KR20100075643A - 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 ｇｐｒ119의 활성의 조절인자로서의 이의 용도 - Google Patents

비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 ｇｐｒ119의 활성의 조절인자로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100075643A
KR20100075643A KR1020107010766A KR20107010766A KR20100075643A KR 20100075643 A KR20100075643 A KR 20100075643A KR 1020107010766 A KR1020107010766 A KR 1020107010766A KR 20107010766 A KR20107010766 A KR 20107010766A KR 20100075643 A KR20100075643 A KR 20100075643A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
alkylene
aryl
cycloalkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020107010766A
Other languages
English (en)
Inventor
옌 샤
크레이그 디. 보일
윌리엄 제이. 그린리
사무엘 차칼라만닐
찰스 리 제인
앤드류 더블유. 스탬포드
싱 다이
조엘 엠. 해리스
버나드 알. 노이스타트
산토쉬 프란시스 니이일람카빌
운메쉬 쥐. 샤
클레어 엠. 란킨
홍 리우
Original Assignee
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션 filed Critical 쉐링 코포레이션
Publication of KR20100075643A publication Critical patent/KR20100075643A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 포함하는 조성물, 환자의 비만, 당뇨병, 대사 장애, 심혈관 질환 또는 GPR119 활성 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위해 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 ＧＰＲ119의 활성의 조절인자로서의 이의 용도{BICYCLIC HETEROCYCLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF GPR119}
본 발명은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자의 비만, 당뇨병, 당뇨 합병증, 대사 장애, 심혈관 질환 또는 GPR119 활성 관련 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
많은 수용체 종류가 인간에 존재하지만, G 단백질-커플링된 수용체(GPCR 또는 GPCRs) 종류가 지금까지 가장 풍부하고 치료적 관련성이 있는 것으로 대표되었다. 인간 게놈에는 약 100,000개 유전자가 있는 것으로 추정되고, 이중 약 2% 또는 2,000개 유전자가 GPCR을 암호화하는 것으로 추정된다. 내인성 리간드가 식별된, GPCR을 비롯한 수용체를 "공지" 수용체("known" receptor)로 지칭하는 반면, 내인성 리간드가 식별되지 않은 수용체를 "고아" 수용체("orphan" receptor)로 지칭한다. 100개의 공지 GPCR중 약 20개로부터 약학 생성물이 개발되었다는 사실로부터 증명되는 바와 같이, GPCR은 약학 생성물을 개발하는데 있어 중요한 영역을 차지한다. 이러한 특징은 특히 GPCR의 경우에 단순한 이론적인 것이 아니다.
GPCR은 공통된 구조적 기본단위(motif)를 공유한다. 이러한 모든 수용체는 7개의 알파 나선을 형성하는 22 내지 24개 소수성 아미노산의 7개 서열을 갖고, 이들 각각은 막에 걸쳐져 있다(각각의 폭은 숫자, 즉, 막통과(transmembrane)-1(TM-1), 막통과-2(TM-2) 등으로 식별된다). 막통과 나선은 세포막 외부 또는 "세포외" 측에 있는 막통과-2와 막통과-3 사이, 막통과-4와 막통과-5 사이, 및 막통과-6과 막통과-7 사이의 아미노산 가닥에 의해 연결된다(이들을 각각 "세포외" 영역 1, 2 및 3(EC-1, EC-2 및 EC-3)으로 지칭한다). 막통과 나선은 또한 세포막 내부 또는 "세포내" 측에 있는 막통과-1과 막통과-2 사이, 막통과-3과 막통과-4 사이, 및 막통과-5와 막통과-6 사이의 아미노산 가닥에 의해 연결된다(이들을 각각 "세포내" 영역 1, 2 및 3(IC-1, IC-2 및 IC-3)으로 지칭한다). 수용체의 "카복시"("C") 말단은 세포내 공간에 있고, 수용체의 "아미노"("N") 말단은 세포 외부의 세포외 공간에 있다.
일반적으로, 내인성 리간드가 수용체와 결합할 때(종종 수용체의 "활성화"라고 지칭함), 세포내 영역과 세포내 "G-단백질" 간의 커플링을 허용하기 위해 세포내 영역의 입체형태가 변한다. GPCR은 G 단백질에 대하여 "뒤섞여(promiscuous)" 있는데, 즉, GPCR은 하나보다 많은 G 단백질과 상호작용할 수 있다고 보고되어 있다. 문헌[Kenakin, T., Life Sciences 43, 1095 (1988)]을 참고한다. 다른 G 단백질이 존재하지만, Gq, Gs, Gi 및 Go가 현재 식별된 G 단백질이다. G-단백질과 내인성 리간드-활성화된 GPCR 커플링은 신호화 연쇄반응 공정("신호 형질도입"으로 지칭함)을 시작한다. 정상 조건하에서, 신호 형질도입은 궁극적으로 세포 활성화 또는 세포 억제를 초래한다. 수용체의 카복시 말단 뿐만 아니라 IC-3 루프가 G 단백질과 상호작용하는 것으로 생각된다.
생리학적인 조건하에서, GPCR은 세포막에서 2개의 상이한 입체형태인 "불활성" 상태와 "활성" 상태 사이에서 평형되게 존재한다. 불활성 상태의 수용체는 생물학적 반응을 발생시키는 세포내 신호화 형질도입 경로로 링크될 수 없다. 수용체 입체형태를 활성 상태로 변화시키면 형질도입 경로(G-단백질을 거쳐)로 링크될 수 있어서 생물학적 반응을 발생시킨다. 수용체는 내인성 리간드 또는 약물과 같은 화합물에 의해 활성 상태에서 안정화될 수 있다.
G-단백질 커플링된 수용체의 조정은 다양한 대사 장애를 억제하기 위하여 충분히 연구되어 왔다. 수용체 GPR119, 예를 들면, GenBank(예컨대, 접근 번호 XM. sub.-066873 및 AY288416 참고)에 기재된 G-단백질 커플링된-수용체의 소분자 조정자는 일부 대사 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 알려졌다. GPR119은 췌장 베타 세포 상에서 선택적으로 발현된 G 단백질-커플링된 수용체이다. GPR119 활성화는 세포내 cAMP 농도를 상승시키며, 이는 GPR119가 Gs에 커플링되는 것과 일치한다. GPR119에 대한 작용제는 시험관 내에서 포도당-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 생체내에서 상승된 혈당 농도를 저하시킨다. 예컨대, 국제특허출원 WO 04/065380호, WO 04/076413호 및 EP 1338651호를 참고하며, 이들 각각의 개시내용은 본원에서 전체적으로 참고문헌으로 인용된다.
미국특허출원 일련번호 10/890,549호는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 불충분한 내당력, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군과 같은 다양한 대사 관련 장애의 치료에 유용한 GPR119 수용체의 조정자로서 피라졸로[3,4-d]피리미딘 에테르 및 관련 화합물을 개시하고 있다. 상기 화합물은 또한 포유동물의 체중 증가 억제, 음식물 섭취 억제 및 포만 유도에 유용한 것으로 보고되고 있다. 이들 GPR119 조정자의 우수한 특성은 개선된 효능 및 안전 프로파일을 갖는 추가적인 소분자 GPR119 조정자에 대한 당업계의 필요성을 나타낸다. 본 발명은 이러한 필요성에 관한 것이다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1(또는 화학식 I; 이하, 동일한 방식으로 표현함)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그(prodrug) 및 입체이성체를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-알킬-OH, -O-알킬-O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-S(O)2-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, B가 아릴인 경우 아릴기는 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기에 선택적으로 융합될 수 있으며;
W는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R10)- 또는 -C(O)-N(R10)-이고;
X는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
Y는 -O-(알킬렌)t-, -N(R10)-(알킬렌)t- 또는 -S-이고;
Z는 단일 결합, 이중 결합, -C(O)-, -C=NOR12, -C=C(R14)2, -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S(O)n-이고, q가 0인 경우 Z는 이중 결합이 아니며;
각각의 경우에서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로 또는 -OR7 이고; 여기에서, 알킬기는 치환되지 않거나 -O-알킬, -OH 또는 -N(R4)2 기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 여기에서 임의의 2개의 제미날(geminal) R1 기는 이들이 결합된 공통의 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 3- 또는 6-원 사이클로알킬기, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기 또는 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐기를 형성하도록 연결될 수 있고; 별도의 환 탄소 원자 상에 존재하는 임의의 2개의 R1 기는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 브릿지(bridge)를 형성하도록 연결될 수 있고; 임의의 R1 기가 -OH인 경우, R1 기가 결합되어 있는 탄소 원자는 또 다른 산소 원자, 질소 원자 또는 할로겐 원자에 결합되지 않고;
각각의 경우에서 R2는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R3은 알킬, -(알킬렌)t-알케닐, -(알킬렌)t-알키닐, -(알킬렌)t-C(O)R4, -(알킬렌)t-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-(알킬렌)t-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-N(R4)C(O)O-알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2, -(알킬렌)t-아릴, -(알킬렌)t-사이클로알킬, -(알킬렌)t-사이클로알케닐, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알킬, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알케닐 또는 -(알킬렌)t-헤테로아릴이고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -(알킬렌)t-알케닐이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 할로, -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R7은 H 또는 알킬이고;
R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -O-(알킬렌)t-R13, -S-(알킬렌)t-R13, -N(R13)-(알킬렌)t-R13, -(알킬렌)t-R13, -C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)O-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -OC(O)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)O-(알킬렌)t-R13, -S(O)-(알킬렌)t-R13 또는 -S(O)2(알킬렌)t-R13로부터 선택되는 1 내지 4개의 선택적인 치환기를 나타내고;
R10은 H, 알킬, 아릴 또는 -C(O)OR4이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
R12는 H, 알킬 또는 아릴이고;
각각의 경우에서 R13은 독립적으로 H, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
각각의 경우에서 R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R14 기 둘다 및 이들이 결합된 탄소 원자는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하도록 결합하고;
각각의 경우의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 경우의 n은 독립적으로 O, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 경우의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
u는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2(또는 화학식 II; 이하, 동일한 방식으로 표현함)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, O-알킬-OH, -O-알킬-O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, Y가 -O-인 경우 A는 페닐 또는 피리딜이 아니고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, B가 아릴인 경우 아릴기는 4- 내지 7원- 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기에 선택적으로 융합될 수 있고, 여기에서 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R10)- 또는 -C(O)-N(R10)-이고;
X는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
Y는 -O-(알킬렌)t-, -N(R10)-(알킬렌)t- 또는 -S-이고; -Y-A-X-B 기는 변수 Y가 결합되어 있는 비사이클릭 환에 대하여 외향(exo)- 또는 내향(endo)-배치 형태일 수 있고;
Y가 -C(R1)2-인 경우 R는 R1이고, Y가 -C(R1)2-이 아닌 경우 R은 R4이고;
각각의 경우에서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로 또는 -OR7 이거나; 또는 임의의 2개의 제미날 R1 기는, 이들이 결합된 공통의 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 사이클로알킬기 또는 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로아릴기를 형성하도록 연결되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 임의의 2개의 R1 기는, 이들이 결합된 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 사이클로알킬기, 융합된 3- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 융합된 아릴기를 형성하도록 연결되고; 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -O-알킬, -OH 또는 -N(R4)2중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 선택적인 내향환형(endocyclic) 이중 결합은 임의의 2개의 인접한 환 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
R3은 알킬, -(알킬렌)t-알케닐, -(알킬렌)t-알키닐, -(알킬렌)t-C(O)R4, -(알킬렌)t-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-(알킬렌)t-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-N(R4)C(O)O-알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2, -(알킬렌)t-아릴, -(알킬렌)t-사이클로알킬, -(알킬렌)t-사이클로알케닐, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알킬, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알케닐 또는 -(알킬렌)t-헤테로아릴이고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -(알킬렌)t-알케닐이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 할로, -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 경우에서 R5는 독립적으로 H, 알킬, -(알킬렌)t-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
각각의 경우에서 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -O-(알킬렌)t-R13, -S-(알킬렌)t-R13, -N(R13)-(알킬렌)t-R13, -(알킬렌)t-R13, -C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)O-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -OC(O)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)O-(알킬렌)t-R13, -S(O)-(알킬렌)t-R13 또는 -S(O)2(알킬렌)t-R13로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 선택적인 치환기를 나타내고;
R10은 H, 알킬, 아릴 또는 -C(O)OR4이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 경우에서 R13은 독립적으로 H, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
각각의 경우의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 경우의 n은 독립적으로 O, 1 또는 2이고;
p는 0 내지 3 범위의 정수이고, p와 q의 합은 1 이상이고;
q는 0 내지 3 범위의 정수이고;
r은 0 내지 3 범위의 정수이고, r과 s의 합은 1 이상이고;
s는 0 내지 3 범위의 정수이고;
각각의 경우의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 3(또는 화학식 III; 이하, 동일한 방식으로 표현함)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-알킬-OH, -O-알킬-O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 ~S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, Y가 -O-인 경우 A는 페닐 또는 피리딜이 아니고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서 사이클로알킬 치환기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, B가 아릴인 경우 상기 아릴기는 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기에 선택적으로 융합될 수 있고;
W는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R10)- 또는 -C(O)-N(R10)-이고;
X는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
Y는 -O-(알킬렌)t-, -N(R10)-(알킬렌)t-, 또는 -S-이고; -Y-A-X-B 기는 변수 Y가 결합된 비사이클릭 환에 대하여 외향- 또는 내향-배치형태일 수 있도록 되어 있고;
Y가 -C(R1)2-인 경우 R은 R1이고, Y가 -C(R1)2-가 아닌 경우 R은 R4이고;
각각의 경우에서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로 또는 -OR7이거나; 또는 임의의 2개의 제미날 R1 기는, 이들이 결합된 공통의 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 사이클로알킬기 또는 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로아릴기를 형성하도록 연결되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 임의의 2개의 R1 기는, 이들이 결합된 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 사이클로알킬기, 융합된 3- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 융합된 아릴기를 형성하도록 연결되고; 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -O-알킬, -OH 또는 -N(R4)2 기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 여기에서 선택적인 내향환형 이중 결합은 임의의 2개의 인접한 환 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
각각의 경우에서 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로 또는 -OH이고;
R3은 알킬, -(알킬렌)t-알케닐, -(알킬렌)t-알키닐, -(알킬렌)t-C(O)R4, -(알킬렌)t-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-(알킬렌)t-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-N(R4)C(O)O-알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2, -(알킬렌)t-아릴, -(알킬렌)t-사이클로알킬, -(알킬렌)t-사이클로알케닐, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알킬, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알케닐 또는 -(알킬렌)t-헤테로아릴이고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 경우에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -(알킬렌)t-알케닐이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 할로, -OH 또는 -O- 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 경우에서 R5는 독립적으로 H, 알킬, -(알킬렌)t-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
각각의 경우에서 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -O-(알킬렌)t-R13, -S-(알킬렌)t-R13, -N(R13)-(알킬렌)t-R13, -(알킬렌)t-R13, -C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)O-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -OC(O)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)O-(알킬렌)t-R13, -S(O)-(알킬렌)t-R13 또는 -S(O)2(알킬렌)t-R13로부터 선택되는 1 내지 4개의 선택적인 치환기를 나타내고;
R10은 H, 알킬, 아릴 또는 -C(O)OR4이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 경우에서 R13은 독립적으로 H, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
각각의 경우의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 경우의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 경우의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 4(또는 화학식 IV; 이하, 동일한 방식으로 표현함)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
W는 결합, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R10)- 또는 -C(O)-N(R10)-이고;
X는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
Y는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고; -Y-A-X-B 기는 변수 Y가 결합된 비사이클릭 환에 대하여 외향- 또는 내향-배치 형태일 수 있도록 되어 있고;
Z는 결합, -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
Y가 -C(R1)2-인 경우 R은 R1이고, Y가 -C(R1)2-가 아닌 경우 R은 R4이고;
각각의 경우에서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 할로 또는 -OH이거나; 또는 임의의 2개의 제미날 R1 기는, 이들이 결합된 공통의 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 사이클로알킬기 또는 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로아릴기를 형성하도록 연결되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 임의의 2개의 R1 기는, 이들이 결합된 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 사이클로알킬기, 융합된 3- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 융합된 아릴기를 형성하도록 연결되고; 여기에서, 알킬기는 치환되지 않거나 -O-알킬, -OH 또는 -N(R4)2 기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 여기에서 선택적인 내향환형 이중 결합은 임의의 2개의 인접한 환 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
A는 독립적으로, 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고;
B는 독립적으로, 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고;
각각의 경우에서 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로 또는 -OH이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, -알킬렌-O-(알킬렌)t-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-N(R4)C(O)O-알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2, -(알킬렌)t-아릴, -(알킬렌)t-사이클로알킬, -(알킬렌)t-사이클로알케닐, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알킬, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알케닐 또는 -(알킬렌)t-헤테로아릴이고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -S-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R5)2, -C(O)H, -C(O)R5, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)R5, -NHS(O)mR5, -S(O)nR5 및 -S(O)mN(R5)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 H 또는 알킬이고;
각각의 경우에서 R5는 독립적으로 H, 알킬, -(알킬렌)t-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
R10은 H, 알킬, 아릴 또는 -C(O)OR3이고;
각각의 경우의 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
각각의 경우의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 경우의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
u는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그(본원에서 총칭하여 "비사이클릭 헤테로사이클 유도체"로 지칭함)는 환자의 비만, 당뇨병, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 심혈관 질환 또는 GPR119 활성 관련 장애(각각을 "증상"이라 함)를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명은 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 상기 조성물은 환자의 증상을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 세부 사항은 첨부된 발명의 상세한 설명에 기재되어 있다.
본원에 기재된 것과 유사한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있으나, 여기에는 예시적인 방법 및 물질이 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점이 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명확히 이해될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 본원에서 참고문헌으로 포함된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 및 IV의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자의 증상을 치료 또는 예방하기 위해 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 이용하는 방법을 제공한다.
정의 및 약어
상기에 사용된 바와 같이, 본 개시 내용 전체에서 하기의 용어는 달리 표시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해한다:
"환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 하나의 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 원숭이, 개, 개코 원숭이(baboon), 레서스 원숭이(rhesus), 마우스, 랫트, 말, 고양이 또는 토끼를 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 비-인간 포유동물이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰담비를 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 반려 동물이다. 하나의 실시양태에서, 환자는 개이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 고양이이다.
본원에서 사용되는 "비만"이란 용어는 25 이상의 체질량지수(BMI)를 갖는 과체중 환자를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 비만 환자는 25 이상의 BMI를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 비만 환자는 25 내지 30의 BMI를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 비만 환자는 30보다 큰 BMI를 갖는다. 그 밖의 또 다른 실시양태에서, 비만 환자는 40보다 큰 BMI를 갖는다.
본원에서 사용되는 "비만-관련 장애"란 용어는 (i) 25 이상의 BMI를 갖는 환자에게서 발생하는 장애; 및 (ii) 섭식 장애 및 과도한 음식물 섭취와 관련된 기타 장애를 지칭한다. 비만-관련 장애의 비제한적인 예는 부종, 숨참, 수면 무호흡, 피부 장애 및 고혈압을 포함한다.
본원에서 사용되는 "대사 증후군"이란 용어는 환자가 심혈관 질환 및/또는 2형 당뇨병에 보다 쉽게 걸리도록 하는 위험 요인군을 지칭한다. 환자가 하기 5가지 위험 요인중 3가지 이상을 동시에 갖는 경우, 그 환자는 대사 증후군을 갖는다고 말한다:
1) 허리 둘레로 측정할 때 남성의 경우 40인치보다 크고 여성의 경우 35인치보다 큰 중심부/복부 비만;
2) 150 mg/dL 이상의 공복 트리글리세라이드 농도;
3) 남성의 경우 40 mg/dL 미만 또는 여성의 경우 50 mg/dL 미만의 HDL 콜레스테롤 농도;
4) 130/85 mmHg 이상의 혈압; 및
5) 110 mg/dL 이상의 공복 혈당 농도.
본원에서 사용되는 "유효량"이란 용어는 증상을 겪는 환자에게 투여될 때에 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 발생시키는데 효과적인 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및/또는 부가적인 치료제, 또는 이의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 병용 요법에서, 유효량은 각각의 개별 제제 또는 결합물을 전체적으로 지칭할 수 있으며, 여기에서, 투여되는 모든 제제의 양은 함께 유효하지만, 결합물의 구성성분 제제는 개별적으로 유효량으로 존재하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 분지형일 수 있고 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 알킬기는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬기는 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬기는 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(사이클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 알킬기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 알킬기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬기는 분지형이다
본원에서 사용되는 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 분지형일 수 있으며 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 알케닐기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알케닐기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기의 비제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다. 알케닐기는 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(사이클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 알케닐기는 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 분지형일 수 있으며 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 알키닐기는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알키닐기는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐기의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 알키닐기는 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 할로, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(사이클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 실시양태에서, 알키닐기는 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 "알킬렌"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중 하나가 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 알킬렌기의 비제한적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 알킬렌기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌기는 분지형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌기는 선형이다.
본원에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 일환형 또는 다환형 환 시스템을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 아릴기는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환기" 에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 본원의 하기에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, 아릴기는 사이클로알킬 또는 사이클로알카노일기에 선택적으로 융합될 수 있다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 아릴기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 아릴기는 페닐이다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 약 3 내지 약 10개의 환 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 일환형 또는 다환형 환 시스템을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 또한, "사이클로알킬"이란 용어는 아릴(예: 벤젠) 또는 헤테로아릴 환에 융합된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 포함한다. 일환형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환기"에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 본원의 하기에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, 사이클로알킬기는 치환되지 않는다. 사이클로알킬기의 환 탄소 원자는 카보닐기로 작용화될 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 예시적인 예는 사이클로펜타노일이다:
Figure pct00005
.
본원에서 사용되는 "사이클로알케닐"이란 용어는 약 3 내지 약 10개의 환 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유하는 비-방향족 일환형 또는 다환형 환 시스템을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 사이클로알케닐은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알케닐은 5 또는 6개의 환 원자를 함유한다. 일환형 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 사이클로알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환기"에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 본원의 하기에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, 사이클로알케닐기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 사이클로알케닐기는 5-원 사이클로알케닐이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 환 원자의 1 내지 4개가 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 환 원자가 환 탄소 원자인 약 5 내지 약 14개의 환 원자를 포함하는 방향족 일환형 또는 다환형 환 시스템을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 일환형이고 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 본원의 하기에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환기"에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 환 탄소 원자를 통해 연결되고, 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 선택적으로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 벤젠 환에 융합된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥신돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,l-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀸아졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. "헤테로아릴"이란 용어는 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 헤테로아릴기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 5-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴기는 6-원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 환 원자의 1 내지 4개가 독립적으로 O, S 또는 N이고 나머지 환 원자가 탄소 원자인, 3 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 포화 일환형 또는 다환형 환 시스템을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 환 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 헤테로사이클로알킬 환에 있는 임의의 -NH 기는 예를 들면, -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호된 헤테로사이클로알킬기는 본 발명의 일부로 간주된다. "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 또한 아릴(예: 벤젠) 또는 헤테로아릴 환에 융합된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에서 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환기"에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 선택적으로 산화될 수 있다. 일환형 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 환 탄소 원자는 카보닐기로 작용화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 피롤리도닐:
Figure pct00006
이다.
하나의 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 5-원 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬기는 6-원 헤테로사이클로알킬이다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알케닐"이란 용어는 헤테로사이클로알킬기가 3 내지 10개의 환 원자, 및 하나 이상의 내향환형 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 헤테로사이클로알케닐기는 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알케닐기는 일환형이고, 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알케닐기는 하나 이상의 환 시스템 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서 "환 시스템 치환기"란 상기 정의된 바와 같다. 헤테로사이클로알케닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐기의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피란일, 디하이드로푸란일, 플루오로-치환된 디하이드로푸란일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피란일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알케닐기의 환 탄소 원자는 카보닐기로 작용화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알케닐기의 예시적인 예는
Figure pct00007
을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시양태에서, 헤테로사이클로알케닐기는 치환되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알케닐기는 5-원 헤테로사이클로알케닐이다.
본원에서 사용되는 "5-원 헤테로사이클로알케닐"이란 용어는 5개의 환 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알케닐기를 지칭한다.
또한, 예를 들면, 잔기
Figure pct00008
와 같은 토토머 형태(tautomeric form)가 본 발명의 일부 실시양태에 해당하는 것으로 간주됨을 유념한다.
본원에서 사용되는 "환 시스템 치환기"란 용어는 예를 들면, 환 시스템 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 결합된 치환기를 지칭한다. 환 시스템 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -알킬-아릴, -아릴-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알케닐렌-헤테로아릴, -알키닐렌-헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로알킬, -O-알킬, -O-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-알킬렌-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)2-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-알킬렌-아릴, -S-알킬렌-헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NS(O)2- 및 -S(O)2NY1Y2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 Y1 및 Y2 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 -알킬렌-아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환기" 는 또한 환 시스템 상의 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소(각각의 탄소에 1개의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다.
이러한 잔기의 예는 예를 들면,
Figure pct00009
와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등을 포함한다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다. 하나의 실시양태에서, 할로는 -F, -Cl 또는 -Br을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 할로알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 할로알킬기는 1 내지 3개의 F 원자에 의해 치환된다. 할로알킬기의 비제한적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl 및 -CCl3를 포함한다.
본원에서 사용되는 "하이드록시알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중 하나 이상이 -OH 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 하이드록시알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 하이드록시알킬기의 비제한적인 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 및 -CH2CH(OH)CH3를 포함한다.
본원에서 사용되는 "알콕시"란 용어는 -O-알킬기를 지칭하고, 여기에서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 알콕시기의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. 알콕시기는 산소 원자를 통해 결합된다.
"치환된"이란 용어는 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 기재된 군으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하나, 단, 기존 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가를 넘지 않고, 치환은 안정한 화합물을 발생시킨다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 발생시키는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조물"이라 함은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리되어 효과적인 치료제로 배합될 수 있도록 충분히 안정된 화합물을 의미한다.
화합물에 대하여 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리 및 정제된 형태"란 용어는 합성 공정으로부터(예: 반응 혼합물로부터) 분리된 후의 화합물, 또는 천연 공급원 또는 그 결합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리 및 정제된 형태"란 용어는 본원에 기재된 또는 당업계의 숙련자들에게 충분히 알려진 정제 공정(들)(예: 크로마토그래피, 재결정법 등)로부터 수득된 후에 본원에 기재된 또는 당업계의 숙련자들에게 충분히 알려진 표준 분석법에 의해 특징지워지는 충분한 순도를 갖는 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 만족되지 않은 원자가를 갖는 헤테로원자 뿐만 아니라 임의의 탄소가 원자가를 만족시키는 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정함을 유념한다.
화합물에 있는 작용기가 "보호되었다"고 할 때, 이는 화합물이 반응을 거칠 때에 보호 부위에서의 목적하지 않는 부반응을 배제하도록 그 기가 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적절한 보호기는 예컨대, 문헌[T. W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]와 같은 표준 문헌에 의할 뿐만 아니라 당업계의 숙련자들에게 인지되어 있다.
임의의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 하나보다 많이 존재하는 경우, 각 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다.
본원에서 사용되는 "조성물"이란 용어는 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 성분을 명시된 양으로 합하여 직접 또는 간접적으로 발생되는 임의의 생성물을 포함하려는 것이다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 및 용매화물이 본원에서 또한 고려된다. 프로드러그의 검토는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Biorevers1Ble Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 등, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]을 참고한다. "프로드러그"란 용어는 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 발생하도록 생체내에서 변형되는 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 상기 변형은 예를 들면, 혈액중 가수분해와 같은 다양한 기전(예: 대사 또는 화학 공정)에 의해 발생할 수 있다. 프로드러그 이용의 검토는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참고한다.
예를 들면, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 카복시산 작용기를 함유하는 경우, 프로드러그는 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소 원자 4 내지 9개를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소 원자 3 내지 6개를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소 원자 4 내지 7개를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소 원자 5 내지 8개를 갖는 1-메틸- 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소 원자 3 내지 9개를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 산 기의 수소 원자를 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체가 알코올 작용기를 함유하는 경우, 프로드러그는 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙신오일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알킬, α-아미노(C1-C4)알킬렌-아릴, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 알코올기의 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있고, 상기에서 각각의 α-아미노아실기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태중 하이드록시기를 제거하여서 발생되는 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다.
비사이클릭 헤테로사이클 유도체가 아민 작용기를 포함하는 경우, 프로드러그는 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(여기에서, R 및 R'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY1(여기에서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기에서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시 (C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기에서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모폴린오, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다)와 같은 기로 아민기의 수소 원자를 대체함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 결합한 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함하고자 한다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 비롯하여 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 일부 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고형물의 결정 격자에 포함되어 있을 때에 단리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에타놀레이트, 메타놀레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물을 의미한다.
본 발명의 하나 이상의 화합물이 용매화물로 선택적으로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조방법은 일반적으로 알려져 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[M. Caira 등, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균성 플루코나졸 용매화물을 제조하는 방법에 대하여 기재하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법이 문헌[E. C. van Tonder 등, AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham 등, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적인 공정은 본 발명의 화합물을 목적하는 양의 목적하는 용매(유기 용매, 물 또는 이의 혼합물)에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키는 단계 및 결정을 형성하기에 충분한 속도로 상기 용액을 냉각한 후에 표준 방법에 의해 단리하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 적외선 분광법과 같은 분석법은 결정 중의 용매(또는 물)가 용매화물(또는 수화물)로 존재함을 나타낸다.
비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 본 발명의 범위내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 비사이클릭 헤테로사이클 유도체라 함은 달리 표기하지 않는 한, 이의 염을 지칭하는 것을 포함하는 것으로 이해한다. 본원에서 사용되는 "염(들)"이란 용어는 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 지칭한다. 또한, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체가 피리딘 또는 이미다졸과 같은(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 염기성 잔기 및 카복시산과 같은(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 산성 잔기 둘다를 함유할 때, 쯔비터이온("내염")이 형성될 수 있고, 본원에서 사용되는 "염(들)"이란 용어에 포함된다. 하나의 실시양태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한(즉, 비-독성의 생리학적으로 허용가능한) 염이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이 아니다. 비사이클릭 헤테로사이클 유도체와 일정량, 예컨대 동량의 산 또는 염기를 예컨대 염이 침전하는 매질 또는 수성 매질에서 반응시킨 후에 동결 건조시킴으로써 화학식 I의 화합물의 염이 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 알려져 있음) 등을 포함한다. 부가적으로, 염기성 약학적 화합물로부터 약학적으로 유용한 염을 형성하기에 적합하다고 일반적으로 고려되는 산이 예를 들면, 문헌[P. Stahl 등, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge 등, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1)-119; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 . 201-217; Anderson 등, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에서 검토되고 있다. 이들 개시 내용은 본원에서 참고문헌으로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 예컨대 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민, 콜린, 및 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌, 라이신 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제에 의해 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위내의 약학적으로 허용가능한 염이도록 의도되고, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 있어 상응하는 화합물의 유리 형태에 해당하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르는 하기 기를 포함한다: (1) 하이드록시 화합물의 하이드록시 기의 에스테르화에 의해 수득된 카복시산 에스테르(여기에서, 에스테르 기의 카복시산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 2급-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 페닐); (2) 설포네이트 에스테르, 예컨대 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐); (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면, C1-20 알코올 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
부분입체이성체 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정법과 같이 당업계의 숙련자들에게 충분히 알려진 방법에 의해 그 물리 화학적 차이에 근거하여 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상 이성체는 거울상 이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher)산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)과 반응시켜서 부분입체이성체 혼합물로 전환시키는 단계, 상기 부분입체이성체를 분리하는 단계 및 개별 부분입체이성체를 상응하는 순수 거울상 이성체로 전환(예: 가수분해)하는 단계에 의해 분리될 수 있다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 또한 키랄 출발 물질을 이용함으로써 또는 염 분해법을 이용함으로써 제조될 수 있다. 또한, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 일부는 아트로프 이성체(atropisomer)(예: 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 거울상 이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 이용함으로써 분리될 수 있다.
비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태가 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)(상기 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 프로드러그 뿐만 아니라 상기 프로드러그의 염, 용매화물 및 에스테르의 모든 입체이성체 포함), 예컨대 거울상 이성체 형태(비대칭 탄소의 부재하에 존재할 수 있다), 로타머(rotamer) 형태, 아트로프 이성체 및 부분입체이성체 형태를 비롯하여 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것이 위치 이성체(예: 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이 본 발명의 범위내에 포함된다. (예를 들면, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체가 이중 결합 또는 융합된 환을 포함하는 경우에 시스- 및 트랜스 형태 둘다 뿐만 아니라 이의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 상기 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다).
본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체를 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세미 화합물로서 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 함께 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 명명법에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배치 형태를 가질 수 있다. "염", "용매화물", "에스테르", "프로드러그" 등의 용어의 이용은 본 발명의 화합물의 거울상 이성체, 입체이성체, 로타머 이성체, 토토머 이성체, 위치 이성체, 라세미 화합물 또는 프로드러그의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드러그에 동일하게 적용하고자 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다.
일부 동위원소-표지된 비사이클릭 헤테로사이클 유도체(예: 3H 및 14C에 의해 표지된 것을 포함)는 화합물 및/또는 기질 조직 분포법에서 유용하다. 하나의 실시양태에서, 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 및 검출의 용이성을 위해 이용된다. 또 다른 실시양태에서, 중수소(즉, 2H)와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정한 치료 이점(예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 복용 필요량의 감소)을 제공할 수 있다.
