KR20140000531A - 이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제 - Google Patents

이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이중환 구조를 갖는 신규한 GPCR 효능제에 관한 것으로서, 보다 자세하게 본 발명은 이중환 구조를 갖는 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119)의 활성을 촉진시키는 작용을 갖는 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 비만, 비만 관련 질환, 당뇨병, 당뇨합병증, 대사장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

이중환 구조를 갖는 신규한 ＧＰＣＲ 효능제{Novel bicyclic compound as glucose-protein coupled receptor agonists}
본 발명은 이중환 구조를 갖는 신규한 GPCR 효능제 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 GPCR 관련 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 혈액 내에 존재하는 포도당이 소변을 통해 배출되는 질환으로서, 근본적인 치유가 되지 않는 만성퇴행성질환 중의 하이다. 이러한 당뇨병은 인슐린작용, 인슐린분비 또는 이러한 두 가지 모두의 결함으로 발생하는 고혈당을 특징으로 하는 대사 장애 증후군이다. 당뇨병을 일으키는 원인으로는 자가면역기전에 의해서 췌장의 베타세포(β-cell)가 파괴되어 인슐린이 절대적으로 부족하게 되는 분비장애에 의한 제1형 당뇨병 (Type-1 diabetes Mellitus)과 인슐린은 분비되지만 인슐린의 작용에 대한 저항성 때문에 발병하는 제2형 당뇨병(Type-2 diabetes Mellitus)에 이르기까지 다양하나 대부분의 환자에서는 인슐린 분비 장애와 인슐린 저항성이 동시에 존재하는 경우가 많다. 이러한 당뇨병은 고혈당이 만성으로 지속되면서 당질대사뿐만 아니라 지질 및 단백질 대사 장애도 함께 일으켜 망막, 신장, 신경, 심혈관계 등의 합병증을 유발시킴으로써 환자에게 고통과 함께 수명단축의 치명적인 문제를 초래하게 된다.
따라서 이러한 당뇨병을 치료할 수 있는 다양한 치료제 발굴에 대한 연구가 지속되고 있으며, 지난 10여 년 간 연구된 내용은 DPP-4 억제제의 개발에 관한 것이 대부분이었고 그 결과, 신약을 배출하여 시장진입에 성공하였다. 특히 지난 2008년 '10년만의 새로운 당뇨치료제의 등장'으로 주목 받았던 DPP-4 억제제는 인슐린 분비를 촉진시키는 GLP-1(glucagon-like peptide-1) 효소를 분해하는 DPP-4 효소를 억제시켜 간접적으로 인슐린 분비가 활성화 될 수 있도록 하는 작용기전을 가지며, 효과적으로 혈당을 조절하면서 기존 제품에 비해 저혈당, 체중 증가와 같은 부작용을 최소화할 수 있다는 특징이 있다. 이러한 신약의 예로 베링거인겔하임의 새로운 DPP-4 억제제 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)인 당뇨치료제 '트라젠타‘가 발매되었고, MSD의 '자누비아', 노바티스의 '가브스', BMS·아스트라제네카의 '온글라이자'가 대표적이다.
또한, 국내에서도 당뇨병 치료제로서 DPP-4 억제제가 주류를 이루고 있는데, LG 생명과학은 '제미글립틴'이란 이름의 당뇨신약을 이미 임상시험이 끝나 식품의약품안전청에 신약허가 신청서를 접수한 상태이며, 이러한 약이 최종적으로 허가를 받으면 최초의 국산 당뇨신약이 될 수 있고, 중외제약 도 'CWP-0403'에 대한 임상3상 시험을 진행하고 있어 연내 임상시험을 마치고 허가신청을 진행할 예정에 있다. 한편, 이렇게 시장을 주도하는 DPP-4 효소억제제 당뇨병 치료제도 안고 있는 문제점이 있는데, 첫째로 당뇨환자에게는 DPP-4 효소억제제가 작용하는 기질인 GLP-1(Glucagon-like peptide-1)의 농도가 낮기 때문에 억제제를 이용하여 DPP-4를 차단하여도 효능을 나타내기에 충분한 만큼의 GLP-1 농도 상승이 불확실하며, 둘째로 DPP-4 효소는 인슐린 외에도 약 50여개의 단백질 분해기능이 알려져 있어 이들 단백질이 분해되지 않고 체내에서 축적된다면 체내 항상성(homeostasis) 균형이 깨져 부작용이 발생할 가능성이 높으며, 셋째로 DPP 효소는 작용이 중첩되며 구조적으로 유사성이 큰 단백질 분해효소 패밀리이기 때문에 DPP-4에 선택적인 억제제 개발이 어려울 것으로 예상되므로 부작용의 제거가 불완전한 문제점이 있다.
