本明細書で引用された全ての文献は、本明細書で全体として引用により取り込まれる。
本発明は、一般的に、分裂促進因子活性化タンパク質(MAP)キナーゼファミリーのメンバーであるタンパク質キナーゼ、例えば、c−Jun N末端キナーゼ(JNK)の阻害剤である新規の置換ピリミジニル−アミンに関する。本発明の化合物が阻害することが示されたその他のタンパク質キナーゼは、GSKa及びbと、CLK1と、JAK3と、MAP3K9と、IKKと、Auroraと、FMSと、Kitとを含む。本発明は、一般的に、前記置換ピリミジニル−アミンを含む医薬品組成物と、この医薬品の使用方法とにも関する。
[1]一実施態様では、本発明は、化学式Iの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
前記化学式Iにおいて、
環Aは、フェニル(化学式に示した通り)、ピリジル、及びピリミジルから選択され、
R1は、独立して、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PNR2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCONR2、(CH2)POCONR2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCONR2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2NR2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2NR2、(CH2)p−0−2個のR5で置換された3−10員炭素環、及び(CH2)p−0−2個のR5で置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる4−10員複素環から選択され、
また、2個のR1が、隣接した複数の炭素原子上に位置するとき、前記2個のR1が結合して−OCH2O−及び、−OCH2CH2O−から選択される基を形成し、
R2は、独立して、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、NRa 2、CORa、CO2Ra、及びCONRa 2から選択され、
R3は、H、CH3、CH2CH3、Cl、F、Br、及びIから選択され、
R4は、0−2個のR4aで置換された3−10員炭素環、及び0−2個のR4aで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−10員複素環から選択され、
R4aは、H、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PNR2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCONR2、(CH2)POCONR2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCONR2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2NR2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2NR2、CH(CF3)NH2、及び(CH2)p−0−3個のR5aで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−6員複素環から選択され、
Rは、独立して、H、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、0−2個のR5で置換された3−10員炭素環、及び0−2個のR5で置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−10員複素環から選択され、
所望により、NR2は、0−2個のR5で置換された5−8員環状アミンを形成し、
R5は、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、NRa 2、CORa、CO2Ra、CONRa 2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCONRa 2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2NRa 2、NRaSO2Ra、NRaSO2NRa 2、(CH2)P−0−2個のRbで置換された3−10員炭素環、及び(CH2)P−0−2個のRbで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−10員複素環から選択され、
R5aは、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、(CH2)pORa、NRa 2、CORa、CO2Ra、CONRa 2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCONRa 2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2NRa 2、NRaSO2Ra、NRaSO2NRa 2、(CH2)P−0−2個のRbで置換された3−10員炭素環、及び(CH2)p−0−2個のRbで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−10員複素環から選択され、
Raは、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、CH2−C3−6シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
所望により、NRa 2は、5−6員環状アミンを形成し、
Rbは、独立して、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、NRa 2、CORa、CO2Ra、及びCONRa 2から選択され、
pは、0、1、2、3、及び4から選択され、
m+nは、0、1、及び2から選択され、
a.R4がフェニルであり、R4aがパラ置換C(O)NR2であるとき、第2のR4aが存在し、前記第2のR4aはハロ、アルキル、OH、及びO−アルキル以外であり、
b.R4がフェニルであり、R4aがC(O)Rであり、RがNを介して結合した複素環であるとき、第2のR4aが存在し、前記第2のR4aはハロ、アルキル、OH、及びO−アルキル以外である。
[2]他の実施態様では、本発明は、化学式Iaの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
前記化学式Iaにおいて、
R1は、独立して、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PNR2、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCONR2、(CH2)POCONR2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2NR2、(CH2)PNRSO2R、及び(CH2)p−0−2個のR5で置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−6員複素環から選択され、
R2は、独立して、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、−CN、ORa、NRa 2、CORa、CO2Ra、及びCONRa 2から選択され、
R3は、H及びFから選択され、
R4は、0−2個のR4aで置換されたフェニル、及び0−2個のR4aで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−6員ヘテロアリ−ルから選択され、
R4aは、H、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PNR2、(CH2)PCONR2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2NR2、(CH2)PNRSO2R、CH(CF3)NH2、及び(CH2)p−0−3個のR5aで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−6員複素環から選択され、
Rは、独立して、H、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換された3−6員炭素環、及び0−2個のR5で置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−6員複素環から選択され、
所望により、NR2は、0−2個のR5で置換された5−6員環状アミンを形成し、
R5は、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、−CN、ORa、NRa 2、CONRa 2、NRaCORa、SO2Ra、SO2NRa 2、NRaSO2Ra、(CH2)P−0−2個のRbで置換された3−6員炭素環、及び(CH2)P−0−2個のRbで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−6員複素環から選択され、
R5aは、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、−CN、(CH2)pORa、NRa 2、CORa、CO2Ra、CONRa 2、NRaCORa、SO2Ra、SO2NRa 2、NRaSO2Ra、NRaSO2NRa 2、(CH2)P−0−2個のRbで置換された3−6員炭素環、及び(CH2)p−0−2個のRbで置換され、複数の炭素原子と、O、S(O)q、及びNから選択される1−4個のヘテロ原子とからなる5−6員複素環から選択され、
Raは、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、CH2−C3−6シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
所望により、NRa 2は、5−6員環状アミンを形成し、
Rbは、独立して、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、−CN、ORa、NRa 2、CORa、CO2Ra、及びCONRa 2から選択され、
pは、0、1、及び2から選択され、
m+nは、0、1、及び2から選択され、
c.R4がフェニルであり、R4aがパラ−置換C(O)NR2であるとき、第2のR4aが存在し、前記第2のR4aはハロ、アルキル、OH、及びO−アルキル以外であり、
d.R4がフェニルであり、R4aがC(O)Rであり、RがNを介して結合した複素環のとき、第2のR4aが存在し、前記第2のR4aはハロ、アルキル、OH、及びO−アルキル以外である。
[3]その他の実施態様では、本発明は化学式Iaの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
前記化学式Iaにおいて、
R3は、Hであり、
R4は、0−2個のR4aで置換されたフェニルである。
他の実施態様では、本発明は、化学式Ibの化合物又はその薬学的許容可能な塩を対象とし、
前記化学式Ibにおいて、
Z1及びZ2は、各々、独立して、CH又はNであり、
各R1は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員(heteroatom ring member)を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子(ring carbon atom)に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子(oxygen ring heteroatom)を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各R2は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2であるか、隣接した環炭素原子に結合したR1及びR2が前記環原子と共に取り込まれ、前記R1及びR2は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環員を有する5から6員へテロシクロアルキルを形成し、
R3は、H、CH3、CH2CH3、シアノ、Cl、F、Br、又はIであり、
R4は、0−2個のR4aで置換された3から10員炭素環、又は、O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は0−2個のR4aで置換され、
各R4aは、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、CH(CF3)NH2、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する(5から6員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−3個のR5aで置換され、
各Rは、独立して、H、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、0−2個のR5で置換された3から10員炭素環、又はO、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、同一のN原子に結合した2個のRが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRは前記窒素原子に結合され、0−2個のR5で置換された5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−2個のRbで置換されるか、2個のR5が1個の炭素原子と共に取り込まれ、前記2個のR5は両方とも前記炭素原子に結合され、1,3−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記2個の環酸素原子(oxgen ring atom)は結合した炭素原子と結合し、
R5aは、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、(CH2)pORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のRbで置換され、
各Raは、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、CH2−C3−6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のN原子に結合した2個のRaが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRaは前記窒素原子に結合され、5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
Rbは、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、ORaで所望により置換されたC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2であり、
pは0、1、2、3、又は4であり、
m及びnは、各々、独立して、整数値0、1、又は2であり、m+nの合計が0、1、又は2である。
特定の好ましい実施態様では、本発明は化学式Ibの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象とし、
前記化学式Ibにおいて、
Z1及びZ2は、各々、独立して、CH又はNであり、
各R1は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各R2は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2から選択されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1及びR2が前記環原子と共に取り込まれ、前記R1及びR2は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環員を有する5から6員へテロシクロアルキルを形成し、
R3は、H、CH3、CH2CH3、シアノ、Cl、F、Br、又はIであり、
R4は、0−2個のR4aで置換された3から10員炭素環、又は、O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は、0−2個のR4aで置換され、
各R4aは、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、CH(CF3)NH2、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する(5から6員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−3個のR5aで置換され、
各Rは、独立して、H、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、0−2個のR5で置換された3から10員炭素環、又はO、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は、0−2個のR5で置換されるか、同一のN原子に結合した2個のRが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRは前記窒素原子に結合され、0−2個のR5で置換された5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−2個のRbで置換されるか、又は2個のR5は炭素原子と共に、それらが結合し、1,3−ジオキソラン環を形成し、ここで、2個の酸素環原子は結合した炭素原子と結合し、
R5aは、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、(CH2)pORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−2個のRbで置換され、
各Raは、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、CH2−C3−6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のN原子に結合した2個のRaが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRaは前記窒素原子に結合され、5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
Rbは、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、ORaで所望により置換されたC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2であり、
pは0、1、2、3、又は4であり、
m及びnは、各々、独立して、整数値0、1、又は2であり、m+nの合計が0、1、又は2であり、
(1)R4が、
であるとき、
R4aが、=O、ハロ、C1−6アルキル、OH、又はO−C1−6アルキル以外であり、
(2)R4が、
であり、ここで、Rが窒素環原子を介して結合した複素環であるとき、R4aがハロ、アルキル、OH、又はO−アルキル以外であり、
(3)R4がフェニルであり、少なくとも1つのR4aが(CH2)P−(5から6員複素環であり、ここで、pが0、1、又は2であるとき、前記複素環が3又は4個のヘテロ原子環員を有し、
(4)R4がフェニルであり、少なくとも1つのR4aが(CH2)P−(1又は2個のヘテロ原子環員を有する5から6員複素環であるとき、pが3又は4であり、
(5)R4がフェニルであり、1個のR4aのみで置換されるとき、R4aは=O、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)POCOR、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PNRSO2N(R)2、CH(CF3)NH2、又は(CH2)p−(5−6員複素環であり、
(6)化学式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、
N−[3−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−2,6−ジクロロベンズアミド;
N−[4−(2−{[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]アセトアミド;
N−{4−[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
N−{4−[2−(1H−インドール−5−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
N−{4−[2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
‘N−[6−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル]アミノ)ピリジン−2−イル]−2,6−ジクロロベンズアミド
‘N−[6−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2,6−ジクロロベンズアミド;
N−(4−{2−[(6−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)アセトアミド;
N−(4−{2−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)アセトアミド;
(R)−N−(4−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(2−(6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[2−(1H−ベンズイミダゾール−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
エチル4−({4−[(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノピペリジン−1−カルボキシラート;
1,1−ジメチルエチル4−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−{4−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;、又はN−{4−[2−({1−[(2,6−ジクロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド以外である。
本発明の他の好ましい実施態様では、前記化学式Ibの化合物は、実施例1、4−25、27−43、45−47、49−55、57、59、72−77、79−85、89−94、96、98−101、103、105−119、121、122、125−174、及び176−337からなる群から選択される。
本発明のさらにその他の実施態様では、前記化合物は、実施例2、3、26、44、48、56、58、60、61、78、86、87、88、95、97、102、104、120、123、124、及び175からなる群から選択される。
特定の好ましい実施態様では、Z1及びZ2の少なくとも1つが、CHである。さらに好ましくは、Z1及びZ2が、各々、CHである。
R1又はその他の原子団中で列挙された様々の置換基において、重複又は繰り返しがある場合には、いかなる置換基もただ一度だけカバーされることが意図される。
本発明の特定の実施態様では、各R1は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
他の実施態様では、各R1は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
さらに他の実施態様では、各R1は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニルである。
さらに他の実施態様では、R1が、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、及び0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニルであり、ここで、C1−6アルキルは、末端が置換された直鎖アルキルであるとき、好ましくは、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、pは約1から約4の整数値である。
特定の他の実施態様では、R1は、独立して、Cl、F、Br、CF3、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PNRSO2R、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成する。
さらに本発明の他の好ましい実施態様では、R2は、Cl、F、Br、CF3、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、又はCON(Ra)2であるか、隣接した環炭素原子に結合したR1及びR2が前記環原子と共に取り込まれ、前記R1及びR2は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環員を有する5から6員へテロシクロアルキルを形成する。
本発明の特定の好ましい実施態様では、R3は、H、CH3、シアノ、又はFであり、さらに好ましくは、H、シアノ、又はFであり、さらに好ましくは、H又はFであり、さらに好ましくはHである。
本発明の特定の好ましい実施態様では、R4は、0−2個のR4aで置換された3から10員炭素環である。R4が炭素環であるとき、好ましくは、芳香族炭素環であり、さらに好ましくは、0−2個のR4aで置換されたフェニルである。
本発明の他の特定の好ましい実施態様では、R4は、O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は0−2個のR4aで置換される。
特定の好ましい実施態様では、R4が複素環であるとき、好ましくは、芳香族複素環であり、さらに好ましくは、5又は6員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、O及びNヘテロ原子から独立して選択される1から3個のヘテロ原子を有する。
本発明の他の好ましい実施態様では、R4が複素環であるとき、前記複素環は、各々、所望により置換されたインダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、少なくとも1つのR4aが、−(CH2)p−(5から6員複素環)であり、より好ましくは、−(5から6員芳香族複素環)であり、さらに好ましくは、−(5員芳香族複素環)である。さらに好ましい実施態様では、前記5員芳香族複素環は、各々、0−3個のR5aで置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、より好ましくは、0−3個のR5aで置換されたトリアゾリルである。
R4aが芳香族複素環であるとき、好ましくは、前記芳香族複素環が、N、O、及びSヘテロ原子から選択される2、3、又は4個のヘテロ原子環員を有し、より好ましくは、N及びOヘテロ原子から選択される2、3、又は4個のヘテロ原子環員を有する。さらに好ましくは、R4aが芳香族複素環であり、ここで、前記R4aの芳香族複素環は、N、O、及びSヘテロ原子から選択される3又は4個のヘテロ原子環員を有し、より好ましくは、N及びOヘテロ原子から選択される3又は4個のヘテロ原子環員を有し、さらに好ましくは、3又は4個のNヘテロ原子を有する。
本発明の他の好ましい実施態様では、R4aが、Cl、F、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、(CH2)POR、(CH2)PCON(R)2、(CH2)PNRCO2R、又はCH(CF3)NH2である。
本発明の特定の好ましい実施態様では、R5aは、Cl、F、Br、CF3、0−3個のR5で置換されたC1−4アルキル、C2−4アルケニル、(CH2)pORa、N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−2個のRbで置換される。
本発明の他の好ましい実施態様では、R5aは、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環であり、好ましくは、前記(CH2)P−(3から10員炭素環は、フェニル又はベンジルである。
さらに本発明の他の好ましい実施態様では、R5aは、O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する(CH2)P−(5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のRbで置換され、好ましくは、前記(CH2)P−(5から10員複素環は、所望により、Cl、F、CF3、ORaで所望により置換されたC1−4アルキル、−CN、又はORaで置換される。また、R5aが(CH2)P−(5から10員複素環)であるとき、前記複素環は、各々、所望により置換されたピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。
本発明の好ましい実施態様では、R5aは、Cl、F、CF3、ORaで所望により置換されたC1−4アルキル、−CN、又はORaである。
特定の好ましい実施態様では、pは、約1から約4の整数値であり、より好ましくは、約1から約3の整数値であり、さらに好ましくは1又は2である。
本発明の化合物は、例えば、レミントンの薬学(Mack出版社、ペンシルバニア州イーストン、1980)に説明されたような選択された投与経路と、標準的な薬務とにもとづいて選択された医薬品担体と組み合わせることが好ましく、開示されたものは全体として引用により本明細書に取り込まれる。
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な担体の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量と、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患の治療剤、肝臓疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤及び免疫不全疾患の治療剤から選択された追加の治療剤の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
神経変性、代謝疾患、炎症、循環器疾患及び癌を含む、さまざまな疾患のための説得力のある標的としてのJNKについて検証することは、ノックアウト(KO)マウスの研究と、JNKのペプチド阻害剤と、JNKの低分子阻害剤とからのデータの形となる。マウスでの多数の遺伝子欠失研究は、JNKを阻害することがさまざまな疾患のための治療上のアプローチとして非常に大切な場合があるという証拠を提供する。Yangらが、1997年にJnk3遺伝子を欠損しているマウスはカイニン酸で誘導された発作に耐性であったということを示した(Nature 1997, 389, (6653), 865−70)。野生型対照と比較してJnk3処理グループについて、マウスの発作スコアが劇的に低下しただけでなく、野生型と比較してJnk3 KOグループでTUNELアッセイによって測定されるような興奮毒性で誘導された海馬のアポトーシスの有意な低下もあった。Jnkl及びJnk2のKOマウスはカイニン酸で誘導された発作の影響に耐性ではなく、発作の候補療法としてJnk3のユニークな役割を示唆している。同様に、Jnk3の欠失は低酸素性虚血性脳傷害(cerebral hypoxic−ischemic injury)からマウス新生仔を保護し、JNK3阻害剤は卒中の治療で有効な場合があることを示唆している(Pirianov, G.ら、J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27, (5), 1022−32を参照せよ。)。実際に、この研究で傷害の有意な減弱が、対照のIdマウスと比較してJnk3 KOマウスの大脳皮質、海馬、線条体及び視床で観察された。JNK3及びJNK2と、神経変性疾患とを結び付けている説得力のある第3のノックアウトマウスの研究がFlavellらによって2004年に報告された。この研究で、著者は、Jnk3 KOマウス、Jnk2 KOマウス及びJnk3/Jnk2複合KOマウスが、パーキンソン病のこのモデルマウスにおいて1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)で誘導された神経変性及び運動障害に耐性であったことを示した(Hunot, S.ら、Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101, (2), 665−70を参照せよ。)。線条体のドパミンの測定値と、黒質緻密部(SNpc)でのチロシンヒドロキシラーゼ(TH)−免疫反応性ドパミン作動性神経細胞の寿命と、全てのローターロッドでの運動機能とが、野生型MPTPで傷害されたIdマウスと比較して統計的に有意な向上を示した。この劇的な結果は、神経変性疾患治療でのJNK阻害剤の可能性をさらに証明した。同様に、KOマウスの研究はII型糖尿病及び肥満症のような末梢疾患でのJNKの役割を定義するのに役立った。2002年に、Hirosumiらは、Jnkl −/− マウスは、食餌で誘導された肥満症(DIO)モデルと、(ob/obマウスを用いる)遺伝的肥満症モデルとの両方で、脂肪症を軽減し、インスリン感受性を顕著に向上し、インスリン受容体のシグナル伝達能力を増大したことを示した。さらに、前記DIO Jnkl −/− マウスはDIO野生型マウスと比較して体重の低下を有し、血糖値の低下も示した(Hirosumi, J.ら、Nature 2002, 420, (6913), 333−6を参照せよ。)。これらのデータは、JNKl阻害剤がII型糖尿病及び肥満症の治療で有効な場合があるという強力な証拠である。
上述の一連の実験は、ちょうど、JNK阻害剤が用いられる場合がある疾患治療のいくつかの検証例である。JNK阻害剤が治療上の利点を提供する場合があるその他の例は、パーキンソン病と、レビー小体型認知症と、アルツハイマー病と、筋萎縮性側索硬化症と、多発性硬化症と、脊髄傷害と、頭部外傷と、発作と、卒中と、癲癇と、(II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、ケトーシス易発性糖尿病(ketosis prone diabetes)、ケトーシス抵抗性糖尿病及び尿崩症のような)糖尿病と、糖尿病性神経障害と、末梢性神経障害と、肥満症と、食事で誘導された肥満症と、薬剤投与で誘導された肥満症と、ホルモン関連肥満症と、心筋梗塞と、鬱血性心不全と、心肥大と、腹部大動脈瘤と、炎症と、アテローム性動脈硬化症と、再狭窄と、虚血と、虚血再灌流傷害と、慢性関節リウマチと、骨関節炎と、クローン病と、過敏性大腸症候群と、潰瘍性大腸炎と、膵炎と、食道炎と、腎症と、強皮症と、全身性エリテマトーデスと、敗血症と、乾癬症と、湿疹と、緑内障と、緑内障性網膜症と、化学療法で誘導された神経障害と、(大腸、肺、胸部、前立腺、頭部及び首部、食道、膵臓、骨、胃、腎臓、卵巣、精巣、頚部、子宮、血液、リンパ液、皮膚、脳、中枢神経系、眼、肝臓のような)癌と、肝炎と、アルコールで誘導された肝疾患と、生体異物で誘導された肝疾患と、ハンチントン舞踏病とを含む。
したがって、別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む前記JNK経路の阻害剤に応答性の疾患又は症状を治療するための新規の方法を提供する。
JNK阻害剤は治療上の利点を提供する場合があるかかる疾患及び/又は症状の例は、パーキンソン病と、レビー小体型認知症と、アルツハイマー病と、筋萎縮性側索硬化症と、多発性硬化症と、脊髄傷害と、頭部外傷と、発作と、卒中と、癲癇と、(II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、ケトーシス易発性糖尿病、ケトーシス抵抗性糖尿病及び尿崩症のような)糖尿病と、糖尿病性神経障害と、末梢性神経障害と、肥満症と、食事で誘導された肥満症と、薬剤投与で誘導された肥満症と、ホルモン関連肥満症と、心筋梗塞と、鬱血性心不全と、心肥大と、腹部大動脈瘤と、炎症と、アテローム性動脈硬化症と、再狭窄と、虚血と、虚血再灌流傷害と、慢性関節リウマチと、骨関節炎と、クローン病と、過敏性大腸症候群と、潰瘍性大腸炎と、膵炎と、食道炎と、腎症と、強皮症と、全身性エリテマトーデスと、敗血症と、乾癬症と、湿疹と、緑内障と、緑内障性網膜症と、化学療法で誘導された神経障害と、(大腸、肺、胸部、前立腺、頭部及び首部、食道、膵臓、骨、胃、腎臓、卵巣、精巣、頚部、子宮、血液、リンパ液、皮膚、脳、中枢神経系、眼、肝臓のような)癌と、肝炎と、アルコールで誘導された肝疾患と、生体異物で誘導された肝疾患と、ハンチントン舞踏病とを含む。
別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含み、疾患又は症状が、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、代謝疾患、虚血性疾患、感染症(例えば、ウイルス性疾患)及び増殖性疾患(例えば、癌)から選択される前記疾患又は症状を治療するための新規の方法を提供する。前記疾患又は症状は、パーキンソン病と、卒中と、糖尿病と、癌と、心筋梗塞と、多発性硬化症と、肺線維症と、アルツハイマー病又は前アルツハイマー病との全てのタイプ又は種類からなるグループから選択されることが代替的に好ましい。
別の実施態様では、本発明は治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は本明細書で列挙された徴候を治療するための薬剤の製造のために本発明の化合物を使用することを提供する。
本発明は、趣旨からはずれることなしにその他の特定の形態か、この必須の特性かに取り入れられる場合がある。本発明は本明細書で特筆された発明の局面の組み合わせの全てを含む。本発明の実施態様のいずれか及び全ては、追加の実施態様を説明するために、その他の実施態様(embodiment or embodiments)のいずれかと組み合わせてもたらされる場合があると理解される。前記実施態様の個別の構成のそれぞれは独立の実施態様として個別にもたらされることが意図されるとまた理解されるべきである。さらに、実施態様の構成のいずれかとは、追加の実施態様を説明するためにいずれかの実施態様からのその他の構成のいずれか及び全てと組み合わされることを意味する。
本出願に存在する定義で提供される具体例は、別段の記載がない限り限定的ではない。前記定義は列挙される具体例を含むが、これらに限定されない。