동위원소 표지된 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
비-동위원소 표지된 출발 물질 또는 시약을 적절한 동위원소 표지된 출발 물질 또는 시약으로 치환시켜서 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 제조하기 위해 본원에 개시된 것과 유사한 합성 절차로 하였다.
비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 다형체 형태, 및 비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 프로드러그가 본 발명에 포함되도록 한다.
하기 약어가 이하에서 사용되고, 하기 의미를 갖는다: AcOH는 아세트산이고, Boc 또는 BOC는 -C(O)O-(t-부틸)이고, n-BuLi는 n-부틸리튬이고, t-부틸은 3급 부틸이고, DAST는 디에틸아미노황 트리클로라이드이고, dba는 디벤질리덴 아세톤이고, DCE는 디클로로에탄이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트이고, DIEA는 디이소프로필에틸아민이고, DMEM는 둘베코 변형 이글 배지이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸설폭사이드이고, dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고, EDC는 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이고, Et3N는 트리에틸아민이고, EtNH2는 에틸아민이고, HOBt는 1-하이드록시-벤조트리아졸이고, LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분석법이고, LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고, mCPBA는 메타-클로로퍼옥시벤조산이고, MeOH는 메탄올이고, NaOEt는 나트륨 에톡사이드이고, NaOtBu는 나트륨 t-부톡사이드이고, NMM은 n-메틸모폴린이고, NMR은 핵자기 공명법이고, Ph는 페닐이고, PhMe는 톨루엔이고, PLC는 분취용 박막 크로마토그래피이고, PS-EDC는 폴리머 래보래토리즈(Polymer Laboratories)로부터 입수가능한 EDC에 의해 작용화된 폴리스티렌이고, PS-DIEA는 디이소프로필에틸아민에 의해 작용화된 폴리스티렌이고, TBAF는 테트라-n-부틸-암모늄 플루오라이드이고, THF는 테트라하이드로푸란이고, TLC는 박막 크로마토그래피이다.
화학식 I의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
본 발명은 화학식 I의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R7, p, q, r, s 및 u는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다:
화학식 I
Figure pct00010
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2N(R10)-이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, W가 -C(O)O-인 경우, R3은 알킬이 아니다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W가 -S(O)2-인 경우, R3은 알킬이 아니다.
하나의 실시양태에서, X는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X는 -N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이다.
하나의 실시양태에서, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -S-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -NH-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y가 -O-인 경우, A는 페닐 또는 피리딜이 아니다.
하나의 실시양태에서, Z는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CHR1-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -NH-이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이다.
하나의 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -NH-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X는 -O-이고, Y는 -NH-이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -NH-이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -NH-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -NH-이다.
추가적인 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -NH-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -O-이다.
하나의 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -O-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -NH-이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -NH-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -NH-이다.
추가적인 실시양태에서, R7은 H이고, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -NH-이고, Y는 -NH-이다.
하나의 실시양태에서, A는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이다.
하나의 실시양태에서, -A-는
Figure pct00011
이고, 여기에서, Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -A-는
Figure pct00012
이고, 여기에서 Q는 H, 메틸, F 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00013
이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
하나의 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는
Figure pct00014
이고, 여기에서 Q는 H, 메틸, F 또는 -OCH3이다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는
Figure pct00015
이고, 여기에서 Q는 H, 메틸, F 또는 -OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이고, A는
Figure pct00016
이고, 여기에서 Q 는 H, 메틸, F 또는 -OCH3이다.
하나의 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는
Figure pct00017
이다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는
Figure pct00018
이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이고, A는
Figure pct00019
이다.
하나의 실시양태에서, B는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, B는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, B는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, B는 치환되지 않거나, 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
하나의 실시양태에서, B는
Figure pct00020
이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH- 또는 -O-이고, B는
Figure pct00021
이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이고, B는
Figure pct00022
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, B는
Figure pct00023
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, -A-는
Figure pct00024
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는
Figure pct00025
이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH- 또는 -O-이고; Y는 -O-이고; -A-는
Figure pct00026
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는
Figure pct00027
이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH- 또는 -O-이고; Y는 -O-이고; -A-는
Figure pct00028
이고, 여기에서 Q는 H, 메틸, F 또는 -OCH3이고; B는
Figure pct00029
이다.
하나의 실시양태에서, A는
Figure pct00030
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00031
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00032
이고; B는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00033
이고; B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
추가적인 실시양태에서, B는 페닐이고, A는
Figure pct00034
이다.
하나의 실시양태에서, B는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고; A는
Figure pct00035
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이다.
또 다른 실시양태에서, B는 메틸, 트리아졸릴, -CN, -Cl, -F, -S(O)2CH3 및 -S(O)2-사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고; A는
Figure pct00036
이고, 여기에서 Q는 H, 메틸, F 또는 메톡시이다.
또 다른 실시양태에서, B는 피리딜이고; A는
Figure pct00037
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이다.
하나의 실시양태에서, B는 페닐이고, A는
Figure pct00038
이고, 여기에서 B는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, B는 페닐이고, A는
Figure pct00039
이고, 여기에서 B는 메틸, 트리아졸릴, -CN, -Cl, -F, -S(O)2CH3 및 -S(O)2-사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -NH-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -NH-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이고, Y는 -NH-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -NH-이고, A는 피리미디닐이고, B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -NH-이고, A는 피리미디닐이고, B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이고, Y는 -NH-이고, A는 피리미디닐이고, B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 메틸, 트리아졸릴, -CN, -Cl, -F, -S(O)2CH3 또는 -S(O)2-사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 메틸, 트리아졸릴, -CN, -Cl, -F, -S(O)2CH3 또는 -S(O)2-사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B는 각각 1개 이상의 알킬기에 의해 치환된다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B는 각각 메틸기에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 페닐이다.
하나의 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00040
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이다.
하나의 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00041
이고, 여기에서 Q는 H, 메틸, F 또는 -O-CH3이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00042
이고, 여기에서 Q는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00043
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00044
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00045
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00046
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00047
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00048
이다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H, 할로 또는 -OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 OH이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 할로이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 F이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H, 알킬 또는 -OH이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 -OH이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 선형 알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 분지형 알킬기이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
추가적인 실시양태에서, R3은 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알키닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 메틸기에 의해 치환된 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로펜틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로헥실이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 나프틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -알킬렌-아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 벤질이다.
하나의 실시양태에서, R3은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 아릴, 알킬, -알킬렌-아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는 -알킬렌-사이클로알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기는 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기는 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R3은 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 여기에서 사이클로프로필 또는 사이클로부틸기는 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, -W-R3 기는 -S(O)2-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로부틸, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CH2OCH3, -C(O)O-사이클로프로필, -C(O)O-사이클로부틸, -C(O)O-(1-메틸사이클로프로필), -C(O)O-(1-메틸사이클로부틸), -C(O)O-(1-메틸사이클로프로필), -C(O)O-이소프로필 또는 벤질이다.
하나의 실시양태에서, R7은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R7은 알킬이다.
하나의 실시양태에서,
Figure pct00049
기는
Figure pct00050
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00051
기는
Figure pct00052
이다.
다른 실시양태에서,
Figure pct00053
기는
Figure pct00054
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00055
기는
Figure pct00056
또는 이의 혼합물이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00057
기는
Figure pct00058
이다.
하나의 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00059
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고,
Figure pct00060
기는
Figure pct00061
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00062
이고,
Figure pct00063
기는
Figure pct00064
Figure pct00065
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00066
이고,
Figure pct00067
기는
Figure pct00068
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00069
이고,
Figure pct00070
기는
Figure pct00071
Figure pct00072
이다.
하나의 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00073
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고,
Figure pct00074
기는
Figure pct00075
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00076
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고,
Figure pct00077
기는
Figure pct00078
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00079
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고,
Figure pct00080
기는
Figure pct00081
또는 이의 혼합물이다.
하나의 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00082
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고,
Figure pct00083
기는
Figure pct00084
이다.
하나의 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00085
이고,
Figure pct00086
기는
Figure pct00087
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00088
이고,
Figure pct00089
기는
Figure pct00090
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00091
이고,
Figure pct00092
기는
Figure pct00093
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00094
이고,
Figure pct00095
기는
Figure pct00096
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00097
이고,
Figure pct00098
기는
Figure pct00099
이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 아릴, -알킬렌-아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는 -알킬렌-사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 페닐, t-부틸, 4-브로모페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로벤질, 4-(C(O)OCH3)페닐, 나프틸, 2-클로로벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 4-메틸페닐, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 2급-부틸, 부테닐, 부티닐, 프로페닐, 프로피닐, 이소프로페닐, 사이클로부틸, 이소프로필, -CH2-사이클로프로필, - CH(사이클로프로필)(CH3), -CH(사이클로프로파닐)2 또는 -CH(CH3)페닐이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 아릴, 알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴 또는 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 4-플루오로페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 5-클로로-티오페닐, 사이클로프로필, 4-(NHC(O)CH3)페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2급-부틸, 4-메틸벤질 또는 2-클로로벤질이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기는 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 치환되지 않거나 알킬기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 알킬기로 선택적으로 치환된다.
추가적인 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로프로필이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-치환된 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-치환된 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로부틸이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 할로알킬, -알킬렌-O-알킬, 사이클로알킬 또는 알킬-치환된 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 트리플루오로메틸, -CH2CH2OCH3, 메틸-치환된 사이클로프로필, 메틸-치환된 사이클로부틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -NH-이고, R3은 아릴 또는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이고, R3은 아릴, -알킬렌-아릴 또는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이고, R3은 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이고, R3은 벤질이다.
하나의 실시양태에서, p 및 u는 각각 1이다
또 다른 실시양태에서, u. p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 O 또는 1이다.
또 다른 실시양태에서, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물의 비사이클릭 잔기는 하나의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물의 비사이클릭 잔기는 하나의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3는 이소프로필 또는 t-부틸이다. 하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고 X는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이다. Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물의 비사이클릭 잔기는 하나의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, Y는 -NH-이고, X는 -O-이고, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, B는 페닐 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 I의 화합물의 비사이클릭 잔기는 하나의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R3, p, q, r, s 및 u, 및 각각의 경우에서 R1과 R2는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제된 형태이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 5(또는 화학식 I'; 이하, 동일한 방식으로 표현함) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 갖는다:
Figure pct00100
상기 식에서,
W는 결합, -C(O)-O- 또는 -S(O)2-이고;
X는 -O- 또는 -NH-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
A는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 할로 및 -O-알킬로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, Y가 -O-인 경우 A는 피리딜이 아니고;
B는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 알킬, 헤테로아릴, 할로, -CN, -S(O)2-알킬 및 -S(O)2-사이클로알킬로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 알킬, -알킬렌-아릴, -사이클로알킬, -알킬렌-O-알킬 또는 할로알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기는 치환되지 않거나 알킬기로 치환될 수 있고;
R7은 H이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, l 또는 2이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
u는 0, 1 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, W는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, W는 -C(O)O-이다
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, W는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이고, R3은 아릴, -알킬렌-아릴 또는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이고, R3은 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이고, R3은 벤질이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, R3은 사이클로알킬 또는 알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기는 치환되지 않거나 알킬기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, R3은 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 이소프로필, 1-메틸사이클로부틸, 벤질, -CH2CH2-O-CH3 또는 -CF3이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, -W-R3 기는 -S(O)2-사이클로프로필, -S(0)2-사이클로부틸, -S(O)2CF3, -S(O)2CH2CH2OCH3, -C(O)O-사이클로프로필, -C(O)O-사이클로부틸, -C(O)O-(1-메틸사이클로프로필), -C(O)O-(1-메틸사이클로부틸), -C(O)O-(1-메틸사이클로프로필), -C(O)O-이소프로필 또는 벤질이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X는 -NH- 또는 -O-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X는 -NH-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X 및 Y는 각각 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, A는 5 또는 -6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, A는
Figure pct00101
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, A는
Figure pct00102
이고, 여기에서 Q는 H, 메틸, F 또는 메톡시이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, A는
Figure pct00103
이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, B는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, B는 치환되지 않거나 3개 이하의 알킬기로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, B는 치환되지 않거나 또는 메틸, 트리아졸릴, -CN, -Cl, -F, -S(O)2CH3 및 -S(O)2-사이클로프로필 로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X는 -NH- 또는 -O-이고; Y는 -O-이고; A는
Figure pct00104
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X는 -NH- 또는 -O-이고; Y는 -O-이고; A는
Figure pct00105
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X는 -NH- 또는 -O-이고; Y는 -O-이고 ; A는
Figure pct00106
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 치환되지 않거나 3개 이하의 알킬기로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X 및 Y는 각각 -O-이고; Y는 -O-이고; A는
Figure pct00107
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X 및 Y는 각각 -O-이고; Y는 -O-이고; A는
Figure pct00108
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(O)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물에 있어, X 및 Y는 각각 -O-이고; Y는 -O-이고; A는
Figure pct00109
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고; B는 치환되지 않거나 3개 이하의 알킬기로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00110
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00111
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00112
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00113
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00114
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00115
이다.
또 다른 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00116
이다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00117
기는
Figure pct00118
또는 이의 혼합물이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서,
Figure pct00119
기는
Figure pct00120
이다.
하나의 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00121
이고, 여기에서 Q는 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬이고,
Figure pct00122
기는
Figure pct00123
이다.
하나의 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00124
이고,
Figure pct00125
기는
Figure pct00126
Figure pct00127
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00128
이고,
Figure pct00129
기는
Figure pct00130
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00131
이고,
Figure pct00132
기는
Figure pct00133
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는 이고,
Figure pct00135
기는
Figure pct00136
이다.
또 다른 실시양태에서, -B-X-A-Y- 기는
Figure pct00137
이고,
Figure pct00138
기는
Figure pct00139
이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물을 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R3, p, q, r, s 및 u는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I'의 화합물은 정제된 형태이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia:
Figure pct00140
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00141
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00142
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00143
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 1b:
Figure pct00144
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00145
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00146
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00147
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic:
Figure pct00148
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00149
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00150
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00151
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id:
Figure pct00152
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00153
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00154
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00155
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie:
Figure pct00156
을 갖고, R1, A, B 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 F이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00157
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00158
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00159
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If:
Figure pct00160
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a은 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00161
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00162
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00163
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig:
Figure pct00164
을 갖고, 여기에서 A, B, Z 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -O-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -S-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -C(R1)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
추가적인 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00165
이다.
하나의 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00166
이고, R3은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R, p, q, r, s, u, 각각의 경우에서 R1, 각각의 경우에서 R2, 및 R3은 서로 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ih:
Figure pct00167
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체를 갖고, 여기에서 A, B, X, Y, R3 및 각각의 경우에서 R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R1a는 H, 할로 또는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ij:
Figure pct00168
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체를 갖고, 여기에서 A, B, X, Y, R3 및 각각의 경우에서 R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R1a는 H, 할로 또는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ik:
Figure pct00169
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체를 갖고, 여기에서 A, B, X, Y, R3 및 각각의 경우에서 R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R1a는 H, 할로 또는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Im:
Figure pct00170
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체를 갖고, 여기에서 A, B, X, Y, R3 및 각각의 경우에서 R1은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고, R1a는 H, 할로 또는 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제된 형태이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 In:
Figure pct00171
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체를 갖고, 여기에서
A는 6-원 헤테로아릴이고;
B는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고;
W는 결합, -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고;
X는 -O- 또는 -NH-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 결합 또는 -O이고;
R3은 알킬, -(알킬렌)t-사이클로알킬, 할로알킬 또는 아릴이고, 여기에서 사이클로알킬기는 치환되지 않거나 알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, W가 -S(O)2-인 경우 R3은 알킬이 아니고;
q는 0, 1 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 In의 화합물은 정제된 형태이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Io:
Figure pct00172
를 갖고, 여기에서
G는 -N- 또는 -CH-이고;
W는 -C(O)O-또는 -S(O)2-이고;
X는 -O- 또는 -NH-이고;
Z는 결합 또는 -O-이고;
R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R20은 메틸, -F, -Cl, -CN, -S(O)2-알킬 및 -S(O)2-사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 선택적인 환 치환기를 나타내고, G가 -N-인 경우 R20 기는 G에 결합될 수 없고, G가 -CH-인 경우 R20 기는 G에 결합될 수 있으며;
q는 0 또는 1이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, G는 -CH-이고; X는 -NH-이고; q는 1이고; Z는 결합이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, G는 -CH-이고; X는 -NH-이고, q는 1이고; Z는 결합이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이고; 2개의 R20 기가 존재한다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, G는 -CH-이고; X는 -NH-이고, q는 1이고; Z는 결합이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이고; 2개의 R20 기가 존재하고, 여기에서 R20 기중 하나는 -F 또는 -Cl이고, 다른 하나는 -CN이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, G는 -CH-이고; X는 -NH-이고, q는 1이고; Z는 결합이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; 2개의 R20 기가 존재하고, 여기에서 R20 기중 하나는 -F 또는 -Cl이고, 다른 하나는 -CN이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 Io의 화합물을 제공하고, 여기에서 G, W, X, Z, R3, R20 및 q는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Io의 화합물은 정제된 형태이다.
화학식 II의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
본 발명은 하기 화학식 II의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 추가로 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R, R1, R2, R3, p, q, r 및 s는 화학식 II의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다:
화학식 II
Figure pct00173
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2N(R10)-이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)N(R10)-이다.
하나의 실시양태에서, X는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X는 -N(R10)-이다.
하나의 실시양태에서, Y는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
추가적인 실시양태에서, R은 H이고, W는 -C(O)O-이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
추가적인 실시양태에서, R은 H이고, W는 -S(O)2-이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
하나의 실시양태에서, A는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
하나의 실시양태에서, B는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, B는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, B는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
추가적인 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 메틸, 페닐 및 클로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시태양에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 메틸, 페닐 및 클로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B는 각각 1개 이상의 알킬기에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B는 각각 메틸기에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00174
이다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H, 할로 또는 -OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 OH이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 할로이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 선형 알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 분지형 알킬기이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
추가적인 실시양태에서, R3은 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알키닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로펜틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로헥실이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 나프틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -알킬렌-아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 벤질이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴이다.
하나의 실시양태에서, R은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 아릴, -알킬렌-아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는-알킬렌-사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 페닐, t-부틸, 4-브로모페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로벤질, 4-(C(O)OCH3)페닐, 나프틸, 2-클로로벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 4-메틸페닐, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 2급-부틸, 부테닐, 부티닐, 프로페닐, 프로피닐, 이소프로페닐, 사이클로부틸, 이소프로필, -CH2-사이클로프로필, -CH(사이클로프로필)(CH3), -CH(사이클로프로파닐)2 또는 -CH(CH3)페닐이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 아릴, 알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴 또는 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 4-플루오로페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 5-클로로-티오페닐, 사이클로프로필, 4-(NHC(O)CH3)페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2급-부틸, 4-메틸벤질 또는 2-클로로벤질이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -NH-이고, R3은 아릴 또는 알킬이다.
하나의 실시양태에서, p 및 q는 각각 1이다.
또 다른 실시양태에서, r 및 s는 각각 0이다.
또 다른 실시양태에서, p, q, r 및 s는 각각 1이다.
하나의 실시양태에서, p와 q의 합은 1이다.
또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 2이다.
또 다른 실시양태에서 p와 q의 합은 3이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 4이다.
또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 5이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 6이다.
하나의 실시양태에서, r과 s의 합은 1이다.
또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 2이다.
또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 3이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 4이다.
또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 5이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 6이다.
또 다른 실시양태에서, p 및 r은 각각 1이고, q는 0이고, s는 2이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이고, B-X-A-Y-는
Figure pct00175
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00176
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 사이클로알킬이고, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa:
Figure pct00177
을 갖고, 여기에서 A, B, W, R1 및 R3은 화학식 II의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 H가 아니다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B는
Figure pct00178
이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬이고, -O-A-O-B는
Figure pct00179
이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, -O-A-O-B 기는
Figure pct00180
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb:
Figure pct00181
을 갖고, 여기에서 A, B, W, R1 및 R3은 화학식 II의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 H가 아니다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B는
Figure pct00182
이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬이고, -O-A-O-B는
Figure pct00183
이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, -O-A-O-B 기는
Figure pct00184
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R, p, q, r 및 s, 각각의 경우에서 R1, 및 R3는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 정제된 형태이다.
화학식 III의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
본 발명은 하기 화학식 III의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R, R1, R2, R3, p, q, r 및 s는 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다:
화학식 III
Figure pct00185
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2N(R10)-이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)N(R10)-이다.
하나의 실시양태에서, X는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X는 -N(R10)-이다.
하나의 실시양태에서, Y는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
추가적인 실시양태에서, R은 H이고, W는 -C(O)O이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
추가적인 실시양태에서, R은 H이고, W는 -S(O)2-이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
하나의 실시양태에서, A는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
하나의 실시양태에서, B는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, B는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, B는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
추가적인 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 메틸, 페닐 및 클로로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 메틸, 페닐 및 클로로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 하나 이상의 알킬기에 의해 치환된다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 메틸기에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00186
이다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H, 할로 또는 -OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 OH이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 할로이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 F이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H, 알킬 또는 -OH이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 -OH이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 선형 알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 분지형 알킬기이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
추가적인 실시양태에서, R3은 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알키닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로펜틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로헥실이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 나프틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -알킬렌-아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 벤질이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴이다.
하나의 실시양태에서, R은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 아릴, -알킬렌-아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는-알킬렌-사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 페닐, t-부틸, 4-브로모페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로벤질, 4-(C(O)OCH3)페닐, 나프틸, 2-클로로벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 4-메틸페닐, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 2급-부틸, 부테닐, 부티닐, 프로페닐, 프로피닐, 이소프로페닐, 사이클로부틸, 이소프로필, -CH2-사이클로프로필, -CH(사이클로프로필)(CH3), -CH(사이클로프로판일)2 또는 -CH(CH3)페닐이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 아릴, 알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴 또는 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2이고, R3은 4-플루오로페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 5-클로로-티오페닐, 사이클로프로필, 4-(-NHC(O)CH3)페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2급-부틸, 4-메틸벤질 또는 2-클로로벤질이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -NH-이고, R3은 아릴 또는 알킬이다.
하나의 실시양태에서, p 및 u는 각각 1이다.
또 다른 실시양태에서, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이다.
하나의 실시양태에서, p 및 q는 각각 1이다.
또 다른 실시양태에서, r 및 s는 각각 0이다.
또 다른 실시양태에서, p, q, r 및 s는 각각 1이다.
하나의 실시양태에서, p와 q의 합은 1이다.
또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 2이다.
또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 3이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 4이다.
또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 5이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, p와 q의 합은 6이다.
하나의 실시양태에서, r과 s의 합은 1이다.
또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 2이다.
또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 3이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 4이다.
또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 5이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, r과 s의 합은 6이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이고, B-X-A-Y-는
Figure pct00187
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 III의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00188
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 사이클로알킬이고, 화학식 III의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa:
Figure pct00189
을 갖고, 여기에서 A, B, W 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B는
Figure pct00190
이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬이고, -O-A-O-B 기는
Figure pct00191
이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, -O-A-O-B 기는
Figure pct00192
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIb:
Figure pct00193
를 갖고, 여기에서 A, B, W, R1 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B는
Figure pct00194
이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬이고, -O-A-O-B는
Figure pct00195
이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, -O-A-O-B 기는
Figure pct00196
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIc:
Figure pct00197
을 갖고, 여기에서 A, B, W, R1, R2 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 H가 아니다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 알킬이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B는
Figure pct00198
이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬이고, -O-A-O-B는
Figure pct00199
이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, -O-A-O-B 기는
Figure pct00200
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIId:
Figure pct00201
을 갖고, 여기에서 A, B, W, R1, R2 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 H가 아니다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H가 아니다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 알킬이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B는
Figure pct00202
이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 알킬이고, -O-A-O-B는
Figure pct00203
이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 알킬 또는 사이클로알킬이고, -O-A-O-B 기는
Figure pct00204
이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R, p, q, r, s, 각각의 경우에서 R1, 각각의 경우에서 R2, 및 R3은 서로 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 정제된 형태이다.
화학식 IV의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
본 발명은 하기 화학식 IV의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 추가로 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R, R1, R2, R3, p, q, r, s 및 u는 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다:
화학식 IV
Figure pct00205
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2N(R10)-이다.
추가적인 실시양태에서, W는 -C(O)N(R10)-이다.
하나의 실시양태에서, X는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X는 -N(R10)-이다.
하나의 실시양태에서, Y는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, Y는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -N(R10)-이다.
하나의 실시양태에서, Z는 -C(R1)2-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -S-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CHR1-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -NH-이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이다.
하나의 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
추가적인 실시양태에서, R은 H이고, W는 -C(O)O-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
추가적인 실시양태에서, R은 H이고, W는 -S(O)2-이고, Z는 결합이고, X는 -O-이고, Y는 -O-이다.
하나의 실시양태에서, A는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이다.
하나의 실시양태에서, B는 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, B는 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, B는 피리미디닐이다.
또 다른 실시양태에서, B는 피리딜이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Y는 -O-이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
추가적인 실시양태에서, Y는 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
하나의 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 메틸, 페닐 및 클로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 알킬, 아릴 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
추가적인 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B 각각은 메틸, 페닐 및 클로로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B는 각각 하나 이상의 알킬기에 의해 치환된다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 각각 -O-이고, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이고, 여기에서 A 및 B는 각각 메틸기에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, B-X-A-Y- 기는
Figure pct00206
이다.
하나의 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H, 할로 또는 -OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 OH이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 할로이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R1은 F이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H, 알킬 또는 -OH이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 -OH이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 선형 알킬기이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 분지형 알킬기이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 이소프로필이다.
추가적인 실시양태에서, R3은 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알케닐이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 알키닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 할로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로펜틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로헥실이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 페닐이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 나프틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 -알킬렌-아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 벤질이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, R3은 -알킬렌-O-알킬렌-아릴이다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 아릴, -알킬렌-아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는 -알킬렌-사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)O-이고, R3은 페닐, t-부틸, 4-브로모페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로벤질, 4-(C(O)OCH3)페닐, 나프틸, 2-클로로벤질, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 4-메틸페닐, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 2급-부틸, 부테닐, 부티닐, 프로페닐, 프로피닐, 이소프로페닐, 사이클로부틸, 이소프로필, -CH2-사이클로프로필, -CH(사이클로프로필)(CH3), -CH(사이클로프로판일)2 또는 -CH(CH3)페닐이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 아릴, 알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴 또는 사이클로알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 4-플루오로페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 5-클로로-티오페닐, 사이클로프로필, 4-(NHC(O)CH3)페닐, 벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2급-부틸, 4-메틸벤질 또는 2-클로로벤질이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -NH-이고, R3은 아릴 또는 알킬이다.
하나의 실시양태에서, p 및 u는 각각 1이다.
또 다른 실시양태에서, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y는 각각 -0-이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 IV의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -C(O)O-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 IV의 화합물은 1개의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1은 H이고, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 O이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 IV의 화합물은 하나 이상의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
추가적인 실시양태에서, q, p 및 u는 각각 1이고, r 및 s는 각각 0이고, Z는 결합이고, W는 -S(O)2-이고, X 및 Y 각각은 -O-이고, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각의 경우에서 R1 및 R2는 H이고, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이고, 화학식 IV의 화합물은 1개의 내향환형 이중 결합을 함유한다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa:
Figure pct00207
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00208
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00209
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00210
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVb:
Figure pct00211
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00212
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00213
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00214
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVc:
Figure pct00215
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00216
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00217
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00218
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVd:
Figure pct00219
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00220
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00221
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬 이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00222
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVe:
Figure pct00223
를 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00224
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00225
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00226
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVf:
Figure pct00227
을 갖고, 여기에서 R1, A, B 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, W는 -C(O)O- 또는 -S(O)2-이고, 각각의 경우에서 R1a는 H, 할로 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, W는 -C(O)-이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 경우에서 R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 할로이다.
추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 경우에서 R2는 F이다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, R3은 이소프로필 또는 t-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 사이클로프로필이다.
또 다른 실시양태에서, W는 -C(O)-이고, R3은 알킬이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, W는 -S(O)2-이고, R3은 사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00228
이다.
추가적인 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00229
이고; W는 -C(O)O-이고; R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00230
이고; W는 -S(O)2-이고; R3은 사이클로알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVg:
Figure pct00231
를 갖고, 여기에서 A, B, Z 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R3은 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -N(R10)-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -O-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -S-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 -C(R1)2-이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, Z는 -CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A는 피리미디닐이고, B는 피리딜이다.
추가적인 또 다른 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00232
이다.
하나의 실시양태에서, -O-A-O-B 기는
Figure pct00233
이고, R3은 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물을 제공하고, 여기에서 A, B, W, X, Y, Z, R, p, q, r, s, u, 각각의 경우에서 R1, 각각의 경우에서 R2, 및 R3은 서로 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 정제 형태이다.
비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 비제한적인 예는 하기에 기재된 화합물 1-86 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
본 발명의 추가적인 예시적인 화합물은 바로 아래의 표에 기재된 바와 같은 화합물 499-501, 511-523 및 564-610, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 포함한다:
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
발명의 추가적인 예시적인 화합물은 본원의 하기 실시예 단락에 기재된 바와 같은 화합물 87-498, 502-510, 524-563 및 611, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 및 입체이성체를 포함한다.
비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 제조방법
비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 제조하는데 유용한 방법이 하기 실시예에 기재되어 있으며, 반응식 1 내지 7에서 일반화되어 있다. 대안적인 합성 경로 및 유사한 구조식이 유기 합성 분야의 숙련자들에게 쉽게 이해될 것이다.
반응식 1은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 제조하는데 유용한 중간물질인 화학식 iii의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 예시한다.
반응식 1
Figure pct00256
상기에서, A 및 B는 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고; G는 -OH, -SH, -NHR10 또는 탄소 친핵체이고; X는 -S-, -O-, -C(R1)2- 또는 -NR10이다.
화학식 i의 디클로로 아릴 또는 헤테로아릴 화합물은 탄산 칼륨과 같은 비-친핵성 염기의 존재하에 화학식 ii의 화합물과 반응하여서, 화학식 iii의 중간물질 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 일반적인 방법을 예시한다:
반응식 2
Figure pct00257
상기에서, L은 -(알킬렌)t-OH, -(알킬렌)t-N(R10)H 또는 -SH이고; t는 0 또는 1이고; R, R1, R2, R3, R10, W, X, Y, Z, A, B, p, q, r, s 및 u는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
화학식 v의 화합물은 존스 등의 국제특허출원 공개공보 WO 07/035355호에 기재된 방법을 이용하여 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 화학식 iii의 화합물과 커플링되어서, 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 v의 화합물은 시중에서 구입하거나 또는 유기 화학 분야의 숙련자에게 충분히 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 3은 화학식 II의 화합물을 제조하는데 유용한 일반적인 방법을 예시한다:
반응식 3
Figure pct00258
상기에서, L은 -OH 또는 -SH이고, R, R1, R3 R10, W, X. Y, Z, A, B, p, q, r 및 s는 화학식 II의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
화학식 vi의 화합물은 존스 등의 국제특허출원 공개공보 WO 제07/035355호에 기재된 방법을 이용하여 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 화학식 iii의 화합물과 커플링되어서, 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 vi의 화합물은 시중에서 구입하거나 또는 유기 화학 분야의 숙련자에게 충분히 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 다르게, 화학식 vi의 화합물은 반응식 7 및 하기 실시예 단락에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 4는 화학식 III의 화합물을 제조하는데 유용한 일반적인 방법을 예시한다.
반응식 4
Figure pct00259
상기에서, L은 -OH 또는 -SH이고, R, R1, R2, R3, R10, W, X, Y, Z, A, B, p, q, r, s 및 u는 화학식 III의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 vii의 화합물은 존스 등의 국제특허출원 공개공보 WO 제07/035355호에 기재된 방법을 이용하여 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 화학식 iii의 화합물과 커플링되어서, 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 vii의 화합물은 시중에서 구입하거나 또는 유기 화학 분야의 숙련자들에게 충분히 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 다르게, 화학식 vi의 화합물은 하기 반응식 5와 6 및 하기 실시예 단락에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 5는 Y가 -O-이고; W가 -C(O)-이고; 각각의 경우에서 R1 및 R2가 H이고; p 및 q가 각각 0이고; r 및 s가 각각 1인 화학식 III의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 vii의 화합물인 화학식 x의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
반응식 5
Figure pct00260
상기에서, Bn은 벤질이다.
화학식 viii의 화합물은 문헌[J. Med. Chem. 48:5009 (2005)]에 기재된 것인 상기의 2-단계 공정을 이용하여 화합물 x로 전환된다.
반응식 6은 Y가 -O-이고; W가 -C(O)-이고; 각각의 경우에서 R1이 H이고; R2가 H 또는 알킬이고; p가 O이고; q가 2이고; r 및 s가 각각 1인 화학식 III의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 vii의 화합물인 화학식 x의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
반응식 6
Figure pct00261
상기에서, R2는 H 또는 알킬이고, R3은 화학식 II의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
화학식 xi의 화합물은 문헌[Heterocycles 28:29 (1989)]에 기재된 방법을 이용하여 화학식 xii의 화합물로 전환된다. 이어서, 화학식 xii의 화합물의 케톤기는 예컨대, NaBH4를 이용하여 환원되고, 이어서 국제특허출원 공개공보 WO 94/15933호에 기재된 방법에 따라 토실기가 제거되어서 화학식 xiii의 화합물을 제공한다. 최종적으로, 화학식 xiii의 화합물은 화학식 R3C(O)Cl의 카보닐 클로라이드와 반응하여서 화학식 xiv의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 7은 Y가 -O-이고; W가 -C(O)-이고; 각각의 경우에서 R1이 H이고; p, q, r 및 s가 각각 1인 화학식 II의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 vi의 화합물인 화학식 xvii의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
반응식 7
Figure pct00262
상기에서, R3은 화학식 II의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다이에틸 말로네이트는 비-친핵성 염기의 존재하에 클로로메틸 에틸렌 옥사이드와 반응한다. 이 반응의 생성물은 NaI로 처리되어서, 사이클로부틸 환을 폐환시키고, 사이클로부틸 환 상의 하이드록시기는 이후에 적절한 보호기로 보호되어서 화학식 xv의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 xv의 화합물은 암모니아와 반응하여서 스피로사이클릭 화합물 xvi을 제공한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)를 이용하여 화학식 xvi의 화합물이 환원되고, 이어서 화학식 R3C(O)Cl의 카보닐 클로라이드와 반응한다. 생성된 카바메이트 화합물은 이어서 탈보호되어서 화학식 xvii의 하이드록시 중간물질을 제공한다.
반응식 1 내지 7에 기재된 출발 물질 및 시약은 시중 공급업체, 예컨대 시그마-알드리츠(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재) 및 아크로스 오르가닉스 캄파니(Acros Organics Co.)(미국 뉴저지주 페어런 소재)로부터 구입가능하거나, 또는 유기 합성 분야의 숙련자들에게 충분히 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
당업계의 숙련자들은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 합성에 일부 작용기의 보호(즉, 특정 반응 조건과 화학적으로 상용하도록 하기 위한 유도화)가 필요할 수 있음을 알고 있다. 비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 다양한 작용기에 적절한 보호기, 및 이의 설치와 제거 방법을 문헌[Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscicnce, New York, (1999)]에서 찾을 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 예시적인 예를 나타내며, 개시 내용의 범위를 제한하는 것으로 간주하지 않는다. 본 발명의 범주내의 대안적인 기전 경로 및 유사 구조식을 당업계의 숙련자가 쉽게 알 수 있을 것이다.
일반 방법
시중에서 구입가능한 용매, 시약 및 중간 물질을 받은 대로 이용하였다. 시중에서 구입가능하지 않은 시약 및 중간 물질은 하기에 기재된 방식으로 제조하였다. 1H NMR 스펙트럼을 제미니(Gemini) AS-400(400 MHz) 상에서 수득하였고, 괄호안에 표시된 양성자 수, 다양성(multiplicity) 및 커플링 상수(Hertz)와 함께 Me4Si로부터의 ppm 다운 필드(down field)로 기록하였다. LC/MS 데이터가 존재하는 경우, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) APl-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 플라티넘(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33 mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 - 10% CH3CN, 5분 - 95% CH3CN, 7분 - 95% CH3CN, 7.5분 - 10% CH3CN, 9 분 - 중지를 이용하여 분석을 실시하였다. 관측된 모 이온이 제공된다.
실시예 1
화합물 48의 제조
Figure pct00263
KOBut 용액(5.8 mL, THF중 1.0 M, 5.8 mmol)을 무수 THF(100 mL)중의 화합물 1A(1.1 g, 4.8 mmol, 블리틴(Blythin) 등의 국제특허출원 공개공보 WO 98/18788호에 기재된 방법에 따라 제조) 및 화합물 1B(1.4 g, 5.8 mmol, 존스 등의 국제특허출원 공개공보 WO 07/035355호에 기재된 방법에 따라 제조)의 용액에 질소하에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물이 스스로 실온까지 가온되도록 하고, 첨가한 후에 총 3.5시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 퀀칭(quenching)시키고, 디클로로메탄중 5% MeOH에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 카트리지(헥산중 40 - 100% EtOAc)에서 크로마토그래피하여서 화합물 48(1.0 g, 40%)을 제공하였다. LCMS: 427.2(MH+).
실시예 2
화합물 49의 제조
Figure pct00264
실시예 1에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1A를 화합물 2A(블리틴 등의 WO 98/18788호에 기재된 바와 같이 제조)로 대체하여서, 화합물 49를 제조하였다. LCMS: 427.2(MH+).
실시예 3
화합물 50의 제조
Figure pct00265
실시예 1에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1A를 화합물 3A(블리틴 등의 미국특허 제 5,968,929호에 기재된 바와 같이 제조)로 대체하여서, 화합물 50을 제조하였다. LCMS: 413.2(MH+).
실시예 4
화합물 51의 제조
Figure pct00266
실시예 1에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1A를 화합물 4A(블리틴 등의 미국특허 제 5,968,929호에 기재된 바와 같이 제조)로 대체하여서, 화합물 51을 제조하였다. LCMS: 413.2(MH+).
실시예 5
화합물 47의 제조
Figure pct00267
실시예 1에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1A를 화합물 5A(미취(Mitch ) 등의 WO 97/40016호에 기재된 바와 같이 제조)로 대체하여서, 화합물 47을 제조하였다. LCMS: 413.2(MH+).
실시예 6
화합물 45의 제조
Figure pct00268
실시예 1에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1A를 화합물 6A(문헌[Hodgson 등, Tetrahedron 60:5185 (2004)]에 기재된 방법에 따라 제조)로 대체하여서, 화합물 45를 제조하였다. LCMS: 383.2(MH+).
실시예 7
화합물 44의 제조
Figure pct00269
실시예 1에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1A를 화합물 7A(문헌[Hodgson 등, Tetrahedron 60:5185 (2004)]에 기재된 방법에 따라 제조)로 대체하여서, 화합물 44를 제조하였다. LCMS: 383.2(MH+).
실시예 8
화합물 46의 제조
Figure pct00270
트리플루오로아세트산(1 mL)을 디클로로메탄(2 mL)중 화합물 48(75 mg, 0.18 mmol, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 실온에서 첨가하고, 3.5시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 카트리지 상에서 디클로로메탄중 (MeOH 중 2 N 암모니아)와 함께 크로마토그래피하여서(3 -> 10%), 중간물질 아민(57 mg, 100%)을 제공하였다.
이소프로필 클로로포르메이트 용액(0.20 mL, 톨루엔중 1.0 M, 0.20 mmol) 디클로로메탄(2 mL)중 상기로부터의 중간물질 아민(33 mg, 0.10 mmol) 및 Et3N(42 ㎕, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중 (MeOH 중 2 N 암모니아)와 함께 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피하여서(1 ->5%), 화합물 46(35 mg, 84%)을 제공하였다. LCMS: 413.2(MH+).
실시예 9
화합물 42의 제조
Figure pct00271
THF 20 ml 중 알코올 1A(2.0 g, 8.8 mmol, 블리틴 등의 국제특허출원 공개공보 WO 98/18788호에 기재된 방법에 따라 제조)의 용액을 THF(10 mL)중의 수소화나트륨(0.44 g, 11 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 30분동안 교반하였다. 시판되는 이염화물 9A(1.2 g, 7.3 mmol) 및 THF 10 ml의 용액을 상기 반응물에 적가하였다. 반응물을 3시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(NaSO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 중간물질 일부를 다음 단계로 이동시켰다.
조질의 중간물질(70 mg, 0.20 mmol)을 마이크로파 바이알에 있는 DMF(2 mL)중의 탄산 칼륨(55 mg, 0.40 mmol) 및 2-클로로-3-하이드록시피리딘(40 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 8분동안 190 ℃의 온도로 고 흡광도로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(NaSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/MeOH(97/3)에 의해 분취용 TLC 플레이트 상에서 크로마토그래피하여서 화합물 42(40 mg, 45%)을 제공하였다. LCMS: 447.2(MH+).
2-클로로-3-하이드록시피린을 2-시아노페놀로 대체하여서 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure pct00272
실시예 10
화합물 43의 제조
Figure pct00273
디클로로메탄(1.5 mL)중의 테트라플루오로사이클로부틸 알코올 1OA(26 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸 아민(50 ㎕)의 용액에 포스겐(0.15 mL, 톨루엔중 1M 용액, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 화합물 10B(50 mg, 0.15 mmol, 화합물 48의 TFA 탈보호에 의해 제조)을 반응물에 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(50 ㎕)을 첨가하고, 생성된 반응물을 15시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 분취용 TLC(헥산/에틸 아세테이트(50/50)에 의해 용리)를 이용하여 정제하여서 화합물 43(5 mg, 6%)을 제공하였다. LCMS: 497.3(MH+).
실시예 11
화합물 52의 제조
Figure pct00274
요오도트리메틸실란(0.15 ㎕, 1.5 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)중의 화합물 45 (114 mg, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 50 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 10분동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중 5% MeOH에 의해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축하여서 화합물 11A를 제공하고, 이어서 실시예 8에 기재된 방법을 이용하여 화합물 52로 전환시켰다. LCMS: 411.2(MH+).
실시예 12
화합물 53의 제조
Figure pct00275
아세토니트릴(1 mL)중의 사이클로프로필메탄올(40 ㎕, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(70 ㎕, 0.50 mmol)의 용액에 N,N'-디숙신이미딜 카보네이트(0.102 g, 0.40 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 화합물 10B(33 mg, 0.10 mmol)를 반응물에 첨가하고, 이어서 트리에틸 아민(35 ㎕, 0.25 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc에 의해 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 이어서 상기 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 카트리지를 이용하여서(헥산중 EtOAc(40%->100%)로 용리), 화합물 53을 투명 오일(36 mg, 85%)로 제공하였다. LCMS: 425.2(MH+).
사이클로프로필메탄올을 적절한 알코올로 대체함으로써 본 발명의 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure pct00276
실시예 16
화합물 58의 제조
Figure pct00277
디클로로메탄(1.5 mL)중의 화합물 16A(83 mg, 0.39 mmol, 주(Zhu) 등의 WO 05/14577호에 기재된 바와 같이 제조) 및 트리에틸아민(105 ㎕, 0.75 mmol)의 용액에 화합물 10B(50 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 15시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 조질의 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 상기 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 카트리지를 이용하여 정제하여서(헥산중 EtOAc (40->100%)로 용리), 화합물 58을 투명 수지(44 mg, 69%)로 제공하였다. LCMS: 425.2(MH+).
실시예 17
화합물 59의 제조
Figure pct00278
톨루엔(2 mL)중의 화합물 10B(0.06 g, 0.18 mmol), 2-클로로벤즈옥사졸(0.085 g, 0.55 mmol) 및 나트륨-3급-부톡사이드(0.025 g, 0.26 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.6 mg, 0.0055 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노바이페닐(0.003 g, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기하에 놓고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 분취용 TLC 플레이트를 이용하여 정제하여서(디클로로메탄/MeOH(95/5)), 화합물 59를 투명 오일(31 mg, 39%)로 제공하였다. LCMS: 444.2(MH+).
실시예 18
화합물 18A의 제조
Figure pct00279
2-플루오로-4-요오도아닐린(3.00 g, 12.7 mmol), 6-메틸피리다진-2-온(1.74 g, 15.8 mmol), 8-하이드록시퀴놀린(0.276 g, 1.9 mmol), CuI(0.362 g, 1.9 mmol) 및 K2CO3(1.92 g, 13.9 mmol)을 DMSO(12 mL) 에서 합하고, 생성된 반응물을 130 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 물로 희석하였다. 차콜을 생성된 용액에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 분별 깔때기로 옮기고, 유기상을 수거하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여서 화합물 18A를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 19
화합물 60의 제조
Figure pct00280
4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(48 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄(1.2 mL)중의 화합물 10B(40 mg, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민(51 ㎕, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 이를 디클로로메탄 중의 실리카 겔 카트리지(5% MeOH/디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피하여서(0->50%), 화합물 60을 백색 고형물(38 mg, 64%)로 제공하였다. LCMS: 485.3(MH+).
4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 적절한 설포닐 클로라이드로 대체하여서, 본 발명의 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure pct00281
Figure pct00282
실시예 20
화합물 74의 제조
Figure pct00283
화합물 10B(8 mg, 0.025 mmol) 및 디클로로에탄(1 mL)의 용액에 페닐 이소시아네이트(6 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 16시간동안 진탕하였다. 이어서, PS-트리스아민(33 mg, 0.05 mmol, 바이오타제(Biotage)), PS-NCO(50 mg, 0.075 mmol, 바이오타제) 및 디클로로에탄(0.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응물을 추가로 16시간동안 더 진탕하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로에탄으로 세정하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 74를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 446.2(MH+).
페닐 이소시아네이트 대신에 이소프로필 이소시아네이트를 이용하여 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure pct00284
실시예 22
화합물 77의 제조
Figure pct00285
실시예 8에 기재된 방법을 이용하여 화합물 42를 중간물질 화합물 22A를 거쳐 화합물 77로 전환시켰다. LCMS: 433.2(MH+).
이 방법을 이용하여 화합물 78을 또한 제조하였다:
Figure pct00286
실시예 23
화합물 79의 제조
Figure pct00287
마이크로파 바이알에 있는 화합물 42(0.09 g, 0.2 mmol), 탄산 나트륨(0.064 g, 0.6 mmol), 페닐 보론산(0.073 g, 0.6 mmol), 아세토니트릴(3 mL) 및 물(0.6 mL)의 용액에 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.014 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 14분동안 140℃의 온도에서 고 흡광도로 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(NaSO4), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 TLC(헥산/에틸 아세테이트(60/40))를 이용하여 정제하여서 화합물 79(50 mg, 51%)를 제공하였다. LCMS: 489.3(MH+).
페닐보론산을 적절한 치환된 클로로페닐보론산으로 대체함으로써 하기 본 발명의 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure pct00288
실시예 24
화합물 83의 제조
Figure pct00289
THF(2mL)중의 화합물 42(0.2 g, 0.45 mmol)의 용액에, 질소 플러싱된 압력관 내의 트리-n-부틸(비닐)주석(0.89 g, 2.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.194 g, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃까지 가열하고, 이 온도에서 72시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액에 의해 퀀칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출하고, 상기 유기 추출물을 여과하여서 침전물을 제거하고, 이어서 건조시키고(NaSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 카트리지(헥산중 EtOAc로 용리시킴(0 -> 40%)로 정제하여서 화합물 83을 투명 오일(80 mg, 45%)로 제공하였다. LCMS: 439.2(MH+).
실시예 25
화합물 84의 제조
Figure pct00290
에테르(5 mL)중의 N-메틸-N-니트로소우레아(0.175 g, 0.17 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 3M 수산화 칼륨 수용액을 적가하였다(5 mL). 생성된 반응물을 0℃에서 30분동안 교반하고, 이어서 유기층을 분리하고, 0℃에서 디클로로메탄(5 mL)중 화합물 83(0.075 g, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 팔라듐 아세테이트(0.015 g, 0.034 mmol)를 여러 번으로 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이를 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(헥산/에틸 아세테이트(60/40)로 용리함)에 의해 정제하여서 화합물 84를 수지(26 mg, 34%)로 제공하였다. LCMS: 453.2(MH+).
실시예 26
화합물 85 및 86의 제조
Figure pct00291
밀봉관에 있는 THF(2 mL)중의 화합물 42(0.03g, 0.067 mmol)의 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.016 g, 0.013 mmol) 및 헥산중 디에틸아연(0.67 mL, THF 중 1 M 용액, 0.67 mmol)을 포함하는 용액을 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 가열하고, 이 온도에서 약 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모니아 클로라이드 수용액에 의해 퀀칭시켰다. 이어서, 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고(NaSO4), 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC(헥산/에틸 아세테이트(60/40)로 용리함)를 이용하여 정제하여서, 화합물 85(1.5 mg, 5 %, LCMS: 441.2) 및 화합물 86(6 mg, 22%)을 제공하였다. LCMS: 413.2(MH+).
본 발명의 하기 화합물을 적절한 설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 19에 기재된 바와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00292
실시예 27
화합물 92의 제조
Figure pct00293
디클로로메탄(1.5 mL)중의 화합물 64(76 mg, 0.18 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(79 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 20시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응물을 포화 NaHCO3 수용액에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 디클로로메탄 중에서 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피하여서(10% [MeOH 중 2N NH3]/디클로로메탄)(10 -> 60%), 화합물 92를 백색 고형물(80 mg, ca 100%)로 제공하였다. LCMS: 447.2(MH+).
실시예 28
화합물 93의 제조
Figure pct00294
화합물 10B(51 mg, 0.16 mmol) 및 디클로로메탄(1.5 mL)의 용액에 트리에틸아민(65 ㎕, 0.47 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(28 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 0.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피하여서(디클로로메탄 중 EtOAc, 5->20%), 화합물 93을 백색 반고형물(50 mg, 81%)로 제공하였다. LCMS: 395.2(MH+).
사이클로프로판카보닐 클로라이드를 적절한 아실 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드로 대체하고 상기에 기재된 방법을 이용하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00295
실시예 29
화합물 98의 제조
Figure pct00296
실시예 19에 기재된 방법을 이용하고 화합물 11A를 사이클로프로판설포닐 클로라이드와 반응시켜서 화합물 98를 제조하였다. LCMS: 429.2(MH+).
실시예 30
화합물 99의 제조
Figure pct00297
화합물 98(50 mg, 0.12 mmol) 및 THF(0.3 mL)의 혼합물에 9-BBN(0.70 mL, THF 중 0.5 M, 0.35 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 7 시간동안 실온에서 교반하였다. 물(0.2 mL)을 첨가하고, 5분동안 교반하였다. 이어서, NaOAc 수용액(0.20 mL, 3 M, 0.58 mmol) 및 과산화수소 수용액(66㎕, 0.58 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 이를 실리카 겔 카트리지 상에서 정제하여서[DCM 중(10% MeOH/DCM) 10 -> 50%] 화합물 99를 백색 수지(17 mg, 33%)로 제공하였다. LCMS: 447.2(MH+).
실시예 31
화합물 100의 제조
Figure pct00298
화합물 99(38 mg, 0.085 mmol) 및 디클로로에탄(1 mL)의 혼합물에 DAST(40 ㎕, 0.43 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고, 1.5 시간동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시키고, 1 시간동안 실온에서 교반하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 TLC 플레이트(5% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피하여서 화합물 100을 회백색 고형물(3 mg, 8%)로 제공하였다. LCMS: 449.2(MH+).
실시예 32
화합물 101의 제조
Figure pct00299
DCM(1.5 mL)중의 옥살릴 클로라이드(50 ㎕, 0.58 mmol)의 용액에 DMSO(90 ㎕, 1.16 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 5분동안 교반하였다. DCM(2 mL)중의 화합물 99(130 mg, 0.29 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 첨가하고, 15분동안 교반하였다. Et3N(0.2 mL, 1.45 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고, 2 시간동안 -78 ℃에서 RT까지 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래피하여서[DCM 중(10% MeOH/DCM) 0->50%], 화합물 101을 백색 고형물(113 mg, 87%)로 제공하였다. LCMS: 445.2(MH+).
실시예 33
화합물 102의 제조
Figure pct00300
톨루엔(1 mL)중의 화합물 101(45 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 DAST(66 ㎕, 0.50 mmol)를 RT에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간동안 90 ℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭시키고, 1 시간동안 실온에서 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 조질의 잔류물을 제공하고, 이를 분취용 TLC 플레이트 상에서 크로마토그래피하여서(80% EtOAc/헥산), 화합물 102를 회백색 고형물(5.6 mg, 12%)로 제공하였다. LCMS: 467.3(MH+).
실시예 34
화합물 103의 제조
A 단계 - 화합물 34A의 합성
Figure pct00301
0 ℃로 급냉한 THF(200 mL)중의 화합물 1A(8.5 g, 37.4 mmol)의 용액에 60% 오일 중 수소화나트륨(6 g, 150 mmol)을 첨가하고, 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘(6.8 g, 41.1 mmol)을 첨가하였다. 이것을 7시간동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(50/50)와 함께 실리카 겔 카트리지를 이용하여 조질의 생성물을 정제하여서 화합물 34A를 연갈색 고형물(12.3 g, 93%)로 제공하였다. LCMS: 354.2(MH+).
B 단계 - 화합물 34B의 합성
Figure pct00302
화합물 34A(12.3 g, 34.8 mmol)을 THF(200 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 급냉시켰다. 트리플루오로아세트산(100 mL)을 반응물에 첨가하였다. 이것을 실온까지 가온시키고, 6시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜서 화합물 34B(10 g)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 254.1(MH+).
C 단계 - 화합물 34C의 합성
Figure pct00303
화합물 34B(10 g, 39.5 mmol)을 DCM(200 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 급냉시켰다. 트리에틸아민(16 g, 158 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 20분동안 교반하였다. 사이클로프로판설포닐 클로라이드(16.6 g, 118.5 mmol)를 반응물에 첨가하고, 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트(60/40)와 함께 실리카 겔 카트리지를 이용하여 정제하여서 화합물 34C를 회백색 고형물(8 g, 57%)로 제공하였다. LCMS: 358.2(MH+).
D 단계 - 화합물 103의 합성
Figure pct00304
화합물 34C(50 mg, 0.14 mmol), 탄산 칼륨(39 mg, 0.28 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘-3-올(51 mg, 0.42 mmol)을 DMF(2.5 mL)에서 교반하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 바이알에 밀봉하고, 이어서 마이크로파 반응기에서 190℃로 8분동안 고 흡광도로 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/메탄올(95/5)과 함께 실리카 겔 카트리지를 이용하여 정제하여서 화합물 103을 회백색 고형물(60 mg, 96%)로 제공하였다. LCMS: 445.2(MH+).
2,6-디메틸피리딘-3-올을 적절한 치환된 페놀 또는 피리디놀로 대체하고 상기에 기재된 방법을 이용하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
*: 통상적인 과산화수소 산화 프로토콜에 의해 상응하는 피리디닐보론산으로부터 피리디놀을 제조하였다.
실시예 35
화합물 115의 제조
A 단계 - 화합물 35A의 합성
Figure pct00308
실시예 34의 A 단계에 기재된 방법을 이용하여 알코올 6A를 화합물 35A로 전환시켰다.
B 단계 - 화합물 35B의 합성
Figure pct00309
화합물 11A를 제조하기 위한 실시예 11에 기재된 방법을 이용하여 화합물 35A를 화합물 35B로 전환시켰다.
C 단계 - 화합물 115의 합성
Figure pct00310
실시예 34의 C 및 D 단계에 기재된 방법을 이용하여 화합물 35B를 화합물 35C 및 115로 전환시켰다. 화합물 115, LCMS: 443.2(MH+).
적절한 치환된 페놀 반응물로 대체하고 상기에 기재된 방법을 이용하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00311
실시예 36
화합물 117의 제조
Figure pct00312
60% 오일중 수소화나트륨 (450 mg, 11.2 mmol)을 THF(100 mL)에서 교반하고, 0 ℃로 급냉시켰다. 4-아미노-3-클로로-벤조니트릴(850 mg, 5.6 mmol)을 첨가하고, 30분동안 0 ℃에서 교반하였다. 화합물 34C(1.0 g, 2.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 4시간동안 85 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/에틸 아세테이트(90/10)와 함께 실리카 겔 카트리지를 이용하여 정제하여서 생성물을 회백색 고형물로 제공하였다. 상기 고형물을 DCM 10 ml에 용해시키고, 헥산 1000 ml에 부었다. 고형 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜서 화합물 117을 회백색 고형물(800 mg, 60%)로 제공하였다. LCMS: 474.3(MH+).
실시예 37
화합물 118의 제조
Figure pct00313
실시예 36에 기재된 방법을 이용하여 화합물 35C로부터 화합물 118을 제조하였다. LCMS: 472.3(MH+).
실시예 38
화합물 119의 제조
Figure pct00314
화합물 34C(100 mg, 0.28 mmol), 4-아미노벤조니트릴(66 mg. 0.56 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(35 mg, 0.37 mmol), Pd(dba)2(10mg) 및 BINAP(20 mg)을 톨루엔 (4 mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 120 ℃까지 16 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/에틸 아세테이트(90/10)와 함께 실리카 겔 카트리지를 이용하여 정제하여서 화합물 119를 회백색 고형물(31 mg, 25%)로 제공하였다. LCMS: 440.2(MH+).
적절하게 치환된 아닐린 또는 피리디닐아민 반응물을 이용하여 하기 본 발명의 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure pct00315
*: 시약으로서 트리에틸아민 및 TBDMSCl을 이용하고, 용매로서 DCM을 이용하여 통상적인 방법에 의해 (2-아미노페닐)메탄올로부터, 치환된 아닐린을 제조하였다.
실시예 39
화합물 124의 제조
A 단계 - 화합물 39A의 합성
Figure pct00316
실시예 34, A 단계에 기재된 방법을 이용하여 화합물 2A를 화합물 39A로 전환시켰다.
B 단계 - 화합물 124의 합성
Figure pct00317
실시예 38에 기재된 방법을 이용하여 화합물 39A를 화합물 124로 전환시켰다. 수율: 66%. LCMS: 507.3(MH+).
본원의 상기에 기재된 방법을 이용하여 화합물 6A 또는 7A로부터 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00318
실시예 40
화합물 129의 제조
A 단계 - 화합물 4OA의 합성
Figure pct00319
실시예 34, B 단계에 기재된 방법을 이용하여 화합물 124를 화합물 4OA로 전환시켰다.
B 단계 - 화합물 129의 합성
Figure pct00320
실시예 11에 기재된 방법을 이용하여 화합물 4OA를 화합물 129로 전환시켰다.
실시예 41
화합물 130의 제조
Figure pct00321
실시예 16, 화합물 58의 제조에서와 유사하게 화합물 4OA를 화합물 130으로 전환시켰다.
실시예 42
화합물 131의 제조
Figure pct00322
화합물 34C(65 mg, 0.18 mmol), 2-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-아민(51 mg, 0.27 mmol), 나트륨-3급-부톡사이드(23 mg, 0.24 mmol), Pd(OAc)2(6.5 mg) 및 X-Phos(13 mg)을 디옥산(2 mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100 ℃까지 16시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/메탄올(95/5)와 함께 실리카 겔 카트리지를 이용하여 정제하여서 화합물 131을 회백색 고형물(22 mg, 24%)로 제공하였다. LCMS: 508.3(MH+).
2-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-아민을 적절한 치환된 아닐린 또는 피리디닐아민으로 대체하고, 상기 기재된 방법을 이용하여 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00323
실시예 43
화합물 140의 제조
Figure pct00324
화합물 113(50 mg, 0.11 mmol), Ni(dppp)Cl2(5.7 mg, 0.011 mmol) 및 THF(5 mL)을 합하고, 0 ℃에서 20분동안 교반하였다. THF 용액 중 EtMgBr(0.44 mL, 1.0 M, 0.44 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 암모니아 클로라이드 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/메탄올(95/5)과 함께 분취용 박막 크로마토그래피 플레이트에 의해 정제하여서 화합물 140을 회백색 고형물(25 mg, 51%)로 제공하였다. LCMS: 445.2(MH+).
실시예 44
화합물 141의 제조
Figure pct00325
화합물 117(50 mg, 0.10 mmol), 60% 오일 중 NaH(12 mg, 0.30), 18-크라운-6(40 mg, 0.15 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(139 mg, 1.0 mmol) 및 THF(5 mL)을 압력관에서 합하고, 75 ℃까지 16시간동안 가열하였다. 반응물을 물로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/에틸 아세테이트(70/30)와 함께 분취용 박막 크로마토그래피 플레이트를 이용하여 정제하여서 화합물 141을 회백색 고형물(18 mg, 34%)로 제공하였다. LCMS: 532.3(MH+).
실시예 45
화합물 142의 제조
Figure pct00326
DCM(1 mL)중의 화합물 141(11 mg)의 용액에 0 ℃에서 BBr3(10 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 0 ℃에서 실온까지 교반시켰다. 반응물을 NaHCO3(포화)에 의해 퀀칭시키고, 1시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/에틸 아세테이트(70/30)와 함께 분취용 박막 크로마토그래피 플레이트를 이용하여 정제하여서 화합물 142을 회백색 필름(1.4 mg, 13%)으로 제공하였다. LCMS: 518.3(MH+).
실시예 46
화합물 143의 제조
Figure pct00327
THF(8.5 mL)중의 화합물 123(150 mg, 0.27 mmol) 및 TBAF(1.3 mL, 1 M, 1.34 mmol)의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/에틸 아세테이트(70/30)와 함께 실리카 겔 카트리지를 이용하여 정제하여서 화합물 143을 갈색 고형물(95 mg. 80%)로 제공하였다. LCMS: 445.2.
실시예 47
화합물 144의 제조
Figure pct00328
실시예 25에 기재된 방법을 이용하여 화합물 127로부터 화합물 144를 제조하였다. LCMS: 505.3.
실시예 48
화합물 145-147의 제조
A 단계:
Figure pct00329
실시예 38에 기재된 방법을 이용하여 화합물 34C를 화합물 145로 전환시켰다.
B 단계:
화합물 145(39 mg, 0.077 mmol), NaOH(1.5 mL, 물 중 10중량%), MeOH(1.5 mL) 및 THF(1.5 mL)을 합하고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. HCl(물 중 10중량%)에 의해 수성층을 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜서 화합물 146을 수지(17 mg, 45%)로 제공하였다.
C 단계:
Figure pct00331
DMF(0.5 mL)중의 화합물 146(17 mg, 0.034 mmol)의 용액에 EDCl(20 mg, 0.10 mmol), HOBt(14 mg, 0.10 mmol) 및 에탄올아민(6 ㎕, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. DMF 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3(포화 용액)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 DCM/(MeOH중의 2 N NH3)(95/5)을 이용하는 분취용 박막 크로마토그래피 플레이트에 의해 정제하여서 화합물 147을 백색 고형물(15 mg, 81%)로 제공하였다. LCMS: 536.3(MH+).
에탄올아민을 적절한 아민으로 대체하고 상기 기재된 방법을 이용하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00332
실시예 49
화합물 150 및 151의 제조
Figure pct00333
N2 분위기하에, 무수 디클로로메탄(50 mL)중의 화합물 211(1.05 g, 2.32 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.40 mL, 3.66 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고(무색 용액이 오렌지색으로 변함), 이어서 실온까지 서서히 가온하고, 2시간동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발기에 의해 실온에서 제거하였다. 잔류물을 실온에서 N2 분위기하에 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 환류 하에 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 mL) 및 물(100 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3에 의해 중화시키고, 이어서 유기층을 분리하였다. 유기 화합물을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0-> 10%), 화합물 150(0.34 g, 43% 수율)을 제공하였다. LCMS: 342.4
디클로로메탄(3 mL)중의 화합물 150(50 mg), 이소프로필 클로로포르메이트(0.3 mL, 톨루엔중 1.0 M)의 용액에 Et3N(0.1 mL)을 0 ℃에서 첨가하였다. 빙수 반응조를 제거하고, 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0-> 5%), 화합물 151(60 mg, 95% 수율)을 제공하였다. LCMS: 428.5
적절한 반응물을 이용하고 상기 기재된 방법을 이용하여 하기 표의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00334
실시예 50
화합물 158의 제조
Figure pct00335
A 단계 - 화합물 5OB의 합성
메탄올(8 mL)중의 케톤 50A(0.50 g, 2.32 mmol, 시중에서 구입가능)의 용액에 0 ℃에서 NaBH4(0.12 g, 3.18 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 조심스럽게 퀀칭시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다(30 mL x 3). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0-> 5%), 알코올 50B(0.42 g, 85% 수율)을 제공하였다.
B 단계 - 화합물 158의 합성