따라서 부작용을 최소화 할 수 있으며 우수한 당뇨병 치료효과를 갖는 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
대한민국 공개특허 2012-0034732 대한민국 공개특허 2010-0075643
이에 본 발명자들은 체내 부작용을 최소화 시킬 수 있고 우수한 당뇨병 치료효과를 갖는 새로운 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119) 효능제를 발굴함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 이중환 구조를 갖는 신규한 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119) 효능제 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 목적은 본 발명에 따른 이중환 구조를 갖는 신규한 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119) 효능제 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 비만 관련 질환, 당뇨병, 당뇨합병증, 대사 장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서, X는 질소(N), 탄소(C) 또는 황(S)이고, Ar은 방향족 환, HetAr은 방향족 헤테로환이며, n은 정수 0, 1 또는 2이고, m 및 o는 각각 정수 1, 2 또는 3이고, 상기 R은 알콕시, 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴이다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119)의 활성을 촉진시키는 GPR119 효능제일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 기술된 표의 화합물 1 내지 87로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 비만 관련 질환, 당뇨병, 당뇨합병증, 대사장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 당뇨병은 I형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병), II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병), 임신 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 인슐린 장애(insulinopathies), 특발성 I형 당뇨병(1B형), 잠재 자가면역 성인 당뇨병, 조기-발병 2형 당뇨병(EOD), 청년형 비전형 당뇨병(YOAD), 청년의 성인형 당뇨병(MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단거대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 일차 알도스테론종, 성장 호르몬종, A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 리파트로픽(lipatrophic) 당뇨병, β-세포 독소에 의해 유도된 당뇨병 및 약물 요법에 의해 유도된 당뇨병으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병 백내장, 녹내장, 망막병증, 당뇨병 신경병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율신경병증, 미세 알부민뇨증, 진행 당뇨병 신경병증, 신경병증, 발 괴저, 면역-복합체 맥관염, 전신 홍반 루프스(SLE), 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤 과글라이신-고삼투성 혼수, 발 궤양, 고지질혈증, 백내장, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 관상 동맥 질환, 진균 감염, 세균 감염 및 심근병증으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 대사 증후군은 내당력 장애, 공복 혈당 장애, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 농도, 고혈압, 페닐케톤뇨증, 식후 지질혈증, 글리코겐 축적 질환, 고오셔(Gaucher) 질환, 테이-삭스(Tay-Sachs) 질환, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환, 케톤증 및 산증으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 울혈성심부전, 심장 부정맥, 심근경색증, 심방세동, 심방조동, 순환 쇼크, 좌심실 비대증, 심실성 빈맥증, 상실성 빈맥증, 심장 동맥 질환, 협심증, 감염성 심내막염, 비-감염성 심내막염, 심근병증, 말초 동맥 질환, 레이노드 현상, 심부정맥 혈전증, 대동맥 협착증, 승모판막 협착증, 폐동맥판 협착증 및 삼천판 협착증으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명은 이중환 구조를 갖는 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119)의 활성을 촉진시키는 작용을 갖는 신규 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 비만, 비만 관련 질환, 당뇨병, 당뇨합병증, 대사장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에서 제공하는 신규 화합물은 GPR119의 효능제, 즉 작용물질로 작용할 수 있어 부작용을 최소화하며 GPR119와 관련된 질환을 효과적으로 치료할 수 있는 치료제로 사용될 수 있는 효과가 있다.
본 발명은 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119)의 활성을 촉진 및 증진시킬 수 있는 신규한 GPR119 효능제 화합물을 제공함에 그 특징이 있다.
인간에서의 GPR 119는 췌장(pancreas), 소장(small intestine), 결장(colon) 및 지방 조직(adipose tissue)에서 발현되며, 글루코스에 의존하는 인슐린 방출을 증진시켜 혈당을 조절하는데(glycemic control) 있어서 β-세포에 발현된 G 단백질-연관 수용체 119의 역할은 GPR-119의 작용물질을 사용하여 입증된다[Endocrinology 148(6):2601-2609]. 게다가, 고지방 섭취 랫(high-fat-fed rats)에 아만성의 경구 투여(subchronic oral administration)를 통해 체중 증가량(body weight gain) 및 백색 지방 조직 퇴적(white adipose tissuedeposition)을 감소시키고, 랫에서 식사 섭취량(food intake)을 억제하는 GPR-119 작용물질의 항비만 효과를 또한 입증된 바 있다(Cell Metabolism 3, 167-175).
또한, GPR119는 OEA(oleoylethanolamide)와 같은 내인성 효능제 또는 소분자 효능제와 함께 투여하면 음식섭취와 몸무게가 감소하고, 포도당 부하에 의한 인슐린 분비(GSIS)를 개선하여 궁극적으로 글루카곤 유사 펩타이드(GLP)-1의 활성을 강화시키는 것으로 알려져 있다.
