CN102432598A - 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的三环化合物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的三环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR119激动剂和在制备治疗抗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途。
背景技术
II型糖尿病的一个典型症状是伴随患者表现出胰岛素耐受的同时胰腺β细胞无法分泌出足够量的胰岛素。基于这一点可将临床上治疗II型糖尿病的药物划分为两类，一种是用来改善肝脏、肌肉等器官组织的胰岛素耐受症状的药物；第二种是作用于胰腺β细胞促进其分泌胰岛素的药物。目前，已经开发出了多种治疗药物用来实现这一目的，如胰高血糖素样多肽-1类似物(GLP-1 mimetics)，同时由于其作用机制为葡萄糖依赖性，在临床治疗使用过程中可能不会使患者出现低血糖的症状，因而成为理想的治疗药物。在对GLP-1研究基础上，又开发出了二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂，也成功的成为新型II型糖尿病治疗用药。随着研究的进一步深入，尤其是对胰腺β细胞分泌胰岛素过程的研究，使得一种G蛋白偶联受体GPR119成为一个潜在的II型糖尿病治疗的新靶点。
G蛋白偶联受体119(GPR119)是经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体，其基因定位于X染色体，主要表达于胰腺组织中的胰岛β细胞以及肠道细胞。经过进一步研究，发现油酰乙醇胺(OEA)和脂肪酸衍生物油酰溶血卵磷脂是GPR119的内源性配体。通过与GPR119结合并激动GPR119能提高β细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，促进钙离子内流，从而促进胰岛素囊泡分泌到胞外。
GPR119的组织细胞表达特点与功能均提示，激活该受体可促进GLP-1及胰岛素分泌，有助于血糖控制。这一概念已被用于与糖尿病相关的药理学研究中。在对分离大鼠胰岛的离体灌流试验中，GPR119激动剂可刺激胰岛素的第一时相和第二时相分泌，且这种促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性。此外，GPR119激动剂还可促进小鼠肠道L细胞系分泌GLP-1。GPR119激动剂对糖尿病的治疗作用已在动物实验中得到了论证。给大鼠口服GPR119激动剂可显著提高血液循环中的胰岛素、GLP-1和GIP水平，同时降低大鼠在接受糖耐量试验后的血糖浓度。给予糖尿病大鼠(ZDF rat)每日口服GPR119激动剂持续治疗4周，其空腹血糖水平明显降低，糖耐量试验的耐受性显著提高，糖化血红蛋白水平显著改善，同时伴有胰岛素含量显著增加，提示胰岛功能有所改善。上述试验结果均表明，应用GPR119激动剂可改善试验动物的糖尿病症状。
作为治疗II型糖尿病的新型制剂，GPR119激动剂的主要优势是对肠促胰素(包括GLP-1和GIP)和胰岛素有多种刺激分泌的作用。这一特征是耐DPP-4降解的GLP-1类似物和DPP-4抑制剂所不具备的。此外，动物试验提示，GPR119激动剂还具有控制体重的潜能。这一新型作用机制可能为糖尿病治疗带来更新、更强的降糖效果，从而有助于增加糖尿病药物治疗的多样性，以满足不同患者的需求。
目前公开了一系列的GPR119激动剂的专利申请，其中包括WO2009055331、WO2008070692和WO2009126535。
尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR119激动剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4的取代基所取代；
环B选自杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR2、-(CH2)mNR3R4、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4的取代基所取代；
环C选自：
L1选自一个键或-(CH2)1-4-；
L2选自一个键或-(CH2)1-4-，其中任意的一个-CH2-任选进一步被一个或多个O、N(R7)或S所代替，或任意的一个-CH2-任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
当L1选自一个键时，则环A为芳基或杂芳基；
R1选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R2或-C(O)OR2，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4的取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mR7或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
或者，R3和R4与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mR7或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子或烷基；
R6选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；或者两个R6一起形成氧代；
R7、R8和R9各自独立的选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Z选自单键、双键、-C(O)-、-C＝C(R7)、-O-、-N(R7)-或-C(O)-N(R7)-，当q为0时，Z不能为双键；
m是0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；且
u为0、1或2。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R10相同或不同地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR2；
R11选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
L1、L2，R1～R5的定义如通式(I)化合物中所述；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p为0、1或2；且
q为0、1或2。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R10相同或不同地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR2；
R11选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
Z选自单键、双键、-C(O)-、-C＝C(R7)、-O-、-N(R7)-或-C(O)-N(R7)-，当q为0时，Z不能为双键；
L1、L2，R1～R4、R7的定义如通式(I)化合物中所述；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p为0、1或2；且
u为0、1或2。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R10相同或不同地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR2；
R11选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
L1、L2，R1～R5的定义如通式(I)化合物中所述；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p为0、1或2，p与q相加至少为1；
q为0、1或2；
r为0、1或2，r与s相加至少为1；且
s为0、1或2。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R1为杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R10为卤素；
R11选自氢原子、卤素、氰基、烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
R2～R4的定义如通式(II)化合物中所述。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(VI)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环B、R1、R10或n的定义如通式(V)化合物中所述。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环B、R1、R10或n的定义如通式(V)中所述。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(VIII)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环B、R1、R10或n的定义如通式(V)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为苯基。
本发明的优选方案，一种通式(VIII)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为
本发明的优选方案，一种通式(VII)或通式(VIII)所述的化合物或其可药用的盐，其中：
R11选自氢原子、卤素、氰基、烷基、-C(O)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)OR2、-S(O)mR2；
m是0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(VII)或通式(VIII)所述的化合物或其可药用的盐，其中R11为-S(O)mR2，m是1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为杂环基、芳基或杂芳基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为杂环基、芳基或杂芳基，环A任选被一个或多个选自卤素、氰基、-C(O)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)OR2或-S(O)mR2的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为杂环基或杂芳基，环A任选被一个-S(O)mR2取代，m是1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A任选被一个或多个氰基或卤素所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为一个键或-CH2-。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中L2为-O-、-CH2-、-N(R7)-CH2-或-O-CH2-。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为-C(O)OR2。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为：
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为烷基或杂芳基，其中所述的烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或卤代烷基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为
R10相同或不同地选自卤素、烷基、环烷基或卤代烷基的取代基所取代；且
n是0、1、2、3或4。
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中p和q为0或1。
本发明的优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z选自一个单键或-O-。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
或其可药用的盐。
本发明涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应，得到通式(I)化合物；
其中：PG为离去基团，优选为卤素或者磺酰基；
环A、环B、环C、R1、L1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(IC)化合物与通式(ID)化合物在钯类催化剂的条件下反应，得到通式(I)化合物；
其中：L1为一个键；X为卤素；环A、环B、环C、R1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明涉及一种制备通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IE)化合物与通式(IF)化合物在碱性条件下发生亲核取代反应，得到通式(I)化合物。
其中：PG为离去基团，优选为卤素或者磺酰基；
环A、环B、环C、R1、L1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明涉及一种制备通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式化合物(IH)与化合物(IJ)进行Suzuki反应，得到通式(I)化合物。
其中：L1为一个键；X为卤素；环A、环B、环C、R1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐在制备GPR119激动剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，作为GPR119激动剂的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用的盐在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的的用途。
进一步，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。该药物组合物用作GPR119激动剂的药物。该药物组合物在制备治疗GPR119激动剂中的用途。该药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或含有通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或含有通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种调节胰岛素的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或含有通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的药物组合物。
本发明的另一方面涉及作为调节胰岛素的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或含有通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的药物组合物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指烷基被羟基取代。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指＝O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
m和R2～R4的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IG)化合物与磺酰氯反应，得到磺酰基保护的通式(IB)化合物；关于由其相应的醇形成磺酸酯参见R.K.Crossland和K.L.Servis，J.Org.Chem.，1970，35，3195-3196；或者将通式(IG)化合物卤化，得到通式(IB)化合物；
将通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在碱性条件下发生亲核取代反应，得到通式(I )化合物；提供碱性条件的试剂包括但不限于碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸铯。关于磺酸酯置换的反应条件，参见P.J.Gilligan等，J.Med.Chem.，1992，35，4344-4361。
当PG为羟基，-L2H基团也含有羟基时，通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的存在下发生Mitsunobu反应，得到通式通式(I)化合物；关于Mitsunobu反应的综述参见D.L.Hughes Organic Reactions，42，335。
化合物a与化合物b发生亲核取代反应，得到通式(IA)化合物，化合物a为亲核试剂，含有亲核基团。
当L1为一个化学键时，通式(IA)化合物的制备方法任选通过以下两种流程制备而得：化合物c和化合物d在钯类催化剂催化下，优选为Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2，在碱性条件下发生Suzuki偶合反应，得到通式(IA)化合物；相邻类似的，化合物e和化合物f也发生Suzuki偶合反应，得到通式(IA)化合物；上述的Suzuki偶合反应发生在取代的芳基硼酸或杂芳基硼酸和取代的芳基溴或杂芳基卤化物(溴化物或氯化物)之间，得到通式(IA)化合物；关于Suzuki反应条件，参见N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organometallic Chem.1999，576，147-168。
其中：PG为离去基团，优选为卤素或者磺酰基；
环A、环B、环C、R1、L1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IC)化合物与通式(ID)化合物在碱性条件下反应，得到通式(I)化合物；关于Suzuki反应条件，参见N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organometallic Chem.1999，576，147-168。通式(IC)化合物可以通过化合物g与化合物h在碱性条件下发生亲核取代反应制备而得。
其中：L1为一个键；X为卤素；环A、环B、环C、R1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(IE)化合物与通式(IF)化合物在碱性条件下发生亲核取代反应，得到通式(I)化合物；提供碱性条件的试剂包括但不限于碳酸盐，优选为碳酸钾或碳酸铯。关于磺酸酯置换的反应条件，参见P.J.Gilligan等，J.Med.Chem.，1992，35，4344-4361。通式(IE)化合物可以通过化合物j与化合物k在碱性条件下发生亲核取代反应制备而得。
其中：PG相同或不同，为离去基团，优选为卤素或者磺酰基；
环A、环B、环C、R1、L1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
化合物(IC)与联硼酸频那醇酯在二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯的催化下，得到化合物(IH)；化合物(IH)与化合物(IJ)进行Suzuki反应，得到通式(I)化合物。
其中：L1为一个键；X为卤素；环A、环B、环C、R1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
化合物m在三氟醋酸或盐酸的酸性条件下脱去叔丁氧基羰基，得到化合物n；化合物n任选与各种亲电试剂反应，亲电试剂包括但不限于：1)α-卤代杂芳基，碱性条件下加热反应；2)氯甲酸甲酯；3)苄基卤化物或取代基卤化物；4)酰氯和磺酰氯；5)异氰酸酯和异硫氰酸酯。与亲电试剂的反应可在适合的溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或二甲基亚砜中在本领域技术人员公知的条件下进行。
化合物n也可以与溴化氰反应，得到相应的氰基胺衍生物，该氰基胺衍生物可进一步转化为杂环，包括但不限于噁二唑。
其中：环A、环B、环C、R1、L1和L2的定义与通式(I)化合物一致。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C 18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛或氩气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1，2
trans-(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
cis-(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
第一步
(3aR，6aS)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-醇
冰浴下，将cis-(3aR，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯1a(2.20g，0.01mol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters(2010)，20(5)，1674-1676”制备而得)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加入30mL的4M盐酸甲醇溶液，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-醇1b(1.50g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-醇
将粗品(3aR，6aS)-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯-5-醇1b(1.50g，9.20mmol)溶解于20mL N，N-二甲基乙酰胺中，依次加2-氯-5-乙基-嘧啶(1.30g，9.20mmol)和碳酸钾(2.50g，18.40mmol)，升至150℃搅拌反应12小时。过滤，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化胺溶液(40mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-醇1c(2.20g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：234.1[M+1]
第三步
[(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]甲磺酸酐
冰浴下，将粗品(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-醇1c(1.80g，7.70mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(2mL，14.50mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.65mL，8.50mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物cis-[(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]甲磺酸酐1d(1.60g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：312.1[M+1]
第四步
4-甲磺酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
冰浴下，将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40g，22mmol)溶解于300mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(61mL，44mmol)，滴加入含甲磺酰氯(29.60g，25.80mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温，搅拌反应12小时，析出大量固体。过滤，滤液用饱和氯化铵溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-甲磺酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯1e(52g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：165.1[M+1-100]
第五步
1-甲磺酰基哌嗪
冰浴下，将4-甲磺酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯1e(4g，1.50mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，滴加入40mL4M盐酸甲醇溶液，升至室温，搅拌反应12小时，析出大量固体。过滤，得到粗品标题产物1-甲磺酰基哌嗪1f(2.90g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚
将粗品1-甲磺酰基哌嗪1f(400mg，2mmol)溶解于10mL二氯乙烷中，依次加3-溴-4-羟基-苯甲醛(402mg，2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4mmol)，升至80℃搅拌反应5小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至9，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚1g(300mg，白色固体)，产率：43.0％。
MS m/z(ESI)：348.6[M+1]
第七步
trans-(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
cis-(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚1g(500mg，1.44mmol)和粗品cis-[(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]甲磺酸酐1d(536mg，1.72mmol)溶解于10mL乙腈中，再加入碳酸铯(936mg，2.88mmol)，升至80℃搅拌反应4小时，再50℃反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到一对非对映异构体产物，分别是trans-(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯1(300mg，白色固体)，cis-(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯2(8mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：564.1[M+1]
11H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.51(d，1H)，7.15(d，1H)，6.82(d，1H)，4.96-4.95(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.54-3.50(m，2H)，3.46(s，2H)，3.25(s，4H)，3.10-3.09(m，2H)，2.78(s，3H)，2.54(s，4H)，2.46(q，2H)，2.29-2.20(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.19(t，3H).
21H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，2H)，7.51(d，1H)，7.14(d，1H)，6.82(d，1H)，4.90-4.86(m，1H)，3.90-3.84(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.43(s，2H)，3.25(s，4H)，2.93-2.90(m，2H)，2.78(s，3H)，2.54(s，4H)，2.46(q，2H)，2.44-2.30(m，2H)，2.20-1.95(m，2H)，1.19(t，3H).
实施例3
(3aR，6aS)-5-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
第一步
(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-醇1c(800mg，3.43mmol)溶解于10mL二氯乙烷中，加入四溴化碳(1.70g，5.10mmol)，冰浴降至0℃，滴加5mL三苯基膦(1.35g，5.10mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应12小时。加入10mL水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3a(200mg，白色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：298.0[M+1]
第二步
2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚
将1-甲磺酰基哌嗪1f(2g，10mmol)和3-氯-4-羟基-苯甲醛(1.56g，10mmol)加入20mL二氯乙烷中，升至80℃搅拌反应2小时，冷却至室温，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.23g，20mmol)，80℃搅拌反应5小时。加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚3b(2g，白色固体)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI)：305.0[M+1]
第三步
(3aR，6aS)-5-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3a(100mg，0.33mmol)和2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚3b(102mg，0.33mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(214mg，0.66mmol)，升温至回流搅拌反应5小时。过滤，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3(50mg，白色固体)，产率：29.0％。MS m/z(ESI)：519.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.27(d，1H)，7.09(d，1H)，6.84(d，1H)，4.90-4.87(m，1H)，3.90-3.85(m，2H)，3.65-3.61(m，2H)，3.44(s，2H)，3.25(s，4H)，2.93-2.91(m，2H)，2.78(s，3H)，2.55(s，4H)，2.47(q，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.20-1.97(m，2H)，1.19(t，3H).
实施例4
(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
第一步
(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3a(60mg，0.20mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(42mg，0.20mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(130mg，0.40mmol)，升温至150℃搅拌反应5小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯4a(80mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：426.1[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-5-[2，-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将粗品(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯4a(85mg，0.20mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(48mg，0.24mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(15mg，0.20mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(195mg，0.60mmol)，升温110℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯4(60mg，白色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，2H)，8.01(d，2H)，7.69(t，2H)，7.14(d，2H)，4.97-4.93(m，1H)，3.87-3.82(m，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.10(s，3H)，2.85-2.82(m，2H)，2.48(q，2H)，2.37-2.33(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.20(t，3H).
实施例5
(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
第一步
(3aR，6aS)-5-亚甲基-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将甲基三苯基溴化磷(3.93g，11mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，冷却至0℃，将5mL含叔丁醇钾(1.12g，10mmol)的四氢呋喃溶液加入到反应液中，保持0℃搅拌反应0.5小时。再升至室温搅拌反应0.5小时，然后加热至回流反应1小时。将反应液冷却至0℃，加入5mL 5-酮-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5a(1.12g，5mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters(2010)，20(5)，1674-1676”制备而得)的四氢呋喃溶液，除去冰浴，升温至回流反应4小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-亚甲基-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5b(0.70g，黄色液体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI)：168.1[M-55]
第二步
(3aR，6aS)-5-(羟基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将21mL1M硼烷的四氢呋喃溶液溶解于20mL四氢呋喃中，冷却至0℃，将2，3-丁二烯(2mL，20.20mmol)分批加入到上述体系中，保持0℃搅拌反应3小时。将含(3aR，6aS)-5-亚甲基-1，3，3a，4，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5b(1g，4.50mmol)的四氢呋喃溶液15mL慢慢滴加到反应液中，升至室温搅拌反应12小时。反应液冷却至0℃，慢慢加入10mL10％氢氧化钠溶液，随后加入75mL30％过氧化氢溶液，升至室温。反应液减压浓缩，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-(羟基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5c(0.90g，黄色液体)，产率：83.3％。
MS m/z(ESI)：186.1[M-55]
第三步
(3aR，6aS)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(3aR，6aS)-5-(羟基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5c(0.90g，3.73mmol)溶解于50mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.75g，7.46mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.45mL，5.60mmol)，搅拌反应2小时，再升至室温反应12小时。加入二氯甲烷50mL，依次用水(50mL×2)，饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(1g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：264.1[M-55]
第四步
(3aR，6aS)-5-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将粗品(3aR，6aS)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5d(320mg，1mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(230mg，1.10mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(650mg，2mmol)，升温至90℃搅拌反应2小时。加入15mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5e(400mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：378[M-55]
第五步
(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将粗品(3aR，6aS)-5-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5e(400mg，0.93mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(310mg，1.57mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(68mg，0.09mmol)溶解于30mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(910mg，2.78mmol)，升温120℃搅拌反应3小时。过滤，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5f(400mg，棕色油状物)，产率：85.1％。
MS m/z(ESI)：452.1[M-55]
第六步
(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯
将(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯5f(400mg，0.80mmol)溶解于10mL甲醇中，滴加入5mL 2M盐酸甲醇溶液，搅拌反应48小时。滴加饱和氢氧化钠溶液至反应液pH为10，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯5g(300mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：408.1[M+1]
第七步
(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将粗品5-[[2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-1，2，3，3a，4，5，6，6a-八氢环戊并[c]吡咯5g(250mg，0.60mmol)溶解于10mL N，N-二甲基乙酰胺中，依次加2-氯-5-乙基-嘧啶(87mg，0.60mmol)和碳酸钾(210mg，1.50mmol)，升至150℃搅拌反应6小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯5(80mg，白色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，8.01(d，2H)，7.69(d，2H)，7.20-7.10(m，2H)，4.14(d，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.57-3.46(m，2H)，3.10(s，3H)，2.93-2.82(m，2H)，2.48(t，2H)，2.27-2.23(m，2H)，1.88-1.82(m，1H)，1.45-1.40(m，2H)，1.19(t，3H).
实施例6
(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
第一步
(3aR，6aS)-5-甲磺酰氧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(3aR，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯1a(25g，120mmol)溶解于50mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(35g，440mmol)，滴加入甲磺酰氯(20mL，230mmol)，搅拌反应2小时，再升至室温反应12小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(200mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-甲磺酰氧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯6a(30g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚1k(230mg，0.70mmol)和粗品(3aR，6aS)-5-甲磺酰氧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯6a(240mg，0.80mmol)溶解于10mL乙腈中，再加入碳酸铯(445mg，1.40mmol)，升至85℃搅拌反应6小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯6(300mg，白色固体)，产率：93.0％。
MS m/z(ESI)：558.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.03(d，1H)，4.97-5.02(m，1H)，3.40-3.43(m，4H)3.08-3.12(m，6H)，2.86(s，3H)，2.80(m，2H)，2.42-2.43(m，4H)，1.97-2.02(m，2H)，1.77-1.82(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例7
(1R，5S)-6-[[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
5-苄基-4，6-二羰基-3a，6a-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
将1-苄基吡咯-2，5-二酮7a(5g，26.70mmol)溶解于30mL甲苯中，加入重氮乙酸乙酯(2.9mL，28mmol)，升温至100℃，搅拌反应5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-苄基-4，6-二羰基-3a，6a-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯7b(6.70g，白色固体)，产率：91.9％。
MS m/z(ESI)：302.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.28(m，5H)，7.14(s，1H)，4.90-4.87(m，1H)，4.64(s，2H)，4.57-4.54(m，1H)，4.33(q，2H)，1.36(t，3H).
第二步
(1R，5S)-3-苄基2，4-二羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
将5-苄基-4，6-二羰基-3a，6a-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-甲酸乙酯7b(2.10g，7mmol)置于反应瓶中，加热至190℃，于190℃下反应1小时。冷至室温，加入200mL乙酸乙酯，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-苄基2，4-二羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯7c(11g，白色固体)，产率：57.9％。
MS m/z(ESI)：274.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，5H)，4.52(s，2H)，4.19(q，2H)，2.88-2.87(m，2H)，2.29-2.27(m，1H)，1.28(t，3H).
