JP2005533827A - チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な置換ピリミジニルアミノベンズアミド、その化合物を製造する方法、その化合物を含有する医薬組成物、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、特に新生物疾患、殊に白血病、の治療のためのその化合物の使用、およびその疾患の処置方法に関する。この使用および処置方法においては所望により医薬的に活性な他種化合物一種またはそれ以上と組み合わせてもよい。
プロテインキナーゼ(PK)は細胞プロテイン中にある特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基の燐酸化を触媒する酵素である。これら基質プロテインの転写後修飾は細胞の増殖、活性化および/または分化を制御する分子スイッチの働きをする。異常なまたは過剰なPK活性は、良性および悪性な増殖性疾患を含む多数の病状で観察されてきた。多数の症例において、試験管内および生体内ではPK阻害剤の使用によって、たとえば増殖性疾患のような病気を処置することが可能であった。
今回、ピリミジニルアミノベンズアミドに属する様々な化合物がプロテインキナーゼ活性の阻害を示すことが発見された。以下に詳記する式Iで示される化合物は、特にたとえばc−Abl、Bcr−Abl、受容体チロシンキナーゼPDGF−R、Flt3、VEGF−R、EGF−Rおよびc−Kitのようなチロシンキナーゼ1種またはそれ以上ならびにこれらの2種またはそれ以上の組み合わせに対する阻害を示し;本発明による新規なピリミジニルアミノベンズアミドの場合には、これらの化合物は、前記したものおよび/またはその他のプロテインキナーゼ、特に前記のものの阻害に適しており、および/またはこれらの酵素の変異体、特にBcr−Ablの変異体、たとえばGlu255→バリン変異体の阻害に適している。この活性のため、本発明の化合物は特にこの種のキナーゼ、特に前記のような形のキナーゼにおける異常なまたは過剰な活性に関連する疾患の処置に使用できる。
本発明は式I:
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により1個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる残基R3で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノまたはポリ置換されている;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−またはポリ−置換されている;または
R1およびR2が一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい、炭素原子4個、5個もしくは6個を有するアルキレン;炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;または酸素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するアザアルキレンを示し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で示される化合物およびその化合物のN−オキシドまたは医薬的に許容される塩に関する。
塩は特に式Iで示される化合物の医薬的に許容される塩である。
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す。
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により同一または相違するR3残基1個もしくは2個で置換されていてもよい低級アルキル、シクロペンチル、ベンズシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、N−置換ピペリジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、オキサアゼピニル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニル、または窒素原子1個もしくは2個を含む単環もしくは双環のヘテロアリール基であって、このフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されているもの、チエニル、または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチエニルを示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す。
R4は水素または低級アルキルを示す。
R4は水素またはメチルを示す、
R4はメチルを示す。
R2は下記でモノ−もしくはジ置換されたフェニルを示す:イミダゾール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ビス(低級アルコキシ−低級アルキル)アミノ、低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニル、ピリジル、非置換であるかまたは低級アルキルでまたはN−低級アルキルカルバモイルでモノ−もしくはジ置換されたイミダゾリル;そして
R4は低級アルキルである。
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]]アミノベンズアニリド、
4−メチル−N−(3−ピリジニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(8−キノリニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノエチル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−ピロリジノフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(1−[2−ピリミジニル]−4−ピペリジニル])ベンズアミド、
N−(4−ジ[2−メトキシエチル]アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−[1H−イミダゾリル]−3−トリフルオロメチルフェニル])−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−ジエチルアミノブチル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2− ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−(4−フェニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]−3−[4−ヒドロキシフェニル]プロパン酸メチル、
N−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノメチル)フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−[3−[2−(1H−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−モルホリノ−5−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピロリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピペリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−モルホリノ−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−エチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド、
N−[4−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(3−ピリジニル)−5−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
N−[3−[3−(1H−1−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(3−ピリジニル)−3−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−モルホリノ]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド。
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(エチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
(±)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、そして
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド。
で示される、4−R4−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]安息香酸またはそのカルボキシ基−COOHが活性型である誘導体と式III:
で示されるアミンとを、所望により脱水剤および不活性塩基および/または適当な触媒の存在下、または所望により不活性溶媒の存在下に反応させることを特徴とする式Iで示される化合物の合成法である。
式IIで示される化合物のカルボキシ基が活性型である誘導体は特に反応性エステル、反応性無水物または反応性環状アミドである。
式IIIで示される化合物内の他の官能基、たとえばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト、1個もしくはそれ以上が反応に関与させないために保護する必要があれば、これらをアミド、殊にペプチド化合物、セファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖類の合成に通常使用する基とする。
所望により実施する追加的な製造工程では、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基が非保護型で存在してもよく、または本明細書の保護基の欄に指摘した保護基1個もしくはそれ以上によって保護してあってもよい。本明細書に記載する方法にしたがってこの保護基は後で完全にまたは部分的に除去してもよい。
本明細書に記載する全製造工程は既知の反応条件下、好ましくは特定的に記載した条件下、好ましくは使用する試薬に不活性で試薬を溶解できる溶媒または希釈剤の不存在または通常は存在下に、触媒、縮合剤または中和剤、たとえばイオン交換剤、典型的にはカチオン交換剤、たとえばH+型、の不存在または存在下、反応および/または反応剤の型に依存して低温、通常温度または高温、たとえば−100〜約190℃、好ましくは約−80〜約150℃、たとえば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃または使用する溶媒の沸点で、常圧または密封容器内で、適当なら加圧および/または不活性雰囲気下、たとえばアルゴンまたは窒素中で実施することができる。
本発明はさらにプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する新生物疾患を処置する方法に関し、その方法は、各残基と記号が前記式Iについて定義した意味を有する、式Iで示される化合物またはそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩を該疾患に有効な量でそのような処置が必要な温血動物に投与することを含む。
新規な出発物質および/または中間体ならびにその製法は同様にこの発明の対象である。好適な態様では、その出発物質を好適な化合物が得られるように選択した反応条件で使用する。
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 674μL、約1mmol)中約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(214.4mg、0.7mmol)、フルフリルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland; 61.8μL、0.7mmol)およびトリエチルアミン(776μL、5.6mmol)の撹拌混合物に20分以内に添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの反飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をジクロロメタンから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 4.43 (d, 2H); 6.23 (m, 1H); 6.33-6.37 (m, 1H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
エタノール(2200ml)中の中間実施例1a(164g、0.577mol)、3−(ジメチルアミノ)−1−(3−ピリジニル)−2−プロペン−1−オン(113.8g、0.646mol)および粉末NaOH(99%; Merck, Darmstadt, Germany; 26.6g、0.658mol)の撹拌混合物を、68時間加熱還流する。反応溶媒を減圧下で留去し、そして残渣を酢酸エチルおよび水の間で分液する。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、残渣を得、これをジエチルエーテルから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:95−96℃.
