JP7266592B2 - ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用 - Google Patents

ピリミジンＴＢＫ／ＩＫＫεインヒビター化合物およびそれらの使用 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、2017年10月17日に出願された米国仮出願62/573,251の利益を主張するものである。先述の出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の技術分野
本発明は、免疫学的障害を処置するのに使用され得るTBKとIKKεとの二重(dual)インヒビターとしての式(Ｉ)で表される化合物、TBKおよび/またはIKKεインヒビター、ならびにがん、およびTBKおよび/またはIKKε過剰発現に関する他の疾患（リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、またはループス腎炎を包含する）の処置におけるそれらの使用を提供する。
本発明の背景
タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、および細胞生存を包含するほぼ全ての細胞プロセスを調節するため、それらは様々な病状に対する治療的介入のための格好の標的である。例えば、タンパク質キナーゼが中心的役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、多数の病的状態（これらに限定されないが、がん、炎症性疾患、正常でない血管新生およびこれに関する疾患、アテローム性動脈硬化、黄斑変性症、糖尿病、肥満、ならびに疼痛など）に関連する細胞プロセスである。
細胞調節をもたらす主な機序の１つは、膜を越え次に細胞内生化学的経路をモジュレートする細胞外シグナル伝達を経由する(through)。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子へ伝わり最終的に細胞応答を生じさせる１つの進路(course)を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に調節され、かつしばしば重複する。タンパク質のリン酸化は主に、セリン残基、トレオニン残基、またはチロシン残基に起こり、したがってタンパク質キナーゼは、それらのリン酸化部位特異性によって分類されている、すなわちセリン/トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。リン酸化がかかる細胞内普遍的プロセスであること、かつ細胞表現型がこれら経路の活性によって大きく影響されることから、数多の病状および/または疾患は現在、キナーゼカスケードの分子成分(molecular components)における異常な活性化または機能的な突然変異のいずれかが原因であると考えられている。その結果として、並々ならぬ関心が、それらの活性をモジュレートすることができるこれらのタンパク質および化合物の特徴付けに向けられている（検討にはWeinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
IKKεおよびTBK１はセリン/トレオニンキナーゼであるが、これらは相互に対して、かつ他のIkBキナーゼとも高度に相同である。２つのキナーゼは、自然免疫系において必要不可欠な役割を果たす。二本鎖RNAウイルスは、トール様受容体3および4とRNAヘリカーゼRIG-IおよびMDA-5とによって認識されて、TRIF-TBK１/IKKε-IRF3シグナリングカスケードの活性化をもたらし、これによってＩ型インターフェロン応答が生じる。
2007年に、Boehmらは、IKKεを新規乳がんがん遺伝子として記載した（J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007）。354種のキナーゼが、MAPKキナーゼMekの活性型と一緒に、Rasが転換する表現型(Ras-transforming phenotype)の反復能(ability to recaptulate)に関して調査された。ここでIKKεが、協働(cooperative)がん遺伝子として同定された。加えて、著者らは、IKKεが、多数の乳がん細胞株および腫瘍試料において増幅かつ過剰発現されていることを示すことができた。RNA干渉を用いて乳がん細胞の遺伝子発現を低減させることによって、アポトーシスが誘導されて、それらの増殖が損なわれる。Eddyらは2005年に同様の知見を得たが、それは乳がん疾患におけるIKKεの重要性を強調するものであった（S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65(24), 11375-11383）
TBK１の腫瘍化促進(protumorigenic)効果が、2006年に初めて報告された。251,000種のcDNAを含む遺伝子ライブラリのスクリーニングにおいて、Korherrらは正確に３つの遺伝子、TRIF、TBK１、およびIRF3を同定したが、これらは典型的には、血管新生促進因子として自然免疫防御に関与する（C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006）。2006年に、Chienら（Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006）は、TBK１-/-細胞が、発がん性のRasを使用しても限定的にしか形質転換され得ないこと、このことからRas媒介形質転換においてTBK１の関与が示唆されることを公開した。さらにまた、彼らは、TBK１のRNAi媒介ノックダウンがMCF-7細胞およびPanc-1細胞においてアポトーシスの引き金を引くことを示すことができた。Barbieらは近年、K-Rasが、突然変異した多数のがん細胞株において非常に重要である(of essential importance)こと、このことからTBK１介入が、対応する腫瘍において治療的に重要であることが示唆されることを公開した（D.A.Barbie et al., Nature Letters 1-5, 2009）。
タンパク質キナーゼによって引き起こされる疾患は、かかるタンパク質キナーゼの異常(anomalous)活性または超活性(hyperactivity)によって特徴付けられる。異常活性は以下のいずれかに関する：（1）これらのタンパク質キナーゼを大抵は発現しない細胞における発現；（2）がんなどの望まれない細胞増殖をもたらす、増大したキナーゼ発現；（3）がんなどの望まれない細胞増殖、および/または対応するタンパク質キナーゼの超活性をもたらす、増大したキナーゼ活性。超活性は、あるタンパク質キナーゼをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖疾患と相関し得る活性レベルの生成（すなわち、細胞増殖疾患の１以上の兆候の重症度が、増大しつつあるキナーゼレベルとともに増大する）のいずれかに関する。タンパク質キナーゼのバイオアベイラビリティはまた、このキナーゼの一連の結合タンパク質の存在または不在によっても影響され得る。
IKKεおよびTBK１は、1型インターフェロンおよび他のサイトカインの誘導を通して自然免疫応答に大いに関与する、高度に相同のSer/Thrキナーゼである。これらのキナーゼは、ウイルス/細菌感染に応答して刺激される。ウイルスおよび細菌感染に対する免疫応答は、細菌性リポ多糖(LPS)、ウイルスの二本鎖RNS(dsRNA)などの抗原のトール様受容体への結合、次いでこれに続くTBK１経路の活性化を伴う。活性化されたTBK１およびIKKεは、IRF3およびIRF7をリン酸化し、これによって、それらのインターフェロン調節性転写因子の二量体化および核移行の引き金が引かれ、最終的にIFN産生に繋がるシグナリングカスケードが誘導される。
本発明の概要
一側面において、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0007266592000001
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を提供する。
別の側面において、本発明は、TBKとIKKεとの二重インヒビターとして好適な式(Ｉ)で表される化合物を提供する。本発明の化合物は、高い可溶性および高いバイオアベイラビリティを有する。
別の側面において、本発明は、式(Ｉ)で表される化合物を投与することを含む、TBKおよびIKKεに関する免疫学的障害の処置および/または予防のための方法を提供する。別の側面において、本発明は、哺乳動物における病状においてTBKおよびIKKεの活性または機能をモジュレートすることができ、とくに阻害することができる化合物を提供する。
ある態様において、本発明は、TBKおよび/またはIKKεに対して選択的な式(Ｉ)で表される化合物を提供する。ある態様において、本発明は、TBKおよびIKKεに対して選択的な式(Ｉ)で表される化合物を提供する。
ある態様の詳細な記載
１． 本発明の化合物の一般記載
ある側面において、本発明は、TBKとIKKεとの二重インヒビターを提供する。いくつかの態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を包含するが、ここで各異型(variable)は、本明細書に定義され、かつ記載されるとおりである。
２． 化合物および定義
本発明の化合物は、上に一般に記載されるものを包含し、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書に使用されるとき、以下の定義が、そのように指し示されない限り、適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの周期表に従って同定される。加えて、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されるとき、完全に飽和しているか、もしくは１以上の不飽和単位を含有する、直鎖(straight-chain)（すなわち、非分枝）または分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているか、もしくは１以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、芳香族ではなく（また本明細書中、「炭素環」、「脂環」、または「シクロアルキル」とも言及される）、当該分子のその他の部分(the rest of themolecule)に対して単一の付着点を有する。そのように特定されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を包含する。他の態様において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を包含する。なおかつ他の態様において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を包含し、さらに他の態様において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を包含する。いくつかの態様において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１以上の不飽和単位を包含する単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指すが、これは、芳香族ではなく、当該分子のその他の部分に対して単一の付着点を有する。例示の脂肪族基は、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、もしくは（シクロアルキル）アルケニルなどの、線状の(linear)または分枝の、置換あるいは非置換のＣ１～Ｃ８アルキル基、Ｃ２～Ｃ８アルケニル基、Ｃ２～Ｃ８アルキニル基、およびそれらのハイブリッドである。
用語「低級アルキル」は、Ｃ１～４直鎖または分枝のアルキル基を指す。例示の低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」は、１以上のハロゲン原子で置換されているＣ１～４直鎖または分枝のアルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、またはリン（窒素、硫黄、またはリンのいずれの酸化形態；いずれの塩基性窒素の四級化形態、または；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）、またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニル中に見られる）を包含する）のうちの１個以上を意味する。
用語「不飽和（の）」は、本明細書に使用されるとき、ある部分(a moiety)が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書に使用されるとき、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）飽和のまたは不飽和の、直鎖状の(straight)あるいは分枝の、炭化水素鎖」は、本明細書に定義されるとおり、直鎖または分枝の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
本発明に従うと、二価基は、両方向における置換を包含し、いずれか２つの基の間に挿入されている（例として、ＸとＹとの間に基「－ＯＣ（Ｏ）－」または「ＣＯ２」が挿入されされている）とき、
Figure 0007266592000002
との両方を包含する。
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中ｎは、正の整数であって、好ましくは１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで、または２から３までである。置換アルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられるポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個以上の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を包含するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について下に記載されるものを包含する。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」中に見られるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総勢５～１４個の環員(ring members)を有する単環式および二環式の環系を指すが、ここで前記系中少なくとも１個の環は、芳香族であり、かつここで前記系中各環は、３～７個の環員を包含する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明のある態様において、「アリール」は、芳香族環系を指す。例示のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であるが、これらは任意に、１以上の置換基を包含する。用語「アリール」の範囲内に包含されるのにはまた、それが本明細書に使用されるとき、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等の、１以上の非芳香族環と縮合されているところの基もある。
単独で使用されるか、またはより大きな部分の一部、例として「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－(heteroar-)」は、５～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有する；環状アレイ中に共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有する；および炭素原子に加えて、１個から５個までのヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のいずれの酸化形態、および塩基性窒素の四級化形態を包含する。ヘテロアリール基は、限定せずに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書に使用されるとき、ヘテロ芳香族環が、１以上のアリール、脂環、またはヘテロシクリル環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでそのラジカルまたは付着点は、ヘテロ芳香族環上にある。非限定例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンを包含する。ヘテロアリール基は任意に、単－または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用されるが、これら用語のいずれも、任意に置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロシクル(heterocycle)」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式(cyclic)ラジカル」、および「ヘテロ環式の環(heterocyclic ring)」は、交換可能に使用され、安定した５～７員の単環式または７～１０員の二環式のヘテロ環部分を指すが、前記ヘテロ環部分は、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上の、好ましくは１～４個の、上に定義されたとおりのヘテロ原子を有する。ヘテロシクルの環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環中、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中に見られる）、ＮＨ（ピロリジニル中に見られる）、または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニル中に見られる）である。
ヘテロ環式の環は、そのペンダント(pendant)基へヘテロ原子または炭素原子にて付着されることで、安定した構造体をもたらし得、かつ環原子のいずれかが任意に置換され得る。かかる飽和または部分不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを包含する。用語「ヘテロシクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、および「ヘテロ環式ラジカル」は、本明細書中交換可能に使用され、これらはまた、ヘテロシクリル環が、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環と縮合されているところの基をも包含するが、ここでラジカルまたは付着点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は任意に、単－または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
本明細書に使用されるとき、用語「部分的に不飽和（の）」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。用語「部分的に不飽和（の）」は、複数の不飽和部位を有する環を網羅することを意図するが、しかし本明細書に定義されるとおりのアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図しない。
本明細書に記載のとおり、本発明のある化合物は、「任意に置換されていてもよい（任意置換）」部分を含有する。一般に、用語「置換（されている／された）」は、用語「任意に」が先行するか否かに関わらず、指定部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（されている／された）」は、その構造体（例として、
Figure 0007266592000003
は、少なくとも
Figure 0007266592000004
を指す；および
Figure 0007266592000005
は、少なくとも
Figure 0007266592000006
を指す）から、明示的または黙示的のいずれかの１個以上の水素に適用される。そのように指し示されない限り、「任意に置換されていてもよい」基は、その基の置換可能な各位置にて好適な置換基を有し、いずれか所定の構造体中１より多くの位置が、特定の基から選択される１より多くの置換基で置換されているとき、その置換基は、どの位置でも同じかまたは異なるかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な（した）」は、本明細書に使用されるとき、本明細書に開示される１以上の目的のためにそれらの生成、検出、ある態様においてそれらの回収、精製、および使用を可能にする状態に供されたときに実質的に変わらない化合物を指す。
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；Ｒ○で任意に置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ○で任意に置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ○で任意に置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で任意に置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であるが、ここで、各Ｒ○は、下に定義されるとおり任意に置換されていてもよく、かつ各Ｒ○は、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの５～６員環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ○のうち独立に存在する２個は、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの３～１２員の単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）を形成するが、これらは、下に定義されるとおり、任意に置換されていてもよい。
Ｒ○（または、Ｒ○のうち独立した存在の２個がそれらの介在原子と一緒になることによって形成された環）上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であるが、ここで、各Ｒｌは、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、あるいは、５～６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを包含する。
「任意に置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、下に定義されるとおりに置換されているＣ１～６脂肪族、もしくは非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な近接炭素へ結合されている好適な二価の置換基は：－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－を包含するが、ここでＲ＊のうち各々独立した存在は、水素、任意に置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、もしくは非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２を包含するが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでした置換されておらず、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または、５～６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）である。
「任意に置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†を包含する；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、下に定義されるとおり任意に置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、または非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）であるか、あるいは、上の定義にも関わらず、Ｒ†のうち独立した存在の２個が、それらの介在原子（単数または複数）と一緒になって、非置換の３～１２員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの単環または二環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であるが、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンでしか置換されておらず、かつ各Ｒ●は、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または５～６員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環（独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）である。
ある態様において、本明細書に使用されるとき、用語「任意に置換されていてもよい（任意置換）」、「任意置換アルキル」、「任意置換「任意置換アルケニル」、「任意置換アルキニル」、「任意置換炭素環式」、「任意置換アリール」、「任意置換ヘテロアリール」、「任意置換ヘテロ環式」、およびいずれか他の任意置換基は、その基上の水素原子の１個、２個、または３個以上の、典型的な置換基での独立した置き換えによって、置換された基または非置換の基を指すが、前記典型的な置換基は、これらに限定されないが、以下を包含する：
－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、重水素、
－ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
－ＮＯ２、－ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
－ＮＨ２、保護されたアミノ、－ＮＨアルキル、－ＮＨアルケニル、－ＮＨアルキニル、－ＮＨシクロアルキル、－ＮＨ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－ヘテロ環式、－ジアルキルアミノ、－ジアリールアミノ、－ジヘテロアリールアミノ、
－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロ環式、
－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－カルボシクリル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－アルキル、－ＣＯＮＨ－アルケニル、－ＣＯＮＨ－アルキニル、－ＣＯＮＨ－カルボシクリル、－ＣＯＮＨ－アリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクリル、
－ＯＣＯ２－アルキル、－ＯＣＯ２－アルケニル、－ＯＣＯ２－アルキニル、－ＯＣＯ２－カルボシクリル、－ＯＣＯ２－アリール、－ＯＣＯ２－ヘテロアリール、－ＯＣＯ２－ヘテロシクリル、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＨ－アルキル、－ＯＣＯＮＨ－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－アルキニル、－ＯＣＯＮＨ－カルボシクリル、－ＯＣＯＮＨ－アリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロシクリル、
－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－カルボシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－ＮＨＣＯ２－アルキル、－ＮＨＣＯ２－アルケニル、－ＮＨＣＯ２－アルキニル、－ＮＨＣＯ２－カルボシクリル、－ＮＨＣＯ２－アリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－カルボシクリル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－カルボシクリル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－カルボシクリル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクリル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－カルボシクリル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロシクリル、
－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アルケニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アルキニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－カルボシクリル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクリル、
－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）－アルキニル、－Ｓ（Ｏ）－カルボシクリル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクリル－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ－アルキル、－ＳＯ２ＮＨ－アルケニル、－ＳＯ２ＮＨ－アルキニル、－ＳＯ２ＮＨ－カルボシクリル、－ＳＯ２ＮＨ－アリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロシクリル、
－ＮＨＳＯ２－アルキル、－ＮＨＳＯ２－アルケニル、－ＮＨＳＯ２－アルキニル、－ＮＨＳＯ２－カルボシクリル、－ＮＨＳＯ２－アリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロシクリル、
－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
－モノ－、ジ－、またはトリ－アルキルシリル、
－アルキル、－アルケニル、－アルキニル、－アリール、－アリールアルキル、－ヘテロアリール、－ヘテロアリールアルキル、－ヘテロシクロアルキル、－シクロアルキル、－炭素環式、－ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、－メトキシメトキシ、－メトキシエトキシ、－ＳＨ、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アルケニル、－Ｓ－アルキニル、－Ｓ－カルボシクリル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロシクリル、またはメチルチオメチル。
本明細書に使用されるとき、用語「薬学的に許容し得る塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激(irritation)、アレルギー応答等のない、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、かつ合理的なリスク対効果比(benefit/risk ratio)に釣り合っている、それらの塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容し得る塩を、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸とともに形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファ－スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３－フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩等を包含する。
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４の塩を包含する。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。薬学的に許容し得るさらなる塩は、適切であるとき、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンのカチオンを包含する。
そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、その構造体の全異性体の（例として、鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の））形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳの立体配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することも意味する。したがって、単一の立体化学の異性体、ならびに本化合物の鏡像異性体の、ジアステレオマーの、および幾何異性体の（または立体配座の）混合物は、本発明の範囲内である。そのように言明されない限り、本発明の化合物の互変異性体の全形態は、本発明の範囲内である。
加えて、そのように言明されない限り、本明細書に描かれる構造体はまた、同位体が濃縮された(isotopically enriched)１個以上の原子の存在でしか異ならない化合物を包含することも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、あるいは１３Ｃがまたは１４Ｃが濃縮された炭素により炭素の置き換えを包含する本構造体を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの態様において、基は、１個以上の重水素原子を含む。
重水素（２Ｈ）はまた、一次動的同位体効果(the primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るためという目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次動的同位体効果は、同位体核(isotopic nuclei)の交換に起因する化学反応の速度変化であるが、これは順に、この同位体交換後の共有結合形成に要する基底エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合の基底エネルギーの低下をもたらし、よって律速の結合切断の速度低下を引き起こす。結合切断が、鞍点領域においてまたはその付近において、多重生成(multi-product)反応と同調して(along the coordinate of)生じる場合、生成物の分布比率は実質的に変更され得る。説明のため：重水素が、炭素原子へ交換不可能な位置にて結合した場合、ｋＭ／ｋＤ＝２～７の速度の差異は典型的である。この速度の差異が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物へ首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、劇的に修正され得、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
治療剤を発見および開発したとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態パラメータを最適化することができる薬物動態プロファイルが劣る多くの化合物が、酸化的代謝を受けやすいと推測することは合理的である。目下入手可能なin vitro肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して安定性が改善された式Ｉで表される重水素化化合物の合理的設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃmax）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増大の観点；および低減されたクリアランス、用量および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
本明細書に使用されるとき、用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性をもつ標的へ結合するか、および/またはこれを阻害する化合物として定義される。ある態様において、モジュレーターは、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、もしくは約10nM未満のIC50および/または結合定数を有する。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書に使用されるとき、本発明の化合物またはその組成物を含む試料とTBKおよび/またはIKKε（および該化合物またはその組成物が存在しないTBKおよび/またはIKKεを含む同等の試料）との間のTBKおよび/またはIKKε活性の測定可能な変化を意味する。
本発明によって想定される置換基および異型の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な(した)」は、本明細書に使用されるとき、製造を可能にするのに充分な安定性を保有し、かつ本明細書に詳述される目的（例として、対象への治療的または予防的な投与）に有用な充分な期間、化合物の全体性を維持する化合物を指す。
本明細書の異型のいずれの定義における化学基のリストの列挙は、いずれか単一の基またはリストにある基の組み合わせとしてのその異型の定義を包含する。本明細書の異型のための態様の列挙は、いずれか単一の態様としてまたはいずれか他の態様またはそれらの部分と組み合わせたその態様を包含する。
３． 例示化合物の記載
一側面によると、本発明は、式Ｉ、
Figure 0007266592000007
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体を提供するが、式中：
Ｒ１は、水素、任意置換のＣ１～６脂肪族、－ＯＲ、またはハロゲンである；
環Ｚは、フェニル、または１個、２個、もしくは３個の窒素を有する５～６員ヘテロアリールである；
各Ｒ２は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ３は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である；
環Ａは、フェニル、または１個、２個、もしくは３個の窒素を有する５～６員ヘテロアリールである；
Ｒ４は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒ５は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、Ｃ３～１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３～８員の炭素環式の環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３～７員のヘテロ環式の環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する６～１２員のスピロ、縮合、もしくは架橋の、二環式の炭素環式またはヘテロ環式の環；これらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいは
同じ原子上の２個のＲ基は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｃ３～１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３～８員の炭素環式の環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３～７員のヘテロ環式の環、または１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；これらの各々は、任意に置換されていてもよい；
ｎは、１または２である；
ｐは、０、１、または２である；および
ｑは、０、１、または２である。
ある態様において、Ｒ１は、Ｈである。
ある態様において、Ｒ１は、任意置換Ｃ１～６脂肪族、－ＯＲ、またはハロゲンである。
ある態様において、Ｒ１は、Ｃ１～６脂肪族である。
ある態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、直鎖もしくは分枝のペンチル、または直鎖もしくは分枝のヘキシルであるが、これらのの各々は、任意に置換されていてもよい。ある態様において、Ｒ１は、メチルである。ある態様において、Ｒ１は、ｉ－プロピルである。
ある態様において、Ｒ１は、－ＯＲである。ある態様において、Ｒ１は、－ＯＭｅである。
ある態様において、Ｒ１は、ハロゲンである。
ある態様において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
ある態様において、Ｒ１は、ＨまたはＦである。
ある態様において、環Ｚは、フェニル、ピリジン、またはピリミジンである。
ある態様において、環Ｚは、フェニルである。
ある態様において、環Ｚは、ピリジンである。
ある態様において、環Ｚは、ピリミジンである。
ある態様において、環Ｚは、
Figure 0007266592000008
である。
ある態様において、環Ｚは、
Figure 0007266592000009
である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～６脂肪族、Ｃ３～１０アリール、３～８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３～７員のヘテロ環、または１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいはＲ２は、ハロゲン、－ＯＲ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは分枝のペンチル、または直鎖もしくは分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリルである；－１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、－ＯＲ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ２は、独立して、
Figure 0007266592000010
Figure 0007266592000011
である。
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ３は、独立して、Ｈである。
ある態様において、環Ａは、フェニルまたはピリジルである。
ある態様において、環Ａは、ピリジルである。
ある態様において、環Ａは、
Figure 0007266592000012
ある態様において、環Ａは、
Figure 0007266592000013
である。
ある態様において、Ｒ４は、－Ｒ、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である。ある態様において、Ｒ４は、－Ｒまたは－ＯＲである。
ある態様において、Ｒ４は、Ｈである。
ある態様において、Ｒ４は、－ＯＲ（ここでＲは、Ｈである）、Ｃ１～６脂肪族、Ｃ３～１０アリール、３～８員の飽和のもしくは部分不飽和の炭素環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３～７員のヘテロ環、または１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＦ３である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、－Ｒ、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＳＯ２Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１～６脂肪族、Ｃ３～１０アリール、３～８員の飽和のもしくは部分的に不飽和の炭素環式の環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３～７員のヘテロ環式の環、または１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環である；それらの各々は、任意に置換されていてもよい；あるいはＲ２は、ハロゲン、－ＯＲ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、直鎖もしくは分枝のペンチル、または直鎖もしくは分枝のヘキシルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリルである；－１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、またはキサンテニルである；それらの各々は、任意に置換されていてもよい。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）２である。
ある態様において、各Ｒ５は、独立して、
Figure 0007266592000014
Figure 0007266592000015
である。
ある態様において、環Ａ、環Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＩＩ、
Figure 0007266592000016
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＩＩＩ、
Figure 0007266592000017
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＩＶ、
Figure 0007266592000018
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式Ｖ、
Figure 0007266592000019
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＶＩ、
Figure 0007266592000020
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、式ＶＩＩ、
Figure 0007266592000021
で表される化合物；またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、式中環Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、上に定義されたとおりであり、かつ上に、および本明細書に、態様、クラス、およびサブクラスにおいて、単独でまたは組み合わせて記載されているとおりである。
ある態様において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する：
表１
Figure 0007266592000022
Figure 0007266592000023
Figure 0007266592000024
Figure 0007266592000025
Figure 0007266592000026
Figure 0007266592000027
Figure 0007266592000028
Figure 0007266592000029
Figure 0007266592000030
Figure 0007266592000031
Figure 0007266592000032
Figure 0007266592000033
Figure 0007266592000034
Figure 0007266592000035
Figure 0007266592000036
Figure 0007266592000037
Figure 0007266592000038
Figure 0007266592000039
Figure 0007266592000040
Figure 0007266592000041
Figure 0007266592000042
Figure 0007266592000043
Figure 0007266592000044
Figure 0007266592000045
Figure 0007266592000046
Figure 0007266592000047
Figure 0007266592000048
Figure 0007266592000049
いくつかの態様において、本発明は、上に描かれる化合物から選択されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
様々な構造の描写は、付着された基、ラジカル、電荷、または対イオンがないヘテロ原子を示していることがある。当業者は、かかる描写が、ヘテロ原子が水素へ付着されているのを指し示すことを意図することに気付いている（例として、
Figure 0007266592000050
は、
Figure 0007266592000051
であると理解される）。
ある態様において、本発明の化合物は、下の例に提供されるスキームに従って合成された。
４． 使用、製剤化、および投与
薬学的に許容し得る組成物
他の態様によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、TBKおよびIKKεまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生体試料においてまたは患者において、TBKおよびIKKεまたはその突然変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効であるような量である。ある態様において、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化されている。
用語「患者」または「対象」は、本明細書に使用されるとき、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、これとともに製剤化される化合物の薬理活性を損なわない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、たとえば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物性の脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質(cellulose-based substances)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を包含するが、これらに限定されない。
「薬学的に許容し得る誘導体」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害性の活性代謝産物もしくは残基を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能な本発明の化合物の、いずれの非毒性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体をも意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に(rectally)、経鼻的に(nasally)、口腔に(buccally)、経膣的に、または埋込型リザーバー(implanted reservoir)を介して、投与される。用語「非経口の」は、本明細書に使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の(intra-synovial)、大槽内の、髄腔内の、肝内の、病巣内の、および頭蓋内の、注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射可能な形態(Sterile injectable forms)は、水性のまたは油脂性の懸濁液を包含する。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術分野において知られている技術に従い製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、1,3-ブタンジオールにおける溶液として、であってもよい。採用される許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。
この目的において、採用されるいずれの当たり障りのない(bland)固定油は、合成のモノ－またはジ－グリセリドを包含する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤(injectables)の調製において有用であるが、前記注射剤としては、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油（とくにそれらのポリオキシエチル化型）がある。これら油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤（エマルションおよび懸濁液を包含する薬学的に許容し得る剤形の製剤化において一般的に使用される）をも含有する。Tween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤(bioavailability enhancers)などの一般的に使用される他の界面活性剤もまた、薬学的に許容し得る固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用されているが、製剤化の目的において使用される。
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、いずれの経口的に許容し得る剤形において経口的に投与される。例示の経口剤形は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液である。経口使用のための錠剤のケースにおいて、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に加えられる。カプセル形態における経口投与のための有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを包含する。水性の懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望するなら、ある甘味剤、香味剤または着色剤もまた、任意に加えられる。
代わりに、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与される。これらは、前記剤を非刺激性の(non-irritating)好適な賦形剤と混合することによって調製され得、前記賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であるところ、直腸において融解して薬物を放出であろう。かかる材料は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを包含する。
本発明の薬学的に許容し得る組成物はまた、とくに、目、皮膚、または下部腸管の疾患を包含する処置の標的が、局所適用によって容易にアクセス可能なエリアまたは臓器を包含するとき、局所的にも投与される。好適な局所製剤は、これら各エリアまたは臓器のために容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、経直腸座薬製剤（上を参照）でまたは好適な浣腸製剤で遂げられ得る。局所的に経皮性のパッチもまた、使用される。
局所適用にために提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適な軟膏に製剤化される。これの化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水である。代わりに提供される薬学的に許容し得る組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性構成要素を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含するが、これらに限定されない。
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって任意に投与される。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、生理食塩水における溶液、採用するベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤(promoters)、フッ素化炭素、および/または他の従来の可溶化剤または分散剤として調製される。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤は、食品とともに、または食品を伴わずに投与されてもよい。いくつかの態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品を伴わずに投与される。他の態様において、本発明の薬学的に許容し得る組成物は、食品とともに投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と任意に組み合わせられる本発明の化合物の量は、処置される宿主(host)、投与の具体的なモードに依存して変動するであろう。好ましくは、提供される組成物は、化合物の0.01～100mg/kg体重/日の間の投薬量が、これらの組成物を受ける患者へ投与され得るように、製剤化されるべきである。
いずれの具体的な患者のための特定の投薬量および処置レジメンが、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食生活(diet)、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置している医師の判断、および処置される具体的な疾患の重症度を包含する様々な因子に依存するであろうこともまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の具体的な化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に許容し得る組成物の使用
本発明はさらにまた、TBKまたはIKKεに関する障害を患う対象を処置するための方法に関し、前記方法は、式Ｉまたは本明細書に提示されるいずれの式で表される化合物の有効量を該対象へ投与することを含む。
本発明は、好ましくは、TBKまたはIKKε関連障害が、自己免疫障害、または過剰な(overactive)免疫応答に関連する疾病、またはがんである方法に関する。本発明はさらにまた、免疫調節異常を患う対象を処置する方法に関し、前記方法は、式(Ｉ)およびこれに関する式で表される化合物を、該免疫調節異常を処置するのに有効な量で該対象へ投与することを含む。
本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、以下：アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、および喘息からなる群から選択される自己免疫性または慢性炎症性疾患である方法に関する。
本発明はさらにまた、免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病である方法に関する。
本発明はさらにまた、免疫調節異常が、以下：臓器または組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を包含する自己免疫症候群、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を包含する感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性の皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱塵埃喘息症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症(cutaneous eosinophilia)、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜内皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆性閉塞性(reversible obstructive)気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性のまたは難治性の喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃部の潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multiple neuritis)、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防ぐか、もしくは毛髪生長を与えるか、および/または毛髪生成と毛髪成長とを促すことによる男性型脱毛症あるいは老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン病、保存の際に生じる臓器の虚血・再灌流傷害、移植または虚血性疾患、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺への酸素または薬物によって引き起こされる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体の瘢痕化、角膜のアルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑(dermatitis erythema multiforme)、線状IgA水疱性皮膚症およびセメント(cement)皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌の転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンC4放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック症状(shock)、または無酸素症、B型ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性増悪した」肝不全、化学治療効果の増強(augmentation)、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、AIDS、がん、老年性認知症、パーキンソン病、外傷、ならびに慢性細菌感染症からなる群から選択される方法に関する。
ある態様において、TBKまたはIKKεに関連する障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、高IgD血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、DIRA(IL-1受容体アンタゴニスト欠損症)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ならびにがんから選択される。
ある態様において、TBKまたはIKKεに関連する障害は、がん、敗血症性ショック、原発性開放隅角緑内障(POAG)、過形成、リウマチ性関節炎、乾癬、アテローム性動脈硬化、網膜症、骨関節炎、子宮内膜症、慢性炎症、および/または、アルツハイマー病などの神経変性疾患から選択される。
ある態様において、がんは、癌、リンパ腫、芽腫(髄芽腫および網膜芽腫を包含する)、肉腫(脂肪肉腫および滑膜細胞肉腫を包含する)、神経内分泌腫瘍(カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、および島細胞がんを包含する)、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を包含する）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、および白血病またはリンパ系腫瘍(lymphoid malignancies)から選択される。かかるがんのより具体的な例は、扁平細胞がん(例として、扁平上皮細胞がん)、小細胞肺がん(SCLC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、肺の腺癌、および肺の扁平癌を包含する肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを包含する胃部のがんまたは胃がん、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん（転移性乳がんを包含する）、結腸(colon)がん、直腸(rectal)がん、大腸(colorectal)がん、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓がんまたは腎がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、精巣がん、食道がん、胆道の腫瘍、ならびに頭頸部がんを包含する。
ある態様において、がんは、脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃部、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎(renal)、腎臓(kidney)、肝臓、卵巣、前立腺、大腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺がん、黒色腫、血液学的悪性腫瘍、たとえば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、または固形腫瘍もしくは液性腫瘍のいずれの他のタイプである。いくつかの態様において、がんは、転移性のがんである。いくつかの態様において、がんは、大腸がんである。いくつかの態様において、がんは、結腸がんである。
ある側面において、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害の処置のための使用のための本発明の化合物に関する。
ある側面において、本発明は、本明細書に記載の疾患または障害の処置のための医薬の調製のための、式Ｉまたは本明細書に提示されるいずれの式で表される化合物の使用に関する。
様々な態様において、式(Ｉ)およびこれに関する式で表される化合物は、約5μM未満、好ましくは約1μM未満、約100nM未満、好ましくは約10nM未満のTBKおよび/またはIKKεへ結合するためのIC50を呈する。
本発明の方法は、in-vitroまたはin-vivoでのいずれかで実施され得る。具体的な細胞の、本発明による化合物での処置に対する感受性は、研究過程であるかまたは臨床適用であるかに関わらず、in-vitro試験によって具体的に決定され得る。典型的には、細胞の培養物(a culture of the cell)は、活性剤がTBKおよび/またはIKKε活性の阻害することができるのに充分な期間、通常約1時間と1週間との間、様々な濃度での本発明による化合物と組み合わせられる。In-vitroでの処置は、生検試料または細胞株からの培養した細胞(cultivated cells)を使用して実行され得る。
宿主または患者は、いずれの哺乳動物種、例えば霊長類種、具体的にはヒト；マウス、ラット、およびハムスターを包含する齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等にも属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象となるものであって、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
シグナル伝達経路の同定のため、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデルおよびトランスジェニック動物のモデルを開発してきた。シグナル伝達カスケードのあるステージの決定のため、相互作用する化合物は、シグナルをモジュレートするために利用され得る。本発明による化合物はまた、動物および/または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願に言及される臨床疾患において、TBKおよび/またはIKKε依存性のシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
その上、予防的または治療的処置および/またはモニタリングのための医薬の生産のための式(Ｉ)に従う化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の次の教示は、TBKおよび/またはIKKε活性の阻害のための化合物の使用に対して制限なく、有効(valid)かつ適用可能であると考えられる。
本発明はまた、TBKおよび/またはIKKε活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および/または伝播される疾患の予防的または治療的処置および/またはモニタリングのための、式(Ｉ)に従う化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用にも関する。さらにまた、本発明は、TBKおよび/またはIKKε活性によって引き起こされるか、媒介されるか、および/または伝播される疾患の予防的または治療的処置および/またはモニタリングのための医薬の生産のための、式(Ｉ)に従う化合物および/またはこれらの生理学的に許容し得る塩の使用に関する。ある態様において、本発明は、TBKおよび/またはIKKε媒介障害の予防的または治療的処置のための医薬の生産のための、式Ｉに従う化合物またはその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
式(Ｉ)で表される化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩はさらにまた、さらなる医薬活性成分の調製のための中間体として採用され得る。医薬は、好ましくは、化学作用によらない(non-chemical)やり方で、例として、活性成分を、少なくとも１種の固体の、流動体のおよび/または半流動体の担体あるいは賦形剤を、任意に、適切な剤形の他の活性物質の１種以上(a single or more)と併せ、組み合わせることによって、調製される。
本発明に従う式(Ｉ)で表される化合物は、疾患の発病前またはその後に、１回または数回投与されることで、治療として作用し得る。本発明に関する使用の先述の化合物および医薬品は、治療的処置のために具体的に使用される。治療的に関係する効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和するか、あるいは疾患または病理学的状態に関連するかまたはその原因となる１以上の生理学的または生化学的パラメータを、部分的にまたは完全に、正常に戻す。モニタリングは、例として、応答をブーストして疾患の病原体および/または症状を完全になくすために、化合物が区別できる間隔で投与されるという条件で、ある種の処置と考えられる。同一の化合物または異なる化合物のいずれかが、適用され得る。本発明の方法はまた、障害を発症する可能性を低減するためにも、またはTBKおよび/またはIKKε活性に関連する障害の発生を前もって予防するためさえも、またはその生じて継続する症状を処置するために、使用され得る。
本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性の素質(a familial disposition)、遺伝的欠陥、または先に生じた疾患などの、先述の生理学的または病理学的の状態のためのいずれの前提条件をも保有している場合、賢明である。
本発明はさらにまた、本発明による少なくとも１種の化合物、および/またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体を含む(あらゆる比率でのこれらの混合物も包含する)医薬に関する。ある態様において、本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物および/またはその生理学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
本発明の意味における「医薬」は、式(Ｉ)で表される１以上の化合物またはその調製物(例として医薬組成物または医薬製剤)を含み、かつ、TBKおよび/またはIKKε活性に関連する疾患を患う患者の予防法、治療、経過観察またはアフターケアにおいて、彼らの全身状態のまたは生命体の具体的な領域の状態の病原体による変更(pathogenic modification)が、少なくとも一時的にしか定着し得ないように使用され得る、医学分野におけるいずれの剤でもある。
様々な態様において、活性成分は、単独で、または他の処置と組み合わせて投与されてもよい。相乗効果は、医薬組成物中１種より多くの化合物を使用することによって達成されてもよい、すなわち式(Ｉ)で表される化合物は、活性成分として少なくとももう１種の他の剤（式(Ｉ)で表される別の化合物または異なる構造の骨組みの化合物のいずれかである）と組み合わせられる。活性成分は、同時にまたは連続的に使用され得る。
本明細書に包含されるものには、本明細書に提供される少なくとも１種の化学物質(chemical entity)が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置の方法がある。抗炎症剤は、これらに限定されないが、NSAIDs、非特異的およびCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト、免疫抑制剤、ならびにメトトレキサートを包含する。
NSAIDsの例は、これらに限定されないが、イブロプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンを包含する。NSAIDsの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコシキブ、および/またはエトリコキシブなどのCOX-2特異的インヒビターも包含する。
いくつかの態様において、抗炎症剤は、サリチラートである。サリチラートは、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸またはサリチル酸アスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムを包含する。
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、またはプレドニゾンであってもよい。
追加の態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
本発明はまた、抗炎症剤が、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、またはレフルノミドなどのジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼインヒビター、などの代謝インヒビターである態様も包含する。
本発明の他の態様は、少なくとも１種の抗炎症性化合物が、抗モノクローナル抗体(エクリズマブまたはパキセリズマブなど)、エタネルセプトなどのTNFアンタゴニスト、または抗TNFアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブの組み合わせに関係がある。
本発明のさらに他の態様は、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルから選ばれる免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物の組み合わせに関係がある。
式Ｉで表される開示の化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的においてがんをもつ患者へ投与されるいずれの剤にも関する。
上に定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示の式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線治療または薬物治療(medicinal therapy)を伴ってもよい。かかる薬物治療（例として、化学治療または標的治療）は、以下の抗腫瘍剤のうち１種以上を包含するが、好ましくはそのうち１種を包含する：
アルキル化剤：アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸塩(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834など；
白金化合物：カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
ＤＮＡ改変剤：アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン1,3など；
トポイソメラーゼインヒビター：エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど；
微小管修飾因子：カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など；
抗代謝産物：アスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール2,3、トリメトトレキサートなど；
抗がん抗生物質：ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト：アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド1,3など；
アロマターゼインヒビター：アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタンなど；
小分子キナーゼインヒビター：クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ4、カボザンチニブS-マラート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ4、ブパルリシブ2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ1、XL-6474など；
光増感剤：メトキサレン3；ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体：アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ1,2,3、オナルツズマブ1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ1,3、EMD-5257974、ニボルマブ1,3など；
サイトカイン：アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ2a3、インターフェロン アルファ2b2,3；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン1,3、組み換えインターフェロン ベータ-1a4など；
薬物コンジュゲート：デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3など；
ワクチン：シプリューセル3；ビテスペン3、エメペピムト-S3、オンコバックス(oncoVAX)4、リンドペピムト3、トロバックス(troVax)4、MGN-16014、MGN-17034など；ならびに