第三步
[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将四氢铝锂(3g，81mmol)溶解于200mL四氢呋喃中，慢慢加入50mL(1R，5S)-3-苄基2，4-二羰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯7c(5.40g，20mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，回流反应5小时，降温至50℃，搅拌反应16小时。冷至室温，冰水浴下缓慢滴入6mL饱和氯化铵溶液，过滤，收集滤液，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7d(3.70g，棕色油状物)，产率：91.1％。
MS m/z(ESI)：204.1[M+1]
第四步
[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7d(3.70g，18.30mmol)溶解于150mL甲醇中，依次加入钯/碳(200mg，10％)和甲酸铵(6.90g，109.80mmol)，回流反应1小时。冷至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(2.3g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：114.1[M+1]
第五步
[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(500mg，4.42mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，依次加入2-氯-5-乙基-嘧啶(630mg，4.42mmol)和碳酸钾(916mg，6.63mmol)，升至150℃搅拌反应6小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7f(1g，褐色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：220.1[M+1]
第六步
[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯
将粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7f(1g，4.40mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(893mg，8.83mmol)，滴加入甲磺酰氯(759mg，6.62mmol)，搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(700mg，褐色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：298.1[M+1]
第七步
(1R，5S)-6-[[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(100mg，0.34mmol)和2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚3b(102mg，0.34mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，再加入碳酸铯(221mg，0.68mmol)，升温至150搅拌反应8小时。加入25mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷7(70mg，白色固体)，产率：42.0％。
MS m/z(ESI)：492[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，2H)，7.35(s，1H)，7.12-1.07(m，1H)，6.87(d，1H)，4.02(d，2H)，3.94(d，2H)，3.55(d，2H)，3.47(s，2H)，3.28-3.25(m，4H)，2.79(s，3H)，2.56-2.55(m，4H)，2.46(q，2H)，1.78-1.77(m，2H)，1.20(q，3H)，0.89-0.86(m，1H).
实施例8
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(150mg，0.51mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(105mg，0.51mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(329mg，1.02mmol)，升温至90℃搅拌反应4小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(58mg，无色油状)，产率：42.0％。。
MS m/z(ESI)：412.0[M+1]
第二步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(85mg，0.15mol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(35mg，0.18mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(11mg，0.02mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(143mg，0.42mmol)，升温120℃搅拌反应6小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8(20mg，白色固体)，产率：28.0％。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，8.02(d，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.18(d，2H)，4.14-4.16(m，2H)，3.88-3.91(m，2H)，3.55-3.58(m，2H)，3.10(s，3H)，2.46-2.48(m，2H)，1.73(d，2H)，1.25-1.29(m，1H)，1.16-1.20(m，3H).
实施例9
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
第一步
3-羟基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-3-醇9a(5g，39.40mmol)溶解于50mL甲醇中，冰浴下，依次加入三乙胺(7.90g，78.70mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.30g，47.28mmol)，升至室温搅拌反应2小时。过滤，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-羟基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9b(8.10g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：172.1[M-55]
第二步
3-甲磺酰氧基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品3-羟基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9b(50.60g，0.22mol)溶解于200mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(48.50g，0.48mol)，滴加入甲磺酰氯(20mL，0.24mol)，升至室温搅拌反应12小时。加入10mL水，有机相依次用1M盐酸(20mL×3)，饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-甲磺酰氧基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9c(62.70g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：250.1[M-55]
第三步
3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-甲磺酰氧基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9c(600mg，1.96mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(450mg，2.16mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(1.92g，5.89mmol)，升温至80℃搅拌反应1小时，再50℃搅拌反应12小时。过滤，滤液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9d(470mg，白色固体)，产率：57.3％。
第四步
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9d(720mg，1.70mol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(413mg，2.05mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(124mg，0.17mmol)溶解于7mL 1，4-二氧六环和水的混合溶剂(V/V＝5∶2)中，加入碳酸铯(1.60g，5.10mmol)，升至120℃搅拌反应4小时。过滤，滤液加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9(260mg，白色固体)，产率：29.0％。
MS m/z(ESI)：438.2[M-55]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.02(s，4H)，7.67(d，2H)，4.61-4.58(m，1H)，4.13(s，2H)，2.08(s，2H)，1.86(s，2H)，1.68-1.64(m，4H)，1.39(s，9H)，1.24(s，3H).
实施例10
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
第一步
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9(130mg，0.26mmol)溶解于5mL甲醇中，滴加入3mL2M氯化氢的甲醇溶液，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷10a(98mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将粗品3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷10a(103mg，0.25mmol)溶解于2mL N，N-二甲基乙酰胺中，依次加2-氯-5-乙基-嘧啶(35mg，0.25mmol)和碳酸钾(162mg，0.49mmol)，升至150℃搅拌反应4小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷10(60mg，白色固体)，产率：48.0％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.26(s，2H)，7.99(s，4H)，7.67(d，2H)，4.62(s，2H)，4.52(s，1H)，3.26(s，3H)，2.34(q，2H)，2.13(t，2H)，1.99-1.94(m，6H)，1.12(t，3H).
实施例11
3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
第一步
3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-甲磺酰氧基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9c(600mg，1.96mmol)和2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚3b(660mg，2.16mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(1.92g，5.89mmol)，升温至150℃搅拌反应5小时。过滤，滤液加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯11a(750mg，白色固体)，产率：75.0％。
MS m/z(ESI)：414.2[M+1-100]
第二步
3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯11a(700mg，1.36mmol)溶解于5mL甲醇中，滴加3mL 2M氯化氢甲醇溶液，搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷11b(120mg，白色固体)，产率：21.0％。
MS m/z(ESI)：414.2[M+1]
第三步
3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷11b(120mg，0.29mmol)溶解于3mL N，N-二甲基乙酰胺中，依次加2-氯-5-乙基-嘧啶(41mg，0.29mmol)和碳酸铯(188mg，0.57mmol)，升至150℃搅拌反应5小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷11(110mg，白色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：520.2[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(s，2H)，7.30(s，1H)，7.27(d，1H)，7.18(d，1H)，4.94-4.89(m，1H)，4.67(s，2H)，3.44(s，2H)，3.09-3.08(m，4H)，2.86(s，3H)，2.47-2.43(m，6H)，2.10-2.09(m，2H)，1.99-1.93(m，4H)，1.64-1.62(m，2H)，1.23-1.18(m，3H).
实施例12
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-[(5-溴吡嗪-2-基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7f(660mg，3mmol)溶解于20mL无水四氢呋喃中，加入氢化钠(120mg，3mmol)，室温搅拌0.5小时。冰浴下，加入2，5-二溴吡嗪(713mg，3mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入水10mL，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[(5-溴吡嗪-2-基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷12a(170mg，白色固体)，产率：15.0％。
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(5-溴吡嗪-2-基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷12a(170mg，0.45mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(117mg，0.58mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(100mg，0.14mmol)和1.50mL 2M碳酸钠溶液溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至85℃搅拌反应5小时。加入水100mL，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷12(100mg，白色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：452.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.55(d，1H)，8.33(d，1H)，8.19(s，2H)，8.13(d，2H)，8.07-8.00(m，2H)，4.33(d，2H)，3.98(d，2H)，3.60(d，2H)，3.09(s，3H)，2.47(q，2H)，1.79(s，2H)，1.25(s，1H)，1.18(t，3H).
实施例13
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7f(436mg，2mmol)溶解于15mL甲苯中，加入6-氯吡啶-3-醇(200mg，1.55mmol)，再加入三苯基膦(609mg，2.33mmol)和N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(401mg，2.33mmol)，加热至60℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷13a(300mg，白色固体)，产率：61.0％。
MS m/z(ESI)：331.1[M+1]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷13a(150mg，0.45mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(117mg，0.58mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(100mg，0.14mmol)和1.50mL 2M碳酸钠溶液溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至85℃搅拌反应5小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷13(110mg，白色固体)，产率：55.0％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，1H)，8.20(s，2H)，8.16-8.12(m，2H)，8.03-8.00(m，2H)，7.74(d，1H)，7.30(dd，1H)，4.04(d，2H)，4.00(d，2H)，3.63-3.58(m，2H)，3.09(s，3H)，2.48(q，2H)，1.81-1.78(m，2H)，1.27-1.25(m，1H)，1.19(t，3H).
实施例14
(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
第一步
(3aR，6aS)-5-苯甲羧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯1a(5g，22mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，依次加入苯甲酸(2.96g，24.20mmol)，三苯基膦(8.65g，33mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(4.2mL，26.40mmol)，升温至50℃，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-苯甲羧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯14a(5.70g，无色粘稠液体)，产率：78.5％。
第二步
(3aR，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-苯甲羧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯14a(5.70g，17.20mmol)溶解于150mL甲醇和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加入氢化钠(3.40g，86mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，加入50mL水，滴加1M盐酸至反应液pH约为3，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯14b(3.60g，白色固体)，产率：92.1％。
第三步
(3aR，6aS)-5-甲磺酰氧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
冰浴下，将(3aR，5S，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯14b(200mg，0.88mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(178mg，1.76mmol)，滴加甲磺酰氯(120mg，1mmol)，升至室温反应12小时。反应液用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-甲磺酰氧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯14c(270mg，无色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚1k(254mg，0.73mmol)和粗品(3aR，6aS)-5-甲磺酰氧基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯14c(270mg，0.88mmol)溶解于10mL乙腈中，加入碳酸铯(475mg，1.46mmol)，升至80℃搅拌反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[2-溴-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯14(280mg，白色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：560.2[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.49(d，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.04(d，1H)，4.96(br.s，1H)，3.50(t，2H)，3.44(s，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.08-3.11(m，4H)，2.86(s，3H)，2.73(br.s，2H)，2.43(br.s，4H)，2.20(br.s，2H)，1.69(br.s，2H)，1.37(s，9H).
实施例15
(3aR，6aS)-5-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
第一步
(3aR，6aS)-5-溴-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯1a(2.30g，10mmol)溶解于40mL二氯乙烷中，加入四溴化碳(6.60g，20mmol)，冰浴降至0℃，滴加25mL三苯基膦(5.20g，20mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应12小时。用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-溴-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯15a(1.30g，淡黄色液体)，产率：44.5％。
MS m/z(ESI)：236.0[M-55]
第二步
(3aR，6aS)-5-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-溴-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯15a(1g，3.40mmol)和2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚3b(1.05g，3.40mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(2.20g，6.80mmol)，升温至150℃搅拌反应6小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化胺溶液洗涤(30mL×5)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[2-氯-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯15(1.20g，白色固体)，产率：68.0％。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，1H)，7.08(d，1H)，6.82(d，1H)，4.87-4.84(m，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.46(s，2H)3.39-3.37(m，2H)，3.25-3.28(m，4H)，2.79(s，3H)，2.78-2.75(m，2H)，2.57-2.55(m，4H)，2.25-2.22(m，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.46(s，9H).
实施例16
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
第一步
(1R，5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(1.44g，12.70mmol)溶解于36mL甲醇中，依次加入三乙胺(2.50g，25.40mmol)，氢氧化钯(260mg，cat.)和二碳酸二叔丁酯(3.30g，15.20mmol)，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16a(2.70g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：158.1[M-55]
第二步
(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品(1R，5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16a(2.70g，12.70mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(2.57g，25.40mmol)，滴加入5mL甲磺酰氯(1.74g，15.20mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温反应12小时。加入饱和氯化铵溶液20mL，萃取分液，水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(20mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16b(3g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：236.1[M-55]
第三步
(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将粗品(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16b(2g，6.90mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(1.44g，6.90mmol)溶解于40mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(4.50g，13.80mmol)，升温至150℃搅拌反应5小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机相，饱和氯化铵溶液洗涤(40mL×5)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16c(2.20g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：350[M-55]
第四步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将粗品(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16c(2g，5mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(1.20g，6mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(365mg，0.50mmol)溶解于40mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(3.20g，10mmol)，升温至回流搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16(2g，白色固体)，产率：84.3％。
MS m/z(ESI)：424.1[M-55]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.98(d，4H)，7.65(d，1H)，4.06(d，2H)，3.39(d，2H)，3.25-3.20(m，5H)，1.56(s，2H)，1.36(s，9H)，0.90-0.89(m，1H)
实施例17
(1R，5S)-6-[[4-(4-氰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16c(300mg，0.74mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(131mg，0.89mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(54mg，0.07mmol)溶解于3mL 1，4-二氧六环和2mL水的混合溶剂中，再加入三水合磷酸钾(591mg，2.22mmol)，升温至120℃搅拌反应7小时。过滤，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[4-(4-氰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯17(70mg，白色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：371.1[M-55]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.21(d，4H)，7.65(d，2H)，4.06(d，2H)，3.40(d，2H)，3.25(s，2H)，1.56(t，2H)，1.35(s，9H)，0.93-0.89(m，1H).
实施例18
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
第一步
3-溴-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将粗品3-羟基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9b(2.20g，9.70mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入四溴化碳(4.80g，14.50mmol)，冰浴下，滴加入20mL三苯基膦(3.81g，14.50mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-溴-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯18a(1.96g，黄色液体)，产率：70.0％。
第二步
3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-溴-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯18a(500mg，1.73mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(361mg，1.73mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(716mg，5.19mmol)，升温至120℃搅拌反应4小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯18b(330mg，黄色液体)，产率：46.3％。
第三步
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯18b(390mg，0.93mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(224mg，1.12mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(68mg，0.09mmol)溶解于6mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，再加入三水合磷酸钾(743mg，2.29mmol)，升温至120℃搅拌反应4小时。过滤，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯18(170mg，白色固体)，产率：37.0％。MS m/z(ESI)：438.2[M-55]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.01-7.97(m，4H)，7.66(d，2H)，4.59(s，1H)，4.11(s，2H)，3.32(s，3H)，2.19(d，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.99-1.93(s，4H)，1.40(s，9H).
实施例19
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸-1-甲基环丙基酯
第一步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
冰浴下，将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16(1.10g，2.30mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，滴加入20mL 4M盐酸甲醇溶液，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(800mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸-1-甲基环丙基酯
将粗品(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(150mg，0.36mmol)，三乙胺(73mg，0.72mmol)加入至8mL二氯甲烷中，冰浴下，加入1mL(1-甲基环丙基)(4-硝基苯基)碳酸酯19b(102mg，0.43mmol，采用公知的方法“专利WO2010009195”制备而得)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应12小时。过滤，加入100mL二氯甲烷，依次用1M氢氧化钠溶液(10mL)，1M盐酸(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸-1-甲基环丙基酯19(100mg，白色固体)，产率：58.8％。
MS m/z(ESI)：424.2[M-53]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.98(d，4H)，7.65(d，2H)，4.05(d，2H)，3.41(d，2H)，3.35-3.28(m，5H)，1.56(s，2H)，1.42(s，3H)，0.91-0.90(m，1H)，0.74-0.72(m，2H)，0.57-0.56(m，2H).
实施例20
9-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
第一步
9-羟基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯
将3-苄基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇20a(2g，8.57mmol，采用公知的方法“专利WO2010009195”制备而得)溶解于50mL甲醇中，依次加入三乙胺(1.73g，17.14mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.25g，10.29mmol)，再加入氢氧化钯(1.81g，2.57mmol)，置换氢气3次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物9-羟基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20b(2.31g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：242.2[M+1]
第二步
9-甲磺酰氧基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品9-羟基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20b(2.09g，8.57mmol)溶解于50mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(1.73g，17.14mmol)，滴加甲磺酰氯(1.47g，12.86mmol)，升至室温反应12小时。加入水50mL，萃取分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物9-甲磺酰氧基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20c(2.16g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
9-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯
将粗品9-甲磺酰氧基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20c(1g，3.11mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(0.71g，3.41mmol)溶解于40mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(2.03g，6.22mmol)，升温至90℃搅拌反应2小时，再升温至150℃搅拌反应5小时。加入60mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20d(0.32g，黄色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：379.1[M-55]
第四步
9-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
将9-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20d(0.32g，0.74mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(178mg，0.89mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(54mg，0.07mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(0.72g，2.22mmol)，升温至120℃搅拌反应3小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯20(0.18g，白色固体)，产率：48.7％。
MS m/z(ESI)：454.1[M-55]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-8.04(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.19-7.21(m，2H)，4.27-4.63(m，7H)，3.85-3.94(m，2H)，3.16-3.19(m，1H)，3.11(s，3H)，3.03-3.07(m，1H)，1.49(s，9H).
实施例21
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸-1-甲基环丁基酯
第一步
(1-甲基环丁基)(4-硝基苯基)碳酸酯
将氯碳酸-(4-硝基苯基)酯(1.68g，8.36mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，依次加入粗品1-甲基环丁基醇21a(600mg，6.97mmol，采用公知的方法“专利WO2010009195”制备而得)，4-二甲氨基吡啶(60mg，cat.)和5mL三甲基吡啶，搅拌反应12小时。滴加1M盐酸淬灭反应，分液，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1-甲基环丁基)(4-硝基苯基)碳酸酯21b(0.40g，无色液体)，产率：24％。
第二步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸-1-甲基环丁基酯
冰浴下，将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(166mg，0.40mmol)，三乙胺(81mg，0.80mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入2mL(1-甲基环丁基)(4-硝基苯基)碳酸酯21b(100mg，0.40mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应15小时。加入40mL二氯甲烷，依次用1M氢氧化钠溶液(10mL×2)，1M盐酸(10mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸-1-甲基环丁基酯21(82mg，白色固体)，产率：58.8％。
MS m/z(ESI)：492.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-8.04(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，4.08-4.10(m，2H)，3.60-3.62(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.10(s，3H)，2.28-2.31(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，1.76-1.78(m，1H)，1.64-1.66(m，1H)，1.57(s，3H)，1.25-1.27(m，2H)，1.13-1.15(m，1H).
实施例22
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-吡啶)-3-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷13a(100mg，0.30mmol)，3-吡啶硼酸(48.30mg，0.39mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(100mg，0.14mmol)和1.5mL 2M碳酸钠溶液溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，升至85℃搅拌反应12小时。加入水100mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-吡啶)-3-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷22(50mg，白色固体)，产率：44.6％。
MS m/z(ESI)：374.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.32-8.23(m，1H)，8.17(s，2H)，7.68(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(dd，1H)，4.00(dd，4H)，3.58(dd，2H)，2.46(q，2H)，1.98(s，1H)，1.77(dd，2H)，1.18(t，3H).
实施例23
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(3-氟-4-吡啶)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(5-溴吡嗪-2-基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷12a(100mg，0.27mmol)，(3-氟-4-吡啶)硼酸(75mg，0.53mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(50mg，0.07mmol)和1mL 2M碳酸钠溶液溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至85℃搅拌反应3小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(3-氟-4-吡啶)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷23(70mg，白色固体)，产率：67.3％。
MS m/z(ESI)：393.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73-8.72(m，1H)，8.58-8.51(m，2H)，8.37(d，1H)，8.18(s，2H)，8.00(dd，1H)，4.35(d，2H)，3.97(d，2H)，3.61-3.56(m，2H)，2.48(q，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.31-1.26(m，1H)，1.19(t，3H).
实施例24
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(5-溴吡嗪-2-基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷12a(170mg，0.45mmol)，嘧啶-5-基-硼酸(73mg，0.59mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(35mg，0.05mmol)和1.5mL 2M碳酸钠溶液溶解于6mLN，N-二甲基甲酰胺中，升至85℃搅拌反应5小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷24(110mg，淡黄色固体)，产率：65.0％。
MS m/z(ESI)：376.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，2H)，9.25(s，1H)，8.53(d，1H)，8.36(d，1H)，8.17(d，2H)，4.34(d，2H)，3.95(d，2H)，3.57(d，2H)，2.46(q，2H)，1.78-1.77(m，2H)，1.30-1.26(m，1H)，1.18(t，3H).
实施例25
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯酚
将4-溴-2-氟-苯酚25a(478mg，2.50mmol)溶于15mL甲醇和水的混合溶剂中(V/V＝4∶1)，加入(4-甲磺酰苯基)硼酸(1g，5mmol)和碳酸钠(269mg，2.50mmol)，加入四三苯基膦钯(200mg，0.14mmol)，微波120℃反应10分钟。依次加入50mL水和30mL乙酸乙酯，滴加1M盐酸至反应液pH为3。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯酚25b(82mg，白色固体)，产率：56.1％。
MS m/z(ESI)：284.1[M+18]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(110mg，1mmol)和2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯酚25b(133mg，0.50mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(138mg，1mmol)，升温至100℃搅拌反应5小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用甲叔醚和甲醇(V/V＝50∶1)混合溶剂洗涤纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷25(135mg，白色固体)，产率：57.5％。
MS m/z(ESI)：468.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.99(d，2H)，7.71(d，2H)，7.35-7.39(m，2H)，7.07(t，1H)，4.07(d，2H)，3.98(d，2H)，3.59(d，2H)，3.10(s，3H)，2.47(q，2H)，1.79(s，2H)，1.25-1.28(m，1H)，1.19(t，3H).
实施例26，27
trans-(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
cis-(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
trans-(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
cis-(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3a(340mg，1.15mmol)和2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯酚25b(300mg，1.13mmol)溶于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(172mg，1.24mmol)，升温至60℃搅拌反应1小时，再升温至120℃搅拌反应1小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到一对非对映异构体，分别是trans-(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯26(54mg，白色固体)，产率：29.5％。cis-(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[2-氟-4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯27(160mg，白色固体)，产率：10.0％。
MS m/z(ESI)：482.2[M+1]
261H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，8.07-7.90(m，2H)，7.77-7.65(m，2H)，7.41-7.27(m，2H)，7.03(t，1H)，5.10-4.93(m，1H)，3.75(dd，2H)，3.53(dd，2H)，3.09(s，5H)，2.48(q，2H)，2.32(dd，2H)，2.04-1.85(m，2H)，1.19(t，3H).
271H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，2H)，8.02-7.92(m，2H)，7.73-7.64(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.06-6.94(m，1H)，4.94(s，1H)，3.84(dd，2H)，3.67(dd，2H)，3.08(s，3H)，2.89(d，2H)，2.53-2.33(m，4H)，2.03-1.90(m，2H)，1.20(t，3H).
实施例28
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(100mg，0.24mol)，(3-氟-4-吡啶)硼酸(34mg，0.24mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(3.50mg，0.01mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，再加入三水合磷酸钾(191.50mg，0.72mmol)，升温至回流搅拌反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷28(60mg，白色固体)，产率：57.6％。
MS m/z(ESI)：427.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.49(s，1H)，8.19(s，2H)，7.36-7.34(m，1H)，7.22(d，2H)，4.16(d，2H)，3.92(d，2H)，3.57(d，2H)，2.47(q，2H)，1.74(s，2H)，1.20-1.17(m，4H).
实施例29
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(150mg，0.36mmol)，2-氯-5-丙基-嘧啶(56mg，0.36mmol)和碳酸钾(149mg，1.10mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，升温至150℃搅拌反应8小时。冷却，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤(10mL×5)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷29(100mg，白色固体)，产率：55.5％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)，8.02(q，2H)，7.71(q，2H)，7.17(d，2H)，4.14(d，2H)，3.90(d，2H)，3.56(d，2H)，3.10(s，3H)，2.39(t，2H)，1.72(s，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.24-1.21(m，1H)，0.93(t，3H).