水性水酸化ナトリウム(500mLの2M)を、エタノール(1200mL)および水(1200ml)中の中間実施例1b(132.8g、0.397mol)の撹拌懸濁液に滴下する。反応混合物を45℃にて2.5時間撹拌し、そして水性HCl(1000mLの1M)を1.5時間かけて滴下して処理する。水(1000ml)の添加後、沈殿物を濾取し、水(4×500ml)で洗浄し、そして室温にて乾燥する。風乾した生成物中に存在する残渣性の水を、減圧下でのトルエンとの共沸により除去する。乾燥したトルエン懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、そして濾過する。固体の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で80℃にて乾燥すると、標題の化合物を得る。融点:277−278℃.
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 875μL、約1.5mmol)中の約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、8mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(306mg、1.0mmol)、4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゼンアミン(Chem. Abstr. Reg. Number: 70261-82-4; 205mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(830μL、6.0mmol)の撹拌混合物に20分以内で添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を飽和水性塩化アンモニアで処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をエタノール−酢酸エチルから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:153−155℃.
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 674μL、約1mmol)中の約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(214.4mg、0.7mmol)、1−(2−ピリジル)ピペラジン(Aldrich, Buchs, Switzerland; 114.3mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(776μL、5.6mmol)の撹拌混合物に20分以内に添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルの残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中5−10%メタノール)により精製すると、固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.35-3.74 (m, 8H); 6.65 (ddd, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 7.69 (m, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.97 (t, 2H); 3.58 (m, 2H); 7.18 (ddd, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47-7.56 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.44-8.51 (m, 3H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47-1.63 (m, 2H); 1.69-1.80 (m, 2H); 1.92-2.05 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.73-2.83 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.68-3.83 (m, 1H); 7.18-7.33 (m ,6H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (m, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 4.46 (d, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H);7.62 (dd, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.03 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.51 (s, 3H); 5.76-5.85 (m, 2H); 6.57 (m,1H); 7.30 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.46-7.58 (m, 2H); 8.10 (br. 1H); 8.40 (m, 1H); 8.48-8.55 (m, 2H); 8.64-8.69 (m, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 4.37 (d, 2H); 6.80-6.87 (m, 2H); 7.17-7.23 (m, 2H); 7.31 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.85 (d, 6H); 1.81 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 3.04 (m, 2H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.31-8.41 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.33-2.46 (m, 6H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.53 (m, 4H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.06 (d, 1H); 8.30 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.63 (m, 1H); 1.70-1.93 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.35-8.45 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 3.34 (m, 2H); 7.15 (m,1H); 7.29 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.47-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.35-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H); 10.59 (s, 1H); 11.01 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.00-1.16 (m, 1H); 1.18-1.36 (m, 4H); 1.52-1.85 (m, 5H); 2.27 (s, 3H); 3.66-3.82 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.06-8.12 (m, 2H); 8.37 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.21 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.11-1.31 (m, 1H); 1.37-1.82 (m, 3H); 1.83-1.96 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.00-3.13 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 1H); 4.58 (m, 1H); 7.32 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (m, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.67 (s, 6H); 6.70 (dd, 1H); 6.77-6.83 (m, 2H); 7.30 (d,1H); 7.42 (d, 1H); 7.46-7.57 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.36-8.46 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.70 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.36 (d,1H); 7.42-7.54 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.34-8.47 (m, 2H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (m, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H); 12.57 (br., 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.96 (qui, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.24 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 6.91 (s,1H); 7.22 (m, 1H); 7.34 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.25 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.17-0.22 (m, 2H); 0.36-0.42 (m, 2H); 0.96-1.06 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 3.11 (m, 2H); 7.31 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.23 (s, 3H); 3.36-3.46 (m, 4H); 7.31 (d,1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.38-8.47 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.67 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.18 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.19 (m, 4H); 3.32 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.31-8.42 (m, 2H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.86 (s, 3H); 4.51-4.68 (m, 2H); 7.08-7.35 (m,7H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.35-8.54 (m, 2H); 8.67 (m, 1H); 8.97-9.09 (m, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.01 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.38 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.47-7.54 (m, 3H); 7.63-7.71 (m, 3H); 8.22 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.90 (s, 1H); 10.11 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 6.75 (dd, 1H); 6.82 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.37 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.69 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.63 (dd, 1H); 7.86 (m, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.10 (m, 2H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 2.82 (s, 6H); 4.32 (d, 2H); 6.64 (m, 2H); 7.11 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 8.81 (t, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.78 (d, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.30-7.36 (m, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.57 (t, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 3.98 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 8.07 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 4.51 (d, 2H); 7.30 (s, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.43-7.50 (m, 4H); 7.62 (dd, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65 (qui, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.29 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.56 (dd, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.36-8.43 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.04 (m, 6H); 2.28 (s, 3H); 3.31 (m, 4H); 7.02 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 7.13-7.29 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.63 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.34 (d, 3H); 1.38 (s, 9H); 2.28 (s, 3H); 4.32 (m, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49 (m, 2H); 1.68-1.94 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.79 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.63 (m, 1H); 7.79-7.84 (m, 2H); 8.28 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 3.47 (m, 8H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 2.87-3.08 (m, 4H); 3.50-3.75 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 6.78-6.88 (m, 4H); 7.12 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.67 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.52 (m, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.30 (m, 4H); 3.59 (m, 4H); 6.77 (m, 2H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.70 (m, 1H); 8.16 (m, 2H); 8.41 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 3.57 (m, 8H); 7.14 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.21-2.42 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.21-7.34 (m, 6H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.63 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.20-1.31 (m, 2H); 1.39-1.62 (m, 4H); 1.65-1.75 (m, 2H); 2.18-2.47 (m, 8H); 3.27-3.62 (m, 4H); 7.08 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.31-2.49 (m, 4H); 3.16 (s, 2H); 3.37-3.60 (m, 12H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d,1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.65 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.73 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 4H); 3.09 (s, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.34-3.63 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.64 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.19-3.63 (m, 8H); 4.02 (q, 2H); 7.10 (dd, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.66 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (s, 3H); 2.79 (m, 2H); 3.57-3.90 (m, 2H); 4.58-4.79 (m, 2H); 7.08-7.23 (m, 5H); 7.32 (d, 1H); 7.42-7.50 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.28 (s, 3H); 3.09 (br.s, 3H); 3.23 (br.s, 3H); 3.47 (m, 8H); 7.04 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21-1.50 (m, 8H); 1.51-1.83 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.39 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 4.42 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (ddd, 1H); 7.63 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.97-1.20 (m, 3H); 2.27 (s, 3H); 3.90-4.12 (m, 4H); 4.58-4.68 (m, 2H); 7.07 (m, 1H); 7.15-7.34 (m, 6H); 7.38-7.53 (m, 2H); 7.65-7.74 (m, 1H); 8.35-8.51 (m, 2H); 8.66 (dd, 1H); 8.96-9.04 (m, 1H); 9.22 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.33 (s, 3H); 7.14 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.68-7.73 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.26 (m, 1H); 10.33 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.24 (s, 3H); 3.87 (m, 2H); 4.41 (m, 1H); 7.12-7.17 (m, 2H); 7.23-7.31 (m, 9H); 7.41-7.44 (m, 2H); 7.51 (ddd, 1H); 7.97 (m, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.48 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.90-2.01 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.43 (m, 1H); 2.77-2.86 (m, 1H); 2.91-2.98 (m, 1H); 5,56 (m, 1H); 7.08-7.25 (m, 4H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68-8.72 (m, 2H); 9.08 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 6.41 (d, 1H); 7.20-7.36 (m, 11H); 7.43 (d, 1H); 7.46 (ddd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.38 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.20 (d, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.38 (m, 2H); 1.41-1.48 (m, 4H); 2.28 (s, 3H); 2.31-2.41 (m, 6H); 3.33 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.08 (m, 1H); 8.28 (t, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63-1.71 (m, 4H); 2.32 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.74 (m, 2H); 6.96 dd, 1H); 7.07-7.14 (m, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 9.65 (br.s).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (s, 3H); 4.53 (d, 2H); 7.34 (d,1H); 7.44 (d, 1H); 7.46-7.53 (m, 3H); 7.62 (dd, 1H); 7.66 (m, 2H); 8.16 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.08 (t, 1H); 9.10 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 4.54 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.07 (t, 1H); 9.09 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.07 (t, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.30-3.49 (m, 6H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.38-8.45 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.27 (s, 3H); 3.13-3.22 (m, 4H); 3.30-3.40 (m, 4H); 6.27 (br.s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.49-7.56 (m, 2H); 8.08 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.26 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.64 (dd, 1H); 7.77 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.58 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.73 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 5.14 (s, 1H); 7.14 (dd, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.26-7.31 (m, 3H); 7.43 (d, 1H); 7.45-7.51 (m, 3H); 7.69 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.24 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.32 (s, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.43-7.58 (m, 6H); 7.67 (m, 1H); 7.70-7.77 (m, 3H); 8.13 (m, 1H); 8.20 (m, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.14 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.41 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.40 (s, 9H); 2.29 (s, 3H); 3.86 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 8.75 (t, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 4.06 (q, 2H); 7.21 (m, 2H); 7.38 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.48 (ddd, 1H); 7.70 (m, 3H); 8.23 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.16 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.73 (qui, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.24-3.37 (m, 4H); 6.55 (m, 1H); 6.65 (m, 2H); 7.10 (m, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.47 (ddd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.37-8.44 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.14 (t, 3H); 1.49-1.61 (m, 2H); 1.72-1.80 (m, 2H); 1.92-2.02 (m, 2H); 2.27 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.74 (m, 2H); 3.40 (s, 2H); 4.03 (q, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.43-7.51 (m, 2H); 7.66-7.73 (m, 3H); 8.25 (s, 1H); 8.42 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.65 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.25 (m, 1H); 10.14 (s, 1H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.19 (t, 6H); 2.30 (s, 3H); 4.10-4.22 (m, 4H); 5.27 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.51 (ddd, 1H); 7.63 (dd, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.11 (s, 1H); 9.21-9.25 (m, 2H).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.95 (m, 12H); 2.28 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.94 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.09 (br.s, 1H); 8.27 (m, 1H); 8.40 (m, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.67 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.23 (m, 1H).