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプリューセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン4、ピシバニール4、レオライシン4、レタスピマイシン塩酸塩1,3、トレバナニブ2,3、ビリルジン4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムノコテル(immucothel)4、ベリノスタット3、MGN-17034。
（1 Prop. INN(提案された国際一般名)；2 Rec. INN(推奨された国際一般名)；3 USAN(米国一般名)；4INNなし）。
別の側面において、本発明は、有効量の本発明による化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体(あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する)、および任意に、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでいてもよいが、各々は、有効量の本発明による化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を包含する）、および任意に、有効量のさらなる活性成分を、溶解または凍結乾燥形態で含有する。
本明細書に使用されるとき、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載のとおりの疾患または障害、または１以上のその症状の発病を食い止めること(reversing)、緩和すること、遅延させること、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１以上の症状が発症した後に施される。他の態様において、処置は、症状がないときに施される。例えば、処置は、症状の発病に先立ち（例として、病状の経歴に照らして、および/または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体へ施される。処置はまた、症状が消散した後も、例えば、それらの再発を予防するかまたは遅延させるために継続する。
化合物および組成物は、本発明の方法に従うと、上に提供される障害を処置するのにまたはその重症度を低めるのに有効な、いずれの量およびいずれの投与のルートをも使用して投与される。要求される厳密な量は、対象の種、年齢、および総体的な状態、感染症の重症度、具体的な剤、その投与のモード等に依存して対象次第で変動するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の一様性から、投薬量単位形態で製剤化される。本明細書に使用されるとき表現「投薬量単位形態」は、処置されることになっている患者に適切な剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決められるであろうことは理解されるであろう。いずれの具体的な患者または生命体にとって有効な特定の用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の化合物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；採用される特定の化合物の投与の時間、投与のルート、および排出速度；処置の期間；採用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、および医術において周知の同様の因子を包含する様々な因子に依存するであろう。
本発明の薬学的に許容し得る組成物は、ヒトおよび他の動物へ、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に(intravaginally)、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または点滴薬(drops)によるように）、口腔に、処置される感染症の重症度に依存して、経口スプレーまたは経鼻スプレーあるいは同種のものとして、投与され得る。ある態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日あたり約0.01mg/kg体重(対象の)～約100mg/kg、好ましくは約1mg/kg体重(対象の)から約50mg/kgまでの投薬量レベルにて、1日につき１回以上、経口的にまたは非経口的に投与される。
ある態様において、治療的に有効な量の式(Ｉ)および関連式で表される化合物ならびにその量の他の活性成分は、例えば、動物の年齢および重量、処置を要求する正確な疾患の状態およびその重症度、製剤の性質、および投与の方法を包含する数多の因子に依存し、最終的には、処置する医者または獣医によって決定される。しかしながら、有効量の化合物は一般に、1日あたり0.1から100mg/kg体重(レシピエント(哺乳動物)の)までの範囲にあり、具体的に典型的には、1日あたり1から10mg/kg体重までの範囲にある。よって、70kgの重さの成体哺乳動物の1日あたりの実際量は通常、70mgと700mgとの間であるが、ここでこの量は、1日あたりの個々の用量として投与され得るか、または通常、毎日の総用量が同じになるように1日あたり一式の部分用量（例えば、2、3、4、5、6などの）で投与され得る。有効量の塩または溶媒和物あるいは有効量のその生理学的に機能的な誘導体は、有効量の化合物それ自体の画分として決定され得る。
ある態様において、医薬製剤は、投薬量単位あたりの活性成分の既定量を含む、投薬量単位の形態で投与され得る。かかる単位は、処置される疾患の状態、投与の方法、および患者の年齢、重量および状態に依存して、例えば、0.5mg～1g、好ましくは1mg～700mg、具体的に好ましくは5mg～100mgの本発明による化合物を含み得るか、あるいは医薬製剤は、投薬量単位あたりの既定量の活性成分を含む投薬量単位の形態で投与され得る。好ましい投薬量単位の製剤は、上に指し示されたとおりの毎日の用量または部分用量あるいは活性成分の対応するその画分を含む製剤である。さらにまた、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に知られているプロセスを使用して調製され得る。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含するが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は任意に、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含有する。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味剤、香味剤、および着色剤をも包含する。
注射可能な調製物、例えば、滅菌した注射可能な水性のまたは油脂性の懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して知られている技術(art)に従って製剤化される。滅菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液、懸濁液またはエマルションでもあり、例えば、1,3-ブタンジオールにおける溶液としてである。採用されてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液、U.S.P.および等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来採用されている。この目的において、採用され得るいずれの当たり障りのない固定油は、合成のモノ-またはジ-グリセリドを包含する。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な調製物において使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌を保定するフィルター(bacterial-retaining filter)に通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌した固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることは、しばしば所望されることである。これは、難溶性の結晶または非晶材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、これは同様にして、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口的に投与された化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによっても達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物対ポリマーの比率および採用される具体的なポリマーの性質に依存して、化合物放出速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を包含する。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入させることによっても調製される。
経直腸または膣内(vaginal)投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤または担体(ココアバター、ポリエチレングリコールなど)と混合することによって調製され得る座薬、あるいは周囲温度では固体であるが体温では液体であるところ直腸または膣腔において融解して活性化合物を放出する座剤用ワックス(suppository wax)である。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を包含する。かかる固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体、および/またはa）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアゴムなどの結合剤、c）グリセロールなどの保水剤、d）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩(silicates)、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e）パラフィンなどの溶液減速(retarding)剤、f）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤(accelerators)、g）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびi）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックス(porlymeric substances and waxes)を包含する。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する、軟および硬(soft and hard-filled)ゼラチンカプセル中の充填剤としても採用される。
活性化合物はまた、上に注記されたとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和されてもよい。常道である剤形はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用潤滑剤および他の錠剤用助剤(aids)をも含む。カプセル、錠剤および丸薬のケースにおいて、剤形はまた任意に、緩衝剤をも含む。それらは、乳白剤を任意に含有し、またそれらが活性成分（単数または複数）のみをまたはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出する組成でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびポリマーワックスを包含する。
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤(inhalants)またはパッチを包含する。活性構成要素は、薬学的に許容し得る担体およびいずれか必要な防腐剤または要求される緩衝剤と、滅菌状態下で混和される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬はまた、本発明の範囲内にもあるとして企図される。加えて、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮的パッチの使用を企図する。かかる剤形は、適正な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作られ得る。吸収増強剤もまた、皮膚を越えて化合物の流れを増大するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
一態様に従うと、本発明は、生体試料におけるTBKおよび/またはIKKε活性を阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
他の態様に従うと、本発明は、生体試料におけるTBKおよび/またはIKKε、またはその突然変異体、活性を積極的なやり方で阻害する方法に関し、前記方法は、該生体試料を本発明の化合物または該化合物を含む組成物に接触させるステップを含む。
本発明の化合物は、TBKおよび/またはIKKεの生物学的な役割を理解するためのユニークなツール（TBKおよび/またはIKKεの産生およびTBKおよび/またはIKKεの相互作用に影響を及ぼすと、およびそれらによって影響を及ぼされると考えられる多数の因子の評価を包含する）としてin-vitroで有用である。本化合物はまた、TBKおよび/またはIKKεと相互作用する他の化合物の開発にも有用である。なぜなら、本化合物は、その開発を容易にする重要な構造－活性相関(SAR)情報を提供するからである。TBKおよび/またはIKKεへ結合する本発明の化合物は、生細胞から、固定細胞から、生体液から、組織ホモジネートから、精製された天然の生体材料等から、TBKおよび/またはIKKεを検出するための試薬として使用され得る。例えば、かかる化合物を標識することによって、TBKおよび/またはIKKεを発現する細胞を同定し得る。加えて、それらのTBKおよび/またはIKKεに対する結合能に基づき、本発明の化合物は、in-situ染色、FACS(蛍光活性化セルソーティング)、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)等、酵素精製において、または透過性細胞内部にTBKおよび/またはIKKεを発現する細胞を精製することにおいて、使用され得る。本発明の化合物はまた、様々な医学研究および診断的使用のための商業的な研究試薬としても利用され得る。かかる使用は、以下：様々な機能アッセイにおけるTBKおよび/またはIKKε候補インヒビターの活性を定量化するための較正標準としての使用；化合物のランダムスクリーニングにおける、すなわちTBKおよび/またはIKKεリガンドの新しいファミリーを探すことにおけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在クレームされているTBKおよび/またはIKKε化合物の回収をブロックするために使用され得る；TBKおよび/またはIKKεとの共結晶における使用、すなわち本発明の化合物は、TBKおよび/またはIKKεへ結合している化合物の結晶を形成させることで、X線結晶構造解析によって酵素/化合物の構造の決定を可能にするであろう；他の研究および診断的適用、ここでTBKおよび/またはIKKεは、好ましくは活性化されるか、またはかかる活性化は、TBKおよび/またはIKKεインヒビター等の既知の分量に対して好都合に較正される；細胞におけるTBKおよび/またはIKKεの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；ならびに、TBKおよび/またはIKKε結合リガンドと同じ部位へ結合する化合物を検出するためのアッセイを開発すること、を包含するが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、それら自体、および/または処置の有効性の診断のための身体測定と組み合わせて、のいずれかで適用され得る。該化合物を含有する医薬組成物およびTBKおよび/またはIKKεに媒介される状態を処置するための該化合物の使用は、ヒトまたは動物に関わらず健康状態(the state of health)の直接かつ即時の改善を引き起こす広範囲の治療に対する有望な新規アプローチである。経口的にバイオアベイラビルであり、かつ活性のある新しい本発明の化学成分(chemical entities)は、患者にとっての利便性および医師にとってのコンプライアンスを改善する。
式(Ｉ)で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体の形態、ジアステレオマー、ラセミ化合物、誘導体、プロドラッグおよび/または代謝産物は、高い特異性および安定性、低い製造コスト、および好都合な取扱性によって特徴付けられる。これらの特色は、再現性のある動作(a reproducible action)（ここで交差反応の欠如が包含される）にとっての基礎、および標的構造物との安定かつ確実な相互作用(a reliable and safe interaction)にとっての基礎を形成するものである。
用語「生体試料」は、本明細書に使用されるとき、限定せずに、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはそれらの抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液、あるいはそれらの抽出物を包含する。
生体試料におけるTBKおよび/またはIKKε、またはその突然変異体、活性のモジュレーションは、当業者に知られている様々な目的にとって有用である。かかる目的の例は、輸血、臓器移植、生物標本の保管、および生物学的アッセイを包含するが、これらに限定されない。
例示
一般条件および分析方法
下の例において描かれているとおり、ある例示態様において、化合物を、以下の一般手順に従い調製する。一般の方法が、本発明のある化合物の合成を描くが、以下の一般の方法および当業者に知られている他の方法も、本明細書に記載のとおりのすべての化合物、およびこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に対して適用され得ることは解されるであろう。
以下の記載のプロセス、スキーム、および例において使用される記号および約束事(conventions)は、現代科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと整合する。
そのように指し示されない限り、すべての温度を、℃(セ氏度)で表現する。
そのように指摘されない限り、すべての反応を室温にて行った。本発明のすべての化合物を、本発明者らによって開発されたプロセスによって合成した。
下の例において利用されている化合物の番号は、上記の化合物の番号に対応する。
一般に、本発明の式(Ｉ)およびこれに関する式に従う化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。かかる出発材料が市販されていない場合、それらは、標準的な合成技術によって調製されてもよい。一般に、式(Ｉ)およびこれに関する式で表されるいずれの個々の化合物にとっての合成経路は、各分子の特定の置換基に依存するであろう。かかる因子は当業者に解されるものである。例において下文に記載されている以下の一般の方法および手順は、式(Ｉ)およびこれに関する式で表される化合物を調製するために採用されてもよい。温度、溶媒、または共試薬(co-reagents)などの以下のスキームに描かれている反応条件は、例として与えられているだけであって、制限されるものではない。典型的なまたは好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等)が与えられている場合、他の実験条件もまた、そのように言明されない限り使用され得ることは解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な試薬または溶媒で変動してもよいが、かかる条件は、ルーティンの最適化手順を使用して当業者によって決定され得る。保護および脱保護のすべての方法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994および、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
使用されたすべての溶媒は市販されており、さらなる精製はせずに使用した。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは一般に、Silica gel 60(0.035～0.070mm粒子サイズ)を使用して実行した。
すべてのNMR実験は、プロトンNMRについて400MHzでのBruker 400 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 400 NMR Spectrometer上またはプロトンNMRについて300MHzでのBruker 300 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 300 NMR Spectrometer上のいずれかで記録した。すべての重水素化溶媒は、典型的には0.03％～0.05% v/vテトラメチルシランを含有するが、これを参照シグナル(1Hおよび13Cともにδ0.00に設定)として使用した。
LC-MS分析は、UFLC 20-AD系およびLCMS 2020 MS検出器からなるSHIMADZU LC-MS機器上で実行した。使用されたカラムは、Shim-pack XR-ODS、2.2μm、3.0×50mmであった。線状勾配を適用し、95％A(A：水中0.05％TFA)にて始まり、2.2minかけて100％B(B：アセトニトリル中0.05％TFA)にて終わらせた。総ラン時間は3.6minであった。カラム温度は、40℃にて、1.0mL/minでの流速であった。Diode Array検出器は、200～400nmでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源(ES)を備えていた。質量分析計は、m/z90～900の間で、0.6sのスキャン時間でスキャンした。
BPDは、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランの略語である。
例1：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（1）
Figure 0007266592000052
方法A
6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸(190mg、1.01mmol)の溶液へHATU(722mg、1.90mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(165mg、2.03mmol)、およびDIEA(614mg、4.75mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を35℃にて6h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(20mL)で希釈し酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をEtOAc中MeOH(0％～10％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色油として生産された(129mg、59％)。MS:m/z＝214.9[M+H]+。
方法37
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
ジオキサン(6mL)中5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(78mg、0.26mmol)の溶液へ6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(62mg、0.29mmol)、Pd(OAc)2(38mg、0.17mmol)、Xphos(76mg、0.16mmol)、およびCs2CO3(238mg、0.73mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて2h撹拌した。反応が終わったら、その結果得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を分取HPLCによって精製することで6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(27mg、22％)。HPLC：97.0％純度、RT＝1.28min。MS:m/z＝475.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.12-9.01(m,2H),8.95-8.85(m,1H),8.64(s,1H),8.43(s,1H),8.08-7.92(m,2H),5.41-5.34(m,1H),4.41(s,3H),4.34-4.23(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.40(s,3H),3.26(s,3H),2.47-2.41(m,2H),2.16-2.05(m,2H)。
例2：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド（2）
Figure 0007266592000053
標題化合物を、方法Aを使用して2-アミノエタン-1-オールおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(24mg、42％)。HPLC：98.9％純度、RT＝1.60min。MS:m/z＝491.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.72-8.58(m,2H),8.58-8.46(m,1H),8.34-8.24(m,1H),8.19-8.08(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.61-7.52(m,1H),5.01-4.89(m,1H),4.87-4.77(m,1H),4.03(s,3H),3.95-3.81(m,2H),3.63-3.47(m,4H),3.44-3.34(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.79-1.61(m,2H)。
例3：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド（3）：
Figure 0007266592000054
標題化合物を、方法Aを使用して2-(メチルアミノ)エタン-1-オールおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から合成した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(25mg、32％)。HPLC：99.6％純度、RT＝2.68min。MS:m/z＝505.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.93-9.83(m,1H),8.69-8.58(m,2H),8.55-8.45(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.69-7.51(m,3H),5.01-4.91(m,1H),4.81-4.65(m,1H),3.95-3.81(m,5 H),3.63-3.39(m,5 H),3.22-3.16(m,1H),2.98および2.88(sおよびs,3H),2.10-1.99(m,2H),1.78-1.60(m,2H)。
例4：6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-N-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-ニコチンアミド（4）
Figure 0007266592000055
標題化合物(21mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)、および(S)-3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール(12mg)を使用し60％収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z：521[M+H]+。
例5：5-{2-[5-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-カルボニル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル（5）
Figure 0007266592000056
標題化合物(20mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HATU(74mg)、および1,1-ジオキソ-チオモルホリン(30mg)を使用し31％収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.74(2H)。m/z：565[M+H]+。
例6：5-{2-[6-メトキシ-5-(3-オキソ-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル（6）
Figure 0007266592000057
標題化合物(22mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HUTA(74mg)、およびピペラジン-2-オン(22mg)を使用し37％収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,4H),1.74(4H)。m/z：530[M+H]+。
例7：5-(2-[[6-メトキシ-5-([6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（7）：
Figure 0007266592000058
5,6-ジブロモピリジン-2-アミン：
5,6-ジブロモピリジン-2-アミンを、方法29を使用して6-ブロモピリジン-2-アミンおよびNBSから調製した。最終産物を減圧下で濃縮することで6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として生産された(10.00g、72％)。MS:m/z＝250.8[M+H]+。
方法43
5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン：
メタノール(100mL)中5,6-ジブロモピリジン-2-アミン(9.50g、37.71mmol)の溶液へNaOMe溶液(MeOH中30％、100g、555.55mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて1h撹拌した。反応が終わったらそれをリン酸緩衝(phosphate buffer)溶液(200mL、pH＝7)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物から沈殿した固体を濾過によって収集して減圧下で乾燥させることで5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミンがオレンジ色固体として生産された(5.40g、71％)。MS:m/z＝202.8[M+H]+。
方法44
メチル6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-カルボキシラート：
メタノール(50mL)中5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン(4.50g、22.16mmol)の溶液へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(950mg、1.16mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応槽を吸引しCOでフラッシュした。次いで反応混合物を20atm CO雰囲気下120℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～100％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでメチル6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-カルボキシラートが黄色固体として生産された(2.07g、51％)。MS:m/z＝182.9[M+H]+。
Figure 0007266592000059
標題化合物を、方法28、TおよびAを使用してメチル6-アミノ-2-メトキシニコチナート、5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、および6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(3ステップで38mg、28％)。HPLC：98.8％純度、RT＝1.50min。MS:m/z＝529.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.56(d,J=5.2Hz,1H),8.35-8.23(m,2H),8.14-8.02(m,1H),7.86(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.18(d,J=5.3Hz,1H),7.11(d,J=9.0Hz,1H),4.82-4.70(m,2H),4.56-4.50(m,1H),4.20-4.11(m,1H),4.12-3.99(m,2H),3.95(s,3H),3.85-3.77(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.52-3.44(m,1H),3.30-3.19(m,1H),2.16-2.04(m,2H),2.00-1.87(m,3H)。
例8：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド（8）：
Figure 0007266592000060
標題化合物を、方法Aを使用して3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(20mg、54％)。HPLC：95.8％純度、RT＝1.96min。MS:m/z＝529.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.61-8.51(m,2H),8.45-8.26(m,3H),8.15-8.06(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.28-7.11(m,2H),4.85-4.73(m,1H),4.14-3.98(m,7H),3.83-3.60(m,4H),2.79-2.72(m,1H),2.19-1.82(m,6H)。
例9：6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-N-(2-ヒドロキシ-シクロペンチル)-2-メトキシ-ニコチンアミド（9）
Figure 0007266592000061
標題化合物(24mg)を、方法Aを使用して6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)、および2-アミノ-シクロペンタノール(17mg)から67％収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z：531[M+H]+。
例10：5-(2-[[6-メトキシ-5-([8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（10）：
Figure 0007266592000062
標題化合物を、方法Aを使用して8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに42％～62％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(25mg、66％)。HPLC：99.5％純度、RT＝1.86min。MS:m/z＝543.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.59-8.51(m,1H),8.41-8.22(m,2H),8.09-7.98(m,2H),7.67(s,1H),7.23-7.07(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.49-4.33(m,2H),4.28-4.21(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.95(s,3H),3.74-3.60(m,2H),3.47-3.41(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.22-1.65(m,8 H)。
例11：5-(2-[[6-メトキシ-5-([2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（11）：
Figure 0007266592000063
標題化合物を、方法Aを使用してビス(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン)シュウ酸および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～70％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(20mg、66％)。HPLC：99.8％純度、RT＝1.19min。MS:m/z＝543.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.60-8.51(m,1H),8.37-8.22(m,2H),8.08-7.98(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.23-7.07(m,2H),4.83-4.72(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.30-3.60(m,11H),3.59-3.52(m,1H),2.35-1.40(m,8 H)。
例12：5-(2-[[5-([ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル]カルボニル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（12）：
Figure 0007266592000064
標題化合物を、方法Aを使用してヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロールおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-([ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イル]カルボニル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(40mg、88％)。HPLC：99.5％純度、RT＝1.53min。MS:m/z＝543.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.56(d,J=5.3Hz,1H),8.34-8.23(m,2H),8.06-7.99(m,1H),7.86(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.21-7.08(m,2H),4.82-4.72(m,1H),4.09-3.83(m,8H),3.75-3.52(m,6H),3.30-3.21(m,1H),3.10-2.83(m,2H),2.16-2.04(m,2H),2.00-1.87(m,2H)。
例13：6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-カルボン酸（13）
Figure 0007266592000065
標題化合物(20mg)を、6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(50mg)、DIPEA(43mg)、HUTA(74mg)、およびピペリジン-4-カルボン酸(17mg)から31％収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z：559[M+H]+。
例14：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミド（14）：
Figure 0007266592000066
標題化合物を、方法Aを使用して1-メチルピペリジン-4-アミンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに46％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(22mg、27％)。HPLC：97.2％純度、RT＝1.41min。MS:m/z＝544.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.72-8.58(m,2H),8.56-8.46(m,1H),8.26-8.17(m,1H),8.04-7.95(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.62-7.52(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.03(s,3H),3.95-3.81(m,2H),3.81-3.74(m,1H),3.63-3.49(m,2H),2.71-2.61(m,2H),2.17(s,3H),2.11-2.01(m,4H),1.90-1.44(m,6H)。
例15：5-(2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ}-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル（15）
Figure 0007266592000067
標題化合物(20mg)を、方法Aで6-{4-[3-シアノ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミノ}-2-メトキシ-ニコチン酸(30mg)、DIPEA(26mg)、HUTA(44mg)、および2-ピペラジン-1-イル-エタノール(17mg)から52％収率で合成した。1H NMR(DMSO-d6)：8.63(m,1H),8.51(1H),7.94(1H),7.76(m,2H),7.59(m,1H),4.96(s,1H),4.09(1H),3.90(m,5H),3.57(m,1H),3.47(1H),3.20(1H),2.90(2H),2.05(m,2H),1.67(2H),1.47(2H),0.96(2H)。m/z：560[M+H]+。
例16：5-(2-[[6-メトキシ-5-([3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（16）：
Figure 0007266592000068
標題化合物を、方法Aを使用して3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～70％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(27mg、87％)。HPLC：99.6％純度、RT＝3.13min。MS:m/z＝557.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.55(d,J=5.3Hz,1H),8.37-8.23(m,2H),8.14-8.07(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.07(m,2H),4.83-4.72(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.12-3.80(m,9H),3.74-3.60(m,2H),3.49-3.43(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.20-1.53(m,9H)。
例17：5-(2-[[5-([7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル]カルボニル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（17）：
Figure 0007266592000069
標題化合物を、方法Aを使用して3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール塩酸塩および6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm，5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-([7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル]カルボニル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(17mg、42％)。HPLC：99.3％純度、RT＝1.29min。MS:m/z＝573.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.56(d,J=5.3Hz,1H),8.40-8.21(m,2H),8.11-8.00(m,2H),7.75-7.66(m,1H),7.25-7.16(m,1H),7.17-7.07(m,1H),5.55-5.44(m,1H),4.82-4.74(m,2H),4.13-3.78(m,10H),3.74-3.60(m,3H),2.40-2.26(m,1H),2.24-1.75(m,7H)。
例18：5-(2-[[6-メトキシ-5-([5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（18）：
Figure 0007266592000070
標題化合物を、方法Aを使用して2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～70％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-([5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られ(30mg、43％)。HPLC：99.0％純度、RT＝1.38min。MS:m/z＝556.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.69-8.57(m,2H),8.55-8.44(m,1H),7.97-7.86(m,1H),7.72-7.58(m,2H),7.60-7.51(m,1H),5.02-4.90(m,1H),3.97-3.81(m,5H),3.79-3.68(m,1H),3.63-3.49(m,2H),3.43-3.33(m,2H),2.95-2.59(m,3H),2.36-2.26(m,3H),2.14-1.44(m,8H)。
例19 ＆ 例20：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6S)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド ＆ 6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6R)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド：
Figure 0007266592000071
標題化合物を、方法Aを使用して3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-アミンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。cisおよびtrans異性体6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6s)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミドおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6r)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミドを分離した。
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6S)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(20)：(12mg、24％、薄黄色固体)
HPLC：91.7％純度、RT＝1.91min。MS:m/z＝556.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.15(s,1H),9.32(d,J=9.5Hz,1H),8.72-8.59(m,2H),8.57-8.47(m,1H),8.38-8.28(m,1H),8.08-7.98(m,1H),7.68(d,J=5.3Hz,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.06(s,3H),3.95-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.16-3.06(m,2H),2.76-2.65(m,2H),2.58-2.50(m,2H),2.42(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.82-1.62(m,3H),1.17-1.00(m,1H)。
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N-[(1R,5S,6R)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル]ピリジン-3-カルボキサミド(19)：(14mg、15％、灰白色固体)
HPLC：98.8％純度、RT＝1.06min。MS:m/z＝556.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.72-8.59(m,2H),8.57-8.47(m,1H),8.33-8.25(m,1H),8.23-8.13(m,1H),8.05-7.95(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.62-7.53(m,1H),5.01-4.91(m,1H),4.05(s,3H),3.93-3.83(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.63-3.50(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.37-2.30(m,6H),2.11-2.00(m,2H),1.81-1.60(m,3H)。
例21：6-((4-(3-シアノ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシ-N-(キヌクリジン-3-イル)ニコチンアミド（21）：
Figure 0007266592000072
標題化合物を、方法Aを使用して1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミンおよび6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに65％～85％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-((4-(3-シアノ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシ-N-(キヌクリジン-3-イル)ニコチンアミドが灰白色固体として得られた(9mg、8％)。HPLC：99.3％純度、RT＝2.76min。MS:m/z＝556.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.57(d,J=5.3Hz,1H),8.49-8.37(m,2H),8.33-8.22(m,1H),8.17-8.08(m,1H),7.48-7.34(m,2H),4.14-4.07(m,4H),4.05-3.91(m,2H),3.72-3.57(m,2H),3.42-3.31(m,1H),2.93-2.79(m,4H),2.71-2.58(m,1H),2.22-1.48(m,10H)。
例22：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（22）：
Figure 0007266592000073
標題化合物を、方法A、37、17、および28を使用して6-クロロニコチン酸、ジメチルアミン塩酸塩、カルバミン酸tert-ブチル、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが灰白色固体として得られた(4ステップで40mg、3.6％)。HPLC：98.1％純度、RT＝1.31min。MS:m/z＝445.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4) 8.75(d,J=5.9Hz,1H),8.65-8.58(m,1H),8.57-8.46(m,2H),8.29(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.86(d,J=5.9Hz,1H),7.49(dd,J=22.8,9.0Hz,2H),5.00-4.90(m,1H),4.05-3.91(m,2H),3.72-3.58(m,2H),3.11(s,6H),2.17-2.04(m,2H),1.92-1.74(m,2H)。
例23：5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（23）：
Figure 0007266592000074
標題化合物を、方法A、37、17、および28を使用して5-クロロピコリン酸、ジメチルアミン塩酸塩、カルバミン酸tert-ブチル、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(4ステップで65mg、13％)。HPLC：99.1％純度、RT＝1.04min。MS:m/z＝445.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.99-8.92(m,1H),8.66-8.51(m,2H),8.50-8.40(m,1H),8.39-8.28(m,1H),7.63-7.51(m,3H),5.00-4.87(m,1H),3.94-3.80(m,2H),3.62-3.47(m,2H),3.08-2.96(m,6H),2.09-1.98(m,2H),1.77-1.59(m,2H)。
例24：6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（24）：
Figure 0007266592000075
6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法17および28を使用して6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよびカルバミン酸tert-ブチルから調製した。最終産物を減圧下で濃縮することで6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として生産された(2ステップで399mg、64％)。MS:m/z＝196.0[M+H]+。
方法42
3-(オキサン-4-イルオキシ)-6-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2-カルボニトリル：
－78℃にて、THF(5mL)中6-ブロモ-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(115mg、0.41mmol)の溶液へヘキサン(0.24mL、0.60mmol、2.5M)中n-BuLiを滴加した。その結果得られた溶液を－78℃にて30min撹拌し、次いでトリブチル(クロロ)スタンナン(158mg、0.48mmol)が加えられた。その結果得られた混合物を－78℃にて1h撹拌して最大－40℃まで加温され、－40℃にてもう2h撹拌し続けた。反応が終わったらそれを水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～15％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで3-(オキサン-4-イルオキシ)-6-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2-カルボニトリルが黄色油として生産された(65mg、32％)。MS:m/z＝495.1[M+H]+。
6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
標題化合物を、方法28を使用して3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-6-(トリブチルスタンニル)ピコリノニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、および6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで10mg、19％)。HPLC：99.8％純度、RT＝1.63min。MS:m/z＝476.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.74(d,J=5.1Hz,1H),8.65(d,J=9.1Hz,1H),8.24-8.12(m,2H),8.02(s,1H),7.73(d,J=5.1Hz,1H),5.05-4.94(m,1H),3.98(s,3H),3.94-3.82(m,2H),3.63-3.49(m,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),2.12-2.01(m,2H),1.80-1.65(m,2H)。
例25：5-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（25）：
Figure 0007266592000076
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Pheny OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに15％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが灰白色固体として得られた(16mg、89％)。HPLC：97.3％純度、RT＝3.32min。MS:m/z＝476.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.72-8.62(m,2H),8.59-8.51(m,1H),8.35-8.28(m,1H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.79(d,J=5.1Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.09-3.94(m,5H),3.75-3.61(m,2H),3.14(s,3H),2.93(s,3H),2.16-2.09(m,2H),1.96-1.81(m,2H)。
例26：6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（26）：
Figure 0007266592000077
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび6-アミノ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(27mg、37％)。HPLC：99.1％純度、RT＝11.2min。MS:m/z＝476.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.75-8.58(m,2H),8.19-8.09(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.75-7.59(m,2H),5.02-4.95(m,1H),3.94-3.81(m,5H),3.60-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.82(s,3H),2.06-1.99(m,2H),1.75-1.68(m,2H)。
例27：6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（27）：
Figure 0007266592000078
6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド。
6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび6-アミノ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(29mg、30％)。HPLC：97.0％純度、RT＝1.00min。MS:m/z＝446.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.78-8.69(m,1H),8.69-8.59(m,1H),8.44-8.32(m,2H),8.20-8.10(m,1H),7.93-7.84(m,1H),7.78-7.68(m,1H),5.03-4.96(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.62-3.49(m,2H),3.01(s,6H),2.08-2.01(m,2H),1.77-1.67(m,2H)。
例28：5-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（28）：
Figure 0007266592000079
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ピコリノニトリルおよび5-アミノ-N,N-ジメチルピコリンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに15％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが灰白色固体として得られた(35mg、20％)。HPLC：99.5％純度、RT＝1.58min。MS:m/z＝446.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ9.03-8.95(m,1H),8.72-8.60(m,2H),8.51-8.41(m,1H),7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.79(d,J=5.0Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),5.02-4.91(m,1H),4.08-3.95(m,2H),3.75-3.61(m,2H),3.18-3.09(m,6H),2.19-2.08(m,2H),1.96-1.78(m,2H)。
例29：N-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]-6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミド（29）：
Figure 0007266592000080
標題化合物を、方法23、12a、28、TおよびAを使用して4-クロロピリミジン－2-アミン、3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-6-(トリメチルスタンニル)ピコリノニトリル、メチル 6-クロロ-2-メトキシニコチナート、およびキヌクリジン-3-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～80％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。N-[1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]-6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(6ステップで15mg、2.1％)。HPLC：92.5％純度、RT＝1.42min。MS:m/z＝557.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ10.23(s,1H),8.82-8.60(m,2H),8.27-7.95(m,4H),7.79-7.71(m,1H),5.06-4.93(m,1H),4.13-3.80(m,6H),3.63-3.49(m,2H),3.28-3.14(m,1H),2.96-2.52(m,5H),2.14-1.32(m,9H)。
例30：6-[2-([6-メトキシ-5-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリル（30）：
Figure 0007266592000081
標題化合物を、方法Aを使用してピペリジンおよび6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに54％～73％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[2-([6-メトキシ-5-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが白色固体として得られた(19mg、39％)。HPLC：94.0％純度、RT＝1.76min。MS:m/z＝516.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.76-8.60(m,2H),8.20-8.10(m,1H),7.97-7.87(m,1H),7.76-7.59(m,2H),5.06-4.94(m,1H),3.94-3.81(m,5H),3.69-3.47(m,4H),3.20-3.13(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.82-1.32(m,8H)。
例31：6-[2-([6-メトキシ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリル（31）：
Figure 0007266592000082
標題化合物を、方法Aを使用して1-メチルピペラジンおよび6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに41％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[2-([6-メトキシ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが白色固体として得られた(14mg、28％)。HPLC：93.8％純度、RT＝5.29min。MS:m/z＝531.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.78-8.61(m,2H),8.21-8.11(m,1H),7.99-7.89(m,1H),7.77-7.62(m,2H),5.09-4.95(m,1H),4.03-3.79(m,5H),3.74-3.47(m,4H),3.38-3.07(m,4H),2.41-1.95(m,7H),1.81-1.61(m,2H)。
例32：6-(2-[[6-メトキシ-5-([6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリル（32）：
Figure 0007266592000083
標題化合物を、方法Aを使用して6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタンおよび6-([4-[6-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～56％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-(2-[[6-メトキシ-5-([6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]カルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが白色固体として得られた(17mg、24％)。HPLC：99.1％純度、RT＝2.44min。MS:m/z＝530.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.78-8.61(m,2H),8.20-8.11(m,1H),8.00-7.90(m,1H),7.78-7.68(m,2H),5.07-4.95(m,1H),4.69-4.62(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.98-3.82(m,6H),3.68-3.50(m,5H),3.14-3.04(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.86-1.65(m,3H)。
例33：5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（33）
Figure 0007266592000084
1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン：
トルエン(10mL)中3-ブロモ-2-メトキシピリジン(950mg、5.05mmol)の溶液へ1-メチルピペラジン(685mg、6.85mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(265mg、0.26mmol)、Davephos(303mg、0.77mmol)、t-BuONa(739mg、7.69mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を60℃にて1.5h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し残渣をEtOAc中MeOH(0％～90％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することによって1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが茶色油として生産された(625mg、60％)。MS:m/z＝208.3[M+H]+。
1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン：
－30℃にて、DMF(14mL)中1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(625mg、3.02mmol)の溶液へDMF(7mL)中NBS(637mg、3.58mmol)の溶液をゆっくり加えた。その結果得られた溶液を－30℃にて30min撹拌した。反応が終わったら次いで反応を水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して残渣をEtOAc中MeOH(0％～80％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが茶色固体として生産された(745mg、86％)。MS:m/z＝286.2[M+H]+。
6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン：
エタン-1,2-ジオール(9mL)中1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(745mg、2.60mmol)の溶液へNH3(9mL、24mmol、7M)の溶液、Cu2O(24mg、0.17mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を100℃にて12h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(20mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して残渣をC18ゲルカラム上へアプライし、水中MeCN(30minまでに0％～1％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンが茶色油として生産された(265mg、46％)。MS:m/z＝223.2[M+H]+。
5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
ジオキサン(30mL)中2,4-ジクロロピリミジン(3g、20.14mmol)の溶液へ2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(6.6g、20.05mmol)、Pd(PPh3)4(400mg、0.35mmol)、炭酸カリウム(5.4g、39.07mmol)、H2O(9mL)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を90℃にて16h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(150mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液を酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～70％勾配)を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが灰色固体として生産された(2.80g、44％)。MS:m/z＝316.3[M+H]+。
5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
ジオキサン(1mL)中5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(7mg、0.02mmol)の溶液へ6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(10mg、0.04mmol)、Pd(OAc)2(1mg、0.20equiv)、BINAP(5.6mg、0.01mmol)、Cs2CO3(22mg、0.06mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を90℃にて4h撹拌した。室温まで冷却後、反応を次いで水(3mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた溶液をDCM(10mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um；水中(0.05％NH3.H2Oとともに)MeCN、8minまでに20％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。黄色固体としての5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(9.7mg、90％)。HPLC：96.6％純度、RT＝1.42min。MS:m/z＝502.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4,ppm)δ8.52-8.36(m,3H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.42-7.27(m,3H),4.05-3.91(m,6H),3.70-3.58(m,2H),3.24-3.04(m,4H),2.68-2.54(m,4H),2.33(s,3H),2.13-2.03(m,2H),1.88-1.78(m,2H)。
例34：5-[2-[(5-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩（34）：
Figure 0007266592000085
方法N1
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン：
トルエン(10mL)中3-ブロモ-2-メトキシピリジン(950mg、5.05mmol)の溶液へ[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミン(618mg、6.04mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(265mg、0.26mmol)、Davephos(303mg、0.77mmol)、およびt-BuONa(739mg、7.69mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を60℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったら、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～53％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミンが黄色固体として生産された(349mg、33％)。MS:m/z＝210.0[M+H]+。
方法29
6-ブロモ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン：
－30℃にて、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン(179mg、0.86mmol)の溶液へN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中NBS(166mg、0.93mmol)の溶液をゆっくり加えた。その結果得られた混合物を－30℃にて30min撹拌した。反応が終わったら、反応混合物をH2O(10mL)で希釈して酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣を水中MeOH(30minまでに1％～68％勾配)で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-ブロモ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミンが茶色固体として生産された(39mg、16％)。MS:m/z＝288.0[M+H]+。
方法28a
5-[2-[(5-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩：