KOBut 용액(2.4 mL, THF중 1.0 M, 2.34 mmol)을 무수 THF(10 mL)중의 알코올 50B(0.42 g, 1.95 mmol) 및 염화물 1B(0.56 g, 2.39 mmol)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 실온까지 16시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(15 mL)에 의해 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0-> 5%), 화합물 158(0.81 g, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS: 416.5
실시예 51
화합물 159 및 160의 제조
Figure pct00336
실시예 49에 기재된 방법을 이용하여 화합물 158로부터 화합물 159 및 160을 제조하였다. 화합물 159, LCMS: 326.4. 화합물 160, LCMS: 412.5
적절한 반응물을 이용하고 상기 기재된 방법을 이용하여 하기 표의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00337
실시예 52
화합물 164의 제조
Figure pct00338
실시예 50에 기재된 방법을 이용하여 케톤 52A(문헌 [Lee, H.-Y.; An, M.; Sohn, J.-H. Bull. Korean Chem. Soc. 2003, 24, 539-540]에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 화합물 164를 제조하였다. LCMS: 426.5
실시예 53
화합물 165의 제조
Figure pct00339
트리플루오로아세트산(10 mL, DCM 중 20%)을 실온에서 DCM(5 mL)중의 화합물 164(1.0 g)의 용액에 첨가하고, 2.0시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄(3 mL)중의 생성된 잔류물(50 mg) 및 이소프로필 클로로포르메이트(0.3 mL, 톨루엔중 1.0 M)의 용액에 0 ℃에서 Et3N(0.2 mL)을 첨가하였다. 빙수 반응조를 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다(3 x 10 mL). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0-> 5%), 화합물 165(25 mg)을 제공하였다. LCMS: 412.5
적절한 반응물을 이용하고 상기 기재된 방법을 이용하여 하기 표의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00340
실시예 54
화합물 167 및 168의 제조
Figure pct00341
메탄올(30 mL)중의 화합물 54A(0.97 g, 4.16 mmol, NaBH4 환원에 의해 상응하는 케톤 [Huttenloch, O.; Laxman, E.; Waldmann, H. Chem. Eur. J. 2002, 8, 4767-4780.]으로부터 제조됨), 20% Pd(OH)2/C(873 mg, 1.25 mmol)의 용액을 1 atm H2 하에서 24 시간동안 반응시켰다. 이어서, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 20 mL에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, Boc2O(0.95 mL, 4.11 mmol) 및 Et3N(0.82 mL, 5.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 밤새 가온하였다. 반응물을 NaHCO3에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3 x 3O mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0-> 5%), 화합물 54B(715 mg)을 제공하였다.
KOBut 용액(3.7 mL, THF중 1.0 M, 3.70 mmol)을 무수 THF(20 mL)중의 알코올 54B(715 mg, 3.06 mmol) 및 디클로로피리미딘(619 mg, 3.74 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 실온까지 16시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(15 mL)에 의해 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산중 EtOAc와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0->30%), 화합물 54C(986 mg)를 제공하였다.
밀봉관에, THF(20 mL)중의 화합물 54C(460 mg, 1.25 mmol), 아닐린 54D(200 mg, 1.31 mmol) 및 NaH(250 mg, 오일 중 60%)의 용액을 첨가하고, 밀봉하였다. 반응물을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 냉각하고, 포화 NH4Cl 용액에 의해 조심스럽게 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산중 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0->5%), 화합물 167(134 mg, 22% 수율, LCMS: 486) 및 화합물 168(163 mg, 27% 수율, LCMS: 486.0)을 제공하였다.
실시예 55
화합물 169의 제조
Figure pct00342
실시예 53에 기재된 방법을 이용하여 화합물 167로부터 화합물 169를 제조하였다. LCMS: 471.9
적절한 반응물을 이용하고 상기 기재된 방법을 이용하여 하기 표의 본 발명의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
실시예 56
화합물 183 및 184의 제조
Figure pct00346
디옥산(20 mL)중의 화합물 54C(510 mg, 1.38 mmol), 화합물 56A(314 mg, 1.66 mmol), Pd(OAc)2(62 mg, 0.28 mmol), XPhos(290 mg, 0.61 mmol) 및 NaOBut(199 mg, 2.07 mmol)의 혼합물을 환류까지 16시간동안 가열하였다. 이어서, 실온까지 냉각시키고, 에테르(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 합하여 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산중 EtOAc와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(20-> 50%), 화합물 183(140 mg, LCMS: 522.6), 화합물 184(100 mg, LCMS: 522.6) 및 이들 2가지 화합물의 혼합물(223 mg)을 제공하였다.
실시예 57
화합물 185의 제조
Figure pct00347
실시예 53에 기재된 방법을 이용하여 화합물 184로부터 화합물 185를 제조하였다. LCMS: 508.6
상기 기재된 방법을 이용하고 적절한 반응물로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00348
Figure pct00349
실시예 58
화합물 58D의 제조
Figure pct00350
A 단계 - 화합물 58B의 합성
EtOH(80 mL)중의 케톤 58A(13.0 g), Pd/C(10%)(1.5 g)의 혼합물을 수소화 용기에서 45 psi 하에 8 시간동안 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산중 EtOAc와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0-> 25%), 화합물 58B(8.0 g, 61% 수율)을 제공하였다.
B 단계 - 화합물 58C의 합성
무수 메탄올(80 mL)중의 화합물 58B(2.56 g, 20.0 mmol), 벤질아민(4.6 mL, 42.0 mmol) 및 아세트산(2.28 mL, 40.0 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 무수 메탄올(80 mL)중의 조도의 파라포름알데하이드(2.66 g, 88.4 mmol)의 현탁액에 65 ℃에서 첨가하였다. 또 다른 분획의 파라포름알데하이드(2.66 g, 88.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 65 ℃에서 교반하였다. 냉각 후에 물(200 mL) 및 1 N NaOH 용액(40 mL)을 첨가하고, 수성 상을 디에틸 에테르(3 x 400 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO)에서 정제하여서(0 -> 20%), 화합물 58C(4.45 g, 86% 수율)을 제공하였다.
C 단계 - 화합물 58D의 합성
메탄올(50 mL)중의 케톤 58C(4.45 g, 17.2 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaBH4(0.98 g, 25.8 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 조심스럽게 퀀칭시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다(100 mL x 3). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 잔류물을 정제하여서(0->5%), 알코올 58D(3.81 g, 85% 수율)를 제공하였다.
화합물 58D를 반응물로 이용하여, 본 발명의 하기 화합물을 본원의 상기 기재된 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
실시예 59
화합물 210 및 211의 제조
Figure pct00354
실시예 50, B 단계에 기재된 방법을 이용하여 화합물 54A로부터 화합물 210 및 211을 제조하였다. 화합물 210, LCMS: 432.5. 화합물 211, LCMS: 432.5.
실시예 60
화합물 6OF의 제조
Figure pct00355
A 단계 - 화합물 60B의 합성
물(70 mL)중의 1,4-안하이드로에리트리톨(6OA, 5.00g, 48 mmol)에 NaIO4(5.1Og, 24mmol)을 첨가하였다. 용액을 18 시간동안 교반하고, MeCN(70 mL)을 첨가하였다. 부가적으로 30분 더 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 6OB를 제공하였다.
B 단계 - 화합물 6OC의 합성
화합물 6OB(A 단계에서 수득됨)에 아세톤-1,3-디카복시산(7.Og, 48mmol) 및 진한 HCl(2.5mL)을 첨가하고, 이어서 벤질아민(6.14mL, 66mol)을 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간동안 교반하고, 50℃까지 가열하고, 이 온도에서 5 시간동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 NaOH를 이용하여 pH 10까지 염기성화시키고, 염기성 용액을 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(K2CO3), 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여서 화합물 6OC를 오일로 제공하였다.
C 단계 - 화합물 60D의 합성
화합물 6OC(8.75g, 38mmol)을 1N HCl(40 mL) 및 EtOH(40 mL)에 넣고, 이어서 10% Pd/C(1.OOg)을 첨가하였다. 반응물을 50 psi에서 18 시간동안 수소화하고, 이어서 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 6OD를 갈색 고형물로 제공하였다.
D 단계 - 화합물 6OE의 합성
EtOH(40 mL)중의 화합물 6OE(3.90 g, 22 mmol)을 Boc2O(5.3O g, 24 mmol) 및 Et3N(4.60 mL, 33 mmol)로 처리하고, 반응물을 3 시간동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 6OE를 황색 고형물로 제공하였다.
E 단계 - 화합물 6OF의 합성
THF(50 mL)중의 화합물 6OE의 용액을 NaBH4(1.50 g, 39 mmol)로 처리하고, 반응물을 2시간동안 교반하였다. 이어서, MeOH(10 mL)를 첨가하고, 추가로 1시간 더 교반하고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 에테르로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 6OF를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 61
화합물 61B의 제조
Figure pct00356
화합물 6OF(0.148 g, 0.61 mmol)를 THF(2.0 mL)에 용해하고, 생성된 용액에 디클로로피리미딘 61A(0.100 g, 0.61 mmol) 및 NaH(오일 중 60%, 0.030 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고, 이어서 5시간동안 50 ℃에서 가열하였다. PLC에 의해 농축 및 정제하여서 화합물 61B를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 62
화합물 62D의 제조
Figure pct00357
A 단계 - 화합물 62B의 합성
3,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드(62A, 2.50 g, ll.8 mmol)를 물(50 mL)중의 Na2SO3(11.2 g, 88 mmol)에 적가하였다. 물(10 mL)중의 NaOH(1.2O g, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 후에, MeOH(15 mL)를 첨가하였다. 1시간 더 경과 후에, 혼합물을 O℃로 냉각하고, 진한 HCl에 의해 pH 2로 산성화하였다. 에테르로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여서 화합물 62B를 백색 고형물로 제공하였다.
B 단계 - 화합물 62C의 합성
화합물 62B(1.3Og, 7.3 mmol)를 DMF(4.0 mL)중의 사이클로부틸 브로마이드(1.6O g, 12 mmol) 및 DlPEA(1.94 mL, 11 mmol)와 합하였다. 혼합물을 100℃에서 72시간동안 밀봉관에서 가열하고, 이어서 농축하고, PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 62C를 황색 오일로 제공하였다.
C 단계 - 화합물 62D의 합성
화합물 62C(0.10O g, 0.53 mmol)를 2.0M NH3/이소프로판올(10 mL)에서 합하고, 110℃에서 48 시간동안 밀봉관에서 가열하였다. 농축하고, PLC에 의해 정제하여서 화합물 62D를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 63
화합물 63B의 제조
Figure pct00358
A 단계 - 화합물 63A의 합성
화합물 6OF(0.100 g, 0.41 mmol)을 THF(2 mL)중의 Ph3P(0.129 g, 0.49 mmol) 및 4-니트로벤조산(0.076 g, 0.46 mmol)과 합하였다. 이어서, 디에틸 아조디카복실레이트(0.078mL, 0.49mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 63A를 황색 오일로 제공하였다.
B 단계 - 화합물 63B의 합성
THF(2mL)중의 화합물 63A(0.098 g, 0.19 mmol)을 물(1mL)중 KOH(0.200g)의 용액으로 처리하고, 생성된 반응물을 48시간동안 교반하고, 이어서 에테르 및 물에 의해 분배하였다. 에테르 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 63B를 황색 오일로 제공하였다.
실시예 64
화합물 64A의 제조
Figure pct00359
실시예 61과 유사하게, 화합물 63B를 황색 오일의 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 65
화합물 65B 및 65C의 제조
Figure pct00360
4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(65A, 0.50Og, 2.4mmol)을 DMF(5mL)중의 나트륨 메탄설피네이트(0.98g, 9.6mmol), 구리 트리플레이트 벤젠 착물(0.121g, 0.24mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.027mL, 0.23mmol)에서 합하였다. 혼합물을 150 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 24시간동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시키고, PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 65B를 황색 고형물로 제공하였다.
상기 방법을 이용하여, 4-브로모-2,5-디플루오로아닐린을 화합물 65C로 전환시켰다:
Figure pct00361
실시예 66
화합물 66B의 제조
Figure pct00362
실시예 61과 유사하게, 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘을 황색 고형물의 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 67
화합물 67B의 제조
Figure pct00363
실시예 61에 기재된 방법을 이용하여, 4,6-디클로로피리미딘을 황색 오일의 화합물 67B로 전환시켰다.
실시예 68
화합물 68B 내지 68E의 제조
Figure pct00364
2-아미노-5-브로모벤조니트릴(0.500g, 2.5mmol), 1,2,4-트리아졸(0.350g, 5.1mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.055mL, O.5mmol), CuI(0.028g, O.l6mmol) 및 Cs2CO3(1.48g, 4.6mmol)를 DMF(3 mL)에 넣었다. 혼합물을 140℃로 가열하고, 이 온도에서 96시간동안 교반한 후에 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 68B를 황색 고형물로 제공하였다.
상기 방법을 이용하여, 2-클로로-4-요오도아닐린을 화합물 68C로 전환하고, 2-플루오로-4-요오도아닐린을 화합물 68D 및 68E로 전환시켰다:
Figure pct00365
실시예 69
화합물 69B의 제조
Figure pct00366
실시예 68에 기재된 방법을 이용하고 K3PO4를 염기로 사용하여서, 4-브로모-2-플루오로페놀을 황색 고형물의 화합물 69B로 전환시켰다.
실시예 70
화합물 7OG의 제조
Figure pct00367
A 단계 - 화합물 7OB의 제조
메틸 프로피올레이트(10.Og, 118mmol), N-브로모숙신이미드(21.2g, 119mmol) 및 AgNO3(0.2Og, 1.2mmol)을 아세톤(60 mL)에서 합하였다. 혼합물을 22시간동안 교반하고, 여과하고, 농축하고, 헥산에 넣고, 여과하였다. 상기 여액을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류를 이용하여 정제하여서 화합물 7OB를 황색 오일로 제공하였다.
B 단계 - 화합물 7OC의 제조
A 단계의 생성물(11.3g, 69mmol) 및 t-부틸 피롤-1-카복실레이트(30 mL, 180 mmol)를 합하고, 95℃에서 가열하고, 이 온도에서 24시간동안 교반하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하여서 화합물 70C를 황색 오일로 제공하였다.
C 단계 - 화합물 7OD의 제조
B 단계의 생성물(4.0Og, 12.1mmol) 및 Et3N(8.44mL, 61 mmol)를 MeCN(25mL)에서 합하였다. MeCN(15mL)중의 Et2NH(1.38mL, 13.4mmol)를 적가하였다. 1.5 시간 후에, 10% HCl(20 mL)를 적가하였다. 4 시간 후에, 혼합물을 CH2Cl2 및 물에 의해 분배시켰다. CH2Cl2 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하여서 화합물 7OD를 황색 오일로 제공하였다.
D 단계 - 화합물 70E의 제조
C 단계의 생성물(2.18 g, 8.16 mmol)을 MeOH(30 mL)중의 10% Pd/C(0.30g)와 합하고, 대기압에서 20시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 7OE를 황색 오일로 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
E 단계- 화합물 70F의 제조
D 단계의 생성물(2.08g, 7.73 mmol)을 1O% HC1(70 mL)와 합하고, 생성된 용액을 110℃에서 가열하고, 이 온도에서 3.5시간동안 교반하고, 이어서 농축하여서 황색 고형 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 CH2Cl2(15 mL)에 넣고, Et3N(4.84 mL 35 mmol)을 첨가하고, 이어서 Boc2O(3.4g, 15 mmol)을 첨가하였다. 18시간동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하여서 화합물 7OF를 황색 오일로 제공하였다.
F 단계 - 화합물 7OG의 제조
THF(10 mL)중의 E 단계 생성물(1.34g, 6.35mmol)에 NaBH4(0.48Og, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6O℃까지 가열하고, 이 온도에서 20시간동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2 및 물에 의해 분배시켰다. CH2Cl2 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 화합물 7OG를 무색 오일의 외향- 및 내향-이성체의 혼합물로 제공하였다.
실시예 71
화합물 71A 내지 71C의 제조
Figure pct00368
실시예 61에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 7OG 및 61A를 반응시켜서 화합물 71A 및 71B의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 PLC를 이용하여 정제하여서 정제된 외향-이성체 및 정제된 내향-이성체를 각각 제공하였다.
상기 방법을 이용하여, 4.6-디클로로-5-메톡시피리미딘을 화합물 71C로 전환시켰다.
Figure pct00369
실시예 72
화합물 72B의 제조
Figure pct00370
DMF(10 mL)중의 2-(4-아미노페닐)에탄올(72A, 1.0Og, 7.2mmol)에 DMF(3 mL)중의 N-클로로숙신이미드(0.973g, 7.3mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 24 시간동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시키고, 실리카 상의 플래시 크로마토그래피, 이어서 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 72B를 갈색 오일로 제공하였다.
실시예 73
화합물 73B의 제조
Figure pct00371
3-클로로-6-메틸-4-니트로벤조니트릴(73A, 0.45g, 2.3mmol) 및 10% Pd/C(0.1Og)을 MeOH(4mL) 및 AcOH(3mL)에서 합하였다. 혼합물을 대기압에서 4시간동안 수소화하고, 여과하고, 농축하고, PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 73B를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 74
화합물 212의 제조
Figure pct00372
화합물 6OF(0.113g, 0.47mmol)을 DMF(2.0 ml)에 용해시켰다. 4-클로로-5-메틸-6-(2-메틸-3-피리디닐옥시)피리미딘(1B, 0.10Og, 0.43mmol) 및 NaH(오일 중 60%, 0.02Og, O.5Ommol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 50 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 212를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 75
화합물 213 및 214의 제조
Figure pct00373
A 단계 - 화합물 213의 합성
화합물 212(0.024g, 0.046mmol)를 4.0M HCl/디옥산(2.0 mL)으로 처리하고, 2시간동안 교반하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 213을 제공하였다.
B 단계 - 화합물 214의 합성
CH2Cl2(2.0 mL)중의 화합물 213(A 단계에서 수득)의 용액에 Et3N(0.019mL, 0.14mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트(톨루엔 중 1.0M, 0.069ml)를 첨가하였다. 2시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 214를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 76
화합물 215의 제조
Figure pct00374
화합물 61B(0.4Og, 0.11mmol), 2-플루오로-4-(메틸설포닐)아닐린(76A, 0.27g, 0.14mmol), Pd(OAc)2(0.003g, 0.01 mmol), NaO-tBu(0.15g, O.l5mmol), 및 X-phos(O.OO5g, 0.01mmol)를 디옥산(1.5 mL)에 넣었다. 혼합물을 밀봉관에서 마이크로파 반응기로 130℃에서 1시간동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 215를 황색 고형물로 제공하였다.
상기 방법을 이용하고, 화합물 76A를 적절한 아닐린으로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00375
Figure pct00376
실시예 77
화합물 230의 제조
Figure pct00377
실시예 75에 기재된 방법을 이용하여 화합물 215를 처리하여서 화합물 230을 황색 고형물로 제공하였다.
상기 방법을 이용하고, 화합물 215를 적절한 Boc 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
실시예 78
화합물 251의 제조
Figure pct00381
화합물 61B(0.40g, 0.11 mmol), 2-플루오로-4-(메틸설포닐)페놀(78A, 0.25g, 0.13mmol) 및 K2CO3(0.022g, O.l6 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 넣었다. 반응물을 밀봉관에서 마이크로파 반응기로 180 ℃에서 1시간동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 251을 황색 고형물로 제공하였다.
상기 방법을 이용하고, 화합물 78A를 적절한 페놀로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00382
실시예 79
화합물 254 및 255의 제조
Figure pct00383
실시예 76에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 76A 및 64A를 커플링하여서 화합물 254를 제공하였다.
상기 방법을 이용하고, 화합물 76A를 적절한 아닐린 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00384
실시예 80
화합물 256의 제조
Figure pct00385
실시예 76에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 76A 및 66B를 커플링하여서 화합물 256을 제공하였다.
상기 방법을 이용하고, 화합물 76A를 적절한 아닐린 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00386
실시예 81
화합물 261 및 262의 제조
Figure pct00387
실시예 76에 기재된 방법을 140 ℃에서 1시간동안 이용하여, 화합물 81A 및 61B를 커플링하여서 화합물 261 및 262의 혼합물을 제공하였다.
실시예 82
화합물 263의 제조
Figure pct00388
실시예 76에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 76A 및 67B를 커플링하여서 화합물 263을 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 83
화합물 264의 제조
Figure pct00389
실시예 75에 기재된 방법을 이용하여 화합물 215를 반응시키고, 이소프로필 클로로포르메이트를 사이클로프로판설포닐 클로라이드로 대체하여서 화합물 264를 황색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 화합물 215를 적절한 Boc 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00390
Figure pct00391
실시예 84
화합물 275의 제조
Figure pct00392
CH2Cl2(1.5 mL)중의 사이클로부탄올(0.013g, O.l8mmol)에 Et3N(0.024mL, 0.17mmol)를 첨가하고, 이어서 포스겐 톨루엔 용액(20%, O.075mL, O.14mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, 화합물 77A(0.03Og, 0.71mmol)를 첨가하고, 이어서 Et3N(0.020 mL, O.14mmol)를 첨가하였다. 추가로 2시간 더 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 275를 백색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 화합물 77A를 적절한 아민 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00393
Figure pct00394
실시예 85
화합물 284의 제조
Figure pct00395
실시예 75에 기재된 방법을 이용하고 이소프로필 클로로포르메이트를 네오펜틸 클로로포르메이트로 대체하여 화합물 215를 처리하여서 화합물 284를 황색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 화합물 215를 적절한 Boc 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
실시예 86
화합물 303의 제조
Figure pct00399
에테르(5mL)중의 사이클로부타논(0.800g, 11.4mmol)에 MeMgBr(에테르 중 3.0M, 5.7mL, 17.1mmol)을 적가하였다. 0.5 시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl에 의해 퀀칭시키고, 에테르로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(30 ml)에 용해시키고, 디숙신이미딜 카보네이트(5.85g, 22.9mmol) 및 Et3N(4.77mL, 34mmol)로 처리하였다. 24 시간동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 의해 분배하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 1-메틸사이클로부틸 하이드록시숙신이미딜 카보네이트(0.048g, 0.21mmol)를 백색 고형 중간물질로 제공하고, 이를 THF(1.0 mL)중의 화합물 77A(0.050g, 0.12mmol) 및 Et3N(0.059mL, 0.43mmol)와 합하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 303을 백색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 화합물 77A를 적절한 아민 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다
Figure pct00400
Figure pct00401
실시예 87
화합물 311의 제조
Figure pct00402
에테르(30 mL)중의 메틸 아세테이트(0.600g, 8.1mmol) 및 Ti(O-iPr)4(0.l5g, 0.43mmol)의 용액에 EtMgBr(에테르 중 3.0M, 6.0 mL, 18mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 20분동안 교반한 후에, 혼합물을 10% H2SO4(80 mL)에 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르를 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서(0℃) 1/4 부피로 농축시켰다. 생성된 용액을 MeCN(20 mL)으로 희석하고, 디숙신이미딜 카보네이트(4.15g, 16.2mmol)로 처리하였다. 추가로 20분 더 교반한 후에, Et3N(3.4mL, 25mmol)을 첨가하였다. 추가로 24시간 더 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 의해 분배시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 1-메틸사이클로프로필 하이드록시숙신이미딜 카보네이트를 황색 고형물(0.191 g, 0.90 mmol)로 제공하고, 이를 CH2Cl2(5mL)중의 화합물 77A(0.19Og, 0.45mmol) 및 Et3N(O.25mL, l.8 mmol)와 합하였다. 1시간동안 교반한 후에, 반응물을 농축하고, PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 311을 황색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 화합물 77A를 적절한 아민 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00403
Figure pct00404
실시예 88
화합물 322의 제조
Figure pct00405
화합물 215(0.03Og, 0.057mmol)를 4.0M HCl/디옥산(1.0 mL)으로 희석하고, 생성된 반응물을 18시간동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH(2 mL)에 넣고, 7N NH3/MeOH(1.0 mL)로 처리하였다. 이어서, 에테르(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜서 황색 고형물을 제공하고, 이를 CH2Cl2(0.5mL)에 넣고, 생성된 용액을 O℃에서 CH2Cl2(1.0 mL)중의 COCl2(톨루엔 중 20%, 0.06mL, 0.11mmmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응물에 Et3N(0.019mL, 0.14mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(1.0 mL)에 넣고, (CF3)2CHOH(0.029mL, O.28mmol)로 처리하고, 이어서 THF(1.0 mL)중의 NaO-tBu(O.O26g, 0.27mmol)의 용액으로 처리하였다. 20분동안 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 322를 백색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 화합물 215를 적절한 Boc 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00406
실시예 89
화합물 325의 제조
Figure pct00407
실시예 88에 기재된 방법을 이용하고, (CF3)2CHOH를 CF3(Me)CHOH로 대체하여서 화합물 215를 백색 고형 화합물 325로 전환시켰다.
실시예 90
화합물 326의 제조
Figure pct00408
실시예 88에 기재된 방법을 이용하고, (CF3)2CHOH를 Me(CF3)2COH로 대체하여서 화합물 215를 백색 고형 화합물 325로 전환시켰다.
이 방법을 이용하고, 화합물 215를 적절한 Boc 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00409
실시예 91
화합물 328의 제조
Figure pct00410
THF 중 NaBH4에 의해 1,3-디플루오로아세톤을 환원시켜서 (CH2F)2CHOH을 제조하였다. 이어서, 실시예 88에 기재된 방법을 이용하고, (CF3)2CHOH를 (CH2F)2CHOH로 대체하여서, 화합물 215을 백색 고형 화합물 328로 전환시켰다.
이 방법을 이용하고, 화합물 215를 적절한 Boc 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00411
실시예 92
화합물 330의 제조
Figure pct00412
실시예 84에 기재된 방법을 이용하고, 사이클로부탄올을 2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부탄올로 대체하여서, 화합물 77A를 백색 고형 화합물 330으로 전환시켰다.
이 방법을 이용하고, 화합물 77A를 적절한 아민 유도체로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00413
실시예 93
화합물 332의 제조
Figure pct00414
2-메틸프로펜(1Og, 0.29mol)을 -78 ℃의 예비냉각된 부피의 헥산(30mL)으로 축합시켰다. 생성된 용액에 디클로로아세틸 클로라이드(4.51g, 31mmol)를 적가하고, 이어서 Et3N(3.Og, 30mmol)을 적가하였다. 상기 차가운 용액을 밀봉 용기에 넣고, 55℃로 18시간동안 가열하였다. 상기 용액을 에테르 및 물에 의해 분배하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 디클로로케톤 중간 물질을 황색 오일(0.95g, 5.7mmol)로 제공하였다.
디클로로케톤 중간물질을 아연 분말(1.84 g, 28 mmol) 및 아세트산(10 mL)과 합하고, 생성된 반응물을 70 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 2시간동안 교반한 후에, 냉각하고, 에테르(20 mL)로 처리하고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 이어서 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과된 용액을 MeOH(1.0 mL)로 희석하고, NaBH4(1.0Og, 26mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 이 온도에서 1시간동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 3,3-디메틸사이클로부탄올을 황색 오일로 제공하였다.
이어서, 실시예 84에 기재된 방법에서 사이클로부탄올 대신에 3,3-디메틸사이클로부탄올을 이용하여서 화합물 332를 백색 고형물로 제공하였다.
실시예 94
화합물 333의 제조
Figure pct00415
실시예 84에 기재된 방법을 이용하고, 사이클로부탄올을 메틸사이클로프로판메탄올로 대체하여서, 화합물 77A를 백색 고형 화합물 333로 전환시켰다.
실시예 95
화합물 334의 제조
Figure pct00416
실시예 84에 기재된 방법을 이용하고, 사이클로부탄올을 2,2-디플루오로사이클로프로판메탄올로 대체하여서, 화합물 77A를 백색 고형 화합물 334로 전환시켰다.
실시예 96
화합물 335의 제조
Figure pct00417
실시예 84에 기재된 방법을 이용하고, 사이클로부탄올을 사이클로부탄메탄올로 대체하여서, 화합물 77A를 백색 고형물의 화합물 335로 전환시켰다.
실시예 97
화합물 336의 제조
Figure pct00418
실시예 84에 기재된 방법을 이용하고, 사이클로부탄올을 사이클로펜탄올로 대체하여서, 화합물 77A를 백색 고형물의 화합물 336으로 전환시켰다.
실시예 98
화합물 337의 제조
Figure pct00419
실시예 84에 기재된 방법을 이용하고, 사이클로부탄올을 시스-3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산으로 대체하여서, 화합물 77A를 백색 고형물의 화합물 337로 전환시켰다.
실시예 99
화합물 338의 제조
Figure pct00420
실시예 84에 기재된 방법을 이용하고, 사이클로부탄올을 3-메틸-3-옥세탄메탄올로 대체하여서, 화합물 77A를 백색 고형물의 화합물 338로 전환시켰다.
실시예 100
화합물 339의 제조
Figure pct00421
실시예 75에 기재된 방법을 이용하고, 이소프로필 클로로포르메이트를 피발로일 클로라이드로 대체하여서, 화합물 215를 백색 고형물의 화합물 339로 전환시켰다.
상기 방법을 이용하고, 피발로일 클로라이드를 3,3-디메틸부티로일로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00422
실시예 101
화합물 341 및 342의 제조
Figure pct00423
A 단계 - 화합물 341의 합성
화합물 215(0.049g, 0.094mmol)를 탈보호하고, 생성된 HCl 염을 실시예 84에 기재된 방법을 이용하여 이소부티릴 하이드라자이드와 반응시켜서(6O℃에서 18 시간동안 가열), 화합물 341을 제공하였다.
B 단계 - 화합물 342의 합성
화합물 341의 용액(A 단계에서 제조)에 POCl3(0.100 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 온도를 110 ℃까지 승온시키고, 반응물을 이 온도에서 20분동안 교반하고, 이어서 O℃까지 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 7M NH3/MeOH(5 mL)로 처리하고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 342를 백색 고형물로 제공하였다.
실시예 102
화합물 343의 제조
Figure pct00424
실시예 76에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 68C를 화합물 34A와 반응시켜서 화합물 343을 황색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 적절한 아닐린과 클로로피리미딘 반응물로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00425
실시예 103
화합물 347 및 348의 제조
Figure pct00426
화합물 70G(0.114g, 0.53mmol), 화합물 1B(0.100g, 0.43mmol) 및 NaH(오일 중 60%, 0.025g, 0.63 mmol)를 DMF(2mL)에서 합하고, 생성된 반응물을 80℃까지 5시간동안 가열하고, 이어서 18 시간동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 PLC(15% 아세톤/헥산)을 이용하여 정제하여서 화합물 347(극성이 보다 적은 내향-이성체) 및 화합물 348(극성이 보다 큰 외향-이성체)을 황색 오일로 제공하였다.
실시예 104
화합물 349의 제조
Figure pct00427
실시예 76에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 76A 및 71A를 커플링하여서 화합물 349를 황색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고 화합물 76A를 적절한 아닐린으로 대체하여서 화합물 71A 또는 71B를 본 발명의 하기 화합물로 전환시켰다:
Figure pct00428
실시예 1O5
화합물 357의 제조
Figure pct00429
실시예 78에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 78A 및 71A를 커플링하여서 화합물 357을 황색 고형물로 제공하였다.
이 방법을 이용하고, 화합물 78A를 적절한 페놀로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00430
실시예 106
화합물 359의 제조
Figure pct00431
THF(2mL)중의 화합물 228(0.024g, 0.046mmol)의 용액에 LiAlH4(THF 중 1.OM, 0.139mL, 0.139mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 이 온도에서 1시간동안 교반하고, 이어서 물, 이어서 10% NaOH, 이어서 물로 3회 퀀칭시켰다. 혼합물을 여과하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 359를 백색 필름으로 제공하였다.
실시예 107
화합물 360의 제조
Figure pct00432
화합물 73B(0.035 g, 0.18 mmol)를 THF(4 mL)중의 NaH(오일 중 60%, 0.OO85g, 0.21 mmol)와 합하였다. 생성된 용액을 30분동안 교반하고, 이어서 화합물 34C(0.063 g, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 20시간동안 교반하였다. 동량의 NaH를 첨가하고, 24시간동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, PLC를 이용하여 정제하여서 화합물 360을 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 108
화합물 361의 제조
Figure pct00433
실시예 76에 기재된 방법을 이용하여, 화합물 108A를 화합물 71A와 커플링하여서 화합물 361을 황색 오일로 제공하였다.
실시예 109
화합물 362의 제조
Figure pct00434
EtOAc(4.5 mL)중의 1,3,5-트리메틸-디아자-바이사이클로[3.3.1]-노난-9-올(100 mg, 0.54 mmol)의 냉각된 용액에 트리에틸아민(0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소프로필 클로로포르메이트(톨루엔중 1.0 M, 0.65 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 18시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조질의 카바메이트 109A(135 mg, 93 %)를 제공하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00435
DMF(4 mL)중의 알코올 109 A(135 mg, 0.50 mmol) 및 4-클로로-5-메틸-6(2- 메틸-피리딘-3-일옥시)피리미딘 1B(78 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 칼륨 t-부톡사이드(0.5 mL, THF 중 1M)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 72 시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(25 % 아세톤/ 헥산)에 의해 정제하여서 화합물 362를 제공하고, 이를 HCl(에테르 중 1.0 M, 1 당량)로 처리하여서 화합물 362의 HCl 염(18.5 mg, 11 %)을 제공하였다. M + H = 470
실시예 110
화합물 359의 제조
Figure pct00436
A 단계 - 화합물 11OB의 합성
메탄올(30 mL)중의 케톤 110A(1.83 g, 8.12 mmol, 문헌[Lee 등, Bull. Korean Chem. Soc, 24:539-540 (2003)]에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 0 ℃에서 NaBH4(0.47 g, 12.46 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 조심스럽게 퀀칭시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다(100 mL x 3). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산중 EtOAc와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(20 -> 0%), 알코올 110B(1.50 g, 82% 수율)을 제공하였다.
B 단계 - 화합물 359의 합성
KOBut 용액(2.7 mL, THF중 1.0 M, 2.70 mmol)을 무수 THF(10 mL)중의 알코올 11OB(0.48 g, 2.11 mmol) 및 염화물 1B(0.65 g, 2.74 mmol)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 실온까지 16시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(15 mL)에 의해 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다(30 mL x 3). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO) 상에서 정제하여서(0 -> 5%), 화합물 359(1.0 g, 86% 수율)를 제공하였다. LCMS: 426.5
실시예 111
화합물 360의 제조
Figure pct00437
THF(3 mL) 중의 9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐-엔도-올(50 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각하고, 이소프로필 클로로포르메이트(톨루엔중 1.0 M, 0.42 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 교반하였다. 16 시간 후에, 반응물을 물에 의해 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조질의 생성물 111A(58 mg, 73 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00438
칼륨 t-부톡사이드(THF중 1.0 M, 0.3 mL)를 무수 THF(2 mL)중의 알코올 111A(57 mg, 0.24 mmol) 및 화합물 1B(58 mg, 0.25 mmol)의 용액에 질소 하에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 조심스럽게 가온하고, 16 시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭하고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 화합물 360(18 mg, 18 %)을 제공하였다. M + H = 427.
실시예 112
화합물 361의 제조
Figure pct00439
1,5-디메틸-3,7-디아조-바이사이클로[3.3.1]노난-9-온 디하이드로클로라이드(75 mg, 0.31 mmol)를 실시예 111에 기재된 방법에 따라 반응시켜서, 카바메이트 112A(105 mg, 100%)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00440
EtOH(5 mL)중의 화합물 112A(97 mg, 0.29 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(15 mg, 0.39 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 넣고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 알코올 112B(90 mg, 91 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00441
알코올 112B(90 mg, 0.26 mmol)을 실시예 111에 기재된 방법을 이용하여 화합물 1B(62 mg, 0.26 mmol)와 반응시켜서 화합물 361(43 mg, 31 %)을 제공하였다. M + H = 542.
실시예 113
화합물 363의 제조
Figure pct00442
A 단계 - 화합물 113A의 합성
N2 분위기하에, 무수 디클로로메탄(30 ml)중의 화합물 359(810 mg, 1.04 mmol)의 0℃ 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.43 mL, 3.89 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 이후에 차가운 반응조를 제거하고, 반응물을 실온에 이를 때까지 교반하고, 이어서 반응물을 환류 온도까지 가열하고, 이 온도에서 추가로 2시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 메탄올(30 mL)에 용해하고, N2 분위기하에 놓고, 환류 온도까지 가열하고, 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄(100 ml) 및 물(100 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3을 이용하여 중성 pH에 이르게 하였다. 유기상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄으로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO)을 이용하여 정제하여서(0-> 10%), 화합물 113A(160 mg, 26% 수율, 완전한 반응이 아님)을 제공하였다. LCMS: 326.4
B 단계 - 화합물 363의 합성
디클로로메탄(3 mL)중의 화합물 113A(50 mg) 및 이소프로필 클로로카바메이트(0.3 mL, 톨루엔중 1.0 M)의 용액에 0 ℃에서 Et3N(0.1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 냉수 반응조를 제거하고, 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고(3 x 10 mL), 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO)을 이용하여 정제하여서(0 -> 5%), 화합물 363(55 mg, 87% 수율)을 제공하였다. LCMS: 412.5
상기 방법을 이용하고 B 단계에서 적절한 클로로포르메이트를 대체하여 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00443
실시예 114
화합물 364의 제조
Figure pct00444
THF(5 mL)중의 내향 알코올 111A(170 mg, 0.75 mmol)의 용액에 4-니트로벤조산(145 mg, 0.84 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리페닐 포스핀(245 mg, 0.93 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.15 mL, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 이어서 분취용 박막 크로마토그래피(25 % 아세톤/헥산)에 의해 정제하여서 니트로벤질옥시 중간물질(78 mg, 28 %)을 제공하였다.
THF(3 mL)중의 중간물질(78 mg, 0.16 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 용액(4 N, 0.12 mL)을 질소 하에 첨가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후에, 반응물을 물 및 에테르로 희석하고, 이어서 수산화나트륨(2N) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조질의 외향 알코올 114A(36 mg, 100 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
Figure pct00445
실시예 111에 기재된 방법을 이용하여 알코올 114A(32 mg, 0.15 mmol)를 화합물 1B(36 mg, 0.15 mmol)와 반응시켜서 화합물 364(24 mg, 38 %)를 제공하였다. M +H = 427
실시예 115
화합물 365의 제조
Figure pct00446
디클로로메탄(8 mL)중의 4-아자바이사이클로[3.3.1]노닐-3-엔도-올(120 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.13 mL, 0.93 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, (Boc)2O(203 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭하고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 화합물 115A(130 mg, 76 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
Figure pct00447
실시예 111에 기재된 방법을 이용하여 알코올 115A(170 mg, 0.71 mmol)을 화합물 1B(165 mg, 0.71 mmol)과 반응시켜서 화합물 365(100 mg, 32 %)를 제공하였다. M+H = 441
실시예 116
화합물 366의 제조
Figure pct00448
트리플루오로아세트산(0.1 mL)을 디클로로메탄(3 mL)중의 화합물 116A(98 mg, 0.22 mmol)의 용액에 0 ℃에서 질소 하에 적가하였다. 18 시간 후에, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 유리 아민 116B(75 mg, 100 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00449
디클로로메탄(3 mL)중의 화합물 116B(74 mg. 0.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.09 mL, 0.75 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 사이클로프로판설포닐 클로라이드(0.04 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간동안 교반하였다. 추가적인 사이클로프로판설포닐 클로라이드(0.01 mL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 이후에, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조질의 생성물을 제공하고, 이를 분취용 박막 크로마토그래피(5 % MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여서 화합물 366(32 mg, 33 %)을 제공하였다. M+H = 445
실시예 117
화합물 367의 제조
Figure pct00450
칼륨 t-부톡사이드 용액(THF중 1.0 M, 13.3 mL)을 THF(40 mL)중의 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘(2.16 g, 13.3 mmol) 및 내향 알코올 115A(3.20 g, 13.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 교반하였다. 5 시간 후에, 반응물을 물에 의해 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여서(0 - 20% EtOA/헥산), 화합물 117A(4.3 g, 88 %)를 제공하였다.
Figure pct00451
디옥산(3.5 mL)중의 클로로-피리미딘 117A(144 mg, 0.39 mmol), 2-플루오로-4-(메틸설포닐)아닐린(89 mg, 0.47 mmol), Xphos(38 mg, 0.080 mmol) 및 나트륨 t- 부톡사이드(56 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 110 ℃까지 가열하였다. 16 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 고형물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여서(50 % EtOAc/헥산), 화합물 367(96 mg, 47 %)을 제공하였다. M+H = 521
실시예 118
화합물 368의 제조
Figure pct00452
실시예 116에 기재된 방법에 따라 화합물 367(96 mg, 0.18 mmol)을 반응시켜서 유리 아민 118A(73 mg, 96 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
Figure pct00453
용매로서 디클로로메탄을 이용하여 실시예 109에 기재된 방법에 따라 유리 아민 118A(35 mg, 0.083 mmol)를 반응시켜서 화합물 368(18 mg, 43 %)을 제공하였다. M + H = 507
실시예 119
화합물 369의 제조
Figure pct00454
실시예 116에 기재된 방법에 따라 유리 아민 32(35 mg, 0.083 mmol)을 반응시켜서 화합물 369(18 mg, 41 %)을 제공하였다. M + H = 525
실시예 120
화합물 370의 제조
Figure pct00455
실시예 117에 기재된 방법을 이용하여 2-메틸피리딘-3-아민(51 mg, 0.47 mmol)을 화합물 117A(144 mg, 0.39 mmol)과 반응시켜서 화합물 370(45 mg, 26 %)을 제공하였다. M + H = 440
실시예 121
화합물 371의 제조
Figure pct00456
실시예 116에 기재된 방법에 따라 화합물 370(40 mg, 0.09 mmol)을 반응시켜서 유리 아민 121A(20 mg, 67 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
Figure pct00457
용매로서 디클로로메탄을 이용하여 실시예 109에 기재된 방법에 따라 화합물 121A(20 mg, 0.06 mmol)를 반응시켜서 화합물 371(24 mg, 96%)을 제공하였다. M + H = 427
실시예 122
화합물 372의 제조
Figure pct00458
리튬 알루미늄 하이드라이드(THF중 1.0 M, 1.6 mL)를 THF(10 mL)중의 디에틸 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1,1-디카복실레이트 122A(280 mg, 0.91 mmol)의 용액에 0 ℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 디올 122B(202 mg, 100 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다
무수 아세토니트릴(8 mL)중의 디올 122B(185 mg, 0.83 mmol)의 용액에 -20 ℃(CCl4/드라이아이스)에서 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(0.29 mL, 1.75 mmol)을 10분동안 적가하고, 이어서 DlEA(0.36 mL, 2.08 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분동안 교반하고, 추가적인 DlEA(0.36 mL, 2.08 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 아미노디페닐 메탄(0.14 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 이어서 70 ℃까지 가열하였다. 2시간 이후에, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여서 (0-20 % EtOAc 헥산) 화합물 122C(137 mg, 47 %)을 제공하였다.
MeOH(2 mL)중의 화합물 122C(52 mg, 0.14 mmol)에 암모늄 포르메이트(67 mg, 1.1 mmol), (Boc)2O(37 mg, 0.17 mmol) 및 10 % Pd/C(22 mg)을 질소 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22시간동안 환류하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다.
반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜서 조질의 물질을 제공하고, 이를 분취용 박막 크로마토그래피(30 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 Boc 보호된 아민 122D(15 mg, 36%)을 제공하였다.
MeOH(5 mL)중의 Boc-보호된 아민 122D(15 mg, 0.05 mmol) 및 10 % Pd/C(9 mg)의 혼합물을 1 atm에서 16시간동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켜서 알코올 122E(10 mg, 94 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
Figure pct00459
실시예 111에 기재된 방법을 이용하여 알코올 122E(10 mg, 0.05 mmol)을 화합물 1B(11 mg, 0.05 mmol)와 반응시켜서 화합물 372(5 mg, 25 %)을 제공하였다. M + H = 413
실시예 123
화합물 373의 제조
Figure pct00460
디메틸포름아마이드(0.6 mL) 및 물(6 ㎕) 중의 화합물 524(6 mg, 0.01 mmol)의 용액을 함유하는 질소-퍼징된 용기에 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(5 mg, 0.005 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(3 mg, 0.005 mmol), 아연 아세테이트(2 mg, 0.01 mmol), 아연 분진(0.6 mg, 0.01 mmol) 및 시안화 아연(1 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 100 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 넣었다. 유기상을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 분취용 TLC(헥산/에틸 아세테이트 - 60/40)를 이용하여 정제하고, 이어서 실리카 겔 상의 제2 분취용 TLC(디클로로메탄/에틸 아세테이트 - 95/5)에 의해 정제하여서 화합물 373(2.7 mg, 56%)을 회백색 고형물로 제공하였다. LCMS: 485.3(MH +).
실시예 124
화합물 374의 제조
Figure pct00461
톨루엔(3.5 mL)중의 화합물 117A(42 mg, 0.12 mmol), 2-메틸-6-(메틸설포닐)피리딘-3-아민 124A(20 mg, 0.11 mmol), Pd(dba)2(4.0 mg), BINAP(11 mg, 0.02 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(19 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 110 ℃까지 가열하였다. 17시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 분취용 박막 크로마토그래피(50 % 아세톤/헥산)에 의해 정제하여서 화합물 374(23 mg, 41 %)을 제공하였다. M + H = 517
실시예 125
화합물 375의 제조
Figure pct00462
실시예 124에 기재된 방법을 이용하여 4-아미노-3-클로로벤조니트릴(50 mg, 0.32 mmol)을 화합물 117A(163 mg, 0.44 mmol)과 반응시켜서 화합물 375(49 mg, 23 %)을 제공하였다. M + H = 484
실시예 126
화합물 376의 제조
Figure pct00463
DMF(2.5 mL)중의 화합물 117A(153 mg, 0.41 mmol), 3-클로로-4-하이드록시벤조니트릴 52(125 mg, 0.82 mmol) 및 K2CO3(113 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 40분동안 고 흡광도로 190 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물과 에테르 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취용 박막 크로마토그래피(20 % 아세톤/헥산)에 의해 정제하여서 화합물 376(48 mg, 24 %)을 제공하였다. M + H = 485
실시예 127
화합물 377의 제조
Figure pct00464
실시예 126에 기재된 방법을 이용하여 2-플루오로-4-(메틸설포닐)페놀(156 mg, 0.82 mmol)을 화합물 117A(150 mg, 0.41 mmol)과 반응시켜서 화합물 377(52 mg, 24 %)을 제공하였다. M + H = 522