N,N−ジメチルホルムアミド(Fluka, Buchs, Switzerland; 674μL、約1.05mmol)中の約50%プロピルホスホン酸無水物を含む溶液を、2mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(214.4mg、0.7mmol)、N,N−ジエチル−1,3−ベンゼンジアミン(115mg、0.7mmol)およびトリエチルアミン(776μL、5.6mmol)の撹拌混合物に20分以内に添加する。室温にて24時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中2%メタノール)により精製し、そしてアセトンから結晶化すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.07 (t, 6H); 2.31 (s, 3H); 3.29 (m, 4H); 6.38 (m, 1H); 7.06 (m, 2H); 7.11 (m, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.43-7.50 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 8.21 (m, 1H); 8.43 (m, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.24 (m, 1H); 9.90 (s, 1H).
ジエチルシアノホスホネート(Aldrich, Buchs, Switzerland; 0.33mL、2.0mmol)を、10℃にて5mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(306mg、1.0mmol)、3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(220mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(560μL、4.0mmol)の撹拌混合物に添加する。60℃にて3時間撹拌後、混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:253−258℃.
ジエチルシアノホスホネート(Aldrich, Buchs, Switzerland; 0.50mL、3.0mmol)を、10℃にて、10mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸(438mg、1.5mmol)、4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゼンアミン(308mg、1.5mmol)およびトリエチルアミン(840μL、3.0mmol)の撹拌混合物に添加する。60℃にて12時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出液を水で洗浄し、そして溶媒を減圧下で留去すると、残渣を得る。この残渣を水で再び懸濁し、そして濾過すると、粗生成物を得、これをテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶すると、結晶性の固体としてN−[3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンズアミドを得る。融点:220−224℃.
3−アミノ−4−メチル安息香酸 エチルエステルの代わりに3−アミノ安息香酸 メチルエステル(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いること以外は、実施例1aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:170−172℃.
4−メチル−3−[(アミノイミノメチル)アミノ]−4−メチル安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩の代わりに実施例69aの中間体を用いること以外は、実施例1bに記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:195−200℃.
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]安息香酸 エチルエステルの代わりに実施例69bの中間体を用いること以外は、実施例1cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:285−293℃.
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]ベンゼンアミンの代わりに3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[(3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドを得る。融点:213−215℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]−ベンゼンアミン(Takao Nishi et al., JP 10182459)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.12-2.21 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 3.87 (t, 2H); 4.13 (t, 2H); 6.66 (dd, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.15-7.26 (m, 2H); 7.32-7.42 (m, 2H); 7.44-7.52 (m, 3H); 7.61 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.26 (br. s, 1H); 10.13 (s, 1H).
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに3−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−ベンゼンアミン(Rolf Paul et al., Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(19), 2716-25)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.34 (s, 3H); 4.22 (t, 2H); 4.37 (t, 2H); 6.68 (dd, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.21-7.27 (m, 2H); 7.36-7.43 (m, 2H); 7.46-7.53 (m, 3H); 7.67-7.74 (m, 2H); 8.25 (br. s, 1H); 8.44 (dt, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.68 (dd, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.27 (br. d, 1H); 10.15 (s, 1H).
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりにN−エチル−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ベンゼンジアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:178−180℃.
2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4g、20mmol)およびエチルアミンのエタノール(50mLの2M、100mmol)溶液の混合物をスチール圧力溶液中で80℃にて18時間加熱する。次いで混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製すると、黄色のオイルとしてN−エチル−4−ニトロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンを得る。この生成物をエタノール(180mL)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(0.5g)上で45℃にて水素化する。水素の計算量が50時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、組成性を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.11 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.18 (br t, 1H), 4.66 (br.s, 2H), 6.58 - 6.64 (m, 1H), 6.68 - 6.75 (m, 2H).
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりにN,N−ジエチル−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ベンゼンジアミン(Toshio Niwa, DE 3524519)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:128−131℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに(±)−1−[[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2−プロパノール(Tsutomu Mano, EP 299497)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:184−186℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりにN,N−ビス(2−メトキシエチル)−2−(トリフルオロメチル)−1,4−ベンゼンジアミン(Toshio Niwa, DE 3524519)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:156−157℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Anthony David Baxter, WO 0119800)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:214−217℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Leping Li, WO 0151456)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:201−202℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Steven Lee Bender WO 0153274)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:129−130℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Steven Lee Bender WO 0153274)を用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:216−218℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:172−174℃.