实施例30
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(20mg，0.05mmol)，三乙胺(12mg，0.12mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冰浴下，滴加入2，3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(9mg，0.05mmol)，升至室温搅拌反应2小时，再加入碳酸钾(13mg，0.10mmol)，室温搅拌12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-[3-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷30(20mg，白色固体)，产率：76.0％。
MS m/z(ESI)：543.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.71(q，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.19(d，2H)，4.14(d，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.71(d，2H)，3.10(s，3H)，1.76(d，2H)，1.25-1.22(m，1H).
实施例31
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]苄腈
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(100mg，0.24mol)，(4-氰基苯基)硼酸(43mg，0.29mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(17mg，0.02mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(238mg，0.70mmol)，升温至120℃搅拌反应2小时。冷却，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]苄腈31(59mg，白色固体)，产率：56.0％。
MS m/z(ESI)：433.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.73-7.75(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，4.13-4.15(m，2H)，3.88-3.91(m，2H)，3.55-3.57(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，1.72(d，2H)，1.17-1.20(m，4H).
实施例32
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-2-氟-苄腈
第一步
(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸
将2-(2-二甲氨基乙氧基)-N，N-二甲基-乙胺(0.5mL，2.53mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冰浴下，加入2.53mL 2M异丙基氯化镁，搅拌20分钟。再加入2-氟-4-碘-苄腈32a(500mg，2.02mol)，升温至15℃反应2小时。将反应液冷却至0℃，再加入三异丙氧基硼烷(0.9mL，4.05mmol)，升至室温反应2小时。加入5mL 1M盐酸，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题粗产物(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸32b(310mg，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-2-氟-苄腈
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(100mg，0.24mol)，粗品(4-氰基-3-氟-苯基)硼酸32b(48mg，0.30mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18mg，0.02mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(238mg，0.70mmol)，升温至120℃搅拌反应2小时。冷却，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-2-氟-苄腈32(10mg，白色固体)，产率：9.1％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，2H)，7.69-7.72(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，4.13-4.16(m，2H)，3.96(d，2H)，3.63(d，2H)，2.48-2.52(m，2H)，1.76(d，2H)，1.26(d，1H)，1.18-1.21(m，3H).
实施例33
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将4-溴苯酚33a(100mg，0.58mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(127mg，0.64mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(42mg，0.05mmol)溶解于10m L1，4-二氧六环中，再加入三水合磷酸钾(462mg，1.73mmol)，升温至120℃搅拌反应2小时。加入25mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相。水相用5％氢氧化钠溶液洗涤(10mL)，滴加3M盐酸至反应液pH值为6～7，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题粗产物4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚33b(135mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：266.1[M+18]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(100mg，0.40mmol)和粗品4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚33b(120mg，0.40mmol)溶解于10mLN，N-二甲基乙酰胺中，再加入碳酸铯(262mg，0.80mmol)，升温至120℃搅拌反应10小时。加入25mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷33(70mg，白色固体)，产率：38.7％。
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，2H)，7.97-7.99(m，2H)，7.73-7.74(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，4.00-4.03(m，4H)，3.62-3.65(m，2H)，3.09(s，3H)，2.46-2.52(m，2H)，1.79(s，2H)，1.24-1.26(m，1H)，1.18-1.23(m，3H).
实施例34
5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
第一步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈
将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(250mg，0.70mmol)和溴化氰(114mg，1mmol)溶解于10mL氯仿中，再加入碳酸钾(398mg，2.50mmol)，升温至回流搅拌反应48小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题粗产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈34a(230mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：422.1[M+18]
第二步
5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈34a(200mg，0.50mol)和N’-羟基-2-甲基-丙脒(36mg，0.54mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入0.54mL 1M氯化锌的四氢呋喃溶液，沉降15分钟。将上述混合物溶于15mL 4M氯化氢的乙醇和水的混合溶剂中(V/V＝1∶1)，升温至回流搅拌反应1小时。加入过量的碳酸钠中和反应，过滤，加入乙酸乙酯20mL，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑34(102mg，白色固体)，产率：42.0％。
MS m/z(ESI)：490.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02-8.04(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.18-7.20(m，2H)，4.13-4.15(m，2H)，3.83-3.85(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，3.10(s，3H)，2.90-2.94(m，1H)，1.79(s，2H)，1.29-1.31(m，6H)，1.21(s，1H).
实施例35
4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]苄腈
将(1R，5S)-6-[(6-氯-3-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷13a(130mg，0.39mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(75mg，0.51mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(100mg，0.14mmol)和1.5mL 2M碳酸钠溶液溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至85℃搅拌反应20小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]苄腈35(109mg，白色固体)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI)：398.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.17(s，2H)，8.05(d，2H)，7.71(dd，3H)，7.28(dd，1H)，4.00(dd，4H)，3.58(d，2H)，2.46(q，2H)，1.78(s，2H)，1.64(s，1H)，1.18(t，3H).
实施例36
(1R，5S)-6-[(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(100mg，0.24mol)，嘧啶-5-基-硼酸(36mg，0.29mmol)和1，1，-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18mg，0.02mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环和1mL水的混合溶剂中，升温至120℃搅拌反应8小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷36(65mg，白色固体)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI)：410.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，3H)，8.20(s，2H)，7.77(d，2H)，4.12(d，2H)，3.73(d，2H)，3.44(d，2H)，2.40(q，2H)，1.71(s，2H)，1.11(t，3H)，0.90-0.89(m，1H).
实施例37
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
第一步
3-[4-(4-甲磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯18(100mg，0.20mmol)溶解于2mL 2M氯化氢甲醇溶液，搅拌反应5小时。反应液减压浓缩，得到标题粗产物3-[4-(4-甲磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷37a(85mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将粗品3-[4-(4-甲磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷37a(85mg，0.20mol)，2-氯-5-乙基-嘧啶(42mg，0.30mmol)和碳酸钾(82mg，0.60mol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷37(35mg，白色固体)，产率：34.0％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，2H)，7.99(t，4H)，7.67(d，2H)，4.63(s，2H)，4.58(t，1H)，3.26(s，3H)，2.43(q，2H)，2.33(d，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.97-1.94(m，4H)，1.30-1.23(m，3H).
实施例38，39
cis-(3aR，6aS)-5-[2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
trans-(3aR，6aS)-5-[2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
第一步
2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚
将粗品1-甲磺酰基哌嗪1f(4.30g，0.02mol)溶解于40mL二氯乙烷中，加入3-氟-4-羟基-苯甲醛(3g，0.02mol)，升至80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，冰浴下，加入乙酰基硼氢化钠(8.50g，0.04mol)，升至80℃搅拌反应3小时，再降至50℃反应12小时。降至室温，冰浴下，滴加100mL10％氢氧化钠溶液，滴加10％氯化氢溶液至反应液pH为7，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚38a(3.80g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：289.1[M+1]
第二步
cis-(3aR，6aS)-5-[2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
trans-(3aR，6aS)-5-[2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将粗品2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚38a(200mg，0.69mmol)和(3aR，6aS)-5-溴-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯15a(200mg，0.69mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(192mg，1.39mmol)，升温至150℃搅拌反应4小时。加入10mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备分离法纯化所得残余物，得到两种是构型翻转的异构体，分别是cis-(3aR，6aS)-5-[2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯38(60mg，白色固体)，产率：21.0％。trans-(3aR，6aS)-5-[2-氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯39(10mg，白色固体)，产率：3.0％。
MS m/z(ESI)：498.3[M+1]
381H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07-7.04(m，1H)，6.94(d，1H)，6.85(t，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.57(s，2H)，3.46(s，2H)，3.38-3.36(m，2H)，3.26-3.23(m，3H)，2.78(s，3H)，2.70(s，2H)，2.55-2.53(m，4H)，2.27(s，2H)，1.85(s，3H)，1.46(s，9H).
391H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.09-7.05(m，1H)，6.95(d，1H)，6.86(t，1H)，4.91-4.89(m，1H)，3.52-3.47(m，4H)，3.26-3.23(m，6H)，2.91(s，2H)，2.78(s，3H)，2.56-2.53(m，4H)，2.24-2.19(m，2H)，1.82-1.78(m，2H)，1.46(s，9H).
实施例40
4-[4-[[(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]氧基]-3，5-二氟-苯基]苯腈
将粗品(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯4a(210mg，0.50mol)，(4-氰基苯基)硼酸(110mg，0.75mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(36mg，0.05mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃搅拌反应3小时。过滤，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]氧基]-3，5-二氟-苯基]苯腈40(80mg，白色固体)，产率：36.4％。
MS m/z(ESI)：447.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，2H)，7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，7.09-7.14(m，2H)，4.93-4.96(m，1H)，3.82-3.87(m，2H)，3.69-3.73(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，2.49(q，2H)，2.33-2.36(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，1.21(t，3H).
实施例41
9-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷
第一步
7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇
将3-苄基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇20a(2g，8.57mmol，采用公知的方法“专利WO2010009195”制备而得)溶解于30mL甲醇中，加入氢氧化钯(1.81g，2.57mmol)，置换氢气3次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇41a(1.38g，棕色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：144.1[M+1]
第二步
3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇
将粗品7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇41a(1.23g，8.57mmol)溶解于20mL乙二酸二甲酯中，加入2-氯-5-乙基嘧啶(1.23g，8.57mmol)和碳酸钾(1.78g，12.86mmol)，150℃搅拌反应7小时。加入水30mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇41b(1.26g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：250.2[M+1]
第三步
[3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-基]甲基磺酸酯
冰浴下，将粗品3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-醇41b(1.26g，5.05mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.02g，10.10mmol)，滴加甲磺酰氯(0.87g，7.58mmol)，升至室温，反应2小时。加入水10mL，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-基]甲基磺酸酯41c(0.71g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：328.1[M+1]
第四步
9-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷
将粗品[3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-9-基]甲基磺酸酯41c(500mg，1.53mmol)，4-溴-2，6-二氟-苯酚(350mg，1.68mmol)和碳酸钾(420mg，3.05mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至150℃搅拌反应7小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷41d(200mg，淡黄色固体)，产率：29.9％。
MS m/z(ESI)：440.1[M+1]
第五步
9-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷
将9-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷41d(50mg，0.11mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(28mg，0.14mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(5mg，0.01mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，再加入磷酸钾(47mg，0.22mmol)，升温至120℃搅拌反应5小时。加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备纯化所得残余物，得到标题产物9-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷41(22mg，白色固体)，产率：39.3％。
MS m/z(ESI)：454.1[M-55]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.22(m，2H)，8.02-8.04(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，5.07-5.11(m，1H)，4.77-4.80(m，1H)，4.63-4.66(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，4.17-4.20(m，1H)，3.87-3.90(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.28-3.32(m，1H)，3.11(s，3H)，2.44-2.50(m，2H)，2.20(s，1H)，0.96(s，1H)，1.17-1.20(m，3H).
实施例42
3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
第一步
3-氧-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-羟基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯9b(5g，21.90mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶(7.10g，32.90mmol)，室温搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-氧-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42a(4.50g，淡绿色固体)，产率：91.0％。
MS m/z(ESI)：170.1[M-55]
第二步
3-亚甲基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
冰浴下，将1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液19.8mL加入至100mL含甲基三苯基溴化膦(7.14g，19.80mol)的四氢呋喃溶液中，搅拌1小时，再加入3-氧-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42a(3g，13.30mol)，缓慢升至室温搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-亚甲基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42b(2.30g，无色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
3-(羟基甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
冰浴下，将1M硼烷的四氢呋喃溶液6.2mL加入至10mL粗品3-亚甲基-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42b(1g，4.76mol)的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温搅拌反应12小时。缓慢加入5mL水，再加入14mL 2M氢氧化钠溶液和7mL 30％过氧化氢溶液，反应液加热至50℃，搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(羟基甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42c(0.81g，无色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3-(甲磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品3-(羟基甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42c(500mg，2.19mmol)溶解于5mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(663mg，6.57mmol)，滴加入甲磺酰氯(300mg，2.63mmol)，升至室温搅拌反应12小时。加入10mL水，有机相依次用1M盐酸(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(甲磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42d(620mg，无色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将粗品3-(甲磺酰氧基甲基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42d(600mg，1.88mmol)和4-溴-2，6-二氟-苯酚(469mg，2.25mmol)溶解于5mL乙二酸二甲酯中，再加入碳酸钾(778mg，5.64mmol)，升温至150℃搅拌反应4小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42e(150mg，白色固体)，产率：18.0％。
MS m/z(ESI)：376.0[M-55]
第六步
3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将3-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42e(150mg，0.35mol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(83mg，0.42mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(26mg，0.04mmol)溶解于6mL 1，4-二氧六环和水的混合溶剂(V/V＝5∶1)中，加入三水合磷酸钾(279mg，1.05mmol)，升至120℃搅拌反应7小时。过滤，滤液加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42(130mg，白色固体)，产率：73.0％。
MS m/z(ESI)：452.1[M-55]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.99(s，4H)，7.65(d，2H)，4.18-4.17(m，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.22(s，3H)，2.08-2.07(m，2H)，2.05-2.01(m，1H)，1.99-1.92(m，2H)，1.62-1.60(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.43(s，9H).
实施例43
3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
第一步
3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯42(70mg，0.14mmol)溶解于2mL 2M氯化氢甲醇溶液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到标题粗产物3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷43a(55mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷
将粗品3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷43a(55mg，0.12mol)，2-氯-5-乙基-嘧啶(26mg，0.19mmol)和碳酸铯(117mg，0.36mol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至120℃搅拌反应4小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-8-(5-乙基嘧啶-2-基)-8-氮杂双环并[3.2.1]辛烷43(31mg，白色固体)，产率：48.0％。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.25(s，2H)，7.99(s，4H)，7.65(d，2H)，4.59(s，2H)，4.21(t，2H)，3.27(s，3H)，2.45-2.42(m，2H)，2.14-2.11(m，2H)，2.03-2.01(m，1H)，1.76-1.74(m，2H)，1.62-1.58(m，2H)，1.30-1.26(m，2H)，1.15-1.12(m，3H).
实施例44
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-[(5-溴-2-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7f(590mg，2.69mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，滴加入5mL含60％氢化钠(129mg，5.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌1小时，反应液变成淡黄色，升温至50℃搅拌反应0.5小时。冷却至室温，再滴加入5mL 2，5-二溴吡啶(637mg，2.69mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[(5-溴-2-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷44a(219mg，白色固体)，产率：21.9％。
MS m/z(ESI)：377.2[M+1]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(5-溴-2-吡啶)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷44a(200mg，0.53mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(139mg，0.69mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(100mg，0.14mmol)和2mL 2M碳酸钠溶液溶解于10mL 乙二醇二甲醚中，升至80℃搅拌反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷44(110mg，白色固体)，产率：46.0％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，1H)，8.17(s，2H)，8.01(d，2H)，7.82(dd，1H)，7.73-7.69(m，2H)，6.87(d，1H)，4.30(d，2H)，3.96(d，2H)，3.57(d，2H)，3.09(s，3H)，2.46(q，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.31-1.23(m，1H)，1.18(t，3H).
实施例45
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[(5-哒嗪-4-基-2-吡啶)氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(6-氯-3-吡啶基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷13a(200mg，0.60mmol)，三叔丁基(哒嗪-4-基)锡(557mg，1.50mmol)和二(三苯膦基)二氯化钯(50mg，0.06mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升至110℃搅拌反应20小时。反应液冷却后加入100mL乙酸乙酯，依次用水(30mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[(5-哒嗪-4-基-2-吡啶)氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷45(80mg，黄色固体)，产率：35.7％。
MS m/z(ESI)：375.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，9.24(d，1H)，8.46(d，1H)，8.18(s，2H)，8.01(d，1H)，7.81(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.05(d，2H)，3.99(d，2H)，3.60(d，2H)，2.47(q，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.69-1.59(m，1H)，1.18(t，3H).
实施例46
(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
第一步
4-(四氮唑-1-基)苯酚
将4-氨基苯酚46a(5g，45.80mmo1)溶解于42mL乙酸中，依次加入原甲酸三乙酯(24.40mL，146.50mmol)和叠氮化钠(3.73g，57.30mmol)，搅拌10分钟，升至80℃搅拌反应1.5小时。加入30mL水和17mL 6M盐酸，冰浴下，缓慢加入6mL 25％的亚硝酸钠溶液，析出白色固体，抽滤，用水洗涤(60mL×2)，得到标题产物粗品4-(四氮唑-1-基)苯酚46b(6.30g，灰白色固体)，产率：85.0％。
MS m/z(ESI)：163.0[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将粗品cis-[(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-5-基]甲磺酸酐1d(160mg，0.51mmol)溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加入粗品4-(四氮唑-1-基)苯酚46b(75mg，0.46mmol)和碳酸钾(141mg，1.02mmol)，升温至100℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，用水洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯46(17mg，白色固体)，产率：10.0％。
MS m/z(ESI)：378.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.21(s，2H)，7.77(d，2H)，7.14(d，2H)，5.07-4.98(m，1H)，3.78-3.70(m，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.43-2.38(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.22(s，3H)，1.15-1.10(m，2H).
实施例47
(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将粗品(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3a(237mg，0.80mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加入粗品4-(四氮唑-1-基)苯酚46b(117mg，0.72mmol)和碳酸钾(221mg，1.60mmol)，升温至120℃搅拌反应2.5小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯47(40mg，白色固体)，产率：15.0％。
MS m/z(ESI)：378.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.19(s，2H)，7.68(d，2H)，7.00(d，2H)，5.04-4.94(m，1H)，3.77-3.69(m，2H)，3.67-3.60(m，2H)，2.97-2.90(m，2H)，2.48-2.45(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.29(s，3H)，1.23-1.18(m，2H).
实施例48
3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
第一步
(1R，5S)-(6-羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈
将碳酸氢钠(2.52g，30mmol)溶解于5mL水中，搅拌，冰水浴下，滴加入15mL粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(1.13g，10mmol)的二氯甲烷溶液，再滴加入1.50mL溴化氰(1.27g，12mmol)的二氯甲烷溶液，0℃反应40分钟，再升温至20℃搅拌2小时。加入10mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-(6-羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈48a(1.10g，桔黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：139.1[M+1]
第二步
[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将粗品(1R，5S)-(6-羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈48a(415mg，3mmol)和N’-羟基-2-甲基-丙胺(368mg，3.60mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，搅拌，滴加入3.60mL 1M氯化亚锌的四氢呋喃溶液，有大量白色固体生成。反应液减压浓缩，加入4.50mL 4M氯化氢的乙醇溶液，升温至80℃反应2小时。冷却，加入碳酸钠固体至反应液pH为6，过滤，用乙酸乙酯萃取(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇48b(270mg，无色油状物)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：224.1[M+1]
第三步
[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯
冰浴下，将[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇48b(250mg，1.10mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(6.4mL，3.30mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.2mL，2.20mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入水30mL，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(330mg，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：302.1[M+1]
第四步
6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇
将(4-甲磺酰基苯基)硼酸48d(1g，5mmol)和6-氯吡啶-3-醇(650mg，5mmol)溶解于30mL乙二醇二甲醚中，加入四三苯基膦钯(288mg，0.25mmol)和2M碳酸钠溶液7.5mL，100℃微波反应30分钟。反应液减压浓缩，加入水150mL，滴加1M盐酸至反应液pH值为5～6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇48e(420mg，白色固体)，产率：37.5％。
MS m/z(ESI)：249.6[M+1]
第五步
3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
将粗品[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(330mg，1.10mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加入6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇48e(275mg，1.10mmol)和碳酸钾(456mg，3.30mmol)，升温至90℃搅拌反应16小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)-2-吡啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑48(120mg，白色固体)，产率：24.0％。
MS m/z(ESI)：455.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.15(d，2H)，8.03(d，2H)，7.76(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.05(d，2H)，3.88(d，2H)，3.67-3.71(m，2H)，3.09(s，3H)，2.90-2.92(m，1H)，1.80-1.84(m，2H)，1.29(d，6H)，1.24-1.28(m，1H).
实施例49
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(6-氯-3-吡啶基)氧甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷13a(99mg，0.30mmol)，(4-吡啶)硼酸(44.30mg，0.36mmol)溶解于6mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，再依次加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)和四三苯膦钯(35mg，0.03mmol)，125℃微波反应30分钟。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷49(50mg，白色固体)，产率：44.6％。
MS m/z(ESI)：373.7[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，2H)，8.40(d，2H)，8.18(s，2H)，7.99(m，3H)，4.09(d，2H)，3.88(d，2H)，3.64(d，2H)，2.49(m，2H)，1.85(d，2H)，1.19(m，4H).
实施例50
(1R，5S)-6-[[2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将4-溴-2-氯-苯酚50a(500mg，2.40mol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(531mg，2.60mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(35mg，0.05mmol)和三水合磷酸钾(1.30g，4.80mmol)溶解于50mL 1，4-二氧六环中，升温至回流搅拌反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚50b(400mg，白色固体)，产率：58.7％。MS m/z(ESI)：300.1[M+18]
第二步
(1R，5S)-6-[[2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(105mg，0.35mmol)和2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚50b(100mg，0.35mmol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，再加入碳酸铯(230mg，0.70mmol)，升温至150℃搅拌反应8小时。冷却，加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤(10mL×5)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷50(100mg，白色固体)，产率：58.4％。
MS m/z(ESI)：484.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，2H)，8.00(q，2H)，7.72(q，2H)，7.64(d，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.02(d，1H)，4.11(d，2H)，3.99(d，2H)，3.60(d，2H)，3.09(s，3H)，2.47(q，2H)，1.83-1.82(m，2H)，1.28-1.25(m，1H)，1.19(t，3H).
实施例51
2-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，3-苯并噁唑
将粗品(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(20mg，0.05mmol)，三乙胺(15mg，0.15mmol)加入至5mL二氯甲烷中，冰浴下，加入1mL 2-氯-1，3-苯并噁唑(8mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应2小时，再加入碳酸钾(13mg，0.10mmol)，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，3-苯并噁唑51(20mg，白色固体)，产率：41.6％。
MS m/z(ESI)：497.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(q，2H)，7.71(q，2H)，7.39(d，1H)，7.26(d，1H)，7.20-7.16(m，3H)，7.04-7.02(m，1H)，4.15(d，2H)，3.96(d，2H)，3.75(d，2H)，3.10(s，3H)，1.82-1.81(m，2H)，1.26-1.25(m，1H).