따라서 GPR119는 비만 및 이와 관련된 대사장애(related metabolic disorders)등의 질환 치료를 위한 치료제 타겟이 되고 있다.
이에 본 발명에서는 비만, 당뇨병, 대사질환 등 GPR119과 관련된 질환의 새로운 치료제를 발굴하던 중, 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 합성하였고 이들 화합물들이 GPR119에 대한 효능제로 작용함을 확인하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 GPR119 효능제 화합물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00002
상기 식에서, X는 질소(N), 탄소(C) 또는 황(S)이고, Ar은 방향족 환, HetAr은 방향족 헤테로환이며, n은 정수 0, 1 또는 2일 수 있고, m 및 o는 각각 정수 1, 2 또는 3일 수 있다. 또한 상기 R은 알콕시, 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴이다.
상기에서 “알킬”이란 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 대표적인 비치환된 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등을 포함한다. 치환된 알킬기는 할로, 히드록시, 시클로알킬, 알카노일, 알콕시, 알킬옥시알콕시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 카르바모일, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아랄콕시, 구아니디노, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피페리딜 및 모르폴리닐로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상에 의해 치환된 알킬기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
“알케닐”이란 용어는, 2개 이상의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 포함하는 임의의 상기 알킬기를 나타내며, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.
“아릴”이란 용어는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 나타내고, 이들 각각은 1 내지 4개의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알카노일옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 이들 각각은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 아실아미노, 카르바모일, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클릴 등으로 치환될 수 있다.
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수가 3 내지 12개인 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 아들 각각은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
“헤테로사이클로"란 용어는 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 사이클릭기를 나타내는 고리계로서, 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 헤테로사이클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
즉, 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 상기 구조식에서 중간 부분의 헤테로환 스캐폴드에 이중환 형태의 피페라진을 함유하는 알콜 또는 아민 치환기를 가지며, 다른 치환기로는 방향족환(Ar) 또는 방향족헤테로환성(HetAr) 아민기를 갖는 화합물이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1의 기본 구조를 가지며, 각 치환기 부분에는 각각의 치환체들로 치환되어 하기 표의 구조식을 갖는 87개의 화합물일 수 있다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
또한, 본 발명은 상기 본 발명에서 합성한 신규 화합물, 보다 바람직하게는 상기 표의 화합물 1 내지 87의 화합물 중 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있는데, 본 발명의 약학적 조성물은 GPR119와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위한 용도로 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다. 상기 “약학적으로 허용되는 염”은 순수한 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극 및 부작용 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 잘 알려져 있다(S.M. Berge et al., 1977, J. Parmaceutical Sciences, 66:1). 상기 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리, 정제 및 합성하는 동안에 동일반응계에서 제조하거나 별도로 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 염으로는 본 발명의 화합물이 산성기를 함유하고 있을 경우, 염기와 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로는 예를 들면, 이에 한정되지는 않으나 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속과의 염; 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리토금속과의 염; 마그네슘염과 같은 기타 금속과의 염; 디시클로헥실아민과의 염과 같은 유기 염기염; 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 분자 내에 염기성 기를 함유하는 경우에는 산부가염을 형성할 수 있으며, 이러한 산부가염의 예로는, 이에 한정되지는 않으나, 무기산, 특히 할로겐화수소산(예컨대, 불소화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염소화수소산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급알킬 술폰산과의 염; 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산 또는 시트르산과 같은 유기카르복실산과의 염; 및 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산과의 염을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물의 수화물 또는 용매화물의 형태로 된 화합물을 포함할 수 있다(J. M. Keith, 2004, Trahedron Letters, 45(13), 2739-2742).
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당 업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조할 수 있다. 화학석 합성법의 경우 다양한 반응용매를 사용하여 합성할 수 있는데, 상기 제조과정에서 사용될 수 있는 반응용매로는 반응에 관여하지 않는 한 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 아세톤; 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸 등의 알킬케톤류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드 등의 비프로톤성 극성용매를 들 수 있으며, 특히 통상적으로 유기합성에서 사용되는 비반응성 유기용매 중에서 딘-스탁 트랩에 의해 반응 중 생성되는 물을 분리할 수 있는 용매가 선호된다. 이러한 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 반응 생성물의 분리 및 정제는 유기합성에서 통상적으로 수행되는 농축, 추출 등의 과정을 통해 이루어지며, 필요에 따라 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 작업을 통해 분리 및 정제를 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 제조방법들에 대한 임의의 변형을 포함하고, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물은 나머지 단계들의 출발물질로 사용될 수 있으며, 상기 출발물질은 반응 조건하에 반응계 내에서 형성되거나, 반응 성분들은 그의 염 또는 광학적으로 거울상체의 형태로 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 신규 화합물은 화합물을 제조하기 위해 사용된 치환기들의 종류, 중간체 생성물 및 제조방법의 선택에 따라 가능한 이성질체, 예컨대 실질적으로 순수한 기하학적(시스 또는 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체(거울상체) 또는 라세미체의 형태일 수 있으며, 이러한 가능한 이성질체 모두 본 발명의 영역에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로 혼입될 수 있는 동위를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 특정한 동위원소 변형체, 예를 들어 방사성 동위원소,예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성 때문에 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체 내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한
동위원소 변형체를 사용하여 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다.
