CN116102540A - 两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法，所述两种尼洛替尼游离碱晶型分别为游离碱晶型X和游离碱晶型Y。游离碱晶型X在X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.31°，8.62°，12.63°，13.32°，14.39°，15.30°，17.28°，18.12°，18.99°，19.46°，20.88°，21.51°，22.57°，23.02°，24.47°，25.13°，27.72°，33.16°处具有衍射峰。游离碱晶型Y在X射线粉末衍射图谱中也提供了在相应衍射角处的衍射峰。本发明提供的两种游离碱晶型X和Y在磷酸二氢钠缓冲液中的溶解度较游离碱晶型A分别提高了4.01倍和1.07倍，有利于药物在胃肠道的吸收，而且稳定性佳，制备工艺简单且不需要溶剂，具有成为药用晶型的潜力。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，涉及原料药的制备，具体涉及尼洛替尼的两种游离碱新晶型及其制备方法。
背景技术
尼洛替尼(Nilotinib)，化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，又称尼洛替尼游离碱，化学结构式如式(Ⅰ)所示：
尼洛替尼由诺华公司(NovartisAG)研发，于2007年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗对伊马替尼已产生耐药的慢性粒细胞白血病(CML)，是一种强效的特性Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，并被证明对KIT和PDEFR激酶也具有抑制活性。
尼洛替尼在水中的溶解度差，生物利用度低，属于BSC IV类药物。专利WO2007015870中，描述了几种尼洛替尼游离碱及其盐的多晶型，在pH为6.8的水性缓冲液中，其中游离碱晶型A的溶解度为2μg/mL，游离碱晶型B的溶解度仅为0.2μg/mL。专利CN109020954公开了一种尼洛替尼的新晶型，溶解度为0.36μg/mL。目前，对于尼洛替尼固体形式的研究，多集中于尼洛替尼盐型及其共晶形式。专利WO 2010054056公开了盐酸尼洛替尼的几种结晶形式。专利WO 2011163222公开了尼洛替尼盐及其结晶形式的制备，包括盐酸尼洛替尼、富马酸尼洛替尼、琥珀酸尼洛替尼、戊二酸尼洛替尼等。但是，药物成盐可能会由于用于成盐的阴阳离子的额外引入产生生理毒性，此外，成盐后引发的药物极性增强，导致其亲脂性下降阻碍渗透过程，反而可能会影响最终药效。专利WO 2014060449公开了尼洛替尼或者尼洛替尼氢卤化物和共晶形成剂的多组分结晶体系。专利CN 114133378描述了一种盐酸尼洛替尼L-酒石酸共晶及其制备方法，结果显示具有明显的溶解度优势。但共晶体系的长时间储存，容易导致单一组分的析出，使晶型发生转变。因此，本领域亟需开发一种溶解度高且稳定性好的尼洛替尼游离碱晶型，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效和安全性的改善具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供两种尼洛替尼游离碱新晶型及其制备方法，以提高药物的溶解度，从而改善生物利用度。所得的两种尼洛替尼游离碱新晶型稳定性好，溶解度提高明显，制备工艺简单且不需要使用溶剂，具有成为药用晶型的潜力。
一方面，本发明提供一种尼洛替尼游离碱新晶型X，其X射线粉末衍射(PXRD)图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.31°，8.62°，12.63°，13.32°，14.39°，15.30°，17.28°，18.12°，18.99°，19.46°，20.88°，21.51°，22.57°，23.02°，24.47°，25.13°，27.72°，33.16°，2θ值精确度为±0.2°。进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的差示扫描量热曲线在224±2℃处有熔融峰；热重分析曲线显示在290±2℃开始分解，在290～446℃范围内失重80.66±2％。
进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的傅里叶红外图谱在3550cm-1，3414cm-1，3233cm-1，2917cm-1，1733cm-1，1669cm-1，1617cm-1，1592cm-1，1563cm-1，1447cm-1，1406cm-1处具有特征吸收峰。
进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的制备方法，采用高分子诱导下的熔融冷却结晶法。
进一步地，尼洛替尼游离碱晶型X的制备方法，高分子诱导下的熔融冷却结晶法包括以下步骤：
1)称取一定量的尼洛替尼游离碱晶型A，再称取少量高分子，适当研磨混合均匀，得到混合物；
2)将步骤1)的混合物置于热台板上加热至熔化；
3)将步骤2)的熔体降到一定的温度进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
步骤1)中的高分子为醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Soluplus中的一种，高分子用量为尼洛替尼质量的5％～20％；