实施例52
(1R，5S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷19a(20mg，0.05mmo1)，5-溴-2-氯-嘧啶(12mg，0.06mmol)和碳酸铯(41mg，0.13mmol)加入至5mL N，N-二甲基乙酰胺中，升至150℃搅拌反应8小时。冷却，加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤(10mL×5)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-6-[[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷52(20mg，白色固体)，产率：80.0％。
MS m/z(ESI)：536.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，2H)，8.02(d，2H)，7.70(d，2H)，7.18(d，2H)，4.14(d，2H)，3.90(d，2H)，3.58(d，2H)，3.10(s，3H)，1.77-1.75(m，2H)，1.18-1.16(m，1H).
实施例53
(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
第一步
(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-溴-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯15a(1g，3.50mmol)，4-溴-2，6-二氟-苯酚(0.72g，3.50mmol)和碳酸钾(966mg，7.0mmol)加入至10mLN，N-二甲基乙酰胺中，升至100℃搅拌反应12小时。冷却，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯53a(1g，白色固体)，产率：68.5％。
MS m/z(ESI)：364.0[M-55]
第二步
(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯
将(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯53a(500mg，1.20mol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(311mg，1.56mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(88mg，0.12mmol)和三水合磷酸钾(958mg，3.60mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升温至回流搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯53(380mg，白色固体)，产率：64.0％。
MS m/z(ESI)：438.1[M-55]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，2H)，7.75(d，2H)，7.17-7.15(m，2H)，4.92-4.89(m，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.10(s，3H)，2.69(s，2H)，2.26-2.25(m，2H)，1.92-1.89(m，2H)，1.48(s，9H).
实施例54，55
cis-(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
trans-(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
第一步
2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚
将粗品1-甲磺酰基哌嗪1f(636mg，3.20mmol)和3，5-二氟-4-羟基-苯甲醛(500mg，3.20mmol)溶解于10mL二氯乙烷中，升温至80℃搅拌反应2小时，冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.40g，6.40mmol)，升温至80℃搅拌反应12小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH值为9，二氯甲烷萃取(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚54a(500mg，白色固体)，产率：51％。
第二步
cis-(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
trans-(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯酚54a(100mg，0.33mmol)，(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3a(97mg，0.33mmol)和碳酸钾(91mg，0.66mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，，升至100℃搅拌反应12小时。冷却，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到一对非对映异构体产物，分别是cis-(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯54(30mg，白色固体)，trans-(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基]苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯55(10mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：522.3[M+1]
541H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，6.85(d，2H)，4.84-4.78(m，1H)，3.83-3.78(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)，3.45(s，2H)，3.27-3.25(m，4H)，2.79(s，5H)，2.56-2.54(m，4H)，2.48-2.46(m，2H)，2.32-2.29(m，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.20(t，3H).
551H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，6.91-6.86(m，2H)，4.92(s，1H)，3.70-3.67(m，2H)，3.52-3.47(m，4H)，3.28-3.25(m，4H)，3.13-3.11(m，2H)，2.79(s，3H)，2.57-2.55(m，4H)，2.47-2.45(m，2H)，2.32-2.29(m，2H)，1.78-1.13(m，2H)，1.20-1.17(t，3H).
实施例56
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]苄胺
将4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]苄腈31(20mg，46μmol)和氢氧化钾(3.89mg，69μmol)溶解于20mL甲醇中，再加入1mL 30％过氧化氢，搅拌反应2小时。冷却，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]苄胺56(15mg，白色固体)，产率：75.0％。
MS m/z(ESI)：451.5[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，2H)，7.89(d，2H)，7.60-7.62(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)，4.12-4.14(m，2H)，3.94-3.97(m，2H)，3.60-3.62(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，1.75(s，2H)，1.26(s，1H)，1.17-1.22(m，3H).
实施例57
4-[5-氯-4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-氧-1-吡啶]-2-氟-苄腈
第一步
4-(5-氯-4-羟基-2-氧-1-吡啶)-2-氟-卞腈
将5-氯-4-羟基-1H-吡啶-2-酮57a(177mg，1.21mmol)，2-氟-4-碘-卞腈(300mg，1.21mmol)，1，10-二氮杂菲(44mg，0.24mmol)，碳酸钾(334mg，2.40mmol)和碘化亚铜(46mg，0.24mmol)加入至20mL二甲基亚砜中，升至140℃搅拌反应3小时。冷却，加入50mL水，滴加1M氯化氢溶液至反应液pH值为2，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-氯-4-羟基-2-氧-1-吡啶)-2-氟-卞腈57b(71mg，黄色固体)，产率：22.0％。
MS m/z(ESI)：265.1[M+1]
第二步
4-[5-氯-4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-氧-1-吡啶]-2-氟-苄腈
将4-(5-氯-4-羟基-2-氧-1-吡啶)-2-氟-卞腈57b(71mg，0.30mmol)，粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(80mg，0.30mmol)和碳酸铯(175mg，0.62mmol)加入至10mLN，N-二甲基甲酰胺中，升至90℃搅拌反应6小时。冷却，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[5-氯-4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-氧-1-吡啶]-2-氟-苄腈57(10mg，浅黄色固体)，产率：8.0％。
MS m/z(ESI)：466.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，8.05(s，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.02-7.06(m，2H)，6.51(s，1H)，4.10-4.12(m，2H)，3.99-4.02(m，2H)，3.59-3.62(m，2H)，2.45-2.51(m，2H)，1.83(s，2H)，1.27(s，1H)，1.17-1.21(m，3H).
实施例58
(1R，5S)-6-[[2，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
2，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将4-溴-2，5-二氟-苯酚58a(500mg，2.34mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(479mg，2.34mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(175mg，0.20mmol)和碳酸铯(2.34g，7mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃搅拌反应2小时。冷却，加入60mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，滴加4M氢氧化钠溶液至反应液pH值为3，萃取分离，水相滴加1M氯化氢溶液至反应液pH值为6，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚58b(900mg，灰色固体)，产率：66.0％。
MS m/z(ESI)：302.1[M+18]
第二步
(1R，5S)-6-[[2，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品2，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚58b(100mg，0.35mmol)，粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(105mg，0.35mmol)和碳酸铯(339mg，0.70mmol)加入至10mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至90℃搅拌反应3小时。冷却，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷58(30mg，白色固体)，产率：17.7％。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，2H)，8.00(d，2H)，7.70(d，2H)，7.18-7.23(m，1H)，6.79-6.83(m，1H)，4.02-4.06(m，4H)，3.62-3.64(m，2H)，3.09(s，3H)，2.46-2.52(m，2H)，1.82(s，2H)，1.24-1.27(m，1H)，1.18-1.22(m，3H).
实施例59
(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
第一步
(3aR，6aS)-5-(4-溴苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将(3aR，6aS)-5-溴-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯3a(300mg，1mmol)，4-溴苯酚(175mg，1mmol)和碳酸钾(280mg，2mmol)加入至10mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至120℃搅拌反应5小时。冷却，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(3aR，6aS)-5-(4-溴苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯59a(350mg，棕色油状)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：388.1[M+1]
第二步
(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将粗品(3aR，6aS)-5-(4-溴苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯59a(350mg，0.90mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(216mg，1.10mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(66mg，0.09mmol)和碳酸铯(880mg，2.70mmol)溶解于15mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃搅拌反应5小时。冷却，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-5-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯59(30mg，白色固体)，产率：7.2％。
MS m/z(ESI)：464.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，2H)，7.97(d，2H)，7.71(d，2H)，7.51(d，2H)，6.90(d，2H)，4.89-4.94(m，1H)，3.79-3.84(m，2H)，3.65-3.68(m，2H)，3.09(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，2.48(q，2H)，2.38-2.45(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，1.20(t，3H).
实施例60
(1R，5S)-6-[(2，6-二氟-4-哒嗪-4-基-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
2，6-二氟-4-哒嗪-4-基-苯酚
将4-溴-2，6-二氟-苯酚60a(100mg，0.48mmol)，三叔丁基(哒嗪-4-基)锡(196mg，0.53mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(10mg，0.01mmol)溶解于5mL1，4-二氧六环中，升温至110℃搅拌反应10小时。冷却，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2，6-二氟-4-哒嗪-4-基-苯酚60b(72mg，浅黄色固体)，产率：72.7％。MS m/z(ESI)：208.8[M+1]
第二步
(1R，5S)-6-[(2，6-二氟-4-哒嗪-4-基-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将2，6-二氟-4-哒嗪-4-基-苯酚60b(45mg，0.22mmol)，粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(64mg，0.22mmol)和碳酸铯(141mg，0.43mmol)加入至10mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至90℃搅拌反应3小时。冷却，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[(2，6-二氟-4-哒嗪-4-基-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷60(15mg，白色固体)，产率：16.9％。
MS m/z(ESI)：410.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41-9.43(m，1H)，9.26-9.28(m，1H)，8.17-8.19(m，2H)，7.58-7.60(m，1H)，7.24-7.26(m，2H)，4.17-4.19(m，2H)，3.90-3.93(m，2H)，3.56-3.59(m，2H)，2.44-2.50(m，2H)，1.63-1.65(m，2H)，1.23-1.26(m，1H)，1.16-1.20(m，3H).
实施例61
(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-(4-氰基苯基)苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯
将粗品(3aR，6aS)-5-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯4a(210mg，0.50mmol)，(4-氰基苯基)硼酸(110mg，0.75mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(36mg，0.05mmol)和磷酸钾(400mg，1.50mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，升温120℃搅拌反应3小时。过滤，滤液加入20mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3aR，6aS)-5-[2，6-二氟-4-(4-氰基苯基)苯氧基]-2-(5-乙基嘧啶-2-基)-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-环戊并[c]吡咯61(80mg，白色固体)，产率：36.4％。
MS m/z(ESI)：447.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.61-7.59(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，4.96-4.93(m，1H)，3.87-3.69(m，4H)，2.85(s，2H)，2.52-2.46(m，2H)，2.36-2.33(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.21-1.19(m，3H)
实施例62
2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
第一步
4-甲烯基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将三苯基甲基溴化膦(1.80g，0.05mol)加入至100mL四氢呋喃中，冰浴下，加入叔丁醇钾(5.60g，0.05mol)，搅拌30分钟，加热回流1小时，再冰浴冷却至0℃，滴加20mL 4-氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯62a(5g，0.03mol)的四氢呋喃溶液，升温至回流搅拌反应4小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-甲烯基哌啶-1-羧酸叔丁酯62b(4.20g，无色油状)，产率：86.0％。
第二步
2-氧基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将4-甲烯基哌啶-1-羧酸叔丁酯62b(1g，5.10mmol)和锌-铜(4.30g，66mmol)加入至20mL乙醚中，滴加10mL三氯乙酰氯(4.70g，26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应12小时。冰浴下，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，过滤，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩。加入50mL 2M氯化铵的甲醇溶液，分批加入活化锌粉(16g，0.25mol)，室温反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氧基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62c(600mg，白色固体)，产率：50.0％。
第三步
2-羟基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将2-氧基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62c(600mg，2.53mmol)溶解于10mL甲醇中，冰浴下，加入硼氢化钠(187mg，5.06mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入20mL 1M盐酸，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-羟基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62d(410mg，无色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：186.1[M-55]
第四步
2-甲磺酰基氧基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品2-羟基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62d(200mg，0.82mmol)溶解于5mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(248mg，2.46mmol)，滴加甲磺酰氯(141mg，1.24mmol)，升至室温，搅拌反应1.5小时。加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-甲磺酰基氧基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62e(215mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯酚
将4-溴-2，6-二氟-苯酚62f(500mg，2.83mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(690mg，3.40mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(204mg，0.28mmol)和三水合磷酸钾(1.90g，7.20mmol)溶解于12mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，升温至120℃搅拌反应5小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯酚62g(570mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：302.1[M+18]
第六步
2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将粗品2-甲磺酰基氧基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62e(215mg，0.67mmol)，粗品2，6-二氟-4-(甲磺酰基苯基)苯酚62g(191mg，0.67mmol)和碳酸钾(277mg，2mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用水(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62(250mg，白色固体)，产率：73.0％。
MS m/z(ESI)：408.2[M+1-100]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ7.99(s，4H)，7.64(d，2H)，4.83-4.80(m，1H)，3.32(s，3H)，3.25-3.14(m，2H)，2.33-2.28(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.53-1.50(m，2H)，1.47-1.35(m，9H)，1.30-1.26(m，2H)，1.15-1.12(m，2H).
实施例63
2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷
第一步
2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷
将2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62(150mg，0.29mmol)溶解于2mL 4M盐酸甲醇溶液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷63a(120mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷
将粗品2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷63a(120mg，0.27mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-氯-5-乙基-嘧啶(42mg，0.29mmol)和碳酸铯(263mg，0.81mmol)，升至150℃搅拌反应5小时。冷至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(5mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷63(75mg，黄色固体)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI)：234.1[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.25(s，2H)，7.99(s，4H)，7.64(d，2H)，4.86-4.84(m，1H)，3.32(s，3H)，3.25-3.14(m，2H)，2.33-2.28(m，2H)，2.08-2.06(m，2H)，1.96-1.91(m，2H)，1.53-1.50(m，2H)，1.30-1.26(m，2H)，1.21-1.19(m，2H)，1.13-1.12(m，3H).
实施例64
2-[[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]甲基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
第一步
2-(羟基甲基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将4-甲烯基哌啶-1-羧酸叔丁酯62b(500mg，2.10mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下，加入9-硼杂双环-[3.3.1]壬烷(12.7mL，6.30mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。冰浴下，加入1mL水，2mL 3M氢氧化钠和2mL过氧化氢，继续反应1小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(羟基甲基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯64a(550mg，无色粘稠)，产率：100.0％。
MS m/z(ESI)：200.1[M-55]
第二步
2-[[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]甲基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将2-(羟基甲基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯64a(200mg，0.78mmol)溶解于15mL甲苯中，搅拌，加入粗品4-(四氮唑-1-基)苯酚46b(127mg，0.78mmol)，再依次加入三苯基膦(411mg，1.57mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(238mg，1.18mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]甲基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯64(110mg，白色固体)，产率：34.0％。
MS m/z(ESI)：400.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.07-7.05(m，2H)，4.00(d，2H)，3.85-3.81(m，2H)，3.32-3.30(m，2H)，2.79-2.76(m，1H)，2.04-2.01(m，2H)，1.73-1.70(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.46(s，9H).
实施例65
2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将粗品2-羟基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62d(150mg，0.62mmol)溶解于15mL甲苯中，搅拌，加入粗品4-(四氮唑-1-基)苯酚46b(101mg，0.62mmol)，再依次加入三苯基膦(328mg，1.25mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(189mg，0.93mmol)，加热至65℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯65(100mg，白色固体)，产率：96.0％。
MS m/z(ESI)：286.1[M+1-100]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，6.98-6.95(m，2H)，4.78-4.75(m，1H)，3.42-3.38(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，2.49-2.45(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.60-1.56(m，4H)，1.47(s，9H).
实施例66
(1R，5S)-6-[[4-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(70mg，0.17mmol)，(6-氯-3-吡啶基)硼酸(27mg，0.17mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(12.40mg，0.02mmol)和碳酸铯(167mg，0.51mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃，搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[4-(6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷66(20mg，褐色固体)，产率：26.7％。
MS m/z(ESI)：443.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，2H)，8.16(s，2H)，7.76-7.78(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.10-7.12(m，1H)，4.12-4.14(m，2H)，3.87-3.90(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，1.72(s，2H)，1.26(s，1H)，1.16-1.20(m，3H).
实施例67
2-[2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]乙基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
第一步
2-(2-乙氧基-2-氧-亚乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将60％氢化钠(92mg，2.30mmol)加入至10mL苯中，缓慢滴加入膦酰基乙酸三乙酯(414μL，2.10mmol)，搅拌1小时，缓慢加入2-氧基-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯62c(500mg，2.10mmol)，升温至65℃，搅拌反应30分钟。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(2-乙氧基-2-氧-亚乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67a(700mg，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-(2-乙氧基-2-氧-乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将粗品2-(2-乙氧基-2-氧-亚乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67a(700mg，2.30mmol)溶于50mL甲醇中，加入钯/碳(70mg，10％)，加压氢化，反应12小时。冷至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(2-乙氧基-2-氧-乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67b(598mg，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：212.2[M+1-100]
第三步
2-(2-羟基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将四氢铝锂(146mg，3.84mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下，慢慢加入10mL 2-(2-乙氧基-2-氧-乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67b(598mg，1.92mmol)的四氢呋喃溶液，加毕，反应12小时。缓慢滴入0.5mL饱和氯化铵溶液，过滤，收集滤液，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(2-羟基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67c(500mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：214.1[M-55]
第四步
2-[2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]乙基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将粗品2-(2-羟基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67c(200mg，0.74mmol)溶解于15mL甲苯中，搅拌，加入粗品4-(四氮唑-1-基)苯酚46b(108mg，0.67mmol)，再依次加入三苯基膦(387mg，1.48mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.2mL，1.11mmol)，室温搅拌12小时，再加热至65℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]乙基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67(40mg，黄色固体)，产率：13.0％。
MS m/z(ESI)：414.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，3.96(t，2H)，3.38-3.23(m，4H)，2.45(dt，1H)，2.08-1.99(m，2H)，1.93(dd，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40(d，2H).
实施例68
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将4-溴-2-甲基-苯酚68a(300mg，1.60mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(321mg，1.60mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(117mg，0.16mmol)和碳酸铯(1.57g，4.81mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃，搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚68b(350mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：280.1[M+18]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚68b(100mg，0.38mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(113mg，0.38mmol)和碳酸铯(248mg，0.76mmol)，升温至90℃，搅拌反应4小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷68(130mg，白色固体)，产率：73.8％。
MS m/z(ESI)：464.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，2H)，7.96-7.99(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.40-7.42(m，2H)，6.88-6.90(m，1H)，4.01-4.03(m，4H)3.60-3.62(m，2H)，3.09(s，3H)，2.49-2.51(m，2H)，2.31(s，3H)，1.82(s，2H)，1.26(s，1H)，1.19-1.24(m，3H).
实施例69
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
(1R，5S)-6-甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
干冰浴下，将草酰氯(143mg，0.13mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，缓慢滴加二甲基亚砜(190mg，2.44mmol)，搅拌反应10分钟，随后滴加4mL粗品(1R，5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16a(200mg，0.94mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应30分钟。再滴加三乙胺(470mg，4.69mmol)，逐渐升至室温，搅拌反应2小时。加入10mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69a(210mg，浅黄色粘稠物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(1R，5S)-6-(1-羟基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品(1R，5S)-6-甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69a(200mg，0.94mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，缓慢滴加0.6mL 3M甲基溴化镁，升至室温，搅拌反应2小时。加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×4)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(1-羟基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69b(180mg，浅黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：172.1[M-55]
第三步
(1R，5S)-6-(1-甲磺酰基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品(1R，5S)-6-(1-羟基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69b(180mg，0.79mmol)溶解于5mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(160mg，1.58mmol)和4-二甲氨基吡啶(5mg，cat.)，滴加入甲磺酰氯(140mg，1.19mmol)，升温至室温，搅拌反应12小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(1-甲磺酰基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69c(190mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：250.1[M-55]
第四步
(1R，5S)-6-[1-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将4-溴-2，6-二氟-苯酚(180mg，0.87mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品(1R，5S)-6-(1-甲磺酰基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69c(190mg，0.79mmol)和碳酸铯(510mg，1.58mmol)，升至100℃搅拌反应2小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[1-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69d(190mg，白色固体)，产率：57.6％。
MS m/z(ESI)：364.0[M-55]
第五步
(1R，5S)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-[1-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69d(190mg，0.45mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(109mg，0.55mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(33mg，0.05mmol)和碳酸铯(440mg，1.35mmol)溶解于6mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃，搅拌反应5小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69e(120mg，白色固体)，产率：59.1％。
MS m/z(ESI)：438.1[M-55]
第六步
(1R，5S)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
冰浴下，将(1R，5S)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯69(120mg，0.24mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，滴加入5mL 4M盐酸甲醇溶液，升温至室温，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷69f(100mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷69f(100mg，0.23mmol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，依次加入2，5-二氯嘧啶(42mg，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(90mg，0.70mmol)，升温至140℃，搅拌反应7小时。加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用1M氯化氢溶液(15mL)，饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[(1R)-1-[2，6-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷69(52mg，白色固体)，产率：44.4％。
MS m/z(ESI)：506.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，2H)，8.06-8.08(m，2H)，7.75-7.77(m，2H)，7.22-7.24(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，3.85-3.88(m，1H)，3.61-3.64(m，1H)，3.51-3.54(m，1H)，3.14(s，3H)，1.65-1.70(m，2H)，1.52-1.53(m，3H)，1.08-1.10(m，1H).
实施例70
(1R，5S)-6-[[3，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
3，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚
将4-溴-3，5-二氟-苯酚70a(500mg，2.40mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(478mg，2.40mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(174mg，0.24mmol)和碳酸铯(2.34g，7.20mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃，搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚70b(519mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：283.0[M-1]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品3，5-二氟-4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚70b(100mg，0.35mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(105mg，0.35mmol)和碳酸铯(230mg，0.70mmol)，升温至90℃，搅拌反应4小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[2-甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷70(68mg，白色固体)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，8.00(d，2H)，7.65(d，2H)，6.57-6.59(m，2H)，4.00-4.02(m，2H)，3.93-3.96(m，2H)，3.60-3.63(m，2H)，3.10(s，3H)，2.46-2.52(m，2H)，1.77(s，2H)，1.24-1.27(m，1H)，1.18-1.22(m，3H).
实施例71
(1R，5S)-6-[[3，5-二氟-4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(90mg，2.19mmol)，4-吡啶基硼酸(27mg，2.19mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(16mg，0.22mmol)和碳酸铯(214mg，6.58mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升温120℃搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[3，5-二氟-4-(4-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷71(70mg，白色固体)，产率：22.0％。
MS m/z(ESI)：409.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，2H)，8.20(s，2H)，7.47(s，2H)，7.21-7.23(m，2H)，4.15-4.17(m，2H)，3.91-3.94(m，2H)，3.57-3.60(m，2H)，2.45-2.51(m，2H)，1.74(s，2H)，1.26(s，1H)，1.17-1.21(m，3H).