나아가 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 GPR119의 활성을 촉진시킬 수 있는 효능제로 작용하여 궁극적으로 GPR119와 관련된 질환의 치료를 위한 용도로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공할 수 있으며, 상기 약학적 조성물에 적용할 수 있는 대상 질환인 GPR119 관련 질환은, 이에 제한되지는 않지만, 비만, 비만 관련 질환, 당뇨병,당뇨합병증, 대사장애 및 심혈관 질환을 포함할 수 있다.
비만은 체형(body size)에 비례하여 과도한 지방조직 질량(excessive adipose tissue mass)에 의해 특징지어 진다. 임상적으로, 체지방량(body fat mass)은 체질량지수(body mass index, BMI)[몸무게(kg)/신장(m)2] 또는 허리 둘레선(waist circumference)에 의해 추정된다. BMI 가 30 을 초과하였을 때, 비만으로 간주되고, 이는 과체중의 확립된 의학적인 중요성(established medical consequences)이다. 특히 복부의 체지방의 결과로서의 증가된 몸무게는 당뇨병, 고혈압, 심장 질환, 및 관절염(arthritis), 뇌졸중(stroke), 담낭 질병(gallbladder disease), 근육 및 호흡기 질환(muscular and respiratory problems), 요통(back pain), 및 심지어 특정 암과 같은 수많은 그 밖의 건강 합병증에 대한 증가된 위험과 연관되어있다. 그러나, 일부 환자들이 지방 축적에 대응하여 인슐린 분비를 변화시키게 만드는 요인은 여전히 알려지지 않았다.
또한, 비만의 처리에 대한 약리학적 접근법(Pharmacological approaches)은 에너지 섭취 및 소비 사이의 균형을 변하게 하여 지방량(fat mass)을 감소시키는데에 주로 관심을 갖는다. 많은 연구는, 에너지 항상성(energy homeostasis)의 조절을 포함하는 지방축적(adiposity) 및 뇌 회로(brain circuitry) 사이의 명확하게 확립된 관련성(link)을 갖는다. 많은 신경펩티드 경로(neuropeptide pathways)[예를 들어, 신경펩티드 Y 및 멜라노크르틴(melanocortins)] 뿐만 아니라 세로토닌 작동성의(serotonergic), 도파민으로 활성화되는(dopaminergic), 아드레날린 작용의(adrenergic), 콜린 효능성의(cholinergic), 엔도카나비노이드(endocannabinoid), 오피오이드(opioid) 및 히스타민작동성의(histaminergic) 경로(pathways)는 에너지의 흡수 및 소비의 중요한 조절의 원인임을 직접적이고 간접적인 증거는 나타낸다. 시상하부 중추(Hypothalamic centres)는 지방 조직 유도된 펩티드(fat tissue derived peptides) 및 인슐린 및 렙틴(leptin)과 같은 지방 축적(adiposity)의 정도 및 몸무게의 유지를 포함하는 말초 호르몬(peripheral hormones)을 또한 감지할 수 있다.
또한, 상기 대상 질환 중 당뇨병은 이에 제한되지는 않지만 , I형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병), II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병), 임신 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 인슐린 장애(insulinopathies), 특발성 I형 당뇨병(1B형), 잠재 자가면역 성인 당뇨병, 조기-발병 2형 당뇨병(EOD), 청년형 비전형 당뇨병(YOAD), 청년의 성인형 당뇨병(MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 기타 내분비 질환과 관련된 당뇨병(예: 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단거대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 일차 알도스테론종 또는 성장 호르몬종), A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 리파트로픽(lipatrophic) 당뇨병, β-세포 독소에 의해 유도된 당뇨병, 및 약물 요법에 의해 유도된 당뇨병(예: 항정신제에 의해 유도된 당뇨병)을 포함할 수 있다.
또한, 상기 당뇨 합병증의 종류는 이에 제한되지는 않으며, 당뇨병 백내장, 녹내장, 망막병증, 신경병증(예: 당뇨병 신경병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율신경병증, 미세 알부민뇨증, 진행 당뇨병 신경병증), 신경병증, 발 괴저, 면역-복합체 맥관염, 전신 홍반 루프스(SLE), 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤 과글라이신-고삼투성 혼수, 발 궤양, 관절 문제, 피부 또는 점막 합병증(예: 감염, 정강 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 지방 생괴사), 고지질혈증, 백내장, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 관상 동맥 질환, 진균 감염, 세균 감염 및 심근병증을 포함한다.