步骤2)中的熔化温度为240～270℃；
步骤3)中的等温结晶温度为180～205℃。
另一方面，本发明提供一种尼洛替尼游离碱新晶型Y，其X射线粉末衍射(PXRD)图谱在下列2θ角处具有衍射峰：7.06°，8.32°，8.82°，13.73°，14.24°，15.74°，16.79°，17.78°，18.97°，20.08°，20.51°，21.55°，21.87°，22.01°，22.42°，22.74°，24.46°，24.77°，25.46°，25.77°，26.71°，27.11°，27.99°，28.83°，29.83°，31.05°，34.12°，2θ值精确度为±0.2°。
进一步地，尼洛替尼游离碱晶型Y的的差示扫描量热曲线在244±1℃处有熔融峰；热重分析显示在297±2℃开始分解，在297～441℃范围内失重63.29±2％。
进一步地，尼洛替尼游离碱晶型Y的傅里叶红外图谱(FT-IR)在3474cm-1，3415cm-1，3235cm-1，3122cm-1，3028cm-1，1671cm-1，1617cm-1，1569cm-1，1543cm-1，1435cm-1处具有特征吸收峰。
进一步地，尼洛替尼游离碱晶型Y的制备方法，可采用二次熔融冷却结晶法。
进一步地，尼洛替尼游离碱晶型Y的制备方法，二次熔融冷却结晶法包括以下步骤：
1)称取一定质量的尼洛替尼置于铝坩埚或热台板上，加热尼洛替尼直至熔化；
2)降温到T1，使步骤1)的熔体等温结晶一段时间(t1)，得到重结晶固体；
3)将步骤2)中的固体再次加热熔化后，随后降温到T2，进行一段时间(t2)的等温结晶，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
步骤1)中的熔化温度为240～270℃；
步骤2)中的等温结晶温度T1为150～205℃，结晶时间t1为10～30min；
步骤3)中的熔化温度为240℃，等温结晶温度T2为220～225℃，结晶时间t2为30～60min。
本发明提供的尼洛替尼游离碱晶型X和游离碱晶型Y具有以下
有益效果：
1)本发明所述的尼洛替尼游离碱晶型X和游离碱晶型Y为尼洛替尼游离碱的多晶型，改善了尼洛替尼溶解度低的问题，在含0.1％SDS的0.1M磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)中的平衡溶解度分别为39.90±6.55μg/mL和10.63±3.04μg/mL，分别为尼洛替尼游离碱晶型A的4.01倍和1.07倍，有利于药物在胃肠道的吸收，具有更好的生物利用度。
2)本发明所述的尼洛替尼游离碱晶型X和游离碱晶型Y在40℃，75％RH和60℃，0％RH的条件下分别放置90天和30天，晶型均未发生改变，说明其稳定性好，适合药物的生产和贮存，具有较大的开发成药物制剂的潜力。
3)本发明所述的尼洛替尼游离碱晶型X和游离碱晶型Y的制备工艺简单绿色，不需要溶剂，条件易于控制，利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1的尼洛替尼游离碱晶型X的PXRD图谱；
图2为实施例1的尼洛替尼游离碱晶型X的DSC曲线；
图3为实施例1的尼洛替尼游离碱晶型X的TGA曲线；
图4为实施例1的尼洛替尼游离碱晶型X的FT-IR图谱；
图5为实施例1的尼洛替尼游离碱晶型X物理稳定性对比的PXRD图谱；
图6为实施例8的尼洛替尼游离碱晶型Y的PXRD图谱；
图7为实施例8的尼洛替尼游离碱晶型Y的DSC曲线；
图8为实施例8的尼洛替尼游离碱晶型Y的TGA曲线；
图9为实施例8的尼洛替尼游离碱晶型Y的FT-IR图谱；
图10为实施例8的尼洛替尼游离碱晶型Y物理稳定性对比的PXRD图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更加全面理解本发明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例所用的原料、试剂均可从常规商业途径得到。
本发明原料及其来源：
尼洛替尼游离碱晶型A来源于扬州钦源医药有限公司，纯度99％；醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)来源于亚什兰(中国)有限公司，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)来源于国药集团化学试剂有限公司，Soluplus来源于巴斯夫(中国)有限公司，均为分析级。
本发明采集数据所使用的仪器及方法：
粉末X射线衍射(PXRD)图谱所使用的仪器为Bruker D42Advance衍射仪。样品在室温条件下测试，检测条件为：2θ角度范围3～50°；步长0.02°/步；速度0.2s/步。
差示扫描量热(DSC)分析数据采集于TADSC 250。检测过程为：取1～5mg样品以40℃为平衡温度，在50mL/min干燥氮气氛围的保护下，以10℃/min的升温速率从40℃加热样品至260℃。
热重分析(TGA)数据采集于TGA Q200。检测过程为：取1～10mg样品置于样品盘中，以40℃为平衡温度，在40mL/min干燥氮气氛围的保护下，以10℃/min的升温速率在干燥氮气氛围的保护下从40℃加热样品至500℃。
傅里叶红外光谱(FT-IR)图谱来自于NicoletAvatar 370。测试方法为：使用KBr压片法，在500～4000cm-1扫描范围进行检测，得到红外光谱图。