实施例72
7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-[2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]乙基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷
第一步
2-(7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)乙醇
将粗品2-(2-羟基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯67c(200mg，0.74mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，滴加入三氟乙酸(114μL，1.48mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)乙醇72a(200mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
2-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基]乙醇
将粗品2-(7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基)乙醇72a(200mg，1.18mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-氯-5-乙基-嘧啶(168mg，1.18mmol)和碳酸钾(408mg，2.90mmol)，升温至130℃，搅拌反应3小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基]乙醇72b(136mg，白色固体)，产率：42.0％
MS m/z(ESI)：276.2[M+1]
第三步
7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-[2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]乙基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷
将2-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-基]乙醇72b(136mg，0.49mmol)溶解于15mL甲苯中，搅拌，加入粗品4-(四氮唑-1-基)苯酚46b(72mg，0.44mmol)，再依次加入三苯基膦(256mg，0.98mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(145μL，0.74mmol)，室温搅拌12小时，再加热至65℃，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-[2-[4-(四氮唑-1-基)苯氧基]乙基]-7-氮杂螺环[3.5]壬烷72(17mg，白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：420.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.15(s，2H)，7.61-7.53(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，3.97(t，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.69-3.62(m，2H)，2.46(td，3H)，2.13-2.04(m，2H)，1.95(dd，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.59-1.49(m，4H)，1.17(t，3H).
实施例73
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯基]苯甲腈
第一步
4-(4-羟基苯基)苯甲腈
将(4-氰基苯基)硼酸73a(1g，6.80mmol)，4-溴苯酚(911mg，5.30mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(387mg，0.53mmol)和三水合磷酸钾(4.23g，4.23mmol)溶解于15mL 1，4-二氧六环中，升温至回流搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-羟基苯基)苯甲腈73b(840mg，白色固体)，产率：83.0％。
MS m/z(ESI)：193.8[M-1]
第二步
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯基]苯甲腈
将4-(4-羟基苯基)苯甲腈73b(100mg，0.50mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(137mg，0.46mmol)和碳酸铯(325mg，1mmol)，升温至80℃，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯基]苯甲腈73(35mg，白色固体)，产率：19.0％。
MS m/z(ESI)：397.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，7.71-7.63(m，4H)，7.53(d，2H)，7.00(d，2H)，4.02-3.97(m，4H)，3.63-3.60(m，2H)，2.51-2.45(m，2H)，1.78(s，2H)，1.26-1.18(m，4H)
实施例74
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-乙磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-(4-乙磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯酚
将4-溴-2，6-二氟-苯酚74a(500mg，2.39mmol)，(4-乙磺酰基苯基)硼酸(512mg，2.39mmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(175mg，0.20mmol)和碳酸铯(2.34g，7.18mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升温至120℃，搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(4-乙磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯酚74b(200mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：297.0[M-1]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-乙磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品4-(4-乙磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯酚74b(100mg，0.30mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(100mg，0.30mmol)和碳酸铯(328mg，1mmol)，升至90℃搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-乙磺酰基苯基)-2，6-二氟-苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷74(20mg，白色固体)，产率：12.5％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.97-7.99(m，2H)，7.69-7.72(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)，4.14-4.16(m，2H)，3.88-3.91(m，2H)，3.55-3.57(m，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，1.72(s，2H)，1.30-1.34(m，3H)，1.26-1.23(m，1H)，1.17-1.20(m，3H).
实施例75
N-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基]-5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺
第一步
(1R，5S)-6-(溴甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(219mg，1mmol)和四溴化碳(500mg，1.50mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三苯基膦(393mg，1.50mmol)，搅拌反应3小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-(溴甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷75a(260mg，无色晶体)，产率：92.2％。MS m/z(ESI)：284.0[M+1]
第二步
5-溴哌嗪-2-胺
冰浴下，将哌嗪-2-胺75b(11.87g，12.50mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(22.20g，125mmol)，搅拌反应2小时。加入100mL饱和碳酸钠溶液淬灭反应，分液，有机相依次用饱和碳酸钠溶液洗涤(50mL×1)，水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-溴哌嗪-2-胺75c(13g，黄色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：173.9[M+1]
第三步
5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺
将5-溴哌嗪-2-胺75c(1g，5.60mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(1.14g，5.60mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(130mg，0.12mmol)和8mL 2M碳酸钠溶液溶解于28mL 1，4-二氧六环和甲醇的混合溶剂(V/V＝5∶2)中，升至100℃搅拌反应3小时。加入15mL水，抽滤，滤饼用水洗涤(40mL×2)，滤饼用120mL乙酸乙酯打浆，搅拌20分钟，抽滤，得到粗品标题产物5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺75d(1.40g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]
第四步
N-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基]-5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺
将粗品5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺75d(100mg，0.40mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入60％氢化钠(40mg，1mmol)，升至40℃搅拌反应0.5小时。冷却至室温，加入(1R，5S)-6-(溴甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷75a(80mg，0.28mmol)，搅拌反应40分钟。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基]-5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺75(30mg，淡黄色固体)，产率：23.8％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.22(s，2H)，8.11(d，2H)，8.03(d，3H)，3.99(d，2H)，3.61(d，2H)，3.51-3.38(m，2H)，3.12(s，3H)，2.50(q，2H)，1.74(s，3H)，1.22(t，3H)，1.13(m，1H).
实施例76
N-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基]-N-甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺
将N-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基]-5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺75(36mg，0.08mmol)溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入60％氢化钠(10mg，0.25mmol)，搅拌反应0.5小时，再加入碘甲烷(14mg，0.10mmol)，搅拌反应20分钟。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基]-N-甲基-5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺76(17mg，淡黄色固体)，产率：45.9％。
MS m/z(ESI)：465.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.18(d，3H)，8.12(d，2H)，8.03(d，2H)，3.94(d，2H)，3.68(d，2H)，3.56(d，2H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H)，2.48(q，2H)，1.73(s，2H)，1.20(t，3H)，1.14-1.02(m，1H).
实施例77
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)三唑-1-基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-(叠氮甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷将粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(2.20g，7.40mmol)和叠氮化钠(1.20g，18mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至80℃搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(叠氮甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷77a(380mg，褐色油状)，产率：23.0％。
MS m/z(ESI)：245.1[M+1]
第二步
三甲基-[2-(4-甲磺酰基)乙炔基]硅烷
将1-溴-4-甲磺酰基-苯77b(1g，4.20mmol)，三乙胺(1.20g，12.60mmol)，碘化亚铜(71mg，0.40mmol)和二(三苯膦基)二氯化钯(118mg，0.20mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴冷却下，滴加乙炔基(三甲基)硅烷(458mg，4.70mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，依次用1M氯化铵溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物三甲基-[2-(4-甲磺酰基)乙炔基]硅烷77c(1g，淡黄色固体)，产率：93.4％。
MS m/z(ESI)：270.1[M+18]
第三步
1-乙炔基-4-甲磺酰基-苯
将三甲基-[2-(4-甲磺酰基)乙炔基]硅烷77c(1g，4mmol)碳酸钾(2.20g，16mmol)溶解于20mL甲醇中，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-乙炔基-4-甲磺酰基-苯77d(400mg，黄色固体)，产率：56.3％。
MS m/z(ESI)：198.1[M+18]
第四步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)三唑-1-基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-(叠氮甲基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷77a(100mg，0.40mmol)，1-乙炔基-4-甲磺酰基-苯77d(74mg，0.40mmo1)，溴化亚铜(12mg，0.08mmol)和三乙胺(81mg，0.80mmol)溶解于5mL乙腈中，滴加1mL水，搅拌反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)三唑-1-基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷77(85mg，白色固体)，产率：55.0％。MS m/z(ESI)：424.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，8.07-8.00(m，4H)，7.97(s，1H)，4.42(d，2H)，3.98(d，2H)，3.59(d，2H)，3.10(s，3H)，2.50-2.45(m，2H)，1.87(s，2H)，1.34-1.31(m，1H)，1.19(t，3H).
实施例78
(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将粗品4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚33b(250mg，0.80mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16b(293mg，0.80mmol)和碳酸铯(656mg，1.60mmol)，升至90℃搅拌反应4小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯78(200mg，白色固体)，产率：56.0％。
MS m/z(ESI)：388.1[M-55]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.99(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，6.98-7.00(m，2H)，3.86-4.00(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，3.39-3.40(m，2H)，3.09(s，3H)，1.59(s，2H)，1.40(s，9H)，1.17(s，1H).
实施例79
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯基]苯甲酰胺
将4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯基]苯甲腈73(5mg，12.60μmol)和氢氧化钾(1mg，18.90μmol)溶解于5mL乙醇中，加入过氧化氢0.50mL，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯基]苯甲酰胺79(3mg，白色固体)，产率：57.7％。
MS m/z(ESI)：415.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，7.99(s，1H)，7.91-7.94(m，2H)，7.65-7.70(m，4H)，7.32(s，1H)，7.03-7.05(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，3.78-3.81(m，2H)，3.45-3.48(m，2H)，2.38-2.40(m，2H)，1.77(s，2H)，1.13(s，1H)，1.09-1.11(m，3H).
实施例80
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[(1R)-1-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-苯甲醛
干冰浴下，将草酰氯(174mg，1.37mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，缓慢滴加二甲基亚砜(232mg，2.97mmol)，反应10分钟后，滴加5mL粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7f(250mg，1.14mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应30分钟。再滴加三乙胺(576mg，5.71mmol)，逐渐升至室温，搅拌反应2小时。加入10mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-苯甲醛80a(100mg，白色固体)，产率：40.3％。
MS m/z(ESI)：218.2[M+1]
第二步
1-[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]乙醇
冰浴下，将(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-苯甲醛80a(100mg，0.46mmol)加入至5mL四氢呋喃中，缓慢滴加0.3mL 3M甲基溴化镁，逐渐升至室温，搅拌反应2小时。加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]乙醇80b(100mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：234.2[M+1]
第三步
(1R，5S)-6-(1-氯乙基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
冰浴下，将1-[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]乙醇80b(100mg，0.43mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1mL，0.86mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.1mL，0.64mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入二氯甲烷10mL，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(1-氯乙基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷80c(100mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：252.1[M+1]
第四步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[(1R)-1-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚33b(109mg，0.44mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品(1R，5S)-6-(1-氯乙基)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷80c(100mg，0.40mmol)和碳酸铯(325mg，1mmol)，升至110℃搅拌反应4小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[(1R)-1-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷80(70mg，白色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI)：464.2[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)8.20(s，2H)，7.95(dd，4H)，7.69(d，2H)，7.07(d，2H)，4.25-4.32(m，1H)，3.73-3.78(m，2H)，3.39-3.45(m，2H)，3.24(s，3H)，2.40(q，2H)，1.73-1.77(m，2H)，1.32(d，3H)，1.11(t，3H)，0.92-0.95(m，1H).
实施例81
3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
第一步
5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-醇
将3.8mL浓硫酸冷却至0℃，分批加入亚硝酸钠(520mg，7.60mmol)，升温至50℃搅拌，使固体全部溶解，再冷却至0℃，滴加11.2mL粗品5-(4-甲磺酰基苯基)哌嗪-2-胺75d(1.40g，5.60mmol)的浓硫酸溶液，保持内温在0℃-5℃，室温搅拌15分钟，再升温至45℃搅拌30分钟。反应液缓慢倒入300mL冰水中，搅拌，滴加12.5M氢氧化钠溶液至反应液pH为4，抽滤，滤饼用水洗涤(50mL×2)，得到粗品标题产物5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-醇81b(1.20g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：251.0[M+1]
第二步
3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
将粗品[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(200mg，0.66mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加入5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-醇81b(166mg，0.66mmol)和碳酸钾(275mg，1.98mmol)，升温至80℃搅拌反应1小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[5-(4-甲磺酰基苯基)吡嗪-2-基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑81(48mg，白色固体)，产率：16.0％。
MS m/z(ESI)：456.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.37(s，1H)，8.17(d，2H)，8.08(d，2H)，4.37(d，2H)，3.90(d，2H)，3.72(d，2H)，3.13(s，3H)，2.97-2.87(m，1H)，1.84(s，2H)，1.33(d，6H)，0.92(s，1H).
实施例82
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯酚
将2-溴-5-甲磺酰基-吡啶82a(100mg，425μmol)，(4-羟基苯基)硼酸(58mg，425μmol)，1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(30mg，42.5μmol)和碳酸铯(414mg，1.28mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，升温60℃搅拌反应2小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯酚82b(20mg，黄色固体)，产率：18.0％。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯酚82b(20mg，92.30μmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(27.40mg，92.30μmol)和碳酸铯(60mg，184.50μmol)，升至100℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷82(20mg，白色固体)，产率：48.7％。
MS m/z(ESI)：451.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.20-8.23(m，3H)，8.04-8.06(m，2H)，7.84-7.86(m，1H)，7.02-7.04(m，2H)，4.00-4.02(m，4H)，3.61-3.63(m，2H)，3.13(s，3H)，2.46-2.50(m，2H)，1.79(s，2H)，1.24(s，1H)，1.18-1.24(m，3H).
实施例83
9-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
第一步
9-[[6-(4-甲基硫基苯基)-3-吡啶基]氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
将9-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20d(300mg，0.75mmol)，(4-甲基硫基苯基)硼酸(151mg，0.90mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(55mg，0.08mmol)溶解于15mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(0.73g，2.25mmol)，升温至120℃搅拌反应2小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9-[[6-(4-甲基硫基苯基)-3-吡啶基]氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯83a(152mg，灰色固体)，产率：42.6％。
MS m/z(ESI)：443.2[M+1]
第二步
9-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
冰浴下，将9-[[6-(4-甲基硫基苯基)-3-吡啶基]氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯83a(150mg，0.34mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(182mg，0.75mmol)，升至室温搅拌反应2小时。反应液用饱和亚硫酸钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯83(5mg，白色固体)，产率：3.1％。
MS m/z(ESI)：475.6[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.53-8.54(m，1H)，8.27-8.29(m，2H)，7.98-8.07(m，3H)，7.65-7.68(m，1H)，4.86-4.88(m，1H)，4.24-4.38(m，2H)，3.94-4.01(m，2H)，3.68-3.73(m，2H)，3.33(s，3H)，3.14-3.29(m，2H)，1.89-1.91(m，2H)，1.40(s，9H).
实施例84
(1R，5S)-6-[(1R)-1-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
第一步
(1R，5S)-6-甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
干冰浴下，将草酰氯(2.14g，16.90mmol)加入至20mL二氯甲烷中，缓慢滴加二甲基亚砜(2.86g，35.60mmol)，反应1小时，随后滴加40mL(1R，5S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16a(3g，14mmol)的二氯甲烷，搅拌反应2小时。再滴加三乙胺(7.12g，70.30mmol)，逐渐升至室温，搅拌反应2小时。加入20mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯84a(3g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：156.1[M-55]
第二步
(1R，5S)-6-(1-羟基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
冰浴下，将粗品(1R，5S)-6-甲酰基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯84a(3g，14.20mmol)加入至20mL四氢呋喃中，缓慢滴加3M甲基溴化镁(3.39g，28.40mmol)，逐渐升至室温，搅拌反应2小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(1-羟基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯84b(2.80g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：172.1[M-55]
第三步
(1R，5S)-6-(1-氯乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将粗品(1R，5S)-6-(1-羟基乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯84b(2.80g，13mmol)溶解于60mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(2.67g，26.40mmol)，滴加入甲磺酰氯(2.27g，19.80mmol)，搅拌反应12小时。加入60mL水，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(1-氯乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯84c(3.30g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：190.0[M-55]
第四步
(1R，5S)-6-[(1R)-1-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将粗品4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚33b(346mg，1.39mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品(1R，5S)-6-(1-氯乙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯84c(342mg，1.39mmol)和碳酸铯(908mg，2.79mmol)，升至100℃搅拌反应2小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-[(1R)-1-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]乙基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯84(217mg，黄色固体)，产率：34.0％。
MS m/z(ESI)：402.1[M-55]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.99(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，6.97-6.99(m，2H)，4.05-4.18(m，1H)，3.61-3.67(m，2H)，3.35-3.37(m，2H)，3.10(s，3H)，1.60(s，3H)，1.42(s，9H)，1.39(s，2H)，1.26(s，1H).
实施例85
9-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯
将粗品9-甲磺酰氧基-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬-3-羧酸叔丁酯20c(142mg，0.44mmol)和4-(4-甲磺酰基苯基)苯酚(100mg，0.40mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，再加入碳酸铯(262mg，0.80mmol)，升温至180℃，搅拌反应7小时。加入15mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9-[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]-7-氧杂-3-氮杂二环并[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁酯85(20mg，白色固体)，产率：10.5％。
MS m/z(ESI)：418.1[M-55]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-8.00(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，4.60-4.64(m，2H)，4.59-4.60(m，1H)，4.13-4.22(m，2H)，3.82-3.90(m，2H)，3.25-3.28(m，1H)，3.18-3.20(m，1H)，3.17(s，3H)，1.96-1.98(m，2H)，1.50(s，9H).
实施例86
3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
第一步
(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯78(200mg，0.45mmol)溶解于20mL 5M氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷86a(200mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：344.1[M+1]
第二步
(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈
将粗品(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷86a(88mg，25.60μmol)溶解于10mL氯仿中，依次加入溴化亚铜(37mg，38μmol)和碳酸钾(128mg，1mmol)，升至60℃下，搅拌反应48小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈86b(90mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
将粗品(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈86b(100mg，0.02mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，依次加入N’-羟基-2-甲基-丙胺(30mg，0.03mmol)和氯化锌(40mg，0.03mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL 4M氯化氢的乙醇和水的混合溶液(V/V＝1∶1)，回流1小时。加入碳酸氢钠至反应液pH为7，过滤，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑86(3mg，白色固体)，产率：2.0％。
MS m/z(ESI)：454.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.99(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，6.98-7.00(m，2H)，3.97-3.99(m，2H)，3.86-3.88(m，2H)，3.67-3.69(m，2H)，3.09(s，3H)，2.89-2.92(m，1H)，1.79(s，2H)，1.37(s，1H)，1.28-1.34(m，6H).
实施例87
[2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]甲醇
第一步
5-溴-2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯甲醛
将5-溴-2-羟基-苯甲醛87a(500mg，2.50mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(740mg，2.50mmol)和碳酸钾(690mg，5mmol)，升至110℃搅拌反应4小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-溴-2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯甲醛87b(550mg，橙黄色固体)，产率：55.0％。
第二步
2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛
将粗品5-溴-2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯甲醛87b(550mg，1.37mmol)，(4-甲基酰基苯基)硼酸(330mg，1.64mmol)和1，1，-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(100mg，0.14mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(1.33g，4.10mmol)，升温至120℃搅拌反应5小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛87c(500mg，白色固体)，产率：76.9％。
MS m/z(ESI)：478.2[M+1]
第三步
[2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]甲醇
将2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛87c(120mg，0.25mmol)溶解于15mL甲醇中，加入硼氢化钠(19mg，0.50mmol)，升至回流搅拌反应2.5小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物[2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]甲醇87(110mg，白色固体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.21(s，2H)，7.93(dd，4H)，7.78(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.13(t，1H)，4.60(d，2H)，4.04(d，2H)，3.80(d，2H)，3.46(d，2H)，3.24(s，3H)，2.42(q，2H)，1.79(s，2H)，1.12(t，3H)，1.08-1.12(m，1H).
实施例88
1-[2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]-N-甲基-甲胺
将2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛87c(95mg，0.20mmol)和甲胺盐酸盐(16mg，0.24mmol)溶解于10mL甲醇中，升至回流搅拌反应20分钟，加入硼氢化钠(11mg，0.30mmol)，继续回流搅拌反应2.5小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]-N-甲基-甲胺88(15mg，白色固体)，产率：15.3％。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.21(s，2H)，7.91(dd，4H)，7.72(d，2H)，7.16(d，1H)，5.61(s，1H)，4.06(d，2H)，3.79(d，2H)，3.46(d，2H)，3.36(s，3H)，3.24(s，3H)，2.41(q，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.79(s，2H)，1.11(t，3H)，1.08-1.12(m，1H).
实施例89
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷86a(50mg，0.15mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2，5-二氯嘧啶(22mg，0.15mmol)和碳酸铯(119mg，0.36mmol)，升至120℃搅拌反应2小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷89(10mg，黄色固体)，产率：15.0％。
MS m/z(ESI)：457.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，2H)，7.97-7.99(m，2H)，7.72-7.74(m，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.00-7.02(m，2H)，3.94-3.99(m，4H)，3.58-3.60(m，2H)，3.09(s，3H)，1.78(s，2H)，1.21(s，1H).
实施例90
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
1-溴-2-氟-4-甲磺酰基-苯
将2-氟-4-甲磺酰基-苯胺90a(1000mg，5.29mmol)溶解于30mL乙腈中，依次加入亚硝酸叔丁酯(1.2mL，9.25mmol)和溴化酮(1500mg，6.60mmol)，升至65℃反应1小时。加入100mL 20％的盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-溴-2-氟-4-甲磺酰基-苯90b(1300mg，浅黄色固体)，产率：100％。MS m/z(ESI)：252.0[M+1]
第二步
4-(2-氟-4甲磺酰基-苯基)苯酚
将1-溴-2-氟-4-甲磺酰基-苯90b(250mg，1mmol)，4-羟基苯硼酸(150mg，1.10mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(75mg，0.10mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(970mg，3mmol)，升温至110℃搅拌反应4小时。加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-甲基-6-甲基磺基-3-吡啶基)苯酚90c(170mg，白色固体)，产率：63.0％。
MS m/z(ESI)：284.0[M+18]
第三步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-(2-甲基-6-甲基磺基-3-吡啶基)苯酚90c(130mg，0.50mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(150mg，0.50mmol)和碳酸钾(140mg，0.10mmol)，升至110℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(2-氟-4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷90(130mg，白色固体)，产率：56.5％。MS m/z(ESI)：468.1[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.21(s，2H)，7.79-7.87(m，3H)，7.55-7.57(m，2H)，7.08-7.11(m，2H)，3.99-4.01(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，3.46-3.48(m，2H)，3.31(s，3H)，2.39-2.45(m，2H)，1.78(s，2H)，1.18(s，1H)，1.10-1.14(m，3H).