ここで説明される化合物は、不斉中心、幾何中心(例えば、二重結合)、又はその両方を有していてもよい。すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びすべての幾何異性体を意味するものであって、特定の立体化学又は異性体を特別に意味するものではない。非対称に置換された原子を有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体として分離することができる。光学活性体の取得方法はこの分野では周知であり、ラセミ体の分離、光学活性原料からの合成、キラル助剤の使用などがある。ここで説明される化合物中には、オレフィンの幾何異性体、C=N二重結合、又はその他の二重結合が存在していてもよく、このすべての安定な異性体は、本発明に含まれる。特に、本発明の化合物のシス幾何異性体とトランス幾何異性体も存在してよく、異性体の混合物又は分離された異性体として分離されてもよい。ここでなされる本発明の化合物と中間体の調製に使用されるプロセスは、本発明の一部分とみなされる。開示又は説明される化合物のすべての互変体もまた、本発明の一部分とみなされる。
本発明の化合物の分子量の例としては、1モルあたり約500、550、600、650、700、750、又は800グラムより小さい重量が含まれる。
「置換された」とは、指定された原子の通常の結合価を超えることなく、かつ置換により安定な化合物が得られる条件で、指定された原子の任意の1つ以上の水素が、表示されたグループから選択されたものに置き換えられることを意味する。置換基がケトン(すなわち、=O)であるとき、原子の2つの水素が置き換わる。ケトン置換基は、芳香環の部分には存在しない。
ここで用いられる用語「隣接した環炭素原子に結合したR1及びR2が前記環原子と共に取り込まれ、前記R1及びR2は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環員を有する5から6員へテロシクロアルキルを形成する」は、以下の限定されない例によって説明可能である。化学式Ic又はIdの化合物において、R1及びR2は、それぞれ同一の核となる6員環に結合可能であり、この6員環は、ベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環のいずれかであって、Z1及び/又はZ2の値に依存している。いずれの場合においても、R1及びR2が6員環上で相互に隣接している場合(下記の1つの可能な組み合わせに示されるように、環はベンゼンであり、すなわち、Z1及びZ2はそれぞれCHである)は、それらは5員環又は6員環を形成可能であり、ここでdは1又は2であり、Tの1つ又は2つは酸素原子である。
ここで用いられる用語「2個のR5が1個の炭素原子と共に取り込まれ、前記2個のR5は両方とも前記炭素原子に結合され、1,3−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記2個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合している」は、以下に図示する限定されない例によって説明可能である。2つのR5がシクロペンタンの環炭素原子にジェミナルに配置されたときに、スピロ結合が以下に示すように形成される。
本発明は、本化合物に存在するすべての原子の同位体を包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが異なった質量数を有する原子が含まれる。水素の同位体には、三重水素と重水素が含まれる。炭素の同位体には、C−13とC−14が含まれる。
ある化合物のいずれかの構成要素又は化学式において何らかの変化が1回よりも多く生じた場合、それぞれの出来事におけるその定義は、すべてのほかの出来事におけるその定義と無関係である。したがって、例えば、あるグループが0〜2のR5により置換されたことが示された場合、前記のグループは2以下のR5グループにより任意に置換可能であって、それぞれの出来事におけるR5は独立してR5の定義から選択される。さらに、置換基及び/又は可変体の結合は、その結合が安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
ここで用いられる化学式及び名称は、正確にかつ的確に、基礎をなす化合物を反映していると思われる。しかし、本発明の本質や価値は、全体的又は部分的に、これらの化学式の理論上の正確さに依存していない。したがって、ここで用いられる化学式は、対応して表示された化合物に帰属される化合物名と同様に、決して本発明を限定しようとするものではなく、立体化学が明確に定義されている場合を除き、いずれかの特定の互変体又はいずれかの特定の光学異性体又は幾何異性体にそれを限定しようとするものではない。
置換基への結合が環の2つの原子を接続する結合と交差して示されている場合、この置換基は環の任意の原子に結合可能である。置換基が与えられた化学式の化合物の残りの部分に結合するときに経由する原子を示すことなく置換基が記載されている場合、置換基はその置換基の任意の原子を経由して結合可能である。置換基及び/又は可変体の結合は、その結合が安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン類)が存在する場合、酸化剤(例えば、MCPBA及び/又は過酸化水素)を用いた処理によって窒素酸化物へ変換して、本発明の他の化合物を提供することができる。したがって、開示され特許請求された窒素原子のすべては、開示された窒素とその窒素酸化物(N→O)誘導体の両方を網羅するものと考えられる。
「アルキル」は、指定された炭素原子数の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素と直鎖飽和脂肪族炭化水素の両方を含む。C1−6アルキルは、例えば、C1、C2、C3、C4、C5、及びC6アルキル基を含み、好ましくは、C1−4アルキル、より好ましくは、C1−3アルキルであり、C1アルキルがさらに好ましい。アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、及びs−ペンチルがある。
「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置中に、鎖に沿った任意の安定点において生じる可能性のある1つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、エテニル及びプロペニルなどの、指定された数の炭化水素原子を含む。C2−6アルケニルは、C2、C3、C4、C5、及びC6アルケニル基を含み、より好ましくは、C2−4アルケニルである。
「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置中に、鎖に沿った任意の安定点において生じる可能性のある1つ以上の三重炭素−炭素結合を有する、エチニル及びプロピニルなどの、指定された数の炭化水素原子を含む。C2−6アルキニルは、C2、C3、C4、C5、及びC6アルキニル基を含む。
「環状アミン」は、炭化水素のリングであって、リングの1つの炭素原子が窒素原子に置換したものである。環状アミンは、不飽和であっても、部分的に不飽和であっても、或いは完全に飽和していてもよい。また、環状アミンは、単環であっても、二環であっても、或いは多環であってもよい。環状アミンの例としては、ピロリジン及びピペリジンがある。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのことをいう。
「炭素環」及び「炭素環式リング」はいずれも、任意の安定な3、4、5、6、又は7員の単環又は二環又は7、8、9、10、11、12、又は13員の二環又は三環のリングのことであって、好ましくは、3〜10員の単環又は二環、より好ましくは、3〜7員の単環、さらに好ましくは、3〜6員の単環であり、これらのリングのいずれもが、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和(芳香環)であってもよい。この炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルがある。上に示したように、架橋リングも炭素環の定義に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。架橋リングは、1つ以上の炭素原子が2つの隣接していない炭素原子に結合したときに生じる(例えば、1つ又は2つの炭素原子架橋)。架橋は常に単環を三環へ変換する。リングが架橋された場合、リングに列挙される置換基は、架橋上にも存在していてもよい。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなど、飽和したリングに指定された数の炭化水素原子を含む。C3−8シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、C7、及びC8シクロアルキル基を含み、好ましくは、C3−6シクロアルキルである。
「アリール」とは、任意の安定な6、7、8、9、10、11、12、又は13員の単環、二環、又は三環のリングであって、1つよりも多いリングが存在する場合に、少なくとも1つのリングが芳香環であるもののことをいう。アリールの例としては、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルがある。
「複素環」及び「ヘテロ環式リング」はいずれも、任意の安定な5、6、又は7員の単環又は二環又は7、8、9、又は10員の二環のヘテロ環式リングのことであり、それは、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和(芳香環)であって、炭素原子とN、O、及びSからなるグループから無関係に選択された1、2、3、又は4つのリングへテロ原子からなり、上記で定義したヘテロ環状リングのいずれかがベンゼン環と融合した任意の二環のグループを含む。Nのグループは、N、NH、又はN置換基であってもよく、選択されたリングに依存し、置換基が列挙された場合は置換基に依存する。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい(例えば、S、S(O)、S(O)2、及びN−O)。ヘテロ環リングは、安定な構造となる任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。ここで説明されるヘテロ環リングは、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素又は窒素原子上に置換されていてもよい。複素環中の窒素は、任意に第四級であってもよい。複素環中のSとOの合計数が1を上回る場合は、これらのヘテロ原子は相互に隣接していないことが望ましい。一般的に、複素環中のSとOの合計数は1よりも大きくない。架橋したリングは、複素環の定義にも含まれる。架橋したリングは、1以上の原子(すなわち、C、O、N、又はS)が2つの隣接していない炭素又は窒素原子に結合するときに生じる。架橋の例としては、1つの炭素原子、2つの炭素原子、1つの窒素原子、2つの窒素原子、及び炭素−窒素基がある。架橋は常に単環リングを三環リングに変換することを意味する。リングが架橋された場合、リングに列挙される置換基は、架橋上にも存在していてもよい。特定の好適な実施形態において、複素環は5〜10員、より好ましくは5〜6員であって、5員がさらにより好ましい。
「ヘテロアリール」とは、任意の安定な5、6、7、8、9、10、11、又は12員の単環、二環、又は三環の芳香族のヘテロ環リングであって、炭素原子とN、O、及びSからなるグループから無関係に選択された1、2、3、又は4つのヘテロ原子からなるものをいう。ヘテロアリール基が二環又は三環である場合は、2つ又は3つのリングの少なくとも1つはヘテロ原子を含んでいなければならないが、両方又はすべての3つがそれぞれ1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基が二環又は三環である場合は、1つのリングのみが芳香環でなければならない。Nのグループは、N、NH、又はN置換基であってもよく、選択されたリングに依存し、置換基が列挙された場合は置換基に依存する。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい(例えば、S、S(O)、S(O)2、及びN−O)。ヘテロ環リングは、安定な構造となる任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。ここで説明されるヘテロアリールリングは、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素又は窒素原子上に置換されていてもよい。
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒロドフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、及びキサンテニルがある。同様に、例えば、上記の複素環を含んだ融合環とスピロ化合物がある。
本明細書で用いられるところの「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはヒトを含む動物を指す。「哺乳類」は典型的に医療的管理下にあることが好ましい、恒温動物(例えば、ヒト及び家畜)を含む。例は、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ及びヒトと、ヒトのみとを含む。
「治療(treating)」又は「治療(treatment)」は、疾患状態の患者、好ましくは哺乳類を治療することを含み、(a)特に、かかる動物は疾患状態としてまだ診断されていないが、前記疾患状態になりやすくされている場合に、前記疾患状態が哺乳類で生じることを予防するステップ、(b)前記疾患状態を阻害する、例えば、該疾患状態の発達を停止するステップ、及び/又は、(c)前記疾患状態を軽減する、例えば、所望のエンドポイントに達するまで前記疾患状態の退縮を行うステップを含む。治療は、疾患の症状を寛解すること(例えば、苦痛又は不快感の軽減)も含み、かかる寛解することは、前記疾患(例えば、原因、伝播、発現等)に直接的に影響を及ぼしている場合があるか、あるいは直接的に影響を及ぼしていない場合がある。
「薬学的に許容可能な塩」は開示された化合物の誘導体を指し、親の化合物は、その酸又は塩基の塩にすることによって改変される。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等を含む。前記薬学的に許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された従来の前記親の化合物の非毒性塩又は第4級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる従来の非毒性塩は、1,2−エタンジスルホン酸、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレゾルシン(hexylresorcinic)酸、ヒドラバム(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択された無機酸及び有機酸から誘導されたものを含む。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的手法によって、塩基性又は酸性の原子団を含む前記親の化合物から合成される場合がある。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基と、水又は有機溶媒か、あるいはこれら2つの混合物中の適切な塩基又は酸の化学量論量とを反応することによって調製される場合があり、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒が有用である。適切な塩の一覧は、レミントンの薬学、第18版、Mack出版社、ペンシルバニア州イーストン、1990、p1445で見られ、開示されたものは本明細書で引用により取り込まれる。
「治療上の有効量」は、本明細書で列挙された徴候を治療するために単独又は組み合わせで投与された際に、有効な本発明の化合物の量を含む。「治療上の有効量」は、所望の徴候を治療するために有効な請求項に記載の化合物の組み合わせの量も含む。化合物の前記組み合わせは相乗的な組み合わせの場合がある。例えば、Chou及びTalalay、Adv. Enzyme Regul.、22:27−55(1984)によって説明されたような相乗効果は、組み合わせで投与された際の前記化合物の効果が単剤として単独で投与された際の前記化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般的に、相乗効果は前記化合物の至適濃度以下で最も明確に示される。相乗効果は、個別の成分と比較して、前記組み合わせの細胞毒性の低下、効果の増大その他のいくつかの薬効に関しての場合がある。
本発明の前記化合物は、医療分野で十分に確立された従来技術のいずれかによって有効量で投与される場合がある。例えば、化学式I又はIIの前記化合物を含む本発明の方法で供された前記化合物は、活性剤と、該活性剤の作用の部位(site or site(s))とを患者の体内で接触することをもたらすいずれかの手段によって投与される場合がある。前記化合物は、個別の治療剤か、治療剤の組み合わせかのいずれかの医薬品と組み合わせて、使用するために有用な従来の手段のいずれかによって投与される場合がある。例えば、それらは医薬品組成物の単独の活性剤として投与される場合があるか、あるいはそれらはその他の治療上の活性成分と組み合わせて用いられる場合がある。
本発明の化合物は、選択された投与経路、例えば、経口又は非経口に適応したさまざまの剤形で哺乳類の宿主に投与される場合がある。この点に関して、非経口投与は、静脈内と、筋肉内と、皮下と、眼内と、滑膜内と、経皮、眼、舌下及び頬側を含む経上皮と、眼、皮膚、眼球、直腸を含む局部と、呼吸、エアゾールを介する鼻からの吸入と、直腸全身性との経路による投与を含む。
前記活性剤は、例えば、不活性希釈剤か、吸収可能な食用担体かとともに経口投与される場合があるか、硬殻又は軟殻のゼラチンカプセルで封入される場合があるか、錠剤中に圧縮される場合があるか、あるいは特別食の食物とともに直接的に取り込まれる場合がある。経口投与治療のために、前記活性剤は賦形剤とともに取り込まれ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー(wafer)剤等の剤形で用いられる場合がある。かかる治療上の有用な組成物中の活性剤量は適切な投与量が得られるであろうものが好ましい。本発明による好ましい組成物又は製剤は、経口投与単位剤形が、約0.1mgから約1000mgまでの活性剤(と、活性剤の範囲の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせと、これらの特別な量の活性剤のと)を含むように調製される場合がある。
前記錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉又はゼラチンのような結合剤か、リン酸二カルシウムのような賦形剤か、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤か、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤か、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味料か、ペパーミント、ウィンターグリーンの油又はサクランボ矯臭のような矯臭剤かのうち、1種類又は2種類以上を含む場合もある。前記投与単位剤形はカプセル剤である際には、それは上述のタイプの物質に加えて液体の担体を含む場合がある。その他のさまざまな物質は、コーティング剤として存在するか、あるいは投与単位の物理的形状を改変することが場合がある。例えば、錠剤、ピル又はカプセル剤は、シェラック(shellac)、砂糖又は両方でコーティングされる場合がある。シロップ剤又はエリキシル剤は、前記活性剤、甘味料としてのショ糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、サクランボ又はオレンジ風味のような色素及び矯臭剤を含む場合がある。当然、投与単位剤形のいずれかを調製するのに用いられた物質のいずれかは、薬学的に純粋であり、供された量において実質的に非毒性であることが好ましい。さらに、前記活性剤は、徐放性製剤及び処方に取り込まれる場合がある。
前記活性剤は、非経口投与又は腹腔内投与される場合もある。遊離塩基又は薬学的に許容可能な塩としての前記活性剤の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を用いて適切に混合した水で調製される場合がある。分散剤は、グリセロール、液体のポリエチレングリコール及びこれらの混合物と、油とで調製される場合もある。貯蔵及び使用の通常条件下で、これらの製剤は微生物の成長を防止するための防腐剤を含む場合がある。
注射可能な使用に適切な医薬品は、例えば、無菌の水溶液又は分散剤と、無菌の注射可能な溶液又は分散剤の即時調製のための滅菌の粉末とを含む。全ての場合で、剤形は容易に注射可能にするための無菌の液体であることが好ましい。製造及び貯蔵の条件下で安定であることが好ましく、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用を防止することが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、液体のポリエチレングリコール等)、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒の場合がある。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを使用すること、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズを維持すること、及び、界面活性剤を使用することによって維持される場合がある。微生物の前記作用を防止することは、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成される場合がある。多くの場合で、等張剤、例えば、砂糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期間の吸収は、遅延性吸収剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって達成される場合がある。
無菌の注射可能な溶液は、必要な場合には濾過滅菌の後に、上記に列挙されたさまざまなその他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の前記活性剤を取り込むことによって調製される場合がある。一般的に、分散剤は、塩基性分散媒と、上記に列挙された成分のうちの必要とされるその他の成分とを含む無菌の媒体に無菌の活性成分を取り込むことによって調製される場合がある。無菌の注射可能な溶液製剤のための無菌の粉末の場合には、好ましい調製方法は、前もって滅菌濾過されたこれらの溶液から前記活性成分に加えて所望の追加成分のいずれかの粉末を生産する真空乾燥及び凍結乾燥の技術を含む。
本発明の治療剤は、単独か、薬学的に許容可能な担体との組み合わせかで患者に投与される場合がある。上記で言及されたように、活性成分及び担体の相対比は、例えば、前記化合物の溶解性及び化学的性質と、選択された投与経路と、標準的な薬務とによって決定される場合がある。
本発明の前記化合物の投与量は、例えば、特定の薬剤の薬動力学的特徴と、投与の方法及び経路と、受容者の年齢、健康状態及び体重と、症状の性質及び程度と、併用治療の種類と、治療の頻度と、所望の効果とのようなさまざまな因子に依存して変化する場合がある。一般的に低投与量が最初に用いられ、必要な場合には、環境下で所望の効果が達成されるまで、少量の増分ずつ増加される場合がある。一般的に言って、経口投与はより高い投与量を必要とする場合がある。
本発明の前記化合物の適切な前記投与量は当業者によって容易に確認できるであろうが、本明細書で以前に提供されたように、本発明の前記化合物、好ましくは化学式Iの化合物及び/又はこの薬学的に許容可能な塩の投与量は、典型的には、約0.001ミリグラムから約1000ミリグラムまでと、この範囲及びこの特定の投与量の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせとに及ぶ場合がある。前記投与量は、本発明の前記化合物又は薬学的に許容可能な塩の約0.01ミリグラムから約100ミリグラムまでの場合があることが好ましく、約0.01ミリグラムから約10ミリグラムまでがより好ましい。
治療で用いるのに必要とされる前記化合物又は活性型の塩か、これらの誘導体かの量は、選択された特定の塩でだけでなく、投与経路と、治療されている症状の性質と、患者の年齢及び状態とでも変化するであろうし、最終的には主治医又は臨床医の裁量となるであろうとさらに認識されるであろう。
所望の投与は、単回投与か、適切な間隔で投与される分割投与、例えば、1日あたり2回、3回、4回又はそれ以上の分割用量(sub−doses)かで都合よく提供される場合がある。前記部分投与そのものは、例えば、吸入器からの複数回の吸入のような大雑把に一定間隔で行われる多くの個別投与か、あるいは眼への複数の滴を適用することによってさらに分割される場合がある。
前記投与は、当業者に周知の技術によって前記化合物を徐放性にすることよって提供される場合もある。
例えば、高血圧、肺高血圧、アテローム性動脈硬化、卒中、狭心症、心不全、心筋保護、動脈閉塞、末梢動脈疾患、末梢循環障害、血管攣縮、勃起不全、急性痛、慢性痛、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬症、多発性硬化症、糖尿病、過活動膀胱のような泌尿器疾患、前立腺肥大症、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染症、骨関節症、関節リウマチ及び/又は骨粗鬆症の治療で有用な医薬品キットは、1個又は2個以上の滅菌容器内に、本発明のベンゾ[d]オキサゾール及び/又はベンゾ[d]チアゾール化合物の治療上の有効量を含み、本発明の範囲内でもある。前記容器の滅菌は当業者に周知の従来の滅菌法を用いて行われる場合がある。前記滅菌容器の材料は、別々の容器か、所望の場合には、UNIVIAL(商標)の2つに区切られた容器(Abbott Labs、イリノイ州シカゴから入手可能)によって例示されるような1個又は2個以上の複数に区切られた容器かを含む場合がある。かかるキットは、所望の場合には、例えば、当業者に容易に明らかになるであろうような1種類又は2種類以上の薬学的に許容可能な塩、成分を混合するための追加のバイアル等のようなさまざまな従来の医薬品キットの前記成分のうちの1種類又は2種類以上をさらに含む場合がある。投与されるべき前記成分の分量を示す挿入物又は標識のいずれかの説明書、投与のための指針、及び/又は、前記成分を混合するための指針は前記キットに含まれる場合もある。
本発明の錠剤の候補例は以下のようなものである。
本発明のカプセル剤の候補例は以下のようなものである。
上記のカプセルにおいて、前記活性成分は適切な粒子サイズを有する。前記結晶性の乳糖及び微結晶性のセルロースは互いに均一に混合され、篩に掛けられ、その後、前記タルク及びステアリン酸マグネシウムは混合される。最終の混合物は適切なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填される。
本発明の注射液の候補例は以下のようなものである。
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者の間で既知の種々の方法により準備することができる(例えば、米国特許第6476060号公報、J Med Chem 2004, 47, 627.を参照)。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成法とともに、又は、当業者により理解されるようなその変形によって、以下で説明される方法を用いて合成可能である。好適な方法としては、限定されるものではないが、以下で説明されるものがある。本発明と関連して開示されるすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、又は工業生産スケールを含む、任意のスケールで実施されることが意図されている。反応は、転換がもたらされるために好適に用いられる試薬と原料に適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者により、分子に存在する官能性が計画された転換と整合性がとれるべきであることが理解されるだろう。これには、本発明の望まれた化合物を得るために、合成ステップの順番を変更し、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断がときには必要とされる。直ちに理解されるように、存在する官能基は、合成の進行中に保護基を有していてもよい。保護基は、それ自体が、ヒドロキシル基やカルボキシ基などの官能基に選択的に付加され外されることが可能な化学的官能基として知られている。この保護基は、化合物がさらされる化学反応条件に対してその官能基を不活性にならしめるために、化合物中に存在している。種々の保護基のいずれも、本発明に用いることができる。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基とターシャリブチルジメチルシリル基がある。本発明に従って用いることのできる、このほかの好適な保護基は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., Wiley & Sons, 1991. 又は、Kocienski, P.J., Protecting Groups, 3rd Ed., Georg Thieme Verag, Stuttgart, 2005. に記載されている。
本発明の化合物は、以下の方法により準備することができる。置換基は、別に定義されない限り、又はこの技術分野で明白でない限り、式(I)と同様である。このほかの代表的な方法は、以下の実験例の部において見出される。
以下に説明されるスキームにおいて、R1、R2、R3、X、及びZは、上記で定義されたとおりである。このほかの変形は、この技術分野の当業者によって、それらが用いられる文脈によって理解される。
このように、スキーム1において、ハロゲン原子Z(Cl、Br、又はI)を有する適切に置換されたピリミジンは、Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、Pd2dba3、Pd(OAc)2、PdCl2dppfなどのパラジウム触媒の化学量論量又は触媒量の存在下において、適切に官能化された3−又は4−置換アニリンとカップリング可能である。通常、塩基(例えば、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu、など)も存在し、反応は適切な溶媒(DCM、THF、DME、DMF、DMAC、CH3CN、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など)中で行われる。さらに、BINAP、ジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリ−tert−ブチルホスフィン、XANTPHOS、トリフェニルアルシンなどのリガンドを添加してもよい。反応は、不活性雰囲気下(N2又はアルゴン)で50〜120℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、12時間で通常は十分であるが約2時間から最大48時間の範囲の時間、適切な温度に維持される(例えば、Yang, B.H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-46 及び Wolfe, J.P.; Tomori, H.; Sadighi, J.P.; Yin, J.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174 を参照)。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、110〜180℃の間の温度で、通常は20分で十分であるが5分から2時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
本発明の別の実施例をスキーム2に示す。C−2に離脱基(Z=Cl又はSMe)を含む4−置換されたピリミジンは、適切に官能化された3−又は4−置換されたアニリンと、加熱下で、ニート又は適切な溶媒中(DCM、THF、DME、DMF、DMAC、CH3CN、DMSO、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など)のいずれかで、カップリング可能である。反応は、不活性雰囲気下(N2又はアルゴン)で70〜190℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、12時間で通常は十分であるが約1時間から最大48時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、110〜180℃の間の温度で、通常は2時間で十分であるが5分から8時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
本発明の別の実施例をスキーム3に示す。この4−置換されたピリミジン(X=Cl、SnMe3)は、適切に置換さえたアリール基と、Zが(X=Clに対して)B(OR)2、Li、MgHal、SnR3、ZnHal、SiR3などの金属又は半金属であり、又はZが(X=SnMe3に対して)Cl、Br、Iなどのハロゲンであってもよいという、金属で触媒されたクロスカップリング条件下で、カップリング可能である。カップリングは、適切な溶媒(例えば、THF、DME、トルエン、MeCN、DMF、H2Oなど)中において、Pd(PPh3)4などの均一触媒によって、又はパラジウム炭素などの不均一触媒によって、促進されてもよい。通常は、K2CO3、NEt3などの塩基もまた、反応混合物中に存在する。CsFなど、このほかの促進剤も用いられてもよい。反応混合物は、室温に維持され、又は30℃から150℃の間の温度に加熱される。反応混合物は、つぎに、通常は18時間で十分であるが約4時間から最大48時間の範囲の時間、適切な温度に維持される(実施例1、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; 2. Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The S tille reaction. Organic Reactions 1997, 50, 1-652 を参照)。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、110〜180℃の間の温度で、通常は20分で十分であるが5分から2時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
本発明の別の実施例をスキーム4に示す。適切に置換されたハロトリアゾール(X=Cl、Br、又はI)は、Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2、Pd2dba3、Pd(OAc)2、PdCl2dppfなどのパラジウム触媒の化学量論量又は触媒量の存在下において、アミン又はアリール環とカップリング可能である。通常、塩基(例えば、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu、など)も存在し、反応は適切な溶媒(DCM、THF、DME、DMF、DMAC、CH3CN、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など)中で行われる。さらに、BINAP、ジ−tert−ブチルホスフィノビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリ−tert−ブチルホスフィン、XANTPHOS、トリフェニルアルシンなどのリガンドを添加してもよい。反応は、不活性雰囲気下(N2又はアルゴン)で50〜120℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、12時間で通常は十分であるが約2時間から最大48時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、110〜180℃の間の温度で、通常は20分で十分であるが5分から2時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
その代わりに、ハロゲン(X=Cl、Br、I)は、熱付加/脱離反応において、アミンによって置換されてもよい。これらの反応は、溶媒としてアミン求核試薬を用いて、又は追加の塩基(例えば、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Et3N、NaOtBu、KOtBu、など)の存在下において化学量論量のアミン求核試薬を用いて、実施されてもよい。反応は適切な溶媒(DCM、THF、DME、DMF、DMAC、CH3CN、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など)中、不活性雰囲気下(N2又はアルゴン)で100〜190℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、12時間で通常は十分であるが約2時間から最大48時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、110〜180℃の間の温度で、通常は1時間で十分であるが1時間から2時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
本発明の化合物の立体異性体は、その対応物よりも、より強力なカンナビノイド受容体拮抗薬である可能性がある。したがって、立体異性体は、本発明に含まれる。必要とされる場合には、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いたHPLCによって、或いは、Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308に記載されているような分離剤を用いた分離又は鏡像異性的に純粋な酸と塩基を用いた分離によって、実施可能である。本発明のキラル化合物は、キラル触媒又はキラル配位子、例えば、Jacobsen, E. Ace. Chem. Res. 2000, 33, 421-431、又は不斉合成の当業者に知られたこのほかのエナンチオ選択的反応とジアステレオ選択的反応及び試薬を用いて直接合成されてもよい。
本発明のこのほかの特徴は、本発明を説明するために与えられ本発明を限定する意図のない、下記の説明と代表的な実施形態の中で明らかになるだろう。
[実施例]
