존적으로 감소하여 나타났으며. 특히, 50 μM 농도에서 큰 효과를 나타내었다. 실시예 38, 40 및 41의 화합물을 각각 농도 (0, 5, 10, 29, 50 μM)별로 처리하였을 때 IRS-1 단백질 발현양은 농도 의존적으로 증가하는 경향을 나타내었으며, 특히, 10, 20, 50 μM 농도에서 크게 증가하는 경향을 나타내었다. 특히, 50 μM 농도에서 크게 증가하였으며. MG53 단백질의 발현양은 20, 50 μM 농도에서 크게 감소하였다.
상기 실험 결과로부터 본 발명에 따른 피라졸 아마이드 유도체 화합물은 골격근 세포에서 MG53의 활성을 효과적으로 억제할 수 있으며, 이로부터 IRS-1이 분해를 감소시킬 수 있어, IRS-1으로 인한 인슐린에 대한 민감성을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 장시간에 따른 당의 노출에서도 췌장 베타세포를 보호할 수 있어 저혈당 유발이 없이 혈당 수치를 매우 효과적으로 낮춰 줄 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021128231172-pat00102

    상기 화학식 1에 있어서,
    X 는 -CH2- 또는 -C(=O)- 이고,
    Y 는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬에스테르, C1-C4 할로알킬 또는 페녹시로 치환될 수 있음},
    Z1 내지 Z5 는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬에스테르 또는 C1-C4 할로알킬이고,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,
    상기 아릴은 페닐, 또는 페닐에 5 내지 6원의 비방향족 고리가 융합된 고리이고,
    상기 헤테로아릴은 5 내지 6원의 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 는 -CH2- 또는 -C(=O)- 이고,
    Y 는 아릴 또는 헤테로아릴이고 {여기서, 아릴 또는 상기 헤테로아릴의 하나 이상의 수소는 할로, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬에스테르 또는 페녹시로 치환될 수 있고, 상기 페녹시의 하나 이상의 수소는 하이드록시, 할로 또는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있음},
    R1 은 H 이고,
    R2 는 H 또는 C1-C4 알킬이고,
    Z1 내지 Z5 는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C4 알콕시인,
    피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 융합 고리는 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 것인, 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 피라졸 아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021128231172-pat00103

    Figure 112021128231172-pat00104

    Figure 112021128231172-pat00105
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 N 를 포함하는 것인, 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐인, 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 피라졸 아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021128231172-pat00106
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 피라졸 아마이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020200025017A 2019-02-28 2020-02-28 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도 KR102396602B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190023970 2019-02-28
KR1020190023970 2019-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200105443A KR20200105443A (ko) 2020-09-07
KR102396602B1 true KR102396602B1 (ko) 2022-05-11

Family

ID=72239640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200025017A KR102396602B1 (ko) 2019-02-28 2020-02-28 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102396602B1 (ko)
WO (1) WO2020175957A1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100190979A1 (en) 2005-11-28 2010-07-29 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2016027253A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008008286A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
DE602008002205D1 (de) * 2007-06-06 2010-09-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Neuartige verbindungen
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100190979A1 (en) 2005-11-28 2010-07-29 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2016027253A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as rip1 kinase inhibitors as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200105443A (ko) 2020-09-07
WO2020175957A1 (ko) 2020-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI625330B (zh) 經取代之多環性吡啶酮衍生物及其前體藥物
JP7082446B2 (ja) スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤
JP6073464B2 (ja) 血小板凝集を治療するためのプロテアーゼ活性化受容体４（ｐａｒ４）阻害剤としてのイミダゾチアジアゾールおよびイミダゾピラジン誘導体
CN113004304B (zh) 经取代的多环性吡啶酮衍生物及其前药
AU2019200339A1 (en) Glycosidase inhibitors
US7439374B2 (en) Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
CN107973790A (zh) 杂环fxr调节剂
TW201109331A (en) Pyridine and pyrimidine derivatives having ttk-inhibiting activity
KR20090018593A (ko) 세포괴사 저해제로서의 인돌 및 인다졸 화합물
MXPA06013374A (es) Aril-acil-tioureas sustituidas y compuestos relacionados, inhibidores de la replica viral.
KR20080019213A (ko) 티아졸 화합물 및 그 사용방법
TW201623295A (zh) 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
US11958844B2 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
US11136337B2 (en) Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors
CA3087827A1 (en) Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
TWI722072B (zh) 新穎苯基衍生物
WO2020039027A1 (en) Pyrrolidine glycosidase inhibitors
KR101511771B1 (ko) 세포괴사 저해제로서의 인돌 및 인다졸 화합물
KR102001431B1 (ko) 세포괴사 저해제로서의 인돌아미드 화합물
WO2020039028A1 (en) Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
CN105829311A (zh) 螺吲哚啉抗寄生虫衍生物
KR102396602B1 (ko) 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도
JP2006521400A (ja) 糖尿病及び関連障害の処置のための化合物及びそれらの使用
CA3088968C (en) Dihydroindolizinone derivative
KR20140000531A (ko) 이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right