フェニル ボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland; 2.7g、22mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.225g、1mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(0.608g、2mmol)および水性炭酸カリウム溶液(50mLの1M)を、2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4g、20mmol)の撹拌ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に添加し、そしてアルゴン雰囲気下で120℃にて1時間加熱する。次いで、混合物を減圧下で蒸発乾固させ、そして残渣を水(100ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×80ml)で抽出する。合わせた抽出液を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、4'−ニトロ−2'−(トリフルオロメチル)−[1,1'−ビフェニル]を得る。当該ビフェニルをエタノール(200mL)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(2g)上で22℃にて水素化する。水素の計算量が11時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル)により精製すると、褐色のオイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):5.62 (br.s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 3H).
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:276−280℃.
2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 3.37g、12.5mmol)および3−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd., England; 5.0g、13.6mmol)の撹拌キシレン(75ml)溶液に、20℃にてアルゴンを10分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.4g、1.25mmol)を添加し、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で130℃にて24時間加熱する。次いで混合物を冷却し、水酸化ナトリウムの水溶液(150mLの0.1M)で処理し、そして空気を2時間パージする。次いで、得られた混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、そして濾過する。次いで、有機相を水(2×80ml)および飽和水性塩化ナトリウム(1×80ml)で連続的に洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製すると、3−[(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジンを得る。生成物をエタノール(200mL)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(0.23g)上で22℃にて水素化する。水素の計算量が24時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:92−93℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Steven Lee Bender WO 0153274)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:226−229℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(2,4−ジメチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、アモルファス性の固体として標題の化合物を得る。
2−ブロモ−5−ニトロベンゾトリフルオリド(Lancaster Synthesis, GmbH; 6.0g、22mmol)および2,4−ジメチルイミダゾール(10.6、110mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、120℃にて36時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、そして残渣を水(150ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×80ml)で抽出する。合わせた抽出液を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル)により精製すると、黄色の結晶性の固体として1−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾールを得る。この生成物をエタノール(290ml)に溶かし、そして大気圧にてラネーニッケル(1.15g)上で25℃にて水素化する。水素の計算量が14時間で取り込まれる。次いで混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:163−164℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:154−163℃.
2,4−ジメチルイミダゾールの代わりに、4(5)−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例84aにおいて記載した手順を用い、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:141−143℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:154−163℃.
2,4−ジメチルイミダゾールの代わりに、2−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例84aにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:117−119℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに3−アミノ−5−(4−モルホリニル)−N−(メチル)−ベンズアミドを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:153−156℃.
ヘキサン中n−ブチルリチウムの溶液(12.8mLの2.5M、32mmol)を、tert−ブタノール(46mL)に、アルゴン雰囲気下で25℃にて撹拌しながら添加する。30分後、混合物を、3−ブロモ−5−ニトロ−ベンゾイルクロライド(J. Mindl, Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38, 3496-505; 32mmol)の乾燥THF(40ml)溶液の滴下により処理し、そしてさらに17時間撹拌する。次いで、混合物をエーテル(250mL)で処理し、そしてブラインで洗浄する。エーテル溶液を乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:77−78℃.
トルエン(50ml)中の3−ブロモ−5−ニトロ−安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例86a;3.02g、10mmol)およびモルホリン(1.22mL、14mmol)の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下でtert−ブチル酸ナトリウム(1.34g、14mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(3mL、1.5mmol)およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[0](0.45g、0.5mmol)で処理し、次いで60℃にて18時間加熱する。混合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、濾過し、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中15%酢酸エチル)により精製し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:116−118℃.
メタノール(25ml)中の3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例87b:0.77g、2.5mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.56mL、3.75ml)、および臭化カリウム(1.09g、12.5mmol)の混合物を、90℃にて250分間加熱する。次いで、冷却した混合物を塩酸(0.1M、50mL)に添加し、そして酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた抽出液を飽和水性炭酸水素ナトリウム(2×25mL)、水(2×25mL)およびブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。
アルゴン雰囲気下で、トルエン(5ml)中の3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−安息香酸、メチルエステル(実施例86c;0.53g、2mmol)を、トルエン(5ml)中のメチルアミン塩酸塩(0.27g、4mmol)、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M溶液、2mL、4mmol)の混合物で処理し、そして60℃にて18時間加熱する。次いで、冷却した混合物を塩酸(10mLの2M)で処理し、5分間撹拌し、次いで水性水酸化ナトリウム(5mLの4M)で処理する。次いで、混合物を水(100ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×100ml)で抽出する。合わせた抽出液を、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:204−207℃.
3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−N−(メチル)−ベンズアミド(実施例86d:300mg、1.12mmol)のエタノール(20ml)溶液を、大気圧にてラネーニッケル(0.2g)上で25℃にて水素化する。水素の計算量が19時間で取り込まれる。次いで、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これを酢酸エチルから再結晶により精製すると、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:201−204℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−N−(メチル)−ベンズアミドを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:245−249℃.
3−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−N−(メチル)−ベンズアミドの代わりに、α,α,α−トリフルオロ−N−メチル−5−ニトロ−m−トルアミド(Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303)を用いること以外は、実施例86eにおいて記載した手順を用い、ベージュ色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:113−115℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:275−279℃.