实施例91
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(2-甲基-6-甲磺基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
3-溴-2-甲基-6-甲磺基-吡啶
将3，6-二溴-2-甲基吡啶91a(300mg，1.20mmol)溶解于10mL二甲基亚砜中，依次加入甲磺酸钠(567mg，4.80mmol)和碘化亚酮(339mg，1.60mmol)，升至125℃微波反应40分钟。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-溴-2-甲基-6-甲磺基-吡啶91b(80mg，黄色液体)，产率：26.7％。
MS m/z(ESI)：251.0[M+1]
第二步
4-(2-甲基-6-甲基磺基-3-吡啶基)苯酚
将3-溴-2-甲基-6-甲磺基-吡啶91b(86mg，0.34mmol)，4-羟基苯硼酸(47mg，0.34mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25mg，0.03mmol)溶解于5mL1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(336g，1.03mmol)，升温至120℃搅拌反应2小时。加入10mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-甲基-6-甲基磺基-3-吡啶基)苯酚91c(40mg，白色固体)，产率：44.0％。
MS m/z(ESI)：263.9[M+1]
第三步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(2-甲基-6-甲磺基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-(2-甲基-6-甲基磺基-3-吡啶基)苯酚91c(45mg，0.17mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸7g(51mg，0.17mmol)和碳酸铯(167mg，0.50mmol)，升至120℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(2-甲基-6-甲磺基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷91(15mg，白色固体)，产率：18.9％。
MS m/z(ESI)：465.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，2H)，7.97-7.95(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.00-6.98(m，2H)，4.12-3.92(m，4H)，3.67(m，2H)，3.27(s，3H)，2.60(s，3H)，2.52-2.50(m，2H)，1.82(s，2H)，1.26(s，1H)，1.25-1.19(m，3H)
实施例92
2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯腈
第一步
(5-溴-2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯腈
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(500mg，1.68mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(460mg，3.37mmol)和2-氰基-4-溴苯酚(430mg，2.19mmol)，升至110℃搅拌反应2.5小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(5-溴-2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯乙腈92a(500mg，棕色液体)，产率：74.6％。
MS m/z(ESI)：400.9[M+1]
第二步
2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯腈
将(5-溴-2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]苯乙腈92a(500mg，1.25mmol)，(4-甲磺酰基苯基)硼酸(250mg，1.25mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(92mg，0.13mmol)和碳酸铯(1220mg，3.75mmol)溶解于30mL1，4-二氧六环中，升至110℃搅拌反应5小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯腈101(350mg，白色固体)，产率：59.3％。
MS m/z(ESI)：475.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.20(m，3H)，8.05-7.98(m，5H)，7.40-7.38(m，1H)，4.21-4.19(m，2H)，3.82-3.79(m，2H)，3.48-3.46(m，2H)，3.31(s，3H)，2.44-2.38(m，2H)，1.83(s，2H)，1.14(s，1H)，1.13-1.09(m，3H)
实施例93
(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯
将粗品(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷86a(85mg，0.22mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，依次加入三乙胺(70mg，0.70mmol)和氯代甲酸异丙酯(30mg，0.25mmol)，室温搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯93(40mg，白色固体)，产率：40.0％。
MS m/z(ESI)：430.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，2H)，7.75-7.72(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.01-6.98(m，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.00-3.88(m，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，3.09(s，3H)，1.62(s，2H)，1.25-1.23(m，6H)，1.17(s，1H)
实施例94
(1R，5S)-3-(5-甲基-2-吡啶)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷86a(100mg，0.26mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.03mmol)，2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(32mg，0.05mmol)和2-溴-5-甲基吡啶(50mg，0.29mmol)，升至100℃搅拌反应8小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-甲基-2-吡啶)-6-[[4-(4-甲磺酰基苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷94(30mg，白色固体)，产率：26.5％。
MS m/z(ESI)：435.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，3H)，7.74-7.72(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.28-7.27(m，2H)，7.02-7.00(m，2H)，3.99-3.97(m，2H)，3.83-3.81(m，2H)，3.49-3.46(m，2H)，3.09(s，3H)，2.19(s，3H)，1.78(s，2H)，1.33-1.29(m，1H)
实施例95
3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
将4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯酚82b(42mg，0.17mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48e(50mg，0.17mmol)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)，升至110℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-异丙基-5-[(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑95(40mg，白色固体)，产率：53.0％。
MS m/z(ESI)：455.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.07-8.05(m，2H)，7.87-7.85(m，1H)，7.02-7.01(m，2H)，4.02-4.00(m，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.14(s，3H)，2.96-2.90(m，1H)，1.81(s，2H)，1.32-1.30(m，6H)，1.26-1.24(m，1H)
实施例96
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-溴-2-氟-1-甲基亚磺酰-苯
将1-氟-2-甲硫基苯96a(5.12g，35.30mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，依次加入液溴(1.8mL，35.30mmol)，搅拌反应12小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-溴-2-氟-1-甲基亚磺酰-苯96b(1000mg，白色固体)，产率：12.6％。
MS m/z(ESI)：236.8[M+1]
第二步
4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚
将4-溴-2-氟-1-甲基亚磺酰-苯96b(1000mg，4.20mmol)，4-羟基苯硼酸(582mg，4.20mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(300mg，0.40mmol)溶解于20mL 1，4-二氧六环中，再加入碳酸铯(4.12g，12.60mmol)，升温至120℃搅拌反应2小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚96c(210mg，黄色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：250.9[M+1]
第三步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚96c(50mg，0.20mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(59mg，0.20mmol)和碳酸铯(130mg，0.40mmol)，升至110℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷96(50mg，白色固体)，产率：45.0％。
MS m/z(ESI)：452.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.90-7.86(m，1H)，7.58-7.51(m，3H)，7.31-7.28(m，1H)，7.27-6.99(m，2H)，3.98-3.97(m，4H)，3.60-3.58(m，2H)，2.87(s，3H)，2.50-2.45(m，2H)，1.77(s，2H)，1.26-1.24(m，1H)，1.23-1.17(m，3H)
实施例97
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷96(40mg，0.09mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(23mg，0.13mmol)，室温搅拌反应3小时。加入10mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷97(10mg，白色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：468.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)，7.43-7.40(m，1H)，7.01-6.99(m，2H)，3.99-3.97(m，4H)，3.66(m，2H)，3.25(s，3H)，2.50-2.49(m，2H)，1.80(s，2H)，1.26-1.25(m，1H)，1.20-1.18(m，3H)
实施例98
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
第一步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸-2-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16c(2g，5mmol)，联硼酸频那醇酯(1.90g，7mmol)，醋酸钾(1.50g，15mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(360mg，0.50mmol)溶解于50mL 1，4-二氧六环中，升温至95℃，搅拌反应2.5小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸-2-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯98a(2.20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：396.1[M-55]
第二步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将粗品(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸-2-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯98a(2.20g，4.87mmol)，3-甲磺酰基-6-溴-吡啶(1.20g，4.87mmol)，碳酸铯(4.70g，14.60mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(3.50g，0.40mmol)溶解于50mL 1，4-二氧六环中，升温至110℃，搅拌反应2小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯98(1.90g，浅黄色固体)，产率：82.0％。
MS m/z(ESI)：481.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.30-8.28(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.70-7.68(m，2H)，4.14-4.12(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.38-3.35(m，2H)，3.15(s，3H)，1.72(s，2H)，1.44(s，9H)，1.14(s，1H)
实施例99
3-乙基-5-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基-1，2，4-噁二唑
第一步
(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇48e(2500mg，10mmol)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16b(2900mg，10mmol)和碳酸钾(4150mg，30mmol)，升至80℃搅拌反应12小时。加入100mL水，过滤，滤饼溶于100mL二氯甲烷中，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯99a(2600mg，淡黄色固体)，产率：60.0％。
第二步
(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷盐酸盐
将(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯99a(2600mg，5.85mmol)溶解于50mL乙酸乙酯，加入10mL 5M氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷盐酸99b(2680mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：345.0[M+1]
第三步
(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈
将粗品标题产物(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷盐酸99b(2680mg，5.85mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入30mL碳酸氢钠(3000mg，35.8mmol)的水溶液，搅拌30分钟，再加入2mL溴化氰(682mg，6.44mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(60mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈99c(1700mg，白色固体)，产率：78.7％。
MS m/z(ESI)：370.0[M+1]
第四步
3-乙基-5-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基-1，2，4-噁二唑
将(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈99c(369mg，1.00mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，依次加入N’-羟基-2-甲基-丙胺(106mg，1.2mmol)和氯化锌(1.2mL，1.2mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL4M氯化氢的乙醇和水的混合溶液(V/V＝1∶1)，回流2小时。加入碳酸氢钠至反应液pH为7，过滤，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-乙基-5-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基-1，2，4-噁二唑99(60mg，白色固体)，产率：13.6％。
MS m/z(ESI)：441.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.13(d，2H)，8.01(d，2H)，7.72(d，1H)，7.28(dd，1H)，4.03(d，2H)，3.87(d，2H)，3.69(d，2H)，3.08(s，3H)，2.58(dd，2H)，1.89-1.70(m，3H)，1.27(t，3H)
实施例100
3-环丙基-5-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-1，2，4-噁二唑
将(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲腈99c(300mg，0.81mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，依次加入环丙甲酰胺肟(98.0mg，0.98mmol)和氯化锌(1mL，0.98mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL4M氯化氢的乙醇和水的混合溶液(V/V＝1∶1)，回流2小时。加入碳酸氢钠至反应液pH为7，过滤，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-环丙基-5-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基-1，2，4-噁二唑99(50mg，白色固体)，产率：11.0％。
MS m/z(ESI)：453.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.15(d，2H)，8.02(d，2H)，7.75(d，1H)，7.32(d，1H)，4.03(d，2H)，3.84(d，2H)，3.65(d，2H)，3.08(s，3H)，1.87-1.86(m，1H)，1.79-1.77(m，2H)，1.26-1.22(m，1H)，0.96-0.93(m，4H)
实施例101
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-[(4-溴苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(800mg，2.69mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(1750mg，5.38mmol)和4-溴苯酚(465mg，2.69mmol)，升至120℃搅拌反应6小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-[(4-溴苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷101a(990mg，白色固体)，产率：98.0％。
MS m/z(ESI)：376.1[M+1]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[(4-溴苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷101a(100mg，0.27mmol)，(3-氟-4-吡啶)硼酸(38mg，0.27mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(4mg，0.01mmol)和三水合磷酸钾(215mg，0.81mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，升至100℃搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(3-氟-4-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷101(65mg，白色固体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：391.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91-8.44(m，2H)，8.19(s，2H)，7.59-7.57(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.00-3.98(m，4H)，3.61-3.58(m，2H)，2.50-2.45(m，2H)，1.77(s，2H)，1.27-1.23(m，1H)，1.21-1.17(m，3H)
实施例102
1-[4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]苯基]乙酮
第一步
1-[4-(5-羟基-2-吡啶)苯基]乙酮
将2-溴-5-羟基-吡啶(213mg，1.22mmol)，4-乙酰苯硼酸(200mg，1.22mmol)和1，1’-二(三苯膦基)二氯化钯(50mg，0.12mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入2M碳酸钠溶液(1mL，3.66mmol)，升温至120℃微波反应1小时。加入20mL水，滴加5M盐酸至反应液pH为3～5，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物1-[4-(5-羟基-2-吡啶)苯基]乙酮102a(300mg，黄色固体)，产率：100％。
第二步
1-[4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]苯基]乙酮
将1-[4-(5-羟基-2-吡啶)苯基]乙酮102a(180mg，0.84mmol)溶解于8mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(250mg，0.84mmol)和碳酸钾(235mg，1.70mmol)，升至85℃搅拌反应3小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]苯基]乙酮102(120mg，白色固体)，产率：34.6％。
MS m/z(ESI)：415.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，1H)，8.50(d，1H)，8.46(d，1H)，8.17(s，2H)，7.36(d，2H)，7.18(d，2H)，4.04(d，2H)，3.99(d，2H)，3.60(d，2H)，2.47(q，2H)，2.15(s，3H)，1.80-1.78(m，2H)，1.27-1.25(m，1H)，1.19(t，3H)
实施例103
(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
[(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(453mg，4mmol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，依次加入2-氯-5-甲基-嘧啶(514mg，4mmol)和碳酸钾(829mg，6mmol)，升至140℃搅拌反应2小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇103a(0.41g，浅黄色固体)，产率：51.0％。MS m/z(ESI)：206.0[M+1]
第二步
[(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯
将(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇103a(0.41g，2mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.8mL，6mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.3mL，3mmol)，搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯103b(400mg，白色固体)，产率：70.0％。
MS m/z(ESI)：284.0[M+1]
第三步
(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品[(1R，5S)-3-(5甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯103b(130mg，0.46mmol)和6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇48e(114mg，0.46mmol)溶解于10mL N，N-二甲基乙酰胺中，再加入碳酸钾(127mg，0.92mmol)，升温至80℃搅拌反应1小时。加入25mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷103(110mg，白色固体)，产率：56.0％。
MS m/z(ESI)：437.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42-8.40(m，1H)，8.16-8.12(m，4H)，8.02-8.00(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.04(d，2H)，3.98(d，2H)，3.60(d，2H)，3.08(s，3H)，2.12(s，2H)，1.78(s，2H)，1.26-1.25(m，2H)
实施例104
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(350mg，3.10mmol)溶解于15mLN，N-二甲基乙酰胺中，依次加入2，5-二氯-嘧啶(462mg，3.10mmol)和碳酸钾(641mg，4.60mmol)，升至140℃搅拌反应1小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇104a(0.40g，白色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：226.0[M+1]
第二步
[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯
将(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇104a(0.38g，1.68mmol)溶解于20mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.7mL，5.04mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.2mL，2.52mmol)，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯104b(370mg，白色固体)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI)：304.1[M+1]
第三步
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯104b(180mg，0.60mmol)和6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇48e(150mg，0.60mmol)溶解于15mL N，N-二甲基乙酰胺中，再加入碳酸钾(165mg，1.20mmol)，升温至80℃搅拌反应1小时。加入25mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化铵溶液(10mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷104(120mg，白色固体)，产率：44.0％。
MS m/z(ESI)：4570[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，1H)，8.23(s，2H)，8.12(d，2H)，8.00(d，2H)，7.73(d，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.02(d，2H)，3.93(d，2H)，3.58(d，2H)，3.08(s，3H)，1.80(s，2H)，1.25-1.21(m，1H)
实施例105
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(6-甲磺酰基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
5-溴-2-甲硫基-吡啶
将2，5-二溴吡啶105a(1g，4.20mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入甲基硫化钠(300mg，4.20mmol)，室温反应0.5小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-溴-2-甲硫基-吡啶105b(800mg，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：203.8[M+1]
第二步
5-溴-2-甲磺酰基-吡啶
将5-溴-2-甲硫基-吡啶105b(800mg，3.90mmol)溶解于8mL异丙醇中，加入过硫酸氢钾(4.80g，7.80mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-2-甲磺酰基-吡啶105c(120mg，黄色固体)，产率：13.0％。
MS m/z(ESI)：235.9[M+1]
第三步
4-(6-甲磺酰基-3-吡啶基)苯酚
将5-溴-2-甲磺酰基-吡啶105c(400mg，1.70mmol)，(4-羟基苯)硼酸(234mg，1.70mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(25mg，0.03mmol)和三水合磷酸钾(1400mg，5.10mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，升至100℃搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(6-甲磺酰基-3-吡啶基)苯105d(400mg，白色固体)，产率：95.2％。
MS m/z(ESI)：250.0[M+1]
第四步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(6-甲磺酰基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-(6-甲磺酰基-3-吡啶基)苯105d(100mg，0.40mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(119mg，0.40mmol)和碳酸铯(260mg，0.80mmol)，升至80℃搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[4-(6-甲磺酰基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷105(120mg，白色固体)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI)：451.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.31(s，2H)，8.13-8.06(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，7.04-7.02(m，2H)，4.16-4.14(m，2H)，4.00-3.98(m，2H)，3.78-3.75(m，2H)，3.26(s，3H)，2.55-2.54(m，2H)，1.87(s，1H)，1.24-1.23(m，5H)
实施例106
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[1-(4-甲磺酰基苯基)-4-哌啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯106a(10g，50mmol)溶解于100mL甲醇中，加入硼氢化钠(2.84g，75mmol)，搅拌反应2小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯106b(10.50g，白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：102.1[M+1-100]
第二步
4-羟基哌啶三氟乙酸盐
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯106b(4650mg，23.10mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(26.30g，231mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物4-羟基哌啶三氟乙酸盐106c(5200mg，淡黄色油状物)，产率：100％。
第三步
1-(4-甲磺酰基苯基)哌啶-4-醇
将4-羟基哌啶三氟乙酸盐106c(3230mg，15mmol)，1-氟-4-甲磺酰基苯(2610mg，15mmol)及碳酸钾(6220mg，45mmol)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至90℃，搅拌反应12小时。加入300mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-甲磺酰基苯基)哌啶-4-醇106d(3400mg，浅黄色固体)，产率：78.3％。
MS m/z(ESI)：250.0[M+1]
第四步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[1-(4-甲磺酰基苯基)-4-哌啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将1-(4-甲磺酰基苯基)哌啶-4-醇106d(100mg，0.39mmol)溶解于3mL四氢呋喃中，冷却至0℃，依次加入15-冠-5(86mg，0.39mmol)和氢化钠(16mg，0.39mmol)，搅拌30分钟，再加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(116mg，0.39mmol)，微波升至100℃搅拌反应0.5小时。加入10mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[1-(4-甲磺酰基苯基)-4-哌啶]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷106(62mg，白色固体)，产率：34.6％。
MS m/z(ESI)：457.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)，7.74(d，2H)，6.92(d，2H)，3.90(d，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.56-3.52(m，3H)，3.45(d，2H)，3.18-3.15(m，2H)，3.00(s，3H)，2.48-2.42(dd，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)，1.25(s，2H)，1.17(t，3H)，0.99(t，1H)
实施例107
[2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]甲胺
将2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯甲醛87c(100mg，0.20mmol)和氨水(5mg，0.30mmol)溶解于10mL甲醇中，升至回流搅拌反应20分钟，加入硼氢化钠(16mg，0.40mmol)，继续回流搅拌反应2.5小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[2-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-5-(4-甲磺酰基苯基)苯基]-N-甲基-甲胺88(10mg，白色固体)，产率：10.0％。
MS m/z(ESI)：479.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.18(m，2H)，7.99-7.94(m，5H)，7.77-7.75(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，4.14(m，4H)，4.08-4.07(m，4H)，3.84-3.81(m，2H)，3.24(s，3H)，2.42-2.38(m，2H)，1.83(s，2H)，1.16(s，1H)，1.12-1.09(m，3H)
实施例108
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲基亚磺酰基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
6-(4-甲基亚磺酰苯基)吡啶-3-醇
将6-(4-甲基硫苯基)吡啶-3-醇(0.04g，0.20mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(28mg，0.12mmol)，反应1小时。加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-(4-甲基亚磺酰苯基)吡啶-3-醇108a(18.40mg，白色固体)，产率：39.0％。
MS m/z(ESI)：234.0[M+1]
第二步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲基亚磺酰基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将6-(4-甲基亚磺酰苯基)吡啶-3-醇108a(115mg，0.50mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(149mg，0.50mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)，升至80℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲基亚磺酰基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷108(120mg，白色固体)，产率：55.0％。
MS m/z(ESI)：435.2[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.39(d，1H)，8.21(s，2H)，8.08(d，2H)，7.72-7.69(m，3H)，7.29-7.27(m，1H)，4.02(d，3H)，3.65(s，2H)，2.75(s，3H)，2.50-2.48(m，2H)，1.82(s，2H)，1.24-1.17(m，5H)
实施例109
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷
将6-(3-氟-4-吡啶)吡啶-3-醇109a(100mg，0.53mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(150mg，0.53mmol)和碳酸钾(220mg，1.58mmol)，升至85℃搅拌反应3小时。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷109(100mg，白色固体)，产率：48.8％。
MS m/z(ESI)：392.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，1H)，8.49(d，1H)，8.44(d，1H)，8.18(s，2H)，7.99(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.28(dd，1H)，4.03(d，2H)，3.99(d，2H)，3.59(d，2H)，2.46(q，2H)，1.78-1.76(m，2H)，1.25-1.23(m，1H)，1.18(t，3H)
实施例110
(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
2-氯-5-环丙基-嘧啶
将2-氯-5-溴-嘧啶(387mg，2mmol)溶解于7.6mL甲苯中，依次加入环丙基硼酸(223mg，2.60mmol)，磷酸钾(1.48g，7mmol)，三环己烷基磷(56mg，0.20mmol)和醋酸钯(22.40mg，0.10mmol)，升至120℃微波反应0.2小时。冷至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氯-5-环丙基-嘧啶11a(270mg，白色固体)，产率：87.7％。
MS m/z(ESI)：155.0[M+1]
第二步
[(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(373mg，3.30mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-氯-5-环丙基-嘧啶110a(510mg，3.30mmol)和碳酸钾(684mg，4.95mmol)，升至150℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×6)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇110b(0.63g，黄色固体)，产率：82.7％。
MS m/z(ESI)：232.1[M+1]
第三步
[(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯
将[(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇110b(0.63g，2.73mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(750mg，5.46mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.3mL，4.08mmol)，搅拌反应0.5小时。加入30mL水，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用水洗涤(10mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯110c(760mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：310.1[M+1]
第四步
(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品[(1R，5S)-3-(5-环己基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯110c(223mg，0.72mmol)和6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇48e(180mg，0.72mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)，升温至90℃搅拌反应5小时。加入20mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷110(160mg，白色固体)，产率：47.9％。
MS m/z(ESI)：463.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.16(d，4H)，8.03(d，2H)，7.76(d，1H)，7.32(d，1H)，4.06(d，2H)，3.99(d，2H)，3.60(d，2H)，3.11(s，3H)，1.81(s，2H)，1.74-1.72(m，1H)，1.27-1.25(m，1H)，0.93(d，2H)，0.60(d，2H)
实施例111
(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷
将6-(3-氟-4-吡啶)吡啶-3-醇109a(150mg，0.79mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯110c(244mg，0.79mmol)和碳酸钾(327mg，2.37mmol)，升至80℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-环丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷110(150mg，淡黄色固体)，产率：47.2％。
MS m/z(ESI)：404.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.47(m，3H)，8.12(s，2H)，7.99(t，1H)，7.87(d，1H)，7.26(d，1H)，4.03(d，2H)，3.96(d，2H)，3.57(d，2H)，1.77(s，2H)，1.69-1.67(m，1H)，1.25(m，1H)，0.89(d，2H)，0.56(d，2H)
实施例112
(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷
将6-(3-氟-4-吡啶)吡啶-3-醇109a(150mg，0.79mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯103b(224mg，0.79mmol)和碳酸钾(327mg，2.37mmol)，升至80℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷112(150mg，淡黄色固体)，产率：50.3％。
MS m/z(ESI)：378.0[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.47(m，3H)，8.15(s，2H)，7.99(t，1H)，7.87(d，1H)，7.26(d，1H)，4.03(d，2H)，3.96(d，2H)，3.58(d，2H)，2.12(s，3H)，1.78(s，2H)，1.25-1.23(m，1H)
实施例113
(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
[(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇
将粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(566mg，5mmol)溶解于10mLN，N-二甲基乙酰胺中，依次加入2-氯-5-丙基-嘧啶(783mg，5mmol)和碳酸钾(1040mg，7.50mmol)，升至140℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇113a(0.88g，黄色固体)，产率：75.6％。
MS m/z(ESI)：234.1[M+1]
第二步
[(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯
将(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇113a(0.88g，3.77mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(1.1mL，7.54mmol)，冰浴下，滴加入甲磺酰氯(0.4mL，5.66mmol)，搅拌反应0.5小时。加入30mL水，搅拌30分钟，水相用二氯甲烷萃取(20mL×1)，合并有机相，依次用水(10mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物[(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯113b(1200mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：312.1[M+1]
第三步
(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将6-(3-氟-4-吡啶)吡啶-3-醇109a(100mg，0.53mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯113b(164mg，0.53mmol)和碳酸钾(218mg，1.58mmol)，升至80℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-丙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷113(100mg，浅黄色固体)，产率：46.9％。
MS m/z(ESI)：406.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51-8.49(m，3H)，8.15(s，2H)，7.99(t，1H)，7.87(d，1H)，7.28(d，1H)，4.03(d，2H)，3.97(d，2H)，3.58(d，2H)，2.39(t，2H)，1.78(s，2H)，1.56-1.54(m，2H)，1.25-1.23(m，1H)，0.92(t，3H)
实施例114
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷
将6-(3-氟-4-吡啶)吡啶-3-醇109a(100mg，0.53mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯104b(160mg，0.53mmol)和碳酸钾(218mg，1.58mmol)，升至80℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(3-氟-4-吡啶)-3-吡啶基]氧甲基]-3氮杂双环并[3.1.0]己烷114(160mg，淡黄色固体)，产率：76.4％。
MS m/z(ESI)：398.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.47(m，3H)，8.22(s，2H)，7.99(t，1H)，7.87(d，1H)，7.26(d，1H)，4.03(d，2H)，3.95(d，2H)，3.58(d，2H)，1.79(s，2H)，1.23-1.21(m，1H)
实施例115
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基苯基]苯甲酸乙酯
将(1R，5S)-6-[(4-溴苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷101a(150mg，0.40mmol)，4-硼酸-苯甲酸乙酯(78mg，0.40mmol)，二(三苯膦基)二氯化钯(6mg，0.01mmol)和三水合磷酸钾(319mg，1.20mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，升至100℃搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基苯基]苯甲酸乙酯115(93mg，白色固体)，产率：52.0％。
MS m/z(ESI)：444.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，2H)，8.13(d，2H)，7.62(d，2H)，7.57(d，2H)，6.99(d，2H)，4.43-4.38(m，2H)，4.00-3.97(m，4H)，3.61-3.59(m，2H)，2.50-2.45(m，2H)，1.77(s，2H)，1.42(t，3H)，1.26-1.23(m，1H)，1.19(t，3H).