溶解度数据利用Agilent 1260高效液相色谱仪和Welch Welchrom-C18(250×4.6mm,5μm)色谱柱检测，检测条件如下：
检测温度：30℃；
检测波长：260nm；
流动相：甲醇：乙酸铵溶液＝80：20(v/v)；
流速：1mL/min。
实施例1
尼洛替尼游离碱晶型X的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A，再称取2mg醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，轻轻研磨混合，将混合物置于热台板上加热至260℃熔化，再将温度降至195℃进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
实施例2
尼洛替尼游离碱晶型X的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A，再称取1mg醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，轻轻研磨混合，将混合物置于热台板上加热至240℃熔化，再将温度降至205℃进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
实施例3
尼洛替尼游离碱晶型X的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A，再称取2mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)，轻轻研磨混合，将混合物置于热台板上加热至250℃熔化，再将温度降至195℃进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
实施例4
尼洛替尼游离碱晶型X的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A，再称取3mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)，轻轻研磨混合，将混合物置于热台板上加热至270℃熔化，再将温度降至190℃进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
实施例5
尼洛替尼游离碱晶型X的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A，再称取2mgSoluplus，轻轻研磨混合，将混合物置于热台板上加热至270℃熔化，再将温度降至195℃进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
实施例6
尼洛替尼游离碱晶型X的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A，再称取3mgSoluplus，轻轻研磨混合，将混合物置于热台板上加热至260℃熔化，再将温度降至190℃进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
实施例7
尼洛替尼游离碱晶型X的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A，再称取4mgSoluplus，轻轻研磨混合，将混合物置于热台板上加热至270℃熔化，再将温度降至180℃进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
实施例8
尼洛替尼游离碱晶型Y的制备：称取6mg尼洛替尼游离碱晶型A，放入差示扫描量热仪的铝坩埚中进行加热，加热至240℃熔化后，降温至150℃，使熔体在此温度下结晶10min，得到重结晶固体。再次升温至240℃使得固体熔化，随后降温至220℃进行等温结晶30min，自然降温至室温，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
实施例9
尼洛替尼游离碱晶型Y的制备：称取6mg尼洛替尼游离碱晶型A，放入差示扫描量热仪的铝坩埚中进行加热，加热至250℃熔化后，降温至170℃，使熔体在此温度下结晶15min，得到重结晶固体。再次升温至240℃使得固体熔化，随后降温至223℃进行等温结晶40min，自然降温至室温，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
实施例10
尼洛替尼游离碱晶型Y的制备：称取6mg尼洛替尼游离碱晶型A，放入差示扫描量热仪的铝坩埚中进行加热，加热至260℃熔化后，降温至195℃，使熔体在此温度下结晶25min，得到重结晶固体。再次升温至240℃使得固体熔化，随后降温至225℃进行等温结晶50min，自然降温至室温，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
实施例11
尼洛替尼游离碱晶型Y的制备：称取6mg尼洛替尼游离碱晶型A，放入差示扫描量热仪的铝坩埚中进行加热，加热至270℃熔化后，降温至205℃，使熔体在此温度下结晶30min，得到重结晶固体。再次升温至240℃使得固体熔化，随后降温至225℃进行等温结晶60min，自然降温至室温，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
实施例12