1,4-ジオキサン(14mL)中6-ブロモ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-メトキシ-N-メチルピリジン-3-アミン(68mg、0.24mmol)の溶液へ5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(69mg、0.23mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(12mg、0.01mmol)、BINAP(15mg、0.02mmol)、およびCs2CO3(150mg、0.46mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を100℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-[(5-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が黄色固体として得られた(21mg、17％)。HPLC：97.1％純度、RT＝2.22min。MS:m/z＝504.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.75-8.63(m,2H),8.65-8.54(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.98-6.89(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.22(s,3H),4.04-3.90(m,2H),3.73-3.58(m,2H),3.46-3.40(m,4H),2.99(s,6H),2.87(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.91-1.75(m,2H)。
例35：2-[[6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル](メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩（35）
Figure 0007266592000086
方法K
エチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]アセタート：
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(210mg、1.32mmol)の溶液へ水素化ナトリウム(35mg、1.45mmol)を0℃にて加えた。その結果得られた混合物を0℃にて30min撹拌し、次いで2-ブロモ酢酸エチル(299mg、1.79mmol)をゆっくり加えた。次いで反応混合物を100℃にて6h撹拌した。反応が終わったらそれを水(10mL)の添加によってクエンチしその結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することでエチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]アセタートが黄色固体として生産された(223mg、69％)。MS:m/z＝259.0[M+H]+。
方法56
エチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)(メチル)アミノ]アセタート：
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(107mg、0.36mmol)の溶液へエチル2-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)(メチル)アミノ]アセタート(71mg、0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(37mg、0.05mmol)、XPhos(36mg、0.08mmol)、Cs2CO3(247mg、0.76mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を110℃にて3h撹拌した。反応が終わったら固体を濾別した。溶液を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～100％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでエチル2-[[6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル](メチル)アミノ]アセタートが黄色固体として生産された(122mg、86％)。MS:m/z＝519.8[M+H]+。
2-[[6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル](メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩：
標題化合物を、方法TおよびAを使用してエチル2-((6-(4-(3-シアノ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)アセタートおよびジメチルアミン塩酸塩から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシピリジン-3-イル](メチル)アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド塩酸塩が茶色固体として得られた(2ステップで7mg、5.4％)。HPLC：97.2％純度、RT＝1.04min。MS:m/z＝518.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.69-8.38(m,3H),7.84-7.44(m,4H),4.98-4.86(m,1H),4.44(s,2H),3.97(s,3H),3.90-3.76(m,2H),3.56(s,1H),3.68-3.51(m,2H),3.00(s,3H),2.92(s,3H),2.77(s,3H),2.07-1.94(m,2H),1.75-1.56(m,2H)。
例36：5-[2-([6-メトキシ-5-[cis-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（36）
Figure 0007266592000087
標題化合物を、方法N1および37aを使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペラジン、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～62％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[cis-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで26mg、13％)。HPLC：95.5％純度、RT＝4.32min。MS:m/z＝530.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.55-8.47(m,1H),8.37-8.20(m,2H),7.91-7.82(m,1H),7.65(s,1H),7.29-7.19(m,1H),7.15-7.05(m,2H),4.83-4.69(m,1H),4.12-3.94(m,5H),3.74-3.60(m,2H),3.37-3.27(m,2H),2.70-2.27(m,7H),2.18-1.83(m,4H),1.19(br s,6H)。
例37：5-[2-([5-[cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（37）
Figure 0007266592000088
標題化合物を、方法 N2および37aを使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに52％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([5-[cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで24mg、4.6％)。HPLC：95.0％純度、RT＝5.89min。MS:m/z＝517.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.37-8.17(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.65(s,1H),7.25-7.16(m,1H),7.12-6.97(m,2H),4.80-4.68(m,1H),4.09-3.85(m,7H),3.71-3.57(m,2H),3.33-3.23(m,2H),2.38-2.24(m,2H),2.14-1.79(m,4H),1.26-1.17(m,6H)。
例38：5-[2-([5-[cis-3,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（38）
Figure 0007266592000089

5-[2-([5-[cis-3,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
5-[2-([5-[cis-3,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法27、35、N1および37aを使用して(3S,5R)-tert-ブチル3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシラート、オキセタン-3-オン、3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、および5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([5-[cis-3,5-ジメチル-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(4ステップで20mg、0.2％)。HPLC：99.4％純度、RT＝4.64min。MS:m/z＝572.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.68-8.43(m,3H),7.78-7.68(m,1H),7.59-7.47(m,2H),7.27-7.18(m,1H),4.99-4.88(m,1H),4.56-4.47(m,4H),4.14-3.80(m,6H),3.62-3.48(m,2H),3.05-2.59(m,6H),2.10-1.99(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.07-0.98(m,6H)。
例39：5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩（39）
Figure 0007266592000090
方法11
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩：
ジオキサン(6mL)中5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン(475mg、2.34mmol)の溶液へtert-ブチル4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシラート(1425mg、4.61mmol)、Pd(OAc)2(55mg、0.24mmol)、S-Phos(203mg、0.49mmol)、およびK3PO4溶液(2mL水中1570mg、7.40mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～60％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシラートが黄色油として生産された(437mg、61％)。MS:m/z＝306.1[M+H]+。
方法15
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩：
MeOH(30mL)中tert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシラート(380mg、1.24mmol)の溶液へパラジウム炭素(400mg、3.76mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応槽を脱気して水素でフラッシュした。次いで反応混合物を、水素バルーンを使用し水素雰囲気下室温にて5h水素化した。反応が終わったら反応混合物をセライトパッドに通して濾過し濾過物を減圧下で濃縮することでtert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートが黄色油として生産された(368mg、96％)。MS:m/z＝307.9[M+H]+。
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩：
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩を、方法28および17aを使用してtert-ブチル4-(6-アミノ-2-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートおよび5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge BEH C18 OBD Prepカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が黄色固体として得られた(2ステップで23mg、14％)。HPLC：92.3％純度、RT＝1.38min。MS:m/z＝487.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.72-8.61(m,2H),8.61-8.51(m,1H),7.83-7.68(m,2H),7.52-7.42(m,1H),7.13-7.04(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.13(s,3H),4.04-3.90(m,2H),3.72-3.58(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.21-3.07(m,3H),2.18-1.73(m,8H)。
例40：5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（40）：
Figure 0007266592000091
標題化合物を、方法11、15および28を使用して5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル(30minまでに0％～50％勾配)で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで96mg、36％)。HPLC：97.9％純度、RT＝1.80min。MS:m/z＝501.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.64-8.55(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.60-7.50(m,3H),5.00-4.92(m,1H),3.92-3.82(m,5H),3.62-3.49(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.18(s,3H),2.10-1.87(m,4H),1.77-1.51(m,6H)。
例41：5-[2-[(6-メトキシ-5-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩（41）：
Figure 0007266592000092
方法27a
N-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミン：
MeOH(2mL)中6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-カルバルデヒド(95mg、0.55mmol)の溶液へ1-メチルピペリジン-4-アミン(63mg、0.55mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を室温にて30min撹拌し、次いでAcOH(0.03mL、0.50mmol)およびナトリウムボランカルボニトリル(35mg、0.56mmol)を室温にて順次加えた。その結果得られた混合物を室温にて22h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をsat.Na2CO3溶液(10mL)によってクエンチした。その結果得られた混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することでN-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミンが無色油として生産された(131mg、87％)。MS:m/z＝270.1[M+H]+。
5-[2-[(6-メトキシ-5-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩：
5-[2-[(6-メトキシ-5-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩を、方法28を使用してN-[(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-1-メチルピペリジン-4-アミンおよび5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-[(6-メトキシ-5-[[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル]ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が白色固体として得られた(28mg、17)。HPLC：98.5％純度、RT＝3.82min。MS:m/z＝530.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.82-8.66(m,2H),8.66-8.55(m,1H),8.09-8.00(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),4.31(s,2H),4.24(s,3H),4.04-3.90(m,1H),3.73-3.58(m,6H),3.27-3.11(m,2H),2.89(s,3H),2.55-2.44(m,2H),2.17-2.06(m,4H),1.92-1.75(m,2H)。
例42：5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（42）：
Figure 0007266592000093
標題化合物を、方法11、15、36および14を使用して5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ピロール-1(5H)-カルボキシラート、5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、およびホルマリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、10minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(4ステップで14mg、10％)。HPLC：94.6％純度、RT＝3.00min。MS:m/z＝487.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ8.53(d,J=5.2Hz,1H),8.37-8.22(m,2H),7.95-7.86(m,1H),7.72(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.17-7.07(m,2H),4.83-4.71(m,1H),4.12-3.98(m,2H),3.92(s,3H),3.74-3.60(m,3H),3.21-3.09(m,1H),2.99-2.86(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.56(s,3H),2.44-2.26(m,1H),2.17-1.77(m,5H)。
例43：5-(2-[[5-(3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（43）
Figure 0007266592000094
方法47
tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート：
0℃にて、ジクロロメタン(8mL)中tert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(180mg、0.87mmol)の溶液へ4-ジメチルアミノピリジン(10mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(184mg、1.80mmol)を加えた。その結果得られた溶液に次いでジクロロメタン(0.25M、3.6mL、0.90mmol)中4-メチルベンゼン-1-スルホニル塩化物の溶液を0℃にて滴加した。その結果得られた混合物を室温にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮しおよび残渣をヘキサン中EtOAc(0％～30％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシラートが灰白色固体として生産された(94mg、29％)。
方法48
tert-ブチル4-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
DMA(7.5mL)中3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン(95mg、0.43mmol)の溶液へtert-ブチル3-フルオロ-4-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート(90mg、0.24mmol)、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチルピリジン-2-イル)ピリジン(25mg、0.09mmol)、4-エチルピリジン(48mg、0.44mmol)、NiBr2.グリム(29mg、0.09mmol)、KI(38mg、0.23mmol)、およびMn(38mg、0.69mmol)を室温にて加えた。反応混合物をマイクロ波で100℃にて4h照射した。反応が終わったら反応混合物中の不溶性固体を濾別して濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAc(0％～100％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで4-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが薄黄色固体として生産された(27mg、18％)。MS:m/z＝345.1[M+H]+。
5-(2-[[5-(3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
5-(2-[[5-(3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法37および14を使用してtert-ブチル4-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート、5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、および(HCHO)nから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに5％～52％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで1.5mg、2.2％)。HPLC：96.8％純度、RT＝4.77min。MS:m/z＝519.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.65-8.55(m,2H),8.54-8.43(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.61-7.51(m,2H),5.03-4.69(m,2H),3.93-3.82(m,5H),3.61-3.50(m,2H),3.24-3.14(m,1H),3.00-2.65(m,2H),2.26(s,3H),2.07-1.92(m,4H),1.72-1.65(m,4H)。
例44：2-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル塩酸塩（44）：
Figure 0007266592000095
標題化合物を、方法28を使用して6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに10％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル塩酸塩がオレンジ色固体として得られた(9mg、8％)。HPLC：92.8％純度、RT＝2.17min。MS:m/z＝503.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.73(d,J=5.3Hz,1H),8.63(s,1H),7.73(d,J=5.3Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.47-7.37(m,1H),5.23-5.11(m,1H),4.00-3.81(m,5H),3.64-3.44(m,6H),3.29-3.14(m,2H),3.14-2.99(m,2H),2.82(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.82-1.64(m,2H)。
例45：2-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル（45）：
Figure 0007266592000096
標題化合物を、方法28を使用して2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルおよび6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(53mg、37％)。HPLC：98.9％純度、RT＝1.83min。MS:m/z＝502.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.96(s,1H),8.74-8.60(m,2H),7.87-7.77(m,1H),7.68(d,J=5.1Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),5.20-5.08(m,1H),3.94-3.82(m,5H),3.63-3.49(m,2H),3.19-3.09(m,2H),2.83-2.72(m,1H),2.50-2.43(m,5H),2.15-2.04(m,2H),1.87-1.64(m,6H)。
例46：6-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリル（46）：
Figure 0007266592000097
標題化合物を、方法28を使用して6-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルおよび6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに59％～59％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-3-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-カルボニトリルが黄色固体として得られた(29mg、28％)。HPLC：96.1％純度、RT＝1.00min。MS:m/z＝502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.68-8.60(m,2H),7.94-7.87(m,1H),7.85-7.72(m,2H),7.59-7.51(m,2H),4.85-4.75(m,1H),4.13-4.02(m,2H),3.94(s,3H),3.75-3.64(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.87-2.77(m,1H),2.42(s,3H),2.31-1.72(m,10H)。
例47：5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（47）：
Figure 0007266592000098
標題化合物を、方法37、17および36を使用して2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、および6-アミノ-5-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(3ステップで13mg、7.4％)。HPLC：93.1％純度、RT＝1.18min。MS:m/z＝475.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ9.58(s,1H),8.60-8.52(m,1H),8.50-8.38(m,2H),7.47-7.31(m,3H),5.00-4.90(m,1H),4.10(s,3H),4.05-3.90(m,2H),3.76-3.62(m,2H),3.16(s,3H),3.12(s,3H),2.21-2.07(m,2H),1.96-1.78(m,2H)。
例48：5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（48）：
Figure 0007266592000099
標題化合物を、方法38および36を使用して5-ブロモ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミド、5-アミノ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミド、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで10mg、4.4％)。HPLC：99.9％純度、RT＝1.52min。MS:m/z＝475.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.37(m,5H),7.62-7.48(m,2H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),3.98(s,3H),3.94-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.12(s,3H),3.01(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.78-1.60(m,2H)。
例49：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（49）
Figure 0007266592000100
方法T
6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボン酸：
THF(10mL)中メチル6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボキシラート(804mg、3.99mmol)の溶液へ水(2.5mL)中LiOH(299mg、12.50mmol)の溶液を室温にて加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。反応が終わったら反応混合物のpH値を塩化水素溶液(2mol/L)で2～3に調整した。その結果得られた混合物を減圧下で濃縮し、残存する溶液を酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボン酸が灰白色固体として生産された(770mg、90％)。MS:m/z＝188.1[M+H]+。
方法32
6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボニル塩化物：
0℃にて、THF(8mL)中6-ブロモ-4-メトキシピリジン-3-カルボン酸(670mg、2.85mmol)の溶液へN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)および塩化オキサリル(2.81g、22.30mmol)を順次加えた。その結果得られた混合物を室温にて1h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮することで6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボニル塩化物を黄色固体として生産した(850mg、粗)。
方法33
6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
ジクロロメタン(10mL)中ジメチルアミン塩酸塩(485mg、5.94mmol)の溶液へDIEA(2mL)および6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-カルボニル塩化物(850mg、粗)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAc(0％～70％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色油として生産された(2ステップで706mg、92％)。MS:m/z＝215.2[M+H]+。
方法34
5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル)：
ジオキサン(30mL)中2,4-ジクロロピリミジン(3.00g、20.14mmol)の溶液へ2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(6.60g、20.05mmol)、Pd(PPh3)4(400mg、0.35mmol)、および炭酸カリウム溶液(9mL水中5.40 g、39.07mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を90℃にて16h撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をEtOAc(150mL)によって希釈した。有機相をブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣をヘキサン中EtOAc(0％～66％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが灰色固体として生産された(2.80g、44％)。MS:m/z＝316.0[M+H]+。
方法28
tert-ブチルN-[4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]カルバマート：
ジオキサン(25mL)中5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(930mg、3.0mmol)の溶液へカルバミン酸tert-ブチル(450mg、3.8mmol)、Pd(OAc)2(70mg、0.3mmol)、BINAP(590mg、0.9mmol)、およびCs2CO3(1550mg、4.8mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて3h撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～66％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチルN-[4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]カルバマートが黄色固体として生産された(680mg、58％)。MS:m/z＝397.3[M+H]+。
方法35
5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
DCE(24mL)中tert-ブチルN-[4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]カルバマート(500mg、0.99mmol)の溶液へTFA(8.90g、91.55mmol)を室温にて加えた。その結果得られた溶液を室温にて12h撹拌した。反応が終わったら、その結果得られた混合物を減圧下で濃縮することで5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として生産された(350mg、粗)。
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法28を使用して5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254/220nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで20mg、12％)。HPLC：95.0％純度、RT＝1.31min。MS:m/z＝475.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.69-8.58(m,2H),8.52-8.42(m,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.65-7.49(m,2H),4.98-4.91(m,1H),3.98(s,3H),3.91-3.80(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.73-1.62(m,2H)。
例50：5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（50）：
Figure 0007266592000101
方法36
5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド：
DMF(10mL)中5-ブロモ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.39mmol)の溶液へ5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(280mg、0.94mmol)、Cs2CO3(377mg、1.16mmol)、PCy3.HBF4(85mg、0.23mmol)、およびPd2(dba)3.CHCl3(80mg、0.08mmol)を室温にて加えた。反応混合物をマイクロ波で160℃にて15min照射した。反応が終わったら、その結果得られた混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254/220nmの下で精製した。5-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(15mg、8％)。HPLC：99.6％純度、RT＝2.45min。MS:m/z＝475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.65-8.54(m,2H),8.50-8.40(m,2H),8.27-8.21(m,1H),7.59-7.51(m,2H),4.98-4.89(m,1H),3.88-3.84(m,5H),3.59-3.51(m,2H),2.96(s,3H),2.74(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.74-1.60(m,2H)。
例51：6-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（51）：
Figure 0007266592000102
方法12a
2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル：
ジオキサン(8mL)中5-(オキサン-4-イルオキシ)-2-(トリメチルスタンニル)ピリジン-4-カルボニトリル(540mg、1.47mmol)の溶液へ2,4-ジクロロピリミジン(230mg、1.54mmol)およびPd(PPh3)4(255.02mg、0.22mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて2h撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を石油(petroleum)エーテル中EtOAc(0％～70％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルが薄黄色固体として生産された(349mg、75％)。MS:m/z＝317.2[M+H]+。
6-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
tert-ブチルN-[5-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシピリジン-2-イル]カルバマートを、方法28を使用して6-クロロ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよびカルバミン酸tert-ブチルから調製した。最終産物をヘキサン中EtOAc(0％～70％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチルN-[5-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシピリジン-2-イル]カルバマートが黄色固体として生産された(570mg、60％)。MS:m/z＝296.3[M+H]+。
方法17
6-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
室温にてtert-ブチルN-[5-(ジメチルカルバモイル)-4-メトキシピリジン-2-イル]カルバマート(570mg、1.93mmol)をジオキサン(6M、3.2mL、19.3mmol)中塩化水素の溶液へ加えた。その結果得られた溶液を50℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮することで6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として生産された(700mg、粗)。MS:m/z＝196.0[M+H]+。
6-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
標題化合物を、方法28を使用して2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルおよび6-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150mm 5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが薄黄色固体として得られた(35mg、23％)。HPLC：96.7％純度、RT＝0.94min。MS:m/z＝476.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.98(s,1H),8.80-8.69(m,2H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.79-7.73(m,1H),5.19-5.13(m,1H),4.05(s,3H),3.93-3.85(m,2H),3.62-3.55(m,2H),2.99(s,3H),2.86(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.77-1.71(m,2H)。
例52：5-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（52）
Figure 0007266592000103
方法38
5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド：
NMP(2mL)中5-ブロモ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド(164mg、0.63mmol)の溶液へアンモニア溶液(水中30％、2mL、15.41mmol)、Cu2O(19mg、0.13mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を90℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(10mL)によって希釈し酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが黄色油として生産された(150mg、粗)。
5-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド：
標題化合物を、方法28を使用して5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピコリンアミドおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([4-[4-シアノ-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(6mg、6％)。HPLC：99.6％純度、RT＝3.20min。MS:m/z＝476.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.75(s,1H),8.6-8.57(m,2H),8.47-8.36(m,2H),7.81-7.72(m,1H),5.11-5.02(m,1H),4.05-3.91(m,5H),3.72-3.58(m,2H),3.10(s,3H),2.90(s,3H),2.20-2.08(m,2H),1.85(m,2H)。
例53：5-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩（53）：
Figure 0007266592000104
5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン：
5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミンを、方法25を使用して4-メトキシピリジン-2-アミンおよび臭素から調製した。産物をヘキサン中EtOAc(30％～70％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミンが白色固体として生産された(3.15g、41％)。MS:m/z＝203.0[M+H]+。
方法39
5-アミノ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド：
0℃にて硫酸(36mL)中5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン(2.98g、14.65mmol)の溶液へ硫酸(36mL)中H2O2(32mL、1.30mol、30％)の溶液を滴加した。その結果得られた混合物を0℃にて10min撹拌して室温まで加温し室温にてもう1h撹拌した。反応が終わったら反応混合物のpH値をsat.炭酸ナトリウム溶液で7～8に調整した。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(500mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～95％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロピリジンが白色固体として生産された(801mg、25％)。MS:m/z＝234.6[M+H]+。
1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン：
1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンを、方法28を使用して5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロピリジンおよび1-メチルピペラジンから調製した。産物をEtOAc中MeOH(0％～20％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが黄色固体として生産された(326mg、63％)。MS:m/z＝253.1[M+H]+。
方法40
4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン：
THF(15mL)中1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(653mg、2.59mmol)の溶液へギ酸アンモニウム(1.14g、18.08mmol)およびパラジウム炭素(57mg、0.54mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応槽を脱気して水素でフラッシュした。次いで反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下室温にて15h水素化した。反応が終わったら反応混合物をセライトパッドに通して濾過し濾過物を減圧下で濃縮することで4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンが黄色固体として生産された(400mg、70％)。MS:m/z＝223.0[M+H]+。
5-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩：
5-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩を、方法28を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が灰色固体として得られた(6mg、5％)。HPLC：96.4％純度、RT＝8.25min。MS:m/z＝502.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77-8.68(m,1H),8.59-8.52(m,1H),8.51-8.41(m,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J=5.4Hz,1H),7.42(d,J=9.0Hz,1H),6.95(s,1H),4.94-4.90(m,1H),4.13(s,3H),4.04-3.90(m,2H),3.71-3.59(m,6H),3.41-3.11(m,4H),2.96(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.91-1.76(m,2H)。
例54：5-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（54）
Figure 0007266592000105
方法41
2-ブロモ-5-クロロ-3-メトキシピリジン：
0℃にてN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中2-ブロモ-5-クロロピリジン-3-オール(0.95g、4.56mmol)の溶液へ水素化ナトリウム(180mg、7.50mmol)を分けて(in portions)加えた。その結果得られた混合物を20min撹拌し次いでMeI(741mg、5.22mmol)を0℃にて加えた。その結果得られた混合物を0℃にて0.5h撹拌して室温まで加温し室温にて16h撹拌した。反応が終わったらそれを水(50mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～2％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで2-ブロモ-5-クロロ-3-メトキシピリジンが白色固体として生産された(764mg、75％)。MS:m/z＝221.8[M+H]+。
1-(5-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン：
2-ブロモ-5-クロロ-3-メトキシピリジン(382mg、1.72mmol)を1-メチルピペラジン(1.65g、16.5mmol)に室温にて溶解した。次いで溶液を100℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったらそれをsat.NaHCO3溶液(20mL)によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶液を減圧下で除去することで1-(5-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジンが薄黄色固体として生産された(423mg、98％)。MS:m/z＝241.9[M+H]+。
1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン：
1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンを、方法28を使用して5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロピリジンおよび1-メチルピペラジンから調製した。産物をEtOAc中MeOH(0％～20％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(4-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンが黄色固体として生産された(326mg、63％)。MS:m/z＝253.1[M+H]+。
5-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
5-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法37、17および28を使用して1-(5-クロロ-3-メトキシピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン、5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、およびカルバミン酸tert-ブチルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis Prep T3 OBDカラム、250×19mm 5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが灰色固体として得られた(3ステップで29mg、14％)。HPLC：96.0％純度、RT＝1.52min。MS:m/z＝502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.50-8.37(m,3H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,1H),7.29(d,J=5.2Hz,1H),4.95-4.88(m,1H),4.05-3.88(m,5H),3.72-3.61(m,2H),3.23-3.33(m,4H),2.67-2.62(m,4H),2.36(s,3H),2.16-2.06(m,2H),1.93-1.78(m,2H)。
例55：2-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル塩酸塩（55）
Figure 0007266592000106
標題化合物を、方法28を使用して4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、250×19mm 5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[4-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル塩酸塩が黄色固体として得られた(18mg、14％)。HPLC：96.4％純度、RT＝2.11min。MS:m/z＝503.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.99-8.90(m,2H),8.81(s,1H),8.26-8.17(m,1H),8.03(s,1H),7.14(s,1H),5.28-5.21(m,1H),4.29(s,3H),4.19-4.05(m,2H),3.87-3.71(m,6H),3.54-3.44(m,2H),3.40-3.25(m,2H),3.11(s,3H),2.35-2.24(m,2H),2.11-1.94(m,2H)。
例56：2-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリル（56）：
Figure 0007266592000107
標題化合物を、方法28を使用して5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミンおよび2-(2-クロロピリミジン-4-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソニコチノニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、250×19mm 5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(2-[[5-メトキシ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-5-(オキサン-4-イルオキシ)ピリジン-4-カルボニトリルが黄色固体として得られた(49mg、36％)。HPLC：98.2％純度、RT＝2.36min。MS:m/z＝503.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.72(s,1H),8.59(s,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.64(d,J=5.2Hz,1H),5.10-4.98(m,1H),4.04-3.90(m,5H),3.71-3.57(m,2H),3.38-3.29(m,4H),2.64-2.58(m,4H),2.33(s,3H),2.19-2.08(m,2H),1.93-1.76(m,2H)。
例57：5-(2-[[5-メトキシ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（57）：
Figure 0007266592000108
標題化合物を、方法11、15および28を使用して6-ブロモ-5-メトキシピリジン-3-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに48％～63％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-メトキシ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで68mg、54％)。HPLC：99.4％純度、RT＝2.95min。MS:m/z＝501.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.47-8.39(m,2H),8.07-8.01(m,1H),7.60-7.47(m,2H),5.00-4.89(m,1H),3.93-3.81(m,5H),3.61-3.50(m,2H),2.98-2.80(m,3H),2.18(s,3H),2.12-1.57(m,10H)。
例58：6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（58）：
Figure 0007266592000109
方法46
5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸：
0℃にて硫酸(9mL)中5-ヒドロキシピリジン-3-カルボン酸(6.65g、47.80mmol)の溶液へHNO3(12.60g、0.2mol)を滴加した。その結果得られた混合物を55℃にて48h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を氷水(100mL)で希釈した。混合物のpH値を水酸化ナトリウム溶液(5M)で5に調整した。その結果得られた混合物をイソプロピルアルコール(200mL×3)で抽出した。有機相を合わせて減圧下で濃縮することで5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸が黄色固体として生産された(8.00g、91％)。
方法22
5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸：
室温にてN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボン酸(4.80g、26.07mmol)の溶液へ炭酸カリウム(8.5g、61.50mmol)を加え、次いでヨードメタン(8.74g、61.58mmol)をゆっくり加えた。その結果得られた混合物を室温にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を氷水(60mL)で希釈し酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣を石油エーテル中EtOAc(0％～56％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでメチル5-メトキシ-6-ニトロピリジン-3-カルボキシラートが黄色固体として生産された(438mg、8％)。MS:m/z＝213.1[M+H]+。
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドを、方法T、A、15、34および36を使用してメチル5-メトキシ-6-ニトロニコチナート、ジメチルアミン塩酸塩、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、および2,4-ジクロロピリミジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、7minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(5ステップで24mg、3.8％)。HPLC：99.0％純度、RT＝1.22min。MS:m/z＝475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.58-8.32(m,3H),8.04-7.99(m,1H),7.55-7.46(m,3H),4.95-4.90(m,1H),3.99-3.78(m,5H),3.60-3.50(m,2H),3.03(s,6H),2.07-1.98(m,2H),1.71-1.66(m,2H)。
例59：5-(2-[[5-メトキシ-6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（59）
Figure 0007266592000110
標題化合物を、方法11、15および28を使用して5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに45％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[4-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル塩酸塩が薄黄色固体として得られた(3ステップで23mg、19％)。HPLC：97.0％純度、RT＝3.06min。MS:m/z＝501.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.84-8.76(m,1H),8.64-8.48(m,2H),8.16(s,1H),7.86-7.77(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.01(s,1H),5.10-4.93(m,1H),4.19(s,3H),4.10-3.96(m,2H),3.80-3.60(m,4H),3.32-3.17(m,2H),2.96(s,3H),2.32-1.75(m,8H)。
例60：6-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（60）
Figure 0007266592000111
標題化合物を、方法34および36を使用して2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジンおよび6-アミノ-5-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-5-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで24mg、3.5％)。HPLC：99.1％純度、RT＝1.17min。MS:m/z＝474.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.46-8.38(m,1H),8.31-8.23(m,1H),8.20-8.10(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.50-7.35(m,2H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),3.94-3.70(m,6H),3.50-3.35(m,2H),3.02(s,6H),1.89-1.78(m,2H),1.72-1.54(m,2H)。
例61：5-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（61）
Figure 0007266592000112
標題化合物を、方法36を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび5-アミノ-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが白色固体として得られた(12mg、15％)。HPLC：96.8％純度、RT＝1.30min。MS:m/z＝474.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ9.57(s,1H),8.47-8.39(m,1H),8.29-8.16(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.00(d,J=9.0Hz,1H),4.05(s,3H),4.01-3.93(m,2H),3.86-3.72(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.11(s,3H),307(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.75-1.55(m,2H)。
例62：5-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド（62）：
Figure 0007266592000113
標題化合物を、方法36を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)アミノ]ベンゾニトリルおよび5-アミノ-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-6-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミドが薄黄色固体として得られた(25mg、11％)。HPLC：98.2％純度、RT＝1.57min。MS:m/z＝474.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J=8.0Hz,1H),8.50(d,J=5.4Hz,1H),8.39-8.31(m,2H),8.28-8.18(m,1H),7.46(d,J=5.4Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.38(d,J=8.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.90-3.66(m,3H),3.50-3.36(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),1.90-1.78(m,2H),1.73-1.59(m,2H)。
例63：6-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（63）：
Figure 0007266592000114
標題化合物を、方法34および36を使用して2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、および6-アミノ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～70％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(オキサン-4-イル)アミノ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで28mg、15％)。HPLC：92.4％純度、RT＝2.67min。MS:m/z =474.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.59-8.50(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.32-8.17(m,1H),7.97-7.88(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.12-6.94(m,1H),6.46-6.36(m,1H),3.95-3.85(m,5H),3.80-3.74(m,1H),3.52-3.37(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),1.91-1.79(m,2H),1.75-1.57(m,2H)。
例64：6-[(4-[6-シアノ-5-[(オキサン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（64）：
Figure 0007266592000115
標題化合物を、方法Bを使用してオキサン-4-アミンおよび6-[[4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[6-シアノ-5-[(オキサン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(15mg、39％)。HPLC：99.5％純度、RT＝1.32min。MS:m/z＝475.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.66-8.57(m,1H),8.44-8.34(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.68-7.56(m,3H),6.79-6.70(m,1H),3.99-3.67(m,6H),3.48-3.34(m,2H),2.95(s,3H),2.82(s,3H),1.92-1.51(m,4H)。
例65：5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル（65）：
Figure 0007266592000116
標題化合物を、方法B、15および28を使用して5-ブロモ-2-ニトロピリジン、1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン、および5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31％～53％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで25mg、1％)。HPLC：99.7％純度、RT＝1.17min。MS:m/z＝472.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.59-8.51(m,2H),8.51-8.41(m,1H),8.15-8.05(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.59-7.39(m,3H),4.99-4.88(m,1H),3.94-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.18-3.08(m,4H),2.49-2.43(m,4H),2.23(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.76-1.63(m,2H)。
例66：5-{2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル（66）：
Figure 0007266592000117
標題化合物を、方法28を使用して5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリルおよび6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イルアミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31％～53％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが白色固体として得られた。MS:m/z＝472.8[M+H]+。
例67：5-{5-フルオロ-2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル（67）
Figure 0007266592000118
標題化合物を、方法34および28を使用して2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン(2.60g；15.57mmol；1.00eq.)、2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(5.13g；15.57mmol；1.00eq.)、および6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミンから白色固体として調製した(2ステップで25mg、10％)。MS:m/z＝520.5[M+H]+。
例68：6-([4-[6-シアノ-5-(オキソラン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド68：
Figure 0007266592000119
標題化合物を、方法Kを使用してオキソラン-3-オールおよび6-[[4-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに37％～39％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[6-シアノ-5-(オキソラン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(19mg、31％)。HPLC：99.0％純度、RT＝1.18min。MS:m/z＝462.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.77-8.61(m,2H),8.10-8.00(m,1H),7.98-7.88(m,1H),7.76-7.62(m,2H),5.42-5.34(m,1H),4.04-3.75(m,7H),2.97(s,3H),2.84(s,3H),2.46-1.99(m,2H)。
例69：6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド69：
Figure 0007266592000120
標題化合物を、方法28およびKを使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、6-アミノ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミド、および1-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで11mg、11％)。HPLC：98.5％純度、RT＝2.37min。MS:m/z＝460.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.69-8.58(m,2H),8.53-8.42(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.69-7.57(m,2H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),5.11-4.97(m,1H),3.92(s,3H),3.86-3.75(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.33(s,3H)。
例70：6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩70：
Figure 0007266592000121
標題化合物を、方法Kを使用して6-[[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよび1-メチルピロリジン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(25mg、28％)。HPLC：98.2％純度、RT＝1.24min。MS:m/z＝488.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77-8.56(m,3H),7.88-7.74(m,2H),7.63-7.48(m,1H),7.27-7.15(m,1H),5.20-4.92(m,1H),4.12(s,3H),4.06-3.80(m,2H),3.60-3.51(m,1H),3.38-3.29(m,1H),3.09(s,3H),2.93(s,6H),2.55-1.90(m,5H)。
例71：6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩71：
Figure 0007266592000122
標題化合物を、方法Kを使用して6-[[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよび1-メチルピペリジン-4-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、8minまでに5％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(25mg、26％)。HPLC：96.2％純度、RT＝2.04min。MS:m/z＝515.2 [M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.35(m,3H),7.86-7.78(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.16-4.9(m,1H),4.12(s,3H),3.68-3.64(m,2H),3.54-3.49(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.08(s,3H),2.94(s,6H),2.50-2.02(m,4H)。
例72：6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド72：
Figure 0007266592000123
標題化合物を、方法28および17を使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-クロロ-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに32％～33％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで20mg、11％)。HPLC：99.1％純度、RT＝1.51min。MS:m/z＝474.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.69-8.56(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.58(m,2H),7.56-7.46(m,1H),4.86-4.73(m,1H),3.92(s,3H),3.05-2.91(m,5H),2.83(s,3H),2.68-2.55(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.64-1.49(m,2H)。