实施例116
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基苯基]苯甲酸
将4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基苯基]苯甲酸乙酯115(50mg，0.13mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，加入2mL 10％的氢氧化锂水溶液，升至50℃搅拌反应4小时。加入2mL2M的盐酸，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基苯基]苯甲酸116(23mg，白色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：416.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.35(s，2H)，8.02(d，2H)，7.64(d，2H)，7.59(d，2H)，6.99(d，2H)，4.25-4.22(m，4H)，3.68-3.56(m，2H)，2.78-2.73(m，2H)，1.97(s，2H)，1.62-1.59(m，1H)，1.29(t，3H).
实施例117
(1R，5S)-6-[[6-(4-m甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯
第一步
(1R，5S)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯
将粗品[(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲醇7e(650mg，5.70mmol)溶解于15mL吡啶中，加入氯甲酸异丙酯(0.7mL，5.70mmol)，搅拌反应4小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯117a(0.99g，黄色液体)，产率：95.0％。
MS m/z(ESI)：200.1[M+1]
第二步
(1R，5S)-6-(甲磺酰基氧甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯
将(1R，5S)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯117a(0.96g，4.80mmol)溶解于15mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(2mL，14.40mmol)，滴加入甲磺酰氯(0.6mL，7.20mmol)，搅拌反应12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液30mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-(甲磺酰基氧甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯117b(1300mg，黄色液体)，产率：97.0％。
MS m/z(ESI)：278.0[M+1]
第三步
(1R，5S)-6-[[6-(4-m甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯
将6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇48e(249mg，1mmol)溶解于12mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品(1R，5S)-6-(甲磺酰基氧甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯117b(1277mg，1mmol)和碳酸钾(276mg，2mmol)，升至80℃搅拌反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得到标题产物(1R，5S)-6-[[6-(4-m甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸异丙酯117(150mg，浅黄色固体)，产率：35.0％。
MS m/z(ESI)：431.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.15-8.12(m，2H)，8.02-8.00(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，4.93-4.86(m，1H)，4.06-3.93(m，2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.08(s，3H)，1.63(s，2H)，1.25-1.19(m，6H)，1.18-1.15(m，1H)
实施例118
5-[(1R，5S)-6-[[4-(3-氟-4-甲亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将4-(3-氟-4-甲基亚磺酰基-苯基)苯酚96c(50mg，0.20mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品[[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(60mg，0.20mmol)和碳酸铯(130mg，0.42mmol)，升至110℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[4-(3-氟-4-甲亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑118(10mg，白色固体)，产率：15.0％。
MS m/z(ESI)：456.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.88(m，1H)，7.58-7.52(m，3H)，7.31-7.27(m，1H)，6.98-6.96(m，2H)，3.98-3.94(m，4H)，3.76-3.74(m，2H)，2.98-2.96(m，1H)，2.87(s，3H)，1.83(s，2H)，1.34-1.32(m，6H)，1.26-1.24(m，1H)
实施例119
(1R，5S)-6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
第一步
(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-胺
将[(1R，5S)-3-苄基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-硝基119a(5.50g，25.20mmol)溶解于100mL甲醇中，依次加入氢氧化钯(1000mg，10％)，氢化反应36小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-胺119b(1.70g，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：141.2[M+42]
第二步
(1R，5S)-6-(氨基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将(1R，5S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-胺119b(1.70g，17.30mmol)溶解于60mL甲苯中，加入苯甲醛(2.50g，25.40mmol)，升温130℃搅拌反应3小时.。加入二碳酸二叔丁酯(3.80g，17.30mmol)，搅拌反应12小时。反应液浓缩，加入10mL饱和硫酸氢钠溶液，搅拌反应0.5小时后，加入5mL1M的氢氧化钠溶液，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-(氨基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯119c(140g，黄色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：199.1[M+1]
第三步
1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲磺酰基-吲哚啉
将5-甲磺酰基-吲哚啉119d(210mg，1.06mol)，氢化钠(64mg，1.60mmol)和4，6-二氯嘧啶(313mg，2.10mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，室温搅拌反应4小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲磺酰基-吲哚啉119e(300mg，黄色固体)，产率：90.9％。
MS m/z(ESI)：310.0[M+1]
第四步
(1R，5S)-6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-(氨基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯119c(280mg，0.90mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲磺酰基-吲哚啉119e(140mg，0.71mmol)和碳酸钾(250mg，1.80mmol)，升至80℃搅拌反应3小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯119(70mg，白色固体)，产率：21.0％。
MS m/z(ESI)：472.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，1H)，8.32(s，1H)，7.79-7.72(m，2H)，5.78(s，1H)，4.12(t，2H)，3.76(d，1H)，3.65(d，1H)，3.52-3.46(m，2H)，3.34-3.30(m，2H)，3.03(s，3H)，2.34(s，1H)，1.85(d，1H)，1.46-1.41(m，10H)
实施例120
(1R，5S)-6-[乙基-[6-(5-甲磺酰基吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将(1R，5S)-6-[[6-(5-甲磺酰基吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯119(60mg，0.13mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入60％氢化钠(26mg，0.65mmol)，搅拌反应0.5小时，再加入碘乙烷(0.1mL，0.26mmol)，搅拌反应4小时。加入5mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[乙基-[6-(5-甲磺酰基吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基]胺基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯120(60mg，淡黄色固体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，1H)，8.43(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，5.92(s，1H)，4.10(t，2H)，3.91-3.90(m，1H)，3.76(d，1H)，3.65(d，1H)，3.58-3.55(m，3H)，3.29(q，2H)，3.02(s，3H)，2.30(s，1H)，2.01(s，1H)，1.98(s，1H)，1.47(s，9H)，1.18(t，3H)
实施例121
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸-2-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷8a(85mg，0.15mol)，联硼酸频那醇酯(93mg，0.36mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18mg，0.02mmol)溶解于5mL二甲基亚砜中，再加入醋酸钾(72mg，0.73mmol)，升温110℃搅拌反应6小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸-2-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷121a(70mg，白色固体)，产率：67.1％。
第二步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸-2-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷121a(70mg，0.15mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(150mg，0.46mmol)，2-溴-5-甲磺酰基-吡啶(36mg，0.15mmol)及1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(12mg，0.02mmol)，，升温至110℃搅拌反应4小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷121(10mg，白色固体)，产率：13.5％。
MS m/z(ESI)：487.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17-9.16(m，1H)，8.29-8.28(m，1H)，8.27(s，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.70-7.67(m，2H)，4.19-4.17(m，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.55-3.52(m，2H)，3.15(s，3H)，2.48-2.42(m，2H)，1.71(s，2H)，1.26(s，1H)，1.19-1.15(m，3H)
实施例122
(1R，5S)-6-[[4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-(4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-溴-苯酚122a(519mg，3mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸酯-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(973g，3.15mmol)溶解于50mL乙醇和甲苯(V/V＝1∶4)混合溶剂中，依次加入饱和碳酸钠溶液(3.3mL，6.60mmol)和二茂铁二氯化钯(220mg，0.30mmol)，升温至100℃，搅拌反应2小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯122b(0.60mg，白色固体)，产率：73.2％。
MS m/z(ESI)：274.3[M-1]
第二步
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯122b(412mg，1.50mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(404mg，1.36mmol)和碳酸钾(563mg，4.08mmol)，升温至100℃，搅拌反应3小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯122c(467mg，白色固体)，产率：79.2％。MS m/z(ESI)：477.2[M+1]
第三步
(1R，5S)-6-[[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯122c(450mg，0.95mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸，搅拌反应2小时。滴加1M饱和碳酸钠溶液至反应液pH为10，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷122d(396mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：377.3[M+1]
第四步
(1R，5S)-6-[[4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷122d(356mg，0.94mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(287mg，2.84mmol)，冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯(161mg，1.41mmol)，0℃搅拌反应1小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(60mL×4)，合并有机相，依次用水(60mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(60mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷122(67mg，白色固体)，产率：15.7％。
MS m/z(ESI)：455.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，2H)，7.33(d，2H)，6.90(d，2H)，6.02(s，1H)，4.01-3.95(m，6H)，3.63(d，2H)，3.57-3.55(t，2H)，2.89(s，3H)，2.67(s，2H)，2.53-2.48(q，2H)，1.78(s，2H)，1.24-1.20(m，4H)
实施例123
5-[(1R，5S)-6-[[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将5-[(1R，5S)-6-[[4-(3-氟-4-甲亚磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑118(5mg，0.01mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入间氯过氧苯甲酸(5mg，0.02mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL饱和亚硫酸溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[4-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑123(3mg，白色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：472.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.97(m，1H)，7.55-7.51(m，3H)，7.49-7.43(m，1H)，7.00-6.98(m，2H)，3.98-3.85(m，4H)，3.69-3.67(m，2H)，3.25(s，3H)，2.92-2.88(m，1H)，1.79(s，2H)，1.33-1.26(m，6H)，1.25(m，1H)
实施例124
5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
第一步
5-[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将粗品[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(1600mg，5.31mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，加入2，6-二氟-4-溴-苯酚(1100mg，5.31mmol)和碳酸铯(3460mg，10.60mmol)，升温至90℃搅拌反应4小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(80mL×2)，合并有机相，用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑124a(1100mg，白色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：416.1[M+1]
第二步
5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸酯-2-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将5-[(1R，5S)-6-[(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑124a(1100mg，2.70mol)，联硼酸频那醇酯(1010mg，3.90mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(194mg，0.50mmol)溶解于20mL二甲基亚砜中，再加入醋酸钾(781mg，7.80mmol)，升温110℃搅拌反应6小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸酯-2-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑124b(1200mg，褐色液体)，产率：67.1％
MS m/z(ESI)：462.2[M+1]
第三步
5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸酯-2-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑124b(400mg，0.19mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸铯(848mg，2.60mmol)，2-溴-5-甲磺酰基-吡啶(205mg，0.86mmol)及1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(63mg，0.08mmol)，，升温至110℃搅拌反应4小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑124(20mg，白色固体)，产率：5.0％。
MS m/z(ESI)：491.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.70-7.68(m，2H)，4.17-4.16(m，2H)，3.78-3.76(m，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.15(s，3H)，2.90-2.87(m，1H)，1.76(s，2H)，1.29-1.27(m，6H)，1.20-1.18(m，1H)
实施例125
2-甲基-1-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙基-2-醇
将(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷盐酸99b(0.41g，1mmol)溶解于15mL甲醇和二氯甲烷(V/V＝2∶1)的混合溶剂中，加入三乙胺(0.4mL，3mmol)，加入2，2-二甲基环氧乙烷(316mL，4.40mmol)，搅拌反应72小时。反应液减压浓缩，加入水10mL，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2-甲基-1-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙基-2-醇125(270mg，黄色固体)，产率：64.9％。
MS m/z(ESI)：417.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，2H)，7.73(d，2H)，7.27(d，1H)，3.93(d，2H)，3.33(br.s，2H)，3.08(s，3H)，2.73-2.55(m，4H)，1.79(br.s，1H)，1.55(s，2H)，1.19(s，6H)
实施例126
(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(2-甲基-1-[(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙基-2-醇125(0.21g，0.50mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(133mg，0.60mmol)，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙基)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷126(80mg，白色固体)，产率：38.3％。
MS m/z(ESI)：419.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，2H)，7.72(d，1H)，7.28(d，1H)，3.91(d，2H)，3.17(d，2H)，3.08(s，3H)，2.57-2.47(m，4H)，1.72(br.s，1H)，1.44(s，2H)，1.32(d，6H)
实施例127
(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基1-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯酚82b(450mg，1.81mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入粗品(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16b(526mg，1.81mmol)和碳酸铯(1180mg，3.61mmol)，升至110℃搅拌反应4小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基1-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯127(600mg，白色固体)，产率：74.8％。
MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.89-7.86(m，1H)，7.03-7.01(m，2H)，4.02-3.90(m，4H)，3.41-3.39(m，2H)，3.14(s，3H)，1.60(s，2H)，1.45(s，9H)，1.19-1.15(m，1H)
实施例128
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-(((1′-(甲磺酰基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′-二吡啶基]-5-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
第一步
4-(5-羟基-2-吡啶)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将5-羟基-2-溴-吡啶(2.56g，14.70mmol)溶解于80mL乙醇和甲苯(V/V＝1∶3)的混合溶剂中，依次加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸酯-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5g，16.20mmol)，2M的碳酸钠(14.7mL，29.40mmol)水溶液，二茂铁二氯化钯(1.08g，1.47mmol)，升温至100℃，搅拌反应3小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-羟基-2-吡啶)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯128a(3.6g，白色固体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI)：277.1[M+1]
第二步
4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(5-羟基-2-吡啶)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯128a(2g，7.20mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(2.15mg，7.20mmol)和碳酸钾(2.98mg，21.60mmol)，升至80℃搅拌反应4小时。冷却，加入10mL水搅拌，析出固体，过滤，滤饼用正己烷(50mL)洗涤，真空干燥得到标题产物4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯128b(2.10g，白色固体)，产率：61.0％。
第三步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
将4-[5-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯128b(2.10g，4.40mmol)溶解于120mL乙酸乙酯和二氯甲烷(V/V＝5∶1)的混合溶剂中，慢慢加入50mL 5M的盐酸乙酸乙酯溶液，搅拌反应2小时，减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]乙烷128c(2.4g，白色固体)，产率：100％。
第四步
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-(((1′-(甲磺酰基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′-二吡啶基]-5-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷将(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐128c(268mg，0.65mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入三乙胺(270μL，1.95mmol)，冰浴下，再滴加入甲磺酰氯(80μL，0.97mmol)，升至室温，搅拌反应6小时。加入水10mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-(((1′-(甲磺酰基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′-二吡啶基]-5-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷128(20mg，白色固体)，产率：6.8％。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.17(s，2H)，7.32(d，1H)，7.17(d，1H)，6.49(s，1H)，4.08-3.88(m，6H)，3.58-3.50(m，4H)，2.85(s，3H)，2.76(s，2H)，2.46(t，2H)，1.75(s，2H)，1.25-1.18(m，4H)
实施例129
5-[(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
第一步
4-[5-[[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]-3，6--二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将粗品[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(263mg，0.87mmol)，4-(5-羟基-2-吡啶)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯128a(200mg，0.73mmol)和碳酸钾(302mg，2.19mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，搅拌，升温至80℃搅拌反应2小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-[5-[[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]-3，6--二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯129a(350mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5-[(1R，5S)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑盐酸盐
将粗品4-[5-[[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-2-吡啶]-3，6--二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯129a(350mg，0.73mmol)溶解于20mL甲醇中，加入10mL 5M盐酸乙酸乙酯溶液，搅拌反应6小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5-[(1R，5S)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑盐酸盐129b(305mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
5-[(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将5-[(1R，5S)-6-[[6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑盐酸盐129b(305mg，0.73mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(305μL，2.19mmol)，冰浴下，再滴加入甲磺酰氯(84μL，1.10mmol)，升至室温，搅拌反应6小时。加入水50mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑129(40mg，白色固体)，产率：11.9％。
MS m/z(ESI)：460.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，1H)，7.39(d，1H)，7.24(d，1H)，6.57(s，1H)，4.06(d，2H)，4.02(d，2H)，3.89(d，2H)，3.71(d，2H)，3.58(t，2H)，2.94(q，1H)，2.90(s，3H)，2.81(d，2H)，1.82(s，2H)，1.32(d，6H)，1.25(t，1H)
实施例130
(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙基)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基1-2-啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯127(350mg，0.78mmol)溶解于5mL盐酸甲醇溶液中，搅拌反应5小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷130a(170mg，白色固体)，产率：62.0％。
MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
第二步
2-甲基-1-[(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇
将(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷130a(0.07g，0.20mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2，2-二甲基环氧乙烷(22mg，0.30mmol)，搅拌反应16小时。加入水10mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-1-[(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇130b(130mg，黄色固体)，产率：64.9％。
MS m/z(ESI)：417.1[M+1]
第三步
(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙基)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将2-甲基-1-[(1R，5S)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇130b(0.13g，0.30mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(69mg，0.30mmol)，搅拌反应2小时。加入水10mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙基)-6-[[4-(5-甲磺酰基-2-吡啶)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷130(20mg，白色固体)，产率：38.3％。
MS m/z(ESI)：419.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.05-8.03(m，2H)，7.86-7.83(m，1H)，7.02-7.00(m，2H)，3.89-3.87(m，2H)，3.18-3.16(m，2H)，3.13(s，3H)，2.57(s，1H)，2.51-2.46(m，2H)，1.71(s，2H)，1.43-1.26(m，8H)
实施例131
1-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-2-甲基-丙烷-2-醇
4-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将2，6-二氟-4-溴-苯酚(1040mg，5mmol)溶解于6mL乙醇中，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼酸酯-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1700g，5.50mmol)，加入2M碳酸钠(5mL，10mmol)的水溶液，二茂铁二氯化钯(366mg，0.5mmol)，升温至100℃，微波搅拌反应1小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁131a(772mg，白色固体)，产率：49.5％。
MS m/z(ESI)：312.2[M+1]
第二步
2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯酚
将4-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯131a(0.77g，2.47mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，慢慢加入5M的盐酸乙酸乙酯溶液，室温反应1.5小时，减压浓缩，得到标题产物2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯酚131b(0.611g，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：204.2[M+1]
第三步
2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯酚
将2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯酚131b(0.61g，2.47mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下，加入三乙胺(1200mg，9.88mmol)及甲磺酰氯(621mg，5.43mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到的固体溶解于3mL二氯甲烷中，加入10mL甲醇，再加入3mL 2M氢氧化钠溶液，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入10mL水，滴加2M盐酸至反应液pH为2～3，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，标题产物2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯酚131c(0.50g，白色固体)，产率：89.0％。
第四步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯酚131c(377mg，1.30mmol)溶解于7mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16b(415mg，1.42mmol)和碳酸钾(518mg，3.75mmol)，升至80℃，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯131d(0.50g，白色固体)，产率：82.6％。
MS m/z(ESI)：220.2[M+1]
第五步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]乙烷
将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯131d(0.50g，1.10mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，慢慢加入5M的盐酸乙酸乙酯溶液，搅拌反应1小时，减压浓缩，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]乙烷131e(0.45g，黄色固状物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：385.1[M+1]
第六步
1-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-2-甲基-丙烷-2-醇
将(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]乙烷131e(450mg，1mmol)溶解于10mL甲醇和二氯甲烷(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入三乙胺(0.4mL，3mmol)，加入2，2-二甲基环氧乙烷(560mL，7.76mmol)，搅拌反应72小时。反应液减压浓缩，加入水10mL，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-2-甲基-丙烷-2-醇131(460mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：457.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90-6.88(m，2H)，6.05-6.03(m，1H)，3.95-3.93(m，4H)，3.51(t，2H)，3.00(br.s，2H)，2.86(s，3H)，2.50-2.35(m，6H)，1.79-1.77(m，1H)，1.50(b r.s，1H)，1.35(s，2H)，1.32(s，6H)
实施例132
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1甲磺酰基1-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基甲基]-3-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将1-[(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-2-甲基-丙烷-2-醇131(0.37g，0.80mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(221mg，1mmol)，搅拌反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为7，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1甲磺酰基1-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基甲基]-3-(2-氟-2-甲基-丙基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷132(150mg，白色固体)，产率：40.9％。