3−アミノ−5−ブロモ−ベンゾトリフルオリド(Apollo, England; 1.12g、5mmol)および3−(トリ−n−ブチルスタンニル)ピリジン(Maybridge Chemical Co. Ltd.、England; 2.0g、5.4mmol)の撹拌キシレン(30ml)溶液に、20℃にてアルゴンを10分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.16g、1.0mmol)を添加し、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で140℃にて36時間加熱する。次いで、混合物を冷却し、水酸化ナトリウム(100mLの0.1M)の水溶液で処理し、そして空気を2時間パージする。次いで、得られた混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、そして濾過する。次いで、有機相を水(2×80ml)および飽和水性塩化ナトリウム(1×80ml)で連続的に洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル)により精製すると、褐色のオイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 5.73 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H).
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:208−211℃.
アセトニトリル(100ml)中の3−アミノ−5−ブロモ−ベンゾトリフルオリド(Apollo, England; 12g、50mmol)、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(12g、55mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.61g、5mmol)の混合物を、60℃にて8時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製し、そしてヘキサンから再結晶により精製すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:113−115℃.
3−ブロモ−5−ニトロ−安息香酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例90a)を用いること以外は、実施例86bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:146−148℃.
[3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例90b:1.7g、5mmol)を、塩化水素のイソプロパノール溶液(30mLの4M)で処理し、そして60℃にて5時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)で処理し、そして酢酸エチル(3×80ml)で抽出する。合わせた抽出液をブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:96−97℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:242−247℃.
N,N−ジメチルアセトアミド(80ml)中の3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(Lancaster Synthesis GmbH;17g、89mmol)および2−メチルイミダゾール(Fluka, Buchs, Switzerland; 22.2g、270mmol)の混合物を、145℃にて19時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル(200mL)に溶かす。その溶液をブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンから再結晶により精製により精製すると、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:132−134℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(実施例91a:16.7g、66mmol)のジオキサン(300mL)溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液(275mLの1M)に添加し、そして混合物を95℃にて18時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を塩酸(1M)で中和し、そしてブタノール(2×250ml)で抽出する。溶媒を減圧下で留去すると、標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.17 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.90 (br., 1H).
トリエチルアミン(5.23mL、37.5mmol)を、3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸(実施例91b; 6.8g、25mmol)の撹拌tert−ブタノール(200ml)懸濁液に添加する。ジフェニルホスホリルアジド(7.6g、27.5mmol)を、得られた溶液に添加し、そして混合物を80℃にて16時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を水(100ml)で処理し、そして酢酸エチル(2×100ml)で抽出する。合わせた抽出液をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出液:酢酸エチル中2%エタノール)により精製し、そしてエーテル−ヘキサンから再結晶すると、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:203−208℃.
[3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例91c)を用いること以外は、実施例90cにおいて記載した手順を用い、黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:130−133℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:235−236℃.
2−メチルイミダゾールの代わりに、4−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例91aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:127−128℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルの代わりに、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(実施例92a)を用いること以外は、実施例91bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:>300℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸の代わりに、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸(実施例92b)を用いること以外は、実施例91cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:186−188℃.
[3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例92c)を用いること以外は、実施例91dにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:127−131℃.
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、5−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:231−233℃.
2−メチルイミダゾールの代わりに、4−メチル−1H−イミダゾールを用いること以外は、実施例91aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:99−101℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルの代わりに、3−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(実施例93a)を用いること以外は、実施例91bにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:243−245℃.
3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸の代わりに、3−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−安息香酸(実施例93b)を用いること以外は、実施例91cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:169−171℃.
[3−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例93c)を用いること以外は、実施例91dにおいて記載した手順を用い、無色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:131−133℃.
3−[(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)]−5−(1,1,1−トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例69において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:192−194℃.
モルホリンの代わりに、1−メチル−1−ピペラジンを用いること以外は、実施例87bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:225℃.
[3−(4−モルホリニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルの代わりに、[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(実施例94a)を用いること以外は、実施例90cにおいて記載した手順を用い、オイルとして標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):2.20 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.31 (s, 2H).
1−(2−ピリジル)ピペラジンの代わりに、2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(Lancaster Synthesis Ltd.; Yasuhiro Ohtake et al., WO 9965874)を用いること以外は、実施例3において記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):1.77-1.82 (m, 4H); 2.34 (s, 3H); 3.31-3.37 (m, 4H); 6.86 (d, 1H); 7.34-7.44 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.43 (dt, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.27 (d, 1H); 9.96 (s, 1H).
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸の代わりに3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸を、そしてフルフリルアミンの代わりに5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミンを用いること以外は、実施例1において記載した手順を用い、淡黄色の結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:264−266℃.
3−アミノ−4−メチル安息香酸 エチルエステルの代わりに、3−アミノ−安息香酸 エチルエステル(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いること以外は、実施例1aにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:170−172℃.
3−[(アミノイミノメチル)アミノ]−4−メチル−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩の代わりに、3−[(アミノイミノメチル)アミノ]−安息香酸 エチルエステル モノ硝酸塩を用いること以外は、実施例1bにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:197−199℃.
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸 エチルエステルの代わりに、3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−安息香酸 エチルエステルを用いること以外は、実施例1cにおいて記載した手順を用い、結晶性の固体として標題の化合物を得る。融点:291−295℃.
