CN108530364B - 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 - Google Patents

一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用。具体地，本发明公开了3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑三氟甲基苯胺的单盐酸盐无水物的晶型A、晶型A的制备方法以及该晶型在合成尼洛替尼中的应用。本发明的晶型A具有较好的稳定性和纯度，可直接用于尼洛替尼的制备生产中。本发明的尼洛替尼制备方法操作简便易行，具有较高的工业应用价值。

Description

一种3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的 晶型及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐无水物的晶型、其制备方法及用途。
背景技术
尼洛替尼(Nilotinib，商品名Tasigna)是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性或加速期费城染色体阳性成人慢性粒细胞白血病。
US7169791首次公开了尼洛替尼的化学结构(式II)以及其可抑制bcr-abl的蛋白质酪氨酸激酶(TK)活性的药用用途。
Figure BDA0001623894230000011
US7169791还公开了尼洛替尼的合成方法。
Figure BDA0001623894230000012
US7169791还描述了尼洛替尼关键中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺(以下简称尼洛胺)的制备方法。根据专利，该中间体的制备通过4步合成反应实现，最后一步采用盐酸脱去氨基酸保护基，反应结束后得到含式(I)化合物的反应液，不经分离，向反应液中加入无机碱水溶液对式(I)化合物进行游离，得到尼洛胺游离碱，然后再以尼洛胺游离碱的形式参与到尼洛替尼的合成中。
Figure BDA0001623894230000021
WO2006/135640报道了目前工业化制备中间体尼洛胺的方法：以1-溴-3-硝基-5-三氟甲基苯为起始原料，经Pd/C加氢还原为3-溴-5-三氟甲基苯胺，再与4-甲基-1H-咪唑通过偶联反应及重结晶得到。
WO2006/135619报道了以1，3-二硝基-5-三氟甲基苯为起始原料，先与4-甲基-1H-咪唑通过偶联反应得到4-甲基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑，再经氢化还原硝基得到尼洛胺的合成方法。同时，为提纯该中间体，专利实施例2及例3中分别以甲醇/丙酮及甲苯/丙酮为溶剂，加入浓盐酸成盐并降温析晶，过滤所得的湿品不经干燥，直接溶于热甲醇中调碱重结晶去除反应中的杂质。该反应通过成盐，然后中和，再对游离碱重结晶，方可得到合格的产品，操作较为繁琐。
Figure BDA0001623894230000023
因此，本领域尚需一种操作简便、成本更低的制备尼洛替尼的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于操作简便、成本更低的制备尼洛替尼的方法。
本发明的目的还在于提供一种用于制备尼洛替尼的中间体尼洛胺盐酸盐的新晶型及其制备方法。
本发明第一方面提供了一种式(I)化合物的晶型A，其X-射线粉末衍射图在2θ值为8.43±0.2°、12.59±0.2°、16.95±0.2°、22.46±0.2°、25.76±0.2°、26.48±0.2°处有特征峰；
Figure BDA0001623894230000031
在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图还在2θ值为6.29±0.2°、18.93±0.2°、20.55±0.2°、29.28±0.2°、31.7±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
在另一优选例中，所述晶型A加热至226±3℃开始分解。
在另一优选例中，所述晶型A的热重分析图基本如图2所示。
在另一优选例中，所述晶型A为无水物，其水分含量小于0.50％。
在另一优选例中，所述晶型A的水分含量≤0.3％；较佳地，≤0.25％。
本发明第二方面提供了制备第一方面所述的晶型A的方法，其包括如下步骤：
a)将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺游离碱与盐酸在有机溶剂中混合；
b)降温，搅拌，获得悬浮液；
c)过滤，收集固体；
d)在50～80℃及10～20mm汞柱压力下，干燥所得固体至水分<0.5％，获得式(I)化合物的晶型A。
在另一优选例中，步骤(a)中，混合的温度为20～80℃；较佳地，为25～30℃或50-60℃。
在另一优选例中，步骤(a)中混合得到的混合液为澄清液体。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述降温为缓慢降温至-25～25℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述降温过程中在10～50℃(优选15～20℃或40～45℃)时析出固体。
在另一优选例中，所述搅拌的时间为1～10个小时。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述过滤之后还包括用丙酮或甲苯淋洗滤饼。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述水分≤0.25％。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自甲醇、甲苯、丙酮中的一种或者两种。
在另一优选例中，所述盐酸为36％-38％的浓盐酸，所述盐酸用量为1.0～1.2eq。
在另一优选例中，所述盐酸用量为1.1eq。
本发明第三方面提供了一种合成尼洛替尼的方法，包括以下步骤：
(1)将式(V)化合物溶于有机溶剂，加入氯化试剂进行反应，从而形成含式(IV)化合物的混合物；
(2)向步骤(1)所得的含式(IV)化合物的混合物中加入式(I)化合物进行反应，反应结束后调反应液的pH值至7～12，从而形成式(II)化合物；
其中，所述式(I)化合物的X-射线粉末衍射图在2θ值为8.43±0.2°、12.59±0.2°、16.95±0.2°、22.46±0.2°、25.76±0.2°、26.48±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下一或多个特征：