明確に別段の定めをした場合を除き、実験手順は以下の条件下で行った。全ての作業は室温、又は18−25℃の範囲の温度である大気温度で行った。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下(600−4000パスカル:4.5−30mm.Hg)で、60℃までの浴温で行った。反応過程は、薄膜クロマトグラフィー(TLC)によって追跡され、反応時間は例示のためにのみ記載された。全ての最終生成物の構造と純度は、以下の技術の少なくとも1つによって保証される:TLC、質量分析、核磁気共鳴(NMR)スペクトロメトリー、又はHPLC分析。記載のある場合、収率は例示のためのみである。記載のある場合、NMRデータは、主要な特徴的なプロトンのデルタ(δ)値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して100万分の1(ppm)で記載され、望ましい溶媒を用いて400MHzで測定した。標準的な略記を用い、シグナルの形は、s.一重線;d.二重線;t.三重線;m.多重線;br.広幅線;などとした。化学記号は通常の意味を有し、以下の略記を用いた:v(体積)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(等量)。
2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
基本手順A:ハロゲン化アリールからのアリールボロン酸エステルの調製。
4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(4.00g,20mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.60g,26mmol)、Pd(dppf)Cl2(CH2Cl2)(0.82g,1.0mmol)、KOAc(5.89g,60mmol)、及びDMSO(20mL)の混合物は、封管中で、100℃で一晩加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、水で希釈され、酢酸エチルで抽出された(2回)。混合された有機溶液は、無水MgSO4で乾燥され、真空下で濃縮され、油が得られた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 1.37 (s, 12H)。
第II部:
4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
基本手順B:2,4−ジクロロピリミジン(dicholoripyrimidine)と、アリールボロン酸エステル又はアリールボロン酸の鈴木カップリング。
2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(2.47g,10mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(1.64g,11mmol),Pd(PPh3)4(0.58g,0.50mmol),K2CO3(2M水溶液15mL)、及びDME(30mL)の混合物は、Arで10分間パージされた後、封管中で、90℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、EtOAcで抽出された(2回)。混合された有機溶液は、無水MgSO4で乾燥され、真空下で濃縮され、油が得られた。この物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)により精製され、所望の生成物が乳白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H)。
第III部:
3−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
5−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
基本手順C:3−又は5−置換−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの調製。
4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(0.28g,2.0mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(0.18g,2.2mmol)、K2CO3(0.55g,4.0mmol)、及びDMF(2mL)の混合物は、70℃で一晩加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈され、EtOAcで抽出された(3回)。有機溶液は無水MgSO4で乾燥され、真空下で濃縮され、固体が得られた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製され、主生成物として、3−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 2.53 (s, 3H)。さらに、65%EtOAc/ヘキサンを用いた溶離で、副生成物として、5−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 2.59 (s, 3H)。
第IV部:
4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
基本手順D:水素化による4−(3−置換−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンの調製。
3−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(0.24g,1.2mmol)、5%Pt/C、及びMeOH(12mL)の混合物は、室温で、H2雰囲気下で、一晩撹拌された。反応混合物はセリットで濾過され、真空下で濃縮され、さらに精製されることなしに、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.51 (s, 3H)。
第V部
基本手順E:4− 置換アニリンを用いた4−置換−2−クロロピリミジンの置換。
2−エトキシエタノール(1.6mL)中の4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(0.23g,1.0mmol)と4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン(0.17g,1.0mmol)の混合物は、封管中で、190℃で1時間(又は含水2−エトキシエタノールを用いた場合は、120℃で一晩)過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.33 (brs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。MS (ESI) 372.23 (M+H)。
3−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
3−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、3−アミノベンズアミドと2−クロロ−4−フェニルピリミジンを用いて、手順Eに従って得られ、前記2−クロロ−4−フェニルピリミジンは、2,4−ジクロロピリミジンとフェニルボロン酸から、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 291.1 (M+H)。
3−(4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
3−(4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、3−アミノベンズアミドと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンは、N−フェニル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41-7.23 (m, 7H), 7.18-7.16 (dd, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H)。MS (ESI) 382 (M+H)。
N−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンは、N−フェニル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.86 (t, 1H)。MS (ESI) 406 (M+H)。
1−メチル−3−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
1−メチル−3−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドは、3−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドと2−クロロ−4−フェニルピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 295.1 (M+H)。
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンは、N−フェニル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 406 (M+Η)。
N−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−アミン
N−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−1H−インダゾール−6−アミンは、1H−インダゾール−6−アミンと2−クロロ−4−フェニルピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 288.3 (M+H)。
4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−モルホリノベンゾニトリル
基本手順F:第一級アミン又は第二級アミンを用いたフッ化アリールの置換。
DMSO(0.2mL)中の2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(0.037g,0.10mmol)、モルホリン(0.035g,0.40mmol)、及びK2CO3(0.028g,0.20mmol)の混合物は、開始フッ化物がなくなるまで(1〜24時間)、封管中で、190℃で過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。MS (ESI) 439.26 (M+H)。
4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルと1−メチルピペラジンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS (ESI) 452.31 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピペリジン−4−オールを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。MS (ESI) 453.18 (M+H)。
4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピペリジンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 437.27 (M+H)。
4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル
4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピロリジンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (m, 4H)。MS (ESI) 423.29 (M+H)。
2−(ベンジルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(ベンジルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとベンジルアミンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI) 459.19 (M+H)。
2−(ジエチルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(ジエチルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとジエチルアミンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.55 (q, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (t, 6H)。MS (ESI) 425.28 (M+H)。
2−(ジメチルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(ジメチルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとジメチルアミン(THF溶液)を用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)。MS (ESI) 397.30 (M+H)。
2−(イソプロピルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(イソプロピルアミノ)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとイソプロピルアミンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)。MS (ESI) 411.23 (M+H)。
2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピペリジン−3−オールを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (m 1H), 2.72 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。MS (ESI) 453.13 (M+H)。
2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルは、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、手順Aに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 1.37 (s, 12H)。
第II部:
5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルと2,4−ジクロロピリミジン(dicholorrpyrimidine)を用いて、手順Bに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (t, 1H)。
第III部:
2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルと4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.58 (d, 1H)。MS (ESI) 372.20 (M+H)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−モルホリノベンゾニトリル
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−モルホリノベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.31 (M+H)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルと1−メチルピペラジンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。MS (ESI) 452.28 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピペリジン−4−オールを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.80 (brs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。MS (ESI) 453.25 (M+H)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピペリジンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)。MS (ESI) 437.28 (M+H)。
2−(ジエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(ジエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとジエチルアミンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.63 (q, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (t, 6H)。MS (ESI) 425.39 (M+H)。
2−(Tert−ブチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(Tert−ブチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとt−ブチルアミンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.60 (brs, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.15 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。MS (ESI) 425.15 (M+H)。
2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピペリジン−3−オールを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。MS (ESI) 453.16 (M+H)。
2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとピペリジン−3−イルメタノールを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m 1H), 2.55 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.18 (m, 1H)。MS (ESI) 467.27 (M+H)。
2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルと4−ベンジルピペリジン−4−オールを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H)。MS (ESI) 543.12 (M+H)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルと4−フェニルピペリジンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ベンゾニトリル
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルと1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.41 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 4H)。MS (ESI) 495.15 (M+H)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−フェノキシベンゾニトリル
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−フェノキシベンゾニトリルは、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとフェノールを用いて、マイクロ波が照射され、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)。MS (ESI) 446.26 (M+H)。
2−メトキシ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−メトキシ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、K2CO3がない状態で、2−フルオロ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとMeONaを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。MS (ESI) 384.23 (M+H)。
2−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−モルホリノベンゾニトリル
第I部:
4−メトキシ−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
エトキシエタノール(50mL)に2−クロロ−4−メトキシピリミジン(2g,13.8mmol)を含む溶液に、4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン(1.7g,10.6mmol)が添加された。反応物は、75℃で16時間温められ、冷却され、水とEtOAcで希釈された。層を分離させ、水層はEtOAcで抽出された(4回)。混合された有機物は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、これはHPLC分析により均一であり、さらに精製せずに用られた。
第II部:
4−クロロ−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
濃HCl(50mL)中に4−メトキシ−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(4g,14.2mmol)を含む溶液は、HPLC分析で判定したときに開始物質がなくなるまで(〜12時間)、90℃で放置された(aged)。前記反応物は、真空下で濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、これはEt2Oを用いて粉末にされ、真空下で乾燥され、さらに精製せずに用いられた。
粗固体残渣はPOCl3(50mL)に添加され、HPLC分析で判定したときに開始物質がなくなるまで90℃に温められた。得られた溶液は、真空下で加熱され、黄色残渣が得られ、前記黄色残渣はEtOAcに溶解され、慎重に、NaHCO3飽和水溶液で中和された。層は分離され、水層はEtOAcで抽出された(2回)。混合された有機物は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、表題の化合物が淡黄色固体(〜3g)として得られ、これはさらに精製せずに用いられた。
第III部:
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロ−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(3.0g,10.5mmol)、ヘキサメチルジスタンナン(3.3mL,15.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.21g,1.1mmol)、及びTHF(100mL)の混合物は脱気され、アルゴン下で、80℃で12時間加熱された。反応混合物はEtOAcで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンが得られ、さらに精製せずに用いられた。MS (ESI) 417.0 (M+Η)。
第IV部:
2−ブロモ−4−モルホリノベンゾニトリル
2−ブロモ−4−モルホリノベンゾニトリルは、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。MS (ESI) 267.14及び269.17 (M+H)。
第V部:
基本手順G:置換臭化フェニルとアルキルトリメチルスタンナンのスティルカップリング。
THF(2mL)中に、2−ブロモ−4−モルホリノベンゾニトリル(0.080g,0.30mmol)、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミン(0.13g,0.30mmol)、及びPd(PPh3)4(0.035g,0.03mmol)を含む混合物は、封管中で、90℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、黄色固体になるまで濃縮された。前記の物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(85%EtOAc/ヘキサン)により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.30 (M+H)。
2−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
2−ブロモ−5−モルホリノベンゾニトリル
2−ブロモ−5−モルホリノベンゾニトリルは、2−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Fに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 267.07及び269.07 (M+H)。
2−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.31 (M+H)。
2−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−6−モルホリノベンゾニトリル
2−ブロモ−6−モルホリノベンゾニトリル
2−ブロモ−6−モルホリノベンゾニトリルは、2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Fに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 267.02及び268.97 (M+H)。
2−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−6−モルホリノベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−6−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。MS (ESI) 439.27 (M+H)。
4−(ジメチルアミノ)−3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル
3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルは、3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルとジメチルアミン(THF溶液)を用いて、手順Fに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.94 (s, 6H)。MS (ESI) 225.13及び227.10 (M+H)。
4−(ジメチルアミノ)−3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.48 (s, 3H)。MS (ESI) 397.24 (M+H)。
4−(2−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
第I部:
3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール
基本手順H:置換トリアゾールの合成
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールは、チオセミカルバジド、塩化ピバロイル、及び硝酸を用いて、Jones, R. G.; Ainsworth, C. J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 1538に記載された一般的な合成方法によって、得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
第II部:
3−Tert−ブチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3−Tert−ブチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールは、3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾールと4−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて、手順Cに従って、単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 1.47 (s, 9H)。
第III部:
4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、3−tert−ブチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 1.36 (s, 9H)。
第IV部:
4−(2−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルは、4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリルと4−(3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 1.37 (s, 9H)。MS (ESI) 414.30 (M+H)。
2−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
第I部:
2−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)酢酸
基本手順I:マイクロ波を用いたアミノ基によるハロゲンの置換
2−クロロ−4−フェニルピリミジン(0.19g,1.0mmol)、2−(4−アミノフェニル)酢酸(0.38g,2.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL,2.0mmol)、THF(3.0mL)、及び水(1.0mL)の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波(バイオタージ,モデル:イニシエーター)で、160℃で10時間過熱された。反応混合物はエーテルで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、収率77%で、2−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)酢酸が得られた。MS (ESI) 306 (M+H)。
第II部:
ジクロロエタン(10mL)中に2−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)酢酸(90mg,0.3mmol)を含む混合物に、SOCl2(0.08mL,1.2mmol)が滴下しながら添加された。混合物は85℃で1時間還流され、室温まで冷却され、0.5Mアンモニアを含むジオキサン(5mL)で反応を停止させた。混合物は室温で1時間撹拌され、水で希釈された。反応混合物は、EtOAcで抽出された(3回)。混合された有機物は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、粗成生物が得られ、前記粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製され、2−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミドが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.84 (br s, 1H), 3.32 (s, 2H)。MS (ESI) 305 (M+H)。
5−(2−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
第I部:
5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−4−オールを用いて、手順Fに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.44 (d, 1H)。MS (ESI) 281.06及び283.04 (M+H)。
第II部:
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルは、5−ブロモ−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、手順Aに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.40 (brs, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 12H)。MS (ESI) 329.20 (M+H)。
第III部:
5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルと2,4−ジクロロピリミジン(dicholorrpyrimidine)を用いて、手順Bに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.49 (d, 1H)。MS (ESI) 315.10及び317.11 (M+H)。
第IV部:
5−(2−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。MS (ESI) 495.38 (M+H)。
5−(2−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
第I部:
3−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールは、3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾールと4−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて、手順Cに従って、単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 7.91 (d, 2H)。
第II部:
4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
基本手順J:還元による4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンの調製。
3−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(0.51g,1.9mmol)、SnCl2−2H2O(2.14g,9.5mmol)、及びEtOH(4mL)の混合物は、4時間加熱還流された。反応混合物は室温まで冷却され、NaOH(2M水溶液)でpH7−9まで塩基性化された。得られた沈殿物はセリットで濾過され、EtOHで洗浄された。EtOH濾液は真空下で濃縮され、粗残渣は水に溶解され、EtOAcで抽出された(3回)。混合された有機物は乾燥され(MgSO4)、真空下で濃縮され、所望の生成物が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 3.90 (br s, 2H)。
第III部:
5−(2−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 517.21及び519.21 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
基本手順K:3−ブロモ−1−置換−1,2,4−トリアゾールと、アリールボロン酸又はアリールホウ酸の鈴木反応。
5−(2−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル(0.052g,0.10mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(0.037g,0.30mmol)、K2CO3(0.083g,0.60mmol)、Pd(PPh3)4(0.012g,0.01mmol)、トルエン(0.60mL)、及びMeOH(0.15mL)の混合物は、封管中で、マイクロ波照射により、140℃で2時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、黄色固体になるまで濃縮された。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(20%MeOH/CH2Cl2)により精製され、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。MS (ESI) 516.34 (M+H)。
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(5−モルホリノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
4−(5−モルホリノ−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリン
基本手順L:1−アジド−4−ニトロベンゼンからの4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリン誘導体の合成。
1−アジド−4−ニトロベンゼン(0.5g,3.0mmol)、4−((トリメチルシリル)エチニル)モルホリン(1.0g,9.0mmol)、及びトルエン(10mL)の混合物は、封管中で、60℃で24時間過熱された。反応混合物は真空下で濃縮され、4−(1−(4−ニトロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)モルホリンが得られ、前記4−(1−(4−ニトロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)モルホリンは手順Dに従って、さらに還元され、4−(5−モルホリノ−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンが得られた。