5000個の軟カプセル(それぞれ、先行する実施例において述べた0.05gの式Iの化合物の1つを含む)は、以下のように製造される:
250gの粉砕した活性成分を2Lのラウログリコール(Lauroglykol)(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)中に懸濁させ、そして湿式粉砕機で粉砕して、約1〜3μmの粒子サイズとする。次いで、0.419gの混合物を、カプセル充填機を用いて、ゼラチン軟カプセルに入れる。
試験されるべき式Iの化合物を、IFACREDO、Franceからの雌性OF1マウスへの投与のために、最初にNMPに溶かし、次いでPEG300で希釈して、10% v/v NMP:90% v/v PEG300の最終濃度にし、当該化合物の透明な溶液を製造することにより、製剤化する。濃度を、10mL/kg(体重)の一定容積を送達するように調節した。化合物を、使用の直前に製造する。製剤化した化合物を胃管栄養法により経口的に投与し、50mg/kgの用量を供給する。割り当てられた時点で、マウス(各時点4匹)を医療用酸素中3%イソフルランで麻酔し、そして血液試料をヘパリン処理チューブ(約30IU/mL)への心臓穿刺により得る。動物を、麻酔から回復させることなく連続的に屠殺する。血漿を、遠心分離(10,000g、5分)により血液から調製し、そしてすぐに分析するか、または−70℃で凍結して保存する。
Claims (14)
- 式:
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により1個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる残基R3で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または環の窒素原子0個、1個、2個もしくは3個および酸素原子0個もしくは1個および硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示す、ここに各基はいずれも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている;または
R1およびR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい、炭素原子4個、5個もしくは6個を有するアルキレン;炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;または酸素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素1個および炭素原子3個もしくは4個を有するアザアルキレンを示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩。 - 請求項1の式I:
[式中、
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により1個もしくは2個の同一もしくは相異なる残基R3で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基あるいは窒素原子1個、2個もしくは3個または硫黄原子1個を有する単環または双環のヘテロアリール基を示し、そのアリールおよびヘテロアリール基は何れも非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、フラノイル、チエノイル、または環の窒素原子1個、2個もしくは3個および環酸素原子0個もしくは1個および環硫黄原子0個もしくは1個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、このアリールおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されている;または式中、
R1およびR2が一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子4個もしくは5個を有するアルキレン;またはアルキレン基に炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;または酸素原子1個および炭素原子3個もしくは4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された、窒素原子1個および炭素原子3個または4個を有するアザアルキレンを示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。 - 式I:
[式中、
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素、所望により同一もしくは相異なる残基R31個もしくは2個で置換されていてもよい低級アルキル、シクロペンチル、ベンズシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、N−置換ピペリジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、オキサアゼピニル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニルまたは窒素原子1個もしくは2個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基であって、そのフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されているもの、チエニル、または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチエニルを示し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、N−低級アルキル−N−フェニルアミノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリノ、オキソイミダゾリノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フリル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニルまたは窒素原子1個もしくは2個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、そのフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたはモノ−もしくはポリ置換されているか;あるいは
R1およびR2は一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子4個もしくは5個を有するアルキレン;またはアルキレン基に炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;または酸素1個および炭素原子4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで置換された窒素1個および炭素原子4個を有するアザアルキレンを示し;そして
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の式I:
[式中、
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを示し;
R2は水素;所望によりR3残基1個で、フェニル基2個で、低級アルコキシカルボニル基2個で、フェニルと低級アルコキシカルボニルとで、またはヒドロキシフェニルと低級アルコキシカルボニルとで置換されていてもよい低級アルキル;シクロペンチル;ベンズシクロペンチル;シクロヘキシル;ピロリジニル;オキサゾリニル;ピペリジニル;N−低級アルキルピペリジニル;N−ベンジルピペリジニル;N−ピリミジニルピペリジニル;モルホリニル;アゼピニル;オキソアゼピニル;オキサアゼピニル;フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニルまたは窒素原子1個もしくは2個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、そのフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたは低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、N−シクロヘキシル−N−低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルピペリジノ低級アルキル、N−低級アルキルピペラジノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、1H−イミダゾリル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ、1H−イミダゾリル、モノ−もしくはジ低級アルキル−1H−イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、N−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル、ピリジル、ハロゲニルまたはベンゾイルから構成される群から選択された置換基1個または2個で置換されている;チエニル;または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチエニル;を示し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルでまたはフェニルでまたは低級アルキレンでモノ−もしくはジ置換されたカルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、N−低級アルキル−N−フェニルアミノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリノ、オキソイミダゾリノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フリル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニルまたは窒素原子1個もしくは2個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、このフェニル、ナフタリニルおよびヘテロアリール基は非置換であるかまたは低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−低級アルキルピペラジノ、N−低級アルコキシカルボニルピペラジノ、フェニル、ピリジル、1H−イミダゾリル、低級アルキル−1H−イミダゾリル、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲニルまたはベンゾイルから構成される群から選択した置換基1個または2個で置換されている;または式中、