또한, 상기 대사 증후군은 이에 제한되지는 않으며, 내당력 장애, 공복 혈당 장애, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 농도, 고혈압, 페닐케톤뇨증, 식후 지질혈증, 글리코겐 축적 질환, 고오셔(Gaucher) 질환, 테이-삭스(Tay-Sachs) 질환, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환, 케톤증 및 산증을 포함한다.
또한, 상기 심혈관 질환의 종류는 이에 제한되지는 않으며, 죽상동맥경화증, 울혈성심부전, 심장 부정맥, 심근경색증, 심방세동, 심방조동, 순환 쇼크, 좌심실 비대증, 심실성 빈맥증, 상실성 빈맥증, 심장 동맥 질환, 협심증, 감염성 심내막염, 비-감염성 심내막염, 심근병증, 말초 동맥 질환, 레이노드 현상, 심부정맥 혈전증, 대동맥 협착증, 승모판막 협착증, 폐동맥판 협착증 및 삼천판 협착증을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 제조될 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있는데, 경구투여용 고형제제의 경우, 본 발명의 유도체 화합물에 부형제, 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 활제, 착색제, 향미제 및(또는) 교후제를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 통상의 방법에 의해 정제, 당의정, 과립제, 산제 또는 캅셀제의 형태로 제조할 수 있다. 첨가제로서는 당분야에 통상 채용되는 것이 사용될 수 있으며, 부형제의 예로서는 유당, 슈크로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미세결정 셀룰로오즈 및 규산 등을 들 수 있고, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 슈크로오즈 용액, 전분용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 셸락, 인산칼슘및 폴리피롤리돈을 들 수 있으며, 붕해제로서는 건조전분, 아르긴산나트륨, 한천분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노클리세라이드 및 유당을 들 수 있다. 활제로서는 정제탈크, 스테아레이트류, 붕산나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있고, 향미제로서는 슈크로오즈, 비터 오랜지 피일, 시트르산 및 타르타르산을 들 수 있다.
경구투여용 액제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 향미제, 완충액, 안정화제, 교후제 등을 가하고, 통상의 방법에 따라 내용제, 시럽제 또는 엘릭서제의 형태로 제조할 수 있다. 완충액의 예로서는 시트르산나트륨을 들 수 있으며, 안정화제의 예로서는 트라가칸트, 아카시아 및 젤라틴을 들 수 있다. 주사제를 제조하기 위해서는 본 발명의 화합물에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 이완제, 국부마취제 등을 가하고 생성혼합물을 피하주사제, 근육주사제 또는 정맥주사제로 할 수 있다. pH 조정제와 완충액으로는 시트르산 나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 들 수 있다. 안정화제의 예로서는 나트륨피로술파이트, EDTA, 티오글리콜산 및 티오락트산을 들 수 있다. 국부마취제로서는 염산프로카인 및 염산리도카인을 들 수 있으며, 이완제의 예로서는 염화나트륨 및 글루코오즈를 들 수 있다.
좌제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오버터 또는 지방산 트리글리세라이드와 같은 당분야에 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 필요에 따라, 트윈(Tween)과 같은 계면활성화제를 첨가하고, 통상의 방법에 따라 좌제의 형태로 제조할 수 있다.
연고제를 제조할 경우, 본 발명의 화합물에 연고제를 제조하는데 통상 사용되는 베이스, 안정화제, 보습제, 보존제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 따라 연고제로 할 수 있다. 베이스의 예로서는 액상파라핀, 백색 와세린, 백랍, 옥틸도데실알코올 및 파라핀을 들 수 있으며, 보존제로서는 메틸파라옥시벤조에이트, 에틸파라옥시벤조에이트 및 프로필파라옥시벤조에이트를 들 수 있다.
상기와 같은 다양한 방법으로 제형화된 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
상기에서 “약학적으로 유효한 양”이란 상기 기술된 대상질환들을 개선 또는 치료하기에 충분한 화합물의 양을 말하며, 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있는데, 통상적으로 경구투여의 경우에는 약 1∼1000㎎, 주사제의 경우에는 약 0.1∼500㎎, 좌제의 경우에는 약 5∼1000㎎의 유효용량으로 투여될 수 있다. 상기 제제의 1일 투여량은 환자의 조건, 체중, 연령 및 성별에 따라 다르며, 일괄적으로 제한하여 결정할 수 없다. 통상 1일 투여량은 성인에 대해 약 0.1∼5000㎎, 바람직하기로는 약 1∼1000㎎이다. 투여는 1일 1회 또는 수차례 분할하여 반복 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
피리미딘( Pyrimidine ) 화합물의 제조
하기 그림으로 나타낸 방법을 이용하여 화합물을 제조하였다.