第II部:
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(5−モルホリノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(5−モルホリノ−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用い、手順Iに従って得られた。MS (ESI) 478 (M+Η)。
N−(4−(2−(4−(5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(5−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと(1−(4−アミノフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノールを用いて、手順Eに従って得られ、前記(1−(4−アミノフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノールは、1−アジド−4−ニトロベンゼンと3−(トリメチルシリル)プロパ−2−イン−1−オールから、基本手順Lに従って得られた。MS (ESI) 430 (M+Η)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニル)ピリミジン
2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(300mg,1mmol)、NaSMe(78mg,1.1mmol)、及び無水エタノール(5mL)の混合物は、5時間還流された。反応混合物は室温まで冷却され、真空下で濃縮された。残渣は酢酸エチルで希釈され、水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、収率90%で4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルチオメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランが得られた。
手順Bに従って4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルチオメチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランと2,4−ジクロロピリミジンから得られた2−クロロ−4−(4−(メチルチオメチル)フェニル)ピリミジン(240mg,1.0mmol)を含むCH2Cl2と、メタ−クロロ過安息香酸(500mg,3.0mmol)との混合物は、室温で2時間撹拌された後、NaHCO3飽和水溶液で反応を停止させた。層が分離された後、水層はCH2Cl2で抽出された(2回)。混合された有機物はNaHCO3で洗浄され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、収率90%で2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニル)ピリミジンが得られた。
第II部:
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと、手順Lに従って調製された2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニルメチル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+Η)。
N−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−フェニルピリミジンと4−(1H−ピラゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.04 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.49 (d, 2H)。MS (ESI) 314 (M+H)。
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−フェニルピリミジンと4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12- 8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.20 (s, 1H)。MS (ESI) 329 (M+H)。
2−(4−(4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
2−(4−(4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミドは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンと2−(4−アミノフェニル)アセトアミドを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 396 (M+H)。
N−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N,N’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)中で2−(4−(4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミド(200mg,0.5mmol)は、120℃で1.5時間撹拌された。反応混合物は室温まで冷却され、真空下で濃縮された。残渣は、氷酢酸(5mL)とヒドラジン水和物(1mL)で処理され、90℃で1.5時間過熱された。反応混合物は真空下で濃縮され、水で洗浄され、収率90%で、N−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンが得られた。MS (ESI) 420 (M+Η)。
N−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−フェニルピリミジンと4−(1H−ピラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 6.69 (d, 1H)。MS (ESI) 314 (M+H)。
N−(4−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
N−(4−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−フェニルピリミジンと4−(1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.20-7.93 (m, 4H), 7.58-7.54 (m, 4H)。MS (ESI) 316 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンは、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.8-7.7 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 4H)。MS (ESI) 400 (M+H)。
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンと4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 420 (M+Η)。
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.9 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 3.3 (m, 4H)。MS (ESI) 414 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3-8.2 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 3.1 (s, 3H)。MS (ESI) 422 (M+H)。
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−クロロフェニルボロン酸と2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.02 (d, 1H), 3.02 (s, 3H)。
N−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
N−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アニリンと2−クロロ−4−フェニルピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 6H), 7.58-7.57 (m, 3H), 7.48 (d, 1H)。MS (ESI) 315 (M+H)。
2−クロロ−4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
2−クロロ−4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、4−アミノ−2−クロロベンズアミドと2−クロロ−4−フェニルピリミジンを用いて、エトキシエタノール(ethoxylethanol)をジグリムで置き換え、混合物が170℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)。MS (ESI) 325 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られ、前記2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンは、2,4−ジクロロピリミジンと4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランから、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 3.31 (s, 3H)。MS (ESI) 393 (M+H)。
3−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
3−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、3−アミノベンズアミドと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 3.30 (s, 3H)。MS (ESI) 369 (M+H)。
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 3.23 (s, 3H)。MS (ESI) 393 (M+H)。
2−クロロ−4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
2−クロロ−4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、4−アミノ−2−クロロベンズアミドと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、エトキシエタノール(ethoxylethanol)をジグリムで置き換え、混合物が170℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 3.22 (s, 3H)。MS (ESI) 403 (M+H)。
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミン
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−フェニルピリミジン−2−アミンは、アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.85-7.83 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 3.30 (s, 3H)。MS (ESI) 326 (M+H)。
2−(4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミド
2−(4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)アセトアミドは、2−(4−アミノフェニル)アセトアミドと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 383 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 393 (M+Η)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られ、前記2−クロロ−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンは、4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロランと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 393 (M+Η)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−クロロピリミジンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−クロロピリミジンは、2,4−ジクロロピリミジンと2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 359 (M+Η)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 400 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られ、前記2−クロロ−4−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)ピリミジンは、1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 4H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 398 (M+H)。
2−クロロ−4−(4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
2−クロロ−4−(4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、4−アミノ−2−クロロベンズアミドと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンを用いて、エトキシエタノール(ethoxylethanol)をジグリムで置き換え、混合物が170℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 416.2 (M+H)。
tert−ブチル4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラートと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 433 (M+H)。
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(ナフタレン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(ナフタレン−1−イル)ピリミジン−2−アミンは、ナフタレン−1−アミンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 376 (M+H)。
(3−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール
(3−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)メタノールは、(3−アミノシクロヘキシル)メタノールと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 348 (M+H)。
N−シクロヘキシル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−シクロヘキシル−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、シクロヘキサンアミンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 332 (M+H)。
N−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+Η)。
tert−ブチル4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンジルカルバマート
tert−ブチル4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンジルカルバマートは、tert−ブチル4−アミノベンジルカルバマートと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 455 (M+H)。
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−クロロ−2−フルオロアニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 378 (M+H)。
N−シクロプロピル−3−メチル−4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
N−シクロプロピル−3−メチル−4−(4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、4−アミノ−N−シクロプロピル−3−メチルベンズアミドと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 423 (M+H)。
N−(2−クロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(2−クロロフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロアニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 360.2 (M+H)。
N−(4−エトキシフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−エトキシフェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−エトキシアニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。370.2 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、1H−ピラゾール−5−イルボロン酸とN−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−ブロモフェニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、手順Bに従って得られ、前記N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−ブロモフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−ブロモフェニル)−2−クロロピリミジンと4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンから、手順Eに従って調製された。MS (ESI) 381 (M+Η)。
1−(3−(2−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
第I部:
1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
水(15mL)に1−エチル−1−メチル−4−オキソピペリジニウム(3.33g,15mmol)を含む溶液は、3−ブロモアニリン(bromoanaline)(1.1mL,10mmol)、K2CO3(0.14g,1mmol)、及びエタノール(10mL)の還流した混合物に徐々に添加された。混合物は1時間還流され、冷却され、水(10mL)で反応を停止させた。得られた懸濁液は室温で1時間撹拌された後、酢酸エチルで抽出された(2回)。混合された有機物は真空下で濃縮され、粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製され、1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−オンが得られた。
1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−オン(1.5g,6.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.4g,9.4mmol)、Pd(dppf)(0.3g,0.36mmol)、KOAc(1.74g,18mmol)、及びDMSO(8mL)の混合物は、封管中に加えられ、100℃で2時間加熱された。反応混合物は冷却され、水で希釈され、エーテルで抽出された(3回)。混合された有機物は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−オンが得られ、さらに精製せずに次の段階で用いられた。
1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オンは、1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−オンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。
メタノール(5mL)中に1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オン(200mg,0.7mmol)を含む0℃の溶液に、NaBH4(53mg,1.4mmol)が添加された。反応混合物は室温に温められ、TLC分析により測定された。開始物質がなくなると、水で反応を停止させ、反応物はEtOAcで希釈された。層は分離され、有機物は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オールが得られた。
第II部:
1−(3−(2−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オールは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 414 (M+Η)。
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(5−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(5−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(5−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.25-8.15 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 7H), 3.4 (s, 3H)。MS (ESI) 469 (M+H)。
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(4−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.15-8.05 (m, 4H), 7.95 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 3.3 (s, 3H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、1H−ピラゾール−5−イルボロン酸とN−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、手順Bに従って得られ、前記N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−ブロモフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4−ブロモフェニル)−2−クロロピリミジンと4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンから、手順Eに従って調製された。MS (ESI) 381 (M+Η)。
N−(4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 422.1 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−(1H−イミダゾール−1−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 407.1 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−(1H−テトラゾール−1−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 408.9 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、3−(4−アミノフェニル)オキサゾリジン−2−オンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 426.1 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 408.1(M+H)。
N−(4−(2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−(2H−テトラゾール−5−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 409.1 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、2−(4−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オールとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 507.1 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンとN−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、手順Eに従って得られ、前記N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、2,4−ジクロロピリミジンとN−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドから、手順Bに従って調製された。
3−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
3−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)オキサゾリジン−2−オンは、3−(4−アミノフェニル)オキサゾリジン−2−オンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンは、N−4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 418.3 (M+H)。
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンは、N−4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 400.3 (M+H)。
3−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
3−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)オキサゾリジン−2−オンは、3−(4−アミノフェニル)オキサゾリジン−2−オンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンは、4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 436.3 (M+H)。
3−(2−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) xxx (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンは、4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 432.3 (M+H)。
3−(2−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 453.3 (M+H)。
3−(2−(4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 439 (M+Η)。
3’3−(2−(4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
第I部:
4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリン
1−アジド−4−ニトロベンゼン(0.5g,3.0mmol)、臭化プロパルギル(トルエン中に80%)(0.7mL,0.6mmol)、及びトルエン(3mL)の混合物は、封管中で、60℃で24時間過熱された。反応混合物は室温に冷却され、濃縮され、(HPLC分析で判定されたところ)分離できない2種類の異性体である4−(4−(ブロモメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(5−(ブロモメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンが2/1の比率で得られ、これらは水素化され、4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンの混合物が得られた。
第II部:
手順Eによる3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと、4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンの混合物との反応により、分取HPLCで分離される2種類の異性体が得られ、所望の3’3−(2−(4−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 4H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS (ESI) 439 (M+H)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+H)。
N−(4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 401 (M+H)。
3−(2−(4−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
第I部:
4−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリン
1−(4−ニトロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.5g,1.9mmol)とシリカゲル(2.9g)の混合物を含む無水CH3CN(10mL)に、NCS(1.1g,6.7mmol)が添加された。混合物は、80℃で24時間加熱された。反応物は冷却され、濾過され、真空下で濃縮された。得られた粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製され、4−クロロ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (dd, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (dd, 2H)。
4−クロロ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.1g,0.45mmol)を含むエタノール(3mL)溶液に、SnCl2(0.4g,1.8mmol)が分割添加された。懸濁液は85℃で2.5時間温められた後、NaOH(2M)で反応を停止させ、濾過され、濃縮された。残渣はEtOAcに再び溶解させ、食塩水で洗浄された。有機層が分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、4−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンが得られた。
第II部:
3−(2−(4−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(4−クロロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.23-8.02 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.33-3.11 (m, 4H)。MS (ESI) 459 /461 (M+H) (3/1)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと2−クロロ−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンを用いて、手順Eに従って得られ、前記2−クロロ−4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンは、1−メチル−4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 413 (M+Η)。
3−(2−(4−(3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 481.4 (M+H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、4−(5−(トリフルオロメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 494 (M+H)。
3−(2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(2H−テトラゾール−5−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られ、前記3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 426.1 (M+H)。
N−(4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 414 (M+H)。
N−(3−(2−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノフェニル)アセトアミド
塩化アセチル(0.02 mL,0.28mmol)を含むCH2Cl2(1mL)の溶液は、N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン(0.11g,0.28mmol)を含むCH2Cl2(3mL)に、0℃で滴下しながら添加された。反応物は室温に温められ、30分撹拌され、濃縮され、シリカゲルのクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン)で精製され、N−(3−(2−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノフェニル)アセトアミドが得られた。MS (ESI) 457 (M+Η)。
N−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 415 (M+Η)。
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−イミダゾール−1−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンは、4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジンから、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 399 (M+Η)。
3−(4−(4−(3−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
3−(4−(4−(3−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)オキサゾリジン−2−オンは、3−(4−アミノフェニル)オキサゾリジン−2−オンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−ニトロフェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−ニトロフェニル)モルホリンは、4−(3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジンを用いて、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H)。MS (ESI) 463.3 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、基本手順Dに従い、N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミンの水素化により得られた。MS (ESI) 415 (M+Η)。
3−(5−フルオロ−4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