실시예 128
화합물 378의 제조
Figure pct00465
MeOH(6 mL)중의 화합물 122C(137 mg, 0.37 mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(167 mg, 2.65 mmol) 및 10 % Pd/C(55 mg)을 질소 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간동안 환류시키고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜서 조질의 아민 128A(75 mg, 100 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
디클로로메탄(5.5 mL)중의 아민 128A(75 mg, 0.37 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.15 mL, 1.11 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, n-프로필 설포닐 클로라이드(0.08 mL, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 여러 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여서(0-> 30 % EtOAc/헥산), 목적하는 화합물 128B(15 mg, 13 %)을 제공하였다.
MeOH(3 mL)중의 벤질 에테르 128B(15 mg, 0.05 mmol) 및 10 % Pd/C(9 mg)의 혼합물을 1 atm에서 16시간동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공에서 농축시켜서, 목적하는 알코올 128C(8 mg, 75 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
Figure pct00466
실시예 109에 기재된 방법을 이용하여 알코올 128C(8 mg, 0.04 mmol)를 화합물 1B(9 mg, 0.04 mmol)와 반응시켜서 화합물 378(1.4 mg, 8 %)을 제공하였다. M + H = 419
실시예 129
화합물 379의 제조
Figure pct00467
디클로로메탄(2 ml)중의 아민 118A(31 mg, 0.074 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.03 mL, 0.2 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 디-3급-아밀 디카보네이트(0.04 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 여러 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 분취용 박막 플래시 크로마토그래피(50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 목적하는 화합물 379(25 mg, 64 %)을 제공하였다. M + H = 533
실시예 130
화합물 380의 제조
Figure pct00468
아세토니트릴(2 mL)중의 에틸 l-하이드록시사이클로프로판카복실레이트 130A(250 mg, 1.9 mmol)에 N,N-디숙신이미딜 카보네이트(590 mg, 2.3 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 5분동안 교반하고, 이어서 트리에틸아민(0.8 mL, 5.8 mmol)을 적가하였다. 20 시간 후에, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 조질의 생성물 130B(275 mg, 53 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
Figure pct00469
디클로로메탄(2.5 mL)중의 아민 118A(25 mg, 0.06 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.03 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(1 mL)중의 에틸 1-((2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시)카보닐옥시)사이클로프로판카복실레이트 130B(33 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 20시간동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 분취용 박막 크로마토그래피(50 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 화합물 380(18 mg, 51 %)을 제공하였다. M + H = 577
실시예 131
화합물 381의 제조
Figure pct00470
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 1-메틸사이클로부틸 카보네이트 131A(34 mg, 0.15 mmol)를 이용하여 실시예 130에 기재된 방법에 따라 아민 118A(31 mg, 0.074 mmol)을 반응시켜서, 목적하는 화합물 381(16 mg, 42 %)을 제공하였다. M + H = 535
실시예 132
화합물 382의 제조
Figure pct00471
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 1-메틸사이클로프로필 카보네이트 132A(26 mg, 0.12 mmol)를 이용하여 실시예 130에 기재된 방법에 따라 아민 118A (25 mg, 0.06 mmol)를 반응시켜서 화합물 382 (18 mg, 58 %)을 제공하였다. M + H = 519
실시예 133
화합물 383의 제조
Figure pct00472
실시예 249에 기재된 방법을 이용하고 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 2-메톡시에탄설포닐 클로라이드(유럽 특허 공개공보 EP 176327호에 기재된 바와 같이 제조됨)로 치환함으로써 화합물 383을 제조하였다.
실시예 134
화합물 384의 제조
Figure pct00473
A 단계 - 화합물 134A의 합성
화합물 270B(0.359 g, 1.42 mmol)을 디옥산(5 mL)중의 4,6-디클로로피리미딘(0.150 g, 1.00 mmol) 및 K2CO3(0.195 g, 3.41 mmol)와 합하였다. 생성된 반응물을 100 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 22 시간동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 TLC를 이용하여 정제하여서 화합물 134A를 황색 오일로 제공하였다.
B 단계 - 화합물 384의 합성
화합물 134A(0.080 g, 0.22 mol), 4-아미노-3-클로로벤조니트릴(0.045 g, 0.29 mmol), (±)-BlNAP(0.008 g, 0.01 mmol), Pd2dba3(0.0025 g, 0.004 mmol) 및 NaO-tBu(0.027 g, 0.28 mmol)을 톨루엔(4 mL)에서 합하고, 생성된 반응물을 110 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 분취용 TLC를 이용하여 정제하여서 화합물 384를 황색 검으로 제공하였다. MS: m/e 483, 485.
실시예 135
화합물 385의 제조
Figure pct00474
실시예 116의 제1 단계에 기재된 방법에 따라 화합물 586을 탈보호시켰다. 생성된 하이드로클로라이드 염(0.020 g, 0.047 mmol)을 디옥산(2 mL)중 DIPEA(0.033 mL, 0.19 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.024 g, 0.14 mmol)와 합하였다. 혼합물을 9O℃까지 가열하고, 이 온도에서 8 시간동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 수득된 잔류물을 분취용 TLC를 이용하여 정제하여서 화합물 385를 황색 고형물로 제공하였다. MS: m/e 483.
실시예 136
화합물 386의 제조
Figure pct00475
실시예 56에 기재된 방법에 따라 화합물 271B를 반응시켜서 화합물 386을 백색 고형물로 제공하였다. MS: m/e 507.
본원에 기재된 다양한 방법을 이용하여, 화합물 386을 탈보호하고, 본 발명의 하기 화합물로 전환시켰다:
Figure pct00476
실시예 137
화합물 387의 제조
Figure pct00477
t-부탄올(36 mL)중의 칼륨 t-부톡사이드(1 당량)의 용액에 N-Boc-노르트로피논 137A(500 mg, 2.22 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 5분 후에, 2-클로로에틸디메틸 설포늄 요오다이드(1 당량)를 여러 회로 나누어 10분에 걸쳐 첨가하였다. 문헌 [Tet. Lett. 1984. 25:5501- 04]에 따라 2-클로로에틸디메틸 설포늄 요오다이드를 제조하였다. 2시간동안 교반한 후에, t-부탄올(36 mL)중의 보다 많은 칼륨 t-부톡사이드(1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(0 - 40 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여서 화합물 137B(100 mg, 18 %)을 제공하였다.
EtOH(28 mL)중의 케톤 137B(100 mg, 0.40 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.4 당량)를 질소 하에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭시키고, 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 조질의 생성물 137C(100 mg, 99 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure pct00478
실시예 1에 따라 4-클로로-5-메틸-6(2-메틸-피리딘-3-일옥시)피리미딘 1B(35 mg, 0.12 mmol)을 알코올 137C(30 mg, 0.12 mmol)과 반응시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여서 화합물 387(17 mg, 56 %)을 제공하였다. M + H = 453
실시예 138
화합물 388의 제조
Figure pct00479
디클로로메탄(3 mL)중의 화합물 387(15 mg, 0.033 mmol)의 용액에 DlEA(3 당량)을 첨가하고, 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.5 당량)를 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜서 유리 아민 138A(12 mg, 100%)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다
DCM(3 mL)중의 유리 아민 138A(12 mg, 0.033 mmol)에 DIEA(3 당량)를 첨가하고, 이어서 이소프로필 클로로포르메이트(2 당량)를 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 분취용 박막 크로마토그래피(4 % MeOH/DCM)에 의해 정제하여서, 목적하는 화합물 388(9 mg, 64 %)을 제공하였다. M + H = 439.
실시예 139
화합물 389의 제조
Figure pct00480
실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 알코올 137B(30 mg, 0.12 mmol)을 4,6-디클로로-5-메틸피리딘(25 mg, 0.15 mmol)과 반응시켜서 화합물 139A(155 mg, 75 %)을 제공하였다.
Figure pct00481
실시예 36에 기재된 방법을 이용하여 4-아미노-3-클로로벤조니트릴(13 mg, 0.08 mmol)을 화합물 139A(30 mg, 0.08 mmol)와 반응시켜서 화합물 389(32 mg, 81 %)을 제공하였다. M + H = 496
실시예 140
화합물 562의 제조
Figure pct00482
트리플루오로아세트산(10 mL, DCM 중 20%)을 DCM(5 mL)중의 화합물 359(1.0 g)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응물을 2시간동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물(50 mg)을 이소프로필 클로로카바메이트(0.3 mL, 톨루엔중 1.0 M)와 함께 디클로로메탄(3 mL)에 넣고, 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 냉각된 용액에 Et3N(0.2 mL)을 첨가하고, 이어서 빙수 반응조를 제거하고, 반응물을 실온에서 추가로 16시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 진공에서 디클로로메탄중의 MeOH(NH3)와 함께 실리카 겔 컬럼(ISCO)을 이용하여(0->5%) 정제하여서, 화합물 562(25 mg)를 제공하였다. LCMS: 412.5
실시예 141
화합물 563의 제조
Figure pct00483
실시예 140에 기재된 방법을 이용하고, 이소프로필 클로로카바메이트를 사이클로프로필설포닐 클로라이드로 대체하여서 화합물 563을 제조하였다. LCMS(MH+) =430.5
실시예 142
화합물 392의 제조
Figure pct00484
실시예 138에 기재된 방법을 이용하여 화합물 389(20 mg, 0.043 mmol)을 반응시켜서 유리 아민 142A(17 mg, 100 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
실시예 116에 기재된 방법을 이용하여 유리 아민 142A(17 mg, 0.043 mmol)을 반응시켜서 화합물 392(13 mg, 62 %)를 제공하였다. M + H = 500
실시예 143
화합물 143A의 제조
Figure pct00485
DMSO(5 mL)중의 2-플루오로-4-요오도아닐린(1.Og, 4.2 mmol)에 사이클로프로판설핀산, 나트륨 염(0.65g, 5.1 mmol), 구리 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 착물(106 mg, 0.21 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민(0.045 mL, 0.42 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 12O℃에서 16 시간동안 교반하였다. 냉각시키고, H2O(100 mL)를 첨가하고, EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 혼합하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다.(30% EtOAc-헥산)을 이용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 화합물 143A를 황갈색 고형물(0.9g, 99%)로 제공하였다.
실시예 144
화합물 144A의 제조
Figure pct00486
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-브로모-2-플루오로페놀로 대체하여서 화합물 144A를 제조하였다.
실시예 145
화합물 145A의 제조
Figure pct00487
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-브로모-2-클로로페놀로 대체하여서 화합물 145A를 제조하였다.
실시예 146
화합물 146A의 제조
Figure pct00488
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-브로모-2-클로로아닐린으로 대체하여서 화합물 146A를 제조하였다.
실시예 147
화합물 147A의 제조
Figure pct00489
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-브로모페놀로 대체하여서 화합물 147A를 제조하였다.
실시예 148
화합물 148A의 제조
Figure pct00490
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-요오도아닐린으로 대체하여서 화합물 148A를 제조하였다.
실시예 149
화합물 149A의 제조
Figure pct00491
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-브로모-2-메톡시페놀로 대체하여서 화합물 149A를 제조하였다.
실시예 150
화합물 150A의 제조
Figure pct00492
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-브로모-2-메틸페놀로 대체하여서 화합물 150A를 제조하였다.
실시예 151
화합물 151A의 제조
Figure pct00493
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 4-브로모-2-메틸아닐린으로 대체하여서 화합물 151A를 제조하였다.
실시예 152
화합물 152A의 제조
Figure pct00494
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 3-아미노-6-클로로-2-피콜린으로 대체하여서 화합물 152A를 제조하였다.
실시예 153
화합물 153B의 제조
Figure pct00495
H2O(50 mL)중의 3-하이드록시-2-메틸피리딘(2.Og, 18.3 mmol), Na2CO3(3.9g, 36.6 mmol)의 용액에 I2(4.8g, 19 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 3 시간동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 의해 약 pH 5로 중성화하였다. 여과에 의해 침전물을 수거하고, H2O로 세정하고, 1N 나트륨 바이설파이트 수용액으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜서 화합물 153A(2.Og, 46%)을 제공하였다. 실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 화합물 153A로 대체하여서 화합물 153B를 제조하였다.
실시예 154
화합물 154A의 제조
Figure pct00496
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 5-하이드록시-2-브로모피리딘으로 대체하여서 화합물 154A를 제조하였다.
실시예 155
화합물 155A의 제조
Figure pct00497
실시예 143에 기재된 방법을 이용하고 4-요오도-2-플루오로아닐린을 5-아미노-2-요오도피리딘으로 대체하여서 화합물 155A를 제조하였다.
실시예 156
화합물 393의 제조
Figure pct00498
디옥산(2 mL)중의 화합물 34A(300 mg, 0.80 mmol)의 용액에 화합물 143A(183 mg, 0.80 mmol), Pd(OAc)2(10 mg, 0.04 mmol), 디-3급-부틸-X-Phos(22 mg, 0.05 mmol) 및 NaOt-Bu(204 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 110 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 16시간동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(35%아세톤-헥산)를 이용하여 정제하여서 화합물 393(126 mg, 30%)을 제공하였다. LCMS(M+H)+= 533.3
실시예 157
화합물 394의 제조
Figure pct00499
트리플루오로아세트산(150㎕)을 DCM(500㎕)중의 화합물 393(105 mg, 0.20 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 3 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, 화합물 157A의 생성된 조질 잔류물에 DMF(650㎕), TEA(110㎕, 0.8 mmol) 및 이소프로필 클로로포르메이트(55㎕, 톨루엔 중 1.0 M, 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, (25% 아세톤-헥산)을 이용하여 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여서 화합물 394(36 mg, 35%)를 제공하였다. LCMS(M+H)+ = 519.2
실시예 158
화합물 395의 제조
Figure pct00500
DMF(4.6 mL)중의 화합물 34A(540 mg, 1.5 mmol) 및 화합물 144A(300 mg, 1.4 mmol)의 용액에 K2CO3(230 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 교반하고, 120℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축하고, (30% 아세톤-헥산)을 이용하여 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여서 화합물 395(234 mg, 31%)를 제공하였다. LCMS(M+H)+ = 534.3
실시예 159
화합물 396의 제조
Figure pct00501
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 395로 대체하여서 화합물 396을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 520.3
실시예 160
화합물 397의 제조
Figure pct00502
트리플루오로아세트산(285 ㎕)을 실온에서 DCM(1.5 mL)중의 화합물 395(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 2시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시켜서 화합물 160A를 제공하였다. 화합물 160A의 조질 잔류물에 DCM(1.5 mL), TEA(105 ㎕, 0.8 mmol) 및 사이클로프로필설포닐 클로라이드(35㎕, 0.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 1.5시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, (30% 아세톤-헥산)을 이용하여 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여서 화합물 397(61 mg, 57%)을 제공하였다. LCMS(M + H)+ = 538.3
실시예 161
화합물 398의 제조
Figure pct00503
실시예 1의 방법을 이용하고, 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘을 4,6-디클로로-5-메톡시피리미딘로 대체하여서 화합물 161A를 제조하였다. 실시예 3의 방법을 이용하고, 화합물 1B를 화합물 161A로 대체하여서 화합물 398을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 550.3
실시예 162
화합물 399의 제조
Figure pct00504
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 144A를 화합물 145A로 대체하여서, 화합물 399를 제조하였다. LCMS(M + H)+ = 550.3
실시예 163
화합물 400의 제조
Figure pct00505
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 399로 대체하여서, 화합물 400을 제조하였다. LCMS(M + H)+ = 536.3
실시예 164
화합물 401의 제조
Figure pct00506
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 398로 대체하여서, 화합물 401을 제조하였다. LCMS(M + H)+ = 536.3
실시예 165
화합물 402의 제조
Figure pct00507
실시예 161에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1B를 화합물 161A로 대체하여서 화합물 402를 제조하였다. LCMS(M + H)+ = 549.3
실시예 166
화합물 403의 제조
Figure pct00508
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 398로 대체하여서 화합물 403을 제조하였다. LCMS(M + H)+ = 554.3
실시예 167
화합물 404의 제조
Figure pct00509
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 402로 대체하여서 화합물 404를 제조하였다. LCMS(M + H)+ = 535.3
실시예 168
화합물 405의 제조
Figure pct00510
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 402로 대체하여서 화합물 405를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 553.3
실시예 169
화합물 406의 제조
Figure pct00511
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 144A를 화합물 145A로 대체하고 화합물 1B를 화합물 161A로 대체하여서 화합물 406을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 566.3
실시예 170
화합물 407의 제조
Figure pct00512
실시예 156에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 144A를 화합물 146A로 대체하여서 화합물 407을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 549.3
실시예 171
화합물 408의 제조
Figure pct00513
실시예 156에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 144A를 화합물 146A로 대체하며, 화합물 1B를 화합물 161A로 대체하여서 화합물 408을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 565.3
실시예 172
화합물 409의 제조
Figure pct00514
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 399로 대체하여서 화합물 409를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 554.3
실시예 173
화합물 410의 제조
Figure pct00515
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 407로 대체하여서 화합물 410을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 535.3
실시예 174
화합물 411의 제조
Figure pct00516
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 408로 대체하여서 화합물 411을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 551.3
실시예 175
화합물 412의 제조
Figure pct00517
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 406으로 대체하여서 화합물 412를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 552.3
실시예 176
화합물 413의 제조
Figure pct00518
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 144A를 화합물 147A로 대체하여서 화합물 413을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 516.3
실시예 177
화합물 414의 제조
Figure pct00519
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 407로 대체하여서 화합물 414를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 553.3
실시예 178
화합물 415의 제조
Figure pct00520
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 413으로 대체하여서 화합물 415를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 520.3
실시예 179
화합물 416의 제조
Figure pct00521
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 413으로 대체하여서 화합물 416을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 502.3
실시예 180
화합물 417의 제조
Figure pct00522
실시예 156에 기재된 방법을 이용하고, A 단계의 출발 물질을 화합물 148A로 대체하여서 화합물 180A를 제조하였다. 실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 180A로 대체하여서 화합물 417을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 501.3
실시예 181
화합물 418의 제조
Figure pct00523
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 180A로 대체하여서 화합물 418을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 519.3
실시예 182
화합물 419의 제조
Figure pct00524
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 144A를 화합물 149A로 대체하여서 화합물 182A를 제조하였다. 실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 182A로 대체하여서 화합물 419를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 532.3
실시예 183
화합물 420의 제조
Figure pct00525
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 182A로 대체하여서 화합물 420을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 550.3
실시예 184
화합물 421의 제조
Figure pct00526
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 144A를 화합물 150A로 대체하여서 화합물 184A를 제조하였다. 실시예 160에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 395를 화합물 184A로 대체하여서 화합물 421을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 534.3
실시예 185
화합물 422의 제조
Figure pct00527
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 184A로 대체하여서 화합물 422를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 516.3
실시예 186
화합물 423의 제조
Figure pct00528
A 단계 - 화합물 186B의 합성
실시예 156, A 단계에 기재된 방법을 이용하고, 출발 물질로서 화합물 186A(문헌[Hodgson 등, Tetrahedron 60:5185 (2004)]에 기재된 바와 같이 제조됨)로 대체하여서 화합물 186B를 제조하였다.
B 단계 - 화합물 423의 합성
요오도트리메틸실란(450 ㎕, 3.4 mmol)을 실온에서 DCM(4 mL)중의 화합물 186B(350 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃로 1.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜서 화합물 186C을 제공하고, 이어서 실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 160A를 화합물 186C로 대체한 후에 실시예 158에 기재된 방법에 따라 화합물 144A를 화합물 145A로 대체하여서, 화합물 423으로 전환시켰다. LCMS(M+H)+ = 552.3(화합물 423).
실시예 187
화합물 424의 제조
Figure pct00529
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 143A를 화합물 151A로 대체하여서 화합물 187A를 제조하였다. 실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 187A로 대체하여서 화합물 424를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 515.3
실시예 188
화합물 425의 제조
Figure pct00530
실시예 157, A 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 399로 대체하여서 화합물 188A를 제조하였다. DCM(0.7 mL)중의 화합물 188A(67 mg, 0.15mmol) 및 TEA(50㎕, 0.36 mmol)의 용액에 화합물 188B(31 mg, 0.15 mmol, 주 등의 WO 05/14577호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하고, 생성된 반응물을 4시간동안 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시키고, (20% EtOAc-DCM)을 이용하여 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여서 화합물 425(81 mg, 98%)을 제공하였다. LCMS(M+H)+ = 548.3
실시예 189
화합물 426의 제조
Figure pct00531
실시예 157, B 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 186C로 대체하여서, 화합물 189A를 제조하였다. 이어서, 화합물 189A를 실시예 158에 기재된 방법을 이용하여 화합물 145A와 반응시켜서 화합물 426을 제공하였다. LCMS(M+H)+ = 534.3
실시예 190
화합물 427의 제조
Figure pct00532
A 단계 - 화합물 190A의 합성
H2O(60 mL)중의 1,4-안하이드로에리트리톨(5.Og, 48 mmoL)의 용액에 NaIO4(5.1 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액에 MeCN(80 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 30분동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜서 MeCN을 제공하였다. 상기 수성층에 1,3-아세톤디카복시산(7.Og, 48 mmol), 벤질아민(6.1 mL, 52 mmol), 진한 HCl(2.5 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 1m NaOH을 첨가하여 약 pH 10에 이르게 하고, EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 카트리지(헥산중 EtOAc 30%- 100%로 용리시킴)를 이용하여 정제하여서 화합물 190A(3.2g, 29%)을 제공하였다.
B 단계 - 화합물 190B의 합성
MeOH(20 mL)중의 화합물 190A(1.5g, 6.5 mmol)의 용액에 NaBH4(320 mg, 8.4 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 10시간동안 교반하였다. H2O(1OO mL)를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜서 화합물 190B(1.4g, 98%)을 제공하였다.
C 단계 - 화합물 190C의 합성
실시예 156, A 단계에 기재된 방법을 이용하고 출발 물질로서 화합물 190B를 이용하여 화합물 190C를 제조하였다.
D 단계 - 화합물 427의 합성
실시예 158에 기재된 방법에 따라 화합물 190C와 화합물 145A를 반응시켜서 화합물 427을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 556.3
실시예 191
화합물 428의 제조
Figure pct00533
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 186D로 대체하여서 화합물 428을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 536.3
실시예 192
화합물 429의 제조
Figure pct00534
실시예 157, A 단계에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 395로 대체하여서 화합물 192A를 제조하였다. 실시예 33에 기재된 방법을 이용하고 화합물 33A를 화합물 37A로 대체하여서 화합물 429를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 532.3
실시예 193
화합물 430의 제조
Figure pct00535
실시예 188에 기재된 방법을 이용하고 화합물 188A를 화합물 157A로 대체하여서 화합물 430을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 531.3
실시예 194
화합물 431의 제조
Figure pct00536
실시예 188에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 188B를 화합물 194A(주 등의 WO 05/14577호에 기재된 바와 같이 제조됨)로 대체하며, 화합물 188A를 화합물 192A로 대체하여서 화합물 431을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 532.3
실시예 195
화합물 432의 제조
Figure pct00537
실시예 188에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 188B를 화합물 195A(주 등의 WO 제05/14577호에 기재된 바와 같이 제조됨)로 치환하며, 화합물 188A를 화합물 192A로 치환하여서 화합물 432를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 546.3
실시예 196
화합물 433의 제조
Figure pct00538
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 189A로 대체하여서 화합물 433을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 518.3
실시예 197
화합물 434의 제조
Figure pct00539
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 189A로 치환하여서 화합물 434를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 517.3
실시예 198
화합물 435의 제조
Figure pct00540
실시예 186에 기재된 방법을 이용하고 화합물 186A를 화합물 198A(문헌[Hodgson 등. Tetrahedron 60:5185 (2004)]에 기재된 바와 같이 제조됨)로 치환하여서 화합물 198C를 제조하였다. 실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 198C로 대체하여 화합물 198D를 제조하였다. 실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 198D로 대체하여서 화합물 435를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 536.3
실시예 199
화합물 436의 제조
Figure pct00541
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 144A를 화합물 145A로 대체하며 화합물 34A를 화합물 198D로 대체하여서 화합물 436을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 552.3
실시예 200
화합물 437의 제조
Figure pct00542
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 394를 화합물 198C로 대체하여 화합물 200A를 제조하였다. 실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 144A를 화합물 145A로 대체하며 화합물 34A를 화합물 200A로 대체하여서 화합물 437을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 534.3
실시예 201
화합물 438의 제조
Figure pct00543
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 200A로 대체하여서 화합물 438을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 518.3
실시예 202
화합물 439의 제조
Figure pct00544
실시예 188에 기재된 방법을 이용하고 화합물 188A를 화합물 157A로 대체하며 화합물 188B를 화합물 194A로 대체하여서 화합물 439를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 531.3
실시예 203
화합물 440의 제조
Figure pct00545
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 메탄설포닐 클로라이드로 대체하여서 화합물 440을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 512.3
실시예 204
화합물 441의 제조
Figure pct00546
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 에틸설포닐 클로라이드로 치환하여서 화합물 441을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 526.3
실시예 205
화합물 442의 제조
Figure pct00547
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여서 화합물 442를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 554.3
실시예 206
화합물 443의 제조
Figure pct00548
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드로 대체하여서 화합물 443을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 614.3
실시예 207
화합물 444의 제조
Figure pct00549
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 네오펜틸 클로라이드로 치환하여서 화합물 444를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 548.3
실시예 208
화합물 445의 제조
Figure pct00550
A 단계 - 화합물 208A의 합성
EtOAc(5 ml)중의 화합물 427(100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 10% Pd/'C(100 mg)을 첨가하고, 반응 용기를 배기시키고, 풍선(balloon)으로부터 H2를 재충전시켰다(3x). 반응물을 16시간동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드에 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 화합물 208A(70 mg, 84%)을 제공하였다.
B 단계 - 화합물 445의 합성
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 157A를 화합물 208A로 대체하여서 화합물 445를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 552.3
실시예 209
화합물 446의 제조
Figure pct00551
실시예 195에 기재된 방법을 이용하고 화합물 188A를 화합물 157A로 대체하여서 화합물 445를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 534.3
실시예 210
화합물 447의 제조
Figure pct00552
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 19OC로 대체하여서 화합물 447을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 540.3
실시예 211
화합물 448의 제조
Figure pct00553
실시예 155, B 단계에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 190C로 대체하여서 화합물 448을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 539.3
실시예 212
화합물 449의 제조
Figure pct00554
A 단계 - 화합물 212A의 합성
실시예 208, A 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 427을 화합물 448로 대체하여서 화합물 212A를 제조하였다.
B 단계 - 화합물 449의 합성
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 157A를 화합물 212A로 대체하여서 화합물 449를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 535.3
실시예 213
화합물 450의 제조
Figure pct00555
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 160A를 화합물 212A로 치환하며 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하여서, 화합물 450을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 553.3
실시예 214
화합물 451의 제조
Figure pct00556
실시예 195에 기재된 방법을 이용하고 화합물 188A를 화합물 212A로 대체하여서 화합물 451을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 561.3
실시예 215
화합물 452의 제조
Figure pct00557
실시예 194에 기재된 방법을 이용하고 화합물 188A를 화합물 212A로 대체하여서 화합물 452를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 547.3
실시예 216
화합물 453의 제조
Figure pct00558
DMF(1 ml)중 화합물 212A(45 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3(21 mg, 0.15 mmol)의 용액에 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온(16㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 6시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, (50% EtOAc-헥산)을 이용하여 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여서 화합물 453(23 mg, 42%)을 제공하였다. LCMS(M+H)+ = 547.3
실시예 217
화합물 454의 제조
Figure pct00559
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 406으로 치환하여서 화합물 454를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 570.3
실시예 218
화합물 455의 제조
Figure pct00560
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 399로 치환하며 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드로 치환하여서 화합물 455를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 570.3
실시예 219
화합물 456의 제조
Figure pct00561
실시예 156에 기재된 방법을 이용하고 화합물 219A(실시예 190에 기재된 방법을 이용하고, 벤질 아민을 4-메톡시벤질 아민으로 대체하여 제조)를 출발 물질로서 이용하여서 화합물 456을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 569.3
실시예 220
화합물 457의 제조
Figure pct00562
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고 화합물 143A를 화합물 152A로 대체하여서 화합물 457을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 530.3
실시예 221
화합물 458의 제조
Figure pct00563
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고 화합물 143A를 화합물 152A로 대체하며 화합물 34A를 화합물 161A로 대체하여서 화합물 458을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 546.3
실시예 222
화합물 459의 제조
Figure pct00564
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 458로 대체하여서 화합물 459를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 532.3
실시예 223
화합물 460의 제조
Figure pct00565
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 457로 대체하여서 화합물 460을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 516.3
실시예 224
화합물 461의 제조
Figure pct00566
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 458로 대체하여서 화합물 461을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 550.3
실시예 225
화합물 462의 제조
Figure pct00567
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 457로 대체하여서 화합물 462를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 534.3
실시예 226
화합물 463의 제조
Figure pct00568
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 144A를 화합물 153B로 대체하여서 화합물 463을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 531.3
실시예 227
화합물 464의 제조
Figure pct00569
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 463로 대체하여서 화합물 464를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 517.3
실시예 228
화합물 465의 제조
Figure pct00570
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 463으로 대체하여서 화합물 465를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 535.3
실시예 229
화합물 466의 제조
Figure pct00571
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 161A로 대체하며 화합물 144A를 화합물 153B로 대체하여서 화합물 466을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 547.3
실시예 230
화합물 467의 제조
Figure pct00572
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 144A를 화합물 154A로 대체하여서 화합물 467을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 517.3
실시예 231
화합물 468의 제조
Figure pct00573
실시예 158에 기재된 방법을 이용하고 화합물 34A를 화합물 161A로 대체하며 화합물 144A를 화합물 154A로 대체하여서 화합물 468을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 533.3
실시예 232
화합물 469의 제조
Figure pct00574
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 466으로 대체하여서 화합물 469를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 533.3
실시예 233
화합물 470의 제조
Figure pct00575
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 467로 대체하여서 화합물 470을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 503.3
실시예 234
화합물 471의 제조
Figure pct00576
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 468로 대체하여서 화합물 471을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 519.3
실시예 235
화합물 472의 제조
Figure pct00577
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 466으로 대체하여서 화합물 472를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 551.3
실시예 236
화합물 473의 제조
Figure pct00578
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 467로 대체하여서 화합물 473을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 521.3
실시예 237
화합물 474의 제조
Figure pct00579
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 468로 대체하여서 화합물 474를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 537.3
실시예 238
화합물 475의 제조
Figure pct00580
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 143A를 화합물 155A로 대체하여서 화합물 475를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 516.3
실시예 239
화합물 476의 제조
Figure pct00581
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 475로 대체하여서 화합물 476을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 502.3
실시예 240
화합물 477의 제조
Figure pct00582
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 475로 대체하여서 화합물 477을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 520.3
실시예 241
화합물 478의 제조
Figure pct00583
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고 화합물 143A를 화합물 155A로 대체하며 화합물 1B를 화합물 161A로 대체하여서 화합물 241A를 제조하였다.
실시예 157에 기재된 방법을 이용하고 화합물 393을 화합물 241A로 치환하여서 화합물 478을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 518.3
실시예 242
화합물 479의 제조
Figure pct00584
실시예 160에 기재된 방법을 이용하고 화합물 395를 화합물 463으로 대체하며 사이클로프로필설포닐 클로라이드를 2-메틸프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체하여서 화합물 479를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 551.3
실시예 243
화합물 480의 제조
Figure pct00585
실시예 157, A 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 463으로 대체하고, 그 직후에 실시예 194에 기재된 방법에 의하여 화합물 480을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 529.3
실시예 244
화합물 481의 제조
Figure pct00586
실시예 157, A 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 393을 화합물 463으로 대체하고, 그 직후에 실시예 188에 기재된 방법에 의해 화합물 481을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 529.3
실시예 245
화합물 482의 제조
Figure pct00587
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 34A를 화합물 190C로 대체하고, 화합물 143A를 2-클로로-4-시아노아닐린으로 대체하여서 화합물 482를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 476.3
실시예 246
화합물 483의 제조
Figure pct00588
실시예 156, B 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 34A를 화합물 190C로 대체하고, 화합물 143A를 2-플루오로-4-메틸설포닐아닐린으로 대체하여서 화합물 483을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 513.3
실시예 247
화합물 484의 제조
Figure pct00589
A 단계 - 화합물 247A의 합성
메탄올(약 36 mL)중 나트륨 메톡사이드(메탄올중 30% 용액)(1.46g, 80.83 mmol)의 차가운 현탁액에 5℃에서 포름아미딘 하이드로클로라이드(1.36 g, 16.84 mmol)를 첨가하고, 10분동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 플루오로말로네이트(3.Og, 16.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 메탄올을 제거하였다. 수득된 고형물을 얼음 냉수(약 100 mL)에 용해시키고, pH 7로 산성화시켰다. 수득된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜서 생성물 247A(1.78 g, 81%)을 수득하였다.
B 단계 - 화합물 247B의 합성
화합물 247A(1.78g, 13.07 mmol)을 톨루엔(25 mL)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에 근접하도록 가열하였다. 톨루엔(4 mL)에 용해된 POCl3를 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 110℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 조각에 붓고, 톨루엔에 의해 2회 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여서 생성물 247B(0.74g, 32.5%)을 수득하였다.
C 단계 - 화합물 247C의 합성
테트라하이드로푸란(10 mL)중의 NaH(0.44g, 11.08 mmol)의 교반중인 용액에 테트라하이드로푸란(15 mL)중의 4-아미노-3-클로로 벤조니트릴(0.32g, 2.08 mmol)의 용액을 첨가하고, 30분동안 교반하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 여기에 테트라하이드로푸란(15 mL)중의 출발 물질 247B(0.37g, 2.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 30분동안 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물에 의해 퀀칭하고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 1% (MeOH 중 7N NH3)-99% CH2Cl2를 용매 시스템으로 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 생성물 247C(0.3g, 48%)을 단리시켰다.
D 단계 - 화합물 484의 합성
외향-알코올 1A(0.11g, 0.5 mmol)을 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 여기에 KOBut(1 mL, THF 중 1 M, 1 mmol)를 첨가하고, 이어서 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해된 출발 물질 247C(O.l4g, 0.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 84℃에서 밤새 환류시켰다. 반응물을 물에 의해 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 이동상으로 100% CH2Cl2를 이용하는 분취용 TLC에 의해 정제하고, 생성물 484(0.075g, 32%)를 단리시켰다.
실시예 248
화합물 485의 제조
Figure pct00590
A 단계 - 화합물 248A의 합성
화합물 484(0.065g, 0.14 mmol)를 디옥산(1 mL)중의 4N HCl에 첨가하고, 1시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여서 과량의 산을 진공에서 제거하고, 아민 하이드로클로라이드 염, 248A(0.05g, 96%)을 수득하였다.
B 단계 - 화합물 485의 합성
화합물 248A(0.012g, 0.03 mmol)를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(0.01 mL, 0.09 mmol)을 첨가하고, 10분동안 교반하였다. 이어서, 이소프로필 클로로포르메이트(0.03 mL, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액에 의해 반응 중지시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 20% 아세톤 - 80% 헥산을 이동상으로 이용하는 분취용 TLC에 의해 정제하고, 생성물 485(0.01g, 74.6%)을 단리시켰다.
실시예 249
화합물 486의 제조
Figure pct00591
화합물 248A(0.012g, 0.03 mmol)를 CH2Cl2(2 mL)에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민(0.01 mL, 0.09 mmol)을 첨가하고, 10분동안 교반하였다. 이어서, 사이클로프로필 설포닐 클로라이드(0.003ml, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액에 의해 퀀칭시키고, CH2Cl2에 의해 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고, 27% 아세톤 - 73% 헥산, 이어서 45% EtOAc - 55% 헥산, 마지막으로 CH2Cl2(MeOH 중 7N NH3 4방울을 함유)를 이용하여 분취용 TLC에 의해 정제하고, 생성물 486(0.007g, 46.7%)을 단리시켰다.
실시예 250
화합물 487 및 488의 제조
Figure pct00592
A 단계 - 화합물 487의 합성
실시예 247, D 단계에 기재된 방법을 이용하여 내향-알코올 2A 및 화합물 247C로부터 화합물 487을 합성하였다.
B 단계 - 화합물 488의 합성
실시예 248에 기재된 방법을 이용하여 화합물 487로부터 화합물 488을 합성하였다.
실시예 251
화합물 489 및 490의 합성
Figure pct00593
실시예 247, D 단계에 기재된 방법에 따라 화합물 54B 및 247C를 커플링하여서 화합물 489 및 490를 합성하였다.
실시예 8에 기재된 방법에 따라 BOC 보호기를 먼저 제거하고, 이어서 실시예 132에 기재된 방법에 따라 생성된 아민을 반응시켜서 화합물 489 및 490을 화합물 491 및 492로 전환시켰다.
Figure pct00594
실시예 252
화합물 502의 제조
Figure pct00595
A 단계 - 화합물 252B의 제조
화합물 252A(160 mg, 0.55 mmol, 문헌[Brighty 등, Synlett, (11) 1097-1098 (1996)]에 따라 제조됨)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 10 % Pd/C(18 mg)로 처리하고, 실온에서 수소 분위기 하에 44 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하여서 화합물 252B(83 mg, 97%)를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다
B 단계 - 화합물 252C의 제조
CH2Cl2(6 mL)중의 화합물 252B(83 mg, 0.53 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.08 mL, 0.59 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고 (Boc)2O(129 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 여러 회 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여서 화합물 252C(80 mg, 53 %)을 제공하였다.
C 단계 - 화합물 252D의 제조
THF(8 mL)중의 화합물 252C(80 mg, 0.31 mmol)의 용액에 LAH(THF중 1.0 M, 0.3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 18 시간동안 환류 온도까지 가열하고, 이어서 빙수에 붓고, 에테르로 여러 회 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 252D(60 mg, 91 %)을 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 반응에서 이용하였다.
D 단계 - 화합물 252E의 제조
THF(5 mL)중의 화합물 252C(60 mg, 0.28 mmol) 및 4,6-디클로로-5-메틸 피리미딘(50 mg, 0.31 mmol)의 혼합물에 NaH(오일 중 60 %, 48 mg)를 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5.5 시간동안 교반하고, 이어서 포화 염화 암모늄에 의해 반응 중지시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(30 % EtOAc/헥산)를 이용하여 정제하여서 화합물 252E(69 mg, 66 %)를 제공하였다.
E 단계 - 화합물 502의 제조