R1とR2とが一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ベンゾイルアミノ、ピペリジノ、ピリジル、ピラジニルもしくはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子4個もしくは5個を有するアルキレン;またはアルキレン基に炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;または酸素1個および炭素原子4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは窒素が低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、低級アルキルでまたはフェニルでまたは低級アルキレンでまたはオキサ低級アルキレンでN−モノ−またはN、N−ジ置換されたカルバモイル低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換された窒素1個および炭素原子4個を有するアザアルキレンを示し;そして
R4は水素または低級アルキルを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の式I:
[式中、
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたはベンジルを示し;
R2は所望により1個の残基R3で、フェニル基2個で、低級アルコキシカルボニル基2個で、フェニルと低級アルコキシカルボニルとでまたはヒドロキシフェニルと低級アルコキシカルボニルとで置換されていてもよい低級アルキル;シクロペンチル;ベンズシクロペンチル;シクロヘキシル;ピロリジニル;ピペリジニル;N−低級アルキルピペリジニル;N−ベンジルピペリジニル;N−ピリミジニルピペリジニル;モルホリニル;アゼピニル;オキソアゼピニル;フェニル;ナフタリニル;テトラヒドロナフタリニル;ピリジル;低級アルキルピリジル;キノリニル;チエニル;低級アルコキシカルボニルメチルチエニル;または低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、N−シクロヘキシル−N−低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニルピペリジノ低級アルキル、N−低級アルキルピペラジノ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、1H−イミダゾリル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ、1H−イミダゾリル、低級アルキル−1H−イミダゾリル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、N−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、フェニル、ピリジル、ハロゲニルまたはベンゾイルから構成される群から選択された置換基1個または2個で置換されたフェニルを示し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、N−低級アルキル−N−フェニルアミノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリノ、オキソイミダゾリノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、フェニル、ナフタリニル、テトラヒドロナフタリニル、フリル、窒素原子1個もしくは2個を有する単環もしくは双環のヘテロアリール基を示し、そのヘテロアリール基は非置換であるかまたは低級アルキル、ヒドロキシおよび低級アルコキシでモノ−もしくはジ置換されているか、またはそのフェニルは低級アルキル、トリフルオロ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、低級アルキルでまたはヒドロキシ低級アルキルでまたは低級アルコキシ−低級アルキルでモノ置換またはジ置換されたアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−低級アルキルピペラジノ、N−低級アルコキシカルボニルピペラジノ、フェニル、ピリジル、1H−イミダゾリル、低級アルキル−1H−イミダゾリル、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、ハロゲニルまたはベンゾイルから構成される群から選択される置換基1個または2個で置換されている;または式中、
R1およびR2は一体となって所望によりフェニル、ヒドロキシ、アミノ、ベンゾイルアミノまたはピペリジノでモノ−もしくはジ置換されていてもよい炭素原子4個もしくは5個を有するアルキレン;アルキレン基に炭素原子4個もしくは5個を有するベンズアルキレン;酸素1個および炭素原子4個を有するオキサアルキレン;あるいは窒素が非置換であるかまたは低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル低級アルキル、ピロリジノカルボニル低級アルキル、モルホリノカルボニル低級アルキル、シクロペンチル、低級アルコキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルで置換された窒素1個および炭素原子4個を有するアザアルキレンを示し;
R4は水素またはメチルを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の式I:
[式中、
R1は水素を示し;
R2はトリフルオロメチルで置換され、所望によりさらにヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、1H−イミダゾリル、低級アルキル−1H−イミダゾリル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、低級アルコキシ、トリフルオロ低級アルコキシ、フェニル、ピリジルおよびハロゲニルから構成される群から選択した別の置換基で置換されていてもよいフェニルを示し;
R4はメチルを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の式I:
[式中、
R1は水素を示し;
R2は3−トリフルオロメチルで置換され、所望によりさらに1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、2−ヒドロキシ−1−プロピルアミノ、2−ヒドロキシ−2−プロピルアミノ、ジエチルアミノ、1H−イミダゾリル、2−および4−メチル−1H−イミダゾリル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、4−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、フェニル、2−、3−および4−ピリジル、クロロおよびフルオロから構成される群から選択した別の置換基で置換されていてもよいフェニルを示し;
R4はメチルを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の式I:
[式中、
R1は水素を示し;
R2は3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルを示し;
R4はメチルを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1の式I:
[式中、
R1は水素であり;
R2はイミダゾール低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ビス(低級アルコキシ−低級アルキル)アミノ、低級アルキルピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリルでモノ−もしくはジ置換されたフェニルを示し、これは非置換であるかまたは低級アルキルもしくはN−低級アルキルカルバモイルでモノ−もしくはジ置換されている;そして
R4は低級アルキルを示す]
で示される化合物およびそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩である請求項1のいずれか1項に記載の化合物。 - 式II:
で示される化合物またはそのカルボキシ基−COOHが活性化された誘導体を式III:
で示されるアミンと、所望により脱水剤および不活性塩基および/または適当な触媒、および所望により不活性溶媒中で反応させることを特徴とする
式:
で示される化合物またはそのN−オキシドまたは塩の合成法。
但し、ここに前記出発化合物IIおよびIIIは必要ならばその官能基が保護された形で存在してもよくおよび/または塩−形成基があり、反応が塩の形で可能であれば塩の形で存在してもよく;
式Iで示される化合物の保護誘導体の保護基は除去する;および、
所望ならば、得られる式Iで示される化合物またはN−オキシドを他の式Iで示される化合物に変換し、式Iで示される遊離化合物を塩に変換し、得られる式Iで示される化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および/または式Iで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割してもよいものとする。 - 活性成分として請求項1〜10の何れか1項に記載の式Iで示される化合物またはそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを一緒に含む医薬組成物。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の式Iで示される化合物またはそのN−オキシドまたは医薬的に許容される塩を投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置方法。
- プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患を処置する医薬組成物を製造するための、請求項1〜10の何れか1項に記載の式Iで示される化合物またはそのN−オキシドまたは可能であればそのタウトマーまたはその医薬的に許容される塩の使用。
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