MS m/z(ESI)：459.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90-6.88(m，2H)，6.05-6.03(m，1H)，3.95-3.90(m，4H)，3.51(t，2H)，3.10(br.s，2H)，2.86(s，3H)，2.60-2.45(m，6H)，1.67(br.s，1H)，1.37-1.25(m，8H)
实施例133
5-[(1R，5S)-6-[[6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
第一步
2-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸
将4-溴-2-氟-1-甲基亚磺酰-苯96b(230mg，0.97mmol)，联硼酸频那醇酯(302mg，1.19mmol)，醋酸钾(291mg，2.97mmol)和1，1，-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(72mg，0.01mmol)溶解于25mL 1，4-二氧六环中，升温至95℃，搅拌反应2小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸133a(195mg，黄色固体)，产率：71.0％。
MS m/z(ESI)：285.1[M+1]
第二步
6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)吡啶-3-羟基
将2-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代硼酸133a(190mg，0.67mmol)，3-羟基-6-溴-吡啶(116mg，0.67mmol)，碳酸铯(654mg，2mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(49mg，0.01mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，升温至110℃，搅拌反应4小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)吡啶-3-羟基133b(90mg，褐色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：252.0[M+1]
第三步
5-[(1R，5S)-6-[[6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将粗品6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)吡啶-3-羟基133b(90mg，0.30mmol)，[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(108mg，0.30mmol)和碳酸铯(233mg，0.60mmol)溶解于5mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至110℃，搅拌反应4小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-[(1R，5S)-6-[[6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑133c(163mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：457.2[M+1]
第四步
5-[(1R，5S)-6-[[6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将粗品5-[(1R，5S)-6-[[6-(3-氟-4-亚甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑133c(163mg，0.35mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(184mg，0.90mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[6-(3-氟-4-甲磺酰基-苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑133(5mg，白色固体)，产率：3.0％。
MS m/z(ESI)：473.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40-8.39(m，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，4.05-4.03(m，2H)，3.90-3.87(m，2H)，3.70-3.68(m，2H)，3.26(s，3H)，2.92-2.89(m，1H)，1.82(s，2H)，1.30-1.28(m，6H)，1.26(s，1H)
实施例134
5-[(1R，5S)-6-[[6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
第一步
(5-溴-2-吡啶基)-三丁基-锡
干冰浴下，将2，5-二溴-吡啶134a(0.20g，0.84mmol)溶解于10mL甲苯中，滴加2M丁基锂(0.5mL，0.93mmol)，搅拌1小时，再滴加三丁基氯化锡(286mg，0.88mmol)，搅拌反应1小时，升至室温，加入10mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(5-溴-2-吡啶基)-三丁基-锡134b(0.31g，无色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：448.0[M+1]
第二步
5-溴-2-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)吡啶
将粗品(5-溴-2-吡啶基)-三丁基-锡134b(189mg，0.42mmol)，5-甲磺酰基-2-溴-吡啶(100mg，0.42mmol)和四三苯基膦钯(10mg，0.01mmol)溶解于10mL甲苯中，升温至120℃，搅拌反应15小时。加入100mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-2-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)吡啶134c(83mg，白色固体)，产率：63.4％。
MS m/z(ESI)：312.9[M-1]
第三步
6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)吡啶-3-羟基
将5-溴-2-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)吡啶134c(200mg，0.64mmol)，联硼酸频那醇酯(211mg，0.83mmol)，醋酸钾(188mg，1.92mmol)和1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(26mg，0.03mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，升温至95℃，搅拌反应2小时。加入80mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的粗品溶解于10mL四氢呋喃中，冰浴冷却，依次滴加0.4mL 5M氢氧化钠溶液，0.3mL 30％过氧化氢溶液，室温搅拌反应15小时。加入10mL水，分液，滴加1M盐酸至水层pH为7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)吡啶-3-羟基134d(30mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：251.0[M+1]
第四步
5-[(1R，5S)-6-[[6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑
将粗品6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)吡啶-3-羟基134d(30mg，0.12mmol)，[(1R，5S)-3-(3-异丙基-1，2，4--噁二唑-5-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲基磺酸甲酯48c(39mg，0.13mmol)和碳酸铯(78mg，0.24mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，升温至110℃，搅拌反应2小时。加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-[(1R，5S)-6-[[6-(5-甲磺酰基-2-吡啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]-3-异丙基-1，2，4-噁二唑134(8mg，白色固体)，产率：14.5％。
MS m/z(ESI)：456.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.56-8.54(m，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.39(s，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，4.07-4.05(m，2H)，3.90-3.87(m，2H)，3.71-3.68(m，2H)，3.14(s，3H)，2.90-2.89(m，1H)，1.65-1.63(m，1H)，1.30-1.28(m，6H)，1.27-1.25(m，2H)
实施例135
(1R，5S)-3-异丙基-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷盐酸99b(110mg，0.32mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，依次加入异丁醛(35mg，0.48mmol)和醋酸(38mg，0.64mmol)，搅拌反应30分钟。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(135mg，0.64mmol)，搅拌反应12小时。加入水10mL，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-异丙基-6-[[6-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷135(60mg，白色固体)，产率：46.9％。
MS m/z(ESI)：401.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.13(d，2H)，8.00(d，2H)，7.73(d，1H)，7.29(s，1H)，3.99(d，2H)，3.08(s，3H)，2.90(s，2H)，2.73(s，2H)，2.17(s，1H)，2.09(s，3H)，1.81(s，2H)，1.05(d，6H)
实施例136
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯131a(466mg，1.50mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯7g(404mg，1.36mmol)和碳酸钾(563mg，4.08mmol)，升温至100℃，搅拌反应3小时。加入25mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯136a(380mg，无色粘稠液体)，产率：59.8％。
MS m/z(ESI)：513.2[M+1]
第二步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯136a(380mg，0.74mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸，搅拌反应2小时。滴加1M饱和碳酸钠溶液至反应液pH为10，乙酸乙酯萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷136b(0.27g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：413.3[M+1]
第三步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷136b(270mg，0.65mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(197mg，1.95mmol)，冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯(112mg，0.98mmol)，0℃搅拌反应1小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷136(130mg，白色固体)，产率：40.8％。
MS m/z(ESI)：491.1[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.21(s，2H)，6.94(d，2H)，6.10(s，1H)，4.10(d，2H)，4.00(s，2H)，3.89(d，2H)，3.58-3.54(m，4H)，2.90(s，3H)，2.62(s，2H)，2.53-2.47(q，2H)，1.71(s，2H)，1.30-1.20(m，4H)
实施例137
(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷128(100mg，0.22mmol)溶解于20mL甲醇中，加入钯/碳(20mg，10％)，搅拌反应12小时。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(20mL×3)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-乙基嘧啶-2-基)-6-[[6-(1-甲磺酰基-4-哌啶基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷137(30mg，白色固体)，产率：29.8％。
MS m/z(ESI)：458.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，8.21(s，2H)，7.22(d，1H)，7.13(d，1H)，3.99(dd，5H)，3.61(d，2H)，2.94-2.74(m，5H)，2.50(q，2H)，2.20-2.00(m，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.78(s，2H)，1.22(t，3H)，0.92(t，2H)
实施例138
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-羟基
将4-(5-羟基-2-吡啶)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯128a(552mg，2mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟醋酸，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-羟基138a(500mg，黄绿色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：177.0[M+1]
第二步
[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]甲磺酸酯
将6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-羟基138a(352mg，2mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下，加入甲磺酰氯(344mg，3mmol)和三乙胺(607mg，6mmol)，0℃搅拌反应2小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化纳溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]甲磺酸酯138b(339mg，淡黄色固体)，产率：51.1％。
MS m/z(ESI)：333.0[M+1]
第三步
6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡啶-3-醇
将[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]甲磺酸酯138b(1g，3mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入10mL甲醇，再依次加入氢氧化钠(360mg，9mmol)和2mL水，升至40℃，搅拌反应2小时。加入20mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为6，反应液减压浓缩，过滤，干燥，得到标题产物6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡啶-3-醇138c(620mg，白色固体)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI)：255.2[M+1]
第四步
(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡啶-3-醇138c(381mg，1.50mmol)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，依次加入[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸甲酯104b(501mg，1.65mmol)和碳酸钾(518mg，3.75mmol)，升温至100℃，搅拌反应1.5小时。降温至85℃，搅拌反应12小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷138(380mg，白色固体)，产率：54.8％。
MS m/z(ESI)：462.2[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.26(s，1H)，8.22(s，2H)，7.31(d，1H)，7.16(d，1H)，6.49(s，1H)，4.00-3.91(m，6H)，3.53-3.52(m，4H)，2.86(s，3H)，2.76(m，2H)，1.77(m，2H)，1.19(m，1H)
实施例139
(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙烷)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
将6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡啶-3-羟基138c(280mg，1.10mmol)，(1R，5S)-6-(甲磺酰氧基甲基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯16b(417mg，1.43mmol)和碳酸钾(455mg，3.30mmol)溶解于8mL N，N-二甲基甲酰胺中，升至60℃，搅拌反应8小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯139a(360mg，白色固体)，产率：73.0％。
MS m/z(ESI)：394.1[M-55]
第二步
1-[(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇
将(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯139a(360mg，0.80mmol)溶解于15mL 4M盐酸1，4-二氧六环溶液中，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，在残余物中加入20mL甲醇和三乙胺(242mg，2.40mmol)，再加入2，2-二甲基环氧乙烷(173mg，2.40mmol)，升至33℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇139b(200mg，白色固体)，产率：60.0％。
MS m/z(ESI)：422.2[M+1]
第三步
(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙烷)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
干冰浴下，将1-[(1R，5S)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇139b(200mg，0.47mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(157mg，0.71mmol)，升至室温，搅拌反应2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-3-(2-氟-2-甲基-丙烷)-6-[[6-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-吡啶基]氧甲基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷139(99mg，白色固体)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：424.2[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.63-6.37(m，1H)，4.20-3.94(m，2H)，3.94-3.77(m，2H)，3.53(t，2H)，3.16(d，2H)，3.00-2.83(m，3H)，2.83-2.72(m，2H)，2.56(s，1H)，2.53-2.37(m，3H)，1.77-1.59(m，1H)，1.42(br.s，2H)，1.38-1.17(m，6H)
实施例140
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯131a(684mg，2.20mmol)溶解于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸104(607mg，2mmol)和碳酸钾(829mg，6mmol)，升温至90℃，搅拌反应12小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯140a(797mg，白色固体)，产率：76.8％。
MS m/z(ESI)：519.2[M+1]
第二步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-3，5-二氟-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯140a(780mg，1.50mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟醋酸，搅拌反应1小时。加入50mL水，滴加1M饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9～10，二氯甲烷萃取(60mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷140b(622mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：419.1[M+1]
第三步
(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷140b(610mg，1.50mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(455mg，4.50mmol)，冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯(258mg，2.25mmol)，0℃搅拌反应2小时。加入100mL水，二氯甲烷萃取(60mL×4)，合并有机相，依次用水(100mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[2，6-二氟-4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷140(470mg，白色固体)，产率：63.4％。
MS m/z(ESI)：497.1[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.22(s，2H)，6.92(d，2H)，6.05-6.07(m，1H)，4.02(d，1H)，3.95-3.97(m，2H)，3.83(d，2H)，3.49-3.54(m，4H)，2.86(s，3H)，2.57-2.58(m，2H)，1.69(s，2H)，1.11-1.16(m，1H)
实施例141
(1R，5S)-6-[[4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
第一步
4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯122b(500mg，1.82mmol)溶解于20mLN，N，N-二甲基甲酰胺中，加入[(1R，5S)-3-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲磺酸104(607mg，2mmol)和碳酸钾(753mg，5.46mmol)，升温至100℃，搅拌反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯141a(566mg，白色固体)，产率：64.4％。
MS m/z(ESI)：483.5[M+1]
第二步
(1R，5S)-6-[[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将4-[4-[[(1R，5S)-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-6-基]甲氧基]-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯141a(540mg，1.12mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟醋酸，搅拌反应2小时。滴加1M饱和碳酸钠溶液至反应液pH为9～10，二氯甲烷萃取(60mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(1R，5S)-6-[[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷141b(306mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：383.2[M+1]
第三步
(1R，5S)-6-[[4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷
将粗品(1R，5S)-6-[[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷141b(300mg，0.78mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(237mg，2.34mmol)，冰浴下慢慢滴加甲磺酰氯(134mg，1.17mmol)，0℃搅拌反应2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(60mL×4)，合并有机相，依次用水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(1R，5S)-6-[[4-(1-甲磺酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)苯氧基]甲基]-3-(5-氯-嘧啶-2-基)-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷141(227mg，白色固体)，产率：63.2％。
MS m/z(ESI)：461.5[M+1]
1H NMR(400MHz，d-DMSO)δ8.26(s，2H)，7.33(d，2H)，6.91(d，2H)，6.02(br，1H)，3.95-3.99(m，6H)，3.54-3.62(m，4H)，2.89(s，3H)，2.67(br，2H)，1.78(s，2H)，1.22(br，1H)
测试例：
生物学评价
以下方法用来测定本发明化合物对GPR119的激动活性。实验方法简述如下：
在96孔板中接种仓鼠beta胰岛细胞(HIT-T15)(购于ATCC，货号CRL-1777)，接种细胞密度为2x104。细胞在37℃，5％CO2条件下培养48小时后，移去培养液，加入100μL刺激缓冲液(Hanks，5mM HEPES，0.5mM IBMX，0.1％BSA，pH 7.4)，并于室温孵育15分钟。在孔中加入不同浓度药物，孵育30分钟后，移去缓冲液，加入75μL预冷的裂解液，并在冰上孵育20分钟，适当地振荡。将96孔板以13000rpm的转速离心10分钟。取50μL样品上清，按照cAMP ELISA试剂盒(Cell Biolabs，Inc.)标准步骤检测cAMP含量，化合物的EC50值可通过cAMP含量计算得出。
受试化合物的EC50值如下表所示：
| 化合物编号 | EC50(HIT-T15)/(μM) |
| 实施例4 | 0.021 |
| 实施例8 | 0.004 |
| 实施例12 | 0.006 |
| 实施例13 | 0.012 |
| 实施例25 | 0.020 |
| 实施例33 | 0.009 |
| 实施例34 | 0.012 |
| 实施例41 | 0.027 |
| 实施例48 | 0.071 |
| 实施例52 | 0.061 |
| 实施例56 | 0.042 |
| 实施例74 | 0.062 |
| 实施例75 | 0.094 |
| 实施例78 | 0.062 |
| 实施例80 | 0.071 |
| 实施例81 | 0.078 |
| 实施例82 | 0.028 |
| 实施例89 | 0.038 |
| 实施例90 | 0.027 |
| 实施例91 | 0.011 |
| 实施例93 | 0.028 |
| 实施例95 | 0.036 |
| 实施例96 | 0.051 |
| 实施例97 | 0.046 |
| 实施例103 | 0.048 |
| 实施例104 | 0.038 |
| 实施例105 | 0.064 |
| 实施例108 | 0.047 |
| 实施例110 | 0.016 |
| 实施例113 | 0.075 |
| 实施例118 | 0.043 |
| 实施例121 | 0.052 |
| 实施例122 | 0.005 |
| 实施例123 | 0.056 |
| 实施例124 | 0.038 |
| 实施例126 | 0.058 |
| 实施例127 | 0.048 |
| 实施例128 | 0.011 |
| 实施例129 | 0.069 |
| 实施例130 | 0.068 |
| 实施例132 | 0.009 |
| 实施例133 | 0.052 |
| 实施例134 | 0.057 |
| 实施例136 | 0.004 |
| 实施例137 | 0.058 |
| 实施例138 | 0.005 |
| 实施例139 | 0.021 |
结论：本发明实施例化合物均具有较好的胰岛素激动活性。
药效学测试
1.研究目的
以ICR小鼠为受试动物，观察本发明待测实施例化合物单次单剂量给药对糖负荷小鼠血糖值的影响。
2.受试化合物
实施例化合物8、13、25、33、82、95、97、121、122、128、136和138
3.试验动物
健康ICR小鼠(体重20-24g左右)130只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
4.药物配制
称取适量化合物以0.5％羟甲基纤维素钠水溶液配制成3mg/ml的混悬液。
5.试验方法
5.1分组
雌雄鼠共130只，过夜禁食16小时。称重后测定基础血糖值，根据血糖高低随机分组为Blank组(5雌5雄)、12个本发明待测化合物分为12个组(分别5雌5雄)。
5.2剂量设置
给药剂量为30mg/kg，Blank组给予0.5％羟甲基纤维素钠水溶液。
5.3给药方法
灌胃给药，给药15分钟后按4g/kg给予20％的葡萄糖溶液(每只小鼠给予0.4mL)。
5.4血糖值的测定
按剂量给药，测定血糖值(-15分钟)。
给药15分钟后按4g/kg给予20％的葡萄糖溶液，并在0、15、30、45、60和120分钟时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值。
5.5数据统计
使用Excel统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；组间差异P值以TTEST计算。
AUC计算公式：
AUC＝(t15min+t0min)x0.25/2+(t30min+t15min)x0.25/2+(t45min+t30min)x0.25/2+(t60min+t45min)x0.25/2+(t120min+t60min)x1/2
其中t0min，t15min，t30min，t45min，t60min，t120min为不同时间点测得的血糖值。
6.试验结果
| 实施例编号 | 30分钟内血糖下降率％ |
| 8 | 15.62 |
| 13 | 16.92 |
| 25 | 10.12 |
| 33 | 11.09 |
| 82 | 10.75 |
| 95 | 16.11 |
| 97 | 10.78 |
| 121 | 14.55 |
| 122 | 14.96 |
| 128 | 17.51 |
| 136 | 16.70 |
| 138 | 18.66 |
结果表明：本发明测试的化合物均有明显的降低小鼠血糖升高的作用。
Claims (29)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4的取代基所取代；
环B选自杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR2、-(CH2)mNR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4的取代基所取代；
环C选自：
L1选自一个键或-(CH2)1-4-；
L2选自一个键或-(CH2)1-4-，其中任意的一个-CH2-任选进一步被一个或多个O、N(R7)或S所代替，或任意的一个-CH2-任选进一步被一个或多个选自烷基或卤素的取代基所取代；
当L1选自一个键时，则环A为芳基或杂芳基；
R1选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R2或-C(O)OR2，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4的取代基所取代；
R2选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mR7或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
或者，R3和R4与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)m杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mR7或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R5选自氢原子或烷基；
R6选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；或者两个R6一起形成氧代；
R7、R8和R9各自独立的选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Z选自单键、双键、-C(O)-、-C＝C(R7)、-O-、-N(R7)-或-C(O)-N(R7)-，当q为0时，Z不能为双键；
m是0、1或2；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
r为0、1或2；
s为0、1或2；且
u为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R10相同或不同地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR2；
R11选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
L1、L2、R1～R5的定义如权利要求1中所述；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p为0、1或2；且
q为0、1或2。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R10相同或不同地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR2；
R11选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
Z选自单键、双键、-C(O)-、-C＝C(R7)、-O-、-N(R7)-或-C(O)-N(R7)-，当q为0时，Z不能为双键；
L1、L2、R1～R4、R7的定义如权利要求1中所述；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p为0、1或2；且
u为0、1或2。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R10相同或不同地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR2；
R11选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR2、-NR3R4、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
L1、L2、R1～R5的定义如权利要求1中所述；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
p为0、1或2，p与q相加至少为1；
q为0、1或2；
r为0、1或2，r与s相加至少为1；且
s为0、1或2。
5.根据权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自：
环B选自：
R1为杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基所取代；
R10为卤素；
R11选自氢原子、卤素、氰基、烷基、-C(O)R2、-C(O)OR2、-C(O)NR3R4、-NR3C(O)R4、-NR3S(O)mR4、-S(O)mR2或-S(O)mNR3R4；
m是0、1或2；
n是0、1、2、3或4；
R2～R4的定义如权利要求2中所述。
6.根据权利要求5所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(VI)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环B、R1、R10或n的定义如权利要求5中所述。
7.根据权利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可药用的盐，其中包括通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环B、R1、R10、R11或n的定义如权利要求5中所述。
8.根据权利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可药用的盐，其中包括通式(VIII)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：环B、R1、R10、R11或n的定义如权利要求5中所述。
9.根据权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，其中环B为苯基。
10.根据权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，其中环B为R10为卤素，n为0，1，2，3或4。
11.根据权利要求7或8任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中：
R11选自氢原子、卤素、氰基、烷基、-C(O)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)OR2、-S(O)mR2；m是0、1或2。
12.根据权利要求11所述的化合物或其可药用的盐，其中R11为-S(O)mR2；m是1或2。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为杂环基、芳基或杂芳基。
14.根据权利要求13所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A任选被一个或多个选自卤素、氰基、-C(O)R2、-C(O)NR3R4、-C(O)OR2或-S(O)mR2的取代基所取代。
15.根据权利要求14所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中m是1或2。
16.根据权利要求1～4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为一个键或-CH2-。
17.根据权利要求1～4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L2为-O-、-CH2-、-N(R7)-CH2-或-O-CH2-。
18.根据权利要求1～4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为烷基或杂芳基，其中所述的烷基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基或卤代烷基的取代基所取代。
19.根据权利要求1～4任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为
R10相同或不同地选自卤素、烷基、环烷基或卤代烷基的取代基所取代；且
n是0、1、2、3或4。
20.根据权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中p和q为0或1。
21.根据权利要求3所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z选自单键或-O-。
22.根据权利要求1～21任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中该化合物为：
23.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应，得到通式(I)化合物；
其中：PG为离去基团，优选为卤素或者磺酰基；
环A、环B、环C、R1、L1和L2的定义如权利要求1中所述。
24.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(IC)化合物与通式(ID)化合物反应，得到通式(I)化合物；
其中L1为一个键；X为卤素；环A、环B、环C、R1和L2的定义如权利要求1中所述。
25.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(IE)化合物与通式(IF)化合物反应，得到通式(I)化合物；
其中PG为离去基团，优选为卤素或者磺酰基；
环A、环B、环C、R1、L1和L2的定义如权利要求1中所述。
26.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将通式(IH)化合物与通式(IJ)化合物反应，得到通式(I)化合物；
其中L1为一个键；X为卤素；环A、环B、环C、R1和L2的定义如权利要求1中所述。
27.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～22中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体。
28.根据权利要求1～22任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求27所述的药物组合物在制备GPR119激动剂中的用途。
29.根据权利要求1～22任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，或根据权利要求27所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途。
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