Figure pat00009
합성 중간체인 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘은 J. LabelCompd. Radiopharm( 2008,51:54-58)에 공지된 방법을 참고하여 합성하였다.
<유도체합성의 일반적인 방법>
6- 클로로 - N -(2-플루오르-4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-5- 니트로피리미딘 -4-아민 (1A)
반응조건 1 : 4,6-디클로로-5-니트로피리딘 (1.94 그램, 10 미리몰) 과 4-(메틸설포닐)아닐린 (1.71 그램, 10 미리몰)을 DMF에 용해 시킨 후 (20 mL) 0 oC에서 디이소프로필에틸아민 (2.09 mL, 12 mmol)를 서서히 가한 후 2시간 교반하였다.
반응액에 디클로르메탄을 가한 후 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압농축 하여 얻어진 조생성물을 박층크로마토그램으로 분리-정제하여 황색의 고체로1 A를 얻었다(1.9 g, 58%).
반응조건 2 : 4,6-디클로로-5-니트로피리딘 (1.94 그램, 10 미리몰) 과 4-(메틸티오)아닐린 (1.23 mL, 10 미리몰)을 DMF에 용해 시킨 후 (20 mL) 0 oC에서 5시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 가하고 반응시켜 침전되는 고체를 여과-건조하였다 (2.26 그램, 68%). 얻어진 고체를 디클로르메탄 (40 mL)에 녹인 후, 0 oC에서 3-클로르퍼록시벤조산과 (3.35 그램, 77%, 15 미리몰) 반응시킨 후 포화 Na2S2O3, NaHCO3수용액, 포화 식염수로 수용액으로 세척하고 무수 환산마그네슘으로 건조하고 감압농축 하여 얻어진 조생성물을 박층크로마토그램으로 분리-정제하여 황색의 고체로1A를 얻었다 (1.9 g, 58% in 2 steps). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=9.36(s,1H),8.61(s,1H),8.00(m,2H),7.90(m,2H),3.13(s,3H).
6-클로르-N-(2-플루오르-4-(메틸설포닐)페닐)-5-니트로피리미딘-4-아민 (1B)
반응조건 2를 사용하여 황색고체로 생성물을 얻었다 (2단계, 56%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=9.59(s,1H),8.60(m,2H),7.80(m,2H),3.10(s,3H).
<4,6- 디아미노피리미딘 유도체의 일반적인 합성방법>
6-클로르-5-니트로피리미딘-4-아민 (1 미리몰)과 이환계 아민(1.5 mmol)을 THF (10 mL)에 녹인 후 디이소프로필에틸아민 (1.5 mmol)을 가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하여 추출하고 후처리-건조-감압농축 과정을 거쳐 얻어진 조생성물을 박층크로마토그램으로 분리-정제하여 목적의 유도체를 얻었다.
tert - 부틸3 -(6-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일아미노 )-8-아 자바이사이클 로[3.2.1] 옥탄-8- 카복실레이트
수율: 81%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=11.41(s,1H),10.07(d,J=7.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.00-7.90(m,4H),4.64(m,1H),4.30(brs,2H),3.08(s,3H),2.40-1.80(m,8H),1.50(s,9H).
tert - 부틸3 -((6-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일아미노 )메틸)-8- 아자바이사이클로 [3.2.1] 옥탄-8- 카복실레이트
수율: 86%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=11.39(s,1H),9.38(t,J=5.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.00-7.90(m,4H),4.30(brs,2H),3.55(t,J=6.3Hz,2H),3.08(s,3H),2.24(m,1H),2.00(m,2H),1.70-1.50(m,15H).
tert - 부틸3 -(6-(2- 플루오프 -(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4-일 아미 노)-8- 아자바이사이클로 [3.2.1] 옥탄-8- 카복실레이트
수율: 89%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=11.59(d,J=3.0Hz,1H),10.04(d,J=7.5Hz,1H),8.81(m,1H),8.28(s,1H),7.78(m,2H),4.64(m,1H),4.30(brs,2H),3.09(s,3H),2.39-1.80(m,8H),1.50(s,9H).