3−(5−フルオロ−4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、3−アミノベンズアミドと2−クロロ−5−フルオロ−4−フェニルピリミジンを用いて、手順Eに従って得られ、前記2−クロロ−5−フルオロ−4−フェニルピリミジンは、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンとフェニルボロン酸を用いて、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 4H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H)。MS (ESI) 309 (M+H)。
4−(5−フルオロ−4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
4−(5−フルオロ−4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドは、4−アミノベンズアミドと2−クロロ−5−フルオロ−4−フェニルピリミジンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.40 (d, 1H)。MS (ESI) 309 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−フェニルピリミジンと4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H)。MS (ESI) 315 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール
ヒドラジン水和物(2.7mL,48.6mmol)を含むEtOH(80mL)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸エチル(6.3mL,48.6mmol)が添加された。反応物は室温で90分間放置され、真空下で濃縮された。粗残渣にEtOH(50mL)と酢酸ホルムアミジン(5.1g,48.6mmol)が添加され、反応物は温められ、3時間還流された。反応物は冷却され、真空下で濃縮され、EtOAc中に添加され、NaHCO3飽和水溶液で洗浄された(2回)。有機層は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、淡黄色油が得られ、前記淡黄色油はさらに精製せずに用いられた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H)。
第II部:
4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、4−フルオロ−1−ニトロベンゼンと3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾールを用いて、手順Cと手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.5 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.0 (br s, 2H)。
第III部:
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.67 (brs, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。MS (ESI) 507.30 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 454.03 (M+H)。
5−(2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
5−(2−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 440.10 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アニリン
4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アニリンは、2−メチル−5−(4−ニトロフェニル)−2H−テトラゾールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H)。
第II部:
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。MS (ESI) 454.14 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)アニリン
4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)アニリンは、1−メチル−5−(4−ニトロフェニル)−1H−テトラゾールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H)。
第II部:
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 454.16 (M+H)。
3−(2−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 440.11 (M+H)。
3−(2−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。MS (ESI) 493.26 (M+H)。
3−(2−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.76 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルとピリジン−3−イルボロン酸を用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 502.32 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI).432.32 (M+H)。
N−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.15 (m, 4H)。MS (ESI) 474.37 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 486.28 (M+H)。
N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.00 (m, 1H)。MS (ESI) 496.17及び498.17 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンとピリジン−4−イルボロン酸を用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。MS (ESI) 495.38 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
4−(1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリン
基本手順M:第二級アミンを用いた3−ブロモ−1−置換−1,2,4−トリアゾールの置換。
3−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(1.35g,5.0mmol)とモルホリン(8.71g,100mmol)の混合物は、封管中で、120℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が茶色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.54 (m, 4H)。MS (ESI) 276.13 (M+H)。
第II部:
4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、4−(1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)モルホリンから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.80 (br s, 2H), 3.51 (m, 4H)。MS (ESI) 246.17 (M+H)。
第III部:
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 503.31 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オール
第I部:
1−(1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オール
1−(1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールは、3−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールとピペリジン−4−オールから、手順Mに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (d, 1H)。MS (ESI) 290.07 (M+H)。
第II部:
1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オール
1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールは、1−(1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (brs, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.51 (d, 1H)。MS (ESI) 260.14 (M+H)。
第III部:
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.20 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 517.26 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと1−メチルピペラジンから、溶媒としてDMSOを用いたK2CO3の存在下で、190℃で一晩、手順Mに従って得られた。所望の生成物は、分取HPLCにより精製され、黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.70 (brs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)。MS (ESI) 516.34 (M+H)。
N−(4−(3−(ジメチルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(ジメチルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンとジメチルアミン(THF溶液)から、溶媒としてDMSOを用いたK2CO3の存在下で、190℃で一晩、手順Mに従って得られた。所望の生成物は、分取HPLCにより精製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.40 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (s, 6H)。MS (ESI) 461.28 (M+H)。
N−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H)。
N−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
基本手順N:5−置換−1(2)H−テトラゾールのアルキル化。
アセトン(5mL)中のN−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン(0.20g,0.50mmol)、MeI(0.71g,5.0mmol)、及びK2CO3(0.35g,2.50mmol)の混合物は、室温で一晩撹拌された。反応混合物は水で希釈され、EtOAcで抽出された(3回)。混合された有機溶液は無水MgSO4で乾燥され、真空下で濃縮され、固体が得られた。前記物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製され、N−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンが主生成物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 415.13 (M+H)。
さらに、60%EtOAc/ヘキサンで溶離され、N−(4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンが副生成物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 415.15 (M+H)。
N−(4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンとヨウ化エチルを用いて、手順Nに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.87 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H)。
N−(4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンとヨウ化エチルを用いて、手順Nに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H)。
N−(4−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと臭化ベンジルを用いて、手順Nに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (m, 7H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 491.14 (M+H)。
N−(4−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと臭化ベンジルを用いて、手順Nに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.58 (d, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 491.16 (M+H)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
N−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、5−メチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 2.52 (s, 3H)。
N−(4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.12 (m, 1H)。
N−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
3−クロロ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3−クロロ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールは、3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾールと4−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて、手順Cに従って単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
第II部:
4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、3−クロロ−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Jに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 3.81 (br s, 2H)。
第III部:
N−(4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。
N−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−Tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
N−(4−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール
3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾールは、チオセミカルバジドと、塩化イソブチリルと、硝酸を用いて、手順Hに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (s, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。
第II部:
3−イソプロピル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3−イソプロピル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールは、3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾールと4−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いて、手順Cに従って単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.43 (d, 6H)。MS (ESI) 233.15 (M+H)。
第III部:
4−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、3−イソプロピル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.41 (d, 6H)。
第IV部:
N−(4−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。
N−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.56 (s, 3H)。MS (ESI) 415.05 (M+H)。
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)プロパン−2−オール
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)プロパン−2−オールは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと2−(4−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オールを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。
N−(4−(2H−テトラゾール−2−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(2H−テトラゾール−2−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(2H−テトラゾール−2−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H)。MS (ESI) 401.01 (M+H)。
N−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(1H−テトラゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H)。MS (ESI) 401.03 (M+H)。
N−(4−(3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
3−エチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
5−エチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
3−エチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールは、4−フルオロ−1−ニトロベンゼンと3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Cに従って主生成物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。
5−エチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールは、4−フルオロ−1−ニトロベンゼンと3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Cに従って副生成物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
第II部:
4−(3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、3−エチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.86 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。
第III部:
N−(4−(3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.89 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。MS (ESI) 428.30 (M+H)。
N−(4−(5−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(5−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリン
4−(5−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンは、5−エチル−1−(4−ニトロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールから、手順Dに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.58 (dd, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)。MS (ESI) 189.20 (M+H)。
N−(4−(5−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(5−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.76 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。MS (ESI) 428.29 (M+H)。
N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−ビニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン(0.024g,0.05mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(0.032g,0.10mmol)、Pd(PPh3)4(0.012g,0.01mmol)、トルエン(0.4mL)、及びDMF(0.1mL)の混合物は、封管中で、マイクロ波照射により、120℃で1時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却された。この物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製され、所望の生成物が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。MS (ESI) 426.29 (M+H)。
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンとフェニルボロン酸を用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H)。
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンとピリジン−3−イルボロン酸を用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.37 (br s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H)。MS (ESI) 477.34 (M+H)。
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンとピリジン−4−イルボロン酸を用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (br s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。MS (ESI) 477.36 (M+H)。
N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。MS (ESI) 491.34 (M+H)。
N−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)。MS (ESI) 491.38 (M+H)。
N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸を用いて、手順Kに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H)。MS (ESI) 507.32 (M+H)。
4−(3−ブロモフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−ブロモフェニル)−2−クロロピリミジン
4−(3−ブロモフェニル)−2−クロロピリミジンは、3−ブロモフェニルボロン酸と2,4−ジクロロピリミジン(dicholorrpyrimidine)を用いて、手順Bに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (t, 1H)。
4−(3−ブロモフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−ブロモフェニル)−2−クロロピリミジンと4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.53 (s, 3H)。
N−(4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
基本手順O:マイクロ波によるブッフバルトアミノ化
4−フェニルピリミジン−2−アミン(70mg,0.4mmol)、tert−ブチル1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルカルバマート(160mg,0.45mmol)、キサントホス(20mg,0.03mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.02mmol)、Cs2CO3(160mg,0.5mmol)、及びDME(1.0mL)の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波(バイオタージ,モデル:イニシエーター)で、100℃で30分間過熱された。反応混合物は、セリットで濾過され、酢酸エチルで洗浄され、真空下で濃縮された。得られた粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製され、tert−ブチル2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)エチルカルバマートが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (dd, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 1H)。MS (ESI) 445 (M+H)。
前記カルバマートは、CH2Cl2(5mL)とトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物中で加水分解され、表題の化合物であるN−(4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンが得られた。MS (ESI) 345 (M+H)。
N−メチル−1−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミド
N−メチル−1−(4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)メタンスルホンアミドは、2−クロロ−4−フェニルピリミジンと1−(4−アミノフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミドを用いて、手順Oに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.50 (d, 3H)。MS (ESI) 355 (M+H)。
N−(4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−(3−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N−フェニルアニリンとtert−ブチル1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルカルバマートを用いて、手順Oに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.33 (br s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.90 (t, 1H)。(MS (ESI) 436 (M+H)。
5−フルオロ−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
5−フルオロ−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと2−クロロ−5−フルオロ−4−フェニルピリミジンを用いて、手順Oに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 7.62-7.60 (m, 3H), 3.86 (s, 3H)。MS (ESI) 347 (M+H)。
3−クロロ−4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミド
第I部:
メチル3−クロロ−4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾアート
メチル3−クロロ−4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾアートは、2−クロロ−4−フェニルピリミジンとメチル4−アミノ−3−クロロベンゾアートを用いて、手順Oに従って得られた。
第II部:
トリメチルアルミニウム(ヘキサン中に0.8mL,2.0mmol,2.5M)は、アルゴン下で、室温で、アンモニアを含むジオキサン溶液(4mL,0.5mmol)に徐々に添加された。室温で15分間撹拌した後、3−クロロ−4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンゾアート(0.67g,2.0mmol)を含むCH2Cl2が、徐々に添加された。HPLC分析により判定したとき前記エステルがなくなるまで、前記混合物は、室温で撹拌された。1NのHClで反応を停止させ、層が分離された。水層はCH2Cl2で抽出され(2回)、混合された有機物は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、(3−クロロ−4−(4−フェニルピリミジン−2−イルアミノ)ベンズアミドが得られた。MS (ESI) 325 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(3−ブロモフェニル)−2−クロロピリミジンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 473 (M+Η)。
4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
基本手順P:マイクロ波によるブッフバルトアミノ化修飾。
[4−(ジメチルアミノ)フェニルボロン酸と2,4−ジクロロピリミジン(dicholorpyrimidine)から、手順Bに従って得られた]4−(2−クロロピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルアニリン(50mg,0.2mmol)、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリン(45mg,0.25mmol)、ダヴェホス(Davephos)(3mg,0.006mmol)、Pd2(dba)3(2mg,0.002mmol)、NaOtBu(30mg,0.28mmol)、及びDME(1.0mL)の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波で、140℃で30分間加熱された。反応混合物は冷却され、セリットのパッドで濾過され、酢酸エチルで洗浄され、真空下で濃縮された。粗残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製され、4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12-8.08 (m, 4H), 8.78 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (s, 6H)。MS (ESI) 372 (M+H)。
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−p−トリルピリミジン−2−アミン
N−(4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−p−トリルピリミジン−2−アミンは、4−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンと2−クロロ−4−p−トリルピリミジンを用いて、手順Pに従って得られ、前記2−クロロ−4−p−トリルピリミジンは、p−トリルボロン酸と2,4−ジクロロピリミジン(dicholorpyrimidine)を用いて、手順Bに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS (ESI) 343 (M+H)。
N−(4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンとtert−ブチル1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチルカルバマートを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 423 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−ニトロフェニル)モルホリン
4−(3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンは、4−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)モルホリンとビス(ピナコラト)ジボロンから、手順Aに従って、収率90%で調製された。
4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−ニトロフェニル)モルホリンは、4−(3−ニトロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンと2,4−ジクロロピリミジン(dicholorpyrimidine)から、手順Bに従って調製された。
第II部:
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−ニトロフェニル)モルホリンと4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.1 (br s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H)。MS (ESI) 445 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンとヨードベンゼンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 491 (M+Η)。
3−(2−(4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
第I部:
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−ブロモ−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルとモルホリンから、手順Mに従って、収率81%で調製された。
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、2,4−ジクロロピリミジンと3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルから、手順Bに従って調製され、前記3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルは、3−ブロモ−5−モルホリノベンゾニトリルとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、手順Aに従って合成された。
第II部:
3−(2−(4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アニリンと3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 426 (M+H)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−3’−モルホリノ−5’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−3−アミン
第I部:
4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン
4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリンは、1−ブロモ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンとモルホリンを用いて、手順Fに従って得られた。
第II部:
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリンとN−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、基本手順Gに従って得られた。MS (ESI) 498 (M+H)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Gに従って得られ、前記4−(3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンは、1−ブロモ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンとモルホリン(morphline)から、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 482 (M+Η)。
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルは、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルとジメチルアミン(TΗF溶液)から、手順Fに従って調製された。MS (ESI) 397 (M+Η)。
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−ブロモ−5−モルホリノベンゾニトリルとN−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 439 (M+Η)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリンと4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンは、2,4−ジクロロピリミジン(dicholorrpyrimidine)と4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンから、手順Bに従って調製された。前記4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンは、ビス(ピナコラト)ジボロンと4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)モルホリンから、手順Aに従って合成され、前記4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)モルホリンは、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンとモルホリンから、手順Fに従って調製された。MS (ESI) 418 (M+Η)。
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(ナフタレン−1−イルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(ナフタレン−1−イルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(フェニルアミノ)フェニル)ピリミジン−2−アミンと1−ブロモナフタレンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 541 (M+Η)。
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−5−ブロモベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−(4−アリルピペラジン−1−イル)−5−ブロモベンゾニトリルは、1−アリルピペラジンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、手順Fに従って調製された。MS (ESI) 478 (M+Η)。
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルは、1−メチルピペリジン−4−アミンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、手順Fに従って調製された。MS (ESI) 466 (M+Η)。
3−(2−メトキシエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(2−メトキシエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(2−メトキシエチルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(2−メトキシエチルアミノ)ベンゾニトリルは、2−メトキシエタンアミンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 427 (M+H)。
3−(シクロヘキシルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(シクロヘキシルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(シクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(シクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルは、シクロヘキサンアミンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 451 (M+Η)。
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルは、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+Η)。
3−(イソプロピルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(イソプロピルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルは、プロパン−2−アミンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 411 (M+Η)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:4−(3−ブロモ−4−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリン
封管中の2,4−ジブロモ−1−フルオロベンゼン(1.0g,4.0mmol)、NaSMe(0.33g,4.8mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,4.0mmol)、及びジメチルアセトアミド(3mL)の混合物は、100℃で12時間加熱された。反応混合物は冷却され、EtOAcで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、粗残渣が得られ、前記粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製され、(2,4−ジブロモフェニル)(メチル)スルファンが得られた。
4−(3−ブロモ−4−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンは、モルホリンと2,4−ジブロモ−1−(メチルスルホニル)ベンゼンを用いて、手順Oに従って得られ、前記2,4−ジブロモ−1−(メチルスルホニル)ベンゼンは、(2,4−ジブロモフェニル)(メチル)スルファンから、実施例43に記載の手順に従って調製された。
第II部:
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(2−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと4−(3−ブロモ−4−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 492 (M+Η)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4’−(メチルスルホニル)−3’−モルホリノビフェニル−3−アミン
第I部:
4−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリン
2,4−ジブロモ−1−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.3g,0.96mmol)及びモルホリン(0.25g,2.9mmol)の混合物を含むDMEは、90℃で16時間加熱され、冷却され、真空下で濃縮された。粗残渣はEtOAc中に溶解され、食塩水で洗浄された(2回)。有機層は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、前記固体は、HPLCとLC/MS分析により位置異性体の〜1:1混合物であった。前記残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製され、4−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンがほぼ無色の固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.2 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 3.8-3.6 (m, 4H), 3.4 (s, 3H), 3.1-2.9 (m, 4H)。MS (ESI) 322.1, 320.1 (M+H)。
第II部:
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4’−(メチルスルホニル)−3’−モルホリノビフェニル−3−アミンは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと4−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 492 (M+Η)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ビフェニル−3−カルボニトリル
第I部:
5−ブロモビフェニル−3−カルボニトリル
基本手順Q:3,5−ジブロモベンゾニトリルの鈴木反応
3,5−ジブロモベンゾニトリル(0.58g,2.2mmol)、フェニルボロン酸(0.24g,2.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.23g,0.1mmol)、K2CO3(3mL 2M水溶液)、及びDME(3mL)の混合物は、脱気され、アルゴン下で、95℃で12時間加熱された。反応混合物は、EtOAcで希釈され、水で洗浄された。水層は、酢酸エチルで抽出された(2回)。混合された有機物は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、粗生成物が得られ、前記粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製され、5−ブロモビフェニル−3−カルボニトリルが得られた。
第II部:
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ビフェニル−3−カルボニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと5−ブロモビフェニル−3−カルボニトリルを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 430 (M+Η)。
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、ピペリジンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 437 (M+H)。
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、ピロリジンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 423 (M+Η)。
3−シクロプロピル−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−シクロプロピル−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−シクロプロピルベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−シクロプロピルベンゾニトリルは、3,5−ジブロモベンゾニトリルとシクロプロピルボロン酸を用いて、基本手順Qに従って調製された。MS (ESI) 394 (M+Η)。
3’3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル
3’3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリルは、3,5−ジブロモベンゾニトリルとピリジン−2−アミンを用いて、基本手順Oに従って調製された。MS (ESI) 446 (M+Η)。
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(ピリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(ピリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルは、3,5−ジブロモベンゾニトリルとピリジン−4−アミンを用いて、基本手順Oに従って調製された。MS (ESI) 446 (M+Η)。
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(フェニルアミノ)ベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(フェニルアミノ)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(フェニルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(フェニルアミノ)ベンゾニトリルは、3,5−ジブロモベンゾニトリルとアニリンを用いて、基本手順Oに従って調製された。MS (ESI) 445 (M+Η)。
3−(4−フルオロフェノキシ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
3−ブロモ−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル
N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中に4−フルオロフェノール(0.3g,2.7mmol)、3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(0.53g,2.7mmol)、K2CO3(1.1g,8.0mmol)を含む混合物は、160℃で3時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、EtOAcと水で希釈された。有機層は分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製され、3−ブロモ−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾニトリルが得られた。
第II部:
3−(4−フルオロフェノキシ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 464 (M+Η)。
3−(ジエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(ジエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(ジエチルアミノ)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(ジエチルアミノ)ベンゾニトリルは、ジエチルアミンと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 425 (M+Η)。
3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、ピペリジン−4−オールと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+Η)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、ピペリジン−3−オールと3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+Η)。
1−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸
第I部:
1−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸
3−ブロモ−5−フルオロベンゾニトリル(1.6g,7.8mmol)、ピペリジン−4−カルボン酸(2.6g,12.0mmol)、トリエチルアミン(4.0mL,28.5mmol)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)の混合物は、封管中で、130℃で48時間加熱された。反応混合物は、EtOAcと水で希釈された。有機層は分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、粗残渣(reside)が得られ、前記粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)により精製され、1−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸が得られた。
第II部:
1−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボン酸は、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと1−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸を用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 481 (M+Η)。
メチル1−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート
第I部:
メチル1−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペリジン−4−カルボキシラート
1−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.1g,3.6mmol)を含むトルエン(4mL)とメタノール(2mL)の溶液に、TMSCHN2(Et2O中に2M,3.5mL,7.0mmol)が、室温で滴下されながら添加された。1時間後、酢酸(〜0.1mL)で反応を停止させ、反応物はEtOAcで希釈され、NaHCO3飽和水溶液で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され(MgSO4)、濃縮され、メチル1−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペリジン−4−カルボキシラートが収率〜100%で得られた。
第II部:
メチル1−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキシラートは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンとメチル1−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペリジン−4−カルボキシラートを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 495 (M+Η)。
4−(3,4−ジフルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
4−(5−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)モルホリン
5−ブロモ−1,2,3−トリフルオロベンゼン(2.5g,11.8mmol)、モルホリン(1.0mL,11.8mmol)、K2CO3(1.6g,11.8mmol)、及びDMSO(2mL)の混合物は、封管中で、90℃で2.5時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、水で希釈された。得られた無色の沈殿物は濾過され、水で洗浄され、真空下で乾燥され、4−(5−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)モルホリンが収率76%で得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.91-6.87 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 4H)。
第II部:
4−(3,4−ジフルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと5−ブロモ−1,2,3−トリフルオロベンゼンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 450 (M+Η)。
2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−6−モルホリノベンゾニトリル
2−フルオロ−4−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−6−モルホリノベンゾニトリルは、N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンと4−ブロモ−2−フルオロ−6−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Gに従って得られ、前記4−ブロモ−2−フルオロ−6−モルホリノベンゾニトリルは、モルホリンと4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例210に記載した手順に従って調製された。MS (ESI) 457 (M+Η)。
4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジンと4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 409.1 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジンと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 486.2 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オール
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールは、2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 494.2 (M+H)。
1−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
1−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オールは、1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 509.3 (M+H)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 516.3 (M+H)。
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルと4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 496.2 (M+H)。
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 468.3 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 499.2 (M+H)。
N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 484.3 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オール
1−(1−(4−(4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 492.2 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミン
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−フェニルピリミジン−2−アミンは、4−フェニルピリミジン−2−アミンと4−フェニルピリミジン−2−アミンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 343.3 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 428.3 (M+H)。
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−クロロピリミジンと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 427.3 (M+H)。
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−クロロピリミジンと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 387.3 (M+H)。
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)ピリミジン−2−アミンは、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−クロロピリミジンと4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 359.1 (M+H)。
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 418.1 (M+H)。
4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 536.1 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 496.2 (M+H)。
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
第I部:
tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、(Boc)2Oと1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジンを用いて、基本手順Xに従って得られ、前記1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジンは、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンとピペラジンから、基本手順Fに従って調製された。
第II部:
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第III部:
tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
第IV部:
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 585.2 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン
第I部:
tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(210mg,0.54mmol)を含むCH2Cl2(2mL)の溶液に、TFA(2mL)が添加された。反応物は室温で2時間放置された後、真空下で濃縮された。
粗残渣はCH2Cl2に添加され、アセトン(313mg,5.4mmol)を添加した後に、NaBH(OAc)3(172mg,0.81mmol)が添加された。室温で18時間撹拌された後、さらにアセトン(313mg)とホウ化水素(172mg)が添加された。さらに4時間後、逆相HPLC分析により判定したところ、開始物質はなくなっていた。反応物はEtOAcとNaHCO3飽和水溶液で希釈され、層が分離された。有機層は乾燥され(MgSO4)、濃縮され、表題の化合物が得られ、前記化合物はさらに精製されずに用いられた。MS (ESI) 335.1 (M+H)。
第II部:
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 487.2 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンと4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 566.2 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
実施例230の生成物を含むCH2Cl2の溶液に、TFAが添加された。反応物は室温で2時間放置された後、真空下で濃縮され、表題の化合物がTFA塩として得られた。MS (ESI) 485.1 (M+H)。
3−(5−フルオロ−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(5−フルオロ−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンと3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Oに従って得られ、前記3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジンと3−モルホリノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルから、手順Bに従って調製された。MS (ESI) 511.1 (M+H)。
3−(2−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 471.2 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(ジメチルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(ジメチルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 468.3 (M+H)。
N−(4−(3−(ジメチルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(ジメチルアミノ)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンと1−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 511.3 (M+H)。
3−(2−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
第I部:
3−(2−(4−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−ブロモアニリンを用いて、手順Eに従って得られた。
第II部:
3−(2−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−(4−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸を用いて、手順Bに従って得られた。MS (ESI) 465.2 (M+H)。
4−(3,5−ジクロロフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
基本手順R:置換クロロピリミジンとボロン酸の鈴木カップリング
4−クロロ−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン(0.050g,0.17mmol)、3,5−ジクロロフェニルボロン酸(0.037g,0.17mmol)、Pd(PPh3)4(0.035g,0.03mmol)、及び2MのK2CO3(0.52mL)の混合物を含むDME(2mL)は、マイクロ波で、110℃で1時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、有機層は分離され、蒸発させた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(85%EtOAc/ヘキサン)により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.0 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI) 397.30 (M+H)。
4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて、手順Rに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。MS (ESI) 377.15 (M+H)。
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルボロン酸を用いて、手順Rに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI) 373. (M+H)。
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピコリノニトリル
5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピコリノニトリルは、6−シアノピリジン−3−イルボロン酸を用いて、手順Rに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 9.38 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI) 355.20 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン
(1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジンは、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンとピペラジンを用いて、基本手順Fに従って得られた。
第II部:
tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
基本手順S:ピペラジンのBoc保護。
(Boc)2O(10.7g,49mmol)は、0℃で、(1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン(12.7g,49mmol)を含むCH3CN(30mL)の混合物に添加された。得られた混合物は、室温まで温められ、1時間撹拌された。真空下でCH3CNが除去され、所望の生成物であるtert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートが、定量的収率で得られた。
第III部:
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第IV部:
tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
第V部:
2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン
基本手順T:Boc基の脱保護。
カルバマートtert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.58g,2mmol)を含むCH2Cl2(5mL)とトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物は、室温で一晩撹拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化された。前記水溶液はEtOAcで抽出され、前記EtOAcは分離され、無水MgSO4で乾燥され、真空下で濃縮され、表題の化合物である2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンが得られた。
第V部:
2−クロロ−4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジン
基本手順U:エチルアルデヒドを用いた2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジンの還元的アミノ化。