2-클로로-4-시아노 아닐린(30.5 mg, 0.20 mmol)을 THF(2 mL)중의 NaH(오일 중 60 %, 19 mg)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 30분동안 교반한 후에, 화합물 252E(34 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도까지 가열하고, 이 온도에서 42 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 포화 염화 암모늄으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(20 % 아세톤/헥산)를 이용하여 정제하여서 화합물 502(3 mg, 7 %)을 제공하였다.
실시예 253
화합물 503의 제조
Figure pct00596
톨루엔(3 mL)중의 화합물 252E(29 mg, 0.09 mmol), 2-플루오로-4-(메틸설포닐)아닐린(18 mg, 0.09 mmol), Pd(dba)2(5 mg), BlNAP(9 mg) 및 나트륨 t-부톡사이드(17 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 110 ℃까지 16 시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(30 % 아세톤/헥산)를 이용하여 정제하여서 화합물 503(9.5 mg, 33 %)을 제공하였다.
상기 방법을 이용하고 적절한 반응물 및 시약으로 대체하여서 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00597
Figure pct00598
실시예 268
화합물 524의 제조
Figure pct00599
아세토니트릴(1 mL)중의 화합물 558(24 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민(25 mg, 0.25 mmol)의 용액에 비스(트리플루오로메탄설포닐)아닐린(54 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 넣었다. 유기상을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 분취용 TLC(디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 95/5)를 이용하여 정제하고, 생성물을 실리카 겔 상의 제2 분취용 TLC(헥산/에틸 아세테이트 =; 60/40)하여서 화합물 524(8 mg, 26 %)을 회백색 고형물로 제공하였다. LCMS: 608.3(MH)+.
실시예 255
화합물 524의 제조
Figure pct00600
A 단계 - 화합물 255C의 합성
실시예 54에 기재된 방법을 이용하여 화합물 255A(국제특허출원 공개공보 WO 2006/035303호에 기재된 방법에 따라 제조됨)로부터 화합물 255C를 제조하였다.
B 단계 - 화합물 524의 합성
실시예 56에 기재된 방법을 이용하여 화합물 255C로부터 화합물 524를 제조하였다.
상기 기재된 방법을 이용하고 적절한 반응물과 시약으로 치환하여서 제조된 본 발명의 화합물을 하기 표에 기재하였다.
Figure pct00601
Figure pct00602
실시예 256
화합물 539의 제조
Figure pct00603
A 단계 - 화합물 256A의 합성
무수 메탄올(150 ml)중의 디하이드로-2H-티오피란-4(3H)-온(4.65 g, 40.0 mmol), 벤질아민(9.2 mL, 84 mmol) 및 아세트산(4.56 mL, 80.0 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 무수 메탄올(150 mL)중의 조도 파라포름알데하이드(5.32 g, 177 mmol)의 현탁액에 65 ℃에서 첨가하였다. 또 다른 분획의 파라포름알데하이드(5.32 g, 177 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 65 ℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 물(300 mL)과 1 N NaOH 용액(80 mL)을 첨가하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다(3 x 600 mL). 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(0% 내지 20%의 에틸 아세테이트/n-헥산)하여서 화합물 256A를 오일(5.0 g, 51 %)로 제공하였다.
B 단계 - 화합물 256B의 합성
실시예 50, A 단계에 기재된 방법을 이용하여 화합물 256A로부터 화합물 256B를 제조하였다.
C 단계 - 화합물 256C의 합성
디클로로메탄(60 mL)중의 화합물 256B(3.0 g)의 용액에 m-CPBA(2.6 g)를 0 ℃에서 교반 하에 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물, MeOH(20 mL) 및 THF(40 mL)의 혼합물에 1 N NaOH(24 mL)을 실온에서 2시간동안 첨가하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(0% 내지 80%의 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여서, 화합물 256C를 포움(foam)(0.42 g, 12%)으로 제공하였다.
D 단계 - 화합물 539의 합성
실시예 54에 기재된 방법을 이용하여 화합물 256C로부터 화합물 539를 제조하였다.
상기 기재된 방법을 이용하고 적절한 반응물과 시약으로 대체하여 제조된 본 발명의 화합물을 하기 표에 기재하였다.
Figure pct00604
실시예 257
화합물 544의 제조
Figure pct00605
실시예 34, A 단계에 기재된 방법을 이용하고 화합물 1A를 화합물 219A로 대체하며, 화합물 143A를 2-플루오로-4-메틸설포닐아닐린으로 대체하여 실시예 156에 기재된 방법을 이용하여서 화합물 544를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 543.3
실시예 258
화합물 545의 제조
Figure pct00606
실시예 34, A 단계에 기재된 방법을 이용하고, 화합물 1A를 화합물 219A로 대체하며, 4-(사이클로프로필설포닐)-2-플루오로페놀을 2-플루오로-4-메틸설포닐페놀로 대체하여 실시예 158에 기재된 방법을 이용하여서 화합물 545를 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 544.3
실시예 259
화합물 546의 제조
Figure pct00607
4-(사이클로프로필설포닐)-2-플루오로페놀을 2-플루오로-4-메틸설포닐페놀로 대체하여 실시예 158에 기재된 방법을 이용하고, 실시예 160에 기재된 방법을 이용하여 화합물 546을 제조하였다. LCMS(M+H)+ = 512.1.
실시예 260
화합물 547의 제조
Figure pct00608
화합물 260A를 실시예 75, A 단계에 따라 탈보호하고, 생성된 아민 하이드로클로라이드(0.080 g, 0.20 mmol)를 디옥산(3 mL)중의 2-클로로-5-에틸피리미딘(0.072 mL, 0.59 mmol) 및 DIPEA(0.21 mL, 1.2 mmol)과 합하였다. 반응물을 밀봉관에서 110 ℃로 72시간동안 가열하고, 이어서 진공에서 농축시키고, 분취용 TLC에 의해 정제하여서 화합물 547을 백색 고형물로 제공하였다. MS: m/e 476, 478.
실시예 261
화합물 548의 제조
Figure pct00609
실시예 75에 기재된 방법을 이용하여 화합물 215를 화합물 317C과 반응시켜서 화합물 548을 백색 검(gum)으로 제공하였다. MS: m/c 507.
유사한 방식으로, 적절한 Boc 유도체를 본 발명의 하기 화합물로 전환시켰다:
Figure pct00610
실시예 262
화합물 552 및 553의 제조
Figure pct00611
A 단계 - 화합물 552의 합성
화합물 215를 실시예 75, A 단계에 따라 탈보호하고, CH2Cl2(2mL)중의 생성된 아민 하이드로클로라이드(0.06Og, 0.13mmol)를 Et3N(0.073mL, 0.54mmol)로 처리하고, 이어서 BrCN(CH2Cl2중 3.0M, 0.087mL, 0.26mmol)으로 처리하였다. 4시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여서 화합물 552를 제공하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.
B 단계 - 화합물 553의 합성
화합물 552를 THF(3 ml)에 용해시키고, 이소부티르아미드 옥심(0.040 g, 0.39 mmol)으로 처리하고, 이어서 ZnCl2(0.017 g, 0.13 mmol)로 처리하였다. 반응물을 30분동안 실온에서 교반하고, 이어서 40℃까지 가열하고, 이 온도에서 30분동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl(0.3OmL)을 첨가하고, 생성된 반응물을 환류 온도까지 가열하고, 이 온도에서 2시간동안 교반한 후에 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 1 N 수성 NaOH 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 분취용 TLC(30% 아세톤/헥산)를 이용하여 정제하여서 화합물 553을 백색 고형물로 제공하였다. MS: m/e 533.
실시예 263
화합물 554의 제조
Figure pct00612
실시예 75에 기재된 방법에 따라 화합물 215를 t-부틸 클로로티올 포르메이트와 반응시켜서 화합물 554를 백색 고형물로 제공하였다. MS: m/e 539.
유사한 방식으로, 적절한 Boc 유도체를 본 발명의 하기 화합물로 전환시켰다:
Figure pct00613
실시예 264
화합물 558의 제조
Figure pct00614
o-피콜린(2 mL)중의 화합물 264A(97 mg, 0.2 mmol, 실시예 34 및 36에 기재된 방법을 이용하여 화합물 66A로부터 출발하여 제조됨) 및 리튬 요오다이드(420 mg, 3.2 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 고정 유지 시간으로 설정된 10 분동안 고 흡광도로 200 ℃의 온도에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 넣고, 유기상을 10% 수성 HCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 558(86 mg, 90 %)을 황갈색 고형물로 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 476.3(MH+).
실시예 265
화합물 559의 제조
Figure pct00615
디메틸 포름아미드(1 mL)중의 화합물 558(21 mg, 0.044 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(12 mg, 0.088 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(24 mg, 0.176 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 넣었다. 유기 용액을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 분취용 TLC(디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 95/5)를 이용하여 정제하여서 화합물 559(14 mg, 95 %)을 회백색 고형물로 제공하였다. LCMS: 534.3(MH+).
실시예 266
화합물 560의 제조
Figure pct00616
디메틸포름아미드(1 mL)중의 화합물 558(24 mg, 0.05 mmol) 및 2-브로모에톡시-3급-부틸디메틸실란(36 mg, 0.15 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(90 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 넣었다. 상기 유기 용액을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 분취용 TLC(디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 95/5)를 이용하여 정제하여서 화합물 560(14 mg, 44 %)을 회백색 고형물로 제공하였다. LCMS: 634.3(MH+).
실시예 267
화합물 561의 제조
Figure pct00617
THF(1 mL)중의 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1 M 용액에 실온에서 화합물 560(12 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 넣었다. 유기 용액을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상의 분취용 TLC(디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 80/20)를 이용하여 정제하여서 화합물 561(9 mg, 91 %)을 백색 고형물로 제공하였다. LCMS: 520.3(MH+).
실시예 268
화합물 268A의 제조
Figure pct00618
실시예 72에 기재된 방법에 따라 4-(트리플루오로메틸설포닐)아닐린을 염소화하였다. 추출 후처리(헥산)하여 화합물 268A를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 269A
화합물 269A의 제조
Figure pct00619
2-플루오로-4-요오도아닐린(3.00 g, 12.7 mmol), 6-메틸피리다진-2-온(1.74 g, 15.8 mmol), 8-하이드록시퀴놀린(0.276 g, 1.9 mmol), CuI(0.362 g, 1.9 mmol) 및 K2CO3(1.92 g, 13.9 mmol)을 DMSO(12 ml)에서 합하고, 생성된 반응물을 130 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 EtOAc 및 물로 희석하였다. 차콜을 생성된 용액에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 분별 깔때기로 옮기고, 유기상을 수거하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여서 화합물 269A를 황색 고형물로 제공하였다.
실시예 270
화합물 270B의 제조
Figure pct00620
A 단계 - 화합물 270A의 합성
Boc-노르트로피논(2.00 g, 8.9 mmol) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(11.6 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(30 mL) 및 에탄올(1.0 mL)에서 합하고, 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 냉각된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(2.39 g, 2.13 mmol)을 여러 번으로 나누어 첨가하고, 그 동안 반응물 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후 1시간동안 혼합물을 교반하고, 이어서 차가운 반응조를 제거하고, 반응물을 추가로 90 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 수거한 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 합하여 진공에서 농축하여서 화합물 270A를 황색 오일로 제공하였다.
B 단계 - 화합물 270B의 합성
화합물 270A(0.88g, 3.7mmol)을 MeOH(5 mL), 및 MeOH중의 2.0M MeNH2(20 mL)의 혼합물에 넣고, 생성된 용액에 10% Pd/C를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 psi에서 120 시간동안 수소화하고, 이어서 셀라이트의 짧은 패드에 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜서 화합물 270B를 백색 고형물로 제공하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 271
화합물 271B의 제조
Figure pct00621
실시예 61에 기재된 방법에 따라 화합물 271A를 반응시키고, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후에 화합물 271B를 황색 오일로 제공하였다.
실시예 272
화합물 272A의 제조
Figure pct00622
실시예 72에 기재된 방법에 따르고 용매로서 DMF를 아세트산으로 대체하여 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴을 염소화하여서 화합물 272A를 회백색 고형물로 제공하였다.
실시예 273
화합물 273C의 제조
Figure pct00623
A 단계 - 화합물 273A의 합성
브로모사이클로프로판(2.50 g, 20.8 mmol), 벤질 알코올(4.50 g, 41.7 mmol) 및 NaO-tBu(4.00 g, 41.7 mmol)를 디옥산(20 mL)에 넣고, 생성된 반응물을 100 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(0-20% CH2Cl2/헥산)를 이용하여 정제하여서 화합물 273A를 오일로 제공하였다.
B 단계 - 화합물 273B의 합성
에틸 아세테이트(5 ml)중의 화합물 273A(0.6Og, 4.lmmol)의 용액에 10% Pd/C(0.30 g)을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 70 시간동안 수소화하고, 이어서 여과하고, 수거된 촉매를 MeCN(2 x 10 ml)으로 세척하였다. 화합물 273B를 함유하는 여액을 다음 단계에서 사용하였다.
C 단계 - 화합물 273C의 합성
화합물 273B를 함유하는 B 단계에서 수득한 용액에 디숙신이미딜 카보네이트(2.11g, 8.2 mmol) 및 Et3N(2.4 ml, 17 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 273C를 황색 오일로 제공하였다.
실시예 274
cAMP 어세이
본 발명의 예시적인 화합물이 GPR119을 활성화시키고 cAMP 농도 증가를 자극시킬 수 있는 능력을 LANCETM cAMP 키트(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 결정하였다. 인간 GPR119를 발현하는 HEK293 세포를 10% 소태아 혈청, 100 U/ml Pen/Strep 및 0.5 mg/ml의 제네티신(geneticin)을 함유하는 DMEM 중의 37℃/5% CO2 배양 플라스크에서 유지시켰다. 상기 매질을 옵티멤(Optimem)으로 변경하고, 세포를 밤새 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 이어서, 옵티멤을 흡입하고, 실온의 행크 평형 염 용액(HBSS)을 이용하여 플라스크에서 상기 세포를 제거하였다. 원심분리(1300 rpm, 7 분, 실온)를 이용하여 세포를 펠릿화하고, 자극 완충액(HBSS, 0.1 % BSA, 5 mM HEPES, 15μM, RO-20) 중에 2.5 x 106 세포/mL로 재현탁시켰다. 이어서, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647-안티 cAMP 항체(1 : 100)를 세포 현탁액에 첨가하고, 30분동안 배양하였다. 이어서, 2% DMSO를 함유하는 자극 완충액 중 대표적인 비사이클릭 헤테로사이클 유도체(2X 농도로 6 ㎕)를 백색 384 웰 매트릭스(Matrix) 플레이트에 첨가하였다.
세포 현탁액 믹스(6 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체와 함께 30분동안 배양하였다. 또한, 키트 프로토콜에 따라 각각의 어세이에서 cAMP 표준 곡선을 작성하였다. 표준 완충액(6 ㎕)중 cAMP의 표준 농도를 백색 384 웰 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 1 : 100의 안티-cAMP 항체 6 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 30분의 배양 기간 후에, 검출 믹스(키트에 포함되어 있음) 12 ㎕를 모든 웰에 첨가하고, 2 내지 3시간동안 실온에서 배양하였다. 엔비션(Envision) 장비를 이용하여 플레이트 상의 형광을 검출하였다. 각 웰의 cAMP 농도를 cAMP 표준 곡선으로부터 외삽하여 결정하였다.
이 어세이를 이용하여 본 발명의 다양한 예시적인 비사이클릭 헤테로사이클 유도체에 대한 EC50 값을 계산하였는데, 약 1 nM 내지 약 20 μM 범위이었다.
실시예 275
구강 내당력 시험에서 본 발명의 화합물의 효과
수컷 C57B1/6NCrl 마우스(6-8 주령)을 밤새 단식시키고, 비히클(20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린) 또는 본 발명의 대표적인 화합물(3, 10 또는 30 mg/kg)을 경구 위관영양법에 의해 무작위 투약하였다(n = 8 마우스/군). 포도당을 상기 동물에게 30분후 투약하였다(3 g/kg p.o.). 시험 화합물과 포도당을 투여하기 이전 및 포도당을 투여한지 20분 후에 소형(hand-held) 혈당측정기(아센시아 엘라이트(Ascensia Elite), 바이엘(Bayer))를 이용하여 혈당을 측정하였다.
이 프로토콜을 이용하여, 본 발명의 다양한 비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 효과를 측정하였고, 본 발명의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 포도당 농도 검사(glucose challenge) 이후에 혈당 농도를 낮추는데 효과적임을 나타내었다.
실시예 276
당뇨병 동물 모델에서 본 발명의 화합물의 효과
4주령의 수컷 C57Bl/6NCrl 마우스를 이용하여 상기 기재된 바와 같이 문헌[Metabolism 47(6): 663-668, 1998] 2형 진성 당뇨병의 비유전적 모델을 발생시켰다. 즉, 고지방 식이(지방으로, kcal의 60%)에 의해 마우스를 인슐린 내성으로 만들고, 이어서 낮은 투약량의 스트렙토조토신(streptozotocin)(100 mg/kg i.p.)을 이용하여 고혈당증을 유도하였다. 스트렙토조토신을 투여한지 8주 후에, 당뇨병 마우스를 4개 군(n = 13/군)중 하나에 놓고, 하기 처리를 실시하였다: 비히클(20% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 p.o.), 처리될 화합물(30 mg/kg p.o.), 글리피자이드(glipizide)(20 mg/kg p.o.) 또는 엑센딘(exendin)-4(10 ug/kg i.p.).
마우스에게 연속 13일동안 1일 1회 투약하고, 혈당 농도를 예를 들면, 소형 혈당 측정기를 이용하여 1일 1회 측정하여서, 당뇨병 동물의 혈당 농도에 대한 시험 화합물(들)의 효과를 결정하였다.
비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 용도
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 환자의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 인간 및 수의과 약품에서 유용하다. 본 발명에 따르면, 상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
비만 및 비만-관련 장애의 치료
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 또한 비만 또는 비만-관련 장애를 치료하는데 유용할 수도 있다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명의 환자의 비만 또는 비만-관련 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기에서 상기 방법은 환자에게 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체를 투여하는 것을 포함한다.
당뇨병의 치료
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 또한 환자의 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 이용하여 치료 또는 예방가능한 당뇨병의 예는 I형 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병), II형 당뇨병(비-인슐린 의존성 진성 당뇨병), 임신 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 인슐린 장애(insulinopathies), 특발성 I형 당뇨병(1B형), 잠재 자가면역 성인 당뇨병, 조기-발병 2형 당뇨병(EOD), 청년형 비전형 당뇨병(YOAD), 청년의 성인형 당뇨병(MODY), 영양실조 관련 당뇨병, 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 기타 내분비 질환과 관련된 당뇨병(예: 쿠싱(Cushing) 증후군, 말단거대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 일차 알도스테론종 또는 성장 호르몬종), A형 인슐린 내성 증후군, B형 인슐린 내성 증후군, 리파트로픽(lipatrophic) 당뇨병, β-세포 독소에 의해 유도된 당뇨병, 및 약물 요법에 의해 유도된 당뇨병(예: 항정신제에 의해 유도된 당뇨병)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시양태에서, 상기 당뇨병은 I형 당뇨병이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 당뇨병은 II형 당뇨병이다.
당뇨 합병증의 치료
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 또한 환자의 당뇨 합병증을 치료하기 위해 유용하다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당뇨 합병증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 이용하여 치료 또는 예방가능한 당뇨 합병증의 예는 당뇨병 백내장, 녹내장, 망막병증, 신경병증(예: 당뇨병 신경병증, 다발신경병증, 단발신경병증, 자율신경병증, 미세 알부민 뇨증, 진행 당뇨병 신경병증), 신경병증, 발 괴저, 면역-복합체 맥관염, 전신 홍반 루프스(SLE), 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤 과글라이신-고삼투성 혼수, 발 궤양, 관절 문제, 피부 또는 점막 합병증(예: 감염, 정강 반점, 칸디다 감염 또는 당뇨병성 지방 생괴사), 고지질혈증, 백내장, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 관상 동맥 질환, 진균 감염, 세균 감염 및 심근병증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
대사 장애의 치료
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 또한 대사 장애를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 치료가능한 대사 장애의 예는 대사 증후군("X 증후군"으로도 알려져 있음), 내당력 장애, 공복 혈당 장애, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 농도, 고혈압, 페닐케톤뇨증, 식후 지질혈증, 글리코겐 축적 질환, 고오셔(Gaucher) 질환, 테이-삭스(Tay-Sachs) 질환, 니만-픽(Niemann-Pick) 질환, 케톤증 및 산증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 환자의 대사 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기에서 상기 방법은 환자에게 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체를 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 대사 장애는 고콜레스테롤혈증이다.
또 다른 실시양태에서, 대사 장애는 고지혈증이다.
또 다른 실시양태에서, 대사 장애는 고중성지방혈증이다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 대사 장애는 대사 증후군이다.
추가적인 실시양태에서, 대사 장애는 낮은 HDL 농도이다.
심혈관 질환의 치료 방법
상기 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 환자의 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법을 이용하여 치료 또는 예방가능한 심혈관 질환의 예시적인 예는 죽상동맥경화증, 울혈성 심부전, 심장 부정맥, 심근경색증, 심방세동, 심방조동, 순환 쇼크, 좌심실 비대증, 심실성 빈맥증, 상실성 빈맥증, 심장 동맥 질환, 협심증, 감염성 심내막염, 비-감염성 심내막염, 심근병증, 말초 동맥 질환, 레이노드 현상, 심부정맥 혈전증, 대동맥 협착증, 승모판막 협착증, 폐동맥판 협착증 및 삼천판 협착증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시양태에서, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증이다.
또 다른 실시양태에서, 심혈관 질환은 울혈성 심부전이다.
또 다른 실시양태에서, 심혈관 질환은 심장 동맥 질환이다.
병용 요법
하나의 실시양태에서, 본 발명은 환자의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자에게 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 비사이클릭 헤테로사이클 유도체가 아닌 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 포함하는 것으로, 여기에서 투여량은 증상을 치료 또는 예방하는데 함께 효과적이다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 부가적인 치료제의 비제한적인 예는 항-비만제, 당뇨병치료제, 대사 증후군을 치료하는데 유용한 임의의 제제, 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 임의의 제제, 콜레스테롤 생합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 결합제(bile acid sequestrants), 프로부콜(probucol) 유도체, 1BAT 억제제, 니코틴산 수용체(NAR) 작용제, ACAT 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제, 저밀도 지질단백(LDL) 활성화제, 어유, 수용성 섬유, 식물 스테롤, 식물 스탄올, 식물 스탄올의 지방산 에스테르, 또는 이들 부가적인 치료제 둘 이상의 임의의 결합물을 포함한다.
증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 항-비만제의 비제한적인 예는 CBI 길항제 또는 역 작용제, 예컨대 리모나반트(rimonabant), 신경펩타이드 Y 길항제, MCR4 작용제, MCH 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역 작용제, 대사 속도 증가제, 영양성분 흡수 억제제, 렙틴, 식욕 억제제 및 리파아제 억제제를 포함한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 식욕 억제제의 비제한적인 예는 카나비노이드 수용체 1(CB1) 길항제 또는 역 작용제(예: 리모나반트); 신경 펩타이드 Y(NPYl, NPY2, NPY4 및 NPY5) 길항제; 대사성 글루타메이트 아형 5 수용체(mGluR5) 길항제(예: 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 및 3[(2-메틸-l,4-티아졸-4-일)에티닐]피리딘); 멜라닌-농축 호르몬 수용체(MCHlR 및 MCH2R) 길항제; 멜라노코르틴 수용체 작용제(예: 멜라노탄(Melanotan)-11 및 Mc4r 작용제); 세로토닌 흡수 억제제(예: 덱스펜플루르아민 및 플루옥세틴); 세로토닌(5HT) 운반 억제제(예: 파록세틴, 플루옥세틴, 펜플루르아민, 플루복스아민, 세르탈린 및 이미프라민); 노르에피네프린(NE) 운반체 억제제(예: 데시프라민, 탈서프람 및 노미펜신); 그레린 길항제; 렙틴 또는 이의 유도체; 아편유사제 길항제(예: 날메펜, 3-메톡시날트렉손, 날록손 및 날테륵손); 오렉신(orexin) 길항제; 봄베신(bombesin) 수용체 아형 3(BRS3) 작용제; 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제; 섬모 향신경 인자(CNTF) 또는 이의 유도체 (예: 부타빈다이드(butabindide) 및 악소킨(axokine)); 모노아민 재흡수 억제제(예: 시부트라민); 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 작용제; 토피라메이트; 및 식물약 화합물 57을 포함한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 대사 속도 증가제의 비제한적인 예는 아세틸-CoA 카복실라아제-2(ACC2) 억제제; 베타 아드레날린성 수용체 3(β3) 작용제; 디아실글리세롤 아실전이효소 억제제(DGATl 및 DGAT2); 지방산 합성효소(FAS) 억제제(예: 세룰레닌(Cerulenin)); 포스포디에스테르라아제(PDE) 억제제(예: 테오필린, 펜톡시파일린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스트아미드, 롤리프람 및 실로밀라스트); 갑상샘 호르몬 β 작용제; 커플링 해제 단백질 활성화제(UCP-1, 2 또는 3)(예: 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산 및 레티노산); 아실-에스트로겐(예: 올레오일-에스트론); 당코르티코이드 길항제; 11-베타 하이드록시 스테로이드 탈수효소 1형(11βHSD-1) 억제제; 멜라노코르틴-3 수용체(Mc3r) 작용제; 및 스테아로일-CoA 디사투라아제(desaturase)-1(SCD-1) 화합물을 포함한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 영양성분 흡수 악제제의 비제한적인 예는 리파아제 억제제(예: 오르리스타트, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 차 사포닌 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트); 지방산 운반체 억제제; 디카복실카이트 운반체 억제제; 포도당 운반체 억제제; 및 포스페이트 운반체 억제제를 포함한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 콜레스테롤 생합성 억제제의 비제한적인 예는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제 및 이의 혼합물을 포함한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 콜레스테롤 흡수 억제제의 비제한적인 예는 에제티마이브를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티마이브이다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴, 예컨대 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, CI-981, 레수바스타틴, 리바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659,699((E,E)-ll-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디에노산)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 스쿠알렌 합성 억제제는 스쿠알렌 합성효소 억제제; 스쿠알레스타틴 1; 및 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제, 예컨대 NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-바이티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 담즙산 결합제는 콜레스티르아민(담즙산을 결합시킬 수 있는 4차 암모늄 양이온 기를 함유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예컨대 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol- Myers Squ1Bb)로부터 구입가능한 QUESTRAN(등록상표) 또는 QUESTRAN LIGHT(등록상표) 콜레스티르아민), 콜레스티폴(디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체, 예컨대 파마시아(Pharmacia)로부터 구입가능한 COLESTID(등록상표) 정제), 콜레세벨람 하이드로클로라이드(예: 산쿄(Sankyo)로부터 구입가능한 WelChol(등록상표) 정제(에피클로로하이드린과 가교 결합되고 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸 암모늄 브로마이드에 의해 알킬화된 폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)), 수용성 유도체, 예컨대 3,3-이오엔, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼, 불용성 4급화 폴리스티렌, 사포닌 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 무기 콜레스테롤 결합제는 비스무스 살리실레이트에 몬모릴로나이트 점토, 수산화 알루미늄 및 탄산 칼슘 제산제를 더한 것을 포함한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 프로부콜(Probucol) 유도체는 AGl-1067 및 미국특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기재된 기타의 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 1BAT 억제제는 벤조티에핀, 예컨대 국제특허출원 공개공보 WO 00/38727호에 개시된 것과 같은 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조물을 포함하는 치료 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 니코틴산 수용체 작용제는 입수가능한 산 형태, 염, 에스테르, 쯔비터이온 및 토토머 형태를 포함하여 피리딘-3-카복실레이트 구조물 또는 피라진-2-카복실레이트 구조물을 갖는 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 방법에 유용한 니코티산 수용체 작용제의 다른 예는 니코틴산, 니세리트롤, 니코푸라노오즈 및 아시피목스를 포함한다. 적합한 니코틴산 생성물의 예는 코스 파마슈티칼즈, 잉크.(Kos Pharmaceuticals, Inc.)(미국 뉴저지주 크랜베리 소재)로부터 구입가능한 NIASPAN(등록상표)(니아신 서방 정제)을 포함한다. 증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 추가적인 니코틴산 수용체 작용제는 본원에 참고문헌으로 각각 포함된 미국특허 공개공보 제2006/0264489호 및 제2007/0066630호, 및 미국특허출원 제11/771538호에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 ACAT 억제제는 아바시마이브, HL-004, 레시미바이드 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]-메틸]-N-헵틸우레아)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌[P. Chang 등, "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(l); 55-93]을 참고한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 CETP 억제제는 본원에서 참고문헌으로 인용된 국제특허출원 공개공보 WO 00/38721호 및 미국특허 제6,147,090호에 개시된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 LDL-수용체 활성화제는 LDL 수용체 활성을 직접 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체인 HOE-402를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 문헌[M. Huettinger 등, "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler.Thromb. 1993; 13:1005-12]을 참고한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 천연 수용성 섬유는 차전차(psyllium), 구아(guar), 귀리(oat) 및 펙틴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 식물 스탄올의 지방산 에스테르는 BENECOL(등록상표) 마가린에 이용되는 시토스탄올 에스테르를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 당뇨병치료제의 비제한적인 예는 전술한 바와 같은 인슐린 민감제, β-글루코시다아제 억제제, DPP-IV 억제제, 인슐린 분비촉진제, 간 포도당 배출 강하 화합물, 혈압강하제, 나트륨 포도당 흡수 운반체 2(SGLT-2) 억제제, 인슐린 및 인슐린-함유 조성물 및 항-비만제를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 당뇨병치료제는 인슐린 분비촉진제이다. 하나의 실시양태에서, 인슐린 분비촉진제는 설포닐우레아이다.
본 발명의 방법에 유용한 설포닐우레아의 비제한적인 예는 글리피자이드, 톨부트아미드, 글리부라이드, 글리메피라이드, 클로르프로프아미드, 아세토헥스아미드, 글리아밀라이드, 글리클라자이드, 글리퀴돈, 글리벤클아미드 및 톨라즈아미드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 인슐린 분비촉진제는 메글리티나이드이다.
증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 메글리티나이드의 비제한적인 예는 레파글리나이드, 미티글리나이드 및 나테글리나이드를 포함한다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 인슐린 분비촉진제는 GLP-1 또는 GLP-1 유사물질이다.
본 발명의 방법에 유용한 GLP-1 유사물질의 비제한적인 예는 바이에타-엑사나타이드(Byetta-Exanatide), 리라글루티나이드(Liraglutinide), CJC-1131 (ConjuChem, Exanatide-LAR(아밀린(Amylin)), BIM-51077(입센(Ipsen)/라로슈(LaRoche)), ZP-10(질랜드 파마슈티칼즈(Zealand Pharmaceuticals)) 및 국제특허 공개공보 WO 00/07617호에 개시된 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 인슐린 분비촉진제의 기타 비제한적인 예는 엑센딘, GIP 및 세크레틴을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 당뇨병치료제는 인슐린 민감제이다.
본 발명의 방법에 유용한 인슐린 민감제의 비제한적인 예는 PPAR 활성화제 또는 작용제, 예컨대 트로글리타존, 로시글리타존, 피오글리타존 및 엔글리타존; 바이구아니딘, 예컨대 메트포르민 및 펜포르민; PTP-1B 억제제; 및 글루코키나아제 활성화제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 당뇨병치료제는 β-글루코시다아제 억제제이다.
본 발명의 방법에 유용한 β-글루코시다아제의 비제한적인 예는 미글리톨, 아카보오스 및 보글리보오스를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 당뇨병치료제는 간 포도당 배출 강하제이다.
본 발명의 방법에 유용한 간 포도당 배출 강하제의 비제한적인 예는 글루코파아지(Glucophage) 및 글루코파아지 XR을 포함한다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 당뇨병치료제는 인슐린의 모든 배합물을 포함한 인슐린, 예컨대 장기 작용 및 단기 작용 형태의 인슐린이다.
경구 투여용 인슐린 및 인슐린 함유 조성물의 비제한적인 예는 오토임뮨(AutoImmune)으로부터의 AL-401, 및 미국특허 제4,579,730호; 제4,849,405호; 제4,963,526호; 제5,642,868호; 제5,763,396호; 제5,824,638호; 제5,843,866호; 제6,153,632호; 제6,191,105호; 및 국제특허 공개공보 WO 85/O5029호를 포함하고, 이들 각각은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
또 다른 실시양태에서, 당뇨병치료제는 DPP-IV 억제제이다.
본 발명의 방법에서 유용한 DPP-IV 억제제의 비제한적인 예는 시타글립틴, 삭사글립틴(자누비아(Januvia)TM, 머크(Merck)), 데나글립틴, 빌다글립틴(갈부스(Galvus)TM, 노바티스(Novartis)), 알로글립틴, 알로글립틴 벤조에이트, ABT-279 및 ABT-341(애보트(Abbott)), ALS-2-0426(알란토스(Alantos)), ARl-2243(아리사프(Arisaph)), BI-A 및 BI-B(베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), SYR-322(다케다(Takeda)), MP-513(미츠비시(Mitsubishi)), DP-893(화이자(Pfizer)), RO-0730699(로슈(Roche)) 또는 시타글립틴/메트포르민 HCl의 결합물(자누메트(Janumet)TM, 머크)을 포함한다.
추가적인 실시양태에서, 당뇨병치료제는 SGLT-2 억제제이다.
본 발명의 방법에 유용한 SGLT-2 억제제의 비제한적인 예는 다파글리플로진 및 세르글리플로진, AVE2268(사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)) 및 T-1095(타나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku))를 포함한다.
증상을 치료하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 항고혈압제의 비제한적인 예는 β-차단제 및 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로피딘 및 마이베프라딜), ACE 억제제(예를 들면, 카프로프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 스피라프릴, 세라노프릴, 제페노프릴, 포시노프릴, 실라조프릴 및 퀴나프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들면 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄), 레닌 억제제 및 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들면, 시탁센탄)를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 당뇨병치료제는 전분 및 특정 당의 분해를 늦추거나 차단하는 제제이다.
전분 및 특정 당의 분해를 늦추거나 차단하고 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 당뇨병치료제의 비제한적인 예는 알파-글루코시다아제 억제제 및 인슐린 생성을 증가시키기 위한 일부 펩타이드를 포함한다. 알파-글루코시다아제 억제제는 섭취된 탄수화물의 분해를 지연시킴으로써 신체 혈당을 낮추는데 도움이 되고, 그 결과 식사 후의 혈당 농도를 보다 적게 상승시킨다. 적합한 알파-글루코시다아제 억제제의 비제한적인 예는 아카보오스; 미글리톨; 카미글리보오스; WO 01/47528호(본원에서 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 것과 같은 일부 폴리아민; 보글리보오스를 포함한다. 인슐린 생성을 증가시키는데 적합한 펩타이드의 비제한적인 예는 암린타이드(아밀린(Amylin)으로부터의 CAS Reg. No. 122384-88-7; 프람린타이드, 엑센딘, 국제특허 공개공보 WO 00/07617호에 개시된 바와 같은 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 작용 활성을 갖는 일부 화합물을 포함한다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 다른 구체적인 부가적인 치료제는 리모나반트, 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘, 3[(2-메틸-1,4-티아졸-4-일)에티닐]피리딘, 멜라노탄(Melanotan)-II, 덱스플루르아민, 플루옥세틴, 파록세틴, 펜플루르아민, 플루복스아민, 세르탈린, 이미프라민, 데시프라민, 탈수프람, 노미펜신, 렙틴, 날메펜, 3-메톡시날트렉손, 날록손, 날테륵손, 부타빈다이드, 악소킨, 시부트라민, 토피라메이트, 파이토팜 화합물, 세룰레닌(Cerulenin), 테오필린, 펜톡시파일린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스트아미드, 롤리프람, 실로밀라스트, 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산, 레티노산, 올레오일-에스트론, 오르리스타트, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 차 사포닌 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시양태에서, 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 당뇨병치료제 및 항비만제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 당뇨병치료제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 항비만제를 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 비만을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 당뇨병치료제 및 항비만제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 비만을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 당뇨병치료제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 비만을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 항비만제를 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 대사증후군을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 및 항비만제, 당뇨병치료제, 대사 증후군을 치료하는데 유용한 임의의 제제, 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 임의의 제제, 콜레스테롤 생합성 억제제, 스테롤 흡수 억제제, 담즙산 결합제, 프로부콜 유도체, 1BAT 억제제, 니코틴산 수용체(NAR) 작용제, ACAT 억제제, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제, 저밀도 지질단백(LDL) 활성화제, 어유, 수용성 섬유, 식물 스테롤, 식물 스탄올 및 식물 스탄올 지방산 에스테르로부터 선택된 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 부가적인 치료제는 콜레스테롤 생합성 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 스쿠알렌 합성효소 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제이다. 그 밖의 또 다른 실시양태에서, 콜레스테롤 생합성 억제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴이다. 그 밖의 또 다른 실시양태에서, 스타틴은 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 아토르바스타틴이다.
하나의 실시양태에서, 부가적인 치료제는 콜레스테롤 흡수 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티마이브이다.
하나의 실시양태에서, 부가적인 치료제는 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 콜레스테롤 흡수 억제제 및 스타틴을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 에제티마이브 및 스타틴을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 에제티마이브 및 심바스타틴을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 대사증후군을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 당뇨병치료제 및/또는 항비만제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 대사증후군을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 당뇨병치료제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 대사증후군을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 항비만제를 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 심혈관질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법은 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 및 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 부가적인 제제를 투여하는 것을 포함한다.
투여를 필요로 하는 환자에게 병용 요법을 투여할 때, 병용된 치료제, 또는 상기 치료제를 포함하는 약학 조성물(들)은 예를 들면, 순차적으로, 동시에, 함께, 한번에 등과 같은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법에서 다양한 활성 성분의 양은 다른 양(상이한 투약량) 또는 동량(동일한 투약량)일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 부가적인 치료제(들)가 이의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 동안에 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체가 투여되거나, 또는 그 반대이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)는 이러한 제제가 증상을 치료하기 위해 단일 요법으로 사용될 때에 통상적으로 사용되는 투약량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)는 이러한 제제가 증상을 치료하기 위해 단일 요법으로 사용될 때에 통상적으로 사용되는 투약량보다 더 적은 투약량으로 투여된다.
그 밖의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)는 상승적으로 작용하고, 이러한 제제가 증상을 치료하기 위해 단일 요법으로 사용될 때에 통상적으로 사용되는 투약량보다 더 적은 투약량으로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)는 동일한 조성물에 존재한다. 하나의 실시양태에서, 본 조성물은 경구 투여에 적합한다. 또 다른 실시양태에서, 본 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 상승적인 병용에 의해 하나 이상의 제제를 보다 적은 투약량으로 이용할 수 있고/있거나 병용 요법의 하나 이상의 제제를 보다 적은 횟수로 투여할 수 있다. 하나 이상의 제제의 보다 적은 투약량 또는 보다 적은 횟수의 투여에 의해 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서 상기 요법의 독성을 감소시킬 수 있다.
하나의 실시양태에서, 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)의 투여는 이들 제제에 대한 증상의 내성을 억제할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 환자가 당뇨병 또는 당뇨 합병증에 대하여 치료될 때에 부가적인 치료제는 비사이클릭 헤테로사이클 유도체가 아닌 당뇨병치료제이다. 또 다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 비사이클릭 헤테로사이클 유도체의 임의의 잠재적인 부작용을 감소시키는데 유용한 제제이다. 이러한 잠재적인 부작용은 구역, 구토, 두통, 발열, 기면, 근육통, 설사, 전신 통증(general pain) 및 주사 부위 통증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시양태에서, 부가적인 치료제는 공지의 치료 유효적 투약량으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 정상 처방된 투약량으로 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 부가적인 치료제는 정상 처방된 투약량 또는 공지의 치료 유효적 투약량보다 적게 사용된다.
증상을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법에서 사용되는 다른 제제의 투약량 및 투약 섭생법은 패키지 내용물에 있는 승인 투약량 및 투약 섭생법; 환자의 나이, 성별 및 대체적인 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 주치의가 결정할 수 있다. 병용 요법으로 투여될 때, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체(들) 및 상기 열거된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 다른 제제(들)는 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다. 이는, 병용 구성성분이 다른 투약 스케줄로 제공될 때, 예컨대 하나의 구성성분이 1일 1회 투여되고 또 다른 구성성분은 6시간마다 제공될 때, 또는 바람직한 약학 조성물이 다를 때, 예컨대 하나는 정제이고 다른 하나는 캡슐일 때에 특히 유용하다. 따라서, 분리된 투약 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
일반적으로, 병용 요법으로 투여될 때에 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)의 총 일일 투약량은 1일에 약 0.1 내지 약 2000 mg 범위이나, 상기 요법의 목표, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 편차가 발생한다. 하나의 실시양태에서, 투약량은 단일 투약량으로 또는 2 내지 4회의 분할 투약량으로 투여될 때에 약 0.2 내지 약 100 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투약량은 단일 투약량으로 또는 2 내지 4회의 분할 투약량으로 투여될 때에 약 1 내지 약 500 mg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 투약량은 단일 투약량으로 또는 2 내지 4회의 분할 투약량으로 투여될 때에 약 1 내지 약 200 mg/일이다. 그 밖의 또 다른 실시양태에서, 투약량은 단일 투약량으로 또는 2 내지 4회의 분할 투약량으로 투여될 때에 약 1 내지 약 100 mg/일이다. 그 밖의 또 다른 실시양태에서, 투약량은 단일 투약량으로 또는 2 내지 4회의 분할 투약량으로 투여될 때에 약 1 내지 약 50 mg/일이다. 추가적인 실시양태에서, 투약량은 단일 투약량으로 또는 2 내지 4회의 분할 투약량으로 투여될 때에 약 1 내지 약 20 mg/일이다.
조성 및 투여
하나의 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 포함하는 조성물을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 불활성 담체는 고형물 또는 액체일 수 있다. 고형물 형태의 제제는 분말, 정제, 분산형 과립, 캡슐, 카세트(cachet) 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고형물 담체가 당업계에 알려져 있으며, 예컨대 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당 또는 락토오즈이다. 정제, 분말, 카세트 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고형물 투약 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 및 다양한 조성물의 제조 방법의 예가 문헌[A. Gennaro (ed.). Remington's Pharmaceutical Sciences. 18th Edition. (1990), Mack Publishing Co., 미국 펜실베이니아주 이스톤 소재]에 있다.
액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예로서, 경구 용액, 현탁액 및 유화액용 감미제 및 유백제를 첨가하기 위한 또는 비경구 주사하기 위한 물 또는 물-프로필렌 용액이 예로서 언급될 수 있다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고형물을 포함할 수 있고, 이들은 불활성 압축 기체, 예컨대 질소와 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 병용될 수 있다.
또한, 사용 직전에, 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환하도록 되어 있는 고형물 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피에 의해 전달될 수도 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유화액 형태를 가질 수 있고, 본 목적을 위해 당업계에서 통상적인 것인 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 유형의 경피 패치로 포함될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 비사이클릭 헤테로사이클 유도체는 경구 투여된다. 하나의 실시양태에서, 약학 제제는 단위 투약량 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 활성 구성성분의 적절한 양, 예컨대 목적을 이루는데 유효한 양을 함유하는 적합한 사이즈의 단위 투약량으로 나뉘어진다.
제제의 단위 투약량중 활성 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 2000 mg이다. 요법의 목표, 환자 및 투여 경로에 따라 편차가 반드시 있을 것이다. 하나의 실시양태에서, 단위 투약량은 약 0.2 내지 약 1000 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투약량은 약 1 내지 약 500 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 투약량은 약 1 내지 약 100 mg/일이다. 그 밖의 또 다른 실시양태에서, 단위 투약량은 약 1 내지 약 50 mg이다. 그 밖의 또 다른 실시양태에서, 단위 투약량은 약 1 내지 약 10 mg이다.
이용되는 실제 투약량은 환자의 필요조건 및 치료할 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 구체적인 상황에 적절한 투약 섭생법의 결정은 당업계 숙련자의 범위 내이다. 편의상, 총 일일 투약량을 필요에 따라 하루동안에 여러 회에 걸쳐 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 증상 및 체구, 치료하려는 징후의 중증도와 같은 요인을 고려하여 주치의 판단에 따라 조절될 수 있다. 경구 투여에 전형적으로 추천되는 일일 투약 섭생법은 1회 투약으로 또는 2 내지 4회의 나뉘어진 투약으로 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 50 mg/일 또는 약 1 mg/일 내지 약 20 mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명이 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제의 병용물을 포함할 때, 2개의 활성 구성성분이 동시에 또는 순차로 공투여되거나, 또는 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 부가적인 치료제(들)를 약학적으로 허용가능한 담체 중에 포함하는 단일 조성물이 투여될 수 있다. 병용물의 구성성분은 개별적으로 또는 함께, 캡슐, 정제, 분말, 카세트, 현탁액, 용액, 좌제, 비강 스프레이 등과 같은 임의의 통상적인 투약 형태로 투여될 수 있다. 부가적인 치료제의 투약량은 간행물로부터 결정될 수 있고, 1회 투약당 약 1 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 병용되어 사용될 때에 개별 구성성분의 투약 농도는 유리한 병용 효과로 인해 권장되는 개별 투약량보다 적다.
하나의 실시양태에서, 병용 요법 섭생법의 구성성분이 동시에 투여될 때, 이들은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 조성물로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 병용 요법 섭생법의 구성성분이 별도로 또는 순차로 투여될 때, 이들은 약학적으로 허용가능한 담체를 각각 함유하는 별도 조성물로 투여될 수 있다.
키트
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일정량의 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 일정량의 상기 열거된 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함하는 키트를 제공하고, 여기에서 결합된 양은 환자의 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적이다.
병용 요법 섭생법의 구성성분이 하나보다 많은 조성물로 투여될 때, 이들은 하나 이상의 용기를 함유한 단일 패키지를 포함하는 키트로 제공될 수 있고, 여기서 하나의 용기는 하나 이상의 비사이클릭 헤테로사이클 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체 중에 함유하고, 제2의 별도 용기는 부가적인 치료제를 약학적으로 허용가능한 담체 중에 포함하는데, 각 조성물의 활성 구성성분은 병용물이 치료 효과적이도록 하는 양으로 존재한다.
본 발명은 이의 몇가지 측면의 예시에 해당하는 실시예에 기재된 특정 실시양태 및 기능적으로 본 발명의 범주내에 해당하는 임의의 실시양태에 의해 제한되지 않는다. 실제로, 본원에서 보여지고 개시된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업계의 숙련자들에게 쉽게 이해되는 것이고, 첨부된 청구의 범위 범주내에 포함되도록 한다.
많은 참고문헌이 본원에 인용되었고, 이들 전체 개시내용이 본원에서 참고문헌으로 포함된다.