6-(9-벤질-3,9- 디아자바이사이클로[4.2.1]노난 -3-일)- N -(4-( 메탄설포닐 ) 페닐 )-5- 니트로피리미딘 -4-아민
수율: 50%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.31(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,4H),7.26(m,5H),4.20(m,1H),3.68(m,3H),3.38(m,2H),3.05(m,5H),2.20(m,3H),1.70-1.50(m,3H).
tert - 부틸3 -((6-(2- 플루오프 -(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4-일 아미 노) 메틸 )-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트
수율: 80%, 황색 고체: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=11.56(d,J=2.8Hz,1H),9.36(t,J=5.5Hz,1H),8.82(m,1H),8.28(s,1H),7.76(m,2H),4.31(brs,2H),3.55(t,J=6.3Hz,2H),3.09(s,3H),2.25(m,1H),2.00(m,2H),1.70-1.50(m,15H).
9-(6-벤질-3,9- 디아자바이사이클로[4.2.1]노난 -3-일)- N -(4-( 메탄설포닐 ) 페닐 )-5- 니트로피리미딘 -4-아민
수율: 50%, 황색 고체.
tert -butyl 9-(6-(4-(메탄설포닐)페닐아미노-5-니트로피리딘-4-일)-3,9-디아자바이사이클로[4.2.1]노난-3-카복실레이트
수율: 80%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=9.95(d,J=7.3Hz,1H),8.21(s,1H),8.00-7.90(m,4H),4.60(brs,2H),3.90(m,2H),3.20(m,1H),3.06(s,3H),2.70-1.70(m,7H),1.50(s,9H).
tert - 부틸9 -(6-(2- 플로르 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4-일)-3,9- 디아자바이사이클로 [4.2.1] 노난 -3- 카복실레이트
수율: 80%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.12(s,1H),8.81(m,1H),8.25(s,1H),7.73(m,2H),4.60(brs,2H),3.91(m,2H),3.21(m,1H),3.07(s,3H),2.70-1.70(m,7H),1.50(s,9H).
<4-알콕시-6- 아미노피리미딘 유도체의 일반적 합성경로>
6-클로르-5-니트로피리미딘-4-아민 (1 mmol)과 2환계 알콜 (2.5 mmol)을 무수THF (10 mL)에 용해 시키후 0 oC에서 LiHMDS (3 mmol)을 서서히 가한 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하여 추출하고 후처리-건조-감압농축 과정을 거쳐 얻어진 조생성물을 박층크로마토그램으로 분리-정제하여 목적의 유도체를 얻었다.
6- 에톡시 - N -(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-5- 니트로피리미딘 -4-아민
수율: 31%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.17(s,1H),8.42(s,1H),7.95(m,4H),4.63(q,J=7.1Hz,2H),3.07(s,3H),1.48(t,J=7.1Hz,3H).
6- 에톡시 - N -(2- 플로르 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-5- 니트로피리미딘 -4-아민
수율: 40%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.41(d,J=2.8Hz,1H),8.72(m,1H),8.47(s,1H),7.78(m,2H),4.65(q,J=7.1Hz,2H),3.10(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H).
tert - 부틸3 -(6-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8- 카복실레이트
수율: 71%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.19(s,1H),8.40(s,1H),7.92(m,4H),5.69(t,J=4.8Hz,1H),4.25(brs,2H),3.07(s,3H),2.40-1.80(m,8H),1.50(s,9H).
tert - 부틸3 -(6-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8- 카복실레이트
수율: 76%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.10(s,1H),8.40(s,1H),7.90(m,4H),5.76(m,1H),4.34(brs,2H),3.07(s,3H),2.30-1.70(m,8H),1.50(s,9H).
tert - 부틸3 -(6-(2- 플로르 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-8- 아자바이사이클로 [3.2.1] 옥탄-8- 카복실레이트 , 엔도
수율: 66%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.38(d,J=3.1Hz,1H),8.68(m,1H),8.44(s,1H),7.78(m,2H),5.70(t,J=4.6Hz,1H),4.25(brs,2H),3.09(s,3H),2.40-1.80(m,8H),1.50(s,9H).
tert - 부틸3 -(6-(2- 플로르 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-8- 아자바이사이클로 [3.2.1] 옥탄-8- 카복실레이트 , 엑소
수율: 75%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.28(d,J=3.2Hz,1H),8.68(m,1H),8.43(s,1H),7.77(m,2H),5.76(m,1H),4.34(brs,2H),3.08(s,3H),2.30-1.70(m,8H),1.50(s,9H).
tert - 부틸5 -(6-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-2-아자바이사이클로[2.2.1] 헵탄-2- 카복실레이트
수율: 71%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.16(s,1H),8.41(s,1H),7.91(m,4H),5.33(brs,1H),4.32(brs,1H),3.34(brs,1H),3.07(m,4H),2.83(brs,1H),2.33(m,1H),2.00-1.65(m,3H),1.50(s,9H).
tert - 부틸6 -(6-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-2-아자바이사이클로[2.2.1] 헵탄-2- 카복실레이트
수율: 74%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.16(s,1H),8.41(s,1H),7.91(m,4H),5.29(m,1H),4.37(brs,1H),3.40-2.90(m,5H),2.66(brs,1H),2.10-1.60(m,4H),1.50(s,9H).