2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)ピリミジン(0.29g,1mmol)とエチルアルデヒド(0.13g,3mmol)は、ジクロロエタン(10mL)中で混合された後、NaBH(OAc)3(0.64g,3mmol)が添加された。室温で、アルゴン下で一晩撹拌された後、飽和NaHCO3で反応を停止させ、反応混合物はEtOAcで抽出された。有機層は分離され、無水MgSO4で乾燥され、真空下で濃縮され、所望の生成物である2−クロロ−4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジンが得られた。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジンと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d9.72 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。MS (ESI) 473 (M+H)。
4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジンと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、基本手順Oに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ. 9.75 (br s, 1H), 9.41 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.42-4.19 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 4H), 1.21 (t, 3H)。MS (ESI) 513 (M+H)。
4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジンと4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンから、基本手順Oに従って得られた。MS (ESI) 552 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートと4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。
得られたカルバマートは、基本手順Xに従って脱保護され、表題の化合物である4−(3−フルオロ−5−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンが得られた。MS (ESI) 524 (M+Η)。
3−(ピペラジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
3−ブロモ−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−ブロモ−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルは、ピペラジンと1−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Fに従って得られた。
第II部:
tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、(Boc)2Oと1−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Sに従って得られた。
第III部:
tert−ブチル4−(3−シアノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−シアノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第IV部:
tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−シアノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
第V部:
tert−ブチル4−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。
得られたカルバマートは、基本手順Xに従って脱保護され、化合物3−(ピペラジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ. 9.48 (s, 1H), 8.86 (br s, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 4H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.33-3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 492 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリル
第I部:
tert−ブチル4−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−(3−シアノ−5−(2−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートは、tert−ブチル4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−シアノフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートと4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。
得られたカルバマートは、基本手順Xに従って脱保護され、表題の化合物である3−(2−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−(ピペラジン−1−イル)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.85 (br s, 2H), 8.81-8.80 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 4H)。MS (ESI) 531 (M+H)。
3−(2−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロアニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。MS (ESI) 471 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロアニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。MS (ESI) 464 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロフェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロアニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。MS (ESI) 514 (M+Η)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、1−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−3−オールを用いて、基本手順Fに従って得られた。
第II部:
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルは、3−ブロモ−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第III部:
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、基本手順Eに従って得られた。MS (ESI) 454 (M+H)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Eに従って得られた。MS (ESI) 524 (M+H)。
3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
3−ブロモ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−ブロモ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、1−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−4−オールを用いて、基本手順Fに従って得られた。
第II部:
3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルは、3−ブロモ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第III部:
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルは、3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Eに従って得られた。MS (ESI) 537 (M+H)。
1−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
第I部:
1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールは、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンとピペリジン−4−オールを用いて、基本手順Fに従って得られた。
第II部:
1−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−オール
1−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−4−オールは、3−ブロモ−5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第III部:
1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールは、3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
1−(3−フルオロ−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−4−オールは、1−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順に従って得られた。MS (ESI) 530 (M+H)。
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
3−ブロモ−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリン
3−ブロモ−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンは、1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンとジメチルアミンを用いて、基本手順Fに従って得られた。
第II部:
3−フルオロ−N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
3−フルオロ−N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンは、3−ブロモ−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第III部:
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリン
3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンは、3−フルオロ−N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順に従って得られた。MS (ESI) 474 (M+Η)。
3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
第I部:
2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニルアミノ)エタノール
2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニルアミノ)エタノールは、1−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリルと2−アミノエタノールを用いて、基本手順Fに従って得られた。
3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニルアミノ)エタノールとN−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、基本手順Gに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS (ESI) 413 (M+H)。
4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
第I部:
1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−シクロプロピルピペラジン
1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペラジン(2.91g,11mmol)を含むMeOH(50mL)の混合物に、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(13.5mL,67.2mmol)、酢酸(6.5mL,112mmol)、及びNaBCNH4(THF中に1.0M)(51mL,50.4mmol)が添加された。得られた混合物は70℃で一晩加熱され、真空下で濃縮され、粗残渣が得られ、前記粗残渣はEtOAcで希釈され、1NのNaOHで洗浄された後、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、無水MgSO4で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮され、所望の1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−シクロプロピルピペラジンが、定量的収率で得られた。
第II部:
1−シクロプロピル−4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン
1−シクロプロピル−4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンは、1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−シクロプロピルピペラジンとビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、基本手順Aに従って得られた。
第III部:
2−クロロ−4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジン
2−クロロ−4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジンは、1−シクロプロピル−4−(3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Bに従って得られた。
表題の生成物である4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジンと4−(3−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.10-2.89 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H)。MS (ESI) 525 (M+H)。
4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−フルオロフェニル)ピリミジンと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、基本手順Oに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.75-2.91 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H)。MS (ESI) 485 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
基本手順V:ブロモピリジンと3−ブロモ−1−置換−1,2,4−トリアゾールのワンポットスティル反応。
2−ブロモ−5−メチルピリジン(0.034g,0.20mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.066g,0.20mmol)、Pd(PPh3)4(0.023g,0.04mmol)、及びトルエン(0.40mL)の混合物は、封管中で、130℃で1時間過熱した。反応混合物は室温まで冷却され、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン(0.060g,0.12mmol)とPd(PPh3)4(0.023g,0.04mmol)が添加され、封管中で、150℃で2.5時間再加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、茶色油となるまで濃縮された。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製され、所望の生成物が白色固体として得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
1−(5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オール
1−(5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オールは、1−(5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オールとN−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 506.20 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルとヨウ化エチルを用い、溶媒としてDMFを用いて、手順Nに従って得られた。MS (ESI) 537.29 (M+H)。
1−(5−(2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オール
1−(5−(2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オールは、1−(5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オールと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 591.26 (M+H)。
1−(5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オール
1−(5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オールは、1−(5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−3−オールと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 583.25 (M+H)。
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 477.39 (M+H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 502.38 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−6−メトキシピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 525.34 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(3−メトキシピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−3−メトキシピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 525.30 (M+H)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンと4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 492.30 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オール
1−(1−(4−(4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 577.24 (M+H)。
4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンと4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 555.31 (M+H)。
N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(メチルスルホニル)フェニル)モルホリンと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 569.32 (M+H)。
6−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ニコチノニトリル
6−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ニコチノニトリルは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと6−ブロモニコチノニトリルを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 520.28 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 563.31 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オール
1−(1−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 499.32 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−5−フルオロピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−4−メトキシピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 525.38 (M+H)。
N−(4−(3−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(3−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−3−クロロピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 529.32 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−フルオロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−クロロ−4−フルオロピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 513.35 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(3−フルオロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−クロロ−3−フルオロピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オール
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 517.29 (M+H)。
(6−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メタノール
(6−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)メタノールは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと(6−クロロピリジン−3−イル)メタノールを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 525.37 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 563.29 (M+H)。
N−(4−(3−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−5−クロロピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 529.28 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと1−(1−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 524.23 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 538.27 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 509.42 (M+H)。
N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 485.32 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 503.30 (M+H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 510.26 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 524.29 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オール
1−(1−(4−(4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 499.28 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オール
1−(1−(4−(4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 517.27 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 524.23 (M+H)。
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、5−(2−クロロピリミジン−4−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−3−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 538.63 (M+H)。
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 478.00 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 496.06 (M+H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(2−(ピリジン−3−イル)−2H−テトラゾール−5−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 503.04 (M+H)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 516.37 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 516.41 (M+H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(3−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記手順Eではメチル基がその場で脱離した。MS (ESI) 509.26 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 538.23 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 531.24 (M+H)。
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られ、前記手順Eではメチル基がその場で脱離した。MS (ESI) 484.28 (M+H)。
3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−ブロモ−5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルとN−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 467.23 (M+H)。
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 474.35 (M+H)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 530.35 (M+H)。
N−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 498.30 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 523.34 (M+H)。
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(ジメチルアミノ)−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(ジメチルアミノ)ベンゾニトリルと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Oに従って得られた。MS (ESI) 481.31 (M+H)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 530.33 (M+H)。
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンと4−(3−モルホリノ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 461.27 (M+H)。
1−(1−(4−(4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オール
1−(1−(4−(4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンと1−(1−(4−アミノフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 475.24 (M+H)。
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンと4−(3−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 489.22 (M+H)。
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンと4−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 467.32 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
3−(2−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリル
3−(2−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 516.42 (M+H)。
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−(ジメチルアミノ)−5−フルオロフェニル)−N−(4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルアニリンと4−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 467.35 (M+H)。
3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルとN−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(トリメチルスタンニル)ピリミジン−2−アミンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 439.29 (M+H)。
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 418.28 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−4−メチルピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−5−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 537.34 (M+H)。
N−(4−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N−(4−(2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドは、N−(4−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)メタンスルホンアミドと4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 506.21 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(ピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−(トリメチルスタンニル)ピリジンを用いて、溶媒としてトルエン/DMFを用い、手順Gに従って得られた。MS (ESI) 495.34 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(2−メチルピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−2−メチルピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
N−(4−(3−(5−クロロピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(5−クロロピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと3−ブロモ−5−クロロピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 529.30/531.28 (M+H) (Cl同位体)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 563.32 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−6−メチルピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 509.41 (M+H)。
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、2−クロロ−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンと4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 407.22 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−3−メチルピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)−N−(4−(3−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、N−(4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンと2−ブロモ−4−メチルピリジンを用いて、手順Vに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
3−モルホリノ−5−(2−(4−(ピリジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
3−モルホリノ−5−(2−(4−(ピリジン−4−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、ピリジン−4−イルボロン酸と3−(2−(4−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Kに従って得られ、前記3−(2−(4−ブロモフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルは、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−モルホリノベンゾニトリルと4−ブロモアニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 435.67 (M+H)。
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 446.34 (M+H)。
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−クロロピリミジンと4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Eに従って得られた。MS (ESI) 472.28 (M+H)。