Claims (126)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그(prodrug) 또는 입체이성체:
    화학식 1
    Figure pct00624

    상기 식에서,
    A는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-알킬-OH, -O-알킬-O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-S(O)2-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, B가 아릴인 경우 아릴기는 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기에 선택적으로 융합될 수 있고;
    W는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2- N(R10)- 또는 -C(O)-N(R10)-이고;
    X는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
    Y는 -O-(알킬렌)t-, -N(R10)-(알킬렌)t- 또는 -S-이고;
    Z는 단일 결합, 이중 결합, -C(O)-, -C=NOR12, -C=C(R14)2, -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S(O)n-이고, q가 0인 경우 Z는 이중 결합이 아니고;
    각각의 경우에서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로 또는 -OR7이고; 여기에서, 알킬기는 치환되지 않거나 -O-알킬, -OH 또는 -N(R4)2 기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 여기에서, 임의의 2개의 제미날(geminal) R1 기는 이들이 결합된 공통의 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 사이클로알킬기, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기 또는 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알케닐기를 형성하도록 연결될 수 있고; 별도의 환 탄소 원자 상에 존재하는 임의의 2개의 R1 기는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 브릿지(bridge)를 형성하도록 연결될 수 있고; 임의의 R1 기가 -OH인 경우, R1 기가 결합되어 있는 탄소 원자는 또 다른 산소 원자, 또는 질소 원자 또는 할로겐 원자에 결합되지 않고;
    각각의 경우에서 R2는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R3은 알킬, -(알킬렌)t-알케닐, -(알킬렌)t-알키닐, -(알킬렌)t-C(O)R4, -(알킬렌)t-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-(알킬렌)t-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-N(R4)C(O)O-알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2, -(알킬렌)t-아릴, -(알킬렌)t-사이클로알킬, -(알킬렌)t-사이클로알케닐, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알킬, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알케닐 또는 -(알킬렌)t-헤테로아릴이고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -(알킬렌)t-알케닐이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 할로, -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    R7은 H 또는 알킬이고;
    R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -O-(알킬렌)t-R13, -S-(알킬렌)t-R13, -N(R13)-(알킬렌)t-R13, -(알킬렌)t-R13, -C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)O-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -OC(O)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)O-(알킬렌)t-R13, -S(O)-(알킬렌)t-R13 또는 -S(O)2(알킬렌)t-R13로부터 선택된 1 내지 4개의 선택적인 치환기를 나타내고;
    R10은 H, 알킬, 아릴 또는 -C(O)OR4이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    R12는 H, 알킬 또는 아릴이고;
    각각의 경우에서 R13은 독립적으로 H, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 경우에서 R14는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이거나, 또는, R14 기 둘다 및 이들이 결합된 탄소 원자는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하도록 결합하고;
    각각의 경우에서 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
    각각의 경우에서 n은 독립적으로 O, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 경우의 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    u는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    u, p, q, r 및 s가 각각 독립적으로 0 또는 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    W가 결합, -C(O)O- 또는 -S(O)2-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    W가 -C(O)O-인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    W가 -S(O)2-인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R3이 아릴, 알킬, -알킬렌-아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는-알킬렌-사이클로알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기가 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R3이 알킬 또는 사이클로알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기가 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R3이 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 여기에서 사이클로프로필 또는 사이클로부틸기가 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제5항에 있어서,
    R3이 사이클로알킬, 할로알킬 또는 -알킬렌-O-알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기가 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R3이 알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 사이클로알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R3이 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 이들 각각이 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    R3이 사이클로프로필인 화합물.
  13. 제3항에 있어서,
    W가 결합인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R3이 벤질인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00625
    기가
    Figure pct00626