(1)所述氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷；
(2)所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
(3)所述氯化试剂的加入温度为0-80℃；
(4)所述pH值为8～9。
在另一优选例中，所述氯化试剂的加入温度为25-50℃
在另一优选例中，步骤(2)中，调反应液的pH值后还包括步骤：将反应液降温至25～30℃，搅拌，过滤，洗涤滤饼，干燥滤饼。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐无水物的晶型A的X射线粉末衍射图。
图2显示了3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐无水物的晶型A的热重分析分析图。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，意外发现尼洛胺可以单盐酸盐无水物形式用于尼洛替尼化合物的合成，且制备过程中不需要对其盐酸盐形式进行游离。在研究尼洛胺通过在特定有机溶剂中成盐酸盐析晶过程中，过滤后得到的湿品以水合物或溶剂合物形式存在，并具有不同的晶型，湿品经真空加热脱水能够转晶为盐酸盐无水物，该盐酸盐无水物具有良好的稳定性，具有工业化使用价值。在此基础上完成了本发明。
本发明中所采用实验方法(如X-射线粉末衍射图、热重分析图、稳定性测试等)均为本领域常规技术手段，可采用常规方法进行。
本发明中，术语“尼洛胺盐酸盐”、“式(I)化合物”或“3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐”可以互换使用。
Figure BDA0001623894230000051
本发明提供了一种式(I)化合物的晶型A。
本发明提供了一种式(I)化合物的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
a)将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺游离碱与盐酸在有机溶剂中混合；
b)降温，搅拌，获得悬浮液；
c)过滤，收集固体；
d)在50～80℃及10～20mm汞柱压力下，干燥所得固体至水分<0.5％，获得式(I)化合物的晶型A。
在另一优选例中，所述方法可包括如下步骤：
a)将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺游离碱溶于有机溶剂中，溶清，然后与盐酸混合；
b)降温，搅拌，获得悬浮液；
c)过滤，收集固体；
d)在50～80℃及10～20mm汞柱压力下，干燥所得固体至水分<0.5％，获得式(I)化合物的晶型A。
在另一优选例中，步骤(a)中，混合的温度为20～80℃；较佳地，为25～30℃或50-60℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述降温为缓慢降温至-25～25℃。
在另一优选例中，步骤(b)中，所述降温过程中在10～50℃(优选15～20℃或40～45℃)时析出固体。
在另一优选例中，所述搅拌的时间为1～10个小时。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述过滤之后还包括用丙酮或甲苯淋洗滤饼。
在另一优选例中，步骤(d)中，所述水分≤0.25％。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自甲醇、甲苯、丙酮中的一种或者两种。
在另一优选例中，所述盐酸为36％-38％的浓盐酸，所述盐酸用量为1.0～1.2eq；较佳地，为1.1eq。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明提供了一种尼洛胺盐酸盐晶型A及其制备方法。
(2)相对于现有技术，本发明提供的尼洛胺盐酸盐晶型A为无水物，具有较好的稳定性及纯度，可直接用于尼洛替尼的制备。
(3)本发明提供了一种尼洛替尼的制备方法，采用尼洛胺盐酸盐无水物(晶型A)直接进行缩合反应，避免了尼洛胺盐酸盐游离后再重结晶的繁琐操作，提高了产品收率和生产效率，降低了生产成本，具有重要的工业应用价值。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
本发明所述的X-射线粉末衍射图是在Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪上采集，仪器参数如下：
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5418)
扫描方式：θ/2θ
扫描范围：2～50°
电压：30KV
电流：10mA
本发明所述的热重分析图是在TA公司TGA55型热重分析仪上采集，仪器参数如下：
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30～320℃
氮气流速：40mL/min
本发明所述的水分是Metrohm公司870型Karl-Fisher Titrator库伦法水分滴定仪上采集的。
实施例1：尼洛胺盐酸盐的制备
将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺游离碱(12.0g，50mmol，纯度88.5％)溶于甲醇(54mL)及丙酮(270mL)混合溶剂中，搅拌溶清。25-30℃下，加入浓盐酸(5.43g，55mmol)。缓慢降温，约15～20℃析出固体，降温至-10～-5℃搅拌2小时，过滤，并用冷的丙酮淋洗滤饼，湿品于80℃及10～20mm汞柱压力下干燥至恒重，得到盐酸盐晶型A固体11g，水分0.19％，纯度99.69％。其X射线粉末衍射图如图1所示；其热重分析分析图如图2所示。
实施例2：尼洛胺盐酸盐的制备
将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺游离碱(12.0g，50mmol，纯度88.5％)溶于甲苯(54mL)及丙酮(270mL)混合溶剂中，搅拌升温至50-60℃。加入浓盐酸(5.43g，55mmol)。缓慢降温，约40℃析出固体，降温至15～20℃搅拌2小时，过滤，并用冷的丙酮淋洗滤饼，湿品于70℃及10～20mm汞柱压力下干燥至恒重，得到盐酸盐晶型A固体11.5g，水分0.23％，纯度99.76％。其X射线粉末衍射图基本如图1所示；其热重分析分析图基本如图2所示。
实施例3：尼洛胺盐酸盐的制备