例73：6-[[4-(3-シアノ-4-[[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド73：
Figure 0007266592000124
標題化合物を、方法Aを使用して2-ヒドロキシ酢酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに32％～37％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[[4-(3-シアノ-4-[[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(25mg、29％)。HPLC：98.9％純度、RT＝2.81min。MS:m/z＝532.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.70-8.58(m,2H),8.56-8.46(m,1H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.52(m,3H),5.05-4.99(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.92(s,3H),3.82-3.35(m,4H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.74-1.68(m,2H)。
例74：6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド74：
Figure 0007266592000125
標題化合物を、方法Kおよび17を使用して6-(4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよび(cis+/-)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで18mg、41％)。HPLC：99.6％純度、RT＝1.26min。MS:m/z＝492.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.70-8.42(m,3H),7.95-7.84(m,1H),7.69-7.50(m,3H),5.12-4.95(m,1H),4.92-4.70(m,1H),3.90(s,3H),3.17-3.05(m,1H),2.95(s,3H),2.81-2.76(m,5H),2.68-2.54(m,1H),1.94-1.72(m,2H)。
例75：6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩75：
Figure 0007266592000126
標題化合物を、方法Aを使用して6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[[4-(3-シアノ-4-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]フェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた(42mg、71％)。HPLC：97.4％純度、RT＝2.30min。MS:m/z＝550.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(br s,1H),8.63(d,J=5.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.47-8.40(m,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.52(m,3H),5.16-4.86(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.00-3.74(m,4H),3.69-3.61(m,2H),3.37-3.26(m,1H),2.94-2.87(br s,6H),2.02-1.93(m,2H)。
例76：6-[(4-[3-シアノ-4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド76：
Figure 0007266592000127
標題化合物を、方法Kおよび17を使用してtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-[[4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(2ステップで22mg、11％)。HPLC：99.4％純度、RT＝0.92min。MS:m/z＝510.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.70-8.60(m,2H),8.56-8.48(m,1H),7.95-7.88(m,1H),7.68-7.61(m,3H),5.29-5.20(m,1H),3.92(s,3H),3.25-2.62(m,10H),2.16-1.77(m,2H)。
例77：6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド77：
Figure 0007266592000128
標題化合物を、方法Aを使用して1,3-オキサゾール-4-カルボン酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35％～43％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(34mg、30％)。HPLC：98.0％純度、RT＝1.38min。MS:m/z＝569.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.74-8.47(m,5H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.53(m,3H),5.10-5.04(m,1H),4.22-3.49(m,7H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.10-2.03(m,2H),1.82-1.75(m,2H)。
例78：6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド78：
Figure 0007266592000129
標題化合物を、方法Aを使用して5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに25％～49％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(36mg、31％)。HPLC：97.4％純度、RT＝1.26min。MS:m/z＝583.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.06(s,1H),9.90(s,1H),8.77-8.43(m,3H),7.96-7.87(m,1H),7.70-7.53(m,3H),5.20-4.97(m,1H),4.13-3.58(m,7H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.37(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.81-1.74(m,2H)。
例79：6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド79：
Figure 0007266592000130
標題化合物を、方法Aを使用して1,3-オキサゾール-5-カルボン酸および6-([4-[3-シアノ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([1-[(1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが白色固体として得られた(35mg、17％)。HPLC：97.6％純度、RT＝1.35min。MS:m/z＝569.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.69-8.48(m,4H),7.97-7.87(m,1H),7.75(s,1H),7.70-7.54(m,3H),5.12-5.05(m,1H),3.96-3.83(m,5H),3.73-3.67(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.86-1.79(m,2H)。
例81：2-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル81：
Figure 0007266592000131
標題化合物を、方法Kを使用して1-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩および2-フルオロ-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(18mg、17％)。HPLC：99.2％純度、RT＝2.61min。MS:m/z＝457.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.65-8.38(m,3H),8.15-7.98(m,2H),7.52-7.39(m,2H),7.23-7.13(m,1H),5.10-4.96(m,1H),3.85-3.73(m,2H),3.18-3.03(m,6H),2.51-2.44(m,4H),2.31(s,3H),2.23(S,3H)。
例82：5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩82：
Figure 0007266592000132
標題化合物を、方法K、17および27を使用して2-フルオロ-5-(2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、(HCHO)n、およびtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、7minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩がオレンジ色固体として得られた(3ステップで25mg、13.3％)。HPLC：99.9％純度、RT＝0.79min。MS:m/z＝471.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.78-8.70(m,1H),8.63-8.48(m,2H),8.24-8.13(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.54-7.35(m,2H),5.52-5.46(m,1H),4.18-3.79(m,4H),3.73-3.46(m,3H),3.48-3.27(m,5H),3.12(s,1.2H),3.04(s,1.8H),3.02(s,3H),2.91-2.75(m,0.6H),2.57-2.17(m,1.4H)。
例83：5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル83：
Figure 0007266592000133
標題化合物を、方法28、K、27および17を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、およびPOMから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35％～36％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで25mg、4％)。HPLC：99.8％純度、RT＝2.08min。MS:m/z＝485.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.58-8.41(m,3H),8.16-7.97(m,2H),7.53-7.39(m,3H),4.79-4.70(m,1H),3.18-3.08(m,4H),2.67-2.38(m,6H),2.37-2.13(m,8H),2.06-1.89(m,2H),1.83-1.64(m,2H)。
例84：2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル84：
Figure 0007266592000134
標題化合物を、方法K、17、および27を使用して2-フルオロ-5-(2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、(3R,4S)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、およびPOMから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(3ステップで26mg、8.6％)。HPLC：99.3％純度、RT＝3.09min。MS:m/z＝503.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.58-8.52(m,2H),8.49-8.42(m,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.61-7.41(m,3H),5.09-4.82(m,2H),3.16-3.09(m,4H),2.89-2.56(m,3H),2.51-2.43(m,4H),2.36-2.31(m,1H),2.27-2.20(m,6H),2.10-1.82(m,2H)。
例85：2-[(3,3-ジフルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル85：
Figure 0007266592000135
標題化合物を、方法Kおよび14を使用して2-フルオロ-5-(2-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、およびホルマリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(2ステップで22mg、16％)。HPLC：92.1％純度、RT＝1.57min。MS:m/z＝521.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.70-8.40(m,3H),8.16-8.00(m,2H),7.75-7.34(m,3H),5.22-5.06(m,1H),3.18-3.08(m,4H),3.01-2.38(m,8H),2.32-2.20(m,6H),2.14-1.86(m,2H)。
例86：5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル86：
Figure 0007266592000136
標題化合物を、方法D、28およびKを使用して2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル、2,4-ジクロロピリミジン、6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン、および1-メチルアゼチジン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに40％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで11mg、2.8％)。HPLC：90.9％純度、RT＝1.84min。MS:m/z＝487.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.57-8.38(m,3H),7.94-7.85(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.14-7.04(m,1H),5.18-5.11(m,1H),4.20-4.07(m,2H),3.99(s,3H),3.70-3.63(m,2H),3.22-3.15(m,4H),3.05-2.99(m,4H),2.68-2.59(m,6H)。
例87：5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル87：
Figure 0007266592000137
標題化合物を、方法Kを使用して1-メチルピロリジン-3-オールおよび2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(16mg、28％)。HPLC：97.7％純度、RT＝1.01min。MS:m/z＝501.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.36(m,3H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.36-7.18(m,2H),5.16-5.09(m,1H),3.96(s,3H),3.15-2.79(m,7H),2.71-2.45(m,6H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),2.11-2.01(m,1H)。
例88：5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル88：
Figure 0007266592000138
標題化合物を、方法Kを使用して1-メチルピペリジン-4-オールおよび2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(13mg、22％)。HPLC：96.2％純度、RT＝2.04min。MS:m/z＝515.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.35(m,3H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.27(m,3H),4.77(br s,1H),3.96(s,3H),3.08-3.02(m,4H),2.83-2.41(m,8H),2.34(br s,6H),2.09-2.03(m,2H),1.98-1.91(m,2H)。
例89：5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル89：
Figure 0007266592000139
標題化合物を、方法K、G、R、37および17を使用して5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、4-クロロピリミジン－2-アミン、および1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに34％～36％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで25mg、13.6％)。HPLC：98.5％純度、RT＝0.71min。MS:m/z＝501.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.51-8.34(m,3H),7.90-7.80(m,1H),7.40-7.26(m,3H),4.85-4.71(m,1H),3.95(s,3H),3.22-2.97(m,6H),2.89-2.73(m,2H),2.64-2.58(m,4H),2.33(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.89-1.74(m,2H)。
例90：2-[[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル90：
Figure 0007266592000140
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに39％～41％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(24mg、23％)。HPLC：93.5％純度、RT＝2.50min。MS:m/z＝559.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.60-8.43(m,3H),7.76-7.67(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.29-7.19(m,1H),5.02-4.96(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.15-4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.82-3.35(m,4H),2.96-2.90(m,4H),2.47-2.40(m,4H),2.20(s,3H),2.10-1.56(m,4H)。
例91：2-[[1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル塩酸塩91：
Figure 0007266592000141
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％HClとともに)アセトニトリル、7minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル塩酸塩がオレンジ色固体として得られた(14mg、12％)。HPLC：95.2％純度、RT＝4.23min。MS:m/z＝573.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77-8.60(m,3H),7.93-7.84(m,1H),7.63-7.52(m,2H),6.99-6.90(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.22(s,3H),4.08-3.51(m,9H),3.42-3.32(m,2H),3.23-3.08(m,2H),3.00(s,3H),2.31-1.76(m,4H),1.43-1.36(m,3H)。
例92：5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリル92：
Figure 0007266592000142
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび1,3-オキサゾール-5-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに39％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(1,3-オキサゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(24mg、26％)。HPLC：98.1％純度、RT＝2.74min。MS:m/z＝596.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.53-8.39(m,3H),8.33(s,1H),7.91-7.81(m,1H),7.67(s,1H),7.47-7.27(m,4H),5.10-4.97(m,1H),3.99-3.87(m,7H),3.20-2.94(m,5H),2.70-2.50(m,4H),2.33(s,3H),2.20-1.85(m,4H)。
例93：5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリル93：
Figure 0007266592000143
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび1,3-オキサゾール-4-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに42％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(1,3-オキサゾール-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(27mg、24％)。HPLC：97.3％純度、RT＝2.79min。MS:m/z＝596.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.53-8.32(m,5H),8.26-8.19(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.46-7.27(m,4H),5.05-4.98(m,1H),4.24-3.78(m,7H),3.18-2.89(m,4H),2.64-2.58(m,4H),2.33(s,3H),2.21-1.82(m,4H)。
例94：5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリル94：
Figure 0007266592000144
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに33％～37％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-([1-[(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(34mg、15％)。HPLC：98.1％純度、RT＝1.07min。MS:m/z＝610.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.09(s,1H),9.40(s,1H),8.67-8.46(m,3H),7.79-7.70(m,1H),7.62-7.49(m,2H),7.32-7.23(m,1H),5.10-5.03(m,1H),4.16-3.55(m,7H),2.98(br s,4H),2.59-2.52(m,4H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),2.08-2.02(m,2H),1.87-1.65(m,2H)。
例95：tert-ブチル(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート95：
Figure 0007266592000145
標題化合物を、方法Kおよび17を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(3R,4S)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに50％～70％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。tert-ブチル(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが薄黄色固体として得られた(2ステップで63mg、33％)。HPLC：98.2％純度、RT＝0.93min。MS:m/z＝519.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.49-8.31(m,3H),7.87-7.77(m,1H),7.45-7.21(m,3H),5.05-4.80(m,2H),3.93(s,3H),3.38-3.27(m,1H),3.15-2.90(m,6H),2.85-2.57(m,5H),2.38(s,3H),2.18-1.82(m,2H)。
例96：2-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-(2-((6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル96：
Figure 0007266592000146
標題化合物を、方法Kおよび14を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、(3R)-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、および(HCHO)nから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(((3R,4S)-3-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)-5-(2-((6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで29mg、17％)。HPLC：97.6％純度、RT＝2.90min。MS:m/z＝553.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.52-8.34(m,3H),7.89-7.80(m,1H),7.44-7.26(m,3H),4.99-4.93(m,2H),3.95(s,3H),3.16-2.81(m,5H),2.79-2.42(m,7H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),2.24-1.85(m,2H)。
例97：2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル97：
Figure 0007266592000147
標題化合物を、方法Kおよび17を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに37％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで37mg、22％)。HPLC：99.3％純度、RT＝2.03min。MS:m/z＝537.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.56-8.35(m,3H),7.94-7.84(m,1H),7.52-7.28(m,3H),5.12-5.05(m,1H),3.97(s,3H),3.39-3.28(m,8H),3.27-3.04(m,3H),2.93-2.87(m,4H),2.17-2.11(m,2H)。
例98：2-[(3,3-ジフルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル98：
Figure 0007266592000148
方法14
HCOOH(10mL)中tert-ブチル4-[2-シアノ-4-(2-{[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートの溶液へホルマリン(100equiv)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を140℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに38％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(29mg、59％)。HPLC：96.0％純度、RT＝3.03min。MS:m/z＝551.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.51-8.33(m,3H),7.87-7.77(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.34-7.24(m,2H),5.00-4.89(m,1H),3.95(s,3H),3.13-2.76(m,6H),2.68-2.50(m,6H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.16-2.10(m,2H)。
例99：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル 99：
Figure 0007266592000149
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで226mg、22％)。HPLC：99.0％純度、RT＝6.90min。MS:m/z＝595.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.64-8.47(m,3H),7.80-7.61(m,2H),7.58-7.49(m,1H),7.31-7.21(m,1H),5.43-5.32(m,1H),4.91-4.84(m,1H),4.25-3.40(m,9H),2.98-2.91(m,4H),2.48-2.42(m,4H),2.30-1.74(m,5H)。
標題化合物を以下の条件：カラム、CHIRALPAK ID-3、0.46×10cm、3um；移動相、EtOH中(0.1％DEAとともに)MtBE、30minまでに92％均一濃度；検出器、UV 254nmの下でキラル分取HPLC上の分離によって得た。

例100：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル100：(73mg、37％、黄色固体)
HPLC：97.8％純度、RT＝3.76min。MS:m/z＝595.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.65-8.47(m,3H),7.79-7.48(m,3H),7.31-7.21(m,1H),5.45-5.31(m,1H),4.93-4.85(m,1H),4.37-3.39(m,9H),3.00-2.92(m,4H),2.50-2.42(m,4H),2.30-1.78(m,5H)。

例101：2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル101：(67mg、34％、黄色固体)
HPLC：97.6％純度、RT＝9.74min。MS:m/z＝595.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,2H),8.65-8.47(m,6H),7.78-7.62(m,4H),7.54(d,J=5.2Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),5.45-5.31(m,1H),4.89(br s,1H),4.28-3.41(m,9H),2.98-2.92(m,7H),2.49-2.42(m,7H),2.22(s,5H)。
例102．2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル102
Figure 0007266592000150
標題化合物(177mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(127mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(19.48mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(98mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.11mL)から65％収率で合成した。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.38(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),5.25-5.08(m,2H),4.97(p,J=6.7Hz,0H),4.51(d,J=9.3Hz,1H),4.21(d,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.83-2.60(m,1H),2.66-2.39(m,7H),2.33(s,3H),2.12(d,J=37.0Hz,1H),1.56-1.19(m,3H),1.26(dd,J=22.8,6.7Hz,5H),1.07(d,J=5.3Hz,3H)。
例103：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((R)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル103
Figure 0007266592000151
標題化合物(24.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(86mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(66mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(56mg)から27％収率で合成した。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.35(s,1H),8.63-8.49(m,3H),8.28(s,1H),7.70(dd,J=25.9,8.6Hz,2H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),5.38(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),4.51(q,J=6.5Hz,1H),3.91(s,4H),3.21(dd,J=27.3,10.9Hz,2H),2.84-2.59(m,2H),2.51(p,J=1.8Hz,2H),2.22(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.1Hz,3H)。
例104：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル104
Figure 0007266592000152
標題化合物(24.3mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HATU)(63mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(54mg)から29％収率で合成した。m/z：609(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.35(d,J=2.2Hz,1H),8.63-8.57(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.67(dd,J=9.3,1.9Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),5.37(d,J=13.7Hz,1H),5.22(s,1H),4.51(s,1H),3.91(s,3H),2.96(s,4H),2.52-2.43(m,6H),2.24(s,3H),1.23(dd,J=6.7,3.3Hz,4H)。
例105．2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル105
Figure 0007266592000153
標題化合物(66mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(127mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(19.48mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(98mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.11mL)から44％収率で合成した。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.38(s,1H),8.62-8.58(m,2H),8.53(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),5.25-5.08(m,2H),4.97(p,J=6.7Hz,0H),4.51(d,J=9.3Hz,1H),4.21(d,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.90(d,J=11.3Hz,1H),2.83-2.60(m,1H),2.66-2.39(m,7H),2.33(s,3H),2.12(d,J=37.0Hz,1H),1.56-1.19(m,3H),1.26(dd,J=22.8,6.7Hz,5H),1.07(d,J=5.3Hz,3H)。
例106：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((R)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル106
Figure 0007266592000154
標題化合物(19.3mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(86mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(66mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(56mg)から21％収率で合成した。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.35(s,1H),8.63-8.49(m,3H),8.28(s,1H),7.70(dd,J=25.9,8.6Hz,2H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),5.38(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),4.51(q,J=6.5Hz,1H),3.91(s,4H),3.21(dd,J=27.3,10.9Hz,2H),2.84-2.59(m,2H),2.51(p,J=1.8Hz,2H),2.22(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.02(d,J=6.1Hz,3H)。
例107：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル107
Figure 0007266592000155
標題化合物(19.6mg)を例9に記載の手順に従って2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(78.5mg、0.15mmol)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(14.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(66.70mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.08mL)を使用して92％収率で合成した。m/z：609(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.36(s,1H),8.64-8.49(m,3H),7.70(dd,J=24.4,8.8Hz,2H),7.54(d,J=5.3Hz,1H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),5.22(d,J=6.8Hz,1H),4.51(s,1H),4.17(s,1H),3.91(s,4H),3.65(s,1H),2.96(s,4H),2.46(s,4H),2.23(s,3H),1.26-1.13(m,4H)。
例108：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル108
Figure 0007266592000156
(R)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン
Figure 0007266592000157
DMF(30mL)中(R)-1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン(4600.00mg；20.79mmol；1.00eq.)の溶液を－50℃まで冷却し、次いでこれへDMF(10mL)中1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオン(4439.57mg；24.94mmol；1.20eq.)を滴加した。その結果得られた溶液をこの温度にて2時間撹拌した。200mLの水を加えて冷却浴を除去した。溶液を水性の炭酸カリウムの添加でpHを8～9まで中性化して混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ濾過し濃縮した。粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0％から、1％トリエチルアミンを含有する100％までのHex/EtOAc)に通して精製することで所望の産物(S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン(4150.00mg；13.82mmol)が66％収率で提供された。m/z 301(M+H)
4-(2-シアノ-4-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007266592000158
マイクロ波バイアル中のジオキサン(10mL)中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(R)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジン(417.48mg；1.39mmol；3.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(90mg、0.14mmol；0.30eq.)、およびCs2CO3(476.97mg；1.39mmol；3.00eq.)の混合物をアルゴンで3分間パージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて5時間加熱した。反応混合物を濾過し濃縮した。粗生成物をDMF(4mL)に溶解し逆相HPLC上にロードすることで4-(2-シアノ-4-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg；0.18mmol)が62％収率で提供された。m/z：651(M+H)。
2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
標題化合物(500mg)を方法34に記載の手順に従って4-(2-シアノ-4-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1200mg)およびHCl 中 ジオキサン(4M、25mL)を使用して47％収率で合成した。m/z：551(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
例109：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル109
Figure 0007266592000159
標題化合物を、例108に記載の手順に従い(S)-1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2,4-ジメチル-ピペラジンと4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルとをカップリングさせることによって、4-(2-シアノ-4-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを確保し、これに続きHCl(ジオキサン中4M)で処置して調製した。m/z：551(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
例110：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル110
Figure 0007266592000160
標題化合物(56mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HATU(97mg)、および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg)を使用して59％収率で合成した。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
例111：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル111
Figure 0007266592000161
標題化合物を、DMF(3mL)中の2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg；0.15mmol；1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg；0.29mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(96.94mg；0.25mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(93.89mg；0.73mmol；5.00eq.)を使用することによって調製した。粗生成物を、方法Aを使用して逆相HPLC上で精製することで2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(25.90mg；0.04mmol)が28％収率で提供された。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
例112：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル112
Figure 0007266592000162
標題化合物(90mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HATU(97mg)、および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg)を使用して91％収率で合成した。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
例113：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル113
Figure 0007266592000163
標題化合物(40mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((S)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HUTA(97mg)、および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(26.18mg)から45％収率で合成した。m/z：623(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.38(1H),5.22(1H),4.53(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.25 93H),0.82(3H)。
例114：2-[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル114
Figure 0007266592000164
標題化合物(17.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[5-((R)-2,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)、DIPEA(94mg)、HUTA(97mg)、および2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(30.25mg；0.29mmol；2.00eq.)から18％収率で合成した。m/z：637(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.43(1H),8.62(2H),8.53(1H),7.76(1H),7.65(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.65(1H),5.38(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),1.37(6H),0.82(3H)。
例115：2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル115：
Figure 0007266592000165
Figure 0007266592000166
方法N
1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン：
トルエン(50mL)中3-ブロモ-2-メトキシピリジン(1.80g、9.59mmol)の溶液へ1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン(1.85g、13.06mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(479mg、0.46mmol)、DavePhos(578mg、1.47mmol)、およびt-BuONa(1.41g、14.64mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を60℃にて1.5h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～70％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンが茶色油として生産された(1.28g、54％)。MS:m/z＝250.1[M+H]+。
1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン：
1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンを、方法29を使用して1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよびNBSから調製した。最終産物をヘキサン中EtOAc(0％～70％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンが黄色固体として生産された(1.46g、86％)。MS:m/z＝327.9[M+H]+。
方法R
1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン：
ジオキサン(40mL)中2-フルオロ-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(1.71g、6.92mmol)の溶液へ4-クロロピリミジン－2-アミン(950mg、7.33mmol)、炭酸ナトリウム溶液(水中1.4M、10mL、14.00mmol)、およびPd(PCy3)2Cl2(1.08g、1.47mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を100℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～100％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリルが黄色固体として生産された(990mg、66％)。MS:m/z＝215.0[M+H]+。
tert-ブチル(3R,4S)-4-[4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
tert-ブチル(3R,4S)-4-[4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートを、方法Kを使用してtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよび5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリルから調製した。tert-ブチル(3R,4S)-4-[4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが茶色油として生産された(484mg、94％)。MS:m/z＝414.4[M+H]+。
方法37a
tert-ブチル(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
1,4-ジオキサン(30mL)中tert-ブチル(3R,4S)-4-[4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(504mg、1.22mmol)の溶液へ1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン(866mg、2.64mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(133mg、0.13mmol)、Xantphos(149mg、0.26mmol)、およびCs2CO3(851mg、2.61mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を90℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物を減圧下で濃縮し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～100％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラートが黄色固体として生産された(173mg、21％)。MS:m/z＝661.3[M+H]+。
2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法35およびAを使用して2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに25％～34％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで30mg、21％)。HPLC：98.4％純度、RT＝2.28min。MS:m/z＝656.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.67-8.45(m,3H),8.24(s,1H),7.81-7.47(m,3H),7.32-7.23(m,1H),5.38-4.91(m,2.5H),4.70-4.17(m,5.5H),4.04-3.55(m,5H),3.54-3.42(m,1H),3.02-2.95(m,4H),2.44-2.38(m,4H),2.15-1.88(m,2H)。
例116：2-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：116
Figure 0007266592000167
(3R,4S)-4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
耐圧瓶中の4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン(0.50g；3.86mmol；1.00eq.)、(3R,4S)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.07g；4.63mmol；1.20eq.)、およびリン酸カリウム(1.64g；7.72mmol；2.00eq.)の混合物へN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml)および水(3.00ml)を加えた。反応混合物をアルゴンで15minパージした。シクロペンチル(ジフェニル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(0.56g；0.77mmol；0.20eq.)(Pd(dppf)を加えた。反応混合物を油浴を使用し110℃にて終夜加熱した。濾過してメタノールで洗浄した。溶液を除去して粗生成物をIntechim 120gカラム上酢酸エチル-メタノールで精製することで(3R,4S)-4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られた(1.03g；64.5％)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.38(d,J=5.1Hz,1H),8.34-8.26(m,1H),8.19(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,1H),6.98(d,J=5.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.92(d,J=5.2Hz,1H),4.76(d,J=46.0Hz,1H),3.96(s,1H),3.70(d,J=14.2Hz,2H),3.53(ddd,J=13.6,9.8,3.2Hz,1H),2.94(d,J=28.7Hz,1H),2.15(tt,J=9.8,4.7Hz,1H),1.50(s,8H)。MS:m/z＝414.2[M+H]+。
(3R,4S)-4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
マイクロ波バイアル中のN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml)中(3R,4S)-4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(275.00mg；0.67mmol；1.00eq.)、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(218.30mg；0.67mmol；1.00eq.)、Xantphos(145.32mg；0.22mmol；0.33eq.)、およびCs2CO3(456.24mg；1.33mmol；2.00eq.)の混合物をアルゴンで15minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(79.72mg；0.07mmol；0.11eq.)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下100℃にて1h加熱した。濾過してDMFを除去し酢酸エチルを残渣へ加えることで固体が確保された。濾過して酢酸エチルで洗浄することで(3R,4S)-4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られた(330.00mg、65.3％)。MS:m/z＝661.3[M+H]+。
2-((3R,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩：
(3R,4S)-4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(338.00mg；0.43mmol；1.00eq.)(84％純度)をジクロロメタン(50.00ml)に溶解した。これへジオキサン中塩化水素(1.07ml；2.15mmol；5.00eq.)を加えた。室温にて終夜撹拌した。産物2-((3R,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(245.00mg；95％)が黄色い(yellow colored)固体として沈殿した。MS:m/z＝561.3[M+H]+。
2-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
N,N-ジメチル-ホルムアミド(3.00ml)中の2-((3R,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(125.00mg；0.21mmol；1.00eq.)、[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(95.52mg；0.25mmol；1.20eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.11ml；0.63mmol；3.00eq.)の混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を逆相HPLC上で精製することで2-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルが得られた(15.00mg；11％)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H),8.29(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.32-7.19(m,2H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),5.02(ddd,J=11.5,5.8,2.8Hz,1H),4.74(dd,J=6.6,2.6Hz,4H),4.54(q,J=6.6Hz,1H),4.46-4.08(m,1H),3.99(s,3H),3.90-3.45(m,4H),3.18(s,4H),2.64(d,J=6.9Hz,4H),2.37-2.16(m,1H),1.96(s,2H),1.40(dd,J=18.5,6.6Hz,3H)。MS:m/z＝633.3[M+H]+。
例117：2-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：117
Figure 0007266592000168
標題化合物を、例116に記載の手順に従い4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン、(3S,4R)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン、および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を使用して調製した。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.28(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.35-7.16(m,2H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),5.01(ddt,J=11.3,5.5,2.5Hz,1H),4.87(s,1H),4.80-4.64(m,4H),4.54(q,J=6.6Hz,1H),4.13(p,J=6.6,5.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.92-3.50(m,3H),3.13(s,4H),2.58(t,J=4.8Hz,3H),1.49-1.33(m,3H),1.27(d,J=10.2Hz,4H)。MS:m/z＝633.3[M+H]+。
例118：2-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：118
Figure 0007266592000169
N,N-ジメチル-ホルムアミド(3.00ml)中の2-((3S,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩(150.00mg；0.18mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(20mg、0.22mmol)、[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(82.53mg；0.22mmol；1.20eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.09ml；0.54mmol；3.00eq.)の混合物を室温にて終夜撹拌した。粗生成物を逆相HPLC上で精製することで2-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルが得られた(30.00mg；26％)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.55(d,J=5.2Hz,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),8.30(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.37-7.19(m,2H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),5.08-4.82(m,2H),4.74(d,J=6.6Hz,4H),4.53(t,J=13.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.87-3.63(m,4H),3.18(s,4H),2.65(s,3H),2.27(d,J=15.3Hz,1H),2.03-1.86(m,1H),1.56(s,3H),1.41(d,J=6.6Hz,3H)。MS:m/z＝633.2[M+H]+。
例119：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル119
Figure 0007266592000170
標題化合物を、方法N1、R1、37a、35を使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-クロロピリミジン－2-アミン、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで308mg、12％)。HPLC：98.9％純度、RT＝3.47min。MS:m/z＝579.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.86-8.30(m,3H),7.96-7.41(m,3H),7.33-7.26(m,1H),5.27-5.20(m,1H),4.80-4.34(m,4H),3.95-3.88(m,3H),3.21-2.66(m,10H),2.46-2.20(m,3H),2.18-1.68(m,2H)。
例120：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル120：
Figure 0007266592000171
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸から調製した。産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで308mg、12％)。HPLC：98.3％純度、RT＝4.24min。MS:m/z＝651.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.65-8.48(m,3H),7.79-7.63(m,2H),7.55(d,J=5.3Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),5.39(br s,1H),5.29-5.19(m,1H),4.62-4.41(m,5H),4.29-3.54(m,7H),3.53-3.41(m,1H),3.02-2.95(m,4H),2.44-2.38(m,4H),2.25-1.80(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例121 ＆ 122：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル ＆ 2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル121＆122：
標題化合物が以下の条件：カラム、CHIRALPAK IC-3、0.46×10cm、3um；移動相、IPA中(とともに0.1％DEA)MtBE、30minまでに60％均一濃度；検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上の2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
例121：(105mg、35％、薄黄色固体) HPLC：99.6％純度、RT＝4.23min。MS:m/z＝651.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.69-8.48(m,3H),7.79-7.63(m,2H),7.55(d,J=5.3Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),5.39(br s,1H),5.25(br s,1H),4.62-4.41(m,5H),4.36-3.56(m,7H),3.54-3.41(m,1H),3.02-2.95(m,4H),2.46-2.37(m,4H),2.28-1.77(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
例122：(124mg、42％、薄黄色固体) HPLC：99.5％純度、RT＝4.22min。MS:m/z＝651.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.66-8.48(m,3H),7.79-7.63(m,2H),7.55(d,J=5.3Hz,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),5.40(s,1H),5.26(d,J=6.7Hz,1H),4.62-4.41(m,5H),4.34-3.54(m,7H),3.52-3.41(m,1H),3.01-2.95(m,4H),2.44-2.37(m,4H),2.26-1.76(m,2H),1.22(d,J=6.2Hz,4H)。
例123：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル123
Figure 0007266592000172
(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン
Figure 0007266592000173
THF(30mL)中(S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-ピペラジン(4000.00mg；13.98mmol；1.00eq.)、オキセタン-3-オン(2014.56mg；27.96mmol；2.00eq.)、および酢酸(167.88mg；2.80mmol；0.20eq.)の溶液を室温にて終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8887.40mg；41.93mmol；3.00eq.)を加えて混合物をもう3時間撹拌した。溶液を除去し粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0％から、0.1％トリエチルアミンを含有する50％までのヘキサン中EtOAcs)に通して精製することで(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(3800.00mg；11.10mmol)が79％収率で提供された。m/z：343(M+H)。
4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007266592000174
マイクロ波バイアル中のジオキサン中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(158.65mg；0.46mmol；1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.09ml；0.14mmol；0.30eq.)、およびCs2CO3(317.98mg；0.93mmol；2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱して濾過し溶媒を除去して残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(50:50～0:100のHex:EtOAc、次いで0％～15％のEtOAc中MeOH)によって精製することで4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(260.00mg；0.38mmol)が81％収率で提供された。m/z：693(M+H)。
2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
標題化合物(340mg)を、ジオキサン(4M、10mL)中4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1300.00mg；1.88mmol；1.00eq.)およびHClを使用して30％収率で合成した。m/z：593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
例124：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル124
Figure 0007266592000175
(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン
Figure 0007266592000176
THF(30mL)中(S)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-ピペラジン(4000.00mg；13.98mmol；1.00eq.)、オキセタン-3-オン(2014.56mg；27.96mmol；2.00eq.)、および酢酸(167.88mg；2.80mmol；0.20eq.)の溶液を室温にて終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8887.40mg；41.93mmol；3.00eq.)を加えて混合物をもう3時間撹拌した。粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0％から、0.1％トリエチルアミンを含有する50％までのヘキサン中EtOAcs)に通して精製することで(S)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(4100.00mg；11.10mmol)が81％収率で提供された。m/z：343(M+H)。
4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007266592000177
マイクロ波バイアル中のジオキサン中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(158.65mg；0.46mmol；1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.09ml；0.14mmol；0.30eq.)、およびCs2CO3(317.98mg；0.93mmol；2.00eq.)の混合物アルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱した。濾過して溶媒を除去し残渣をEtOAcに溶解してシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(50:50～0:100のHex:EtOAc、次いで0％～15％のEtOAc中MeOH)にロードすることで産物4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(240.00mg；0.38mmol)が75％収率で提供された。m/z：693(M+H)。
2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル
標題化合物(220mg)を、ジオキサン(4M、10mL)中4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1150.00mg；1.88mmol；1.00eq.)、およびHClを使用して21％収率で合成した。m/z：593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.41(1H),8.62(2H),8.51(1H),7.76(1H),7.67(1H),7.55(1H),7.34(1H),5.22(1H),3.89(3H),3.13(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.67(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.20(3H),2.05(2H),1.90(2H),0.82(3H)。
