JP7466642B2 - レンバチニブメシル酸塩結晶形ｘｉ及びその調製方法 - Google Patents
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Classifications
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Description
〔技術分野〕
本出願は医薬結晶形の分野に関し、特にレンバチニブメシル酸塩結晶形及びその調製方法に関する。
本出願は医薬結晶形の分野に関し、特にレンバチニブメシル酸塩結晶形及びその調製方法に関する。
〔背景技術〕
レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、化学名：４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド、その構造式は式Ｉで表される通りである。
レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、化学名：４－［３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミド、その構造式は式Ｉで表される通りである。
レンバチニブは、日本のエーザイ株式会社が開発した甲状腺癌及び肝臓癌の治療薬である。レンバチニブは経口マルチ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤であり、その受容体と新型結合モードを有し、腫瘍増殖に関与する他の血管新生促進及び発癌性シグナル伝達経路関連ＲＴＫを阻害する他、更に血管内皮の成長因子（ＶＥＧＦ）受容体のキナーゼ活性を選択的に阻害することを可能とする。２０１５年２月１３日、放射性ヨード不応性局所再発又は転移性進行性分化型甲状腺癌の患者の為の治療薬としてＦＤＡに承認され、その後、欧州連合及び日本での販売が承認され、２０１８年９月５日には、中国食品医薬品管理局により、過去に全身療法を受けたことがない切除不能な肝癌患者の為の治療薬として承認された。
特許ＣＮ１００５６９７５３Ｃ、ＣＮ１０１３３７９３１Ｂ、ＣＮ１０１３３７９３２Ｂ、及びＣＮ１０１３３７９３３Ｂは、レンバチニブメシル酸塩の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ及びＩを開示している。そのうち、無水結晶形Ｂは、異なる湿度条件下で結晶形Ｃ又は結晶形Ｃとの混合結晶に変化し、結晶形Ｉも、異なる湿度条件下で結晶形Ｃ又は結晶形Ｃとの混合結晶に変化する。従って、結晶形Ｂ及び結晶形Ｉは安定性が低くなる。
上記から分かるように、当技術分野では、安定性が良好であり、製品品質がより優れて、調製プロセスが簡単で、且つ産業化生産に適したレンバチニブメシル酸塩の結晶形及びその調製方法を提供することを依然として必要とする。
〔発明の概要〕
本発明の目的は、レンバチニブメシル酸塩の結晶形が安定しておらず、製品の品質が不安定で、調製プロセスが煩雑で、大規模生産ができないという従来技術の問題を解決する為の、レンバチニブメシル酸塩の結晶形を提供することである。
本発明の目的は、レンバチニブメシル酸塩の結晶形が安定しておらず、製品の品質が不安定で、調製プロセスが煩雑で、大規模生産ができないという従来技術の問題を解決する為の、レンバチニブメシル酸塩の結晶形を提供することである。
上記の技術的問題を解決する為に、本発明の技術的解決手段は以下の通りである。
レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩであり、そのＸ線粉末回折パターンは約５．７３°±０．２°、８．０３°±０．２°、１１．４５°±０．２°、１２．７５°±０．２°、１６．１５°±０．２°、１７．２４°±０．２°、１８．１６°±０．２°、１９．６９°±０．２°、２０．６８°±０．２°、２２．１５±０．２°、２２．９６±０．２°、２３．７６±０．２°、２４．３２±０．２°、２５．１３±０．２°、２６．３２±０．２°、２７．００±０．２°、２８．８７±０．２°、２９．５１±０．２°、３４．９０±０．２°の回折角（２θ）におけるピークを含む。
好ましくは、前記結晶形ＸＩのＸ線粉末回折パターンは基本的に図１に示される通りである。
好ましくは、前記結晶形ＸＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の吸熱ピークの温度はそれぞれ１１４．０５±５℃及び１５８．５６±５℃である。
好ましくは、前記結晶形ＸＩの熱重量分析（ＴＧＡ）は、３０～１４０℃の範囲で約６．９４％の重量損失を示している。
好ましくは、前記結晶形ＸＩの水分含有量は６．５％である。
好ましくは、前記結晶形ＸＩは、２つの結晶水を含むレンバチニブメシル酸塩二水和物である。
本発明は更に前記レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製方法を提供し、以下の工程を含む：
１、酢酸エチル及び精製水を、室温で一定の体積比で攪拌して均一に混合し、
２、レンバチニブメシル酸塩を工程１の混合溶媒に加え、
３、工程２の懸濁液を均一に分散させた後、結晶形ＸＩの種結晶を一定量加え、１５～４０℃の温度で４～２４時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、固体粉末、即ち、前記レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩを得る。
１、酢酸エチル及び精製水を、室温で一定の体積比で攪拌して均一に混合し、
２、レンバチニブメシル酸塩を工程１の混合溶媒に加え、
３、工程２の懸濁液を均一に分散させた後、結晶形ＸＩの種結晶を一定量加え、１５～４０℃の温度で４～２４時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、固体粉末、即ち、前記レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩを得る。
好ましくは、工程１において、酢酸エチルと精製水との一定の体積比は１００ｍＬ：（２～１０）ｍＬであり、より好ましくは、酢酸エチルと精製水との一定の体積比は１００ｍＬ：（２～５）ｍＬであり、最も好ましくは、１００ｍＬ：３ｍＬである。
好ましくは、工程２において、レンバチニブメシル酸塩と工程１における混合溶媒中の酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：（１０～３０）ｍＬであり、より好ましくは、レンバチニブメシル酸塩と工程１における混合溶媒中の酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：（１５～２５）ｍＬであり、最も好ましくは、１ｇ：２０ｍＬである。
好ましくは、工程３において、一定量の結晶形ＸＩの種結晶は、レンバチニブメシル酸塩供給量の０～１０％質量分率であり、より好ましくは、一定量の結晶形ＸＩの種結晶は、レンバチニブメシル酸塩供給量の２～６％質量分率であり、最も好ましくは、５％質量分率である。
好ましくは、反応温度は２０～３０℃であり、より好ましくは、２０～２５℃であり、最も好ましくは、２５℃である。
好ましくは、攪拌時間は６～１２時間であり、より好ましくは、６～１０時間であり、最も好ましくは、８時間である。
更に好ましくは、前記レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製方法は、以下の工程を含む：
１、酢酸エチル及び精製水を、室温で攪拌して均一に混合し、ここで、酢酸エチルと精製水との体積比は１００ｍＬ：３ｍＬであり、
２、レンバチニブメシル酸塩を工程１の混合溶媒に加え、ここで、レンバチニブメシル酸塩と酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：２０ｍＬであり、
３、工程２の懸濁液を均一に分散させた後、結晶形ＸＩの種結晶をレンバチニブメシル酸塩供給量の５％質量分率で加え、２５℃の温度で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、固体粉末、即ち、前記レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩを得る。
１、酢酸エチル及び精製水を、室温で攪拌して均一に混合し、ここで、酢酸エチルと精製水との体積比は１００ｍＬ：３ｍＬであり、
２、レンバチニブメシル酸塩を工程１の混合溶媒に加え、ここで、レンバチニブメシル酸塩と酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：２０ｍＬであり、
３、工程２の懸濁液を均一に分散させた後、結晶形ＸＩの種結晶をレンバチニブメシル酸塩供給量の５％質量分率で加え、２５℃の温度で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、固体粉末、即ち、前記レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩを得る。
本発明によって調製されるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、以下の利点を有する：
１、本発明によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、良好な溶解性、良好な薬物動態特性及び良好な安定性を有し、医薬製剤の調製に適している。
１、本発明によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、良好な溶解性、良好な薬物動態特性及び良好な安定性を有し、医薬製剤の調製に適している。
２、本発明によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、高温、高湿度及びビームの条件下で結晶形を安定に保つことができる。
３、本発明によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、良好な流動性、良好な圧縮性、高いかさ密度、低い吸湿性、及び均一な粒子径分布を有する。
４、本発明によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、高純度であり、有機溶媒和物ではなく、有機溶媒残留リスクがなく、そして高い安全性を有する。
５、本発明によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製方法は、酢酸の使用を回避することができ、得られた生成物は、高純度、低不純物、高収率であり、穏やかなプロセス条件、単純且つ回収容易な溶媒系、単純な操作、良好な安定性を有し、キログラムレベルの製品を安定して調製できる為、大規模産業化生産に有利である。
〔図面の説明〕
〔図１〕実施例１によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩのＸＲＤパターン。
〔図１〕実施例１によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩのＸＲＤパターン。
〔図２〕実施例１によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩのＤＳＣパターン。
〔図３〕実施例１によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩのＴＧＡパターン。
〔図４〕実施例１によるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩのＤＶＳパターン。
〔図５〕実施例１１による異なる配置条件下でのレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩのＸＲＤ比較パターン。
〔発明を実施するための形態〕
以下、実施例を参照して本出願について更に詳細に説明する。本出願の実施例は、本出願の技術的解決手段を説明する為に使用されるものであり、本出願の本質及び範囲を限定するものではない。
以下、実施例を参照して本出願について更に詳細に説明する。本出願の実施例は、本出願の技術的解決手段を説明する為に使用されるものであり、本出願の本質及び範囲を限定するものではない。
本出願で使用される略語の意味は以下の通りである。
ＸＲＤ：Ｘ線粉末回折
本出願に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）の測定は、中国遼寧丹東浩元社ＤＸ－２７００Ｂ粉末回折計を使用して収集し、具体的なパラメーターは次の通りである。
本出願に記載のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）の測定は、中国遼寧丹東浩元社ＤＸ－２７００Ｂ粉末回折計を使用して収集し、具体的なパラメーターは次の通りである。
ＤＳＣ：示差走査熱量計
本出願に記載の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定値は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯのモデルＤＳＣ－１を使用して収集し、加熱速度は１０℃／分、温度範囲は２５～２５０℃であり、テスト中に窒素パージ速度は６０ｍＬ／分である。
本出願に記載の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定値は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯのモデルＤＳＣ－１を使用して収集し、加熱速度は１０℃／分、温度範囲は２５～２５０℃であり、テスト中に窒素パージ速度は６０ｍＬ／分である。
ＴＧＡ：熱重量分析装置
本出願に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯのモデルＴＧＡ－２を使用して収集し、加熱速度は１０℃／分、温度範囲は３０～２５０℃であり、テスト中に窒素パージ速度は２０ｍＬ／分である。
本出願に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯのモデルＴＧＡ－２を使用して収集し、加熱速度は１０℃／分、温度範囲は３０～２５０℃であり、テスト中に窒素パージ速度は２０ｍＬ／分である。
ＤＶＳ：動的蒸気吸着分析装置
本出願に記載の動的蒸気吸着分析（ＤＶＳ）は、ＴＡモデルＱ５０００ＳＡを使用して収集し、平衡温度は２５℃であり、具体的なテストパラメータは次の表に示す通りである。
本出願に記載の動的蒸気吸着分析（ＤＶＳ）は、ＴＡモデルＱ５０００ＳＡを使用して収集し、平衡温度は２５℃であり、具体的なテストパラメータは次の表に示す通りである。
ＫＦ：カールフィッシャー水分計
本出願に記載の水分はＭｅｔｒｏｈｍ（メトローム）のモデル８７０ＫＦ Ｔｉｔｒｉｎｏ ｐｌｕｓのカールフィッシャー水分計を使用して測定している。
本出願に記載の水分はＭｅｔｒｏｈｍ（メトローム）のモデル８７０ＫＦ Ｔｉｔｒｉｎｏ ｐｌｕｓのカールフィッシャー水分計を使用して測定している。
ＧＣ：ガスクロマトグラフ
本出願に記載の溶媒残留物は、Ａｇｉｌｅｎｔのモデル７８９０Ｂのガスクロマトグラフを使用して測定し、具体的なパラメータは次の表に示す通りである。
本出願に記載の溶媒残留物は、Ａｇｉｌｅｎｔのモデル７８９０Ｂのガスクロマトグラフを使用して測定し、具体的なパラメータは次の表に示す通りである。
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣスペクトルの測定は、アジレントのＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＤＡＤ型液体クロマトグラフを使用して実施した。本出願において、レンバチニブメシル酸塩のＨＰＬＣ純度は次の方法によって実行した。
ＨＰＬＣスペクトルの測定は、アジレントのＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＤＡＤ型液体クロマトグラフを使用して実施した。本出願において、レンバチニブメシル酸塩のＨＰＬＣ純度は次の方法によって実行した。
（１）オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤として使用したカラム
（２）検出器：ＵＶ検出器（波長２５２ｎｍ及び２０５ｎｍ）
（３）流速：１ｍＬ／分
（４）運行時間：溶媒ピークからタイムを計り、レンバチニブピークの保持時間の約２．７倍である。
（２）検出器：ＵＶ検出器（波長２５２ｎｍ及び２０５ｎｍ）
（３）流速：１ｍＬ／分
（４）運行時間：溶媒ピークからタイムを計り、レンバチニブピークの保持時間の約２．７倍である。
（５）試験液：本製品を１２．５ｍｇ取り、正確に秤量し、溶媒に溶解し、希釈して、１ｍＬあたり約０．５ｍｇを含む溶液を作成して試験溶液とする。
（６）注入量：１０μｌ、自動積分法により試験液を測定し、ピーク面積に応じて試験サンプル中のレンバチニブの純度を算出する。
溶媒スクリーニング実験
レンバチニブメシル酸塩の新たな結晶形を発見する為に、本発明者らは、一定量のレンバチニブメシル酸塩を反応溶媒に懸濁させ、２５℃で６～８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させる方法により、新たな結晶形をスクリーニングした。
レンバチニブメシル酸塩の新たな結晶形を発見する為に、本発明者らは、一定量のレンバチニブメシル酸塩を反応溶媒に懸濁させ、２５℃で６～８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させる方法により、新たな結晶形をスクリーニングした。
反応溶媒をスクリーニングしたところ、反応溶媒が酢酸エチルと水との混合溶媒である場合、新たなレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩが得られることが明らかになり、その結果を以下の表１に示す。
上記の表１に示すように、メタノール、エタノール、アセトン等の純粋な有機溶媒を反応溶媒として使用した場合、得られる生成物は結晶形Ａ又は結晶形Ｃであり、エタノールと水との混合溶媒等の他の混合溶媒を反応溶媒として使用した場合、得られる生成物は結晶形Ａである。表１に示すように、酢酸エチルと水との体積比が１００ｍＬ：（２～１０）ｍＬの場合のみ、生成物として結晶形ＸＩを得ることが可能であり、その効果が最高であり、最も安定した方法である。
〈実施例１：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル２００ｍＬ及び精製水１０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、２５℃で２４時間攪拌し、吸引濾過により乾燥させて、収率９１．０％、純度９９．７３％、９．１ｇの固体粉末を得た。
酢酸エチル２００ｍＬ及び精製水１０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、２５℃で２４時間攪拌し、吸引濾過により乾燥させて、収率９１．０％、純度９９．７３％、９．１ｇの固体粉末を得た。
１Ｈ－ＮＭＲデータは次の通りである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、０．６４－０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．５６－０．３０（ｍ、２Ｈ）。
得られたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩに対して、Ｃｕ－ｋａ光線を用いて、Ｘ線粉末測定を行って得られたＸＲＤスペクトルを図１に、関連データを表２に示す。
そのうち、２θ回折角の誤差は±０．２°である。
得られたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩに対して、ＤＳＣ分析を行うと、図２に示すように、その吸熱ピークは１１４．０５±５℃及び１５８．５６±５℃である。
得られたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩに対して、ＴＧＡ分析を行うと、図３に示すように、３０～１４０℃の範囲でその重量損失は約６．９４％である。
得られたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩに対して、水分測定を行うと、その水分含有量は６．５％である。
得られたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩに対して、酢酸エチル溶媒残留物測定を行うと、その酢酸エチル溶媒残留物は０．０６８％である。
ＴＧＡ重量損失、水分及び溶存残留物のデータを参照すると、結晶形ＸＩは２つの結晶水を含むレンバチニブメシル酸塩二水和物であることが分かる（理論上の含水量は６．４４％である）。
〈実施例２：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル２００ｍＬ及び精製水４ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．３ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．２ｇの固体粉末を得た。収率は９２．０％、純度は９９．７７％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル２００ｍＬ及び精製水４ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．３ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．２ｇの固体粉末を得た。収率は９２．０％、純度は９９．７７％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例３：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル２０００ｍＬ及び精製水６０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１００．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、５．０ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９３．０ｇの固体粉末を得た。収率は９３．０％、純度は９９．７６％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル２０００ｍＬ及び精製水６０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１００．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、５．０ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９３．０ｇの固体粉末を得た。収率は９３．０％、純度は９９．７６％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例４：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル２００ｍＬ及び精製水２０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、１．０ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次に２０℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．２ｇの固体粉末を得た。収率は９２．０％、純度は９９．７５％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル２００ｍＬ及び精製水２０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、１．０ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次に２０℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．２ｇの固体粉末を得た。収率は９２．０％、純度は９９．７５％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例５：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル１００ｍＬ及び精製水２ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで１５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．３ｇの固体粉末を得た。収率は９３．０％、純度は９９．７３％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル１００ｍＬ及び精製水２ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで１５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．３ｇの固体粉末を得た。収率は９３．０％、純度は９９．７３％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例６：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル１００ｍＬ及び精製水１０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで３０℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．１ｇの固体粉末を得た。収率は９１．０％、純度は９９．７１％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル１００ｍＬ及び精製水１０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで３０℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．１ｇの固体粉末を得た。収率は９１．０％、純度は９９．７１％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例７：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル３００ｍＬ及び精製水６ｍＬを室温で攪拌して均一混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．２ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで４０℃で４時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．０ｇの固体粉末を得た。収率は９０．０％、純度は９９．６９％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル３００ｍＬ及び精製水６ｍＬを室温で攪拌して均一混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．２ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで４０℃で４時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．０ｇの固体粉末を得た。収率は９０．０％、純度は９９．６９％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例８：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル３００ｍＬ及び精製水３０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．６ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．１ｇの固体粉末を得た。収率は９１．０％、純度は９９．７６％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル３００ｍＬ及び精製水３０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．６ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．１ｇの固体粉末を得た。収率は９１．０％、純度は９９．７６％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例９：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル１５０ｍＬ及び精製水３ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で６時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．２ｇの固体粉末を得た。収率は９２．０％、純度は９９．７２％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル１５０ｍＬ及び精製水３ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で６時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．２ｇの固体粉末を得た。収率は９２．０％、純度は９９．７２％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例１０：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル２５０ｍＬ及び精製水５ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で１２時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．１ｇの固体粉末を得た。収率は９１．０％、純度は９９．７３％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル２５０ｍＬ及び精製水５ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、０．５ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で１２時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、９．１ｇの固体粉末を得た。収率は９１．０％、純度は９９．７３％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例１１：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル５０００ｍＬ及び精製水１５０ｍＬ室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩２５０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後。１２．５０ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、２３２．８ｇの固体粉末を得た。収率は９３．１％、純度は９９．７８％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル５０００ｍＬ及び精製水１５０ｍＬ室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩２５０．０ｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後。１２．５０ｇの結晶形ＸＩの種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、２３２．８ｇの固体粉末を得た。収率は９３．１％、純度は９９．７８％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
〈実施例１２：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの調製〉
酢酸エチル３０Ｌ及び精製水７５０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１．５ｋｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、２５℃で１０時間攪拌し、吸引乾燥させて、１．４ｋｇの固形粉末を得た。収率は９３．３％、純度は９９．９５％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
酢酸エチル３０Ｌ及び精製水７５０ｍＬを室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１．５ｋｇを、酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、２５℃で１０時間攪拌し、吸引乾燥させて、１．４ｋｇの固形粉末を得た。収率は９３．３％、純度は９９．９５％であり、そのＸＲＤデータは基本的に実施例１のデータと一致している。
［試験例１：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの吸湿性試験］
実施例１で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩに対して、ＤＶＳ分析を行い、図４に示す。図４に示すように、その相対湿度０～４０％の範囲で重量損失は約０．３３％であり、これは、該結晶形が比較的安定し、相対湿度が０％に低下しても結晶水が失われないことを示している。該結晶形は、相対湿度４０～８０％の範囲での吸湿性の重量増加は約０．２５％であり、これは、該結晶形の吸湿性が非常に小さく、相対湿度が８０％に達したとしても吸湿性の重量増加は非常に小さいということを示している。
実施例１で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩに対して、ＤＶＳ分析を行い、図４に示す。図４に示すように、その相対湿度０～４０％の範囲で重量損失は約０．３３％であり、これは、該結晶形が比較的安定し、相対湿度が０％に低下しても結晶水が失われないことを示している。該結晶形は、相対湿度４０～８０％の範囲での吸湿性の重量増加は約０．２５％であり、これは、該結晶形の吸湿性が非常に小さく、相対湿度が８０％に達したとしても吸湿性の重量増加は非常に小さいということを示している。
［試験例２：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの安定性試験］
実施例１１で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩサンプルを、それぞれ異なる貯蔵条件に置き、サンプルの結晶形及び不純物の安定性を調査した。３０日間のサンプリングを行い、提供されたＨＰＬＣ検出方法によって純度を検出し、結果を表３に示し、ＸＲＤパターンは図５に示す通りである。
実施例１１で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩサンプルを、それぞれ異なる貯蔵条件に置き、サンプルの結晶形及び不純物の安定性を調査した。３０日間のサンプリングを行い、提供されたＨＰＬＣ検出方法によって純度を検出し、結果を表３に示し、ＸＲＤパターンは図５に示す通りである。
上記の条件下で、図５に示すように、実施例１１で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、０日間及び３０日間のＸＲＤパターンは基本的に同様であり、結晶形は変化していない。
上記の条件下で、表３のデータから分かるように、実施例１１で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、高温６０℃、高湿度９２．５％、高湿度７５％及びビーム条件下で、純度に明らかな変化が起こってない。
以上の説明から分かるように、実施例１１で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩは、高温、高湿度及びビーム条件下で安定性を維持することが可能であり、良好な耐高温性、高耐湿性及び耐光性を有する。
［試験例３：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩ粉末の流動性試験］
実施例１２で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩ及び参照特許ＣＮ１００５６９７５３Ｃによって調製された結晶形Ｃに対して、粉末流動性試験を行い、試験結果は以下の表４に示す通りである。
実施例１２で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩ及び参照特許ＣＮ１００５６９７５３Ｃによって調製された結晶形Ｃに対して、粉末流動性試験を行い、試験結果は以下の表４に示す通りである。
『製剤配合技術百科事典』第２版第１巻の「固体材料の流動性」の記載によると、タップ密度試験において材料がより強く圧縮されるほど、流動性は悪化し、圧縮率を用いて粉末の流動性を評価することができる。圧縮率（％）＝１００％（タップ密度－かさ密度）／タップ密度、圧縮率が大きいほど、粉末の流動性が悪くなり、粉末の均一な混合が難しくなり、従って、ダイプレス又はカプセル充填に不利であり、最終的には、調製製品の品質、含有量の均一性、硬度、崩壊及び溶出に影響を及ぼす。表４に示すように、結晶形Ｃの圧縮率は結晶形ＸＩの圧縮率よりも大幅に高い。従って、結晶形ＸＩの流動性は明らかに結晶形Ｃの流動性より優れて、後続の製剤生産プロセスを行うのに有利である。
［試験例４：ラットにおけるレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの薬物動態試験］
１、試験目的
同一投与量の条件下で、ラットにレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩを単回経口投与した後の血漿におけるレンバチニブ濃度レベル及びその薬物動態特性を調べる。
１、試験目的
同一投与量の条件下で、ラットにレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩを単回経口投与した後の血漿におけるレンバチニブ濃度レベル及びその薬物動態特性を調べる。
２、材料及び方法
２．１．試験薬：実施例１２で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩ。
２．１．試験薬：実施例１２で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩ。
２．２．実験動物
ＳＤラット３匹、雄、体重２２０～２４０ｇ、中国成都Ｅｎｓｉｗｅｉｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．に依頼して、中国湖南ＳＪＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入（ライセンス番号：ＳＣＸＫ（湘）２０１９－０００４）。
ＳＤラット３匹、雄、体重２２０～２４０ｇ、中国成都Ｅｎｓｉｗｅｉｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．に依頼して、中国湖南ＳＪＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入（ライセンス番号：ＳＣＸＫ（湘）２０１９－０００４）。
２．３．試験方法
コーン油を用いて試験薬を１．２５ｍｇ／ｋｇの均一懸濁液に調製した後、４ｍＬ／ｋｇの量で直ちにラットに経口投与し、且つ、投与前及び投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、及び２４時間後に、頸静脈から０．１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２チューブに入れ、３０００ｒ／ｍｉｎで１０分間遠心分離し、血漿を分離させ、－８０℃の冷凍庫に凍結保存した。
コーン油を用いて試験薬を１．２５ｍｇ／ｋｇの均一懸濁液に調製した後、４ｍＬ／ｋｇの量で直ちにラットに経口投与し、且つ、投与前及び投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、及び２４時間後に、頸静脈から０．１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２チューブに入れ、３０００ｒ／ｍｉｎで１０分間遠心分離し、血漿を分離させ、－８０℃の冷凍庫に凍結保存した。
２．４．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ生物学的サンプル分析：
５０μＬの血漿を５μＬの作業溶液又はブランク希釈液と混合し、内部標準を含む１５０μＬのアセトニトリル沈殿剤を加え、２分間ボルテックスし、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０分間遠心分離し、２μＬの上清を取って２００μＬの純水：アセトニトリル（１：１）と均一に混合し、３μＬの容量でサンプルに注入し分析した。
５０μＬの血漿を５μＬの作業溶液又はブランク希釈液と混合し、内部標準を含む１５０μＬのアセトニトリル沈殿剤を加え、２分間ボルテックスし、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０分間遠心分離し、２μＬの上清を取って２００μＬの純水：アセトニトリル（１：１）と均一に混合し、３μＬの容量でサンプルに注入し分析した。
３、試験結果：
すべての採血が完了した後、各血液サンプル中の薬物濃度を個別に分析及び測定し、試験物質のパラメーター（最大血漿濃度に達するまでの時間Ｔｍａｘ、最大血漿濃度Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ）を計算した。得られたパラメータに基づいて、平均値及び標準偏差を計算し、具体的な結果は表５に示す通りである。
すべての採血が完了した後、各血液サンプル中の薬物濃度を個別に分析及び測定し、試験物質のパラメーター（最大血漿濃度に達するまでの時間Ｔｍａｘ、最大血漿濃度Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ）を計算した。得られたパラメータに基づいて、平均値及び標準偏差を計算し、具体的な結果は表５に示す通りである。
表５に示すように、本発明の結晶形ＸＩが最大血漿濃度に達するまでの時間は４．００±１．７３時間であり、最大血漿濃度は２２９０±２１６ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣｌａｓｔは２２８５２±２８４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。これは、結晶形ＸＩの動物体内でのより良い吸収を示し、薬物の生物学的利用能を向上させ、それによって薬物の治療効果を向上させるのに有利であることを示している。
［試験例５：レンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩの溶出試験］
実施例１２で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩをカプセルにした後、９００ｍｌのｐＨ４．０媒介物を加え、３７℃（回転速度７５ｒ／分）で撹拌し、パドル法によって、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分に溶液を取り、ＵＶ分光光度法を用いて、２５０ｎｍの波長での吸光度を測定し、各粒子の溶出性を計算した。実験結果は以下の表６に示す通りである。
実施例１２で調製されたレンバチニブメシル酸塩結晶形ＸＩをカプセルにした後、９００ｍｌのｐＨ４．０媒介物を加え、３７℃（回転速度７５ｒ／分）で撹拌し、パドル法によって、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分に溶液を取り、ＵＶ分光光度法を用いて、２５０ｎｍの波長での吸光度を測定し、各粒子の溶出性を計算した。実験結果は以下の表６に示す通りである。
上記の表のデータから分かるように、ｐＨ４．０の媒介物（該媒介物の識別度が最も高い）への結晶形ＸＩの溶出は基本的に１２０分で完了し、結晶形ＸＩの溶出性が優れ、良好な生物学的利用能を有する。
当業者にとって明らかであることは、本出願の精神又は範囲から逸脱することなく、本出願の化合物及びそれらの調製方法について様々な修正及び変更を加えることができる。従って、特許請求の範囲及びその同等の実施形態の範囲内にある限り、本願の保護範囲は、本願に対する様々な修正及び変更を含む。
Claims (17)
- レンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩのＸ線粉末回折パターンは下図に示される通りである、レンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩ。
[図１]
- 前記レンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの示差走査熱量測定の吸熱ピークの温度はそれぞれ１１４．０５±５℃及び１５８．５６±５℃である、請求項１に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩ。
- （１）酢酸エチル及び精製水を、室温で１００ｍＬ：（２～１０）ｍＬの体積比で攪拌して均一に混合し、
（２）レンバチニブメシル酸塩を工程（１）の混合溶媒に加え、
（３）工程（２）の懸濁液を均一に分散させた後、レンバチニブメシル酸塩供給量の０～１０％質量分率の結晶ＸＩの種結晶を加え、１５～４０℃の温度で４～２４時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、固体粉末、即ち、前記レンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩを得る、
上記の工程を含む、請求項１又は２に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。 - 工程（１）において、酢酸エチルと精製水との一定の体積比は１００ｍＬ：（２～５）ｍＬである、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 工程（１）において、酢酸エチルと精製水との一定の体積比は１００ｍＬ：３ｍＬである、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 工程（２）において、レンバチニブメシル酸塩と工程（１）における混合溶媒中の酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：（１０～３０）ｍＬである、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 工程（２）において、レンバチニブメシル酸塩と工程（１）における混合溶媒中の酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：（１５～２５）ｍＬである、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 工程（２）において、レンバチニブメシル酸塩と工程（１）における混合溶媒中の酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：２０ｍＬである、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 工程（３）において、一定量の結晶ＸＩの種結晶は、レンバチニブメシル酸塩供給量の２～６％質量分率である、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 工程（３）において、一定量の結晶ＸＩの種結晶は、レンバチニブメシル酸塩供給量の５％質量分率である、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 反応温度は２０～３０℃であり、攪拌時間は６～１２時間である、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 反応温度は２０～２５℃であり、攪拌時間は６～１０時間である、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- 反応温度は２５℃であり、攪拌時間は８時間である、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。
- （１）酢酸エチル及び精製水を、室温で攪拌して均一に混合し、ここで、酢酸エチルと精製水との体積比は１００ｍＬ：３ｍＬであり、
（２）レンバチニブメシル酸塩を工程（１）の混合溶媒に加え、ここで、レンバチニブメシル酸塩と酢酸エチルとの質量対体積比は１ｇ：２０ｍＬであり、
（３）工程（２）の懸濁液を均一に分散させた後、結晶ＸＩの種結晶をレンバチニブメシル酸塩供給量の５％質量分率で加え、２５℃の温度で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、固体粉末、即ち、前記レンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩを得る、
上記の工程を含む、請求項３に記載のレンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩの調製方法。 - 酢酸エチル２００ｍＬ及び精製水２０ｍＬを、室温で攪拌して均一に混合した後、レンバチニブメシル酸塩１０．０ｇを酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、１．０ｇの結晶ＸＩの種結晶を加え、次いで２０℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、収率９２．０％、純度９９．７５％の固体粉末９．２ｇを得る、上記工程を含む、請求項３に記載の調製方法。
- ５０００ｍＬの酢酸エチル及び１５０ｍＬの精製水を室温で攪拌して均一に混合した後、２５０．０ｇのレンバチニブメシル酸塩を酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、懸濁液を均一に分散させた後、１２．５ｇの結晶ＸＩ種結晶を加え、次いで２５℃で８時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、収率９３．１％、純度９９．７８％の固体粉末レンバチニブメシル酸塩結晶ＸＩを２３２．８ｇを得る、上記工程を含む、請求項３に記載の調製方法。
- ３０Ｌの酢酸エチル及び７５０ｍＬの精製水を室温で撹拌して均一に混合した後、１．５ｋｇのレンバチニブメシル酸塩を酢酸エチルと精製水との混合溶媒に加え、２５℃で１０時間撹拌し、吸引濾過により乾燥させて、収率９３．３％、純度９９．９５％の固体粉末１．４ｋｇを得る、上記工程を含む、請求項３に記載の調製方法。
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