将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺游离碱(80.0g，0.33mol，纯度88.5％)溶于甲醇(0.32L)及甲苯(1.28L)混合溶剂中，搅拌升温至50-60℃溶清。加入浓盐酸(32g，0.33mmol)。缓慢降温，约45℃析出固体，降温至0～5℃搅拌3小时，过滤，并用冷的甲苯淋洗滤饼，湿品于65～70℃及10～20mm汞柱压力下干燥至恒重，得到盐酸盐晶型A固体93g，水分0.18％，纯度99.84％。其X射线粉末衍射图基本如图1所示；其热重分析分析图基本如图2所示。
可见，本发明制备的晶型A纯度均不低于99.50％。
实施例4：尼洛替尼的制备
将4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(10g,32.64mmol)及干燥N-甲基吡咯烷酮(50mL)加入反应瓶中，升温至45～50℃，加入氯化亚砜(7.77g,65.2mmol)搅拌2h；加入实施例1所得的3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐(10g，35.90mmol，水分0.19％)，继续搅拌2h；滴加2M氢氧化钠水溶液调节pH＝8～9，降温至25～30℃搅拌2h，过滤，清水洗涤滤饼，干燥滤饼得到黄色固体14.7g，收率85％，纯度99.83％。
可见，采用本发明制备的尼洛胺盐酸盐晶型A来制备尼洛替尼，操作十分简便，无需先将盐酸盐游离为碱，而且制得的尼洛替尼收率(高于75％)和纯度(高于99％)均很高，基本上可直接用于成药，极大地简化了生产步骤，降低了生产成本。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在2θ值为8.43±0.2°、12.59±0.2°、16.95±0.2°、22.46±0.2°、25.76±0.2°、26.48±0.2°处有特征峰；
2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图还在2θ值为6.29±0.2°、18.93±0.2°、20.55±0.2°、29.28±0.2°、31.7±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
4.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A加热至226±3℃开始分解。
5.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A为无水物，其水分含量小于0.50％。
6.制备根据权利要求1～5任意一项所述的晶型A的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
a)将3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺游离碱与盐酸在有机溶剂中混合；其中，所述有机溶剂选自甲醇、甲苯、丙酮中的两种
b)降温，搅拌，获得悬浮液；
c)过滤，收集固体；
d)在50～80℃及10～20mm汞柱压力下，干燥所得固体至水分<0.5％，获得式(I)化合物的晶型A。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇和甲苯的混合物溶剂。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸为36％-38％的浓盐酸，所述盐酸用量为1.0～1.2eq。
9.一种合成尼洛替尼的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式(V)化合物溶于有机溶剂，加入氯化试剂进行反应，从而形成含式(IV)化合物的混合物；
(2)向步骤(1)所得的含式(IV)化合物的混合物中加入式(I)化合物进行反应，反应结束后调反应液的pH值至7～12，从而形成式(II)化合物；
Figure FDA0002202616470000021
其中，所述式(I)化合物的X-射线粉末衍射图在2θ值为8.43±0.2°、12.59±0.2°、16.95±0.2°、22.46±0.2°、25.76±0.2°、26.48±0.2°处有特征峰。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下一或多个特征：
(1)所述氯化试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷；
(2)所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
(3)所述氯化试剂的加入温度为0-80℃；
(4)所述pH值为8～9。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112939945A (zh) * 2021-02-25 2021-06-11 深圳市泰力生物医药有限公司 尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108530364B (zh) * 2018-04-10 2020-01-21 江苏创诺制药有限公司 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用
CN116102540A (zh) * 2023-01-05 2023-05-12 浙江工业大学 两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
MY146795A (en) * 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
GT200600207A (es) 2005-06-09 2007-01-15 Novartis Ag Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos
EP2305667A3 (en) 2008-07-17 2011-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
CN102321073A (zh) * 2011-08-12 2012-01-18 西安交通大学 一种尼罗替尼的制备方法
CN108530364B (zh) * 2018-04-10 2020-01-21 江苏创诺制药有限公司 一种3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺单盐酸盐的晶型及其应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112939945A (zh) * 2021-02-25 2021-06-11 深圳市泰力生物医药有限公司 尼洛替尼的晶型、使用该晶型制备的活性药物和药物组合物

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