例125：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル125
Figure 0007266592000178
標題化合物(41.7mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して50％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例126：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル126
Figure 0007266592000179
標題化合物(31mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して38％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例127：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル127
Figure 0007266592000180
標題化合物(36.5mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して44％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例128：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル128
Figure 0007266592000181
標題化合物(42mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(70.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して51％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例129：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル129
Figure 0007266592000182
(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン
Figure 0007266592000183
THF(30mL)中(R)-1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-メチル-ピペラジン(2250.00mg；13.98mmol；1.00eq.)、オキセタン-3-オン(1133.56mg；27.96mmol；2.00eq.)、および酢酸(94.88mg；2.80mmol；0.20eq.)の溶液を室温にて終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4999.40mg；41.93mmol；3.00eq.)を加えて混合物をもう3時間撹拌した。溶液を除去して粗産物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(0％から、0.1％トリエチルアミンを含有する50％までのヘキサン中EtOAcs)に通して精製することで(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(4100.00mg；11.10mmol)が81％収率で提供された。m/z：343(M+H)。
4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 0007266592000184
マイクロ波バイアル中のジオキサン中4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(200.00mg；0.46mmol；1.00eq.)、(R)-4-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(134.65mg；0.46mmol；1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(101mg；0.14mmol；0.30eq.)、およびCs2CO3(317.98mg；0.93mmol；2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(101.02mg；0.09mmol；0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱した。濾過して溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(50:50～0:100のHex:EtOAc、次いで0％～15％のEtOAc中MeOH) によって精製することで産物4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(270.00mg；0.38mmol)が84％収率で提供された。m/z：693(M+H)。
2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル
標題化合物(300mg)を、ジオキサン(4M、20mL)中4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1350.00mg；1.95mmol；1.00eq.)およびHClを使用して23％収率で合成した。m/z：593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(1H),4.50(2H),3.92(3H),3.43(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),0.82(3H)。
例130：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル130
Figure 0007266592000185
標題化合物(22.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して21％収率で調製した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例131：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル131
Figure 0007266592000186
標題化合物(4.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(15.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(56.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(54.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して6.7％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例132：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル132
Figure 0007266592000187
標題化合物(24.9mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21.28mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して23％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例133：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル133
Figure 0007266592000188
標題化合物(13.1mg)を、2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-2-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80.00mg；0.12mmol；1.00eq.)、(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(25.06mg；0.24mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(78.80mg；0.21mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(76.33mg；0.59mmol；5.00eq.)を使用して15％収率で合成した。m/z：681(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.41(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),2.02(2H),0.82(3H)。
例134：5-{2-[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル134
Figure 0007266592000189
標題化合物を、方法28を使用して5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(150.00mg；0.48mmol；1.00eq.)、4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(103.23mg；0.48mmol；1.00eq.)から白色固体として調製した(40mg、17％)。m/z：497.8(M+H)。
例135：2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル135：
Figure 0007266592000190
標題化合物を、方法28を使用して5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]アニリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(オキサン-4-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(37mg、17％)。HPLC：98.1％純度、RT＝3.03min。MS:m/z＝513.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.54-8.37(m,3H),7.69-7.48(m,3H),7.42-7.34(m,1H),6.98-6.86(m,2H),5.01-4.87(m,1H),4.61-4.42(m,4H),3.94-3.81(m,2H),3.62-3.39(m,3H),3.15-3.05(m,4H),2.46-2.36(m,4H),2.11-1.98(m,2H),1.78-1.60(m,2H)。
例136：2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル136
Figure 0007266592000191
標題化合物を、方法51、15、28、Eおよび35を使用して1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン、5-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、およびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで20mg、8.8％)。HPLC：99.3％純度、RT＝3.15min。MS:m/z＝548.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.56-8.36(m,3H),7.63-7.52(m,3H),7.40-7.31(m,1H),6.93-6.82(m,2H),5.23-5.09(m,1H),4.62-4.37(m,4H),3.49-3.34(m,1H),3.22-2.49(m,9H),2.42-2.32(m,4H),2.08-1.71(m,2H)。
例137：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル137：
Figure 0007266592000192
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32％～39％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24％)。HPLC：99.3％純度、RT＝1.11min。MS:m/z＝606.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.63-8.42(m,3H),7.73-7.54(m,3H),7.48-7.36(m,1H),7.01-6.85(m,2H),5.45-5.29(m,1H),4.98-4.81(m,1H),4.65-4.42(m,4H),4.27-3.39(m,7H),3.20-3.03(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.25-1.80(m,2H)。
例138：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル138：
Figure 0007266592000193
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(33mg、31％)。HPLC：97.9％純度、RT＝3.93min。MS:m/z＝620.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.57(m,3H),7.44-7.36(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.50-5.13(m,2H),4.63-4.42(m,5H),4.34-3.37(m,5H),3.15-3.06(m,4H),2.46-2.37(m,4H),2.25-1.75(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例139および例140：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル ＆ 2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル139＆140：
2つのジアステレオマーが、以下の条件：カラム、CHIRALPAK IF-3、0.46×10cm、3um；移動相、MeOH中(0.1％DEAとともに)MtBE、30minまでに90％均一濃度；検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
例139：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
(100mg、40％、黄色固体) HPLC：97.1％純度、RT＝6.44min。MS:m/z＝620.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.60-8.43(m,3H),7.70-7.57(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.96-6.88(m,2H),5.43-5.32(m,1H),5.24(d,J=6.9Hz,1H),4.69-4.39(m,5H),4.32-3.39(m,5H),3.14-3.07(m,4H),2.45-2.38(m,4H),2.24-1.78(m,2H),1.23(d,J=4.9Hz,3H)。
例140：2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル
(99mg、39％、黄色固体) HPLC：98.8％純度、RT＝10.84min。MS:m/z＝664.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.58-8.45(m,3H),7.70-7.58(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),5.37(br s,1H),5.26-5.19(m,1H),4.62-4.44(m,5H),4.28-3.39(m,5H),3.14-3.07(m,4H),2.45-2.37(m,4H),2.24-1.82(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
例141：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル141：
Figure 0007266592000194
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24％)。HPLC：98.2％純度、RT＝3.58min。MS:m/z＝620.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.57(m,3H),7.46-7.36(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.50-5.14(m,2H),4.63-4.42(m,5H),4.32-3.38(m,5H),3.15-3.05(m,4H),2.46-2.36(m,4H),2.28-1.74(m,2H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
例142および143：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル ＆ 2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル142＆143：
2つのジアステレオマーが以下の条件：カラム、CHIRALPAK IG-3、0.46×10cm、3 um；移動相、EtOH中(0.1％DEAとともに)MtBE、30minまでに70％均一濃度；検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
例142：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル
(61mg、25％、黄色固体) HPLC：97.9％純度、RT＝4.27min。MS:m/z＝619.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.56(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),5.42-5.32(m,1H),5.24(d,J=6.9Hz,1H),4.63-4.42(m,5H),4.32-3.37(m,5H),3.15-3.05(m,4H),2.46-2.36(m,4H),2.23-1.79(m,2H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
例143：2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
(77mg、31％、黄色固体) HPLC：99.8％純度、RT＝4.29min。MS:m/z＝620.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.71-7.57(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.97-6.87(m,2H),5.40-5.34(m,1H),5.22(d,J=6.9Hz,1H),4.63-4.43(m,5H),4.35-3.37(m,5H),3.16-3.06(m,4H),2.46-2.36(m,5H),2.24-1.78(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
例144：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル144：
Figure 0007266592000195
標題化合物を、方法C、15、28、35を使用して5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、tert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。HPLC：95.9％純度、RT＝3.70min。MS:m/z＝536.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.66-8.57(m,2H),8.57-8.46(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.70-7.53(m,3H),5.28-5.18(m,1H),3.89(s,3H),3.21-3.07(m,1H),3.0-2.82(m,4H),2.73-2.62(m,2H),2.19(s,3H),2.13-1.78(m,5H),1.72-1.54(m,4H)。
例145：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル145：
Figure 0007266592000196
標題化合物を、方法E、G、R1、28、35およびAを使用して5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、2,4-ジクロロピリミジン、4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゼン」アミン、および(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(6ステップで26mg、3.2％)。HPLC：92.4％純度、RT＝3.10min。MS:m/z＝577.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.61-8.44(m,3H),7.75-7.62(m,3H),7.51-7.41(m,1H),7.23-7.13(m,2H),5.42-5.35(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.56-4.45(m,1H),4.30-3.49(m,4H),2.91-2.81(m,2H),2.48-2.32(m,1H),2.21-2.16(m,4H),2.03-1.89(m,3H),1.78-1.56(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
例146：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル146：
Figure 0007266592000197
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(5ステップで16mg、1.2％)。HPLC：91.0％純度、RT＝4.49min。MS:m/z＝608.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.02-8.41(m,3H),8.01-7.48(m,4H),5.43-5.36(m,1H),5.30-5.21(m,1H),4.54-4.47(m,1H),4.33-3.50(m,7H),2.91-2.81(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.19(s,3H),2.18-2.05(m,1H),2.02-1.87(m,3H),1.78-1.49(m,4H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
例147：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル147：
Figure 0007266592000198
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(16mg、20％)。HPLC：90.2％純度、RT＝4.51min。MS:m/z＝608.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.77-8.48(m,3H),7.89-7.48(m,4H),5.43-5.36(m,1H),5.30-5.21(m,1H),4.63-4.43(m,1H),4.30-3.53(m,7H),2.91-2.81(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.18-2.00(m,4H),2.01-1.87(m,3H),1.72-1.57(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
例148：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル148：
Figure 0007266592000199
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(26mg、23％)。HPLC：97.1％純度、RT＝2.97min。MS:m/z＝563.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.61-8.44(m,3H),7.75-7.60(m,3H),7.47(d,J=5.2Hz,1H),7.23-7.13(m,2H),5.45-5.31(m,1H),4.95-4.84(m,1H),4.28-3.40(m,6H),2.91-2.81(m,2H),2.49-2.31(m,1H),2.19(s,3H),2.18-1.81(m,4H),1.79-1.56(m,4H)。
例149：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル149：
Figure 0007266592000200
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(26mg、16％)。HPLC：94.7％純度、RT＝3.11min。MS:m/z＝577.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.59-8.42(m,3H),7.73-7.61(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.21-7.11(m,2H),5.37(br s,1H),5.28-5.17(m,1H),4.49(br s,1H),4.34-3.40(m,4H),2.90-2.79(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.17(s,3H),2.15-1.87(m,4H),1.78-1.55(m,4H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例150：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩：150
Figure 0007266592000201
標題化合物を例116に記載の手順に従い4-[4-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-シアノ-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-(4-ブロモ-フェニル)-1-オキセタン-3-イル-ピペリジンとカップリングさせ、これに続き4-(2-シアノ-4-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをジオキサン中HClとともに処置することによって調製した。MS:m/z＝547.2[M+H]+。
例151：5-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル151
Figure 0007266592000202
標題化合物を例116に記載の手順に従い5-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリルおよび4-(4-ブロモ-フェニル)-1-オキセタン-3-イル-ピペリジンを使用して調製した。MS:m/z＝512.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) d 8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),8.25(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,2H),7.08(dd,J=15.9,7.1Hz,2H),4.83-4.65(m,5H),4.05(ddd,J=11.2,7.1,3.6Hz,2H),3.67(ddd,J=11.3,7.2,3.6Hz,2H),2.95(d,J=14.2Hz,3H),2.63-2.47(m,1H),2.18-1.80(m,11H)。
例152．2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル152
Figure 0007266592000203
標題化合物(26.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(15mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して43％収率で合成した。m/z：650(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H)。
例153．2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル153
Figure 0007266592000204
標題化合物(10.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(18mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して17％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(5H)。
例154．2-[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル154
Figure 0007266592000205
標題化合物(22.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、ヒドロキシ-酢酸(13mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して40％収率で合成した。m/z：636(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),4.21(1H),4.11(1H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.82(2H),1.72(4H)。
例155：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル塩酸塩155
Figure 0007266592000206
標題化合物を例116に記載の手順に従い4-(2-シアノ-4-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-(4-ブロモ-フェニル)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジンとカップリングさせること、これに続く4-(2-シアノ-4-{2-[4-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのジオキサン中HClとの処置によって調製した。MS:m/z＝533.3[M+H]+。
例156．2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-{3-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル156
Figure 0007266592000207
ジオキサン中4-(2-シアノ-4-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(680.00mg；1.05mmol；1.00eq.)の混合物をジオキサン(3mL)中4M HClへ加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。LCMSが反応の完了を示したら産物が得られていた。溶液を除去して産物をDMC(50mL)に懸濁させた。溶液のpHを水性K2CO3の添加によって9～10に調整した。DCM層を合わせて濃縮した。産物を40mL/分の流速にて22分までに水中30％MeOH(0.1％NH4OHを含有)～100％MeOH(0.1％NH4OHを含有)での逆相HPLCに通して精製することで産物(300.00mg；0.53mmol)が51％で提供された。m/z：565(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(1H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H)。
例157：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-(2-{3-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル157
Figure 0007266592000208
標題化合物(18.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(18mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して33％収率で合成した。m/z：637(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(1H),8.51(1H),7.73(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.55(1H),5.39(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H),1.24(3H)。
例158．2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-(2-{3-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニルアミノ}-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル158
Figure 0007266592000209
標題化合物(12.3mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(60mg)、(R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(19mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(90mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(68mg)を使用して33％収率で合成した。m/z：637(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(1H),8.51(1H),7.73(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.49(1H),7.23(1H),6.86(1H),5.55(1H),5.39(1H),5.26(1H),3.59(1H),3.41(1H),3.18(1H),2,89(3H),2.03(2H),1.78(2H),1.68(2H),1.24(3H)。
例159：5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000210
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキセタン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(28mg、28％)。HPLC：99.2％純度、RT＝4.20min。MS:m/z＝530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.57-8.36(m,3H),7.66-7.57(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.96-6.87(m,2H),5.59-5.49(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.67-4.53(m,4H),4.52-4.44(m,2H),3.51-3.40(m,1H),3.14-3.07(m,4H),2.45-2.38(m,4H)。
例160：5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000211
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキセタン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに27％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキセタン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(25mg、25％)。HPLC：98.2％純度、RT＝4.07min。MS:m/z＝516.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.56-8.48(m,1H),8.40-8.33(m,1H),8.28-8.18(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.65(s,1H),7.31-7.21(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.70-6.61(m,1H),5.46-5.32(m,1H),5.10-4.99(m,2H),4.94-4.83(m,2H),4.75-4.66(m,4H),3.97(s,3H),3.66-3.59(m,1H),3.17-3.10(m,4H),2.62-2.55(m,4H)。
例161：5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000212
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキソラン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(26mg、19％)。HPLC：98.8％純度、RT＝4.34min。MS:m/z＝499.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.54-8.40(m,3H),7.65-7.58(m,2H),7.46-7.35(m,2H),6.98-6.89(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.62-4.53(m,2H),4.52-4.44(m,2H),4.00-3.85(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.48-3.43(m,1H),3.13-3.08(m,4H),2.44-2.39(m,4H),2.39-2.27(m,1H),2.11-2.01(m,1H)。
例162：5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000213
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキソラン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(24mg、24％)。HPLC：99.2％純度、RT＝4.20min。MS:m/z＝530.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.56-8.47(m,1H),8.38-8.21(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.65(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.14-6.97(m,2H),5.16-5.06(m,1H),4.77-4.66(m,4H),4.18-3.98(m,4H),3.97(s,3H),3.65-3.58(m,1H),3.16-3.09(m,4H),2.61-2.54(m,4H),2.41-2.23(m,2H)。
例163：5-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000214
マイクロ波バイアル中のジオキサン中5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(200.00mg；0.63mmol；1.00eq.)、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(145.38mg；0.76mmol；1.20eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.12ml；0.19mmol；0.30eq.)、およびCs2CO3(434.48mg；1.27mmol；2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いで Pd2(dba)3CHCl3(138.03mg；0.13mmol；0.20eq.)を加えた。反応混合物を100℃にて終夜加熱した。濾過して溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶解しシリカゲル上で精製することで(50:50～0:100のHex:EtOAc、次いで0％～15％のEtOAc中MeOH)5-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(49.10mg；0.10mmol)が16％収率で提供された。M/Z：471(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.40(1H),8.50(2H),8.41(1H),7.63(2H),7.51(1H),7.38(1H),6.93(2H),4.93(1H),3.88 92H0,3.56(2H),3.09(4H),2.27(3H0,2.06(2H),1.86(2H)。
例164：5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000215
方法B1
1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン：
DMSO(2.5mL)中5-ブロモ-2-ニトロピリジン(475mg、2.34mmol)の溶液へ炭酸カリウム(651mg、4.71mmol)、1-メチルピペラジン(343mg、3.43mmol)、およびTBAI(9mg、0.02mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を120℃にて16h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(30mL)で希釈しジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をEtOAc中MeOH(0％～50％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジンが黄色固体として生産された(433mg、83％)。MS:m/z＝222.9[M+H]+。
5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法15および28を使用して調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(0.05％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに31％～53％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで25mg、21％)。HPLC：99.7％純度、RT＝1.17min。MS:m/z＝472.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.59-8.51(m,2H),8.51-8.41(m,1H),8.15-8.05(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.59-7.39(m,3H),4.99-4.88(m,1H),3.94-3.81(m,2H),3.63-3.49(m,2H),3.18-3.08(m,4H),2.49-2.43(m,4H),2.23(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.76-1.63(m,2H)。
例165：5-{2-[5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000216
標題化合物を、方法28を使用してN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml)中5-(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(150.00mg；0.48mmol；1.00eq.)、5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(111.30mg；0.48mmol；1.00eq.)、BINAP(147.90mg；0.24mmol；0.50eq.)、Cs2CO3(464.35mg；1.43mmol；3.00eq.)、およびPd(OAc)2(53.33mg；0.24mmol；0.50eq.)から調製した。HPLC：94％純度；MS:m/z＝546.3[M+H]+。
例166：5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-2-イル]アミノ)-1,3-ジアジナン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)シクロヘキサン-1-カルボニトリル：
Figure 0007266592000217
標題化合物を、方法51を使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび1-ブロモ-2-メトキシエタンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)MeCN、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]ピペリジン-2-イル]アミノ)-1,3-ジアジナン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)シクロヘキサン-1-カルボニトリルが黄色固体として得られた(28mg、26％)。HPLC：99.8％純度、RT＝4.88min。MS:m/z＝546.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.49-8.39(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.28-7.21(m,1H),5.00-4.85(m,1H),3.93-3.78(m,5H),3.59-3.49(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.25(s,3H),3.00-2.86(m,4H),2.58-2.51(m,6H),2.08-1.99(m,2H),1.74-1.62(m,2H)。
例167：5-[2-([5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000218
5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法28、37aおよび35を使用して3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラートおよび5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルから調製した。5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで603mg、69％)。MS:m/z＝488.0[M+H]+。
方法66
5-[2-([5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
0℃にてH2O(60mL)中5-(2-[[6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(140mg、0.286mmol)の溶液へオキシラン(31.80mg、0.721mmol)を窒素雰囲気下で加えた。その結果得られた混合物を0℃にて13h撹拌した。反応が終わった後、反応混合物を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、7minまでに24％～51％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([5-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(37mg、11％)。HPLC：99.9％純度、RT＝4.32min。MS:m/z＝532.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.34(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.51-8.41(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.58-7.46(m,2H),7.28-7.20(m,1H),4.99-4.88(m,1H),4.44-4.34(m,1H),3.95-3.77(m,5H),3.61-3.45(m,4H),2.96-2.90(m,4H),2.57-2.51(m,4H),2.47-2.37(m,2H),2.09-1.98(m,2H),1.76-1.59(m,2H)。
例168：5-(2-[[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000219
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)MeCN、8minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-[[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、16％)。HPLC：98.7％純度、RT＝5.18min。MS:m/z＝530.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.59-8.54(m,2H),8.49-8.42(m,1H),7.70-7.85(m,1H),7.58-7.46(m,2H),7.20-7.30(m,1H),4.99-4.88(m,1H),3.90(s,3H),3.80-3.90(m,2H),3.62-3.48(m,6H),3.01-2.76(m,4H),2.10-1.98(m,5H),1.75-1.56(m,2H)。
例169：5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000220
マイクロ波バイアル中のN,N-ジメチル-ホルムアミド(15.00ml；220.68mmol；373.67eq.)中5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-(オキサン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル(175.00mg；0.59mmol；1.00eq.)、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(193.83mg；0.59mmol；1.00eq.)、Xantphos(129.03mg；0.20mmol；0.33eq.)、およびCs2CO3(405.09mg；1.18mmol；2.00eq.)の混合物をアルゴンで15minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(70.78mg；0.06mmol；0.11eq.)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下100℃にて1h加熱した。濾過してDMFを除去した。メタノール(20ml)を残渣へ加えた。所望の化合物が沈殿しメタノール-DCM混合物から再結晶化されたことで5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(150.00mg；46.7％)。HPLC：100％純度、RT：2.33；MS:m/z＝544.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),8.27(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.17-7.06(m,2H),4.87-4.61(m,5H),4.06(m,2H),3.99(s,3H),3.73-3.58(m,3H),3.13(br s,4H),2.58(br s,4H),2.11(m,2H),1.96(m,J=14.7,7.4,3.8Hz,2H)。
例170：2-(3-フルオロ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000221
マイクロ波バイアル中のジオキサン中5-(2-アミノ-ピリミジン-4-イル)-2-(3-フルオロ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(200.00mg；0.64mmol；1.00eq.)、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン(208.84mg；0.64mmol；1.00eq.)、4,5-ビス-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-9H-キサンテン(0.12ml；0.19mmol；0.30eq.)、および炭酸セシウム(436.47mg；1.27mmol；2.00eq.)の混合物をアルゴンで3minパージした。次いでPd2(dba)3CHCl3(138.66mg；0.13mmol；0.20eq.)を加えた。反応混合物を120℃にて終夜加熱した。濾過後、溶媒を除去し混合物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(100:0から0:100までのHex:EtOAcおよびEtOAc中MeOHを0％から～10％)によって精製することで2-(3-フルオロ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリルが提供された(83.60mg 23％収率で)。m/z：562(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.60(1H),8.52(1H),7.76(1H),7.62(1H),7.53(1H),7.29(1H),5.03(1H),4.89(1H),4.57(2H),4.48(2H),4.03(1H),3,90(3H0,3.79-3.56(2H),3.47(1H),2.98(3H),2.41(3H),1.99(2H)。
例171：2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル、および
例172：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000222
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用してtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラートおよび2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに16％～46％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで4.8mg、7％)。HPLC：98.4％純度、RT＝3.76min。MS:m/z＝556.2[M+H]+。HPLC：98.1％純度、RT＝3.16min。MS:m/z＝484.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.54-8.34(m,3H),7.64-7.55(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.16-7.07(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.27-5.17(m,1H),4.61-4.41(m,4H),3.89-3.78(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.12-3.04(m,4H),2.44-2.35(m,4H)。
方法63
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
DMF(10mL)中2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(93mg、0.19mmol)の溶液へ(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸(87mg、0.96mmol)、HOBT(52mg、0.38mmol)、EDC.HCl(73mg、0.38mmol)、およびDIEA(248mg、1.92mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を室温にて2h撹拌した。反応が終わったら反応をH2O(100mL)の添加によってクエンチした。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し残渣を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに17％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(35mg、32％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.57-8.51(m,1H),8.52-8.38(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.31-5.25(m,1H),5.25-5.13(m,1H),4.86-4.72(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.50-4.41(m,2H),4.41-4.25(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.13-3.04(m,4H),2.44-2.35(m,4H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。
例173：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000223
標題化合物を、方法63を使用して(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸および2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに17％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(28mg、37％)。HPLC：98.1％純度、RT＝3.64min。MS:m/z＝556.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.57-8.51(m,1H),8.51-8.37(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.31-5.25(m,1H),5.25-5.13(m,1H),4.86-4.71(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.50-4.41(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.21-4.07(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.13-3.04(m,4H),2.44-2.35(m,4H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。
例174：2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル、および
例175：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000224
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用してtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラートおよび2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで3mg、6.6％)。HPLC：96.0％純度、RT＝3.15min。MS:m/z＝515.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.48-8.39(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.17-7.08(m,1H),5.28-5.18(m,1H),4.54(t,J=6.4Hz,2H),4.45(t,J=6.1Hz,2H),3.91-3.78(m,5H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.40(m,1H),2.99-2.93(m,4H),2.80-2.74(m,1H),2.42-2.36(m,4H)。
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに17％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(30mg、36％)。HPLC：96.0％純度、RT＝3.69min。MS:m/z＝578.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm )δ9.37(s,1H),8.64-8.53(m,2H),8.52-8.42(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.33-7.14(m,2H),5.33-5.27(m,1H),5.26-5.14(m,1H),4.87-4.72(m,1H),4.65-4.25(m,6H),4.22-4.09(m,1H),3.88(s,3H),3.91-3.82(m,1H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。
例176：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000225
標題化合物を、方法Aを使用して2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに17％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(27mg、37％)。HPLC：99.0％純度、RT＝3.71min。MS:m/z＝587.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.37(s,1H),8.64-8.53(m,2H),8.52-8.42(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.22-7.14(m,1H),5.37-5.14(m,2H),4.81-4.75(m,1H),4.62-4.26(m,6H),4.21-4.08(m,1H),3.97-3.84(m,4H),3.50-3.40(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),1.19(d,J=6.7Hz,3H)。
例177：5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル、および
例178：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000226
5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22％～36％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで16mg、24％)。HPLC：95.9％純度、RT＝3.36min。MS:m/z＝498.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.52-8.36(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.44-7.32(m,2H),6.95-6.86(m,2H),5.15(brs,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.40(m,2H),3.56-3.15(m,2H),3.14-3.04(m,3H),3.02-2.79(m,1H),2.45-2.35(m,4H),2.19-2.03(m,1H),1.93-1.82(m,1H)。
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23％～37％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(19mg、17％)。HPLC：99.0％純度、RT＝3.68min。MS:m/z＝549.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.53-8.40(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.42-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.41-5.28(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.40(m,2H),4.36-4.19(m,1H),3.96-3.85(m,1H),3.74-3.56(m,2H),3.49-3.38(m,1H),3.12-3.05(m,4H),2.43-2.36(m,4H),2.30-2.05(m,2H),1.23-1.10(m,3H)。
例179：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000227
標題化合物を、方法Aを使用して5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(19mg、17％)。HPLC：98.6％純度、RT＝3.83min。MS:m/z＝570.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.54-8.39(m,3H),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.41-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.41-5.34(m,1H),5.01-4.86(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.41(m,2H),4.35-4.19(m,1H),4.01-3.36(m,5H),3.14-3.04(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.34-2.03(m,2H),1.24-1.10(m,3H)。
例180：5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000228
標題化合物を、方法Eを使用して2-フルオロ-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよびオキソラン-3-オールから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(オキソラン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(26mg、19％)。HPLC：98.8％純度、RT＝4.34min。MS:m/z＝499.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.54-8.40(m,3H),7.65-7.58(m,2H),7.46-7.35(m,2H),6.98-6.89(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.62-4.53(m,2H),4.52-4.44(m,2H),4.00-3.85(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.48-3.43(m,1H),3.13-3.08(m,4H),2.44-2.39(m,4H),2.39-2.27(m,1H),2.11-2.01(m,1H)。
例181：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000229
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24％)。HPLC：99.7％純度、RT＝3.77min。MS:m/z＝601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.54(m,2H),8.54-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.36(m,1H),5.01-4.87(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.37-4.18(m,1H),3.90-3.85(m,4H),3.80-3.35(m,4H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.30-2.07(m,2H),1.24-1.11(m,3H)。
例182：5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル、および
例183：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000230
5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルを、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで6mg、15％)。HPLC：96.8％純度、RT＝3.20min。MS:m/z＝529.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.34(s,1H),8.59-8.51(m,2H),8.51-8.41(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.31-7.22(m,1H),5.12(br s,1H),4.59-4.49(m,2H),4.49-4.40(m,2H),3.88(s,3H),3.52-3.40(m,1H),3.22-3.10(m,1H),3.07-2.70(m,7H),2.42-2.36(m,4H),2.19-2.05(m,1H),1.89-1.75(m,1H)。
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで27mg、11％)。HPLC：99.7％純度、RT＝3.77min。MS:m/z＝601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=5.4Hz,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.36(m,1H),5.02-4.87(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.37-4.17(m,1H),3.90-3.86(m,4H),3.84-3.38(m,4H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.18-2.12(m,2H),1.23-1.10(m,3H)。
例184：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000231
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、24％)。HPLC：99.7％純度、RT＝3.77min。MS:m/z＝601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.54(m,2H),8.54-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.36(m,1H),5.01-4.87(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.37-4.18(m,1H),3.90-3.85(m,4H),3.80-3.35(m,4H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.30-2.07(m,2H),1.24-1.11(m,3H)。
例185：5-[2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル、および
例186：2-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000232
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、および2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-(1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで24mg、15％)。HPLC：99.2％純度、RT＝3.90min。MS:m/z＝601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.47(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.12-4.94(m,1H),4.60-4.39(m,5H),4.12(d,J=5.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.78-3.34(m,5H),3.00-2.94(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.01-1.90(m,2H),1.73-1.67(m,2H)。
例187：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000233
標題化合物を、方法Aを使用して5-ブロモ-2-クロロピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中EtOH(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)、8minまでに33％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(32mg、31％)。HPLC：96.2％純度、RT＝4.00min。MS:m/z＝615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.52-8.42(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.06-4.84(m,2H),4.62-4.50(m,2H),4.49-4.39(m,3H),3.94(s,3H),3.83-3.63(m,2H),3.60-3.39(m,3H),3.02-2.94(m,4H),2.41-2.32(m,4H),2.02-1.96(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
例188：2-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
中間体：2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000234
標題化合物(460mg、100％)を、DCM中(3S,4S)-4-{2-シアノ-4-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノキシ}-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(500.00mg；0.76mmol；1.00eq)およびTFA(2.90mL、37.89mmol)を使用して合成した。m/z：560(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.61(s,1H),9.18(d,J=49.1Hz,3H),8.64(d,J=3.7Hz,3H),8.54(d,J=8.7Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=14.6,7.2Hz,3H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.32-6.96(m,1H),6.08(s,0H),5.20(s,1H),5.02(d,J=5.0Hz,1H),4.78(dt,J=18.8,7.6Hz,5H),4.39(s,1H),3.95-3.89(m,4H),3.21(s,3H),3.05-2.94(m,4H),2.33(d,J=27.9Hz,0H),2.07-1.81(m,7H)。
2-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000235
標題化合物(5mg、2％)を、2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(64.38mg；0.71mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(230.94mg；1.79mmol；5.00eq.) を使用して合成した。m/z：632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.62(d,J=5.8Hz,2H),8.52(d,J=8.9Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.61(dd,J=25.8,7.3Hz,3H),5.11(d,J=18.3Hz,2H),4.76(s,2H),4.57(s,2H),4.48(s,3H),4.10(dt,J=33.4,16.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.61(dt,J=14.1,7.5Hz,1H),3.52(s,1H),3.42(s,1H),2.80(s,2H),2.54(d,J=1.7Hz,1H),2.16(s,1H),1.73(s,6H),1.22(d,J=6.3Hz,4H)。