N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)フェニル)モルホリンと4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Qに従って得られた。MS (ESI) 512.33 (M+H)。
N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンと4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Qに従って得られた。MS (ESI) 580.33 (M+H)。
N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミン
N−(4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−4−(3−フルオロ−5−モルホリノフェニル)ピリミジン−2−アミンは、4−(3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−5−フルオロフェニル)モルホリンと4−(3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アニリンを用いて、手順Qに従って得られた。MS (ESI) 530.31 (M+H)。
生物学
本発明の化合物は、c−Jun N−末端キナーゼ(例えば、JNK−1、JNK−2及びJNK−3)、特に、JNK−1及びJNK−3の阻害剤であることが期待される。c−Jun N−末端キナーゼアッセイは当業者に知られ、本発明の化合物をテストするために用いられる場合がある。かかるアッセイの例は以下に説明される。
JNK3アルファ1の発現及び精製
JNK3アルファ1の39番目ないし422番目のアミノ酸を発現する切断型JNK3アルファ1(pDestl4_JNK3アルファl_39−422)発現プラスミドコンストラクトは、以下の条件下、大腸菌株BL21(DE3)(インビトロジェン)で発現された。50mg/mLのアンピシリン(シグマ)を補充したルリア・ブロス(インビトロジェン)中で増殖された対数期の培養物5mLは同一の培地500mLに移され、30°Cで240rpmにて振盪して増殖された。吸光度(A600)が0.8で、前記培養物は0.8mM(最終濃度)のイソプロピルチオ−b−D−ガラクトシド(IPTG)(インビトロジェン)で誘導され、30°Cで240rpmにて振盪してさらに2時間増殖され、4°Cで3000xgの遠心分離によって回収された。細胞ペレットは、10mLのB−per溶解液(ピアス)及び1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(ロシュ・バイオサイエンス)に再懸濁され、10分間氷上で溶解された。前記細胞溶解物は、4°Cで30分間20000xgにて遠心分離された。前記溶解物は緩衝液A(20mM HEPES pH7.0、10% グリセロール、2mM DTT)で10倍に希釈され、ファスト・フロー・セファロースSPカラム(GEヘルスケア)5mLに適用された。前記カラムはカラム8本分の緩衝液Aで洗浄され、0−1M NaClの直線勾配があるカラム10本分の緩衝液Aで溶出された。採取された分画はポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)によって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン(see blue stain)(インビトロジェン)によって可視化された。JNK3アルファ1を含む分画は貯蔵され、緩衝液Aで10倍に希釈され、モノsカラム(GEヘルスケア)1mL上に装填された。前記カラムはカラム8本分の緩衝液Aで洗浄され、0−1M NaClの直線勾配があるカラム10本分の緩衝液Aで溶出された。採取された分画はPAGEによって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン(インビトロジェン)によって可視化された。JNK3アルファ1を含む分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス(ミリポア)を用いて濃縮された。濃縮された試料はゲル濾過カラム上に装填され、採取された前記分画は、前述のようにPAGE及びシー・ブルー・ステインによって解析された。JNK3アルファ1を含む分画は純度95%よりも高い純度であると推定された。これらの分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス(ミリポア)を用いて10mg/mLに濃縮され、−80°Cで保存された。
バイオイーズ−ATF−2(1−115)の発現及び精製
BirA遺伝子を含むコンストラクト(アビディティー)とともに、バイオイーズ−ATF−2−Flag発現コンストラクト(pdestl4_Bio_ATF−2_l−l15_Flag)は、以下の条件下、大腸菌株BL21(DE3)(インビトロジェン)で発現された。50mg/mLのアンピシリン(シグマ)と、50mg/mLのクロラムフェニコール(シグマ)とを補充したルリア・ブロス(インビトロジェン)中で増殖された対数期の培養物5mLは同一の培地500mLに移され、30°Cで240rpmにて振盪して増殖された。吸光度(A600)が0.8で、D−ビオチンが前記培養物に添加された(最終濃度50μM)。その後、前記培養物は、0.8mM(最終濃度)のイソプロピルチオ−b−D−ガラクトシド(IPTG)(インビトロジェン)で誘導され、30°Cで240rpmにて振盪してさらに2時間増殖され、4°Cで3000xgの遠心分離によって回収された。細胞ペレットは、10mLのB−per溶解液(ピアス)及び1×プロテアーゼ阻害剤カクテル(ロシュ・バイオサイエンス)に再懸濁され、10分間氷上で溶解された。その後、細胞溶解物は、4°Cで30分間20000xgにて遠心分離された。前記溶解物は緩衝液B(20mM HEPES pH7.0、150mM NaCl)で10倍に希釈され、Flag M2カラム(シグマ)5mLに適用された。前記カラムはカラム10本分の緩衝液Bで洗浄され、Flagペプチド(100μg/mL)での競合作用を介して溶出された。採取された分画はポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)によって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン(インビトロジェン)によって可視化された。バイオイーズ−ATF−2−Flagを含む分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス(ミリポア)を用いて濃縮され、−80°Cで保存された。
JNK3アルファ1の活性化
JNK3アルファ1酵素はLisnock Jら(2000)によって説明されたように活性化された。JNK3アルファ1(250nM)の酵素は、0.1mM Na3VO4、10mM MgCl2、2mM DTT、20mM b−グリセロリン酸(シグマアルドリッジ)を含む25mM HEPES、pH 7.4中の100nM GST−MKK4と、50nM GST−MKK7(アップステート・バイオテクノロジー)と、200μM ATPとを用いて30°Cで2時間インキュベーションされた。リン酸化されたJNK3アルファ1は適切な濃度に希釈され、酵素阻害研究で活性型酵素として用いられた。
JNK3アルファ1の阻害アッセイ
化合物がFrickerら(2005)(1)に類似する均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイによってJNK3アルファ1を阻害することについてアッセイされた。このアッセイでは、固定された濃度のバイオイーズ−ATF2(400nM)及びATP(1 M)は、50mM HEPES pH7.5、2.5mM MgCl2、1mM DTT、0.01% トリトンX−100及び0.lmg/mL BSAを含む緩衝液中で、DMSOに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤とともにインキュベーションされた。前記アッセイは活性化されたJNK3アルファl(0.3nM)を添加することによって開始され、30分間室温でインキュベーションされた。前記アッセイは384少量プレートでウェルあたり全量10μLで行われた。酵素反応は、50mM HEPES pH7.5、14mM EDTA、200mM KF及び0.01%トリトンX−100を含む緩衝液中に、等量の検出試薬、200nM ストレプトアビジンXL665及び1nM ユーロピウムクリプテート抗pATF−2(ser71)抗体(CisBio)を添加することによって停止された。前記アッセイは室温で1時間インキュベーションされ、前記プレートはパーキン・エルマー・ビュールクス分光光度計中に挿入された。337nMでのレーザー励起後、割合は、前記ユーロピウムクリプテート抗pATF−2抗体(665nM)と、前記クリプテートの放出シグナル(620nM)とを用いて、FRET処理で関与した受容器からの長続きするエネルギー移動シグナルから算出された。生成されたシグナルは前記アッセイの反応期中に存在するJNK3アルファ1キナーゼ活性量に比例する。IC50値は、阻害剤濃度が4桁の規模に及んでいる前記阻害剤のそれぞれについて、4つのパラメーターロジスティクスと、10段階の希釈曲線とを用いて決定された。キナーゼの非存在下での対照基礎活性と、阻害剤が全く存在しない下での対照最大活性とは統計解析で算出された。
JNK1アルファ1阻害アッセイ
化合物が均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイによってJNK1アルファ1(アップステート・バイオテクノロジー)を阻害することについてアッセイされた。このアッセイでは、固定された濃度のバイオイーズ−ATF2(400nM)及びATP(1μM)が、50mM HEPES pH7.5、2.5mM MgCl2、1mM DTT、0.01% トリトンX−100及び0.lmg/mL BSAを含む緩衝液中で、DMSOに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤とともにインキュベーションされた。前記アッセイは活性化されたJNK1アルファl(0.25nM)を添加することによって開始され、15分間室温でインキュベーションされた。前記アッセイは384少量プレートでウェルあたり全量10μLで行われた。酵素反応は、50mM HEPES pH7.5、14mM EDTA、200mM KF及び0.01%トリトンX−100を含む緩衝液中に、200nM ストレプトアビジンXL665及び1nM ユーロピウムクリプテート抗pATF−2(ser71)抗体(CisBio)を含む等量の検出試薬を添加することによって停止された。前記アッセイは室温で1時間インキュベーションされ、前記プレートはパーキン・エルマー・ビュールクス分光光度計中に挿入された。337nMでの励起後、前記ユーロピウムクリプテートpATF−2抗体を用いて、前記FRET処理で関与した受容器からの長続きするエネルギー移動シグナルはクリプテートの放出シグナルとともに測定された。IC50値はJNK3アルファ1阻害アッセイに類似のやり方で決定された。
細胞を利用したIC50値の決定
化合物は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)によって細胞内でc−junのリン酸化を阻害するための前記化合物の能力についてアッセイされた。このアッセイで、INS−1ベータ膵臓細胞は、ウェルあたり細胞3.5×l05個で96ウェル組織培養プレート(コーニング)のDMEM及び10% FBS(Gibco)を含む培地中に播種され、37°Cで5% CO2にて1晩インキュベーションされた。アッセイプレートは、ウェルあたり50μLのp−c−jun捕捉抗体(セル・シグナリング)を用いて、96ハーフ・ウェル・プレート(コースター)をコーティングすることによって調製された。前記プレートはきつく蓋がされ、4°Cで16時間保存された。前記アッセイプレートの内容物が廃棄され、該プレートは洗浄液Cで洗浄された(リン酸緩衝生理食塩水pH7.4、0.5% ツイーン20)。ブロッキング液100μL(セル・シグナリング)が前記プレートの各ウェルに添加され、きつく蓋がされ、室温で2時間インキュベーションされた。前記アッセイプレートの内容物が廃棄され、該プレートは前述のように洗浄液Cで洗浄された。前記アッセイのための細胞の溶解物は以下のやり方で調製された。前記細胞はDMSOに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤を含む4mMストレプトゾイシンとともに37°Cで5% CO2にて3時間最初にインキュベーションされた。ストレプトゾイシンの非存在下での対照基礎活性と、阻害剤が全く存在しない下での対照最大活性とは統計解析で算出された。処理後、培地が除去され、前記細胞は氷冷されたPBSで洗浄された。前記PBSは除去され、前記細胞は、1×プロテアーゼ(ロシュ)と、1×ホスファターゼ阻害剤(シグマ)とを含む氷冷された溶解液(100μL/ウェル、セル・シグナリング)で溶解された。その後、溶解物はブロッキングされたアッセイプレートの対応するウェルに移され、きつく蓋がされ、4°Cで16時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Cで4回洗浄された。c−jun検出抗体(50μL/ウェル、セル・シグナリング)は各ウェルに添加され、室温で1時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Cで4回洗浄された。HRPと結合した抗マウス2次抗体(50μL/ウェル、セル・シグナリング)が添加され、室温で1時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Cで4回洗浄された。TMB基質50μL(BioFXラボラトリーズ)が各ウェルに添加され、室温で5−10分間インキュベーションされた。停止液50μLが各ウェルに添加され、前記プレートは450nmの吸光度でマイクロプレートリーダー上で即時に読み取られる。IC50値は、阻害剤濃度が4桁の規模に及んでいる前記阻害剤のそれぞれについて、4つのパラメーターロジスティクスと、10段階の希釈曲線とを用いて決定された。(Fricker, M.ら、Arch Biochem Biophys 438, 195−205 (2005)を参照せよ。)
本明細書で説明されたアッセイでテストされた化合物が、該化合物は10μM以下の濃度でIC50値を示す場合に、活性があると考えられる。活性の追加の例は、1μM以下、0.1μM以下、0.01μM以下及び0.001μM以下の濃度でのIC50値を含む。本明細書で説明された方法論を用いて、本発明の多くの化合物は10μM以下の濃度でIC50値を示すことが発見され、それによって、該IC50値は有効なJNK阻害剤としての本発明の化合物の有用性を裏付けている。
範囲が、分子量のような物性か、化学式のような化学的性質かについて本明細書で用いられる際には、範囲及びこの特定の実施態様の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせが含まれることが意図される。
本明細書で引用されたか、あるいは説明された特許、特許出願及び刊行物のそれぞれの開示は、全体として引用により本明細書に取り込まれる。
当業者は、多数の変化及び改変が本発明の好ましい実施態様に行われる場合があり、かかる変化及び改変は本発明の趣旨から逸脱することなしに行われる場合があると理解するであろう。したがって、添付された請求の範囲は本発明の真の趣旨及び技術的範囲内にあるような均等の変化の全てを含むことが意図される。
[実施態様1]化学式Ibの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、
前記化学式Ibにおいて、
Z1及びZ2は、各々、独立して、CH又はNであり、
各R1は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各R2は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2であるか、隣接した環炭素原子に結合したR1及びR2が前記環原子と共に取り込まれ、前記R1及びR2は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環員を有する5から6員へテロシクロアルキルを形成し、
R3は、H、CH3、CH2CH3、シアノ、Cl、F、Br、又はIであり、
R4は、0−2個のR4aで置換された3から10員炭素環、又は、O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は、0−2個のR4aで置換され、
各R4aは、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、CH(CF3)NH2、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する(5から6員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−3個のR5aで置換され、
各Rは、独立して、H、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、0−2個のR5で置換された3から10員炭素環、又はO、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は、0−2個のR5で置換されるか、同一のN原子に結合した2個のRが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRは前記窒素原子に結合され、0−2個のR5で置換された5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−2個のRbで置換されるか、2個のR5が1個の炭素原子と共に取り込まれ、前記2個のR5は両方とも前記炭素原子に結合され、1,3−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記2個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合し、
R5aは、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、(CH2)pORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は、0−2個のRbで置換され、
各Raは、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、CH2−C3−6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のN原子に結合した2個のRaが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRaは前記窒素原子に結合され、5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
Rbは、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、ORaで所望により置換されたC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2であり、
pは0、1、2、3、又は4であり、
m及びnは、各々、独立して、整数値0、1、又は2であり、m+nの合計が0、1、又は2であり、
(1)R4が、
であるとき、
R4aが、=O、ハロ、C1−6アルキル、OH、又はO−C1−6アルキル以外であり、
(2)R4が、
であり、ここで、Rが窒素環原子を介して結合した複素環のとき、R4aがハロ、アルキル、OH、又はO−アルキル以外であり、
(3)R4がフェニルであり、少なくとも1つのR4aが(CH2)P−(5から6員複素環であり、ここで、pが0、1、又は2であるとき、前記複素環が3又は4個のヘテロ原子環員を有し、
(4)R4がフェニルであり、少なくとも1つのR4aが(CH2)P−(1又は2個のヘテロ原子環員を有する5から6員複素環であるとき、pが3又は4であり、
(5)R4がフェニルであり、1個のR4aのみで置換されるとき、R4aは=O、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)POCOR、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PNRSO2N(R)2、CH(CF3)NH2、又は(CH2)p−(5から6員複素環であり、
(6)前記化学式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、
N−[3−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]−2,6−ジクロロベンズアミド;
N−[4−(2−{[4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)フェニル]アセトアミド;
N−{4−[2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
N−{4−[2−(1H−インドール−5−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
N−{4−[2−(1H−インダゾール−5−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
‘N−[6−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル]アミノ)ピリジン−2−イル]−2,6−ジクロロベンズアミド
‘N−[6−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−2,6−ジクロロベンズアミド;
N−(4−{2−[(6−アミノピリジン−2−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)アセトアミド;
N−(4−{2−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}フェニル)アセトアミド;
(R)−N−(4−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(2−(6−モルホリノピリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
N−{4−[2−(1H−ベンズイミダゾール−6−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;
エチル4−({4−[(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノピペリジン−1−カルボキシラート;
1,1−ジメチルエチル4−({4−[4−(アセチルアミノ)フェニル]ピリミジン−2−イル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート;
N−{4−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド;、又はN−{4−[2−({1−[(2,6−ジクロロフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル}アミノ)ピリミジン−4−イル]フェニル}アセトアミド以外である。
[実施態様2]R4は、芳香族炭素環であることを特徴とする、実施態様1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様3]R4は、0−2個のR4aで置換されたフェニルであることを特徴とする、実施態様1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様4]少なくとも1つのR4aは、−(CH2)p−(5から6員複素環)であることを特徴とする、実施態様1、2、又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様5]pは、0又は1であることを特徴とする、実施態様1、2、3、又は4に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様6]pは、0であることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、又は5に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様7]R4aは、−(5から6員芳香族複素環)であることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、又は6に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様8]R4aは、−(5員芳香族複素環)であることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、又は7に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様9]前記R4aの芳香族複素環は、N、O、及びSヘテロ原子から選択される2、3、又は4個のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、又は8に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様10]前記R4aの芳香族複素環は、N及びOヘテロ原子から選択される複数のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8又は9に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様11]前記R4aの芳香族複素環は、3又は4個のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様12]前記R4aの芳香族複素環は、Cl、F、Br、CF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、(CH2)pORa、N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環で置換され、ここで、前記5から10員複素環は、0−2個のRbで置換されることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様13]前記R4aの芳香族複素環は、フェニル又はベンジルで置換されることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様14]前記R4aの芳香族複素環は、CH2)P−(5から10員複素環で置換され、ここで、前記(CH2)P−(5から10員複素環は、所望により、Cl、F、CF3、ORaで所望により置換されたC1−4アルキル、−CN、又はORaで置換されることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様15]前記R4aの芳香族複素環が、(CH2)P−(5から10員複素環で置換されるとき、ここで、前記5から10員複素環は、各々、所望により置換されたピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであることを特徴とする、実施態様1、2、又は3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様16]前記R4は、O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は0−2個のR4aで置換されることを特徴とする、実施態様1、3、又は15に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様17]前記複素環は、各々、所望により置換されたインダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルであることを特徴とする、実施態様1、3、15、又は16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様18]前記インダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルは、Cl、F、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、(CH2)POR、(CH2)PCON(R)2、(CH2)PNRCO2R、又はCH(CF3)NH2で所望により置換されることを特徴とする、実施態様1、3、15、16、又は17に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様19]Z1及びZ2の少なくとも1つが、CHであることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、又は18に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様20]Z1及びZ2が、各々、CHであることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様21]R3は、H又はFであることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様22]R3は、Hであることを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、又は21に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様23]R1は、Cl、F、Br、CF3、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PNRSO2R、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は22に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様24]R2は、Cl、F、Br、CF3、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、又はCON(Ra)2であるか、隣接した環炭素原子に結合したR1及びR2が前記環原子と共に取り込まれ、前記R1及びR2は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環員を有する5から6員へテロシクロアルキルを形成することを特徴とする、実施態様1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、又は23に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様25]前記化合物は、実施例1、4−25、27−43、45−47、49−55、57、59、72−77、79−85、89−94、96、98−101、103、105−119、121、122、125−174、及び176−337から選択されることを特徴とする、実施態様1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様26]実施例2、3、26、44、48、56、58、60、61、78、86、87、88、95、97、102、104、120、123、124、及び175からなる群から選択されることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
[実施態様27]薬学的に許容可能なキャリヤと、実施態様1又は26に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
[実施態様28]JNK経路の阻害によって生じる疾患又は病状を治療する方法であって、
化学式Icの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含み、
前記化学式Icにおいて、
Z1及びZ2は、各々、独立して、CH又はNであり、
各R1は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSOR、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、(CH2)p−(0−2個のR5で置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する4から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したR1のうちの2個が前記環原子と共に取り込まれ、前記2個のR1は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環へテロ原子を有する5から6員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各R2は、独立して、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2であるか、隣接した環炭素原子に結合したR1及びR2が前記環原子と共に取り込まれ、前記R1及びR2は前記環原子を介して結合され、1又は2個の酸素環員を有する5から6員へテロシクロアルキルを形成し、
R3は、H、CH3、CH2CH3、シアノ、Cl、F、Br、又はIであり、
R4は、0−2個のR4aで置換された3から10員炭素環、又は、O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は0−2個のR4aで置換され、
各R4aは、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、0−3個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−3個のR5で置換されたC2−6アルキニル、(CH2)PNO2、(CH2)PCN、(CH2)POR、(CH2)PN(R)2、(CH2)PCOR、(CH2)POCOR、(CH2)PCO2R、(CH2)PCON(R)2、(CH2)POCON(R)2、(CH2)PNRCOR、(CH2)PNRCO2R、(CH2)PNRCON(R)2、(CH2)PC(=NH)NH2、(CH2)PSO2R、(CH2)PSO2N(R)2、(CH2)PNRSO2R、(CH2)PNRSO2N(R)2、CH(CF3)NH2、又は(CH2)p−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する(5から6員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−3個のR5aで置換され、
各Rは、独立して、H、0−2個のR5で置換されたC1−6アルキル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルケニル、0−2個のR5で置換されたC2−6アルキニル、0−2個のR5で置換された3から10員炭素環、又はO、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環であり、ここで、前記複素環は0−2個のR5で置換されるか、同一のN原子に結合した2個のRが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRは前記窒素原子に結合され、0−2個のR5で置換された5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
各R5は、独立して、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環)、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のRbで置換されるか、2個のR5が1個の炭素原子と共に取り込まれ、前記2個のR5は両方とも前記炭素原子に結合され、1,3−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記2個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合し、
R5aは、=O、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、(CH2)pORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、CON(Ra)2、NRaCORa、NRaCO2Ra、NRaCON(Ra)2、C(=NH)NH2、SO2Ra、SO2N(Ra)2、NRaSO2Ra、NRaSO2N(Ra)2、(CH2)P−(0−2個のRbで置換された3から10員炭素環、又は(CH2)P−(O、S(O)q、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子環員を有する5から10員複素環)であり、ここで、前記複素環は0−2個のRbで置換され、
各Raは、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、CH2−C3−6シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、又は同一のN原子に結合した2個のRaが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記2個のRaは前記窒素原子に結合され、5から8員へテロシクロアルキルを形成し、
Rbは、H、Cl、F、Br、I、CF3、OCF3、ORaで所望により置換されたC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、NO2、−CN、ORa、N(Ra)2、CORa、CO2Ra、又はCON(Ra)2であり、
pは、0、1、2、3、又は4であり、
m及びnは、各々、独立して、整数値0、1、又は2であり、m+nの合計が0、1、又は2であることを特徴とする、方法。
[実施態様29]JNK経路の阻害によって生じる疾患又は病状を治療する方法であって、実施態様1又は26に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、方法。
[実施態様30]前記疾患又は症状は、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、代謝疾患、虚血性疾患、感染症及び増殖性疾患から選択されることを特徴とする、実施態様28又は29に記載の方法。
[実施態様31]前記疾患又は症状は、パーキンソン病と、卒中と、糖尿病と、癌と、心筋梗塞と、多発性硬化症と、肺線維症と、アルツハイマー病及び前アルツハイマー病とから選択されることを特徴とする、実施態様30に記載の方法。