尼洛替尼游离碱晶型Y的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A置于热台板上加热，加热至240℃熔化后，降温至150℃，使熔体在此温度下结晶10min，得到重结晶固体。再次升温至240℃使得固体熔化，随后降温至225℃进行等温结晶60min，自然降温至室温，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
实施例13
尼洛替尼游离碱晶型Y的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A置于热台板上加热，加热至250℃熔化后，降温至190℃，使熔体在此温度下结晶20min，得到重结晶固体。再次升温至240℃使得固体熔化，随后降温至225℃进行等温结晶40min，自然降温至室温，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
实施例14
尼洛替尼游离碱晶型Y的制备：称取20mg尼洛替尼游离碱晶型A置于热台板上加热，加热至270℃熔化后，降温至205℃，使熔体在此温度下结晶30min，得到重结晶固体。再次升温至240℃使得固体熔化，随后降温至220℃进行等温结晶30min，自然降温至室温，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
利用粉末X射线衍射仪、差示扫描量热仪、热失重分析仪以及红外光谱对上述制备样品进行表征。
对实施例1制得的尼洛替尼游离碱晶型X的固体样品进行粉末X射线衍射分析，其结果如图1所示，衍射数据如表1所示。
表1尼洛替尼游离碱晶型X的粉末衍射数据数据
对实施例1制得的尼洛替尼游离碱晶型X进行差示扫描量热分析，其结果如图2所示。尼洛替尼游离碱晶型X在224℃处显示熔融峰。
对实施例1制得的尼洛替尼游离碱晶型X进行热失重分析，其结果见图3。尼洛替尼游离碱晶型X被加热至290℃附近开始分解，并且TGA图谱表示在此温度之前无重量损失。在290～446℃范围内失重80.66％。
对实施例1制得的尼洛替尼游离碱晶型X进行红外光谱分析，其结果见图4。尼洛替尼游离碱晶型X红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3550、3414、3233、2917、1733、1669、1617、1592、1563、1447、1406、1324、1108、1078、924、853、800、797、554。
平衡溶解度实验：将实施例1制得的尼洛替尼游离碱晶型X与市售的尼洛替尼游离碱晶型A的粉末溶解度数据进行对比研究。
平衡溶解度实验方法：将尼洛替尼游离碱晶型X及尼洛替尼游离碱晶型A的粉末样品分别过60目标准筛。取过筛后过量的样品置于西林瓶中，加入含0.1％SDS的磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)，在37℃、200rpm转速下搅拌24h后，经0.22μm微孔滤膜过滤，用高效液相色谱检测滤液中的药物浓度。
在含0.1％SDS的磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)中，尼洛替尼游离碱晶型X及尼洛替尼游离碱晶型A的平衡溶解度分别为39.90±6.55μg/mL和9.96±7.41μg/mL。可见相较尼洛替尼游离碱晶型A，尼洛替尼游离碱晶型X的平衡溶解度提高4.0倍。
稳定性实验：取实施例1制得的尼洛替尼游离碱晶型X，均匀分摊在敞口的西林瓶中，放置在40℃，75±5％RH条件下，于第30天和第90天进行PXRD检测；放置在60℃，0％RH的条件下，于第30天进行PXRD检测。尼洛替尼晶型X的PXRD结果如图5所示，表明尼洛替尼游离碱晶型X的晶型未发生改变。
实施例2～7样品与实施例1具有相同或相似的PXRD图谱、DSC曲线、TGA曲线和FT-IR图谱，说明实施例2～7样品和实施例1样品是相同的晶型。
对实施例8制得的尼洛替尼游离碱晶型Y的固体样品进行粉末X射线衍射分析，其结果如图6所示，衍射数据如表2所示。
表2尼洛替尼游离碱晶型Y的粉末衍射数据数据
对实施例8制得的尼洛替尼游离碱晶型Y进行差示扫描量热分析，其结果如图7所示。尼洛替尼游离碱晶型Y在244℃处显示熔融峰。
对实施例8制得的尼洛替尼游离碱晶型Y进行热失重分析，其结果见图8。尼洛替尼游离碱晶型Y被加热至297℃附近开始分解，并且TGA图谱表示在此温度之前无重量损失。在297～441℃范围内失重63.29％。
对实施例8制得的尼洛替尼游离碱晶型Y进行红外光谱分析，其结果见图9。尼洛替尼游离碱晶型Y红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3474，3415，3235，3122，3028，1671，1617，1569，1543，1435，1342，1233，1114，1079，920，840，793，710，536。
平衡溶解度实验：将实施例8制得的尼洛替尼游离碱晶型Y、市售的尼洛替尼游离碱晶型A的粉末溶解度数据进行对比研究。
平衡溶解度实验方法：将尼洛替尼游离碱晶型Y及尼洛替尼游离碱晶型A的粉末样品分别过60目标准筛。取过筛后过量的样品置于20mL西林瓶中，加入含0.1％SDS的磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)，在37℃、200rpm转速下搅拌24h后，经0.22μm微孔滤膜过滤，用高效液相色谱检测滤液中的药物浓度。