例189：2-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000236
標題化合物(25mg)を、2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(64.38mg；0.71mmol；2.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)を使用して9％収率で合成した。m/z：632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.62(d,J=5.7Hz,2H),8.52(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.54(m,3H),5.13(s,1H),4.77(s,1H),4.64(s,2H),4.56(s,2H),4.53-4.44(m,1H),4.15(dd,J=30.1,15.2Hz,1H),3.91(s,2H),3.50(s,2H),2.80(s,2H),2.54(d,J=1.4Hz,1H),2.16(s,1H),1.73(s,6H),1.23(s,2H),1.23(d,J=13.5Hz,1H)。
例190：2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000237
標題化合物を、方法Aを使用して2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(27mg、18％)。HPLC：98.3％純度、RT＝2.97min。MS:m/z＝633.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.65-8.53(m,2H),8.53-8.44(m,1H),7.78-7.68(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.32-7.22(m,1H),5.28-4.93(m,3H),4.65-4.28(m,5H),4.25-3.95(m,2H),3.88(s,3H),3.73-3.38(m,2H),3.24-3.06(m,1H),3.06-2.87(m,4H),2.45-2.33(m,4H),2.06-1.65(m,2H),1.20(d,J=6.6,2.6Hz,3H)。
例191：2-[(3R,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000238
標題化合物(37mg)を、2-((3R,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(108.00mg；0.19mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(17.38mg；0.19mmol；1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(128.75mg；0.34mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.10ml；0.96mmol；5.00eq.)を使用して31％収率で合成した。m/z：632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,2H),8.51(d,J=8.9Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.54(m,3H),5.14(d,J=19.8Hz,2H),5.08-4.96(m,2H),4.50(dt,J=38.1,6.3Hz,6H),4.19(d,J=9.5Hz,1H),4.12-4.03(m,1H),3.96(d,J=13.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.46-3.38(m,1H),3.24(s,1H),2.89(s,1H),2.80(d,J=10.7Hz,2H),2.76-2.64(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.86(t,J=11.2Hz,3H),1.77-1.57(m,5H),1.32-1.11(m,6H)。
例192：2-[(3R,4R)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000239
標題化合物(11mg)を、2-((3R,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)を使用して5％収率で合成した。m/z：632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.63(d,J=5.8Hz,2H),8.52(d,J=9.2Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),6.64(s,1H),5.14(s,1H),4.78(d,J=6.5Hz,4H),4.49(s,1H),4.38(s,1H),3.93(s,3H),2.92(s,2H),2.81(s,2H),2.72(d,J=11.7Hz,2H),2.17(s,2H),2.06-1.97(m,5H),1.90(t,J=12.8Hz,2H),0.86(t,J=6.7Hz,3H)。
例193：2-[(3R,4R)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000240
標題化合物(53mg)を、2-((3R,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)を使用して24％収率で合成した。m/z：632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.61(s,1H),8.63(t,J=4.5Hz,2H),8.52(d,J=9.1Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.52(m,3H),5.12(d,J=8.8Hz,1H),4.78(d,J=6.7Hz,5H),4.64(s,1H),4.49(q,J=6.6Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),4.16(dd,J=27.5,13.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,1H),3.01(dd,J=18.8,8.6Hz,3H),2.17(d,J=13.2Hz,1H),2.02(d,J=13.9Hz,2H),1.92(t,J=12.3Hz,2H),1.83-1.77(m,1H),1.31-1.19(m,2H),1.23(s,3H)。
例194：2-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000241
標題化合物(13mg)を、2-((3S,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)を使用して6％収率で合成した。m/z：632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.61(s,1H),8.66-8.59(m,2H),8.51(d,J=9.0Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.51(m,3H),5.19(s,1H),5.16-5.07(m,1H),4.97(d,J=6.8Hz,1H),4.78(p,J=8.0Hz,4H),4.50(q,J=7.7,7.0Hz,1H),4.36(dt,J=28.6,8.7Hz,2H),4.21(s,1H),3.93(s,3H),3.48(s,1H),3.04(t,J=7.9Hz,1H),3.00(s,2H),2.05-1.95(m,4H),1.95-1.84(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例195：2-[(3S,4R)-3-フルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000242
標題化合物(38mg)を、2-((3S,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(200.00mg；0.36mmol；1.00eq.)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.19mg；0.36mmol；1.00eq.)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(238.43mg；0.63mmol；1.75eq.)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(0.18ml；1.79mmol；5.00eq.)を使用して17％収率で合成した。m/z：632(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.61(s,1H),8.62(t,J=4.7Hz,2H),8.51(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.66-7.51(m,2H),5.18(d,J=8.5Hz,0H),5.11(s,1H),4.78(d,J=6.8Hz,3H),4.48(dq,J=12.8,6.5Hz,1H),4.38(p,J=7.6,7.0Hz,1H),4.27-3.95(m,1H),3.93(s,2H),3.46-3.30(m,1H),3.21(t,J=11.0Hz,1H),3.10-2.94(m,2H),2.51(d,J=2.7Hz,2H),2.01(d,J=13.3Hz,3H),1.98-1.86(m,1H),1.86(s,1H),1.22(dd,J=6.7,3.1Hz,3H)。
例196：2-[(3S,4S)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000243
標題化合物(29.7mg)を、方法Aを使用して2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(25.40mg)を使用して32％収率で合成した。m/z：633(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.75(1H),7.67(1H),7.29(1H),5.12(2H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.18(1H),3,91(3H),3.46(3H),2.98(3H),2.41(3H),2.13(2H),1.22(3H)。
例197：2-[(3S,4S)-1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000244
標題化合物(30.7mg)を、方法Aを使用して2-((3S,4S)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(80mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(32.40mg)を使用して33％収率で合成した。m/z：645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.75(1H),7.67(1H),7.29(1H),5.12(2H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.18(1H),3.91(3H),3.46-3.52(2H),2.98(3H),2.41(3H),2.13(2H)。
例198：2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル、および
例199：2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル)：
Figure 0007266592000245
2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37a、Eおよび35を使用して5-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、およびtert-ブチル(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで10mg、1.5％)。HPLC：97.7％純度、RT＝3.38min。MS:m/z＝561.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.39(s,1H),8.62-8.54(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.62-7.48(m,2H),7.33-7.24(m,1H),5.17-4.97(m,1H),4.96-4.70(m,1H),4.62-4.42(m,4H),3.90(s,3H),3.54-3.43(m,1H),3.23-3.06(m,1H),3.02-2.89(m,4H),2.91-2.76(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.45-2.38(m,4H),2.17-2.10(m,1H),1.88-1.80(m,2H)。
2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28％～33％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(198mg、57％)。HPLC：98.1％純度、RT＝8.50min。MS:m/z＝633.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.64-8.45(m,3H),7.79-7.70(m,1H),7.68-7.58(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.17-4.94(m,3H),4.65-4.31(m,5H),4.24-4.03(m,2H),3.90(s,3H),3.75-3.39(m,2H),3.30-3.10(m,1H),3.01-2.95(m,4H),2.44-2.37(m,4H),2.09-1.73(m,2H),1.26-1.16(m,3H)。
例201：2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000246
標題化合物を、方法Aを使用して2-[[(3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28％～58％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3R,4S)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、21％)。HPLC：99.3％純度、RT＝3.93min。MS:m/z＝591.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.61-8.52(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.76-7.67(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.56-7.47(m,1H),7.29-7.19(m,1H),5.21-4.88(m,3H),4.51-4.39(m,1H),4.24-3.92(m,1H),3.88(s,3H),3.73-3.53(m,1H),3.48-3.32(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.97-2.90(m,4H),2.47-2.40(m,4H),2.20(s,3H),2.05-1.71(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例202：2-[(3R,4R)-3-フルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
標題化合物を例116に記載の手順に従い4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミン、(3R,4R)-4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1-(6-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を使用して調製した。HPLC：純度98％、RT：2.00；MS:m/z＝633.9[M+H]+。
例203：2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000247
標題化合物を、方法37a、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン」アミン、および5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで33mg、26％)。HPLC：99.5％純度、RT＝3.96min。MS:m/z＝615.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ14.02(br s,1H),9.40(s,1H),8.60-8.37(m,3H),7.64-7.49(m,3H),7.37(d,J=5.2Hz,1H),6.89(d,J=9.1Hz,2H),5.06-5.00(m,1H),4.07-3.54(m,4H),3.10-3.01(m,4H),2.48-2.39(m,4H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),2.05-1.99(m,2H),1.78-1.72(m,2H)。
例205：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000248
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよびピリジン-3-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18、30×150mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに21％～51％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(2ステップで7mg、5％)。HPLC：98.5％純度、RT＝2.30min。MS:m/z＝409.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.88(s,1H),8.98-8.90(m,1H),8.63-8.50(m,2H),8.50-8.40(m,1H),8.27-8.13(m,2H),7.68-7.58(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.39-7.28(m,1H),5.25-5.16(m,1H),3.19-3.12(m,1H),3.03-2.75(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.87-1.80(m,1H)。
2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Xselect CSH F-Phenyl OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに10％～30％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(29mg、19％)。HPLC：99.0％純度、RT＝4.15min。MS:m/z＝481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.91(s,1H),9.03-8.91(m,1H),8.66-8.44(m,3H),8.30-8.14(m,2H),7.75-7.61(m,1H),7.60-7.48(m,1H),7.45-7.28(m,1H),5.47-5.10(m,2H),4.55-4.38(m,1H),4.30-3.48(m,4H),2.28-1.76(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
例206：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000249
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに15％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(28mg、20％)。HPLC：97.7％純度、RT＝3.12min。MS:m/z＝481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.89(s,1H),8.98-8.90(m,1H),8.63-8.52(m,2H),8.53-8.42(m,1H),8.27-8.13(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.39-7.28(m,1H),5.41-5.32(m,1H),5.27-5.18(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.32-3.37(m,4H),2.27-1.74(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例207：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000250
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよびピリジン-4-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18、30×150mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに21％～51％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが茶色固体として得られた(2ステップで6mg、7.9％)。HPLC：99.3％純度、RT＝3.18min。MS:m/z＝409.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.17(s,1H),8.70-8.61(m,1H),8.61-8.53(m,1H),8.53-8.43(m,1H),8.41-8.32(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.69-7.58(m,2H),5.32-5.11(m,1H),3.20-3.05(m,1H),3.03-2.78(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.60-2.48(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.88-1.79(m,1H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packedカラム、150×21.2mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに10％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(27mg、14％)。HPLC：99.7％純度、RT＝4.16min。MS:m/z＝481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.17(s,1H),8.70-8.62(m,1H),8.62-8.46(m,2H),8.41-8.33(m,2H),7.83-7.75(m,2H),7.73-7.59(m,2H),5.39-5.34(m,1H),5.27-5.16(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.29-3.39(m,4H),2.32-1.66(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
例208：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000251
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、150×21.2mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに10％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(30mg、23％)。HPLC：HPLC：99.7％純度、RT＝3.14min。MS:m/z＝481.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.17(s,1H),8.71-8.62(m,1H),8.63-8.46(m,2H),8.41-8.33(m,2H),7.83-7.75(m,2H),7.73-7.59(m,2H),5.41-5.35(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.33-3.38(m,4H),2.25-1.73(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例209：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル：
中間体：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル塩酸塩：
Figure 0007266592000252
標題化合物(800mg)を、方法17を使用してジオキサン(4M)中4-[2-シアノ-4-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-フェノキシ]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1200mg)およびHClから75％収率で合成した。m/z：408(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.62(2H),8.54(1H),7.77(2H),7.66(1H),7.50(1H),7.37(2H),7.00(2H),5.46(1H),3.74(5H),3.24(2H),2.38(1H),2.20(1H)。
2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000253
標題化合物(44.4mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(40.60mg)を使用して39％収率で合成した。m/z：480(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.54(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.81(2H),7.69(1H),7.50(1H),7.37(2H),6.99(1H),5.46(1H),5.23(1H),4.49(1H),3.75(2H),3.32(2H),2.18(1H),2.00(1H).1.23(3H)
例210：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000254
標題化合物(36.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フェニルアミノ-ピリミジン-4-イル)-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して32％収率で合成した。m/z：496(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1H),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H)。
例211：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
中間体：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩：
Figure 0007266592000255
標題化合物(1700mg)を、方法17を使用してジオキサン(4M)中4-{2-シアノ-4-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノキシ}-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2200mg)およびHClを使用して86％収率で合成した。m/z：469(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.62(2H),8.54(1H),7.66(3H),7.37(1H),5.46(1H),3.95(3H),3.74(5H),3.24(2H),2.38(1H),2.20(1H)。
2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000256
標題化合物(86.2mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(35.6mg)を使用して78％収率で合成した。m/z：541(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.34(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.71(1H),7.66(1H),7.53(1H),7.37(1H),5.46(1H),5.23(1H),4.49(1H),3.95(3H),3.80(3H),2.18(1H),2.00(1H).1.23(3H)。
例212：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000257
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(25mg、25％)。HPLC：99.8％純度、RT＝4.55min。MS:m/z＝619.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.61(s,1H),8.58-8.42(m,3H),7.73-7.61(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.22-7.13(m,2H),5.39-5.33(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.58-4.38(m,5H),4.30-3.47(m,3H),3.43-3.33(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.47-.38(m,1H),2.25-1.91(m,2H),1.91-1.54(m,6H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例213：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000258
標題化合物を、方法59、45、35、およびAを使用してオキセタン-3-オン、3-(4-クロロフェニル)ピロリジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで26mg、9％)。HPLC：95.9％純度、RT＝4.51min。MS:m/z＝605.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.60(s,1H),8.58-8.43(m,3H),7.74-7.61(m,3H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),5.39-5.33(m,1H),5.23-5.17(m,1H),4.62-4.42(m,5H),4.30-3.53(m,5H),3.30-3.22(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.71-2.54(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.30-1.69(m,4H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例214：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000259
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(26mg、27％)。HPLC：97.5％純度、RT＝4.51min。MS:m/z＝605.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.60(s,1H),8.58-8.49(m,2H),8.53-8.43(m,1H),7.74-7.61(m,3H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),5.39-5.33(m,1H),5.25-5.17(m,1H),4.66-4.40(m,5H),4.31-3.50(m,5H),3.30-3.23(m,1H),2.90(t,J=8.3Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.38(t,J=8.3Hz,1H),2.31-1.66(m,4H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例215：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000260
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法45および35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-(4-ブロモフェニル)モルホリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに27％～47％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで4mg、19％)。HPLC：97.5％純度、RT＝3.03min。MS:m/z＝493.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.44(s,1H),8.54-8.44(m,2H),8.48-8.38(m,1H),7.66-7.56(m,3H),7.42-7.35(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.22-5.16(m,1H),3.77-3.68(m,4H),3.25-2.63(m,8H),2.20-1.70(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法45、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-(4-ブロモフェニル)モルホリン、および(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで26mg、20％)。HPLC：98.6％純度、RT＝4.86min。MS:m/z＝565.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.45(s,1H),8.57-8.41(m,3H),7.69-7.57(m,3H),7.39(d,J=5.2Hz,1H),6.95-6.86(m,2H),5.38-5.32(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.54-4.44(m,1H),4.28-3.44(m,8H),3.08-2.98(m,4H),2.33-1.73(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例216：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000261
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：の下で精製したカラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中アセトニトリル(とともに10mmol/L NH4HCO3)、25％～45％勾配 8minまでに；検出器、UV 254nm。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(29mg、28％)。HPLC：96.5％純度、RT＝7.38min。MS:m/z＝566.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.47(s,1H),8.59-8.43(m,3H),7.71-7.58(m,3H),7.41(d,J=5.2Hz,1H),6.99-6.87(m,2H),5.42-5.32(m,1H),5.29-5.19(m,1H),4.56-4.45(m,1H),4.29-3.55(m,8H),3.10-3.00(m,4H),2.16-1.85(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
例217：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000262
標題化合物を、方法37a、45、35およびAを使用して1-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)EtOH、8minまでに30％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで18mg、4％)。HPLC：97.3％純度、RT＝4.45min。MS:m/z＝650.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.54(s,1H),8.61-8.43(m,3H),7.69-7.57(m,2H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.62-4.38(m,5H),4.30-3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.72-3.56(m,2H),3.51-3.42(m,1H),2.97-2.91(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.24-1.82(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例218：5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000263
標題化合物を、方法28、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、6-メトキシピリジン-2-アミンおよび5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]-2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで32mg、2％)。HPLC：98.2％純度、RT＝4.71min。MS:m/z＝512.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ14.00(br s,1H),9.58(s,1H),8.65-8.56(m,2H),8.54-8.44(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.73-7.62(m,1H),7.62-7.52(m,2H),6.41(d,J=7.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.16-3.54(m,7H),2.36(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.79-1.73(m,2H)。
例219：2-(3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000264
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよびピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで7mg、18％)。HPLC：99.9％純度、RT＝2.38min。MS:m/z＝409.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.87(s,1H),8.66-8.54(m,2H),8.54-8.44(m,1H),8.34-8.24(m,2H),7.84-7.71(m,1H),7.68-7.54(m,2H),7.05-6.94(m,1H),5.25-5.18(m,1H),3.24-3.05(m,1H),3.04-2.79(m,2H),2.79-2.62(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Xselect Peptide CSHカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに34％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(26mg、19％)。HPLC：97.8％純度、RT＝4.23min。MS:m/z＝480.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.92-9.85(m,1H),8.67-8.56(m,2H),8.57-8.47(m,1H),8.34-8.24(m,2H),7.84-7.67(m,1H),7.73-7.56(m,2H),7.06-6.95(m,1H),5.40-5.35(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.32-3.43(m,4H),2.27-1.71(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
例220：2-[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000265
標題化合物(16.10mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)およびヒドロキシ-酢酸(34.19mg)を使用して15％収率で合成した。m/z：467(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.84(1H),8.57(2H),8.51(1H),8.31(2H),7.79(1H),7.67(1H),7.63(1H),7.01(1H),5.37(1H),4.86(1H),4.17(2H),4.07(1H),3.89(2H),3.61(1H),3.51(1H),2,51(1H),2.01(1H),1.89(1H)。
例221：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000266
標題化合物(36.7mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(40.50mg)を使用して33％収率で合成した。m/z：481(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.84(1H),8.57(2H),8.51(1H),8.31(2H),7.79(1H),7.67(1H),7.63(1H),7.01(1H),5.37(1H),4.86(1H),4.17(2H),4.07(1H),3.89(1H),3.61(1H),3.51(1H),2,51(1H),2.01(1H),1.89(1H),1.22(3H)。
例222：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000267
標題化合物(280mg)を、4-(2-シアノ-4-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(680mg)をTFA(5mL)とともに使用して48％収率で合成した。m/z：547(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.26(1H),4.57(1H0,4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H)。
例223：2-[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000268
標題化合物(31mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、ヒドロキシ-酢酸(14mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して56％収率で合成した。m/z：605(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H)。
例224：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000269
標題化合物(14.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して25％収率で合成した。m/z：619(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H),1.22(3H)。
例225：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000270
標題化合物(18.7mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(50mg)、(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(21mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して32％収率で合成した。m/z：619(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.62(1H),8.57(2H),8.49(1H),7.83(1H),7.62(1H),7.53(2H),7.23(1H),6.86(1H),5.37(1H),5.26(1H),4.57(1H),4.46(1H),3.39(1H),3.18(1H),2,84(3H),2.69(1H),2.03(1H),1.85(4H),1.68(2H),1.22(3H)。
例226：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000271
4-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン：
標題化合物を、方法C、15および18を使用してtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート、4-ブロモベンゼン」アミンおよびオキセタン-3-オンから調製し、4-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンが薄黄色固体として生産された(3ステップで1.06g、29％)。MS:m/z＝261.0[M+H]+。
方法57
4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリン：
MeOH(20mL)中4-(4-ニトロフェニル)-1-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.99g、3.80mmol)の溶液へパラジウム炭素(80mg、0.75mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応フラスコを脱気して水素でフラッシュした。次いで反応混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下55℃にて16h水素化した。反応が終わったら反応混合物をセライトパッドに通して濾過し濾過物を減圧下で濃縮するこで4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリンが薄黄色固体として生産された(725mg、82％)。MS:m/z＝233.1[M+H]+。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法R1、37aおよび35を使用して4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリン、tert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに3％～12％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで4mg、1.7％)。HPLC：92.3％純度、RT＝6.81min。MS:m/z＝547.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.72(s,1H),8.65-8.46(m,3H),7.80-7.73(m,2H),7.68-7.59(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.26-7.17(m,2H),5.44(br s,1H),4.83-4.70(m,4H),4.40(br s,1H),3.80-3.70(m,3H),3.65-3.53(m,2H),3.27-3.08(m,2H),3.09-2.64(m,3H),2.44-1.71(m,6H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、7minまでに35％～48％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(13mg、13％)。HPLC：97.8％純度、RT＝7.67min。MS:m/z＝619.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.62(s,1H),8.59-8.42(m,3H),7.73-7.61(m,3H),7.49-7.41(m,1H),7.22-7.13(m,2H),5.41-5.34(m,1H),5.28-5.19(m,1H),4.58-4.38(m,5H),4.33-3.54(m,3H),3.52-3.34(m,2H),2.83-2.73(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.28-1.93(m,2H),1.91-1.50(m,6H),1.25-1.16(m,3H)。
例227：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000272
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32％～43％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(23mg、21％)。HPLC：97.9％純度、RT＝4.80min。MS:m/z＝649.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.66(s,1H),8.71-8.46(m,3H),7.79-7.62(m,2H),7.56-7.45(m,1H),7.33-7.19(m,1H),7.17-7.07(m,1H),5.39(br s,1H),5.28-5.19(m,1H),4.63-4.37(m,5H),4.33-3.80(m,2H),3.83(s,3H),3.73-3.45(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.93-2.69(m,3H),2.25-1.94(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.75-1.55(m,4H),1.26-1.15(m,3H)。
例228：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000273
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法28、57、37aおよび35を使用して4-ブロモ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよび4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～49％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで5mg、1.6％)。HPLC：99.5％純度、RT＝3.61min。MS:m/z＝578.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.52-8.34(m,3H),8.11(s,1H),7.78-7.68(m,1H),7.63-7.54(m,1H),7.41-7.32(m,1H),6.68-6.61(m,1H),6.56-6.45(m,1H),5.21-5.14(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.52-4.41(m,2H),3.80(s,3H),3.49-3.38(m,1H),3.18-3.10(m,5H),3.04-2.57(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.16-1.69(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～49％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(31mg、18％)。HPLC：98.6％純度、RT＝4.40min。MS:m/z＝650.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.56-8.39(m,3H),8.14(s,1H),7.79-7.70(m,1H),7.69-7.59(m,1H),7.44-7.35(m,1H),6.70-6.62(m,1H),6.57-6.47(m,1H),5.41-5.34(m,1H),5.29-5.20(m,1H),4.64-4.43(m,5H),4.33-3.92(m,3H),3.82(s,3H),3.72-3.40(m,2H),3.22-3.12(m,4H),2.47-2.37(m,4H),2.24-1.73(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
例229：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000274
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法28、57および35を使用して1-ブロモ-2-エトキシ-4-ニトロベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよびtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(4ステップで5mg、2.6％)。HPLC：99.3％純度、RT＝2.26min。MS:m/z＝592.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.51(s,1H),8.57-8.49(m,2H),8.48-8.40(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.87-6.80(m,1H),5.29-5.16(m,1H),4.60-4.52(m,2H),4.51-4.42(m,2H),4.10-4.00(m,2H),3.50-3.42(m,1H),3.22-2.60(m,8H),2.62-2.51(m,1H),2.42-2.38(m,4H),2.14-1.73(m,2H),1.42-1.33(m,3H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm 5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに33％～63％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-エトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(31mg、21％)。HPLC：96.7％純度、RT＝3.48min。MS:m/z＝665.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.54(s,1H),8.65-8.44(m,3H),7.70-7.58(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.26-7.18(m,1H),6.88-6.80(m,1H),5.39(s,1H),5.29-5.20(m,1H),4.60-4.43(m,5H),4.20-4.15(m,1H),4.11-4.00(m,2H),3.98-3.55(m,3H),3.52-3.41(m,1H),3.01-2.96(m,4H),2.43-2.38(m,4H),2.24-1.81(m,2H),1.39(t,J=6.9Hz,3H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例230：2-((S)-3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、および
例231：2-((R)-3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-(2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000275
標題化合物が以下の条件：カラム、CHIRALPAK IA、0.46×150cm、3um；移動相、MeOH(0.1％DEA)、25min間均一濃度；検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上の分離によって得られた。
例230：(110mg、20％、薄黄色固体) HPLC：98.9％純度、RT＝4.38min。MS:m/z＝511.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.13(s,1H),8.68-8.60(m,1H),8.60-8.54(m,1H),8.54-8.44(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.74-7.58(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.40-5.35(m,1H),5.25-5.16(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.36-3.39(m,7H),2.31-1.70(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例231：(110mg、20％、薄黄色固体) HPLC：96.2％純度、RT＝4.35min。MS:m/z＝511.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.13(s,1H),8.68-8.60(m,1H),8.60-8.54(m,1H),8.54-8.43(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.73-7.58(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.34-7.25(m,1H),5.40-5.35(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.32-3.38(m,7H),2.25-1.77(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
例232：2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000276
標題化合物(100mg)を、方法17を使用してジオキサン(4M)中4-{2-シアノ-4-[2-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノキシ}-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg)およびHClを用いて41％収率で合成した。。m/z：440(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：8.62(2H),8.54(1H),7.77(2H),7.66(1H),7.50(1H),7.37(2H),7.00(2H),5.46(1H),3.74(5H),3.24(2H),2.38(1H),2.20(1H)。
例233：4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
Figure 0007266592000277
標題化合物(32.2mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(40.50mg)を使用して27％収率で合成した。m/z：512(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1h),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.90(3H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H). 1.23(3H)。
例234：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000278
2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルを、方法Aを使用し2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32％～58％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-(2-[[6-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(16mg、20％)。HPLC：93.4％純度、RT＝4.37min。MS:m/z＝594.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.67-8.50(m,3H),7.84-7.75(m,1H),7.73-7.63(m,1H),7.63-7.51(m,2H),5.43-5.36(m,1H),4.94-4.87(m,1H),4.22-4.16(m,2H),3.89(s,3H),3.86-.375(m,2H),3.70-3.42(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.68-2.61(m,1H),2.18(s,3H),2.10-1.87(m,4H),1.75-1.53(m,4H)。
例235：2-((3S,4R)-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000279
標題化合物(25mg)を、(3S,4R)-4-{2-シアノ-4-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノキシ}-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg)をTFAとともに使用して10％収率で合成した。m/z：560(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.42(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(2H),7.59(3H),5.07(1H),5.02(1H),4.91(1H),4.79(1H),4.55(2H),4.49(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(2H),1.86(4H),1.70(5H)。
例236：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000280
標題化合物(19.5mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸(20mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して31％収率で合成した。m/z：678(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.50(1H),8.62(2H),8.56(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(2H),7.43(1H),5.42(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.73(2H),2.14(1H),1.92(1H),1.84(2H),1.72(4H),0.88(6H)。
例237：2-[3,3-ジフルオロ-1-(1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000281
標題化合物(28.8mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸(17mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して50％収率で合成した。m/z：662(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.50(1H),8.62(2H),8.56(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(2H),6.52(1H),5.37(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.73(2H),2.14(1H),1.92(1H),1.84(2H),1.72(4H),1.01(2H),0.88(2H)。
例238：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000282
標題化合物(24.7mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、(R)-2-ヒドロキシ-3-メチル-酪酸(20mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して42％収率で合成した。m/z：678(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.63(1H),5.38(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.68(1H),2.13(1H),1.96(1H),1.86(2H),1.63(4H),0.87(6H)。
例239：2-[1-(2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-アセチル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000283
標題化合物(19mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(2-メトキシ-1'-オキセタン-3-イル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(50mg)、シクロプロピル-ヒドロキシ-酢酸(21mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(57mg)、およびエチル-ジイソプロピル-アミン(55mg)を使用して31％収率で合成した。m/z：676(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.63(1H),5.38(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),2.81(2H),2.68(1H),2.13(1H),1.96(1H),1.86(2H),1.63(4H),0.45(4H),0.31(1H)。
例240：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル、および
例241：2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000284
標題化合物が以下の条件：カラム、Lux 3um Cellulose-4、4.6×100cm、3um；移動相、EtOH:MeCN＝1:1(10mM NH3)、15min間均一濃度；検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上の分離によって得られた。
2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：(70mg、19％、白色固体) HPLC：99.2％純度、RT＝5.28min。MS:m/z＝511.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.62(s,1H),8.71-8.60(m,2H),8.59-8.47(m,1H),7.90-7.78(m,1H),7.74-7.56(m,3H),6.47-6.34(m,1H),5.49-5.29(m,1H),4.56-4.41(m,1H),4.32-3.27(m,7H),2.29-1.71(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：(70mg、19％、白色固体) HPLC：99.3％純度、RT＝5.28min。MS:m/z＝511.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.62(s,1H),8.67-8.59(m,2H),8.58-8.48(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.73-7.63(m,2H),7.63-7.57(m,1H),6.46-6.37(m,1H),5.41-5.35(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.32-3.27(m,7H),2.27-1.71(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
例242：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000285
標題化合物(12.9mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して10％収率で合成した。m/z：527(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.74(1H),8.54(2H),8.41(1h),7.68(1H),7.61(1H),7.49(1H),7.29(1H),7.23(1H),5.56(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.77(1H),4.49(1H),3.90(3H),3.55(1H),3.50(2H)。
例243：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000286
標題化合物(17mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して15％収率で合成した。m/z：697(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1H),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.90(3H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H). 1.23(3H)。
例244：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000287
標題化合物(35.1mg)を、方法Aを使用して2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-[2-(5,6-ジメトキシ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリルおよび(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して32％収率で合成した。m/z：557(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.46(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.72(1H),7.66(1H),7.35(1H),7.37(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.74(1H),4.40(1H),3.90(3H),3.75(3H),3.57(1H),3.53(1H)。
例245：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000288
標題化合物を、方法37a、37a、35およびAを使用して5-ブロモ-2-クロロピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)EtOH、8minまでに43％～65％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで24mg、7％)。HPLC：93.3％純度、RT＝3.61min。MS:m/z＝621.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.65(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.44(m,1H),8.14-8.05(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.55-7.41(m,2H),5.41-5.35(m,1H),5.25-5.19(m,1H),4.67-4.41(m,5H),4.29-3.41(m,5H),3.24-3.06(m,4H),2.59-2.50(m,4H),2.24-1.79(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例246：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-メトキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000289
標題化合物(10.60mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2-メトキシ-プロピオン酸(28.73mg)を使用して11％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H)。
例247：2 2-[(R)-3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000290
標題化合物(57.70mg)をSGFキラルカラム中MeOH含有水酸化アンモニウム(20mM)で2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(260mg)から21.5％収率で分離した。M/Z：645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例248：2 2-[(R)-3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000291
標題化合物(58.50mg)をSGFキラルカラム中MeOH含有水酸化アンモニウム(20mM)で2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((S)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(260mg)から21.5％収率で分離した。M/Z：645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(3H),0.82(3H)。
例249：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000292
N-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミド：
N-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミドを、方法47および37aを使用して5-ブロモ-6-エトキシピリジン-2-アミン、塩化アセチル、および1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物をヘキサン中EtOAc(0％～90％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでN-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミドが茶色固体として生産された(2ステップで120mg、20％)。MS:m/z＝321.2[M+H]+。
方法62
6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミン：