tert - 부틸5 -(6-(2- 플로르 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-2- 카복실레이트
수율: 70%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ=10.34(d,J=3.0Hz,1H),8.69(m,1H),8.45(s,1H),7.78(m,2H),5.35(brs,1H),4.33(brs,1H),3.34(brs,1H),3.08(m,4H),2.83(brs,1H),2.33(m,1H),2.00-1.65(m,3H),1.50(s,9H).
tert - 부틸6 -(6-(2- 플로르 -4-( 메틸설포닐 ) 페닐아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일옥시 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1] 헵탄-2- 카복실레이트
수율: 78%, 황색 고체. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.35 (d, J=3.0Hz,1H), 8.69 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.40 (brs, 1H), 3.40-2.90 (m, 5H), 2.66 (brs, 1H), 2.10-1.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
< 실시예 2>
GPR119 에 작용하는 화합물 효능 분석
실시예 1에서 합성된 GPR119 효능활성을 갖는 화합물의 효능을 조사하기 위해, transiently hGPR119-과발현 HEK293 세포주를 사용하였으며 대조물질로는 이미 효능이 잘 알려진 N-oleoylethanolamine (OEA)를 시그마사로부터 구매하여 사용하였다. 배지는 0.1% BSA를 첨가한 KRBH 버퍼용액에 화합물을 용해하고 최종 DMSO의 농도가 0.1%로 되게 맞춘 후 37 oC에서 1시간 처리 후, cAMP의 수준을 cis-bio사에서 구매한 HTRFTMcAMPassaykit(62AM6PEC)를 사용하여 세포 내 cAMP의 양을 측정하였고, 그 결과를 하기 표에 나타내었다. 이때, EC50(nM)은 OEA 효능의 50% cAMP를 자극하는 농도를 나타내며 %max는 OEA의 cAMP 자극에 대비한 각 화합물의 최대 자극치 값의 % 숫자를 나타낸 것이다.
그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에서 합성한 화합물들은 hGPR119의 효능제로서 작용한다는 사실을 알 수 있었다.
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pat00016

    상기 식에서, X는 질소(N), 탄소(C) 또는 황(S)이고, Ar은 방향족 환, HetAr은 방향족 헤테로환이며, n은 정수 0, 1 또는 2이고, m 및 o는 각각 정수 1, 2 또는 3이고, 상기 R은 알콕시, 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 GPR119(Glucose-protein coupled receptor 119)의 활성을 촉진시키는 GPR119 효능제인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 표의 화학식으로 표시되는 화합물 1 내지 87로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pat00017

    Figure pat00018

    Figure pat00019

    Figure pat00020

    Figure pat00021

    Figure pat00022
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 비만 관련 질환, 당뇨병, 당뇨합병증, 대사장애 및 심혈관 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 당뇨병은 I형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병), II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병), 임신 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 인슐린 장애(insulinopathies), 특발성 I형 당뇨병(1B형), 잠재 자가면역 성인 당뇨병, 조기-발병 2형 당뇨병(EOD), 청년형 비전형 당뇨병(YOAD), 청년의 성인형 당뇨병(MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단거대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 일차 알도스테론종, 성장 호르몬종, A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 리파트로픽(lipatrophic) 당뇨병, β-세포 독소에 의해 유도된 당뇨병 및 약물 요법에 의해 유도된 당뇨병으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 당뇨 합병증은 당뇨병 백내장, 녹내장, 망막병증, 당뇨병 신경병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율신경병증, 미세 알부민뇨증, 진행 당뇨병 신경병증, 신경병증, 발 괴저, 면역-복합체 맥관염, 전신 홍반 루프스(SLE), 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤 과글라이신-고삼투성 혼수, 발 궤양, 고지질혈증, 백내장, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 관상 동맥 질환, 진균 감염, 세균 감염 및 심근병증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 대사 증후군은 내당력 장애, 공복 혈당 장애, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 농도, 고혈압, 페닐케톤뇨증, 식후 지질혈증, 글리코겐 축적 질환, 고오셔(Gaucher) 질환, 테이-삭스(Tay-Sachs) 질환, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환, 케톤증 및 산증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 울혈성심부전, 심장 부정맥, 심근경색증, 심방세동, 심방조동, 순환 쇼크, 좌심실 비대증, 심실성 빈맥증, 상실성 빈맥증, 심장 동맥 질환, 협심증, 감염성 심내막염, 비-감염성 심내막염, 심근병증, 말초 동맥 질환, 레이노드 현상, 심부정맥 혈전증, 대동맥 협착증, 승모판막 협착증, 폐동맥판 협착증 및 삼천판 협착증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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