在含0.1％SDS的磷酸二氢钠缓冲液(pH＝6.8)中，尼洛替尼游离碱晶型Y的平衡溶解度为10.63±3.04μg/mL，为晶型X的1.07倍。
稳定性实验：取实例8制得的尼洛替尼游离碱晶型Y，均匀分摊在敞口的西林瓶中，放置在40℃，75±5％RH条件下，于第30天和第90天进行PXRD检测；放置在60℃，0％RH的条件下，于第30天进行PXRD检测。尼洛替尼游离碱晶型Y的PXRD结果如图10所示，表明尼洛替尼游离碱晶型Y的晶型未发生改变。
实施例9～14样品与实施例8具有相同或相似的PXRD图谱、DSC曲线、TGA曲线和FT-IR图谱，说明实施例9～14样品和实施例1样品是相同的晶型。
Claims (10)
1.两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，所述两种尼洛替尼游离碱晶型分别为游离碱晶型X和游离碱晶型Y；
所述的游离碱晶型X在X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为6.31°，8.62°，12.63°，13.32°，14.39°，15.30°，17.28°，18.12°，18.99°，19.46°，20.88°，21.51°，22.57°，23.02°，24.47°，25.13°，27.72°，33.16°处具有衍射峰；所述的游离碱晶型Y在X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为7.06°，8.32°，8.82°，13.73°，14.24°，15.74°，16.79°， 17.78°，18.97°，20.08°，20.51°，21.55°，21.87°，22.01°，22.42°，22.74°，24.46°，24.77°，25.46°，25.77°，26.71°，27.11°，27.99°，28.83°，29.83°，31.05°，34.12°处具有衍射峰；
2θ值精确度为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，游离碱晶型X的的差示扫描量热曲线在224±2 ℃处有熔融峰；游离碱晶型X的热重分析曲线显示在290±2℃开始分解，在290~446 ℃范围内失重80.66±2%。
3.根据权利要求1所述的两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，游离碱晶型X的傅里叶红外图谱在3550 cm-1，3414 cm-1，3233 cm-1，2917 cm-1，1733 cm-1，1669 cm-1，1617 cm-1，1592 cm-1，1563 cm-1，1447 cm-1，1406 cm-1处具有特征吸收峰。
4.根据权利要求1所述的两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，游离碱晶型Y的的差示扫描量热曲线在244±1 ℃处有熔融峰；游离碱晶型Y的热重分析显示在297±2℃开始分解，在297~441 ℃范围内失重63.29±2%。
5.根据权利要求1所述的两种尼洛替尼游离碱晶型，其特征在于，游离碱晶型Y的傅里叶红外图谱在3474 cm-1，3415 cm-1，3235 cm-1，3122 cm-1，3028 cm-1，1671 cm-1，1617 cm-1，1569 cm-1，1543 cm-1，1435 cm-1处具有特征吸收峰。
6.根据权利要求1所述的两种尼洛替尼游离碱晶型的制备方法，其特征在于，游离碱晶型X的制备方法是采用高分子诱导下的熔融冷却结晶法，游离碱晶型Y的制备方法是采用二次熔融冷却结晶法。
7.根据权利要求6所述的两种尼洛替尼游离碱晶型的制备方法，其特征在于，高分子诱导下的熔融冷却结晶法制备游离碱晶型X的方法包括以下步骤：
1）称取一定量的尼洛替尼游离碱晶型A，再称取少量高分子，适当研磨混合均匀，得到混合物；
2）将步骤1）的混合物置于热台板上加热至熔化；
3）将步骤2）的熔体降到一定的温度进行等温结晶，直至结晶完全，得到尼洛替尼游离碱晶型X。
8.根据权利要求7所述的两种尼洛替尼游离碱晶型的制备方法，其特征在于，步骤1）中的高分子为醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、Soluplus中的一种，高分子用量为尼洛替尼游离碱晶型A质量的5%~20%；
步骤2）中的熔化温度为240~270 ℃；
步骤3）中的等温结晶温度为180~205 ℃。
9.根据权利要求6所述的两种尼洛替尼游离碱晶型的制备方法，其特征在于，二次熔融冷却结晶法制备游离碱晶型Y的方法包括以下步骤：
1）称取一定质量的尼洛替尼置于铝坩埚或热台板上，加热尼洛替尼直至熔化；
2）降温到T1，使步骤1）的熔体等温结晶一段时间t1，得到重结晶固体；
3）将步骤2）中的固体再次加热熔化后，降温到T2，进行一段时间t2的等温结晶，得到尼洛替尼游离碱晶型Y。
10.根据权利要求9所述的两种尼洛替尼游离碱晶型的制备方法，其特征在于，步骤1）中的熔化温度为240~270 ℃；
步骤2）中的等温结晶温度T1为150~205 ℃，结晶时间t1为10~30 min；
步骤3）中的熔化温度为240 ℃，等温结晶温度T2为220~225 ℃，结晶时间t2为30~60min。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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