MeOH(5mL)中N-[6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アセトアミド(106mg、0.33mmol)の溶液へ水酸化ナトリウム水性溶液(3M、8mL、24mmol)を室温にて加えた。その結果得られた混合物を100℃にて3h撹拌した。反応が終わったら反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、その結果得られた混合物をジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄しNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し残渣をヘキサン中EtOAc(0％～90％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミンが茶色固体として生産された(61mg、66％)。MS:m/z＝279.1[M+H]+。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用して6-エトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンおよびtert-ブチル4-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～39％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで40mg、22％)。HPLC：99.8％純度、RT＝3.66min。MS:m/z＝593.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.53-8.42(m,1H),7.74-7.57(m,2H),7.55-7.46(m,1H),7.28-7.19(m,1H),5.28-5.06(m,1H),4.60-4.49(m,2H),4.50-4.39(m,2H),4.41-4.27(m,2H),3.53-3.40(m,1H),3.19-3.09(m,1H),3.04-2.76(m,6H),2.74-2.67(m,1H),2.43-2.36(m,4H),2.12-1.71(m,2H),1.38-1.26(m,3H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-エトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(7mg、21％)。HPLC：96.7％純度、RT＝4.47min。MS:m/z＝665.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.34(s,1H),8.62-8.46(m,3H),7.74-7.60(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.28-7.19(m,1H),5.40-5.33(m,1H),5.25-5.19(m,1H),4.60-4.41(m,5H),4.41-4.27(m,2H),4.19-3.63(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.01-2.95(m,4H),2.44-2.25(m,4H),2.23-1.67(m,2H),1.34(t,J=6.6Hz,3H),1.25-1.16(m,3H)。
例250：2-[3,3-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000293
標題化合物(12.30mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)およびオキセタン-2-カルボン酸(28.23mg)を使用して13％収率で合成した。m/z：663(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H)。
例251：2-[1-(2-シアノ-2-メチル-アセチル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000294
標題化合物(15.10mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)およびシアノ-メチル-酢酸(27.40mg)を使用して16％収率で合成した。m/z：660(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.44(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.25(1H),3.92(3H),3.55(2H),3.47(2H),3.04(3H),2.38(3H),2.23(1H),2.09(1H),1.30(3H)。
例252：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000295
標題化合物(18.2mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(28.70mg)を使用して20％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.26(2H),0.98(3H)。
例253：2-[1-(2-シアノ-アセチル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000296
標題化合物(21.10mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)およびシアノ-酢酸(23.70mg)を使用して23％収率で合成した。m/z：646(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.44(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.25(1H),3.92(3H),3.55(2H),3.47(2H),3.04(3H),2.38(3H),2.23(1H),2.09(1H)。
例254：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-テトラヒドロ-フラン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000297
標題化合物(18.50mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸(32.70mg)を使用して20％収率で合成した。m/z：677(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.98(1H)。
例255：2-[1-((S)-2,2-ジフルオロ-シクロプロパンカルボニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000298
標題化合物(26.70mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2,2-ジフルオロ-シクロプロパンカルボン酸(33.70mg)を使用して28％収率で合成した。m/z：683(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.40(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.45(1H),3.04(3H),2.40(2H),2.16(1H),1.90(2H)。
例256：2,2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000299
標題化合物(35.4mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸(35.70mg)を使用して37％収率で合成した。m/z：690(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H)。
例257：2-[3,3-ジフルオロ-1-((R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000300
標題化合物(24mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸(28.79mg)を使用して26％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H), 2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.0(3H)。
例258：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-ブチリル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000301
標題化合物(30.4mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2-ヒドロキシ-酪酸(28.78mg)を使用して32％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.38(1H0,5.14(1H),4.59(2H),4.49(2H),4.25(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.65(1H),1.52(1H),0.89(3H)。
例259：2-[3,3-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000302
標題化合物(34.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および2-フルオロ-プロピオン酸(25.43mg)を使用して36％収率で合成した。m/z：663(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H),1.45-1.42(3H)。
例260：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000303
標題化合物(17.8mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-[2-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンゾニトリル塩酸塩(80mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(29.33mg)を使用して19％収率で合成した。m/z：667(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.59(2H),4.49(1H),4.45(1H),3.92(3H),3.45(2H),3.17(1H),3.04(1H),2.89(2H),2.74(2H),2.58(1H),2.38(1H),2.40(2H),2.30(2H),1.90(1H),1.86(1H)。
例261：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000304
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(32mg、20％)。HPLC：99.6％純度、RT＝4.23min。MS:m/z＝651.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.38(s,1H),8.64-8.57(m,2H),8.57-8.49(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.41-5.36(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.62-4.38(m,5H),4.29-3.94(m,2H),3.90(s,3H),3.87-3.53(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.01-2.96(m,4H),2.43-2.39(m,4H),2.23-1.79(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例262：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000305
標題化合物(19.1mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-((R)-3-メチル-4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して17％収率で合成した。m/z：681(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：10.4(1H),8.72(2H),6.64(1H),8.54(1H),8.41(1h),7.99(2H),7.76(1H),7.68(1H),5.39(1H),5.23(1H),4.49(1H),4.10(1H),4.06(1H),3.90(3H),3.65(1H),2.18(1H),2.00(1H),1.23(3H)。
例263：2-(3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000306
標題化合物(900mg)を、方法17を使用して4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1300mg)およびTFA(4mL)を使用して77％収率で合成した。m/z：593(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H)。
例264：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000307
標題化合物(30.2mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(35.80mg)を使用して26％収率で合成した。m/z：681(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H)。
例265：2-[3,3-ジフルオロ-1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000308
標題化合物(71.6mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.50mg)を使用して63％収率で合成した。m/z：665(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H)。
例266：2-[1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000309
標題化合物(5.70mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(2-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(80mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(28.73mg)を使用して5％収率で合成した。m/z：629(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.49(1H),8.61(2H),8.51(1H),7.78(1H),7.65(1H),7.56(1H),7.39(1H),5.24(1H),4.78(1H),4.59(2H),4.49(1H),3.92(3H),3.75(2H),3.66(1H),3.46(1H),3.04(3H),2.38(3H),2.06(3H),1.38(2H)。
例267：5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000310
標題化合物(880mg)を、方法17を使用して4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1600mg)およびTFA(4mL)を使用して62％収率で合成した。m/z：557(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.47(1H),8.62(2H),8.52(1H),7.81(1H),7.65(1H),7.59(1H),5.20(1H),4.56(2H),4.45(2H),3.90(3H),3.42(1H),3.18(1H),2.91(2H),2.81(1H),2.73(1H),2.07(1H),1.86(3H),1.70(3H)。
例268：2-[1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000311
標題化合物(28.6mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(R)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.50mg)を使用して23％収率で合成した。m/z：629(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(3H),2.18(2H),1.77(2H),1.59(2H), 1.32(1H),1.21(2H)。
例269：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000312
標題化合物(17.40mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(4-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(32.50mg)を使用して15％収率で合成した。m/z：645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.37(1H),8.62(2H),8.54(1H),7.76(1H),7.59(1H),7.51(1H),7.30(1H),4.87(1H),4.58(2H),4.46(2H),3.90(3H),3.45(2H),2.99(3H),2.43(2H),2.18(2H),1.77(2H),1.59(2H),1.32(1H),1.21(2H)。
例270：5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000313
標題化合物(400mg)を、方法17を使用して4-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1300mg)およびTFA(4mL)を使用して36％収率で合成した。m/z：557(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.36(1H),8.58(2H),8.47(1H),7.76(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.33(1H),3,90(3H),3.43(1H),2.99(3H),2.73(2H),2.41(2H),2.05(1H),1.82(1H),1.41(1H),0.93(2H)。
例271：2-[1-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000314
標題化合物(53.1mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(32.40mg)を使用して46％収率で合成した。m/z：629(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.77(1H),4.93(2H),4.71(2H),4.55(2H),4.48(2H),4.38(1H),4.08(1H),3.91(3H),3.48-3.52(4H),3.30(1H),2.99(4H),2.42(2H),2.18(2H),1.89(2H),1.03(3H)。
例272：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000315
標題化合物(26.20mg)を、方法Aを使用して5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(32.40mg)を使用して23％収率で合成した。m/z：645(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(2H),7.29(1H),4.77(1H),4.93(2H),4.71(2H),4.55(2H),4.48(2H),4.38(1H),4.08(1H),3.91(3H),3.48(2H),3.30(1H),2.99(4H),2.42(2H),2.18(2H),1.89(2H),1.03(3H)。
例273：2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000316
5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル3-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]アニリンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで3mg、2.6％)。HPLC：97.6％純度、RT＝3.36min。MS:m/z＝512.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.40(s,1H),8.51-8.43(m,2H),8.43-8.34(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.52-7.43(m,1H),7.39-7.31(m,1H),6.95-6.86(m,2H),4.78-4.72(m,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),3.50-3.36(m,1H),3.13-3.04(m,4H),3.00-2.90(m,2H),2.66-2.48(m,2H),2.44-2.35(m,4H),1.99-1.88(m,2H),1.61-1.48(m,2H)。
2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Aを使用して5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18％～48％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(31mg、22％)。HPLC：99.8％純度、RT＝3.91min。MS:m/z＝621.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ14.01(br s,1H),9.41(s,1H),8.53-8.38(m,3H),7.67-7.49(m,3H),7.41-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.06-5.00(m,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),4.09-3.54(m,4H),3.50-3.36(m,1H),3.13-3.04(m,4H),2.44-2.37(m,4H),2.35(s,3H),2.14-1.91(m,2H),1.84-1.62(m,2H)。
例274：2-[[1-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000317
標題化合物を、方法Aを使用して5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～49％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[1-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(17mg、12％)。HPLC：95.4％純度、RT＝3.61min。MS:m/z＝620.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ12.11(s,1H),9.41(s,1H),8.58-8.35(m,3H),7.67-7.45(m,4H),7.41-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),5.03-4.97(m,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),4.22-3.53(m,4H),3.50-3.38(m,1H),3.12-3.04(m,4H),2.44-2.35(m,4H),2.27(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。
例275：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[6-メトキシ-5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000318
標題化合物を、方法37a、37、35およびAを使用してモルホリン、3-ブロモ-6-クロロ-2-メトキシピリジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-(2-[[6-メトキシ-5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで33mg、12％)。HPLC：97.3％純度、RT＝8.45min。MS:m/z＝596.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.61-8.57(m,2H),8.53-8.50(m,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.53(d,J=5.1Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.38-5.36(m,1H),5.24-5.20(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.31-3.41(m,11H),2.94-2.91(m,4H),2.50-1.81(m,2H),1.24-1.20(m,3H)。
例276：2-[1-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000319
標題化合物(62.8mg)を、方法Aを使用して2-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-{2-[3-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸(48.40mg)を使用して52％収率で合成した。m/z：635(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.66(1H),8.58(2H),8.52(1H),7.86(1H),7.67(1H),7.53(1H),7.29(1H),6.90(1H),5.42(1H),5.27(1H),4.77(1H),4.53(2H),4.48(2H),4.38(1H),3,86(1H),3.56(2H),3.30(1H),2.83(2H),2.11(1H),1.89(3H),1.70(2H)。
例277：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000320
2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに22％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで3mg、32％)。HPLC：90.0％純度、RT＝3.26min。MS:m/z＝498.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.41(s,1H),8.52-8.40(m,3H),7.63-7.60(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.41-7.33(m,1H),6.95-6.86(m,2H),4.60-4.52(m,2H),4.51-4.42(m,2H),4.42-4.33(m,2H),3.61-3.58(m,1H),3.32-3.20(m,4H),3.12-3.06(m,5H),2.43-2.37(m,4H)。
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに18％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで22mg、30％)。HPLC：98.3％純度、RT＝6.53min。MS:m/z＝570.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,メタノール-d4,ppm)δ8.61-8.53(m,2H),8.36-8.27(m,1H),7.67(d,J=6.8Hz,1H),7.53-7.42(m,3H),7.30-7.19(m,2H),5.02-4.86(m,5H),4.64-4.52(m,2H),4.50-4.42(m,2H),4.41-4.29(m,2H),4.26-4.24(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.69-3.63(m,4H),3.48-3.42(m,5H),1.36(d,J=6.8Hz,3H)。
例278：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000321
標題化合物を、方法Aを使用して2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-5-(2-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに18％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(15mg、42％)。HPLC：99.4％純度、RT＝3.77min。MS:m/z＝570.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.42(s,1H),8.53-8.40(m,3H),7.60(d,J=8.9Hz,2H),7.50-7.34(m,2H),6.91(d,J=9.0Hz,2H),5.06-4.96(m,1H),4.61-4.36(m,7H),4.19-3.92(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.13-3.04(m,5H),2.44-2.37(m,4H),1.17(d,J=6.7Hz,3H)。
例279：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000322
2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(アゼチジン-3-イル)メトキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで5mg、19％)。HPLC：99.8％純度、RT＝3.73min。MS:m/z＝601.2[M+H]+。HPLC：96.0％純度、RT＝3.23min。MS:m/z＝529.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.64-8.39(m,3H),7.77-7.68(m,1H),7.54-7.41(m,2H),7.31-7.22(m,1H),4.64-4.30(m,6H),4.00-3.92(m,1H),3.88(s,3H),3.74-3.40(m,4H),3.00-2.94(m,5H),2.43-2.37(m,4H)。
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで29mg、9％)。HPLC：99.8％純度、RT＝3.73min。MS:m/z＝601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.60-8.45(m,3H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.60-4.33(m,7H),4.20-4.07(m,2H),4.07-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.78-3.68(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.43-2.37(m,4H),1.17(d,J=6.7,1.9Hz,3H)。
例280：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000323
標題化合物を、方法Aを使用して2-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]アゼチジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(18mg、25％)。HPLC：99.8％純度、RT＝3.74min。MS:m/z＝601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.33(s,1H),8.60-8.45(m,3H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.60-4.33(m,7H),4.20-4.07(m,2H),4.07-3.94(m,1H),3.89(s,3H),3.78-3.68(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.14-3.08(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.43-2.37(m,4H),1.17(d,J=6.7,1.9Hz,3H)。
例281：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000324
5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(ピロリジン-3-イル)メトキシ]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリルおよびtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(ピロリジン-3-イル)メトキシ]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(2ステップで8mg、29％)。HPLC：99.2％純度、RT＝3.34min。MS:m/z＝543.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.59-8.52(m,2H),8.52-8.44(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.31-7.22(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.30-4.07(m,2H),3.88(s,3H),3.52-3.40(m,1H),3.05-2.62(m,8H),2.42-2.36(m,4H),2.11-1.81(m,2H),1.48-1.40(m,1H)。
2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して2-フルオロ-5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに40％～70％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで30mg、18％)。HPLC：99.5％純度、RT＝3.96min。MS:m/z＝615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.37(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=5.3Hz,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),4.92-4.76(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.28-4.22(m,3H),3.88(s,3H),3.69-3.33(m,4H),3.20-3.18(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.82-2.62(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.22-1.61(m,2H),1.17(d,J=6.6Hz,3H)。
例282：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000325
2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルを、方法Aを使用して5-(2-(6-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに40％～70％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピロリジン-3-イル]メトキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(28mg、45％)。HPLC：98.6％純度、RT＝3.96min。MS:m/z＝615.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.37(s,1H),8.60-8.53(m,2H),8.53-8.45(m,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=5.3Hz,1H),7.45(d,J=9.2Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),4.92-4.76(m,1H),4.60-4.50(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.28-4.22(m,3H),3.88(s,3H),3.69-3.33(m,4H),3.20-3.18(m,1H),3.00-2.94(m,4H),2.82-2.62(m,1H),2.42-2.36(m,4H),2.22-1.61(m,2H),1.22-1.12(m,3H)。
例283：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000326
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法R1、37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-クロロ-5-メチルピリミジン－2-アミン、および1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28％～51％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(3ステップで3.4mg、5.2％)。HPLC：99.6％純度、RT＝3.61min。MS:m/z＝593.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.20(s,1H),8.45(s,1H),8.14-8.09(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.26-7.19(m,1H),5.20-5.16(m,1H),4.55(t,J=6.5Hz,2H),4.46(t,J=6.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.51-3.42(m,1H),3.31(s,2H),3.19-3.15(m,1H),3.05-2.80(m,6H),2.73-2.69(m,1H),2.42-2.37(m,4H),2.26(s,3H),2.14-1.68(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(33mg、36％)。HPLC：93.8％純度、RT＝4.40min。MS:m/z＝665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.20(s,1H),8.46(s,1H),8.16-8.11(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.73-7.60(m,2H),7.25-7.19(m,1H),5.42-5.30(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.63-.41(m,5H),4.30-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.84-3.53(m,2H),3.51-3.41(m,1H),3.03-2.88(m,4H),2.42-2.37(m,4H),2.27(s,3H),2.20-1.84(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例284：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル、および
例285：2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000327
2つのジアステレオマーを以下の条件：カラム、CHIRALPAK IF-3、0.46×5cm、3um；移動相、(Hex:DCM＝3:1)(0.1％DEA):MeOH＝50:50、15min間均一濃度；検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上の分離によって分離した。
例284：(35mg、14％、薄黄色固体) HPLC：97.5％純度、RT＝4.40min。MS:m/z＝665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.21(s,1H),8.46(s,1H),8.16-8.11(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.74-7.59(m,2H),7.26-7.19(m,1H),5.42-5.32(m,1H),5.26-5.20(m,1H),4.65-4.38(m,5H),4.31-3.94(m,2H),3.87(s,3H),3.85-3.59(m,2H),3.51-3.41(m,1H),3.04-2.86(m,4H),2.42-2.37(m,4H),2.27(s,3H),2.22-1.79(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
例285：(38mg、15％、薄黄色固体) HPLC：98.4％純度、RT＝4.41min。MS:m/z＝665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.23(s,1H),8.46(s,1H),8.18-8.11(m,1H),8.11-8.02(m,1H),7.74-7.60(m,2H),7.27-7.18(m,1H),5.40-5.34(m,1H),5.27-5.19(m,1H),4.61-4.41(m,5H),4.35-3.94(m,2H),3.88(s,3H),3.85-3.53(m,2H),3.51-3.41(m,1H),2.99-2.93(m,4H),2.44-2.37(m,4H),2.27(s,3H),2.23-1.82(m,2H),1.24(d,J=6.5Hz,3H)。
例286：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000328
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28％～51％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(25mg、20％)。HPLC：97.1％純度、RT＝4.42min。MS:m/z＝665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.21(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.12(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.26-7.19(m,1H),5.38-5.34(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.60-4.41(m,5H),4.30-3.54(m,7H),3.52-3.41(m,1H),2.98-2.93(m,4H),2.42-2.37(m,4H),2.27(s,3H),2.23-1.81(m,2H),1.23(d,J=6.5Hz,3H)。
例287：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000329
標題化合物を、方法R1、28、35およびAを使用して1-tert-ブチル4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、4-クロロ-5-フルオロピリミジン－2-アミン、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)EtOH、8minまでに30％～40％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで35mg、16％)。HPLC：97.1％純度、RT＝7.72min。MS:m/z＝669.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.57(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.44-8.31(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),5.41-5.35(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.60-4.40(m,5H),4.29-3.93(m,2H),3.88(s,3H),3.84-3.52(m,2H),3.52-3.38(m,1H),2.99-2.93(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.26-1.77(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例288：2-[[(4S)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル、および
例289：2-[[(4R)-3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000330
2つのジアステレオマーが以下の条件：カラム、Lux 3um Cellulose-4、0.46×15cm、3um；移動相、IPA(とともに0.1％DEA)、30minまでに50％均一濃度；検出器、UV 254nmの下キラル分取HPLC上2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[5-フルオロ-2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルの分離によって得られた。
例288：(123mg、28％、黄色固体) HPLC：99.7％純度、RT＝4.90min。MS:m/z＝669.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.57(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.44-8.31(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),5.41-5.35(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.60-4.40(m,5H),4.29-3.93(m,2H),3.88(s,3H),3.84-3.52(m,2H),3.52-3.38(m,1H),2.99-2.93(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.26-1.77(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例289：(118mg、27％、黄色固体) HPLC：98.9％純度、RT＝4.92min。MS:m/z＝669.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.58(s,1H),8.70-8.63(m,1H),8.44-8.31(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),5.26-5.18(m,1H),4.60-4.32(m,5H),4.28-3.92(m,2H),3.87(s,3H),3.82-3.51(m,2H),3.48-3.37(m,1H),2.96(s,4H),2.38(s,4H),2.24-1.85(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例290：2-{[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000331
Z10：tert-ブチル4-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
DMF(225mL)中NaH(8.35g、208.0mmol、60.0％純度、1.1eq)の混合物へDMF(90mL)中化合物Z9(45.0g、190.0mmol、1eq)の溶液を0℃にて加えて混合物を0℃にて0.5h撹拌した。DMF(45mL)中化合物1A(37.9g、190.0mmol、1eq)の溶液を滴加して混合物を25℃にて0.5h撹拌した。反応混合物を水性の飽和NH4Cl(500mL)中へ注ぎ酢酸エチル(800mL×2)で抽出した。有機相を水(300mL×2)、ブライン(300mL)で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過して真空下で濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝10/1、1/2)によって精製することで化合物Z10が黄色油として供与された(79.0g、177.0mmol、93.3％収率、93.5％純度)。LCMS：RT＝0.994min、MS[M+Na]+＝439.0；1HNMR：CDCl3 400MHz。δ7.69(d,J=3.6Hz,1H),7.65(dd,J=3.6,8.8Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.65(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),4.38-4.13(m,1H),4.05-3.84(m,1H),3.76-3.51(m,1H),3.48-3.22(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.48(s,9H)。
Z11： tert-ブチル4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
1,4-ジオキサン(125mL)中の化合物Z10(25.0g、59.9mmol、1eq)、化合物2A(16.7g、65.9mmol、1.1eq)、KOAc(17.6g、180.0mmol、3eq)の混合物へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.45g、3.00mmol、0.05eq)を25℃にて加えて混合物を窒素雰囲気下80℃まで12h加熱した。反応混合物を濾過して酢酸エチル(400mL)で洗浄し濾過物を水(400mL)で希釈した。相を分離して水性層を酢酸エチルで抽出した(400mL)。有機相を合わせて水(200mL×2)およびブライン(200mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空下で濃縮することで化合物Z11(32g、粗)が黒色ゴム質として与えられたが、精製せずに直接使用した。LCMS：RT＝1.009min、MS：[M+Na]+、487.1。1HNMR：CDCl3 400MHz。δ8.04(d,J=1.2Hz,1H),7.96(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),4.75(m,1H),4.35-3.87(m,2H),3.68-3.18(m,2H),2.07(s,2H),1.48(s,9H),1.34(s,12H)。
Z12：tert-ブチル4-[4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
1,4-ジオキサン(160mL)中の化合物Z11(32.0g、68.9mmol、1eq)および化合物3A(11.5g、68.9mmol、1eq)の溶液へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.81g、3.45mmol、0.05eq)およびNa2CO3(11.0g、103.4mmol、1.5eq)を加えた。混合物を90℃にて12h撹拌した。混合物を真空下で濃縮することで残渣が与えられた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝10/1～5/1)によって精製することで化合物Z12(22.0g、38.5mmol、55.9％、82.1％純度)が黄色油として与えられた。LCMS：RT＝0.959min、MS：[M+Na]+、491.0。1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ8.57(d,J=3.2Hz,1H),8.47(d,J=3.6Hz,1H),8.42(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.24(br d,J=9.2Hz,1H),4.83(br s,1H),4.51-4.19(m,1H),4.03(br s,1H),3.81-3.13(m,2H),2.23-2.07(m,2H),1.50-1.49(m,9H)。
Z13：tert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
ジオキサン(20mL)中の化合物Z12(1.60g、3.40mmol、1eq)、化合物4A(900.0mg、3.40mmol、1eq)、Cs2CO3(2.22g、6.81mmol、2eq)、BINAP(424.0mg、681.0umol、0.2eq)、およびPd(OAc)2(152.9mg、681.0umol、0.2eq)の混合物を脱気しN2で3時間パージし、次いで混合物をN2雰囲気下90℃にて2hr撹拌した。水(40mL)を反応混合物中へ注いだ。水性相を酢酸エチル/エタノール(v/v＝10/1、100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗化合物Z13(2.30g、粗)を精製せずに直接使用し確認した。LCMS：RT＝0.888min、MS：[M+1]+、697.2。
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
EtOAc(25mL)中の化合物Z13(2.30g、3.30mmol、1eq)の溶液へ水性HCl(1M、75mL、22.7eq)を加えた。混合物を25℃にて12h撹拌した。混合物のpHをNa2CO3で～8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮させることで粗産物が与えられた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル＝1/1～酢酸エチル/エタノール＝5/1)によって精製することで標題化合物(743.0mg、1.18mmol、35.9％収率、95.1％純度)が黄色固体として供与された。LCMS：RT＝0.936min、MS：[M+1]+、597.3。1HNMR：(CDCl3 400MHz)δ8.40-8.44(m,2H),8.37(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.26-7.20(m,2H),4.81(m,1H),4.70-4.73(m,4H),3.97(s,3H),3.61(t,J=6.4Hz,1H),3.51-3.34(m,1H),3.24-3.03(m,6H),2.92(d,J=14.0Hz,1H),2.57(s,4H),2.20-2.09(m,2H)。
2-{[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
DMF(5mL)中2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、335.0umol、1eq)、化合物14A(30.6mg、402.0umol、24.5uL、1.2eq)、HATU(140.0mg、369.0umol、1.1eq)、およびDIPEA(65.0mg、503.0umol、87.6uL、1.5eq)の混合物を25℃にて4h撹拌した。残渣を水(20mL)中へ注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をpre-HPLC(カラム：Phenomenex Gemini 150×25mm×10um;移動相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％～60％、10min)によって精製し凍結乾燥することで標題化合物(64.8mg、98.9umol、29.5％収率、100％純度)が黄色固体として与えられた。LCMS：RT＝0.915min、MS：[M+1]+、655.4；HPLC：RT＝1.815min、100％純度；1HNMR：(CDCl3,400MHz)δ8.48-8.36(m,3H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.22-7.27(m,1H),4.92-4.49(m,6H),4.35-4.18(m,2H),3.97(s,3H),3.92-3.28(m,5H),3.12(s,4H),2.57(s,4H),2.30-2.09(m,2H)。
例291：2-{[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000332
DMF(5mL)中2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、335.0umol、1eq)、2-ヒドロキシ酢酸、6A(36.2mg、402.0umol、30.0uL、1.2eq)、HATU(140.0mg、369.0umol、1.1eq)、およびDIPEA(65.0mg、503.0umol、87.6uL、1.5eq)の混合物を25℃にて4h撹拌した。残渣を水(20mL)中へ注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をpre-HPLC(カラム：Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：19％～37％、9min)によって精製し凍結乾燥することで標題化合物(70.9mg、106.0umol、31.5％収率、99.7％純度)が黄色固体として得られた。LCMS：RT＝0.931min、MS：[M+1]+、669.4；HPLC：RT＝1.918min、99.7％純度。1HNMR：(CDCl3,400MHz),δ8.50-8.36(m,3H),8.11(s,2H),7.85-7.69(m,2H),7.26-7.20(m,1H),4.90(s,1H),4.88-4.81(m,2H),4.79-4.71(m,2H),4.61-4.49(m,1H),3.98(s,3H),3.95(s,6H),3.82-3.76(m,1H),3.71(s,1H),3.63-3.30(m,1H),3.28-3.05(m,4H),2.80(s,4H),2.31-2.08(m,2H),1.52-1.34(m,3H)。
例292：2-({3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000333
DMF(5mL)中2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、335.0umol、1eq)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸(30.2mg、335.0umol、25.0uL、1eq)、HATU(140.0mg、369.0umol、1.1eq)、およびDIPEA(65.0mg、503.0umol、87.6uL、1.5eq)の混合物を25℃にて12h撹拌した。残渣を水(20mL)中へ注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し真空濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をpre-HPLC(カラム：Phenomenex Synergi C18 150×25×10um;移動相：[水(0.225％FA)-ACN];B％：25％～55％、10min)によって精製し凍結乾燥することで標題化合物7(35.11mg、52.3umol、15.6％収率、99.5％純度)が黄色固体として与えられた。LCMS：RT＝0.732min、MS：[M+1]+、669.4；HPLC：RT＝1.552min、99.5％純度。1HNMR：(CDCl3,400MHz)δ8.47-8.38(m,3H),8.10(s,2H),7.80-7.73(m,2H),7.25(s,1H),4.90(s,1H),4.84-4.71(m,4H),4.61-4.49(m,1H),3.98(s,4H),3.80-3.29(m,3H),3.25-3.17(m,4H),3.12-3.03(m,4H),2.74(s,4H),2.21(m,2H),1.51-1.34(m,3H)。
例293：2-({3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000334
Z17：tert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
ジオキサン(10mL)中の化合物Z12(500.0mg、1.07mmol、1.00eq)の溶液へ化合物B3(351.0mg、1.33mmol、1.25eq)、X-phos(152.0mg、320.0umol、0.300eq)、Cs2CO3(695.0mg、2.13mmol、2.00eq)、およびPd(dba)2(293.0mg、320.0umol、0.300eq)を加えた。混合物を100℃にて1.5h撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈しEtOAc 180mL(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで赤色固体が与えられた。化合物Z17(1.40g、粗)が赤色固体として得られたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS：RT＝0.948min、m/z(M+H+)＝696.4。
Z18：2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
EtOAc(80mL)中の化合物Z17(1.43g、2.06mmol、1.00eq)の溶液へHCl(12.0M、20.8mL、121.6eq)およびH2O(150mL)を加えた。混合物を30℃にて18h撹拌した。水性相をsat.Na2CO3で中性化することで標題化合物が白色固体(1.00g、粗)として得られたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS：RT＝0.748min、m/z(M+H+)＝596.2。
2-({3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(500.0mg、840.0umol、1.00eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(152.0mg、1.68mmol、125.0uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLC(カラム：Luna C18 150×25×5u；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20％～50％、10min)によって精製することで標題化合物(47.2mg、7.43％)が黄色固体として得られた。LCMS：RT＝0.995min、m/z(M+H+)＝668.3、HPLC：RT＝5.84min、1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ8.32-8.38(m,3H),7.69-7.71(s,1H),7.64(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.15-7.22(m,1H),4.64(s,2H),4.62-4.63(m,4H),4.44(dd,J=6.90,13.44Hz,2H),3.84(s,4H),3.50-3.62(m,3H),3.48(d,J=10.04Hz,1H),2.84(d,J=10.8Hz,2H),2.78(s,1H),1.92(d,J=12.80Hz,2H),1.82(m,2H),1.78-1.79(s,3H),1.30-1.33(m,3H)。
例294：2-{[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000335
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(500.0mg、840.0umol、1.00eq)および2-ヒドロキシプロパン酸(151.0mg、1.68mmol、125.0uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(60.9mg、9.89％)が赤色油として得られた。LCMS：RT＝1.00min、m/z(M+H+)＝668.4。HPLC：RT=2.79min、97.2％。1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ8.41-8.45(m,3H),7.77(s,1H),7.73(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.30(m,1H),4.75(s,2H),4.69-4.72(m,4H),4.52(dd,J=6.90,13.44Hz,2H),3.92(s,4H),3.61-3.70(m,3H),3.31(d,J=10.04Hz,1H),2.98(d,J=10.8Hz,2H),2.84(s,1H),2.23(d,J=12.80Hz,2H),2.19(m,2H),1.88(s,3H),1.38-1.45(m,3H)。
例295：2-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000336
Z2：tert-ブチル4-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
DMF(150mL)中NaH(1.75g、43.7mmol、60％純度、1.10eq)の混合物へDMF(10mL)中Z1(8.70g、39.7mmol、1.00eq)の溶液を0℃にて加えた。次いで混合物を0℃にて0.5h撹拌した。次いでDMF(10mL)中1A(7.94g、39.7mmol、1.00eq)の溶液を混合物へ加え、次いで混合物を0℃にてもう0.5h撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(600mL)でクエンチし、次いでEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(300mL×2)で洗浄し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し濃縮することでtert-ブチル4-(4-ブロモ-2-シアノフェノキシ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート、Z2(17.0g、粗)が黄色油として与えられたが、これを次のステップに直接使用した。1HNMR：(CDCl3,400MHZ)δ7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.56(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),4.71-4.67(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.40(s,9H),0.81-0.76(m,2H)。LCMS：RT＝1.52min、m/z(M-56+H+)＝342.8。

Z3：tert-ブチル4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
ジオキサン(100mL)中Z2(17.0g、42.6mmol、1.00eq)、2A(11.9g、46.8mmol、1.10eq)、およびAcOK(8.36g、85.2mmol、2.00eq)の混合物へPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.74g、2.13mmol、0.05eq)をN2下で加えた。次いで混合物を80℃にて2h撹拌した。混合物を濃縮することでジオキサンを除去し、次いで水(500mL)およびEtOAc(500mL)で希釈した。水性相をEtOAc(500mL×3)で抽出し無水Na2SO4で乾燥させて濾過し濃縮することでtert-ブチル4-[2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート(19.0g、粗)が粗茶色油として与えられたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS：RT＝1.058min、m/z(M-56+H+)＝391.3；1HNMR：EW8546-5-P1A1(CDCl3,400MHz)δ8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.90-4.85(m,2H),3.96-3.77(m,2H),3.56-3.53(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.49(s,9H),1.35(s,12H),0.81-0.76(m,2H)。
Z4：tert-ブチル4-[4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
1,4-ジオキサン(150mL)およびH2O(7.5mL)中のZ3(19.0g、42.6mmol、1.00eq)、3A(7.11g、42.6mmol、1eq)、およびK2CO3(17.7g、128.0mmol、3.00eq)の混合物へPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(1.74g、2.13mmol、0.05eq)をN2下で加えた。次いで混合物を90℃にて2h撹拌した。混合物を水(500mL)で洗浄し、次いでEtOAc(300mL×3)で抽出し合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させて濾過し濃縮することで粗産物が与えられた。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィーによって50:1～10:1の石油エーテル：EtOAcで精製することで標題化合物(13.0g、28.7mmol、67.4％収率、99.5％純度)が黄色油として与えられた。1HNMR：(CDCl3,400MHz)。δ8.48(d,J=3.6Hz,1H),8.38(d,J=2.4Hz,1H),8.33(d,J=2.4,9.2Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.92-4.88(m,2H),3.94-3.39(m,4H),2.10-2.06(m,1H),1.85-1.82(m,1H),1.57(s,9H)；LCMS：RT＝1.004min、m/z(M+Na+)＝473.2。
Z5：tert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
1,4-ジオキサン(20mL)中の化合物Z4(531.0mg、1.18mmol、1.10eq)の溶液へ化合物B1(250mg、1.07mmol、1.00eq)、BINAP(102.0mg、214.0umol、0.20eq)、Pd(dba)2(123.0mg、214.0umol、0.200eq)、およびCs2CO3(697.0mg、2.14mmol、2.00eq)を加えた。反応混合物をH2O(20mL)で希釈しEtOAc 90mL(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することでgive 標題化合物が茶色油として与えられたが(500mg)、これを次のステップに直接使用した。LCMS：RT＝0.890min、m/z(M+H+)＝648.6。
Z6：5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル：
化合物Z5(500.0mg、772.0umol、1.00eq)の溶液をEtOAc(150mL)に溶解し、次いでHCl(12.0M、23.3mL、362.4eq)およびH2O(110mL)を加えた。混合物を30℃にて6h撹拌した。水性層をsat.Na2CO3(pH＝9)で中性化し、次いでEtOAc 300mL(100mL×3)で抽出して合わせた有機層をブライン 100mLで洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで標題化合物(600.0mg)が与えられたが、これを次のステップに直接使用した。LCMS：RT＝0.748min、m/z(M+H+)＝548.4。
2-{[(3R,4S)-3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
DMF(10mL)中5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル(400.0mg、730.0umol、1.00eq)の溶液へ化合物2-ヒドロキシプロパン酸、6A(131.0mg、1.46mmol、109.0uL、2.00eq)、HATU(556.0mg、1.46mmol、2.00eq)、およびDIPEA(189.0mg、1.46mmol、254.0uL、2.00eq)を加えた。混合物を30℃にて2h撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈しH2O 150mL(50mL×3)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)で洗浄しNa2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで黒褐色(black brown)油が与えられた。粗生成物を分取HPLC(カラム：Boston Green ODS 150×30×5u；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：15％～45％、10min)によって精製することで標題化合物が黄色固体として得られた(88.5mg、127.1umol、17.4％収率、95.5％純度)。LCMS：RT＝0.812min、m/z(M+H+)＝620.4；HPLC：RT＝6.98、95.6％純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.30-8.38(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.21(s,1H),6.97(d,J=9.03Hz,2H),5.01(d,J=11.54Hz,1H),4.86(s,1H),4.69-4.75(m,4H),4.47-4.57(m,1H),4.11(d,J=14.80Hz,1H),3.93(d,J=8.78Hz,1H),3.67-3.77(m,1H),3.61(td,J=6.49,12.86Hz,2H),3.18-3.28(m,4H),2.49-2.62(m,4H),2.36(s,2H),2.18(d,J=4.78Hz,1H),1.95(s,1H),1.32-1.44(m,3H)。
例296：2-({3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000337
標題化合物を、方法Aを使用して5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル(250.0mg、457.0umol、1.00eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(82.3mg、913.0umol、67.9uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(60.9mg、9.89％)が黄色固体として得られた。LCMS：RT＝0.925min、m/z(M+H+)＝620.5；HPLC：RT＝7.02、92.8％純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.30-8.38(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.21(s,2H),6.97(d,J=9.00Hz,2H),5.01(d,J=11.54Hz,1H),4.86(s,1H),4.69-4.75(m,4H),4.47-4.57(m,1H),4.11(d,J=14.80Hz,1H),3.93(d,J=8.78Hz,1H),3.67-3.77(m,1H),3.61(td,J=6.49,12.86Hz,1H),3.18-3.28(m,4H),2.49-2.62(m,4H),2.36(s,2H),2.18(d,J=4.78Hz,1H),1.95(s,1H),1.32-1.44(m,3H)。
例297：2-{[3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000338
Z7：tert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
ジオキサン(10mL)中の化合物Z4(1.05g、2.32mmol、1.1eq)、6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-アミン(0.60g、2.11mmol、1eq)、Cs2CO3(1.38g、4.22mmol、2eq)、Pd(OAc)2(94.8mg、422.0umol、0.2eq)、BINAP(263.0mg、422.0umol、0.2eq)の混合物を脱気しN2で3時間パージし、次いで混合物をN2雰囲気下90℃にて1h撹拌した。反応物を濾過し濾過物をH2O(10mL)で希釈してEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(20mL×3)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することでZ7が黄色固体として与えられた(2g、粗)。LCMS：RT＝1.072min、MS(M+H+)：679.4。
Z8：5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル：
EtOAc(20mL)中のtert-ブチル4-{2-シアノ-4-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート、Z7(1.43g、2.11mmol、1eq)の溶液へHCl(1M、20mL、9.49eq)を加えた。混合物を25℃にて12h撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でpH＝7～8に調整しEtOAc(50mL×3)で抽出することで極性の小さい(less polar)不純物を除去した。次いで水性相をDCM(80mL×3)で抽出し合わせた有機層をブライン(80mL×3)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで標題化合物(0.60g)が黄色固体として与えられたが、これを直接次のステップ用とした。LCMS：RT＝0.948min、MS(M+H+)：579.5。
2-{[3-フルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
DMF(3mL)中の化合物Z8(0.26g、449.0umol、1eq)の溶液へ化合物6A(56.7mg、629.0umol、46.8uL、1.4eq)、HATU(188.0mg、494.0umol、1.1eq)、DIPEA(87.1mg、674.0umol、117.0uL、1.5eq)を加えて25℃にて3h撹拌した。反応物をH2O(15mL)で希釈しDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL×3)で洗浄し無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し減圧下で濃縮することで残渣が与えられた。残渣をMTBE(5mL)で粉末にすることで標題化合物(46.1mg、66.3umol、14.8％収率、93.5％純度)が黄色固体として与えられた。LCMS：RT＝0.907min、MS(M+H+)：651.4；HPLC：RT＝2.225min、93.5％純度；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：9.56(s,1H),8.76(d,J=3.2Hz,1H),8.41-8.34(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.16-4.99(m,3H),4.57-4.44(m,5H),4.36-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.71-3.56(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.97(s,4H),2.40(s,4H),2.08-1.87(m,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
例298：2-({3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000339
標題化合物を、方法Aを使用して5-[5-フルオロ-2-({6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[(3-フルオロピペリジン-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル(0.26g、449.0umol、1eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(56.7mg、629.0umol、46.8uL、1.4eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(59.05mg、85.5umol、19.0％収率、94.2％純度)が黄色固体として得られた。LCMS：RT＝0.917min、MS(M+H+)：651.4；HPLC：RT＝2.239min、94.2％純度；1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：9.56(s,1H),8.67(d,J=3.2Hz,1H),8.40-8.34(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),5.16-4.99(m,3H),4.57-4.54(m,5H),4.47-4.45(m,2H),3.89(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.43-3.33(m,1H),2.97(s,4H),2.40(s,4H),2.08-2.00(m,3H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)。
例299：2-{[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000340
標題化合物を、tert-ブチル4-[4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]アニリンから出発し例293にあるような手順を使用して合成した。粗の最終化合物を分取HPLC(カラム：Luna C18 150×25×5u；移動相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：14％～44％、10min)によって精製することで黄色固体が得られた。LCMS：RT＝0.884min、m/z(M+H+)＝638.3；HPLC：EW8892-14-P1C、RT＝7.33min、98.9％純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.33-8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.53(m,2H),7.19-7.25(s,2H),6.94-6.98(m,2H),5.07-5.29(m,1H),4.88(s,1H),4.68-4.75(m,4H),4.54(dd,J=6.66,13.18Hz,2H),3.86-3.98(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.59-3.64(m,1H),3.20-3.27(m,4H),2.54-2.60(m,4H),1.47-1.63(m,3H),1.37-1.46(m,3H)。
例300：2-({3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000341
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[5-フルオロ-2-({4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(200.0mg、354.0umol、1.00eq)および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸(63.7mg、707.0umol、52.7uL、2.00eq)から調製した。産物を分取HPLCによって精製することで標題化合物(32.8mg、13.1％)が黄色固体として得られた。LCMS：RT＝0.894min、m/z(M+H+)＝638.4；HPLC：RT=7.31min、96.7％純度；1HNMR：(400MHZ,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.33-8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.53(m,2H),7.19-7.25(s,2H),6.94-6.98(m,2H),5.20-5.24(m,1H),4.88(s,1H),4.68-4.75(m,4H),4.54(dd,J=6.66,13.18Hz,2H),3.90-3.96(m,1H),3.60-3.63(m,2H),3.23-3.25(m,4H),2.58-2.64(m,4H),1.55-1.61(m,3H),1.38-1.55(m,3H)。
例301：2-({3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000342
標題化合物を、tert-ブチル4-[4-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]アニリンから出発して例293にあるような手順を使用して合成した。粗産物をpre-HPLC(カラム：Phenomenex Gemini 150×25mm×10um;移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN];B％：38％～68％、10min)によって精製して凍結乾燥することで2-({3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-5-[5-フルオロ-2-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル(18.0mg、19.9％、100％純度)が黄色固体として与えられた。LCMS：RT＝0.951min、MS：[M+1]+、637.3；HPLC：RT＝3.314min、100％純度；1HNMR：(CDCl3、400MHz) δ8.47-8.36(m、3H)、7.54(d、J=8.4Hz、2H)、7.24(s、3H)、7.14(s、1H)、4.89(s、1H)、4.73-4.65(m、4H)、4.54(s、1H)、4.05-3.84(m、1H)、3.69(s、2H)、3.52(t、J=6.4Hz、1H)、2.90(d、J=11.6Hz、2H)、2.62-2.42(m、1H)、2.20(m、2H)、2.01-1.76(m、6H)、1.54(s、1H)、1.36-1.35(m、3H)。
例303：5-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-2-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-4-カルボニトリル：
Figure 0007266592000343
標題化合物を、方法E、12a、12b、37a、35およびAを使用して2-ブロモ-5-フルオロイソニコチノニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン、4-クロロピリミジン－2-アミン、1-(6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。5-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-2-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-4-カルボニトリルが黄色固体として得られた(6ステップで17mg、3.6％)。HPLC：94.7％純度、RT＝6.45min。MS:m/z＝652.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.71-8.58(m,3H),7.89-7.80(m,1H),7.75-7.65(m,2H),7.33-7.24(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.87-4.32(m,6H),3.98(s,3H),3.92-3.86(m,1H),3.76-3.28(m,4H),3.16-3.10(m,4H),2.60-2.53(m,4H),2.29-2.23(m,2H),1.52-1.34(m,3H)。
例304：3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル：
Figure 0007266592000344
3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル：
標題化合物を、方法E、12b、12a、37aおよび35を使用してtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-カルボニトリル、4-クロロピリミジン－2-アミン、および1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで8mg、2.7％)。HPLC：99.7％純度、RT＝3.72min。MS:m/z＝580.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.52(s,1H),8.71-8.61(m,2H),8.28-8.18(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.30-5.23(m,1H),4.62-4.41(m,4H),3.90(s,3H),3.54-3.41(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.02-2.85(m,6H),2.73-2.66(m,2H),2.45-2.38(m,4H),2.16-1.77(m,2H)。
3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22％～51％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが黄色固体として得られた(30mg、27％)。HPLC：95.0％純度、RT＝3.71min。MS:m/z＝652.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.53(s,1H),8.73-8.63(m,2H),8.31-8.21(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.34-7.24(m,1H),5.46-5.40(m,1H),5.31-5.21(m,1H),4.64-4.40(m,5H),4.35-3.95(m,1H),3.90(s,3H),3.88-3.37(m,4H),3.10-2.87(m,4H),2.45-2.38(m,4H),2.35-1.89(m,2H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
例305：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-3-カルボニトリル：
Figure 0007266592000345
方法64
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
THF(15mL)中5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-カルボニトリル(950mg、4.37mmol)の溶液へtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1250mg、5.27mmol)、およびt-BuOK(1230mg、10.97mmol)を室温にて加えた。反応混合物をマイクロ波で90℃にて15min照射した。反応が終わったら固体を濾別し濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中EtOAc(0％～10％勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製することでtert-ブチル4-[(5-ブロモ-3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートが淡黄色油として生産された(725mg、39％)。MS:m/z＝440.0[M+H]+。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-3-カルボニトリル：
標題化合物を、方法O、R1、37a、35およびAを使用してtert-ブチル4-(5-ブロモ-3-シアノピリジン-2-イルオキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、4-クロロピリミジン－2-アミン、1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-3-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで30mg、7.4％)。HPLC：94.0％純度、RT＝9.42min。MS:m/z＝652.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.44(s,1H),9.28-9.23(m,1H),9.08-9.03(m,1H),8.67-8.61(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.33-7.27(m,1H),5.94-5.90(m,1H),5.22(d,J=6.8Hz,1H),4.60-4.43(m,5H),4.33-4.19(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.90(s,3H),3.86-3.57(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.01-2.97(m,4H),2.43-2.39(m,4H),2.29-1.75(m,2H),1.27-1.20(m,3H)。
例306：3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル：
Figure 0007266592000346
3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-(6-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノピリジン-3-イルオキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび1-(4-ブロモフェニル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18％～42％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで16mg、16％)。HPLC：98.7％純度、RT＝3.68min。MS:m/z＝549.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.51(s,1H),8.61-8.51(m,2H),8.24-8.15(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,1H),6.96-6.87(m,2H),5.26-5.20(m,1H),4.61-4.50(m,2H),4.51-4.41(m,2H),3.51-3.36(m,1H),3.25-3.05(m,5H),3.01-2.81(m,2H),2.71-2.60(m,2H),2.45-2.35(m,4H),2.13-1.68(m,2H)。
3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して3-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBDカラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。3-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-6-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリルが薄黄色固体として得られた(9mg、11％)。HPLC：99.5％純度、RT＝4.56min。MS:m/z＝621.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.53(s,1H),8.65-8.52(m,2H),8.27-8.17(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.54-7.45(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.40-5.33(m,1H),5.27-5.17(m,1H),4.62-4.42(m,5H),4.30-3.54(m,4H),3.51-3.36(m,1H),3.15-3.05(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.26-1.77(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
例307：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリル：
Figure 0007266592000347
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリル：
標題化合物を、方法E、G、R1、37aおよび35を使用して5-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、BPD、4-クロロピリミジン－2-アミン、および1-(6-クロロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに28％～51％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(5ステップで5mg、3.5％)。HPLC：99.6％純度、RT＝4.42min。MS:m/z＝593.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.37(s,1H),8.60-8.52(m,1H),7.88(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.45(s,1H),7.27-7.19(m,1H),7.11-7.03(m,1H),5.17-5.11(m,1H),4.54(t,J=6.5Hz,2H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.49-3.39(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.04-2.79(m,6H),2.75-2.62(m,1H),2.62-2.50(m,2H),2.41-2.35(m,4H),2.15-1.71(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに26％～56％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]-4-メチルベンゾニトリルが灰白色固体として得られた(15mg、34％)。HPLC：97.4％純度、RT＝4.13min。MS:m/z＝665.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.38(s,1H),8.60-8.53(m,1H),7.91(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.49(s,1H),7.27-7.18(m,1H),7.12-7.04(m,1H),5.40-5.14(m,2H),4.63-4.35(m,5H),4.27-3.91(m,2H),3.86(s,3H),3.82-3.55(m,2H),3.51-3.39(m,1H),2.99-2.91(m,4H),2.52(m,3H),2.41-2.35(m,4H),2.24-1.74(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例308：tert-ブチル4-[2-シアノ-5-メチル-4-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
Figure 0007266592000348
tert-ブチル4-[2-シアノ-5-メチル-4-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート：
標題化合物を、方法45、35およびAを使用してtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノ-5-メチルフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、1-(4-ブロモフェニル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。tert-ブチル4-[2-シアノ-5-メチル-4-[2-([4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]フェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートが黄色固体として得られた(3ステップで24mg、7％)。HPLC：97.6％純度、RT＝4.45min。MS:m/z＝634.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,クロロホルム-d,ppm)δ8.45(d,J=5.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.13-6.87(m,3H),6.74(d,J=5.0Hz,1H),4.97-4.80(m,1H),4.73-4.65(m,4H),4.60-4.42(m,2H),4.00-3.83(m,1H),3.75-3.46(m,4H),3.27-3.17(m,4H),2.57-2.49(m,7H),2.19-2.13(m,2H),1.48-1.34(m,3H)。
例309：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000349
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法N2、29、37aおよび35を使用して3-ブロモ-5-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、およびtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Gemini-NX C18 AXAI Packed、21.2×150mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(4ステップで9mg、4.5％)。HPLC：97.9％純度、RT＝3.05min。MS:m/z＝579.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.90(s,1H),8.45-8.26(m,3H),7.67-7.50(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.09-7.01(m,1H),5.20-5.09(m,1H),4.64-4.42(m,4H),3.73(s,3H),3.53-3.38(m,1H),3.29-3.19(m,4H),3.18-3.08(m,1H),3.02-2.57(m,3H),2.47-2.37(m,4H),2.10-1.72(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに18％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(14mg、13％)。HPLC：90.7％純度、RT＝3.62min。MS:m/z＝651.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.91(s,1H),8.47-8.29(m,3H),7.67-7.54(m,2H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.05(d,J=2.5Hz,1H),5.35-5.31(m,1H),5.26-5.15(m,1H),4.65-4.40(m,5H),4.35-3.77(m,3H),3.73(s,3H),3.68-3.38(m,2H),3.28-3.19(m,4H),2.47-2.37(m,4H),2.23-1.78(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。
例310：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([2-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000350
標題化合物を、方法N1、37a、35およびAを使用して4-ブロモ-1-クロロ-2-メチルベンゼン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([2-メチル-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで27mg、3％)。HPLC：99.1％純度、RT＝4.18min。MS:m/z＝634.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.70(s,1H),8.45(d,J=2.2Hz,1H),8.41-8.31(m,2H),7.60(d,J=9.1Hz,1H),7.31(d,J=5.2Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),6.85-6.71(m,2H),5.33(s,1H),5.26-5.16(m,1H),4.62-4.40(m,5H),4.28-3.52(m,4H),3.51-3.36(m,1H),3.17-3.08(m,4H),2.44-2.35(m,4H),2.16(s,3H),2.03-1.78(m,1H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。
例311：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000351
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに45％～75％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([3-メトキシ-4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(18mg、17％)。HPLC：96.0％純度、RT＝4.77min。MS:m/z＝649.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.65(s,1H),8.68-8.46(m,3H),7.75-7.60(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.30-7.18(m,1H),7.14-7.05(m,1H),5.37(br s,1H),5.29-5.16(m,1H),4.61-4.34(m,5H),4.29-3.93(m,3H),3.81(s,3H),3.71-3.53(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.92-2.67(m,3H),2.23-1.93(m,2H),1.90-1.74(m,2H),1.74-1.54(m,2H),1.20(d,J=6.4Hz,3H)。
例312：2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ2-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000352
標題化合物(350mg)を、方法17を使用して2-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg)およびTFA(4mL)を使用して82％収率で合成した。m/z：568(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.20(1H),8.44(1H),8.27(1H),7.74(1H),7.42(1H),7.27(1H),6.67(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.68(3H)。
例313：2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ7-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000353
標題化合物(130mg)を、方法17を使用して7-(2-シアノ-4-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg)およびTFA(4mL)を使用して73％収率で合成した。m/z：568(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.30(1H),8.56(1H),8.50(1H),8.35(1H),7.74(1H),7.42(1H),7.27(2H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H)。
例314．2-[7-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ2-イル]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000354
標題化合物(16.9mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ2-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(31.40mg)を使用して12％収率で合成した。m/z：640(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H), 2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H),1.71(3H)。
例315：2-[7-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ2-イル]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000355
標題化合物(40.4mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ2-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(100mg)および(S)-2,4-ジヒドロキシ-酪酸(42.40mg)を使用して35％収率で合成した。m/z：656(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),4.03(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H)。
例316：2-[2-((S)-2-ヒドロキシ-プロピオニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ7-イル]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000356
標題化合物(2.1mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(60mg)および(S)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(19.40mg)を使用して3％収率で合成した。m/z：640(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H),1.71(3H)。
例317：2-[2-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル]-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000357
標題化合物(1.1mg)を、方法Aを使用して2-(2,7-ジアザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-5-{2-[6-メトキシ-5-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾニトリル(60mg)および(S)-2,4-ジヒドロキシ-酪酸(22.40mg)を使用して2％収率で合成した。m/z：656(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)：9.19(1H),8.48(1H),8.37(1H),8.25(1H),7.74(1H),7.40(1H),7.27(1H),6.70(1H),4.82(1H),4.58(2H),4.48(2H),4.03(2H),3.91(3H),3.89(3H),349(1H),3.17(1H),2.99(4H),2.64(3H),2.41(4H),1.86(2H),1.79(2H)。
例318：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000358
標題化合物を、方法37a、35およびAを使用して1-(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで16mg、7％)。HPLC：99.9％純度、RT＝2.88min。MS:m/z＝615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.68(s,1H),8.62-8.55(m,2H),8.46(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.58-7.48(m,2H),5.08-4.89(m,2H),4.63-4.37(m,5H),3.94(s,3H),3.87-3.62(m,2H),3.58-3.37(m,3H),3.03-2.97(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.01-1.95(m,2H),1.82-1.48(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
例319：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000359
標題化合物を、方法63を使用して5-(2-(4-メトキシ-5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(26mg、22％)。HPLC：96.2％純度、RT＝5.15min。MS:m/z＝615.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.75(s,1H),8.63-8.58(m,2H),8.50 8.43(m,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.58-7.50(m,2H),5.07-4.90(m,2H),4.62-4.42(m,5H),3.95(s,3H),3.87-3.64(m,2H),3.63-3.39(m,3H),3.04-2.99(m,4H),2.43-2.38(m,4H),2.10-1.87(m,2H),1.87-1.56(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。

例320：2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000360
標題化合物を、方法N1、29、N2、35およびAを使用して2-ブロモ-3-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、NBS、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Xselect CSH OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(5ステップで28mg、1％)。HPLC：98.4％純度、RT＝7.34min。MS:m/z＝615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.58(s,1H),8.55-8.47(m,2H),8.41(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=2.1Hz,1H),7.53(d,J=9.1Hz,1H),7.42(d,J=5.3Hz,1H),5.08-4.77(m,2H),4.61-4.36(m,5H),3.83(s,3H),3.78-3.63(m,2H),3.54-3.36(m,3H),3.27-3.18(m,4H),2.42-2.32(m,4H),2.01-1.95(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
例321：2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000361
標題化合物を、方法Aを使用して5-(2-(5-メトキシ-6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾニトリルおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Xselect CSH OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～35％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(32mg、23％)。HPLC：99.1％純度、RT＝3.17min。MS:m/z＝615.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.58(s,1H),8.55-8.47(m,2H),8.41(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=2.2Hz,1H),7.54(d,J=9.1Hz,1H),7.42(d,J=5.3Hz,1H),5.05-4.86(m,2H),4.60-4.41(m,5H),3.82(s,3H),3.79-3.62(m,2H),3.58-3.36(m,3H),3.27-3.18(m,4H),2.41-2.32(m,4H),2.01-1.95(m,2H),1.73-1.67(m,2H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)。
例322：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000362
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法N1、28および35を使用して5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンおよびtert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで6mg、14％)。HPLC：97.2％純度、RT＝2.20min。MS:m/z＝579.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.75(s,1H),8.64-8.56(m,2H),8.52-8.43(m,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.66-7.57(m,1H),7.57-7.50(m,1H),5.23(br s,1H),4.68-4.41(m,4H),3.94(s,3H),3.50-3.44(m,2H),3.03-2.65(m,8H),2.43-2.37(m,4H),2.17-1.74(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法N1、28、35およびAを使用して5-ブロモ-4-メトキシピリジン-2-アミン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに22％～49％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([4-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(4ステップで25mg、9％)。HPLC：98.3％純度、RT＝2.78min。MS:m/z＝651.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.93(s,1H),8.69-8.61(m,2H),8.53(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.58(m,2H),5.47-5.22(m,2H),4.70-4.35(m,4H),4.26-3.94(m,5H),3.93-3.47(m,4H),3.05-3.03(m,4H),2.45-2.21(m,4H),2.19-1.89(m,2H),1.22(d,J=6.5Hz,3H)。
例323：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000363
標題化合物を、方法N1、29、N2、35およびAを使用して2-ブロモ-3-メトキシピリジン、1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン、NBS、tert-ブチル4-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに20％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([5-メトキシ-6-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(3ステップで35mg、9％)。HPLC：97.9％純度、RT＝3.58min。MS:m/z＝651.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.63(s,1H),8.59-8.39(m,3H),8.15(d,J=2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.46(d,J=5.3Hz,1H),5.41-5.15(m,2H),4.60-4.32(m,5H),4.23-3.54(m,7H),3.48-3.38(m,1H),3.25-3.15(m,4H),2.37-2.30(m,4H),2.21-1.78(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,3H)。
例324：6-([4-[3-シアノ-4-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
Figure 0007266592000364
6-[(4-[3-シアノ-4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
標題化合物を、方法Eおよび35を使用して6-(4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよびtert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-[(4-[3-シアノ-4-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]フェニル]ピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(2ステップで420mg、27％)。HPLC：99.5％純度、RT＝6.65min。MS:m/z＝510.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.87(s,1H),8.69-8.58(m,2H),8.55-8.46(m,1H),7.94-7.85(m,1H),7.68-7.59(m,3H),5.25-5.21(m,1H),3.91(s,3H),3.18-3.10(m,1H),3.03-2.79(m,8H),2.71-2.61(m,1H),2.09-1.83(m,2H)。
6-([4-[3-シアノ-4-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
標題化合物を、方法E、35およびAを使用して6-(4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミド、tert-ブチル3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、および(S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに25％～48％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(3ステップで27mg、7％)。HPLC：99.1％純度、RT＝5.28min。MS:m/z＝581.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.93(s,1H),8.73-8.63(m,2H),8.56(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.74-7.62(m,3H),5.50-5.34(m,1H),5.34-5.18(m,1H),4.61-4.43(m,1H),4.00-4.30(m,1H),3.93(s,3H),3.89-3.59(m,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),2.29-1.84(m,2H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)。
例325：6-([4-[3-シアノ-4-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド：
Figure 0007266592000365
標題化合物を、方法Aを使用して6-(4-(3-シアノ-4-(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルニコチンアミドおよび(R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3とともに)アセトニトリル、8minまでに35％～62％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。6-([4-[3-シアノ-4-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)フェニル]ピリミジン-2-イル]アミノ)-2-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミドが黄色固体として得られた(31mg、15％)。HPLC：99.1％純度、RT＝5.28min。MS:m/z＝581.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.92(s,1H),8.67-8.63(m,2H),8.55(d,J=9.0Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.55(m,3H),5.50-5.33(m,1H),5.31-5.18(m,1H),4.59-4.42(m,1H),4.29-3.96(m,2H),3.92(s,3H),3.86-3.55(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),2.21-1.87(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,3H)。
例326：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000366
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法28および35を使用してtert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび2-メトキシピリジン-4-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに25％～48％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで5mg、1.2％)。HPLC：98.8％純度、RT＝2.59min。MS:m/z＝439.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.16(s,1H),8.71-8.63(m,1H),8.62-8.55(m,1H),8.53-8.43(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.72-7.60(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.36-7.26(m,1H),5.31-5.17(m,1H),3.84(s,3H),3.19-3.12(m,1H),3.06-2.81(m,2H),2.76-2.69(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.13-1.74(m,2H)。
2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシ酢酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～50％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが黄色固体として得られた(25mg、23％)。HPLC：97.1％純度、RT＝5.67min。MS:m/z＝497.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.14(s,1H),8.69-8.54(m,2H),8.53-8.43(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.73-7.58(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.33-7.24(m,1H),5.45-5.31(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.25-3.96(m,3H),3.95-3.81(m,1H),3.81(s,3H),3.68-3.43(m,2H),2.26-1.73(m,2H)。
例327：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000367
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに33％～55％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル] ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(26mg、25％)。HPLC：97.8％純度、RT＝4.48min。MS:m/z＝511.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.13(s,1H),8.68-8.60(m,1H),8.60-8.52(m,1H),8.52-8.42(m,1H),8.00-7.91(m,1H),7.71-7.53(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.40-5.33(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.33-3.50(m,7H),2.23-1.75(m,2H),1.20(d,J=6.5Hz,3H)。
例328：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000368
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-メトキシピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、Atlantis HILIC OBD C18カラム、150×19mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともにアセトニトリル)、8minまでに30％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([2-メトキシ-4-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで6mg、1.6％)。HPLC：98.1％純度、RT＝4.60min。MS:m/z＝439.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.63(s,1H),8.66-8.56(m,2H),8.55-8.45(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.73-7.55(m,3H),6.46-6.36(m,1H),5.29-5.10(m,1H),3.84(s,3H),3.18-3.11(m,1H),3.01-2.76(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.12-1.70(m,2H)。
2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep Phenyl OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに30％～45％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル] ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(25mg、22％)。HPLC：99.0％純度、RT＝5.72min。MS:m/z＝511.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.63(s,1H),8.67-8.58(m,2H),8.58-8.48(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.74-7.56(m,3H),6.46-6.37(m,1H),5.41-5.35(m,1H),5.28-5.17(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.25-3.95(m,2H),3.85(s,3H),4.25-3.95(m,2H),2.26-1.73(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)。
例329：2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000369
2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法37aおよび35を使用してtert-ブチル4-[4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-シアノフェノキシ]-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシラートおよび6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-アミンから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(2ステップで9mg、9.4％)。HPLC：94.3％純度、RT＝13.87min。MS:m/z＝578.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.52(s,1H),8.66-8.57(m,2H),8.56-8.46(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.69-7.54(m,3H),5.26-5.20(m,1H),4.60-4.49(m,2H),4.50-4.40(m,2H),3.89(s,3H),3.52-3.38(m,1H),3.22-3.08(m,1H),3.04-2.60(m,7H),2.08-2.01(m,1H),1.90-1.80(m,3H),1.78-1.55(m,4H)。
2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに35％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[3,3-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(25mg、39％)。HPLC：95.5％純度、RT＝4.66min。MS:m/z＝650.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.53(s,1H),8.67-8.58(m,2H),8.59-8.49(m,1H),7.85-7.75(m,1H),7.73-7.63(m,1H),7.63-7.54(m,2H),5.43-5.36(m,1H),5.30-5.19(m,1H),4.60-4.39(m,5H),4.33-3.97(m,2H),3.89(s,3H),3.85-3.54(m,2H),3.45-3.34(m,1H),2.85-2.74(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.24-1.90(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.27-1.18(m,3H)。
例330：2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000370
標題化合物を、方法Aを使用して2-[(3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2R)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに32％～60％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-([3,3-ジフルオロ-1-[(2R)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ)-5-[2-([6-メトキシ-5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが白色固体として得られた(18mg、25％)。HPLC：90.0％純度、RT＝4.58min。MS:m/z＝650.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.50(s,1H),8.65-8.47(m,3H),7.83-7.74(m,1H),7.71-7.61(m,1H),7.61-7.52(m,2H),5.37(br s,1H),5.27-5.17(m,1H),4.58-4.37(m,5H),4.29-3.93(m,1H),3.87(s,3H),3.82-3.54(m,2H),3.45-3.35(m,1H),2.83-2.62(m,3H),2.20-1.89(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.76-1.53(m,4H),1.28-1.14(m,3H)。
例331：2-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
Figure 0007266592000371
2-[[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Eおよび35を使用してtert-ブチル(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートおよび2-フルオロ-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルから調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23％～53％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(2ステップで4.6mg、6％)。HPLC：99.8％純度、RT＝3.34min。MS:m/z＝561.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.35(s,1H),8.60-8.54(m,2H),8.50-8.43(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.10-4.97(m,1H),4.92-4.72(m,1H),4.56(t,J=6.5Hz,2H),4.47(t,J=6.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.52-3.41(m,1H),3.18-3.07(m,1H),3.05-2.93(m,4H),2.94-2.79(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.43-2.39(m,4H),2.15-2.11(m,1H),1.91-1.77(m,2H)。
2-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル：
標題化合物を、方法Aを使用して2-[[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルおよび(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸から調製した。最終産物を分取HPLCによって以下の条件：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、150×30mm、5um；移動相、水中(10mmol/L NH4HCO3および0.1％NH3.H2Oとともに)アセトニトリル、8minまでに23％～53％勾配；検出器、UV 254nmの下で精製した。2-[[(3S,4R)-3-フルオロ-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-4-イル]オキシ]-5-[2-([6-メトキシ-5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]アミノ)ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリルが薄黄色固体として得られた(209mg、32％)。HPLC：99.8％純度、RT＝3.98min。MS:m/z＝633.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.36(s,1H),8.61-8.56(m,2H),8.53-8.46(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.25-4.89(m,3H),4.60-4.43(m,5H),4.40-3.94(m,2H),3.90(s,3H),3.74-3.58(m,0.5H),3.52-3.34(m,2H),3.23-3.13(m,0.5H),3.00-2.96(m,4H),2.43-2.38(m,4H),2.07-1.75(m,2H),1.22(d,J=6.6Hz,3H)。
例332：TBK生化学的アッセイ
試験化合物をLabcyteポリプロピレン384ウェルプレート(P055-25)中へ移し、DMSOを使用して3mMまで希釈した。3mM試験化合物を、Labcyte ECHO用量応答モジュール(dose response module)を使用してGreiner 784075プレート(列3～12および13～22、10点(point)1：4)中へ、高濃度が最終的に30uMになるよう分注した。100uMの参照化合物(1uM最終高濃度)。必要なら、すべてのウェルが最終的に1％DMSOを含有するよう裏込注入(backfilling)を実施した：
Labcyte Echo.を使用し、列1、2および24中へ75nl DMSO/ウェルを加える
Labcyte Echoを使用し、列23中へ75nl 1.0mMスタウロスポリン/ウェルを加える(最終10uM)
マルチドロップディスペンサーを使用し、4.5ul酵素/ウェルを加える
マルチドロップディスペンサーを使用し、3ul基質/ウェルを加える
Heidolphインキュベーター中25℃にて90min.インキュベートする
マルチドロップディスペンサーを使用し、7.5ul 2×停止緩衝液を加える
labchip ezリーダーII上TBK1.jobを使用し読み取る
生データファイルをCaliper LabChip Reviewerプログラム(Version 3.0.265.0 SP2)で開き、ピーク割り当てを調整することによってソフトウェアのラン終了後分析オプションで「基質ファースト(substrate first)」を反映させた。スプラインフィットベースライン(spline-fit baseline)を、ソフトウェアの分析アルゴリズムを使用して適用した。
IKKε生化学的アッセイ
試験化合物をLabcyteポリプロピレン384ウェルプレート(P055-25)中へ移し、DMSOを使用して3mMまで希釈した。3mM試験化合物を、Labcyte ECHO用量応答モジュールを使用してGreiner 784075プレート(列3～12および13～22、10点1：4)中へ、高濃度が最終的に30uMになるよう分注した。100uMの参照化合物(1uM最終高濃度)。必要なら、すべてのウェルが最終的に1％DMSOを含有するよう裏込注入を実施した：
Labcyte Echo.を使用し、列1、2および24中へ75nl DMSO/ウェルを加える
Labcyte Echoを使用し、列23中へ75nl 1.0mMスタウロスポリン/ウェルを加える(最終10uM)
マルチドロップディスペンサーを使用し、4.5ul酵素/ウェルを加える
マルチドロップディスペンサーを使用し、3ul基質/ウェルを加える
25℃にて90min.インキュベートする
7.5ul 2×停止緩衝液を加える
labchip ezリーダーII上IKKεを使用し読み取る
生データファイルをCaliper LabChip Reviewerプログラム(Version 3.0.265.0 SP2)で開き、ピーク割り当てを調整することによってソフトウェアのラン終了後分析オプションで「基質ファースト」を反映させた。スプラインフィットベースラインを、ソフトウェアの分析アルゴリズムを使用して適用した。
pIRF3免疫細胞化学細胞ベースアッセイの目的は、IRF-3タンパク質の的確な基質リン酸化を通してTBK/IKKεキナーゼ活性をモジュレートする小分子を同定することであった。実験の初日に、MDA-MB-468細胞を、384ウェル(黒色、透明底、ポリDリシンがコーティングされた）プレートに45ulの完全DMEM中5000細胞/ウェルの密度にて播種し終夜接着させた。2日目に化合物を10uMの開始濃度にて合計10点の3倍段階希釈で細胞へ加えた。細胞を37℃にて1hrインキュベートした。次いで細胞をポリ(I:C)で10ug/mlの最終濃度にて刺激し、37℃にて2hrインキュベートした。インキュベーションに続いて培地をウェルから除去し、細胞をRTにて15min、4％PFAで固定した。細胞をPBSで少なくとも3回洗浄し、次いでRTにて10min、氷冷メタノールで透過処理した(permeabilized)。洗浄ステップを繰返し、次いで細胞を10％ヤギ血清/1％BSAを使用してブロッキングし、PBSで補いRTにて1hrインキュベートした。細胞を再度洗浄し、次いで抗pIRF3抗体で4℃にて終夜処置した(1％BSA含有PBS中1：250希釈のAbcam ab76493)。3日目に一次抗体を洗い落とし、pIRF3をAlexaFluor488に抱合された二次抗体(1％BSA含有PBS中1：200希釈の二次抗体)をRTにて1hr加えることによって検出した。細胞を洗浄し、次いでPI/RNase染色緩衝液でRTにて15min対比染色し、Acumen Explorerレーザー走査型血球計算器上で読み取った。IRF-3タンパク質のリン酸化のパーセンテージを、以下のアルゴリズム、平均半値幅強度(the mean half width intensity)の修正版（(pIRF3染色)/(PI染色または細胞の#)×100％）を使用して算出した。IC50曲線を、Genedataソフトウェアを使用して生成した。
結果を以下の表に与える。
D IC50＞5μM
C IC50が1μMから～5μMに及ぶ
B IC50が100nMから～1.0μMに及ぶ
A IC50＜100nM
Figure 0007266592000372
Figure 0007266592000373
Figure 0007266592000374
Figure 0007266592000375
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Figure 0007266592000379
Figure 0007266592000380
例160．医薬調製物
（A）注射バイアル：2回蒸留(bidistilled)した水中の本発明に従う活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5まで調整し、滅菌濾過して注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含有する。
（B）座薬：本発明に従う活性成分20gの混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターと溶融させて鋳型中へ注ぎ冷却する。各座薬は20mgの活性成分を含有する。
（C）溶液：溶液を、2回蒸留した水940ml中、本発明に従う1gの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8まで調整して溶液を最大1lにし、放射線によって滅菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用し得るものである。
（D）軟膏：本発明に従う活性成分500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
（E）錠剤：本発明に従う1kgの活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモのデンプン、0.2kgのタルク、および0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮して、各錠剤が10mgの活性成分を含有するような従来のやり方で錠剤が与えられる。
（F）コーティングされた錠剤：錠剤を、例Eに類似して圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料のコーティングを用いて従来のやり方でコーティングする。
（G）カプセル：本発明に従う2kgの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するような従来のやり方で硬ゼラチンカプセル中へ導入する。
（H）アンプル： 2回蒸留した水60l中の本発明に従う活性成分1kgの溶液を、滅菌濾過してアンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。
(I)吸入スプレー：本発明に従う14gの活性成分を、10lの等張NaCl溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構付スプレー容器中へ移す。溶液は口または鼻の中へスプレーされ得るものである。1回のスプレー発射(約0.1ml)は約0.14mgの用量に対応する。
本発明の数多の態様が本明細書に記載されているが、ベーシックな例が変更されることで本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として表される特定の態様によるよりはむしろ、添付のクレームによって定義されるべきであることは、解されるであろう。

Claims (7)

  1. 式ＩＶ、
    Figure 0007266592000381
     で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体であって、式中：
    Ｒ１は、水素、またはハロゲンである；
    環Ｚは、
    Figure 0007266592000382
     である；
    各Ｒ２は、独立して、
    Figure 0007266592000383
    Figure 0007266592000384
     である；
    各Ｒ３は独立して、水素である；
    Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、または－ＯＣＦ ３ である；
    各Ｒ５は、独立して、
    Figure 0007266592000385
    Figure 0007266592000386
     である；
    各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、Ｃ３～１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３～８員の炭素環式の環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３～７員のヘテロ環式の環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環；あるいは、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する６～１２員のスピロ、縮合、もしくは架橋の、二環式の炭素環式またはヘテロ環式の環；あるいは
    同じ原子上の２個のＲ基は、これらが付着している原子と一緒になって、Ｃ３～１０アリール、飽和のもしくは部分的に不飽和の３～８員の炭素環式の環、１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する３～７員のヘテロ環式の環、または１～４個のヘテロ原子（独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される）を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環を形成する；
    ｎは、１または２である；
    ｐは、０、１、または２である；および
    ｑは、０、１、または２である、前記化合物。
  2. 以下：
    Figure 0007266592000387
    Figure 0007266592000388
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    Figure 0007266592000449
    Figure 0007266592000450
    Figure 0007266592000451
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、水和物、もしくは立体異性体と、薬学的に許容し得るアジュバント、担体、またはビヒクルとを含む、医薬組成物。
  4. ＴＢＫおよびＩＫＫε活性を阻害するための、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. ＴＢＫ／ＩＫＫεに関する障害の処置のための、請求項３または４に記載の医薬組成物。
  6. 障害が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高ＩｇＤ血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ－１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ならびにがんから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 障害が、全身性エリテマトーデスである、請求項６に記載の医薬組成物。
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