    인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00627
    기가
    Figure pct00628

    인 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    Figure pct00629
    기가
    Figure pct00630

    인 화합물.
  18. 제15항에 있어서,
    Figure pct00631
    기가
    Figure pct00632

    인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    Y가 -0-인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물.
  21. 제19항에 있어서,
    X가 -O-인 화합물.
  22. 제19항에 있어서,
    X가 -NH-인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    A가 헤테로아릴이고, B가 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기인 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    A가 피리미디닐인 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    A가
    Figure pct00633
    이고, 여기에서 Q가 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬인 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    Q가 H, 메틸, F 또는 메톡시인 화합물.
  27. 제25항에 있어서,
    Q가 H인 화합물.
  28. 제23항에 있어서,
    B가 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이하의 알킬기로 선택적으로 치환된 피리딜인 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    B가 치환되지 않거나 또는 알킬, -CN, -S(O)2-알킬, -S(0)2-사이클로알킬, 헤테로아릴 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    B가
    Figure pct00634

    인 화합물.
  31. 제28항에 있어서,
    A가
    Figure pct00635
    이고, 여기에서 Q가 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬인 화합물.
  32. 제29항에 있어서,
    A가
    Figure pct00636
    이고, 여기에서 Q가 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬인 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    A가
    Figure pct00637
    이고, 여기에서 Q가 H, 메틸, F 또는 메톡시인 화합물.
  34. 제1항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00638

    이고, 여기에서 Q가 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00639

    인 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00640

    인 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00641
    인 화합물.
  38. 제36항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00642
    인 화합물.
  39. 제34항에 있어서,
    Figure pct00643
    기가
    Figure pct00644

    Figure pct00645

    인 화합물.
  40. 제35항에 있어서,
    Figure pct00646
    기가
    Figure pct00647

    인 화합물.
  41. 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    화학식 5
    Figure pct00648

    상기 식에서,
    W는 결합, -C(O)-O- 또는 -S(O)2-이고;
    X는 -O- 또는 -NH-이고;
    Y는 -O-이고, -Y-A-X-B 기가 변수 Y가 결합된 비사이클릭 환에 대하여 외향(exo)- 또는 내향(endo)-배치 형태일 수 있고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
    A는 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로 및 -O-알킬로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이하의 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, Y가 -O-인 경우 A는 피리딜이 아니고;
    B는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 알킬, 헤테로아릴, 할로, -CN, -S(O)2-알킬 및 -S(O)2-사이클로알킬로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 3개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R3은 알킬, -알킬렌-아릴, -사이클로알킬, -알킬렌-O-알킬 또는 할로알킬이고, 여기에서 사이클로알킬기는 치환되지 않거나 알킬기로 치환될 수 있고;
    R7은 H이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, l 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    u는 0, 1 또는 2이다.
  42. 제41항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00649

    이고, 여기에서 Q가 H, 알킬, 할로 또는 -O-알킬인 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00650

    인 화합물.
  44. 제43항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00651

    인 화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    -B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00652
    인 화합물.
  46. 제44항에 있어서,
    B-X-A-Y- 기가
    Figure pct00653
    인 화합물.
  47. 제42항에 있어서,
    Figure pct00654
    기가
    Figure pct00655

    Figure pct00656

    인 화합물.
  48. 제43항에 있어서,
    Figure pct00657
    기가
    Figure pct00658

    인 화합물.
  49. 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    화학식 2
    Figure pct00659

    상기 식에서,
    A는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-알킬-OH, -O-알킬-O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, Y가 -O-인 경우 A는 페닐 또는 피리딜이 아니고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, B가 아릴인 경우 아릴기는 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기에 선택적으로 융합될 수 있고, 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    W는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R10)- 또는 -C(O)-N(R10)-이고;
    X는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
    Y는 -O-(알킬렌)t-, -N(R10)-(알킬렌)t- 또는 -S-이고; -Y-A-X-B 기는 변수 Y가 결합되어 있는 비사이클릭 환에 대하여 외향- 또는 내향-배치 형태일 수 있고;
    Y가 -C(R1)2-인 경우 R은 R1이고, Y가 -C(R1)2-가 아닌 경우 R은 R4이고;
    각각의 경우에서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로 또는 -OR7이거나; 또는 임의의 2개의 제미날 R1 기는, 이들이 결합된 공통의 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 사이클로알킬기 또는 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로아릴기를 형성하도록 연결되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 임의의 2개의 R1 기는, 이들이 결합된 인접한 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 사이클로알킬기, 융합된 3- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 융합된 아릴기를 형성하도록 연결되고; 알킬기는 치환되지 않거나 -O-알킬, -OH 또는 -N(R4)2 기중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 선택적인 내향환형 이중 결합은 임의의 2개의 인접한 환 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
    R3은 알킬, -(알킬렌)t-알케닐, -(알킬렌)t-알키닐, -(알킬렌)t-C(O)R4, -(알킬렌)t-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-(알킬렌)t-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-N(R4)C(O)O-알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2, -(알킬렌)t-아릴, -(알킬렌)t-사이클로알킬, -(알킬렌)t-사이클로알케닐, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알킬, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알케닐 또는 -(알킬렌)t-헤테로아릴이고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -(알킬렌)t-알케닐이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 할로, -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 경우에서 R5는 독립적으로 H, 알킬, -(알킬렌)t-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
    각각의 경우에서 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -O-(알킬렌)t-R13, -S-(알킬렌)t-R13, -N(R13)-(알킬렌)t-R13, -(알킬렌)t-R13, -C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)O-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -OC(O)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)O-(알킬렌)t-R13, -S(O)-(알킬렌)t-R13 또는 -S(O)2(알킬렌)t-R13로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 선택적인 치환기를 나타내고;
    R10은 H, 알킬, 아릴 또는 -C(O)OR4이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 경우에서 R13은 독립적으로 H, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 경우에서 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
    각각의 경우에서 n은 독립적으로 O, 1 또는 2이고;
    p는 0 내지 3 범위의 정수이고, p와 q의 합은 1 이상이고;
    q는 0 내지 3 범위의 정수이고;
    r은 0 내지 3 범위의 정수이고, r 및 s의 합은 1 이상이고;
    s는 0 내지 3 범위의 정수이고;
    각각의 경우의 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
  50. 제49항에 있어서,
    p, q, r 및 s가 각각 1인 화합물.
  51. 제49항에 있어서,
    각각의 경우에서 R1이 H인 화합물.
  52. 제49항에 있어서,
    W가 -C(O)O-인 화합물.
  53. 제49항에 있어서,
    W가 -S(O)2-인 화합물.
  54. 제52항에 있어서,
    R3이 아릴, -알킬렌-아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는 -알킬렌-사이클로알킬인 화합물.
  55. 제54항에 있어서,
    R3이 알킬인 화합물.
  56. 제53항에 있어서,
    R3이 아릴, 알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴 또는 사이클로알킬인 화합물.
  57. 제56항에 있어서,
    R3이 사이클로알킬인 화합물.
  58. 제49항에 있어서,
    A 및 B가 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴기인 화합물.
  59. 제58항에 있어서,
    Y 및 X가 각각 -O-인 화합물.
  60. 제59항에 있어서,
    B-X-A-Y-가
    Figure pct00660
    인 화합물.
  61. 제49항에 있어서,
    하나 이상의 경우에서 R1이 OH 또는 할로인 화합물.
  62. 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    화학식 3
    Figure pct00661

    상기 식에서,
    A는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-알킬-OH, -O-알킬-O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, Y가 -O-인 경우 A는 페닐 또는 피리딜이 아니고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 임의의 것은 알킬, 아릴, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 할로, -OH, -O-할로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -알킬렌-O-알킬, -CN, -N(R4)2, -C(O)H, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, -NHC(O)R4, -NHS(O)mR4, -S(O)nR4 및 -S(O)mN(R4)2로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 4개 이하의 기로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 치환기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, B가 아릴인 경우 아릴기는 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기에 선택적으로 융합될 수 있고, 4- 내지 7-원 사이클로알킬기 또는 사이클로알카노일기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    W는 결합, 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R10)- 또는 -C(O)-N(R10)-이고;
    X는 -C(R1)2-, -O-, -N(R10)- 또는 -S-이고;
    Y는 -O-(알킬렌)t-, -N(R10)-(알킬렌)t- 또는 -S-이고; -Y-A-X-B 기는 변수 Y가 결합되어 있는 비사이클릭 환에 대하여 외향- 또는 내향-배치 형태일 수 있고;
    Y가 -C(R1)2-인 경우 R은 R1이고, Y가 -C(R1)2-가 아닌 경우 R은 R4이고;
    각각의 경우에서 R1은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로 또는 -OR7이거나; 또는 임의의 2개의 제미날 R1 기는, 이들이 결합된 공통의 탄소 원자와 함께, 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 사이클로알킬기 또는 스피로사이클릭 3- 내지 6-원 헤테로아릴기를 형성하도록 연결되거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 임의의 2개의 R1 기는, 이들이 결합된 인접한 환 탄소 원자와 함께, 융합된 3- 내지 6-원 사이클로알킬기, 융합된 3- 내지 6-원 헤테로아릴기 또는 융합된 아릴기를 형성하도록 연결되고; 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -O-알킬, -OH 또는 -N(R4)2 기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 선택적인 내향환형 이중 결합은 임의의 2개의 인접한 환 탄소 원자 사이에 존재할 수 있고;
    각각의 경우에서 R2는 독립적으로 H, 알킬, 할로 또는 -OH이고;
    R3은 알킬, -(알킬렌)t-알케닐, -(알킬렌)t-알키닐, -(알킬렌)t-C(O)R4, -(알킬렌)t-할로알킬, -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-O-(알킬렌)t-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-N(R4)C(O)O-알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2, -(알킬렌)t-아릴, -(알킬렌)t-사이클로알킬, -(알킬렌)t-사이클로알케닐, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알킬, -(알킬렌)t-헤테로사이클로알케닐 또는 -(알킬렌)t-헤테로아릴이고, 여기에서 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 R9에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 경우에서 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 -(알킬렌)t-알케닐이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 할로, -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 경우에서 R5는 독립적으로 H, 알킬, -(알킬렌)t-아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
    각각의 경우에서 R7은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, -O-(알킬렌)t-R13, -S-(알킬렌)t-R13, -N(R13)-(알킬렌)t-R13, -(알킬렌)t-R13, -C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)O-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)-(알킬렌)t-R13, -C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -OC(O)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)N(R7)-(알킬렌)t-R13, -N(R7)C(O)O-(알킬렌)t-R13, -S(O)-(알킬렌)t-R13 또는 -S(O)2(알킬렌)t-R13로부터 선택되는 1 내지 4개의 선택적인 치환기를 나타내고;
    R10은 H, 알킬, 아릴 또는 -C(O)OR4이고, 여기에서 알킬기는 치환되지 않거나 -OH 또는 -O-알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 경우에서 R13은 독립적으로 H, 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 경우에서 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
    각각의 경우에서 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 경우에서 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
  63. 제62항에 있어서,
    u, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0 또는 1인 화합물.
  64. 제62항에 있어서,
    각각의 경우에서 R1은 H인 화합물.
  65. 제62항에 있어서,
    W가 -C(O)O-인 화합물.
  66. 제62항에 있어서,
    W가 -S(O)2-인 화합물.
  67. 제65항에 있어서,
    R3이 아릴, -알킬렌-아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴 또는 -알킬렌-사이클로알킬인 화합물.
  68. 제67항에 있어서,
    R3이 알킬인 화합물.
  69. 제66항에 있어서,
    R3이 아릴, 알킬, 헤테로아릴, -알킬렌-아릴 또는 사이클로알킬인 화합물.
  70. 제69항에 있어서,
    R3이 사이클로알킬인 화합물.
  71. 제62항에 있어서,
    A 및 B가 각각 독립적으로 5 또는 6-원 헤테로아릴기인 화합물.
  72. 제71항에 있어서,
    Y 및 X가 각각 -O-인 화합물.
  73. 제72항에 있어서,
    B-X-A-Y-가
    Figure pct00662
    인 화합물.
  74. 제62항에 있어서,
    하나 이상의 경우에서 R1이 OH 또는 할로인 화합물.
  75. 제62항에 있어서,
    하나 이상의 내향환형(endocyclic) 이중 결합을 갖는 화합물.
  76. 본원 명세서에서 번호 1 내지 611로 표시된 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체인 화합물.
  77. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00663
    .
  78. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00664
    .
  79. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00665
    .
  80. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00666
    .
  81. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00667
    .
  82. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00668
    .
  83. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00669
    .
  84. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00670
    .
  85. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00671
    .
  86. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00672
    .
  87. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00673
    .
  88. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00674
    .
  89. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00675
    .
  90. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00676
    .
  91. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00677
    .
  92. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00678
    .
  93. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00679
    .
  94. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00680
    .
  95. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00681
    .
  96. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00682
    .
  97. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체:
    Figure pct00683
    .
  98. 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  99. 제49항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  100. 제62항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  101. 제76항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  102. 제77항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  103. 제1항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당뇨병, 비만 또는 대사증후군을 치료하는 방법.
  104. 제49항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당뇨병, 비만 또는 대사증후군을 치료하는 방법.
  105. 제62항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당뇨병, 비만 또는 대사증후군을 치료하는 방법.
  106. 제76항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당뇨병, 비만 또는 대사증후군을 치료하는 방법.
  107. 제77항 내지 제97항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 프로드러그 또는 입체이성체의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 당뇨병, 비만 또는 대사증후군을 치료하는 방법.
  108. 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병치료제 및 항비만제로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  109. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병치료제 및 항비만제로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  110. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 당뇨병에 대한 것인 방법.
  111. 제110항에 있어서,
    상기 치료가 II형 당뇨병에 대한 것인 방법.
  112. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 비만에 대한 것인 방법.
  113. 제108항에 있어서,
    상기 당뇨병치료제가 인슐린 민감제, β-글루코시다아제 억제제, DPP-IV 억제제, 인슐린 분비 촉진제, 간 포도당 배출 강하 화합물, 혈압 강하제, 나트륨 포도당 흡수 운반체 2(SGLT-2) 억제제, 인슐린, 인슐린-함유 조성물 및 항비만제로부터 선택되는 조성물.
  114. 제113항에 있어서,
    상기 당뇨병치료제가 인슐린 민감제인 방법.
  115. 제114항에 있어서,
    상기 인슐린 민감제가 PPAR 활성화제인 방법.
  116. 제115항에 있어서,
    상기 PPAR 활성화제가 티아졸리딘디온인 방법.
  117. 제114항에 있어서,
    상기 인슐린 민감제가 메트포르민(metformin)인 방법.
  118. 제113항에 있어서,
    상기 당뇨병치료제가 DPP-IV 억제제인 방법.
  119. 제118항에 있어서,
    상기 DPP-IV 억제제가 시타글립틴(sitagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 데나글립틴(denagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin) 또는 알로글립틴(alogliptin)인 방법.
  120. 제113항에 있어서,
    상기 당뇨병치료제가 인슐린 분비촉진제인 방법.
  121. 제120항에 있어서,
    상기 인슐린 분비촉진제가 설포닐우레아, 메글리티나이드(meglitinide), GLP-1 또는 GLP-1 유사물질인 방법.
  122. 제121항에 있어서,
    상기 인슐린 분비촉진제가 GLP-1 유사물질인 방법.
  123. 제122항에 있어서,
    상기 GLP-1 유사물질이 바이에타-엑사나타이드(Byetta-Exanatide) 또는 리라글루티나이드(Liraglutinide)인 방법.
  124. 제113항에 있어서,
    상기 당뇨병치료제가 SGLT-2 억제제인 방법.
  125. 제124항에 있어서,
    상기 SGLT-2 억제제가 다파글리플로진(dapagliflozin) 또는 세르글리플로진(sergliflozin)인 방법.
  126. 제108항에 있어서,
    상기 항비만제가 신경펩타이드 Y 길항제, MCR4 작용제, MCH 수용체 길항제, 단백질 호르몬, AMP 키나아제 활성화제, CBl 길항제, GLP-1 작용제 및 리파아제 억제제로부터 선택되는 방법.

KR1020107010766A 2007-10-22 2008-10-20 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 ｇｐｒ119의 활성의 조절인자로서의 이의 용도 KR20100075643A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98167707P 2007-10-22 2007-10-22
US60/981,677 2007-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100075643A true KR20100075643A (ko) 2010-07-02

Family

ID=40352187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107010766A KR20100075643A (ko) 2007-10-22 2008-10-20 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 ｇｐｒ119의 활성의 조절인자로서의 이의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8907095B2 (ko)
EP (1) EP2217596B8 (ko)
JP (2) JP2011500727A (ko)
KR (1) KR20100075643A (ko)
CN (1) CN101910151A (ko)
AR (1) AR068950A1 (ko)
AU (1) AU2008317057B8 (ko)
CA (1) CA2703203C (ko)
CL (1) CL2008003116A1 (ko)
IL (1) IL205251A0 (ko)
MX (1) MX2010004450A (ko)
PE (1) PE20091343A1 (ko)
TW (1) TW200922578A (ko)
WO (1) WO2009055331A2 (ko)
ZA (1) ZA201002959B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140000531A (ko) 2012-06-25 2014-01-03 강원대학교산학협력단 이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011528369A (ja) * 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
WO2010009195A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075271A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
EP2408780A2 (en) * 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
AR076024A1 (es) * 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
FR2945534B1 (fr) * 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2945531A1 (fr) * 2009-05-12 2010-11-19 Sanofi Aventis Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
SG176628A1 (en) 2009-06-05 2012-01-30 Link Medicine Corp Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
WO2010149685A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
MX2011013648A (es) 2009-06-24 2012-03-06 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos relacionados con ellos.
TWI393716B (zh) * 2009-08-04 2013-04-21 Merck Sharp & Dohme 作為ｉｘａ因子抑制劑之雜環化合物
EP2493307B1 (en) 2009-10-29 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
TWI471095B (zh) 2009-12-21 2015-02-01 Nippon Soda Co 環胺化合物及殺蟎劑
JP2013047188A (ja) * 2009-12-24 2013-03-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
AR081721A1 (es) * 2010-02-25 2012-10-17 Nippon Soda Co Compuesto de amina ciclica y acaricida
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2011159657A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EA031618B1 (ru) 2011-06-09 2019-01-31 Ризен Фармасьютикалз Са Соединения-модуляторы gpr-119
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
AR091739A1 (es) 2012-07-11 2015-02-25 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones y metodos para reducir el riesgo cardiometabolico
JP6546596B2 (ja) 2013-09-26 2019-07-17 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｎｒ２ｂの選択的オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール負調節因子
WO2016020288A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP3193611B1 (en) 2014-09-17 2021-03-24 Celgene Car Llc Mk2 inhibitors and uses thereof
JO3579B1 (ar) 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
JP7212693B2 (ja) 2017-11-01 2023-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物
ES2944657T3 (es) 2017-11-01 2023-06-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de alqueno como moduladores del receptor farnesoide X
CN111630051B (zh) 2017-11-01 2023-12-26 百时美施贵宝公司 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物
EA202091101A1 (ru) 2017-11-01 2020-08-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Спироциклические соединения в качестве модуляторов фарнезоидного x-рецептора
WO2019089664A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
US10865194B2 (en) * 2017-11-03 2020-12-15 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Therapeutically active bicyclic-sulphonamides and pharmaceutical compositions
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
PL3966207T3 (pl) 2019-05-10 2024-03-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Fenyloaminopirymidynoamidowe inhibitory autofagii i sposoby ich zastosowania
PE20220592A1 (es) 2019-05-10 2022-04-22 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibidores de la autofagia de heteroarilaminopirimidina amida y metodos de uso de estos
KR20220024605A (ko) 2019-06-17 2022-03-03 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법
EP4076657A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CA3174176A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Sanne Schroder Glad Compounds active towards nuclear receptors
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL68769A (en) 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
WO1985005029A1 (en) 1984-05-09 1985-11-21 Medaphore Inc. Oral insulin and a method of making the same
US4963526A (en) 1984-05-09 1990-10-16 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
CA1256116A (en) 1984-09-20 1989-06-20 Joseph E. Moore Fungicidal n-cyanoalkyl-n-haloalkylthio sulfonamides
US5642868A (en) 1990-05-02 1997-07-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Ceramic material
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5843866A (en) 1994-12-30 1998-12-01 Hampshire Chemical Corp. Pesticidal compositions comprising solutions of polyurea and/or polyurethane
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
AU2991397A (en) 1996-04-23 1997-11-12 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds
US5968929A (en) 1996-10-30 1999-10-19 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CZ146999A3 (cs) 1996-10-30 1999-09-15 Schering Corporation Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
DK0981343T3 (da) 1997-05-14 2006-01-30 Atherogenics Inc Probucolmonoestere til behandling af kardiovaskulær og inflammatorisk sygdom
EP1306091A3 (en) 1998-07-31 2003-05-21 Novo Nordisk A/S Stimulation of beta cell proliferation
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
ATE240120T1 (de) 1998-12-23 2003-05-15 Searle Llc Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
DK1140184T3 (da) 1998-12-23 2003-09-29 Searle Llc Kombinationer af cholesterylestertransferproteinhæmmere og nikotinsyrederivater til hjertekar indikationer
FR2802817B1 (fr) 1999-12-23 2002-10-11 Centre Nat Rech Scient Nouveaux inhibiteurs de glycosidases et leurs applications pharmacologiques, notamment pour traiter le diabete
ATE348152T1 (de) 2000-12-01 2007-01-15 Astellas Pharma Inc Verfahren zum screening von diabetes- heilverfahren
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CN1751038A (zh) 2003-02-24 2006-03-22 艾尼纳制药公司 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7557107B2 (en) 2003-08-07 2009-07-07 Schering Coporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
PE20060530A1 (es) 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
WO2006035303A1 (en) 2004-09-29 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
BRPI0610133A2 (pt) 2005-05-17 2010-06-01 Schering Corp heterociclos como agonistas de receptor de ácido nicotìnico para o tratamento de dislipidemia
US7750015B2 (en) 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0616245A2 (pt) 2005-09-16 2011-06-14 Arena Pharm Inc modulador de metabolismo, seus usos, composiÇço farmaceutica compreendendo o mesmo, bem como mÉtodo para produÇço da referida composiÇço
TW200806662A (en) * 2005-12-01 2008-02-01 Organon Nv 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
TW200730474A (en) * 2005-12-29 2007-08-16 Schering Ag Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140000531A (ko) 2012-06-25 2014-01-03 강원대학교산학협력단 이중환 구조를 갖는 신규한 ｇｐｃｒ 효능제

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010004450A (es) 2010-05-05
EP2217596A2 (en) 2010-08-18
WO2009055331A2 (en) 2009-04-30
AU2008317057B8 (en) 2014-02-13
TW200922578A (en) 2009-06-01
JP2013129675A (ja) 2013-07-04
CL2008003116A1 (es) 2010-02-05
EP2217596B1 (en) 2013-01-30
JP2011500727A (ja) 2011-01-06
CN101910151A (zh) 2010-12-08
ZA201002959B (en) 2011-11-30
AU2008317057A8 (en) 2014-02-13
AU2008317057B2 (en) 2014-02-06
AR068950A1 (es) 2009-12-16
PE20091343A1 (es) 2009-09-18
AU2008317057A1 (en) 2009-04-30
WO2009055331A3 (en) 2009-07-30
CA2703203A1 (en) 2009-04-30
IL205251A0 (en) 2010-12-30
CA2703203C (en) 2015-12-15
EP2217596B8 (en) 2013-11-20
US8907095B2 (en) 2014-12-09
JP5568154B2 (ja) 2014-08-06
US20110212938A1 (en) 2011-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5568154B2 (ja) Ｇｐｒ１１９の活性のモジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびその使用
US8580807B2 (en) Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
EP2297117B1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8410122B2 (en) Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US9409918B2 (en) Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
US20110118286A1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
EP2148869A1 (en) Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US20120040975A1 (en) Bridged bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8722882B2 (en) Pyrimidine derivatives as GPCR modulators for use in the treatment of obesity and diabetes
US8912206B2 (en) Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid